JPS6130519A - 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤 - Google Patents
脳神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下記式（１）で表わされるシス−１６，１９−
エタノ−ω−ジホモ−６，９ａ−ニトリロ−ＰＧＩ□の
アルキルエステル、 （式中、几はアルキｐ基を意味する。 ）或いはそのシ
クロデキストリン包接化合物或いはその薬学的に許容さ
れる塩を有効成分とする脳神経細胞の酸素欠乏性疾患治
療剤に関する。
エタノ−ω−ジホモ−６，９ａ−ニトリロ−ＰＧＩ□の
アルキルエステル、 （式中、几はアルキｐ基を意味する。 ）或いはそのシ
クロデキストリン包接化合物或いはその薬学的に許容さ
れる塩を有効成分とする脳神経細胞の酸素欠乏性疾患治
療剤に関する。
脳はエネルギー代謝が最も活発な臓器の−っである。脳
の恒常的機構が物理的圧迫等にょシ破綻すると、脳神経
細胞は低酸素状態にさらされ、その機能を正常に営むこ
とができなくなる。そして脳神経細胞の酸素欠乏状態（
以下脳アノキシアと記す。）、脳浮腫、脳圧亢進という
悪循環を形成し、障害は重篤となる。
の恒常的機構が物理的圧迫等にょシ破綻すると、脳神経
細胞は低酸素状態にさらされ、その機能を正常に営むこ
とができなくなる。そして脳神経細胞の酸素欠乏状態（
以下脳アノキシアと記す。）、脳浮腫、脳圧亢進という
悪循環を形成し、障害は重篤となる。
現在、脳神経細胞の酸素欠乏性疾患を治療するために、
フェノパルビターｐ、チオバｐビターｐ等の催眠麻酔剤
が用いられているが、所期の効果を期待するためには中
枢神経系全般にわたって抑制作用を発現しうる量の投薬
が必要であシ、そのくる。
フェノパルビターｐ、チオバｐビターｐ等の催眠麻酔剤
が用いられているが、所期の効果を期待するためには中
枢神経系全般にわたって抑制作用を発現しうる量の投薬
が必要であシ、そのくる。
従って、脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療に際しては
、催眠麻酔剤の如き副作用を有さす、しかもごく低用量
で優れたその治療効果を発現する薬剤の開発が強く望ま
れている。
、催眠麻酔剤の如き副作用を有さす、しかもごく低用量
で優れたその治療効果を発現する薬剤の開発が強く望ま
れている。
従来、種々のＰＧｌ、 、工２誘導体が合成され、薬理
活性の評価が行なわれている。Ｕ、８．Ｐａｔ。
活性の評価が行なわれている。Ｕ、８．Ｐａｔ。
４．２８４．５９７にはその実施例２（４）に１６ 、
１９−エタノ−ω−ジホモ−６，９ａ−二トリロ−Ｐ
Ｇ Ｉ １−メチルエステルが開示されている。一方、
日本公開特許公報（特開昭５８−１９２８２１）及び西
独公開特許公報８，８１５，８５６は、種々のＰＧＸ＊
＋Ｉｓ誘導体が脳アノキシアに対する保護作用を有す
ることを記載しており、実験例に社１６．１９−エタノ
−ω−ジホモ−６，９ａ−ニトリロ−ＰＧＪ、のメチｐ
エヌテμの脳アノキシアに対する保護作用について具体
的に開示している。
１９−エタノ−ω−ジホモ−６，９ａ−二トリロ−Ｐ
Ｇ Ｉ １−メチルエステルが開示されている。一方、
日本公開特許公報（特開昭５８−１９２８２１）及び西
独公開特許公報８，８１５，８５６は、種々のＰＧＸ＊
＋Ｉｓ誘導体が脳アノキシアに対する保護作用を有す
ることを記載しており、実験例に社１６．１９−エタノ
−ω−ジホモ−６，９ａ−ニトリロ−ＰＧＪ、のメチｐ
エヌテμの脳アノキシアに対する保護作用について具体
的に開示している。
しかしながら、上記の公開公報には、１６．１９−エタ
ノ−ω−ジホモ−６，９ａ−二トリローＰＧＩＩのア〃
キμエステμの１５位の置換シクロアμキμに関する立
体異性体の存在については何ら触れられていないのみな
らず、その作用についても全く触れられていない。
ノ−ω−ジホモ−６，９ａ−二トリローＰＧＩＩのア〃
キμエステμの１５位の置換シクロアμキμに関する立
体異性体の存在については何ら触れられていないのみな
らず、その作用についても全く触れられていない。
本発明者は、１６．１９−エタノ−ω−ジホモ−６＋９
ａ−二トリローＰＧ１．のアルキルエステＩしの１５位
の置換シクロアμキ〃における立体異性体について、そ
の脳アノキシアに対する保護作用を検討したところ、全
く意外にも、シス体（シス−１６，１９−エタノ−ω−
ジホモ−６，９（Ｚ−ニトリロ−ＰＧｌ１のアμキｐエ
ステ／Ｌ／）がトランス体に比べ驚く程優れた作用を発
現することを見出し、本発明を完成するに至った。
ａ−二トリローＰＧ１．のアルキルエステＩしの１５位
の置換シクロアμキ〃における立体異性体について、そ
の脳アノキシアに対する保護作用を検討したところ、全
く意外にも、シス体（シス−１６，１９−エタノ−ω−
ジホモ−６，９（Ｚ−ニトリロ−ＰＧｌ１のアμキｐエ
ステ／Ｌ／）がトランス体に比べ驚く程優れた作用を発
現することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は前記式（１）で表わされる新規なシ
ス−１６，１９−エタノ−ω−ジホモ−６゜９ａ−ニト
リロ−ＰＧＩＩのアルキ／ｌ／上ステ／Ｌ／（本化合物
という）、或いはそのシクロデキストリン包接化合物或
いはその薬学的に許容される塩を有効成分とする脳神経
細胞の酸素欠乏性疾患治療剤に関する。本化合物或いは
そのシクロデキストリン包接化合物の薬学的に許容され
る塩のうち好ましい塩としては、グルクロン酸塩の如き
有機酸塩が挙げられる。本発明に係る治療剤の特に好ま
しい有効成分としては、シス−１６，１９−エタノ−ω
−ジホモ−６，９ａ−ニトリロ−ＰＧｌ、のメチルエス
テル、およびそのシクロデキストリン包接化合物および
それらのグルクロン酸塩が挙げられる。
ス−１６，１９−エタノ−ω−ジホモ−６゜９ａ−ニト
リロ−ＰＧＩＩのアルキ／ｌ／上ステ／Ｌ／（本化合物
という）、或いはそのシクロデキストリン包接化合物或
いはその薬学的に許容される塩を有効成分とする脳神経
細胞の酸素欠乏性疾患治療剤に関する。本化合物或いは
そのシクロデキストリン包接化合物の薬学的に許容され
る塩のうち好ましい塩としては、グルクロン酸塩の如き
