JPH0733735A - 新規ジフェニルスルホン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式（Ｉ） 〔例えば、４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミ
ド〕−４′−クロロジフェニルスルホン〕で表されるジ
フェニルスルホン化合物およびその塩。 【効果】 本発明の新規ジフェニルスルホン化合物およ
びその塩は、好酸球増加抑制作用を有し、好酸球蓄積や
活性化の処置、炎症性気道疾患の処置、好酸球増加症ま
たは好酸球関連疾患の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、好酸球増多抑制作用を
有し、医薬として有用な新規ジフェニルスルホン化合物
およびその塩、その製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】

【０００３】好酸球は通常末梢血の白血球の１〜３％を
占めるが、アレルギー性鼻炎、気管支喘息などのＩ型ア
レルギー性疾患や寄生虫感染などで病変局所や血液中に
多数出現する。好酸球増多症とは、アレルギー性疾患や
寄生虫症等の疾患時に起こり、末梢血液白血球において
好酸球が６％以上を占める血液学的病的現象をいう。好
酸球増多症は、上記アレルギー性疾患や寄生虫症の他、
皮膚疾患（帯状疱疹、蕁麻疹、乾癬、湿疹等）、造血系
疾患（骨髄性白血病、悪性貧血等）、種々の伝染病（コ
レラ、マラリア等）、種々の骨疾患（肉腫、くる病、骨
髄炎等）等の諸疾患時にも出現することが知られてい
る。

【０００４】Ｉ型アレルギー反応は、外来性因子（アレ
ルゲン）の侵入によってマスト細胞や好塩基球から脱顆
粒によってヒスタミン、ロイコトリエン、ＰＡＦ（血小
板活性化因子）などの化学伝達物質や種々の酵素が遊離
し、これが組織を障害する炎症（アナフィラキシー）を
惹起することによって起こる。かかるアレルギー疾患に
悩む患者は急速に増加し、社会問題となってきており、
その予防ないしは治療は様々な方法で行われているが、
効果の面で、また副作用の面で十分な成果が得られてい
るとは言いがたい。アレルギー反応の作用機序の研究も
活発に行われており、非常に多くの因子が関与している
ことが報告されている。例えば、気管支喘息の病態には
Ｉ型アレルギー反応に加え、炎症という側面が関与して
いることが近年明らかにされ、炎症反応に重要な働きを
担っている好酸球とアレルギー反応との関連性が注目さ
れている。事実、気管支喘息において気道粘膜上で好酸
球の湿潤や活性化が観測されており、その病態の慢性化
機序に好酸球が深く関わっていることが知られている。

【０００５】したがって、好酸球増多を抑制する作用を
有する物質は、アレルゲンによる好酸球蓄積や活性化の
処置、炎症性気道疾患の処置、好酸球増多症または好酸
球関連疾患（好酸球性胃腸炎、ハイネル症候群、アトピ
ー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性
結膜炎等）の処置等に効果を発揮することが期待され
る。

【０００６】血中好酸球の軽減作用を有する物質として
は、デキサメタゾン、イソプレナリン、ダプソンおよび
フェニドンが報告されている [Br. J. Pharmacol. (199
0),101, 821-828] 。このうち、ダプソンは、ジフェニ
ルスルホン誘導体であることから、かかる誘導体に好酸
球増多抑制活性が期待される。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た好酸球増多抑制作用を有する新規な化合物を提供する
ことにある。本発明の他の目的は当該新規化合物の製造
方法を提供することである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】上記目的を達成するため
に、本発明者らは、ジフェニルスルホン誘導体に着目し
て探索を行った結果、優れた好酸球増多抑制作用を有す
る新規ジフェニルスルホン化合物およびその塩を見出
し、本発明を完成するに至った。

【０００９】本発明の新規化合物であるジフェニルスル
ホン化合物は、下式（Ｉ）で表される化合物〔以下、ジ
フェニルスルホン化合物（Ｉ）という〕である。

【００１０】

【化２】

【００１１】〔式中、Ｘは水素原子、アルキル、アルコ
キシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃ 、ＮＲ⁸ Ｒ⁹
（Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ は同一または異なって水素原子、アルキ
ル、アシルを示す。）、ＣＯＮＨＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は水素原
子、アルキル、アシルを示す。）、ＳＯ₂ Ｒ ¹¹（Ｒ¹¹は
水素原子、アルキルを示す。）、テトラゾールを；Ｒ¹
は水素原子またはアルキルを；Ｒ² 、Ｒ³ は同一または
異なって、水素原子、アルキル、またはＲ² とＲ³ が相
互に結合して酸素原子、硫黄原子、ＮＣＮを；Ｒ⁴ 、Ｒ
⁵ は同一または異なって、水素原子、アルキル、または
Ｒ⁴ とＲ⁵ が相互に結合して酸素原子、硫黄原子、ＮＣ
Ｎを；Ｒ⁶ は炭素数２以上のアルキル、アリール、アラ
ルキルを；Ｒ⁷ は水素原子またはアルキルを示す。〕

【００１２】なお、本発明の新規化合物であるジフェニ
ルスルホン化合物には、ジフェニルスルホン化合物
（Ｉ）の塩も包含される。ジフェニルスルホン化合物
（Ｉ）の好適な塩類は、薬理学的に許容され得るもので
あれば特に制限されず、例えば無機酸との塩（塩酸塩、
臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等）、有機酸との塩
（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、
リンゴ酸塩、酒石酸塩）などが挙げられる。

【００１３】本明細書において、各基はそれぞれ次の通
りである。

【００１４】「アルキル」としては、低級アルキルが好
ましく、炭素数１〜７（但し、Ｒ⁶で示されるアルキル
の場合は２以上）のアルキルが好ましい。直鎖型、分枝
型のいずれでもよく、具体的には、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルプロ
ピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２，２−トリメ
チルプロピルが例示される。また、低級アルキルは水酸
基、アミノ、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）
等で置換されてもよい。

【００１５】尚、Ｒ⁶ で示されるアルキルには、上記
「アルキル」に、さらにシクロアルキルが包含される。
シクロアルキルとしては、炭素数５〜１０のシクロアル
キルが好ましい。具体的には、シクロヘキシル、シクロ
ブチル等のモノシクロアルキルの他、ビシクロアルキ
ル、トリシクロアルキル、ポリシクロアルキル等が包含
される。ビシクロアルキルとしては、ノルボルニル、ピ
ナニル、ビシクロ [2,2,2]オクチル等、トリシクロアル
キル及びポリシクロアルキルとしては、アダマンチル等
が例示される。また、シクロアルキルは炭素数１〜７個
のアルキル等で置換されていてもよい。

【００１６】「アルコキシ」としては、低級アルコキシ
が好ましく、炭素数１〜６のアルコキシが好ましい。直
鎖型、分枝型のいずれでもよく、具体的には、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシが例示される。また、アルコキシは水酸
基、アミノ、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）
等で置換されてもよい。

【００１７】「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素を示す。

【００１８】「アシル」としては、低級アルカノイルが
好ましく、炭素数１〜４のアシルが好ましい。具体的に
は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バ
レリル等が挙げられる。さらに、芳香族アシルとして、
ベンゾイル、トルオイル、サリチロイル、シナモイル、
ナフトイル、フタロイル等が、複素環アシルとして、フ
ロイル等が挙げられる。

【００１９】「アリール」としては、フェニル、トリ
ル、キシリル、ビフェニリル、ナフチル、ペンタレニ
ル、アントリル、フェナントリル等が例示される。ま
た、アリールは、炭素数１〜７個のアルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ等で置換されていてもよい。

【００２０】「アラルキル」としては、ベンジル、ベン
ズヒドリル、トリチル、フェネチル等が例示される。ま
た、アラルキルは、上記「アリール」と同様なる置換基
で置換されていてもよい。

【００２１】目的化合物であるジフェニルスルホン化合
物（Ｉ）のうち好ましい化合物としては、前記化２にお
いて、Ｘがアミノ基、ハロゲン、シアノ基である化合物
が挙げられる。

【００２２】本発明のジフェニルスルホン化合物（Ｉ）
およびその塩の代表的な合成方法を以下に示す。 （１）合成法１

【００２３】

【化３】

【００２４】〔式中、Ｘ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ
⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ は前記と同じ。〕

【００２５】一般式（II) の化合物と一般式（III)の化
合物を反応させる。反応は、通常、トリエチルアミンを
試薬として用い、ジクロロメタン、クロロホルム、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）等の溶媒中で室温下に行われる。上記反応により
得られた一般式（IV) の化合物を、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、ジメチルホルムアミド等の溶液に、ｍ−ク
ロロ過安息香酸を氷冷下に攪拌しつつ加えて反応させる
ことによって、スルホン化合物とし、これと一般式（V)
の化合物を反応させる。反応は、通常、ヨウ化ナトリウ
ムを試薬として用い、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の
溶媒中において、室温下に、続いて加熱還流下に行う。

