JPH0733374B2

JPH0733374B2 - フエニルイミダゾ−ル誘導体

Info

Publication number: JPH0733374B2
Application number: JP61281682A
Authority: JP
Inventors: 則昭木原; 郁夫冨野; 弘明丹; 高文石原
Original assignee: 三井石油化学工業株式会社
Priority date: 1986-11-28
Filing date: 1986-11-28
Publication date: 1995-04-12
Anticipated expiration: 2010-04-12
Also published as: JPS63239273A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は脳機能改善薬、抗健忘症薬、抗老人性痴呆症薬
として有用なフエニルイミダゾール誘導体に関する。

〔従来の技術〕

イミダゾール誘導体としては例えば特開昭56−32463
号、56−128767号、56−128768号、57−149273号、58−
18365号、58−105970号公報に記載されているものが知
られているが、本発明の化合物とは置換基に大きな差異
が見られる。またこれらの公知化合物についても脳機能
改善薬としての有用性については全く明らかにされてい
ない。

〔発明の概要〕

本発明は一般式〔Ｉ〕〔式中、R¹、R⁴は水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基であ
るか、あるいはアルキル基で置換されてもよいアミノ基
であり、R²、R³は水素原子、低級アルキル基、メルカプ
ト基又は低級アルキルチオ基であり、Ｘはメチレン基又
はカルボニル基であり、ｎ、ｍは０ないし１から３の整
数である。〕で表わされるフエニルイミダゾール誘導体
又はその薬理学的に許容しうる塩類に関するものであ
る。

〔本発明の物質〕

本発明の新規な化合物は一般式〔Ｉ〕で表わされるもの
であり、式〔Ｉ〕中のR¹、R⁴は水素原子または低級（こ
こで「低級」とは炭素数１ないし４の整数を示す。以下
同じ）アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、
ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基で置換されていて
もよいアミノ基であり、低級アルキル基としては例えば
メチル基、エチル基、プロピル基などを挙げることがで
きる。また、アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基などを挙げることができ、ハロゲン
原子としては弗素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることが
できる。R²、R³は水素原子、低級アルキル基、メルカプ
ト基、低級アルキルチオ基であり、低級アルキルチオ基
としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ
基などを挙げることができる。

また、本発明の化合物は遊離の状態であつても塩の形、
たとえば酸付加塩の形になつていてもよい。酸付加塩と
しては塩類、硫酸、リン酸のごとき鉱酸、酢酸、マレイ
ン酸、クエン酸のごとき有機酸を例示することができ
る。

以下に本発明の化合物を具体的に説明する。

化合物番号１４−（2,6−ジメチルベンジル）−１
−フエニルイミダゾール化合物番号２４−（2,6−ジメチルベンジル）−１
−（２−メトキシフエニル）イミダゾール化合物番号３４−（2,6−ジメチルベンジル）−１
−（４−メトキシフエニル）イミダゾール化合物番号４４−（2,6−ジメチルベンジル）−１
−（４−ヒドロキシフエニル）イミダゾール化合物番号５４−（2,6−ジメチルベンジル）−１
−（４−クロロフエニル）イミダゾール化合物番号６４−（2,6−ジメチルベンジル）−１
−（４−ブロモフエニル）イミダゾール化合物番号７４−（2,6−ジメチルベンジル）−１
−（４−フルオロフエニル）イミダゾール化合物番号８４−（2,6−ジメチルベンジル）−１
−（２−ニトロフエニル）イミダゾール化合物番号９４−（2,6−ジメチルベンジル）−１
−（３−ニトロフエニル）イミダゾール化合物番号10 ４−（2,6−ジメチルベンジル）−１
−（４−ニトロフエニル）イミダゾール化合物番号11 ４−（2,6−ジメチルベンジル）−１
−（４−アミノフエニル）イミダゾール化合物番号12 ４−（2,6−ジメチルベンジル）−１
−（４−メチルアミノフエニル）イミダゾール化合物番号13 ４−（２−メチルベンジル）−１−
（４−メチルアミノフエニル）イミダゾール化合物番号14 ４−（２−メトキシベンジル）−１−
（４−メチルアミノフエニル）イミダゾール化合物番号15 ４−（2,4−ジメチルベンジル）−１
−（４−メチルアミノフエニル）イミダゾール化合物番号16 ４−（2,6−ジメチルベンジル）−１
−（４−ジメチルアミノフエニル）イミダゾール化合物番号17 ４−（2,6−ジメチルベンジル）−１
−フエニル−２−メチルイミダゾール化合物番号18 ４−（2,6−ジメチルベンジル）−１
−フエニル−２−メルカプトイミダゾール化合物番号19 ４−（2,6−ジメチルベンジル）−１
−フエニル−２−メチルチオイミダゾール化合物番号20 ４−（2,6−ジメチルベンジル）−１
−（４−ニトロフエニル）−２−メチルチオイミダゾー
ル化合物番号21 ５−（2,6−ジメチルベンゾイル）−
１−フエニル−２−メチルチオイミダゾール化合物番号22 ５−（２−メチルベンゾイル）−１−
フエニル−２−メチルチオイミダゾール化合物番号23 ５−（２−メチルベンゾイル）−１−
フエニルイミダゾール化合物番号24 ５−（２−メチルベンゾイル）−１−
（４−メチルアミノフエニル）イミダゾール化合物番号25 ５−（２−メチルベンゾイル）−１−
（４−メトキシフエニル）イミダゾール化合物番号26 ５−（２−メチルベンゾイル）−１−
（４−メトキシフエニル）イミダゾール化合物番号27 ５−（２−クロロベンゾイル）−１−
（４−メトキシフエニル）イミダゾール化合物番号28 ５−（2,6−ジクロロベンゾイル）−
１−（２−メチルフエニル）イミダゾール化合物番号29 ５−（2,6−ジクロロベンジル）−１
−フエニルイミダゾール化合物番号30 ５−（2,6−ジメチルベンジル）−１
−フエニルイミダゾール化合物番号31 ５−（２−メチルベンジル）−１−フ
エニルイミダゾール化合物番号32 ５−（２−メチルベンジル）−１−フ
エニル−２−メチルチオイミダゾール化合物番号33 ５−（２−メチルベンジル）−１−フ
エニル−２−メチルイミダゾール化合物番号34 ５−（２−メチルベンジル）−１−フ
エニル−２−メルカプトイミダゾール本発明の化合物で特に好ましいものを次に挙げる。