有機酸塩が挙げられる。本発明に係る治療剤の特に好ま
しい有効成分としては、シス−１６，１９−エタノ−ω
−ジホモ−６，９ａ−ニトリロ−ＰＧｌ、のメチルエス
テル、およびそのシクロデキストリン包接化合物および
それらのグルクロン酸塩が挙げられる。
本発明に係る治療剤は、脳アノキシアに対する優れた保
護作用を有するので、脳アノキシアが誘因となる頭蓋内
疾患の治療に有用である。そのうえ、従来脳神経細胞の
酸素欠乏性疾患に用いられてきた催眠麻酔剤の如く、脳
の神経活動を抑制することにより神経細胞機能の保護作
用を発現するのではないので、中枢神経系全般の抑制に
基づく呼吸抑制や循環不全のような副作用を生じない。
護作用を有するので、脳アノキシアが誘因となる頭蓋内
疾患の治療に有用である。そのうえ、従来脳神経細胞の
酸素欠乏性疾患に用いられてきた催眠麻酔剤の如く、脳
の神経活動を抑制することにより神経細胞機能の保護作
用を発現するのではないので、中枢神経系全般の抑制に
基づく呼吸抑制や循環不全のような副作用を生じない。
また、催眠麻酔剤が急性期にしか投与できなかったのに
対し、本発明に係る治療剤は催眠麻酔作用を示さないた
め、慢性期および発作の再発を予防する目的での投与が
可能である。さらに１本発明に係る治療剤はごく低用量
で脳のアノキシアに対して保護作用を発現し、その作用
は強力であるのに加えて、毒性も低く、従って、高い安
全性を有する。例えば、本発明に係る治療剤は８０ｙｎ
ｙ／ｋｌｌのマウス皮下投与において全く致死性を示さ
ず、最小有効量との比は１０００倍以上である。
対し、本発明に係る治療剤は催眠麻酔作用を示さないた
め、慢性期および発作の再発を予防する目的での投与が
可能である。さらに１本発明に係る治療剤はごく低用量
で脳のアノキシアに対して保護作用を発現し、その作用
は強力であるのに加えて、毒性も低く、従って、高い安
全性を有する。例えば、本発明に係る治療剤は８０ｙｎ
ｙ／ｋｌｌのマウス皮下投与において全く致死性を示さ
ず、最小有効量との比は１０００倍以上である。
従って、本発明に係る治療剤は、脳アノキシアが誘因と
なる頭蓋内疾患の治療ならびにそれら疾患に伴う種々の
障害等の治療に使用することができる。また、これら疾
患の急性期の治療のみならず、亜急性期および慢性期に
おける治療ならびに発作の再発を予防する目的で使用す
ることができる。
なる頭蓋内疾患の治療ならびにそれら疾患に伴う種々の
障害等の治療に使用することができる。また、これら疾
患の急性期の治療のみならず、亜急性期および慢性期に
おける治療ならびに発作の再発を予防する目的で使用す
ることができる。
本発明に係る治療剤は、非経口または経口投与されるが
、好ましくは非経口投与される。
、好ましくは非経口投与される。
非経口投与のための製剤としては、無菌の水性あるいは
非水性溶液剤、懸濁剤または乳濁剤、使用直前に無菌水
または無菌の注射用溶媒に溶解して使用する無菌の固形
製剤が挙げられる。さらに、直腸内投与のための全開、
膣内投与のためのベツサリ等が挙げられる。また経口投
与のための製剤としては、錠剤、先側、散剤、カブ七〃
剤および顆粒剤などの固形製剤、乳濁剤、溶液剤、懸濁
剤、シロップ剤、エリキシμ剤などの液体製剤が挙げら
れる。
非水性溶液剤、懸濁剤または乳濁剤、使用直前に無菌水
または無菌の注射用溶媒に溶解して使用する無菌の固形
製剤が挙げられる。さらに、直腸内投与のための全開、
膣内投与のためのベツサリ等が挙げられる。また経口投
与のための製剤としては、錠剤、先側、散剤、カブ七〃
剤および顆粒剤などの固形製剤、乳濁剤、溶液剤、懸濁
剤、シロップ剤、エリキシμ剤などの液体製剤が挙げら
れる。
本発明に係る治療剤の投与量は、通常１日当シｏ、ｏｏ
ｏｉ〜１００■／に９であシ、筋肉内、皮下あるいは静
脈内投与では０．０００１〜１ｏｒｎｇ／ゆ、経口投与
では０．０００１〜ａｏ１ｖ／ｋ１７が好ましい。
ｏｉ〜１００■／に９であシ、筋肉内、皮下あるいは静
脈内投与では０．０００１〜１ｏｒｎｇ／ゆ、経口投与
では０．０００１〜ａｏ１ｖ／ｋ１７が好ましい。
しかしながら、投与量は患者の年令、体重、症状の程度
、疾患の種類、投与回数等により異なるので、これに限
定されるべきものではない。
、疾患の種類、投与回数等により異なるので、これに限
定されるべきものではない。
以下、実験例、参考例および製剤例により本発明をさら
に詳述する。
に詳述する。
なお、実験例における使用検体は下記の通りである。
また、表中の記号※、※※はそれぞれ、対照群と比較し
て５チ以下、１９６以下の危険率で有意であることを示
す。
て５チ以下、１９６以下の危険率で有意であることを示
す。
実験例１゜
〔完全虚血による喘ぎ運動時間の延長効果〕Ｓｉｄ −
ｄｄｙ系雄性マウス（体重２０〜２４ｇ）を一群５匹と
し、検体の所要量を０．１ｄのエタノールで溶解した後
０．１Ｍグリシンー水酸化ナトリリウム緩衝液（ｐＨ１
０，０）で希釈した溶液をマウス体重１０ｇ当り０．１
−の割合で皮下および経口投与した。それぞれの検体の
最高作用発現時間（検体！は皮下投与では１．０時間、
経口投与では０，５時間、検体Ｖは皮下投与では８．０
時間、経口投与では０．５時間）に、マウスの頚部を断
頭用鋏で切断し、分離された頭部に発現する喘ぎ運動の
消失までの持続時間を測定した。比較対照群には同じ濃
度のエタノールを含む０．１ Ｍグリシン−水酸化ナト
リウム緩衝液を同様に投与した。その結果は第１表の通
りである。
ｄｄｙ系雄性マウス（体重２０〜２４ｇ）を一群５匹と
し、検体の所要量を０．１ｄのエタノールで溶解した後
０．１Ｍグリシンー水酸化ナトリリウム緩衝液（ｐＨ１
０，０）で希釈した溶液をマウス体重１０ｇ当り０．１
−の割合で皮下および経口投与した。それぞれの検体の
最高作用発現時間（検体！は皮下投与では１．０時間、
経口投与では０，５時間、検体Ｖは皮下投与では８．０
時間、経口投与では０．５時間）に、マウスの頚部を断
頭用鋏で切断し、分離された頭部に発現する喘ぎ運動の
消失までの持続時間を測定した。比較対照群には同じ濃
度のエタノールを含む０．１ Ｍグリシン−水酸化ナト
リウム緩衝液を同様に投与した。その結果は第１表の通
りである。
第１表
上記の結果から、完全虚血時の離断頭部の喘ぎ運動持続
時間に対する作用において、皮下投与では本発明に係る
化合物である検体Ｔは０．０３４／Ｑ、検体Ｖは３．０