【００２６】一般式（II) の化合物は、以下の反応によ
り合成される。

【００２７】

【化４】

【００２８】〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン、アミ
ノ、ヒドロキシを、Ｒ¹ は前記と同義のアルキルを示
す。〕 上記反応は、炭酸カリウム存在下、エタノールあるいは
ジメチルホルムアミド溶媒中、室温〜１４０℃で１〜１
５時間程度行う。ニトロ基からＮＨＲ¹ への変換は、パ
ラジウム炭素存在下、メタノールあるいは酢酸等の溶媒
中、水素雰囲気下、室温で１〜２４時間程度反応を行っ
てアミン化合物とした後、シアノ水素化ほう素ナトリウ
ム存在下、メタノールあるいはエタノール溶媒中、相応
するアルデヒドと室温〜５０℃で１〜１５時間程度反応
させることによって行う。

【００２９】一般式（II) の化合物は、以下の反応によ
ってもまた合成される。

【００３０】

【化５】

【００３１】〔式中、Ｘはシアノ、ＣＦ₃ 、ＳＯ₂ Ｒ¹¹
（Ｒ¹¹は前記と同義）を、Ｒ¹ は前記と同義のアルキル
を示す。〕 上記反応は、炭酸カリウム存在下、エタノールあるいは
ジメチルホルムアミド溶媒中、室温〜１４０℃で１〜１
５時間程度行う。続いてアミノ基からＮＨＲ¹への変換
を、シアノ水素化ほう素ナトリウム存在下、メタノール
あるいはエタノール溶媒中、相応するアルデヒドと室温
〜５０℃で１〜１５時間程度反応させることによって行
う。

【００３２】また、上記一般式（II) の化合物で、Ｘ＝
アルコキシ、テトラゾール、ＮＲ⁸Ｒ⁹ （Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ は
前記と同義）、ＣＯＮＨＲ¹⁰（Ｒ¹⁰＝Ｈの場合）の場
合、上記いずれかの反応で、Ｘ＝ヒドロキシ、アミノ、
シアノとした後、それぞれ以下の例示されるような手法
で目的とする基に変換する。例えば、ヒドロキシからメ
トキシとする場合は、テトラブチルアンモニウム硫酸水
素塩、水酸化ナトリウム水溶液、及び硫酸ジメチルある
いはヨウ化メチル存在下、ジクロロメタン溶媒中、室温
で１〜１５時間程度、アミノからジメチルアミノとする
場合は、シアノ水素化ほう素ナトリウム、ホルムアルデ
ヒド存在下、メタノールあるいはテトラヒドロフラン混
合溶媒中、室温で１〜１５時間程度、シアノからテトラ
ゾールとする場合は、アジ化ナトリウム、塩化ピリジニ
ウム存在下、ジメチルホルムアミド溶媒中で加熱還流下
１〜４８時間程度、シアノからカルバモイルとする場合
は、濃硫酸存在下、水溶媒中で加熱還流下１〜１５時間
程度それぞれ反応させる。

【００３３】（２）合成法２ まず、一般式（VI) の化合物を、以下の反応により合成
する。

【００３４】

【化６】

【００３５】〔式中、Ｘはアルキル、ＮＨＡｃを、Ｒ¹
は前記と同義のアルキルを示す。〕 上記反応は、ジメチルスルホキシドあるいはジメチルホ
ルムアミド溶媒中、５０〜１５０℃で１〜２４時間程度
行う。ニトロ基からＮＨＲ¹ への変換は、前記合成法１
において示した手法と同様にして行う。

【００３６】また、一般式（VI) においてＸがニトロ基
の場合は、以下の反応により合成する。

【００３７】

【化７】

【００３８】〔式中、Ｒ¹ は前記と同義のアルキルを示
す。〕 上記反応は、ジメチルスルホキシドあるいはジメチルホ
ルムアミド溶媒中、５０〜１５０℃で１〜２４時間程度
行う。ＮＨＡｃからＮＨＲ¹ への変換は、塩酸−メタノ
ールの存在下、加熱還流１〜１５時間してアミン化合物
とした後、シアノ水素化ほう素ナトリウム存在下、メタ
ノールあるいはエタノール溶媒中、相応するアルデヒド
と室温〜５０℃で１〜１５時間程度反応させることによ
って行う。

【００３９】上記で得た一般式（VI) で表される化合物
に、一般式（III)、一般式（V)の化合物を前記合成法１
と同様の手法にて反応させて合成を行う（下記反応
式）。

【００４０】

【化８】

【００４１】〔式中、Ｘはアルキル、ＮＨＡｃ、ニトロ
を示し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ は
前記と同義。〕

【００４２】本発明の新規ジフェニルスルホン化合物
（Ｉ）およびその塩を医薬品として用いる場合、薬理的
に許容されうる添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤
等）等製薬上必要な成分を適宜混合し、粉末、顆粒、錠
剤、カプセル剤、注射剤等の態様で医薬組成物とし、経
口的または非経口的に投与することができる。上記製剤
中には本発明の化合物（Ｉ）およびその塩はその有効量
が配合される。投与量は投与ルート、症状、患者の体重
あるいは年齢等によっても異なるが、例えば、成人患者
に経口投与する場合は、０．０５〜１００mg／日、特に
１〜３０mg／日を１日１〜数回に分けて投与するのが望
ましい。また、静脈投与する場合は、０．０５〜５mg／
日、特に０．１〜２mg／日を１日１〜数回に分けて投与
するのが望ましい。

【００４３】本発明の新規ジフェニルスルホン化合物
（Ｉ）およびその塩は、毒性が極めて低く、安全性の極
めて高いものである点においても大きな特徴を有する。

【００４４】

【発明の作用・効果】本発明の新規ジフェニルスルホン
化合物（Ｉ）およびその塩は、例えばマウス、ラット、
ウサギ、イヌ、ネコ、ヒト等の哺乳動物において、好酸
球増多抑制作用を有することから、好酸球蓄積や活性化
の処置、炎症性気道疾患の処置、好酸球増多症または好
酸球関連疾患の処置、具体的には、抗炎症剤、抗アレル
ギー剤、喘息予防治療剤として有用である。また、本化
合物の有するＰＣＡ反応（受動皮膚アナフィラキシー反
応）抑制作用は、上記の用途に対し、更に好ましい結果
を与える。

【００４５】

【実施例・実験例】以下に実施例、実験例を挙げて本発
明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。

【００４６】実施例１４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−クロロジフェニルスルホン塩酸塩の合成 (1) ４−クロロ−４’−ニトロジフェニルスルフィド ４−クロロベンゼンチオール（１０．００ｇ）、４−ク
ロロニトロベンゼン（１０．８９ｇ）、炭酸カリウム
（９．５５ｇ）のエタノール懸濁液を室温で１時間、加
熱還流下で１時間攪拌した。反応後、炭酸カリウムを濾
去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチ
ルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。乾燥後、濾液を濃縮し、酢酸エチル−
ヘキサンより再結晶し、目的化合物を得た（収量 : 13.
34ｇ，収率：73% ）。

【００４７】融点 : 70-76℃ IR （KBr) cm ^-1 : 1590, 1570, 1500¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 7.33 (2H, d, J=8.9Hz), 7.60
(4H, s), 8.15 (2H,d, J=8.9Hz)

【００４８】(2) ４−アミノ−４’−クロロジフェニ
ルスルフィド 上記 (1)で得られた化合物（９．７２ｇ）をエタノール
（１１０ｍｌ）と塩酸（３７ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、
滴下ロートで塩化第一スズ・二水和物（２８．０５ｇ）
のエタノール（７０ｍｌ）溶液を滴下した。室温で１８
時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮し、水層を炭酸水
素ナトリウムで中和、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で十分洗浄し、飽和食塩
水で洗って無水硫酸マグネシウム上で乾燥、減圧下濃縮
し、白色固体を得た。これをヘキサンより再結晶し白色
針状結晶を得た（収量 : 4.32 ｇ，収率：50% ）。

【００４９】融点 : 59-60℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3400-3100, 1625, 1590¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 5.58 (2H, s), 6.64 (2H, d, J=
8.5Hz), 7.00 (2H, d, J=8.6Hz), 7.19 (2H, d, J=8.5H
z), 7.30 (2H, d, J=8.6Hz)

【００５０】(3) ４−クロロ−４’−（２−クロロア
セトアミド）ジフェニルスルフィド 上記 (2)で得られた化合物（１３．６４ｇ）、トリエチ
ルアミン（８．９ｍｌ）のクロロホルム溶液（１２０ｍ
ｌ）を氷冷した。氷冷後、塩化クロロアセチル（５．１
ｍｌ）をゆっくり滴下し、室温で１時間攪拌した。反応
終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、析出した固体を濾取し、これを水、ヘキサンで洗浄
し、乾燥させて目的物を得た（収量 : 12.06ｇ，収率：
67% ）。