〔製造方法〕一般式〔Ｉ〕で表わされる新規なフエニルイミダゾール
誘導体は次の反応式に従つて製造することができる。

（１）化合物〔II〕は特開昭56−32463号などに開示さ
れた方法で合成することができる。次に化合物〔III〕
はジメチルホルムアミド（以下、DMSOと略す）、ジメチ
ルホルムアミド（以下DMFと略す）などの溶媒中、場合
によつては無機塩基たとえば炭酸ナトリウム、水酸化カ
リウムなど、また有機塩基たとえばトリエチルアミン、
ピリジンなとの存在下に20〜150℃、好ましくは20〜100
℃で化合物〔II〕とｐ−クロロニトロベンゼンを反応さ
せることらよつて得られる。化合物〔IV〕はエタノール
や酢酸エチルなどの溶媒中、パラジウム炭素などのよう
な触媒存在下で化合物〔III〕と水素を反応させること
によつて得られる。化合物〔IV〕のアミノ基は常法に従
つてアルキル化することができ、また、ヒドロキシ基、
ハロゲン原子に変換することができる。

（２）化合物〔IV〕はJ.A.C.S.,71,644（1949）などに
示された方法で合成することができる。次に化合物〔VI
II〕は化合物〔VII〕よりグリニヤール試薬を調製し、
化合物〔VI〕と反応させることによつて得られる。化合
物〔IX〕は化合物〔VIII〕を水素化ホウ素ナトリウム
（以下NaBHzと略す）、水素化アルミニウムリチウム
（以下LiAlH₄と略す）などでヒドロキシ体にした後、あ
るいは直接化合物〔VIII〕をパラジウムカーボンなどの
触媒存在下、エタノール、酢酸エチル、酢酸などの溶媒
中、水素と反応させることにより得ることができる。

本発明の他の化合物も上記方法に準じて合成することが
できる。

〔実施例等〕

以下、実施例により本発明を具体的に説明する。

実施例１４−（2,6−ジメチルベンジル）−１−（４−ニトロフ
エニル）イミダゾール「化合物番号10」の製造４−（2,6−ジメチルベンジル）イミダゾール1.0gの15m
lDMF溶液にｐ−ニトロクロロベンゼン1.0g、炭酸カリウ
ム2.0gを加え、150℃で８時間加熱した。これに酢酸エ
チルと水を加え、有機層を水洗、乾燥の後、減圧下濃縮
乾固した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト
分取して、黄色結晶として目的物「化合物番号10」を1.
3g（収率79％）得た。

融点 135〜145℃¹ H−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δppm） 2.36（6H,s）、4.02（2H,s）、6.62（1H,s）、 7.04（3H,s）、7.42（2H,d,J＝9Hz）、7.89（1H,s）、 8.26（2H,d,J＝9Hz）実施例２１−（４−アミノフエニル）−４−（2,6−ジメチルベ
ンジル）イミダゾール「化合物番号11」の製造４−（2,6−ジメチルベンジル）−１−（４−ニトロフ
エニル）イミダゾール1.3gをエタノール50mlに溶解し、
５％パラジウム炭素0.1gを加えた。これを50℃に加熱
し、ヒドラジン１水和物0.57mlの10mlエタノール溶液を
10分で加え、２時間加熱還流させた。反応混合物を濾過
後、減圧下濃縮乾固し、酢酸エチルと水を加えた。有機
層を水洗し、乾燥した後減圧下濃縮乾固し、ベンゼン−
ヘキサンから再結晶して淡黄色結晶として目的物「化合
物番号11」を1.0g（収率86％）得た。