■／Ｋｇで有意な効果が認められる。
時間に対する作用において、皮下投与では本発明に係る
化合物である検体Ｔは０．０３４／Ｑ、検体Ｖは３．０
■／Ｋｇで有意な効果が認められる。
従って、本発明に係る化合物（検体Ｔ）は、そのトラン
ス体（検体Ｖ）と比べて１００倍の差がある。また、経
口投与では本発明に係る化合物である検体Ｔは０．８■
／ｋｙ、検体Ｖは３．０■／ゆで有意な効果が認められ
る。従って、本発明に係る化合物（検体Ｔ）は、そのト
ランス体（検体Ｖ）と比べて１０倍の差がある。
ス体（検体Ｖ）と比べて１００倍の差がある。また、経
口投与では本発明に係る化合物である検体Ｔは０．８■
／ｋｙ、検体Ｖは３．０■／ゆで有意な効果が認められ
る。従って、本発明に係る化合物（検体Ｔ）は、そのト
ランス体（検体Ｖ）と比べて１０倍の差がある。
実験例２゜
〔青酸カリによるマウスの致死に対する作用〕５ｔｄ−
ｃ１４ｙ系雄性マウス（体重２０〜２４ｇ）を一群５匹
として几いた。検体の所要量を０．１ ｒｎｌのエタノ
ールで溶解した後、０．１Ｍグリンンー水酸化す゛トリ
ウム緩衝液（ｐＨ１０，０）で希釈した溶液をマウス体
重１０ｇ当’＞ ０．１ ｍｇの割合で皮下および経口
投与した。それぞれの検体の最高作用発現時間（検体Ｔ
は皮下投与では１．０時間、経口投与では０．５時間、
検体Ｖは皮下投与では３．０時間、経口投与では０．５
時間）に、青酸力！ｊ１２．５〜／に！９の用量を腹腔
内に投与した後、マウスの呼吸停止までの生存時間を測
定した。比較対照群には同じ濃度のエタノールを含む０
，１Ｍグリシン−水酸化ナトリウム緩衝液を同様に投与
した。その結、果は第２表の通シである。
ｃ１４ｙ系雄性マウス（体重２０〜２４ｇ）を一群５匹
として几いた。検体の所要量を０．１ ｒｎｌのエタノ
ールで溶解した後、０．１Ｍグリンンー水酸化す゛トリ
ウム緩衝液（ｐＨ１０，０）で希釈した溶液をマウス体
重１０ｇ当’＞ ０．１ ｍｇの割合で皮下および経口
投与した。それぞれの検体の最高作用発現時間（検体Ｔ
は皮下投与では１．０時間、経口投与では０．５時間、
検体Ｖは皮下投与では３．０時間、経口投与では０．５
時間）に、青酸力！ｊ１２．５〜／に！９の用量を腹腔
内に投与した後、マウスの呼吸停止までの生存時間を測
定した。比較対照群には同じ濃度のエタノールを含む０
，１Ｍグリシン−水酸化ナトリウム緩衝液を同様に投与
した。その結、果は第２表の通シである。
、 第 ２ 表
上記の結果から、青酸カリによる組織中毒性脳アノキシ
アに対する作用において、皮下及び経口投与で、本発明
に係る化合物である検体実は０．３η／に！？、検体Ｖ
は１０．０■／に９で有意な効果が認められる。従って
、本発明に係る化合物（検体Ｔ）は、そのトランス体（
検体■）と比べて３０倍の差がある。
アに対する作用において、皮下及び経口投与で、本発明
に係る化合物である検体実は０．３η／に！？、検体Ｖ
は１０．０■／に９で有意な効果が認められる。従って
、本発明に係る化合物（検体Ｔ）は、そのトランス体（
検体■）と比べて３０倍の差がある。
実験例３゜
〔低酸素負荷マウスの脳内エネルギー代謝物の変化に対
する作用〕 Ｓｔ、ｄ−ｄｔｉｙ系雄性マウヌ（体重２０〜２４ｇ）
を一群５匹として用いた。検体の所要量を０．１ ｍノ
エタノールで溶解した後、０．１Ｍグリシン−水酸化ナ
トリウム緩衝液（ｐＨ’ １０．０ ’） で希釈し
た溶液をマウス体重１０ｇ当シ、０．１ ｍ、ｌの割合
で皮下および経口投与した。それぞれの検体を投与した
後、検体Ｔは皮下投与では１．０時間、経口投与では０
．５時間、検体Ｖは皮下、投与では８．０時間、経口投
与では０．５時間に、マウスを２．５１容量のプラスチ
ック製容器内に入れ、４チ酸素と９６％窒素からなる低
酸素混合気体（１分間光ｂ４１の割合で通気）中に２４
０秒間置装た後、液体窒素中にマウスを投入し凍結した
。脳内エネルギー代謝物の含量はＬｏｗｒｙらの方法（
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ ２；（９，１８−８０，１９６
４）に準じて測定した。測定したエネルギー代謝物であ
るクレアチン燐酸、アデノシン三燐酸についての結果は
第３表に示す通シである。
する作用〕 Ｓｔ、ｄ−ｄｔｉｙ系雄性マウヌ（体重２０〜２４ｇ）
を一群５匹として用いた。検体の所要量を０．１ ｍノ
エタノールで溶解した後、０．１Ｍグリシン−水酸化ナ
トリウム緩衝液（ｐＨ’ １０．０ ’） で希釈し
た溶液をマウス体重１０ｇ当シ、０．１ ｍ、ｌの割合
で皮下および経口投与した。それぞれの検体を投与した
後、検体Ｔは皮下投与では１．０時間、経口投与では０
．５時間、検体Ｖは皮下、投与では８．０時間、経口投
与では０．５時間に、マウスを２．５１容量のプラスチ
ック製容器内に入れ、４チ酸素と９６％窒素からなる低
酸素混合気体（１分間光ｂ４１の割合で通気）中に２４
０秒間置装た後、液体窒素中にマウスを投入し凍結した
。脳内エネルギー代謝物の含量はＬｏｗｒｙらの方法（
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ ２；（９，１８−８０，１９６
４）に準じて測定した。測定したエネルギー代謝物であ
るクレアチン燐酸、アデノシン三燐酸についての結果は
第３表に示す通シである。
第３表
上記の結果から、低酸素負荷マウスの脳エネルギー代謝
に及ぼす作用についての本発明の化合物とそのトランス
体との差異を述べる。クレアチン燐酸については、皮下
投与では、本発明に係る化合物である検体Ｔは０．１０
ｍｇ／ｋｇ、検体Ｖは３．０■／ゆで有意な効果が認
められるので、本発明に係る化合物（検体Ｔ）はそのト
ランス体（検体Ｖ）と比べて３０倍の差があシ、経口投
与では、本発明に係る化合物である検体Ｔはｏ、ａ＝／
ｍで有意な効果が認められるが、検体Ｖは１０．０ｒｎ
ｇ／＃でも認められないので、３０倍以上の差がある。
に及ぼす作用についての本発明の化合物とそのトランス
体との差異を述べる。クレアチン燐酸については、皮下
投与では、本発明に係る化合物である検体Ｔは０．１０
ｍｇ／ｋｇ、検体Ｖは３．０■／ゆで有意な効果が認
められるので、本発明に係る化合物（検体Ｔ）はそのト
ランス体（検体Ｖ）と比べて３０倍の差があシ、経口投