【００５１】IR （KBr) cm ^-1 : 3250, 3180, 3100, 1
675, 1608, 1590, 1535¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 4.28 (2H, s), 7.19 (2H, d, J=
8.6Hz), 7.39 (2H, d, J=8.6Hz), 7.42 (2H, d, J=8.7H
z), 7.67 (2H, d, J=8.7Hz), 10.50 (1H, s)

【００５２】(4) ４−クロロ−４’−（２−クロロア
セトアミド）ジフェニルスルホン 上記 (3)で得られた化合物（４．８０ｇ）のクロロホル
ム（２００ｍｌ）溶液に、氷冷下攪拌しながらｍ−クロ
ロ過安息香酸（８０％含有）（７．２９ｇ）を少しずつ
加え、１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でよく洗った後に、飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮し、白色固体を
定量的に得た（収量 : 5.45ｇ）。

【００５３】IR （KBr) cm ^-1 : 3250, 1678, 1590, 1
535¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 4.33 (2H, s), 7.70 (2H, d, J
=8.7Hz), 7.84 (2H,d, J=8.9Hz), 7.96 (2H, d, J=8.7H
z), 7.97 (2H, d, J=8.9Hz), 10.80 (1H, s)

【００５４】(5) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセ
トアミド〕−４’−クロロジフェニルスルホン塩酸塩 上記 (4)で得られた化合物（５．４５ｇ）、ｎ−ブチル
アミン（３．８ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．３ｇ）
のクロロホルム（２００ｍｌ）懸濁液を室温で５時間、
加熱還流下９０分間攪拌した。反応液に水を加え、クロ
ロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）
で精製、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、白色結晶
を得た。これをクロロホルムに溶かし、氷冷下で１等量
の塩酸−メタノールを加え、析出した白色の固体を濾取
し、メタノールより再結晶し、塩酸塩を得た（収量 :
1.90 ｇ，収率：30% ）。

【００５５】融点 : 244-248℃ IR （KBr) cm ^-1 : 2960, 2780, 1710, 1595, 1538¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.33
(2H, sext, J=7.3Hz),1.56-1.72 (2H, m), 2.92-3.00
(2H, m), 4.04 (2H, s), 7.70 (2H, d, J=8.6Hz), 7.88
-8.61 (6H, m), 9.31 (2H, brs), 11.64 (1H, s)

【００５６】実施例２４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−メトキシジフェニルスルホン塩酸塩の合成 (1) ４−ヒドロキシ−４’−ニトロジフェニルスルフ
ィド ４−ヒドロキシチオフェノール（８．００ｇ）の、エタ
ノール懸濁液中に、４−クロロニトロベンゼン（９．９
９ｇ）、炭酸カリウム（８．７６ｇ）、トリブチルホス
フィン（７．９ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１
８時間攪拌した。反応液を濾過して不溶物を除き、濾液
を減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム) で精製し、酢酸エチル−ヘキサ
ンより再結晶し、目的の化合物を得た（収量 : 6.33
ｇ，収率：40% ）。

【００５７】融点 : 156-157℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3400, 1595, 1570, 1500¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 5.51 (1H, s), 6.94 (2H, d, J=
8.7Hz), 7.10 (2H, d, J=9.0Hz), 7.45 (2H, d, J=8.7H
z), 8.05 (2H, d, J=9.0Hz)

【００５８】(2) ４−ヒドロキシ−４’−ニトロジフ
ェニルスルホン 上記 (1)で得られた化合物（４．００ｇ）に、酢酸（５
０ｍｌ）、３０％ H ₂O ₂ （２０ｍｌ）を加え、９０−
１００℃で加熱しながら２時間攪拌した。反応液を放冷
し、冷水に注ぎ、析出した結晶を濾取した。これを酢酸
エチルに溶かし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥、溶媒
を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再
結晶し、目的化合物を得た（収量 : 4.21 ｇ，収率：93
% ）。

【００５９】融点 : 148-149℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3360, 1600, 1585, 1530¹ H-NMR (CDCl₃ ）: 6.45 (1H, s), 6.96 (2H, d, J=8.
9Hz), 7.85 (2H, d,J=8.9Hz), 8.09 (2H, d, J=8.9Hz),
8.33 (2H, d, J=8.9Hz)

【００６０】 (3) ４−メトキシ−４’−ニトロジフェニルスルホン 上記 (2)で得られた化合物（１．００ｇ）のジクロロメ
タン（５ｍｌ）溶液に、テトラブチルアンモニウム硫酸
水素塩（１１９ｍｇ）、１Ｎ ＮａＯＨ（４ｍｌ）、硫
酸ジメチル（０．３６ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌
した。反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、目的化合物を得た（収量
: 1.06ｇ，収率：100%）。

【００６１】IR （KBr) cm ^-1 : 3090, 1590, 1535, 1
500¹ H-NMR (CDCl₃ ） : 3.86 (3H, s), 7.01 (2H, d, J=
9.0Hz), 7.90 (2H, d,J=9.0Hz), 8.09 (2H, d, J=8.9H
z), 8.32 (2H, d, J=8.9Hz)

【００６２】 (4) ４−アミノ−４’−メトキシジフェニルスルホン 上記 (3)で得られた化合物（１．００ｇ）、１０％パラ
ジウム炭素（１００ｍｇ）のメタノール（１００ｍｌ）
懸濁液を水素雰囲気下、室温で18時間激しく攪拌した。
反応後、パラジウム炭素を濾去し、濾液を減圧下濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール）で精製し、メタノール
より再結晶し、目的の化合物を得た（収量 : 625ｍｇ，
収率：69% ）。

【００６３】融点 : 152-154℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3450, 3330, 1625, 1590¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 3.80 (3H, s), 6.11 (2H, s),
6.61 (2H, d, J=8.8Hz), 7.07 (2H, d, J=8.9Hz), 7.52
(2H, d, J=8.8Hz), 7.76 (2H, d, J=8.9Hz)

【００６４】(5) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−メトキシジフェニルスルホン 上記 (4)で得られた化合物（９．３２ｇ）、トリエチル
アミン（５．９ｍｌ）、塩化クロロアセチル（４．６ｍ
ｌ）とクロロホルム（２００ｍｌ）より、実施例１−
(3)と同様の方法で合成した（収量 : 9.70 ｇ，収率：8
1% ）。

【００６５】IR （KBr) cm ^-1 : 1713, 1690, 1590, 1
528, 1493¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 3.83 (3H, s), 4.31 (2H, s),
7.13 (2H, d, J=8.9Hz), 7.80 (2H, d, J=8.9Hz), 7.84
-7.89 (4H, m), 10.74 (1H, s)

【００６６】(6) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセ
トアミド〕−４’−メトキシジフェニルスルホン塩酸塩 上記 (5)で得られた化合物（９．６０ｇ）、ｎ−ブチル
アミン（７．０ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（４．２４
ｇ）、クロロホルム（５００ｍｌ）およびジオキサン
（１００ｍｌ）より、実施例１− (5)と同様の方法で合
成した（収量 : 3.45 ｇ，収率：30% ）。

【００６７】融点 : 245-249℃ IR （KBr) cm ^-1 : 2950, 1690, 1590, 1540, 1495¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.32
(2H, sext, J=7.3Hz),1.57-1.76 (2H, m), 2.90-2.99
(2H, m), 3.83 (3H, s), 4.02 (2H, s), 7.13(2H, d, J
=8.9Hz), 7.82-7.95 (6H, m), 9.27 (2H, brs), 11.51
(1H, s)

【００６８】実施例３４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−ニトロジフェニルスルホン塩酸塩の合成 (1) ４−アセトアミド−４’−ニトロジフェニルスル
ホン ｐ−アセトアミドベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩
（１０．００ｇ）のジメチルスルホキシド（６０ｍｌ）
溶液中に、４−クロロニトロベンゼン（７．１２ｇ）を
加え、９０℃で１６時間攪拌した。反応液を放冷した
後、水に注ぎ、しばらく攪拌した後に析出した結晶を濾
取した。これを水、メタノールで洗い、目的の化合物を
定量的に得た（収量 : 14.68ｇ) 。

【００６９】IR （KBr) cm ^-1 : 3460, 3390, 3105, 1
630, 1595, 1525, 1500¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 2.09 (3H, s), 7.83 (2H, d, J
=8.9Hz), 7.96 (2H,d, J=8.9Hz), 8.18 (2H, d, J=8.9H
z), 8.40 (2H, d, J=8.9Hz), 10.48 (1H, s)