融点 155〜160℃（塩酸塩）¹ H−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δppm） 2.36（6H,s）、4.00（2H,s）、6.43（1H,s）、 6.63（2H,d,J＝8Hz）、7.02（3H,m）、 7.28（2H,d,J＝8Hz）,7.62（1H,s）実施例３１−（４−メチルアミノフエニル）−４−（2,6−ジメ
チルベンジル）イミダゾール「化合物番号12」の製造１−（４−アミノフエニル）−４−（2,6−ジメチルベ
ンジル）イミダゾール0.8gを蟻酸30mlに溶解し、０℃で
無水酢酸0.6mlを加え室温で８時間撹拌した。これにク
ロロホルムと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層
を分離した。この有機層を水洗し、乾燥した後、減圧下
濃縮乾固し、黄色結晶として、４−（ホルムアミノフエ
ニル）−４−（2,6−ジメチルベンジル）イミダゾール
を0.85g（収率97％）得た。これをテトラヒドロフラン
（以下THFと略す）30mlに溶解し、水素化アルミニウム
リチウム0.54gを加え、１時間加熱還流させた。これに
水1.4mlを加え、撹拌した後、クロロホルムと無水硫酸
マグネシウムを加え濾過した。濾液を減圧下濃縮乾固
し、シリカゲルカラムクロマト分取して赤色油状物とし
て目的物「化合物番号12」を0.62g（収率75％）得た。

融点 205〜208℃（塩酸塩）¹ H−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δppm） 2.34（6H,s）、2.82（3H,s）、4.00（2H,s）、 6.49（2H,d,J＝7Hz）、6.60（1H,s）、7.04（3H,s）、 7.09（2H,d,J＝7Hz）、7.64（1H,s），実施例４５−（２−メチルベンゾイル）−１−（４−メトキシフ
エニル）イミダゾール「化合物番号25」の製造マグネシウム0.17gにTHF10ml、２−ブロモトルエン1.5g
を加え60℃で１時間加熱撹拌した。これを35℃まで冷却
した後、５−エトキシカルボニル−１−（４−メトキシ
フエニル）イミダゾール1.23gの10mlTHF溶液を加え、室
温で１時間撹拌した。この反応混合物に酢酸エチルと2N
塩酸を加え有機層を水洗し、乾燥した後、減圧下濃縮乾
固した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し分取すると、淡褐色油状物として目的物「化合物番
号25」を1.0g（収率68％）得た。¹ H−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δppm） 2.41（3H,s）、3.89（3H,s）、7.0〜7.8（10H,m）実施例５５−（２−メチルベンゾイル）−１−（フエニルイミダ
ゾール「化合物番号23」の製造実施例４に従つて５−エトキシカルボニル−１−フエニ
ルイミダゾールを原料にして反応を行い目的物「化合物
番号23」を淡赤色結晶として得た（収率25％）。

融点 143〜152℃（塩酸塩）¹ H−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δppm） 2.38（3H,s）、7.2〜7.6（10H,m）、7.76（1H,s）実施例６５−（２−メチルベンゾイル）−１−フエニル−２−メ
チルチオイミダゾール「化合物番号22」の製造実施例４に従つて５−エトキシカルボニル−１−フエニ
ル−２−メチルチオイミダゾールを原料にして反応を行
い目的物「化合物番号22」を無色結晶として得た（収率
18％）。

融点 135〜136℃（塩酸塩）¹ H−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δppm） 2.36（3H,s）、2.66（3H,s）、7.2〜7.4（10H,m）〔作用および効果〕本発明の一般式〔Ｉ〕の化合物およびその酸付加塩は優
れた抗脳虚血作用および抗低圧低酸素作用を示し、脳機
能改善剤または抗健忘症剤として有用であり、また老人
性痴呆症治療剤としても有用である。本発明に係わる化
合物は、それ自体単独で投与してもよいが、必要又は所
望により種々の剤型として経口的又は非経口的に投与す
ることができる。

抗脳虚血試験体重22〜30gのddY系雄マウスを１群６匹使用した。被検
薬を腹腔内（i.p.）に投与し、投与30分後に断頭した。
断頭後、頭部のgasping様呼吸が停止するまでの時間を
測定し、これを有意に延長する最小の投与量を求めた。

抗低圧低酸素試験体重23〜28gのddY系雄マウスを１群７〜10匹使用した。
被検薬を腹腔内（i.p.）投与30分後、デシケータ内に入
れ180mmHgまで減圧した後から死亡までの時間を測定
し、これを有意に延長する最小の投与量を求めた。

結果を次表に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 233/84 // Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＡＭ 9454−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔Ｉ〕〔式中、R¹、R⁴は水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基であ
るか、あるいはアルキル基で置換されていてもよいアミ
ノ基であり、R²、R³は水素原子、低級アルキル基、メル
カプト基又は低級アルキルチオ基であり、Ｘはメチレン
基又はカルボニル基であり、ｎ、ｍは０ないし１から３
の整数である。〕で表わされるフエニルイミダゾール誘導体又はその薬理
学的に許容しうる塩類。