与では、本発明に係る化合物である検体Ｔはｏ、ａ＝／
ｍで有意な効果が認められるが、検体Ｖは１０．０ｒｎ
ｇ／＃でも認められないので、３０倍以上の差がある。
まだ、アデノシン三燐酸については、皮下投与では本発
明に係る化合物である検体Ｔ′はｏ−ｏ３ｒｎ９／ｋｙ
、検体Ｖはｇ、ｏｍｏ／睦で有意な効果が認められるの
で、本発明に係る化合物（検体Ｔ）はそのトランス体（
検体Ｖ）と比べて１００倍の差があり、経口投与では、
本発明に係る化合物である検体Ｔは０、３ ｍｐ／に９
、検体Ｖは１０．０ｒｎｇ／に９で有意な効果が認めら
れるので、３０倍の差がある。
明に係る化合物である検体Ｔ′はｏ−ｏ３ｒｎ９／ｋｙ
、検体Ｖはｇ、ｏｍｏ／睦で有意な効果が認められるの
で、本発明に係る化合物（検体Ｔ）はそのトランス体（
検体Ｖ）と比べて１００倍の差があり、経口投与では、
本発明に係る化合物である検体Ｔは０、３ ｍｐ／に９
、検体Ｖは１０．０ｒｎｇ／に９で有意な効果が認めら
れるので、３０倍の差がある。
以上の実験例１〜３の結果から、本発明に係る化合物は
、その脳アノキシア保護作用において、そのトランス体
に比べ、１０〜１００倍以上優れた効果を示すといえる
。
、その脳アノキシア保護作用において、そのトランス体
に比べ、１０〜１００倍以上優れた効果を示すといえる
。
本発明に係る化合物であるシス−１６，’１９−エタノ
ーω−ジホモ−６，９ａ−ニトリロ−Ｐ（）Ｉ。
ーω−ジホモ−６，９ａ−ニトリロ−Ｐ（）Ｉ。
メチルエステルは、例えば、次に示す工程を経て合成さ
れる。
れる。
化合物Ａ ↓化合物ＢＣＨ３ＣＨ
＝ＣＨ−（）−０Ｈ←ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ）−ＯＴＩ
（Ｐ↓ ９Ａｃ ＯＡｃ（但Ｌ、ＴＨ
Ｐはテトラヒドロピラン−２−イル基、Ａｏはアセチμ
基、Ｔ８はトシル基を表わす。） 各工程について以下に参考例を挙げて具体的に説明する
。
＝ＣＨ−（）−０Ｈ←ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ）−ＯＴＩ
（Ｐ↓ ９Ａｃ ＯＡｃ（但Ｌ、ＴＨ
Ｐはテトラヒドロピラン−２−イル基、Ａｏはアセチμ
基、Ｔ８はトシル基を表わす。） 各工程について以下に参考例を挙げて具体的に説明する
。
なお、特別の記載がない場合には、赤外吸収スヘク）Ａ
／は液膜法で、核磁気共鳴スペクトルは重クロロホルム
溶液でそれぞれ測定した。
／は液膜法で、核磁気共鳴スペクトルは重クロロホルム
溶液でそれぞれ測定した。
参考例１゜
物Ｌ）の合成
塩化メチレン２．５１に懸濁させた１、４−シクロヘキ
サンジオ−７＋／（シス体とトランス体の混合物）８０
ｇを０℃でかきまぜた後、ここに触媒量めｐ−）μエン
スルホン酸を加え、次いで塩化メチレフ１００ｍ１に溶
かした２、８−ジヒドロピラン２１．７ｇを３０分間か
けて加えた。混合物を０℃で１５分間、次いで室温で８
０分間かきまぜた後、トリエチルアミン１０滴を加えて
、さらに２〜８分間かきまぜた。反応混合物を減圧濃縮
して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１°→１：１）
で精製して、次の物性値を有する化合物Ａ２８ｇを得た
。
サンジオ−７＋／（シス体とトランス体の混合物）８０
ｇを０℃でかきまぜた後、ここに触媒量めｐ−）μエン
スルホン酸を加え、次いで塩化メチレフ１００ｍ１に溶
かした２、８−ジヒドロピラン２１．７ｇを３０分間か
けて加えた。混合物を０℃で１５分間、次いで室温で８
０分間かきまぜた後、トリエチルアミン１０滴を加えて
、さらに２〜８分間かきまぜた。反応混合物を減圧濃縮
して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１°→１：１）
で精製して、次の物性値を有する化合物Ａ２８ｇを得た
。
ＮＭＲ：δ４．７５（ＩＨ，ｍ）、４．００〜８．８８
（ＬＨ，ｍ ）、８．８８〜８．６６ （２Ｈ，ｍ）
、 ８．５７〜８．４２（ＩＨ，ｍ）。
（ＬＨ，ｍ ）、８．８８〜８．６６ （２Ｈ，ｍ）
、 ８．５７〜８．４２（ＩＨ，ｍ）。
アルゴン雰囲気下、塩化メチレン２．５４に溶かし九シ
ュウ酸クロライド２４．４１１１Ｊに、塩化メチレン１
００ＷＬｌに溶かしたジメチルヌルホキシト４６１３ｄ
を一７８℃でゆっくシと滴下した後、同温度で２０分間
かきまぜた。得られた溶液に、塩化メチレフ７０ｄに溶
かした化合物Ａ２８ｇを一６０℃以下で滴下し、−７８
℃で１時間かきまぜた後、トリエチルアミン１０５ｄを
ゆっくシと加え、さらに−７８℃で２０分間かきまぜて
から寒剤を除去して室温まで昇温した。途中、０℃附近
で水４００ゴを加えて、激しく３０分間かきまぜた。
ュウ酸クロライド２４．４１１１Ｊに、塩化メチレン１
００ＷＬｌに溶かしたジメチルヌルホキシト４６１３ｄ
を一７８℃でゆっくシと滴下した後、同温度で２０分間
かきまぜた。得られた溶液に、塩化メチレフ７０ｄに溶
かした化合物Ａ２８ｇを一６０℃以下で滴下し、−７８
℃で１時間かきまぜた後、トリエチルアミン１０５ｄを
ゆっくシと加え、さらに−７８℃で２０分間かきまぜて
から寒剤を除去して室温まで昇温した。途中、０℃附近
で水４００ゴを加えて、激しく３０分間かきまぜた。
反応混合物よシ有機層を分離し減圧濃縮した。水！をエ
ーテルで抽出し、この抽出液と先に濃縮した残留物とを
合わせた溶液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４：１→ｌ：１）で精製して、次の物性値を有する
化合物Ｂ２７、４ ｌを得た。
ーテルで抽出し、この抽出液と先に濃縮した残留物とを
合わせた溶液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４：１→ｌ：１）で精製して、次の物性値を有する
化合物Ｂ２７、４ ｌを得た。
ＮＭＲ：δ ４．７６（ＬＨ，（１）、４．１５〜４．
０８（ＩＨ，ｍ）、４．００〜８．８５ （ＩＨ，ａｔ
”）、８．６８〜８．４５ （ＩＨ９ｍ ） ｙＭ８
：ｍ／８１９８（Ｍ＋）。
０８（ＩＨ，ｍ）、４．００〜８．８５ （ＩＨ，ａｔ
”）、８．６８〜８．４５ （ＩＨ９ｍ ） ｙＭ８
：ｍ／８１９８（Ｍ＋）。
アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン５００ｄに
溶かしたプロピルトリフェニルホスホニウムブロマイド
６６．６ｇＫ％ｎ−ヘキサンに溶かしたｎ−ブチルリチ
ウムの１．５モル溶液１１５ｄを０℃でゆっ〈シと加え
た後、同温度で７分間かきまぜた。得られた溶液に、テ
トラヒドロフラン５０ｍに溶かした化合物Ｂ２７．４ｇ
をゆっくりと滴下し、同温度で８０分間、さらに室温で
８０分間かきまぜた。反応混合物に水５０ｍ１を加えて
減圧濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ（塩化メチレン：ｎ−ヘキサン＝２：１
）で精製して、次の物性値を有する化合物０２４．６５
ｇを得た。
溶かしたプロピルトリフェニルホスホニウムブロマイド
６６．６ｇＫ％ｎ−ヘキサンに溶かしたｎ−ブチルリチ
ウムの１．５モル溶液１１５ｄを０℃でゆっ〈シと加え
た後、同温度で７分間かきまぜた。得られた溶液に、テ
トラヒドロフラン５０ｍに溶かした化合物Ｂ２７．４ｇ
をゆっくりと滴下し、同温度で８０分間、さらに室温で
８０分間かきまぜた。反応混合物に水５０ｍ１を加えて
減圧濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ（塩化メチレン：ｎ−ヘキサン＝２：１
）で精製して、次の物性値を有する化合物０２４．６５
ｇを得た。
ＮＭＲ：δ ５．１０（ＩＩＥＩ、ｔ）、４．８０＝４
．６５ （ＩＨ，ｍ ）、４．１θ〜８．６２（２Ｈ，
ｍ）、８．６２〜８Ｊ Ｏ（ｌＨ、ｍ ）、０．９０（
８Ｈ，ｔ）； ＭＳ ： ｍ／ｅ ２２４ （Ｍ＋）、１８９．１２
２゜化合物０２４．６ｇ、ｐ−）ルエンスｐホン酸１水
和物０．５ｇ及びメタノ−／Ｌ／２５０ｔｄの混合物を
室温で１時間かきまぜた後、トリエチルアミン数滴を加
えて減圧濃縮した。残留物を減圧蒸留して次の物性値を
有する化合物Ｄ１Ｂ、ｌを得た。
．６５ （ＩＨ，ｍ ）、４．１θ〜８．６２（２Ｈ，
ｍ）、８．６２〜８Ｊ Ｏ（ｌＨ、ｍ ）、０．９０（
８Ｈ，ｔ）； ＭＳ ： ｍ／ｅ ２２４ （Ｍ＋）、１８９．１２
２゜化合物０２４．６ｇ、ｐ−）ルエンスｐホン酸１水
和物０．５ｇ及びメタノ−／Ｌ／２５０ｔｄの混合物を
室温で１時間かきまぜた後、トリエチルアミン数滴を加
えて減圧濃縮した。残留物を減圧蒸留して次の物性値を
有する化合物Ｄ１Ｂ、ｌを得た。
ｂｐ： ７８℃／４ｍｍＨｇ；
ＮＭＲ：δ５．１２（ＩＨ，ｔ）、８．９８〜８．６２
（ＬＨ、ｍ ）、０．９２（８Ｈ，ｔ）； ＭＳ：ｍ／ｅ １４０（Ｍ＋）、１２２゜るシス体（
化合物Ｆ）の合成 メタノ−／Ｌ’１４０ｍに溶解した化合物Ｄ１８．９ｇ
にパラジウム−次素（含量：５％）１．４ｇを加えて、
水素ガス雰囲気下に室温で１４時間かきまぜた。反応混
合物をセライトの層を通してｔ過した後減圧濃縮し、得
られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチμ＝４ ： １ ）で精製して、
化合物Ｆｌｉ、Ｆの混合物８．４２ｐを得た。
（ＬＨ、ｍ ）、０．９２（８Ｈ，ｔ）； ＭＳ：ｍ／ｅ １４０（Ｍ＋）、１２２゜るシス体（
化合物Ｆ）の合成 メタノ−／Ｌ’１４０ｍに溶解した化合物Ｄ１８．９ｇ
にパラジウム−次素（含量：５％）１．４ｇを加えて、
水素ガス雰囲気下に室温で１４時間かきまぜた。反応混
合物をセライトの層を通してｔ過した後減圧濃縮し、得
られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチμ＝４ ： １ ）で精製して、
化合物Ｆｌｉ、Ｆの混合物８．４２ｐを得た。
該混合物８．４ｇをローバーカラム（登録商標、メルク
社製）を用いたクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝９＝１→８．５ ： １．５ ）で精製して、
次の物性値を有する化合物１５．５５ｇと化合物７１．
９６９を得た。
社製）を用いたクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝９＝１→８．５ ： １．５ ）で精製して、
次の物性値を有する化合物１５．５５ｇと化合物７１．
９６９を得た。
（ａ） 化合物Ｅ（）ランス体）
ＮＭＲ：δ８．６４〜８．４５（ＩＨ，ｔｔ）、２．０
４〜１．８８（２Ｈ。
４〜１．８８（２Ｈ。
ｍ）、１．８８〜１．６５ （２Ｈ、ｍ ）、１．５７
（ＩＨ，ｂｒ）、１．０８〜０．８６ （５Ｈ、ｍ ＋
ｔ ） ｐＭＳ：ｍ／ｅ １４２（Ｍ＋）、１２４゜
（ｂ） 化合物Ｆ（シス体） ＮＭＲ：δ４．００〜８．８９ （ＬＨ、ｍ ）、０．
８９（８Ｈ，ｔ）；ＭＳ：ｍ／ｅ １４２（Ｍ＋）、
１２４゜アルゴン雰囲気下、塩化メチレン５Ｑ１ｎｌに
溶かした化合物Ｇ５．４５ｇを一２０℃に冷却し、トリ
エチμアミン８．５０ｐＨ，次いでメジｐクロライド４
．４４−を加え、同温度で２０分間かきまぜた。
（ＩＨ，ｂｒ）、１．０８〜０．８６ （５Ｈ、ｍ ＋
ｔ ） ｐＭＳ：ｍ／ｅ １４２（Ｍ＋）、１２４゜
（ｂ） 化合物Ｆ（シス体） ＮＭＲ：δ４．００〜８．８９ （ＬＨ、ｍ ）、０．
８９（８Ｈ，ｔ）；ＭＳ：ｍ／ｅ １４２（Ｍ＋）、
１２４゜アルゴン雰囲気下、塩化メチレン５Ｑ１ｎｌに
溶かした化合物Ｇ５．４５ｇを一２０℃に冷却し、トリ
エチμアミン８．５０ｐＨ，次いでメジｐクロライド４
．４４−を加え、同温度で２０分間かきまぜた。
反応混合物を酢酸エチ／ｌ／２００ｍで希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチμ＝４ ： １ ’）で精製して、次の物性値を
有する化合物Ｇ８．７８ｇを得た。
酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチμ＝４ ： １ ’）で精製して、次の物性値を
有する化合物Ｇ８．７８ｇを得た。
ＮＭＲ：δ ４．５８（ＩＨ，ｔｔ）、８．００（８Ｈ
，ｓ）、２．２０〜２．０５（２Ｈ，ｍ）、０．８８（
８Ｈ，ｔ）；ＭＳ：ｍ／ｅ １２４゜ ７Ａ／ゴン雰囲気下、シアン化ナトリウム５．８４ｇを
ジメチルスルホキシド４０−に加熱溶解し、得られた溶
液に、ジメチルスルホキシド１０ｍＪに溶かした化合物
Ｇ８．０＾７０〜８０℃で加え、１００〜１１０℃で４