【００７０】(2) ４−アミノ−４’−ニトロジフェニ
ルスルホン 上記 (1)で得られた化合物（１０．２１ｇ）を、メタノ
ール（１００ｍｌ）に懸濁し、３Ｎ ＨＣｌ（５０ｍ
ｌ）を加え、３時間加熱還流した。メタノールを減圧下
留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去して目的の化合物を定
量的に得た（収量 : 8.87 ｇ)

【００７１】融点 : 172-173℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3380, 3100, 1705, 1685, 1588, 1
525¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 6.34 (2H, s), 6.67 (2H, d, J
=8.8Hz), 7.61 (2H,d, J=8.8Hz), 8.09 (2H, d, J=8.9H
z), 8.36 (2H, d, J=8.9Hz)

【００７２】(3) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−ニトロジフェニルスルホン塩酸塩 上記 (2)で得られた化合物（７．８ｇ）のクロロホルム
（２００ｍｌ）溶液に、氷冷下攪拌しながらトリエチル
アミン（４．７ｍｌ）、塩化クロロアセチル（３．７ｍ
ｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、ｎ−ブチルア
ミン（６．９ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（５．０４ｇ）
を加え、室温で１８時間攪拌し、その後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で
精製した。これをクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、
黄色針状結晶を得た（収量 : 2.09 ｇ，収率：19% ）。
このうち、５００ｍｇをクロロホルムに溶かし、氷冷下
で１等量の塩酸−メタノールを加え、析出した白色の固
体を濾取し、塩酸塩結晶を得た（収量 : 510 mｇ，収
率：93% ）。

【００７３】融点 : 258-262℃（分解） IR （KBr) cm ^-1 : 2960, 2850, 2780, 1713, 1595, 1
533¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.33
(2H, sext, J=7.3Hz), 1.55-1.71 (2H, m), 2.91-3.00
(2H, m), 4.03 (2H, s), 7.92 (2H, d, J=8.9Hz), 8.03
(2H, d, J=8.9Hz), 8.21 (2H, d, J=8.8Hz), 8.41 (2
H, d, J=8.8Hz), 9.28 (2H, brs), 11.64 (1H, s)

【００７４】実施例４４−アミノ−４’−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセト
アミド〕ジフェニルスルホン塩酸塩 (1) ４−アミノ−４’−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）
アセトアミド〕ジフェニルスルホン塩酸塩 実施例３− (3)で得た黄色針状結晶（２．７１ｇ）、１
０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）及びメタノール（３
００ｍｌ）から、実施例２− (4)と同様の方法により合
成した。反応終了後、溶液を濾過し、濾液を減圧下濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム−メタノール）で精製、これをクロロホルム
と少量のメタノールに溶かし、氷冷下で１等量の塩酸−
メタノールを加え、析出した白色の固体を濾取し、目的
の化合物を得た（収量 : 2.29 ｇ，収率：83% ）。

【００７５】IR （KBr) cm ^-1 : 3330, 3180, 2950, 1
700, 1635, 1595, 1543, 1500¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.87 (3H, t, J=7.3Hz), 1.31
(2H, sext, J=7.3Hz), 1.55-1.71 (2H, m), 2.84-3.07
(2H, m), 4.01 (2H, s), 5.31 (2H, brs), 6.67 (2H,
d, J=8.7Hz), 7.55 (2H, d, J=8.7Hz), 7.83 (4H, s),
9.28 (2H, brs), 11.44 (1H, s)

【００７６】実施例５４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−メチルジフェニルスルホン塩酸塩の合成 (1) ４−メチル−４’−ニトロジフェニルスルホン ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム塩（１０．００
ｇ）と４−クロロニトロベンゼン（６．３０ｇ）から、
実施例３− (1)と同様の方法により合成した（収量 :
9.79 ｇ，収率：88% ）。

【００７７】IR （KBr) cm ^-1 : 1520¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 2.39 (3H, s), 7.47 (2H, d, J
=8.3Hz), 7.91 (2H,d, J=8.3Hz), 8.20 (2H, d, J=8.8H
z), 8.39 (2H, d, J=8.8Hz)

【００７８】(2) ４−アミノ−４’−メチルジフェニ
ルスルホン 上記 (1)で得られた化合物（５．００ｇ）、１０％パラ
ジウム炭素（５００ｍｇ）とメタノール（５００ｍｌ）
および酢酸（１００ｍｌ）から実施例２− (4)と同様の
方法により合成した（収量 : 1.77 ｇ，収率：40% ）。

【００７９】融点 : 183-185℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3450, 3350, 1630, 1590¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 2.34 (3H, s), 6.14 (2H, s),
6.61 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35 (2H, d, J=8.2Hz), 7.53
(2H, d, J=8.8Hz), 7.71 (2H, d, J=8.2Hz)

【００８０】(3) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−メチルジフェニルスルホン塩酸塩 上記 (2)で得られた化合物（２．３１ｇ）、トリエチル
アミン（１．６ｍｌ）、塩化クロロアセチル（０．９ｍ
ｌ）、ｎ−ブチルアミン（２．３ｍｌ）、ヨウ化ナトリ
ウム（１．６８ｇ）およびクロロホルム（１００ｍｌ）
より、実施例３− (3)と同様の方法により合成した（収
量 : 1.07 ｇ，収率：29% ）。

【００８１】融点 : 238-242℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3170, 2950, 1708, 1595, 1545¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.33
(2H, sext, J=7.3Hz), 1.55-1.72 (2H, m), 2.36 (3H,
s), 2.91-3.00 (2H, m), 4.02 (2H, s), 7.42(2H, d, J
=8.3Hz), 7.81 (2H, d, J=8.3Hz), 7.86 (2H, d, J=9.1
Hz), 7.93 (2H, d, J=9.1Hz), 9.28 (2H, s), 11.54 (1
H, s)

【００８２】実施例６４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−シアノジフェニルスルホン塩酸塩の合成 (1) ４−アミノ−４’−シアノジフェニルスルフィド ４−アミノチオフェノール（２０．０ｇ）、４−クロロ
ベンゾニトリル（２０．０ｇ）、炭酸カリウム（２２．
０ｇ）をジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）に懸濁
し、窒素雰囲気下１４０℃で２時間攪拌した。反応液を
氷水にあけ、析出した固体を濾取し、淡黄色固体を定量
的に得た（収量 : 33.0 ｇ) 。

【００８３】IR （KBr) cm ^-1 : 3300, 2200, 1640, 1
590, 1490, 1480¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 5.70 (2H, brs), 6.67 (2H, d,
J=8.5Hz), 7.08 (2H, d, J=8.5Hz), 7.21 (2H, d, J=
8.5Hz), 7.87 (2H, d, J=8.5Hz)

【００８４】(2) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−シアノジフェニルスルフィド 上記 (1)で得られた化合物（１０．０ｇ）、トリエチル
アミン（８．１ｍｌ）、塩化クロロアセチル（４．６ｍ
ｌ）とクロロホルム（１００ｍｌ）より実施例１− (3)
と同様の方法により合成した（収量 : 12.0 ｇ，収率：
90% ）。

【００８５】IR （KBr) cm ^-1 : 3250, 3180, 3100, 2
200, 1680, 1610, 1590, 1535, 1480¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 4.30 (2H, s), 7.18 (2H, d, J
=8.6Hz), 7.56 (2H,d, J=8.7Hz), 7.7-7.8 (4H, m), 1
0.59 (1H, s)

【００８６】(3) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−シアノジフェニルスルホン 上記 (2)で得られた化合物（３．０ｇ）、ｍ−クロロ過
安息香酸（８０％含有）（４．３ｇ）とクロロホルム
（１００ｍｌ）より、実施例１− (4)と同様の方法によ
り合成した。反応液を一晩攪拌した後、析出していた白
色の固体を濾取し、スルホン体〔ｍ−クロロ過安息香酸
を含む、スルホン体：ｍ−クロロ安息香酸＝２：１（Ｎ
ＭＲより）〕を得た（収量 : 2.67 ｇ，収率：80% ）。
得られた化合物は、そのまま次の反応に用いた。

【００８７】(4) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−シアノジフェニルスルホン塩酸塩 得られたスルホン体（２．６７ｇ）、ｎ−ブチルアミン
（３．２ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（３．０ｇ）とクロ
ロホルム（３０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１
０ｍｌ）より、実施例１− (5)と同様の方法により塩酸
塩を得た（収量: 2.3ｇ，収率：56% ）。

【００８８】融点 : 253-255℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3400, 3200, 2800, 2220, 1710, 1
595, 1540¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.89 (3H, t, J=7.2Hz), 1.2-
1.4 (2H, m), 1.5-1.7(2H, m), 2.96 (2H, t, J=7.3H
z), 4.03 (2H, s), 7.91 (2H, d, J=8.9Hz), 8.02 (2H,
d, J=8.9Hz), 8.12 (4H, s), 9.28 (2H, s), 11.62 (1
H, s)

【００８９】実施例７４−アセトアミド−４’−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）
アセトアミド〕ジフェニルスルホン塩酸塩の合成 (1) ４−アセトアミド−４’−アミノジフェニルスル
ホン 実施例３− (1)で得られた化合物（５．００ｇ）、メタ
ノール（８００ｍｌ）、酢酸（２００ｍｌ）、及び１０
％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を用い、実施例２−
(4)と同様の方法で合成した（収量 : 1.32 ｇ，収率：2
9% ）。

【００９０】融点 : 244-246℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3350, 1700, 1620, 1590, 1520¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 2.07 (3H, s), 6.14 (2H, d, J
=8.8Hz), 6.62 (2H,d, J=8.8Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8H
z), 7.7-7.9 (4H, m), 10.35 (1H, s)

【００９１】(2) ４−アセトアミド−４’−〔２−
（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕ジフェニルスルホ
ン塩酸塩 上記 (1)で得られた化合物（３．１２ｇ）、トリエチル
アミン（１．８ｍｌ）、塩化クロロアセチル（２．１ｍ
ｌ）、ｎ−ブチルアミン（２．６ｍｌ）、ヨウ化ナトリ
ウム（１．９３ｇ）、クロロホルム（１００ｍｌ）、テ
トラヒドロフラン（１００ｍｌ）およびジメチルホルム
アミド（２０ｍｌ）より、実施例３− (3)と同様の方法
で合成した（収量 : 240ｍｇ，収率：5%）。

【００９２】融点 : 268-270℃ (分解) IR （KBr) cm ^-1 : 3100, 3030, 1705, 1598, 1533¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.32
(2H, sext, J=7.3Hz),1.52-1.71 (2H, m), 2.08 (3H,
s), 2.84-3.07 (2H, m), 4.00 (2H, s), 7.77-7.86 (6
H, m), 7.92 (2H, d, J=9.0Hz), 9.16 (2H, brs), 10.5
5 (1H, s), 11.35 (1H, s)

【００９３】実施例８４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−ジメチルアミノジフェニルスルホン塩酸塩の合成 (1) ４−アミノ−４’−ニトロジフェニルスルフィド ４−アミノチオフェノール（７．００ｇ）、４−クロロ
ニトロベンゼン（８．８１ｇ）、炭酸カリウム（９．５
５ｇ）、エタノール（８０ｍｌ）から、実施例１− (1)
と同様の方法で合成した（収量 : 8.99 ｇ，収率：71%
）。

【００９４】融点 : 142.5-144℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3600-3200, 1620, 1570¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 5.72 (2H, s), 6.70 (2H, d, J
=8.5Hz), 7.15 (2H,d, J=9.0Hz), 7.24 (2H, d, J=8.5H
z), 8.09 (2H, d, J=9.0Hz)

【００９５】(2) ４−ジメチルアミノ−４’−ニトロ
ジフェニルスルフィド 上記 (1)で得られた化合物（１１．００ｇ）をメタノー
ル（３５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）に溶かし、３７％ホルムアルデヒド（１６．７ｍ
ｌ）を加え、５分間攪拌した後、シアノ水素化ほう素ナ
トリウム（９５％含有）（８．８７ｇ）を少しずつ加え
た。少量の酢酸で反応液のｐＨを中性に調整した。室温
で３時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢
酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム）で精製し、目的の化合物を得た（収量 : 2.48 ｇ，
収率：20% ）。

【００９６】IR （KBr) cm ^-1 : 1593, 1500¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 2.99 (6H, s), 6.83 (2H, d, J
=9.0Hz), 7.15 (2H,d, J=9.0Hz), 7.39 (2H, d, J=9.0H
z), 8.10 (2H, d, J=9.0Hz)

【００９７】(3) ４−アミノ−４’−ジメチルアミノ
ジフェニルスルフィド 上記 (2)で得られた化合物（７．９２ｇ）、１０％パラ
ジウム炭素（４．０ｇ）とメタノール（３００ｍｌ）よ
り、実施例２− (4)と同様の方法により合成した（収量
: 4.96 ｇ，収率：70% ）。

【００９８】IR （KBr) cm ^-1 : 3450, 3340, 1590, 1
493¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 2.86 (6H, s), 5.27 (2H, s),
6.51 (2H, d, J=8.5Hz), 6.65 (2H, d, J=9.0Hz), 7.02
(2H, d, J=8.5Hz), 7.10 (2H, d, J=9.0Hz)

【００９９】(4) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−ジメチルアミノジフェニルスルフィド 上記 (3)で得られた化合物（４．９４ｇ）、トリエチル
アミン（３．１ｍｌ）、塩化クロロアセチル（１．８ｍ
ｌ）とジクロロメタン（１５０ｍｌ）より、実施例１−
(3)と同様の方法により合成した（収量 : 5.27 ｇ，収
率：81% ）。

【０１００】IR （KBr) cm ^-1 : 3270, 1680, 1593, 1
523, 1503¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 2.93 (6H, s), 4.23 (2H, s),
6.74 (2H, d, J=8.9Hz), 7.07 (2H, d, J=8.7Hz), 7.29
(2H, d, J=8.9Hz), 7.50 (2H, d, J=8.7Hz),10.32 (1
H, s)

【０１０１】(5) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−ジメチルアミノジフェニルスルホ
ン塩酸塩 上記 (4)で得られた化合物（３．２３ｇ）、ジクロロメ
タン（１５０ｍｌ）に溶かし、氷冷下攪拌しながらｍ−
クロロ過安息香酸（８０％含有）（４．７８ｇ）を加え
た。反応液を３０分間攪拌した後、析出してきた白色の
固体を濾取した。この固体をテトラヒドロフラン（２０
０ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）およびジ
メチルスルホキシド（１００ｍｌ）に溶かし、ｎ−ブチ
ルアミン（４．０ｍｌ）を加え、室温で１６時間、還流
４０時間した。反応液をクロロホルムで抽出し、水、飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム−メタノール）で精製した。精製し
た化合物をクロロホルムに溶かし、氷冷下で１等量の塩
酸−メタノールを加え、しばらく攪拌した後、ヘキサン
を加えて析出させた固体を濾取した（収量 : 257ｍｇ，
収率：6%）。

【０１０２】融点 : 186-191℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3410, 2970, 1713, 1593, 1543¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.33
(2H, sext, J=7.3Hz), 1.54-1.72 (2H, m), 2.73 (6H,
s), 2.90-2.99 (2H, m), 4.01 (2H, s), 7.20(2H, d, J
=8.9Hz), 7.82-7.94 (6H, m), 9.20 (2H, s), 11.42 (1
H, s)

【０１０３】実施例９４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕ジフェ
ニルスルホン塩酸塩の合成 (1) ４−ニトロジフェニルスルフィド チオフェノール（２５．５３ｇ）、４−クロロニトロベ
ンゼン（２１．６ｇ）、炭酸カリウム（２０．９ｇ）と
エタノール（３００ｍｌ）から、実施例１− (1)と同様
の方法で合成した（収量 : 35.0 ｇ，収率：79% ）。

【０１０４】IR （KBr) cm ^-1 : 1570, 1500¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 7.29 (2H, d, J=9.1Hz), 7.5-
7.6 (5H, m), 8.15 (2H, d, J=9.1Hz)

【０１０５】(2) ４−アミノジフェニルスルフィド 上記 (1)で得られた化合物（３０．０ｇ）、１０％パラ
ジウム炭素（５．０ｇ）と酢酸（２００ｍｌ）より、実
施例２− (4)と同様の方法で合成した（収量 :10.8
ｇ，収率：41% ）。

【０１０６】IR （KBr) cm ^-1 : 3400, 1610, 1590, 1
490¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 5.54 (2H, s), 6.62 (2H, d, J
=8.6Hz), 6.9-7.3 (7H, m)

【０１０７】(3) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕ジフェニルスルホン塩酸塩 上記 (2)で得られた化合物（６．２ｇ）、トリエチルア
ミン（６．５ｍｌ）、塩化クロロアセチル（３．７ｍ
ｌ）とクロロホルム（５０ｍｌ）より、実施例１− (3)
と同様の方法により定量的に合成した（収量 : 8.5
ｇ）。得られたクロロアセチル体（２．０ｇ）を用い、
実施例８− (5)と同様の方法により合成を行った（収量
: 1.07 ｇ，収率：39% ）。

【０１０８】融点 : 256-258℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3400, 3150, 1700, 1590, 1540¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) ： 0.88 (3H, t, J=7.2Hz), 1.2-
1.4 (2H, m), 1.5-1.8(2H, m), 2.51 (2H, m), 4.02 (2
H, s), 7.5-7.7 (3H, m), 7.8-8.0 (6H, m),9.27 (2H,
brs), 11.55 (1H, s)