時間かきまぜた後室温まで冷却した。反応混合物を氷水
２５０１１１７ｉ中に注ぎ、エーテル−ｎ−ペンタン（
１：１）の混合液で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩
水で順次洗浄し、常圧で濃縮して次の物性値を有するシ
ス−４−プロピルシクロヘキサンカルボニトリ／Ｉ／（
化合物Ｊ）ｓ、１ｒｇを粗生成物として得た。
，ｓ）、２．２０〜２．０５（２Ｈ，ｍ）、０．８８（
８Ｈ，ｔ）；ＭＳ：ｍ／ｅ １２４゜ ７Ａ／ゴン雰囲気下、シアン化ナトリウム５．８４ｇを
ジメチルスルホキシド４０−に加熱溶解し、得られた溶
液に、ジメチルスルホキシド１０ｍＪに溶かした化合物
Ｇ８．０＾７０〜８０℃で加え、１００〜１１０℃で４
時間かきまぜた後室温まで冷却した。反応混合物を氷水
２５０１１１７ｉ中に注ぎ、エーテル−ｎ−ペンタン（
１：１）の混合液で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩
水で順次洗浄し、常圧で濃縮して次の物性値を有するシ
ス−４−プロピルシクロヘキサンカルボニトリ／Ｉ／（
化合物Ｊ）ｓ、１ｒｇを粗生成物として得た。
ＩＲ（クロロホルム溶液）：ｕ ２２２５ｃａ ０
化合物Ｊ６．１７ｇに水−濃硫酸（１：１）の混合′液
８０ｍＪを加え、１１０〜ｉａｏ℃で８時間かきまぜた
後室温まで冷却した。反応混合物を水ωｄ中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、抽出液を減圧濃縮した。残留物に１
規定水酸化ナトリウム水溶液８９ａｇを加え、室温で５
分間かきまぜた。このアルカリ水溶液をエーテルで抽出
して中性物質を除去した後、水溶液を再び８規定塩酸で
ｐＨ８に酸性化し酢酸エチμで抽出した。抽出液を水及
び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧濃縮して次の物性値を有するシス−４−プロピ
μシクロヘキサンカルボン酸（化合物Ｋ）１．９１＃を
粗生成物として得た。
化合物Ｊ６．１７ｇに水−濃硫酸（１：１）の混合′液
８０ｍＪを加え、１１０〜ｉａｏ℃で８時間かきまぜた
後室温まで冷却した。反応混合物を水ωｄ中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、抽出液を減圧濃縮した。残留物に１
規定水酸化ナトリウム水溶液８９ａｇを加え、室温で５
分間かきまぜた。このアルカリ水溶液をエーテルで抽出
して中性物質を除去した後、水溶液を再び８規定塩酸で
ｐＨ８に酸性化し酢酸エチμで抽出した。抽出液を水及
び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧濃縮して次の物性値を有するシス−４−プロピ
μシクロヘキサンカルボン酸（化合物Ｋ）１．９１＃を
粗生成物として得た。
ＮＭＲ：δ ７．００〜５．００ （ＩＨ，ｂｒ ）、
２．５６（ＩＨ，ｍ）、０．８８（８Ｈ，ｔ）； ＩＲ（クロロホルム溶液）ニジ〜２６５０．１６９０ｃ
ｍ−凰〇 化合物に１．９１ｇをエーテ／Ｉ／２０ｒｎｌに溶かし
０℃に冷却して、ジアゾメタンのエーテル溶液を、反応
液が淡黄色を呈するまで滴下した後減圧濃縮した。残留
物をシリカゲμカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン
：酢酸エチル−９：１）で精製して、次の物性値を有す
る化合物Ｈ１，７８ｇを得た。
２．５６（ＩＨ，ｍ）、０．８８（８Ｈ，ｔ）； ＩＲ（クロロホルム溶液）ニジ〜２６５０．１６９０ｃ
ｍ−凰〇 化合物に１．９１ｇをエーテ／Ｉ／２０ｒｎｌに溶かし
０℃に冷却して、ジアゾメタンのエーテル溶液を、反応
液が淡黄色を呈するまで滴下した後減圧濃縮した。残留
物をシリカゲμカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン
：酢酸エチル−９：１）で精製して、次の物性値を有す
る化合物Ｈ１，７８ｇを得た。
ＮＭＲ：δ ８．６７’ （８Ｈ、ｓ ）、２．６５〜
２．４０ （ＩＨ、ｍ ）、０．８７（８Ｈ，ｔ）； ＩＲ（クロロホルム溶液）：ｌ’ １７２０ｃｍ
。
２．４０ （ＩＨ、ｍ ）、０．８７（８Ｈ，ｔ）； ＩＲ（クロロホルム溶液）：ｌ’ １７２０ｃｍ
。
ＭＳ：ｍ／ｅ １８４（Ｍ＋）、１５３．１５２゜乾
燥テトラヒドロフラン８０ｒｎｌに溶かしたジメチルメ
チルホスホネート１．８４７ｇの溶液を一７８℃に冷却
し、ｎ−ヘキサンに溶かしたｎ−ブチルリチウムの１．
４５モル溶液７．４４１ｒＬＡ！を一６０℃以下でゆっ
くシと滴下し同温度で１５分間かきまぜた。この溶液に
、乾燥テトラヒドロフラン２ｍ７！に溶かした化合物Ｈ
１，００ｇを一６０℃以下でゆっくシと滴下し、−７８
℃で２．５時間かきまぜた後酢酸を加えてｐＨ８〜４に
酸性化し、室温まで昇温した。反応混合物を酢酸エチル
２００ゴで希釈し、少量の水で洗浄し無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧ａ縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ（酢酸エチ／Ｌ／）で精製して、次の
物性値を有する化合物Ｌ１．２５ｇを得た。
燥テトラヒドロフラン８０ｒｎｌに溶かしたジメチルメ
チルホスホネート１．８４７ｇの溶液を一７８℃に冷却
し、ｎ−ヘキサンに溶かしたｎ−ブチルリチウムの１．
４５モル溶液７．４４１ｒＬＡ！を一６０℃以下でゆっ
くシと滴下し同温度で１５分間かきまぜた。この溶液に
、乾燥テトラヒドロフラン２ｍ７！に溶かした化合物Ｈ
１，００ｇを一６０℃以下でゆっくシと滴下し、−７８
℃で２．５時間かきまぜた後酢酸を加えてｐＨ８〜４に
酸性化し、室温まで昇温した。反応混合物を酢酸エチル
２００ゴで希釈し、少量の水で洗浄し無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧ａ縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ（酢酸エチ／Ｌ／）で精製して、次の
物性値を有する化合物Ｌ１．２５ｇを得た。
ＮＭＲ：δ ３．７７（６Ｈ，ｄ）、８．１８（２Ｈ，
ｄ）、２．７５〜２．６２（ＬＨ，ｍ）、０．８６（８