【０１０９】実施例１０４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−（トリフルオロメチル）ジフェニルスルホン塩酸塩の
合成 (1) ４−アミノ−４’−（トリフルオロメチル）ジフ
ェニルスルフィド ４−アミノチオフェノール（２３．３１ｇ）、１−クロ
ロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３３．６３
ｇ）、炭酸カリウム（２５．７３ｇ）とジメチルホルム
アミド（１００ｍｌ）より、実施例１− (1)と同様の方
法で合成した（収量 : 28.98ｇ，収率：58% ）。

【０１１０】融点 : 96.5-98.5℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3490, 3400, 1620, 1600, 1493¹ H-NMR (CDCl₃ ) : 3.89 (2H, brs), 6.71 (2H, d, J=
8.6Hz), 7.11 (2H, d, J=8.6Hz), 7.33 (2H, d, J=8.6H
z), 7.41 (2H, d, J=8.6Hz)

【０１１１】(2) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−（トリフルオロメチル）ジフェニルスルフィド 上記 (1)で得られた化合物（３２．１０ｇ）、トリエチ
ルアミン（１８．３ｍｌ）、塩化クロロアセチル（１
０．４ｍｌ）とクロロホルム（２５０ｍｌ）より、実施
例１− (3)と同様の方法で合成した（収量 : 27.96ｇ，
収率：68% ）。

【０１１２】IR （KBr) cm ^-1 : 3270, 1670, 1605, 1
535, 1490¹ H-NMR (CDCl₃ ) : 4.21 (2H, s), 7.22 (2H, d, J=
8.2Hz), 7.44-7.51 (4H, m), 7.62 (2H, d, J=8.9Hz),
8.34 (1H, brs)

【０１１３】(3) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−（トリフルオロメチル）ジフェニルスルホン 上記 (2)で得られた化合物（３．０ｇ）、ｍ−クロロ過
安息香酸（８０％含有）（６．２４ｇ）とジクロロメタ
ン（３００ｍｌ）より、実施例１− (4)と同様の方法に
より合成した（収量 : 3.72 ｇ，収率：68% ）。

【０１１４】¹H-NMR (DMSO-d₆ ) : 4.34 (2H, s), 7.
87 (2H, d, J=8.9Hz), 8.01 (2H,d, J=8.4Hz), 8.02 (2
H, d, J=8.9Hz), 8.18 (2H, d, J=8.4Hz), 10.83 (1H,
brs)

【０１１５】(4) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−（トリフルオロメチル）ジフェニ
ルスルホン塩酸塩 上記 (3)で得られた化合物（３．７２ｇ）、ｎ−ブチル
アミン（３．６ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．４８
ｇ）およびテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）より、実
施例１− (5)と同様の方法により合成を行った（収量 :
1.60 ｇ，収率：36%)。

【０１１６】融点 : 234-237℃ IR （KBr) cm ^-1 : 2980, 2800, 1713, 1595, 1540¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.33
(2H, sext, J=7.3Hz), 1.58-1.79 (2H, m), 2.93-3.01
(2H, m), 4.06 (2H, s), 7.93 (2H, d, J=8.9Hz), 8.02
(2H, d, J=8.3Hz), 8.03 (2H, d, J=8.9Hz), 8.18 (2
H, d, J=8.3Hz), 9.32 (2H, s), 11.67 (1H, s)

【０１１７】実施例１１４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルスルホ
ン塩酸塩の合成 (1) ４−アミノ−４’−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ジフェニルスルフィド 実施例６− (1)で得られた化合物（６．０ｇ）、アジ化
ナトリウム（８．４ｇ）、塩化ピリジニウム（１５．６
ｇ）及びジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）を加え、加
熱還流を１５時間行った。真空ポンプを用い溶媒を留去
した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：メタノール＝１０：１→３：１）で精製し、目
的の化合物を得た（収量 : 1.90 ｇ，収率：27% ）。

【０１１８】IR （KBr) cm ^-1 : 3400, 3300, 2700, 1
640, 1600, 1555, 1480¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 6.68 (2H, d, J=8.5Hz), 7.17
(2H, d, J=8.5Hz), 7.23 (2H, d, J=8.5Hz), 7.89 (2H,
d, J=8.5Hz)

【０１１９】(2) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルス
ルフィド 上記 (1)で得られた化合物（１．０ｇ）、トリエチルア
ミン（１．２ｍｌ）、塩化クロロアセチル（０．６６ｍ
ｌ）およびクロロホルム（３０ｍｌ）より、実施例１−
(3)と同様の方法で合成した（収量 : 660ｍｇ，収率：
54% ）。

【０１２０】IR （KBr) cm ^-1 : 3300, 1680, 1605, 1
590, 1520¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 4.30 (2H, s), 7.32 (2H, d, J=
8.3Hz), 7.53 (2H, d, J=8.5Hz), 7.73 (2H, d, J=8.5H
z), 7.96 (2H, d, J=8.3Hz), 10.59 (1H, s)

【０１２１】(3) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルス
ルホン 上記 (2)で得られた化合物（２．１ｇ）、ｍ−クロロ過
安息香酸（８０％含有）（２．６ｇ）およびジメチルホ
ルムアミド（２０ｍｌ）より、実施例１− (4)と同様の
方法により合成した（収量 : 2.2ｇ，収率：96% ）。

【０１２２】¹H-NMR (DMSO-d₆ ) : 4.30 (2H, s), 7.5
-8.36 (8H, m), 10.59 (1H, s)

【０１２３】(4) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ジフェニルスルホン塩酸塩 上記 (3)で得られた化合物（２．２ｇ）、ｎ−ブチルア
ミン（１．５ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．９６
ｇ）、クロロホルム（１０ｍｌ）およびジメチルホルム
アミド（１０ｍｌ）より、実施例１− (5)と同様の方法
により合成を行った（収量 : 440ｍｇ，収率：17%)。

【０１２４】融点 : 176-185℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3350, 2950, 1700, 1590, 1540¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.2-1.
3 (2H, m), 1.5-1.6(2H, m), 2.85-3.07 (2H, m), 4.02
(2H, s), 7.89 (2H, d, J=8.9Hz), 8.03 (2H, d, J=8.
9Hz), 8.17 (2H, d, J=8.5Hz), 8.33 (2H, d, J=8.5H
z), 9.15 (2H,brs), 11.40 (1H, s)

【０１２５】実施例１２４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−（メチルスルホニル）ジフェニルスルホン塩酸塩の合
成 (1) ４−アミノ−４’−（メチルスルホニル）ジフェ
ニルスルフィド ４−アミノチオフェノール（１１．３３ｇ）、４−クロ
ロフェニルメチルスルホン（１７．２６ｇ）、炭酸カリ
ウム（１２．５１ｇ）およびジメチルホルムアミドか
ら、実施例１− (1)と同様の方法で合成した（収量 : 2
1.19ｇ，収率：84% ）。

【０１２６】IR （KBr) cm ^-1 : 3470, 3370, 1635, 1
595, 1573, 1493¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 3.15 (3H, s), 5.69 (2H, s),
6.67 (2H, d, J=8.5Hz), 7.16 (2H, d, J=8.6Hz), 7.22
(2H, d, J=8.5Hz), 7.75 (2H, d, J=8.6Hz)

【０１２７】(2) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−（メチルスルホニル）ジフェニルスルフィド 上記 (1)で得られた化合物（２３．２５ｇ）、トリエチ
ルアミン（１２．８ｍｌ）、塩化クロロアセチル（７．
３ｍｌ）およびクロロホルム（１０００ｍｌ）より、実
施例１− (3)と同様の方法で合成した（収量 : 16.99
ｇ，収率：57% ）。

【０１２８】IR （KBr) cm ^-1 : 3310, 1700, 1590, 1
530¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 3.18 (3H, s), 4.31 (2H, s),
7.27 (2H, d, J=8.5Hz), 7.56 (2H, d, J=8.6Hz), 7.73
-7.84 (4H, m), 10.59 (1H, s)

【０１２９】(3) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−（メチルスルホニル）ジフェニルスルホン 上記 (2)で得られた化合物（９．５４ｇ）、ｍ−クロロ
過安息香酸（８０％含有）（１１．６７ｇ）およびクロ
ロホルム（１５０ｍｌ）より、実施例１− (4)と同様の
方法により合成した（収量 : 7.80 ｇ，収率：75% ）。

【０１３０】IR （KBr) cm ^-1 : 3310, 1660, 1595, 1
528¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 3.29 (3H, s), 4.31 (2H, s),
7.84 (2H, d, J=8.8Hz), 8.01 (2H, d, J=8.8Hz), 8.15
(2H, d, J=8.9Hz), 8.21 (2H, d, J=8.9Hz),10.80 (1
H, s)