Ｈ，ｔ）；ＭＳ：ｍ／ｅ ２７６（Ｍ＋）、１５１．１
２３゜参考例２゜ Ａｃ 乾燥テトラヒドロフラン１０−に懸濁させた水素化ナト
リウム（含量二６４１％）０．１５２ｇに、乾燥テトラ
ヒドロフラン’５ｒｎｌに溶かした化合物Ｌ１．２５ｆ
ｌを水冷下にゆっくシと滴下し室温で１５分間かきまぜ
た。ここに乾燥テトラヒドロツブ７６−に溶かした１α
−アセトキシ−２α−（６−メドキシカルポニ〜ヘキサ
ーシス−２−エニ／Ｌ／） −３ρ−ホ／レミル−４α
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロペン
タン（特開昭５０−１８７９６１号に記載の方法によシ
製造）１．５５Ｎを室温で一度に加え同温度で１時間か
きまぜた。反応混合物に酢酸を加え、ｐＨ８に酸性化し
た後、セライトの層を通して沖過し、沖液を減圧濃縮し
た（酢酸はトルエンを加えて濃縮することにより除去し
た）。
ｄ）、２．７５〜２．６２（ＬＨ，ｍ）、０．８６（８
Ｈ，ｔ）；ＭＳ：ｍ／ｅ ２７６（Ｍ＋）、１５１．１
２３゜参考例２゜ Ａｃ 乾燥テトラヒドロフラン１０−に懸濁させた水素化ナト
リウム（含量二６４１％）０．１５２ｇに、乾燥テトラ
ヒドロフラン’５ｒｎｌに溶かした化合物Ｌ１．２５ｆ
ｌを水冷下にゆっくシと滴下し室温で１５分間かきまぜ
た。ここに乾燥テトラヒドロツブ７６−に溶かした１α
−アセトキシ−２α−（６−メドキシカルポニ〜ヘキサ
ーシス−２−エニ／Ｌ／） −３ρ−ホ／レミル−４α
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロペン
タン（特開昭５０−１８７９６１号に記載の方法によシ
製造）１．５５Ｎを室温で一度に加え同温度で１時間か
きまぜた。反応混合物に酢酸を加え、ｐＨ８に酸性化し
た後、セライトの層を通して沖過し、沖液を減圧濃縮し
た（酢酸はトルエンを加えて濃縮することにより除去し
た）。
残留物を７リカゲルカラムクロマトグラフイ（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチ）ｖ＝４ ： １ ）で精製して、次の
物性値を有する化合物Ｍ１．７９．！ｉ’を得だ。
サン：酢酸エチ）ｖ＝４ ： １ ）で精製して、次の
物性値を有する化合物Ｍ１．７９．！ｉ’を得だ。
ＮＭＡ：δ ６．８３〜６．６６ＣＩＨ，ｄｃｌＸ２）
、６．４０〜６．２９（ＩＨ，ｃｌＸ２）、５．４５〜
５．２２ （２Ｈ、ｍ ）、５．１５〜５．０４（ＩＨ
，ｍ）、４．６１〜４．４８ （ＩＨ、ｍ ）、４．１
７〜８．９１ （ＩＨ，ｍ ’）、３．６７（８Ｈ，Ｓ
）、８．９１〜３．６７ （３Ｈ、ｍ ）、８．５８〜
８Ｊ ２ （２Ｈ、ｍ ）２．２９（２Ｈ，ｔ）、Ｊ、
０５〜０．９１（８Ｈ，ｔ）；ＩＲ（りａ ロホｔｖム
溶液）ニジ２９１０．２８５０１１７２０．１６８０．
１６５０．１６１０．１４８０．１３７０．１２４０．
１０１０．９６０ｃｍ−’；Ｍ８：ｍ／ｅ ５４６（
Ｍ＋）、５１５．４６２゜参考例３゜ Ａｃ アルコン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン４４ｍ１に
懸濁させたりチウムアルミニウムハイドライド０．９１
５．９に、エタノ−／ｌ／１．１８ｍ１と乾燥テトラヒ
ドロフラン８ｍｌの混合液を５℃でゆっくりと滴下した
後、乾燥テトラヒドロフラン２０ゴに溶かしたＳ−２，
２’−ジヒドロキシ−１，１′−ビナフチル（以下ＳＢ
Ｎと記す。）５．５７．！ｉ＋をゆっくシと滴下した。
、６．４０〜６．２９（ＩＨ，ｃｌＸ２）、５．４５〜
５．２２ （２Ｈ、ｍ ）、５．１５〜５．０４（ＩＨ
，ｍ）、４．６１〜４．４８ （ＩＨ、ｍ ）、４．１
７〜８．９１ （ＩＨ，ｍ ’）、３．６７（８Ｈ，Ｓ
）、８．９１〜３．６７ （３Ｈ、ｍ ）、８．５８〜
８Ｊ ２ （２Ｈ、ｍ ）２．２９（２Ｈ，ｔ）、Ｊ、
０５〜０．９１（８Ｈ，ｔ）；ＩＲ（りａ ロホｔｖム
溶液）ニジ２９１０．２８５０１１７２０．１６８０．
１６５０．１６１０．１４８０．１３７０．１２４０．
１０１０．９６０ｃｍ−’；Ｍ８：ｍ／ｅ ５４６（
Ｍ＋）、５１５．４６２゜参考例３゜ Ａｃ アルコン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン４４ｍ１に
懸濁させたりチウムアルミニウムハイドライド０．９１
５．９に、エタノ−／ｌ／１．１８ｍ１と乾燥テトラヒ
ドロフラン８ｍｌの混合液を５℃でゆっくりと滴下した
後、乾燥テトラヒドロフラン２０ゴに溶かしたＳ−２，
２’−ジヒドロキシ−１，１′−ビナフチル（以下ＳＢ
Ｎと記す。）５．５７．！ｉ＋をゆっくシと滴下した。
混合物を室温で１５分間かきまぜた後−７８℃まで冷却
し、ここに乾燥テトラヒドロンラン９ｒｒｔｌに溶かし
た化合物Ｍ １．７８ ｇをゆっくシと滴下し、同温度
で１５分間かきまぜた。反応混合物にメタノ−／Ｉ／２
０ｍＡ’を一７８℃で注意深く加え除々に昇温し−４０
°Ｃで３規定塩酸を加えてｐＨ８〜４に酸性化し、再び
室温まで昇温した。反応混合物をその５倍の容量の酢酸
エチルで希釈し析出した固体を沖過しだ後、沖液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し
無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮途中
に析出するＳＢＮの固体をベンゼンを加え十分に粉砕し
た後沖過しｒ液を再度減圧濃縮した。得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン→塩
化メチレン：酢酸エチｚｌｚ＝４：１）で精製して、次
の物性値を有する化合物Ｎ８６８■を得た。
し、ここに乾燥テトラヒドロンラン９ｒｒｔｌに溶かし
た化合物Ｍ １．７８ ｇをゆっくシと滴下し、同温度
で１５分間かきまぜた。反応混合物にメタノ−／Ｉ／２
０ｍＡ’を一７８℃で注意深く加え除々に昇温し−４０
°Ｃで３規定塩酸を加えてｐＨ８〜４に酸性化し、再び
室温まで昇温した。反応混合物をその５倍の容量の酢酸
エチルで希釈し析出した固体を沖過しだ後、沖液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し