【０１３１】(4) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−（メチルスルホニル）ジフェニル
スルホン塩酸塩 上記 (3)で得られた化合物（７．３９ｇ）、ｎ−ブチル
アミン（４．２ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．６８
ｇ）およびジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）より、
実施例１− (5)と同様の方法により合成を行った（収量
: 1.68 ｇ，収率：19% ）。

【０１３２】融点 : 263-267℃ IR （KBr) cm ^-1 : 2950, 1703, 1598, 1545¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.33
(2H, sext, J=7.3Hz),1.54-1.71 (2H, m), 2.87-3.05
(2H, m), 3.30 (3H, s), 4.02 (2H, s), 7.91(2H, d, J
=8.9Hz), 8.03 (2H, d, J=8.9Hz), 8.16 (2H, d, J=8.8
Hz), 8.22 (2H, d, J=8.8Hz), 9.25 (2H, brs), 11.58
(1H, s)

【０１３３】実施例１３４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−カルバモイルジフェニルスルホン塩酸塩 (1) ４−アミノ−４’−カルバモイルジフェニルスル
フィド 実施例６− (1)で得られた化合物（１０．００ｇ）およ
び水（１５ｍｌ）−濃硫酸（３０ｍｌ）を反応容器に入
れ、１１０℃で１時間加熱した。反応液を冷水にあけて
中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮し
固体を得た（収量 : 10.54ｇ，収率：98% ）。

【０１３４】IR （KBr) cm ^-1 : 3410, 3200, 1640, 1
595, 1495¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 5.61 (2H, s), 6.65 (2H, d, J=
8.4Hz), 7.00 (2H, d, J=8.4Hz), 7.20 (2H, d, J=8.4H
z), 7.29 (1H, brs), 7.73 (2H, d, J=8.4Hz), 7.88 (1
H, brs)

【０１３５】(2) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−カルバモイルジフェニルスルフィド 上記 (1)で得られた化合物（１０．９４ｇ）、トリエチ
ルアミン（６．９ｍｌ）、塩化クロロアセチル（４．９
ｍｌ）、クロロホルム（２００ｍｌ）、及びジメチルホ
ルムアミド（１００ｍｌ）より、実施例１− (3)と同様
の方法で合成した（収量 : 10.84ｇ，収率：75% ）。

【０１３６】IR （KBr) cm ^-1 : 3400, 3280, 3170, 1
645, 1595, 1520¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 4.32 (2H, s), 7.18 (2H, d, J=
8.4Hz), 7.39 (1H, brs), 7.49 (2H, d, J=8.6Hz), 7.7
3 (2H, d, J=8.6Hz), 7.82 (2H, d, J=8.4Hz), 7.98 (1
H, brs), 10.63 (1H, s)

【０１３７】(3) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−カルバモイルジフェニルスルホン 上記 (2)で得られた化合物（６．２２ｇ）、ｍ−クロロ
過安息香酸（８０％含有）（８．７８ｇ）およびジメチ
ルホルムアミド（４０ｍｌ）より、実施例１−(4)と同
様の方法により合成した（収量 : 6.46 ｇ，収率：94%
）。

【０１３８】IR （KBr) cm ^-1 : 3460, 3330, 3250, 1
680, 1590, 1540¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 4.30 (2H, s), 7.66 (1H, brs),
7.82 (2H, d, J=8.8Hz), 7.97 (2H, d, J=8.8Hz), 8.0
0 (2H, d, J=9.1Hz), 8.05 (2H, d, J=9.1Hz), 8.19 (1
H, brs), 10.77 (1H, s)

【０１３９】(4) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−カルバモイル−ジフェニルスルホ
ン塩酸塩 上記 (3)で得られた化合物（５．４３ｇ）、ｎ−ブチル
アミン（３．３ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．３１
ｇ）およびジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）より、実
施例１− (5)と同様の方法により合成を行った（収量 :
2.88 ｇ，収率：44% ）。

【０１４０】融点 : 264-267℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3440, 3170, 2930, 1675, 1593, 1
540¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.32
(2H, sext, J=7.3Hz),1.55-1.75 (2H, m), 2.85-3.07
(2H, m), 4.02 (2H, s), 7.68 (1H, brs), 7.89 (2H,
d, J=9.0Hz), 8.00 (2H, d, J=9.0Hz), 8.01 (2H, d, J
=8.7Hz), 8.08 (2H, d, J=8.7Hz), 8.25 (1H, brs), 9.
26 (2H, brs), 11.55 (1H, s)

【０１４１】実施例１４４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）エチルアミノ〕−４’
−クロロジフェニルスルホン塩酸塩の合成 実施例１− (5)において、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製後、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して
得られた白色結晶（３．６９ｇ）のテトラヒドロフラン
（３５ｍｌ）溶液を入れた反応容器内を窒素置換した。
氷冷下、１０Ｍボラン−スルフィド錯塩（２．４ｍｌ）
を加え、８０℃で３時間加熱攪拌した。反応液を氷冷
し、攪拌しながら塩酸−メタノール（２．２Ｎ，１０ｍ
ｌ）を滴下し、再び８０℃で３０分間加熱した。反応液
を減圧下濃縮し、残渣を水にあけ炭酸水素ナトリウムで
中和した。酢酸エチルで抽出後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製
し、クロロホルム−ヘキサンより再結晶し、白色結晶を
得た（収量 : 2.65 ｇ，収率：75% ）。

【０１４２】融点 : 77.5-78.5℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3400, 2920, 1600, 1525¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.85 (3H, t, J=7.0Hz), 1.19-
1.50 (4H, m), 1.63 (1H, brs), 2.49 (2H, t, J=6.8H
z), 2.67 (2H, t, J=6.3Hz), 3.13 (2H, dt, J=5.3Hz,
6.3Hz), 6.67 (2H, d, J=8.9Hz), 6.76 (1H, t, J=5.3H
z), 7.60 (2H, d, J=8.9Hz), 7.63 (2H, d, J=8.6Hz),
7.86 (2H, d, J=8.6Hz)

【０１４３】実施例１５４−〔２−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）アセ
トアミド〕−４’−シアノジフェニルスルホン塩酸塩の
合成 実施例６− (3)で得られた化合物（３．０ｇ）、Ｎ−メ
チルブチルアミン（４．１ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム
（１．５ｇ）、クロロホルム（３０ｍｌ）およびジメチ
ルホルムアミド（１０ｍｌ）を用い、実施例１− (5)と
同様の方法で合成した（収量 : 2.53 ｇ，収率：52%
）。

【０１４４】融点 : 184-189℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3400, 3220, 3100, 3050, 2600, 2
230, 1710, 1595, 1540¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.89 (3H, t, J=7.2Hz), 1.2-1.
4 (2H, m), 1.5-1.8(2H, m), 2.88 (3H, s), 3.1-3.2
(2H, m), 4.28 (2H, s), 7.94 (2H, d, J=9Hz), 8.03
(2H, d, J=9Hz), 8.12 (4H, s), 10.23 (1H, brs), 11.
86 (2H, brs)

【０１４５】実施例１６４−〔Ｎ− [ 2-(ｎ−ブチルアミノ）アセチル] −Ｎ−
メチルアミノ〕−４’−シアノジフェニルスルホン塩酸
塩 (1) ４−シアノ−４’−メチルアミノジフェニルスル
フィド 実施例６− (1)で得られた化合物（１０．０ｇ）、シア
ノ水素化ほう素ナトリウム（８．８ｇ）、３７％ホルム
アルデヒド（１６．６ｇ）及びメタノール（２００ｍ
ｌ）を用い、実施例８− (2)と同様な手法を用いて行っ
た（収量 : 2.2ｇ，収率：21% ）。

【０１４６】¹H-NMR (DMSO-d₆ ) : 2.72 (3H, d, J=5.
0Hz), 6.30 (1H, q, J=5.0Hz), 6.65 (2H, d, J=8.7H
z), 7.07 (2H, d, J=8.7Hz), 7.28 (2H, d, J=8.7Hz),
7.66(2H, d, J=8.7Hz)

【０１４７】(2) ４−〔Ｎ−[2-(ｎ−ブチルアミノ）
アセチル] -N- メチルアミノ〕−４’−シアノジフェニ
ルスルホン塩酸塩 上記 (1)で得られた化合物（４．９ｇ）を用い、実施例
６−(2) (3) (4) と同様の方法により合成した（収量 :
1.46 ｇ，収率：17% ）。

【０１４８】融点 : 213-216℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3450, 2800, 2230, 1670, 1595, 1
500¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.86 (3H, t, J=7.2Hz), 1.2-1.
4 (2H, m), 1.5-1.6(2H, m), 2.84 (2H, t, J=7.3Hz),
3.29 (3H, s), 3.39 (2H, s), 7.70 (2H, d,J=8.5Hz),
8.1-8.24 (6H, m), 9.23 (2H, brs)

【０１４９】新規ジフェニルスルホン化合物（Ｉ）およ
びその塩の有用性を実証するため、この発明の代表的化
合物の薬理試験データを以下に示す。

【０１５０】試験例１ 好酸球増多抑制活性 (1) 試験方法 体重２５０〜３５０ｇのラット（一群５匹）を使用し
た。試験方法は、B.A. Spicer ら(Br. J. Pharmacol (1
990), 101, 821) により報告された方法を一部変更した
ものを用いた。粒子サイズ４０〜１２０ミクロンのセフ
ァデックスＧ−２００を等張食塩水に０．５ｍｇ／ｍｌ
で懸濁し、投与当日５時間煮沸することにより膨潤させ
た。この懸濁液１ｍｌを０日目、２日目そして５日目に
ラットに尾静脈より投与した。投与開始７日目にラット
を２５％ウレタンで麻酔（５ｍｌ／ｋｇ）後、あおむけ
に固定し、カットダウンチューブを気管に挿入し、末端
に三方活栓を装着した。三方活栓の一方に、５ｍｌプラ
スチックシリンジを装着し、残り一方に６ｕｎｉｔｓ／
ｍｌのヘパリン−ＰＢＳ（３７℃）の入った５ｍｌプラ
スチックシリンジを装着し、液を注入した。空の５ｍｌ
のプラスチックシリンジを用いて液の出し入れを３回行
った。この一連の操作を３回施行し、気管支肺胞洗浄液
（約１２ｍｌ）として氷中保存した。得られた洗浄液を
遠心分離 [1000rpm (150g)×５分, ４℃] し、その上清
をデカンテーションにて除去し、残渣を５００μｌのRP
MI−1640 medium で再懸濁した。この再懸濁液中の総白
血球数を、コールターカウンター(Sysmex, MICROCELLCO
UNTER CC-120) を用いて測定した。再懸濁液１００μｌ
に好酸球算定試薬であるHinkelmann's Solution 900 μ
ｌを添加して染色し(1:9) 、光学顕微鏡(NIKON, BIOPHO
T Type 104) にて一視野中の白血球数に対する好酸球数
の割合を計測した。薬剤（試験化合物）は、各セファデ
ックス投与１０分前に３０ｍｇ／ｋｇの投与量で腹腔内
投与した。対照群は薬剤の代わりに１％ Ｔｗｅｅｎ
８０及び１％ジメチルスルホキシドを加えた等張食塩水
を与えた。

【０１５１】(2) 試験化合物 化合物Ａ：４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミ
ド〕−４’−クロロジフェニルスルホン塩酸塩 化合物Ｂ：４−アミノ−４’−〔２−（ｎ−ブチルアミ
ノ）アセトアミド〕ジフェニルスルホン塩酸塩 化合物Ｃ：４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミ
ド〕−４’−シアノジフェニルスルホン塩酸塩 コントロール：ダプソン

【０１５２】(3) 試験結果 好酸球増多抑制活性を数１の式に基づいて算出した。そ
の結果を表１に示す。

【０１５３】

【数１】

【０１５４】

【表１】

【０１５５】試験例２ ＰＣＡ反応抑制活性 (1) 試験方法 ラット抗卵白アルブミン抗血清の作成 Ｂ．Ｎ．系ラット５匹に卵白アルブミン／百日咳死菌ア
ジュバンド溶液（１ｍｇ／10¹⁰個／０．５ｍｌ／ラッ
ト）を四肢の足蹠皮下に投与することにより、初回免疫
する。５日後、卵白アルブミン／等張食塩水（０．５ｍ
ｇ／０．５ｍｌ／ラット）を背部大腿部に筋肉内投与
し、追加免疫する。初回免疫より６〜１０日後に頸静脈
より採血し、抗血清を得る。抗血清の力価を４８時間Ｐ
ＣＡにより測定し、力価が最大とする日数を決定する。
同様の方法で２０匹のＢ．Ｎ．系ラットから抗血清を得
る。得られた抗血清の力価を４８時間ＰＣＡにより確認
する。 ＰＣＡ試験 体重２００〜２３０ｇの雄系Ｓ．Ｄ系ラット（一群６〜
８匹）を使用した。で得られた血清を等張食塩水で１
０倍希釈し、前記ラットの剪毛した背骨の両側にそれぞ
れ０．１ｍｌを２点皮内注射して受動的に感作した。４
８時間後、抗原（卵白アルブミン２ｍｇ／ｍｌ）を含む
０．５％ Evans blue の等張食塩水を５ｍｌ／ｋｇの割
合で尾静脈投与してＰＣＡ反応を惹起させた。３０分後
にラットを屠殺して皮膚を剥がしＰＣＡによる青染色部
位を切り取った。青染色部位の皮膚切片をポリプロピレ
ンチューブに入れ、１Ｎ−ＫＯＨ １ｍｌを加え栓をし
て一昼夜３７℃でインキュベーションした。０．６Ｎ−
リン酸２．５ｍｌを加え中和した。さらに、アセトン
６．５ｍｌを加えて振盪し、色素の抽出を行った。この
抽出液を遠心分離（３０００ｒｐｍ，１５分）し、その
上清の吸光度を分光光度計（６２０ｎｍ）で測定した。
尚、薬剤（試験化合物）は、抗原投与の１０分前に３０
ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で腹腔内投与した。対照群は薬
剤の代わりに１％Ｔｗｅｅｎ８０及び１％ジメチルスル
ホキシドを加えた等張食塩水を加えた。

【０１５６】(2) 試験化合物 化合物Ａ：４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミ
ド〕−４’−クロロジフェニルスルホン塩酸塩 コントロール：トラニラスト（１００ｍｇ／ｋｇ体重，
ｉｐ．）

【０１５７】(3) 試験結果 ＰＣＡ反応抑制活性を数２の式に基づいて算出した。そ
の結果を表２に示す。

【０１５８】

【数２】

【０１５９】

【表２】

【０１６０】製剤例錠剤 (1) 化合物（Ｉ）塩酸塩 １０mg (2) 直打用微粒No. 209 （富士化学社製） ４６．６mg メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ２０％ トウモロコシデンプン ３０％ 乳糖 ５０％ (3) 結晶セルロース ２４．０mg (4) カルボキシルメチルセルロース・カルシウム ４．０mg (5) ステアリン酸マグネシウム ０．４mg (1) 、(3) および(4) はいずれも予め１００メッシュの
篩に通す。この(1) 、(3) 、(4) と(2) をそれぞれ乾燥
して一定含水率にまで下げた後、上記の重量割合で混合
機を用いて混合する。全質均等にした混合末に(5) を添
加して短時間（３０秒間）混合し、混合末を打錠（杵：
６．３mmφ、６．０mmＲ）して、１錠８５mgの錠剤とし
た。この錠剤は必要に応じて通常用いられる胃溶性フィ
ルムコーティング剤（例えば、ポリビニルアセタールジ
エチルアミノアセテート）や食用性着色剤でコーティン
グしてもよい。

【０１６１】カプセル剤 (1) 化合物（Ｉ）塩酸塩 ５０ｇ (2) 乳糖 ９３５ｇ (3) ステアリン酸マグネシウム １５ｇ 上記成分をそれぞれ秤量した後均一に混合し、混合粉体
をハードゼラチンカプセルに２００mgずつ充填した。

【０１６２】注射剤 (1) 化合物（Ｉ）塩酸塩 ５mg (2) ブドウ糖 １００mg (3) 生理食塩水 １０ml 上記の混合液をメンブランフィルターでろ過後、再び徐
菌ろ過を行い、そのろ過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填して静脈内注射剤とした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 317/34 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 257/02 (72)発明者 杉山 直樹 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 小野 晋一郎 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 深谷 力 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 桑原 栄樹 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 梶井 雅彦 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 西村 裕子 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 杉浦 正典 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｘは水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロゲ
   ン、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃ 、ＮＲ⁸ Ｒ⁹ （Ｒ⁸ 、Ｒ⁹
   は同一または異なって水素原子、アルキル、アシルを示
   す。）、ＣＯＮＨＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は水素原子、アルキル、ア
   シルを示す。）、ＳＯ₂ Ｒ ¹¹（Ｒ¹¹は水素原子、アルキ
   ルを示す。）、テトラゾールを；Ｒ¹ は水素原子または
   アルキルを；Ｒ² 、Ｒ³ は同一または異なって、水素原
   子、アルキル、またはＲ² とＲ³ が相互に結合して酸素
   原子、硫黄原子、ＮＣＮを；Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は同一または異
   なって、水素原子、アルキル、またはＲ⁴ とＲ⁵ が相互
   に結合して酸素原子、硫黄原子、ＮＣＮを；Ｒ⁶ は炭素
   数２以上のアルキル、アリール、アラルキルを；Ｒ⁷ は
   水素原子またはアルキルを示す。〕で表されるジフェニ
   ルスルホン化合物およびその塩。