無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮途中
に析出するＳＢＮの固体をベンゼンを加え十分に粉砕し
た後沖過しｒ液を再度減圧濃縮した。得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン→塩
化メチレン：酢酸エチｚｌｚ＝４：１）で精製して、次
の物性値を有する化合物Ｎ８６８■を得た。
ＮＭＲ：δ ５．７５〜５．４８ （２Ｈ、ｍ ）、５
．４８〜５．２５ （２Ｈ。
．４８〜５．２５ （２Ｈ。
ｍ）、５．１８〜５．００ （ＩＨ、ｍ ）、４．７３
〜４．５５ （ＬＨ＋ ｍ ）、４．０６〜８．７５
（８Ｈ、ｍ ）、８．６８（８Ｈ，Ｓ＞、３．５８〜８
．８４ （ＩＨ、ｍ ）、２．０５（８Ｈ，Ｓ）；ＩＲ
（クロロホルム溶液）ニジ ３５００．２９００．２８
５０．１７２０ ｃｍ−’ ； Ｍｓ：ｍ／ｅ ４６４．４４６゜ 参考例４゜ 化合物ＮＯ，８’６８ｇ、２，３−ジヒドロピラン０．
１４９ｍ１．塩化メチレン５ｍｌ及びｐ−）ルエンヌｐ
ホン酸２■の混合物を室温で１０分間かきまぜた。これ
にトリエチルアミン数滴を加えて、減圧濃縮して得られ
た残留物をメタノール５ｍｌに溶かし、炭酸カリウム０
．２０４ｇを加えて４０〜５０℃で１時間かきまぜた。
〜４．５５ （ＬＨ＋ ｍ ）、４．０６〜８．７５
（８Ｈ、ｍ ）、８．６８（８Ｈ，Ｓ＞、３．５８〜８
．８４ （ＩＨ、ｍ ）、２．０５（８Ｈ，Ｓ）；ＩＲ
（クロロホルム溶液）ニジ ３５００．２９００．２８
５０．１７２０ ｃｍ−’ ； Ｍｓ：ｍ／ｅ ４６４．４４６゜ 参考例４゜ 化合物ＮＯ，８’６８ｇ、２，３−ジヒドロピラン０．
１４９ｍ１．塩化メチレン５ｍｌ及びｐ−）ルエンヌｐ
ホン酸２■の混合物を室温で１０分間かきまぜた。これ
にトリエチルアミン数滴を加えて、減圧濃縮して得られ
た残留物をメタノール５ｍｌに溶かし、炭酸カリウム０
．２０４ｇを加えて４０〜５０℃で１時間かきまぜた。
反応混合物をエーテ／Ｌ１５０’ｍｅで希釈し、水及び
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ（４化メチレン：酢酸エチ）ｖ−ｇ：１）で精製
して、次の物性値を有する化合物Ｐ６２０ｍｇを得だ。
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ（４化メチレン：酢酸エチ）ｖ−ｇ：１）で精製
して、次の物性値を有する化合物Ｐ６２０ｍｇを得だ。
ＮＭＲ：δ ５．６０〜５．１８ （４Ｈ、ｍ ）、４
．８０〜４．６２ （２）Ｉ 。
．８０〜４．６２ （２）Ｉ 。
ｂｒＸ２）、４．１８〜８．７１ （５Ｈ、ｍ ）、８
．６７（８：ｔＩ。
．６７（８：ｔＩ。
Ｓ）、８．５８〜８．８０ （２Ｈ、ｍ ）、０．８８
（３Ｈ，ｔ）；ＩＲニジ ３４５０．１７１０ ｃｍ
。
（３Ｈ，ｔ）；ＩＲニジ ３４５０．１７１０ ｃｍ
。
ＭＳ：ｍ／ｅ ４８８．４０４゜
参考例５゜
Ｈ
化合物ＰＯ，６２０ｆｌ 、 ）リフェニルホスフィン
０．５５０Ｌ ギ酸７９μｌ及び乾燥テトラヒドロフラ
ン５ｒｎｌの混合物に、乾燥テトラヒドロフランｌｄに
溶かしたジエチルアゾジホルメート０．８８０−を５℃
附近でゆっくシ加え、同温度で１時間かきまぜた。反応
混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５Ｑ＋＋＋７Ｉ
中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ１ｖ＝７：１）で精製して得
られた化合物６００ｍ９をメタノ−１ｖ４ｍｌ！に溶か
し、炭酸カリウム０．１４．５ ｇを加えて室温で１５
分間かきまぜた。反応混合物を酢酸エチル４９ｍ１で希
釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４
： １ ）で精製して、次の物性値を有する化合物Ｑ４
４１■を得た。
０．５５０Ｌ ギ酸７９μｌ及び乾燥テトラヒドロフラ
ン５ｒｎｌの混合物に、乾燥テトラヒドロフランｌｄに
溶かしたジエチルアゾジホルメート０．８８０−を５℃
附近でゆっくシ加え、同温度で１時間かきまぜた。反応
混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５Ｑ＋＋＋７Ｉ
中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ１ｖ＝７：１）で精製して得
られた化合物６００ｍ９をメタノ−１ｖ４ｍｌ！に溶か
し、炭酸カリウム０．１４．５ ｇを加えて室温で１５
分間かきまぜた。反応混合物を酢酸エチル４９ｍ１で希
釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４
： １ ）で精製して、次の物性値を有する化合物Ｑ４
４１■を得た。
ＮＭＲ：δ ５．６７〜５．１９ （４Ｈ、ｍ ）、４
．８２〜４．５９ （２Ｈ。
．８２〜４．５９ （２Ｈ。
ｂ ｒｘ ２．）、４．１９−８．７６ （５Ｈ、ｍ
）、３．６８（ＩＩＬＳ）、３，６２〜８．８８（２Ｈ
，ｍ）、０．８９（：１３Ｈ，ｔ）；ＭＳ：ｍ／ｅ
４８８．４５７゜ 参考例６、 化合物Ｑ０．４４ｇ、トシルクロライド４２７Ｉｎｇ及
び乾燥ピリジン７１ｎｌの混合物を室温で２０時間かき
まぜた。反応混合物を酢酸エチＡ／１００ｄで希釈し、
１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ／Ｉ／＝９：１→４：１）で
精製して、次の物性値を有する化合物Ｒ４６０■を得た
。
）、３．６８（ＩＩＬＳ）、３，６２〜８．８８（２Ｈ
，ｍ）、０．８９（：１３Ｈ，ｔ）；ＭＳ：ｍ／ｅ
４８８．４５７゜ 参考例６、 化合物Ｑ０．４４ｇ、トシルクロライド４２７Ｉｎｇ及
び乾燥ピリジン７１ｎｌの混合物を室温で２０時間かき
まぜた。反応混合物を酢酸エチＡ／１００ｄで希釈し、
１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ／Ｉ／＝９：１→４：１）で
精製して、次の物性値を有する化合物Ｒ４６０■を得た
。
ＮＭＲ：δ ７．７８（２Ｈ，ｄ）、７．８２（２Ｈ，
ｃｌ）、５．６０〜５．１０（４Ｈ，ｍ）、４．７５〜
４．５０ （８Ｈ、ｍ ）、４．１３〜８．６０ （７
Ｈ、ｍ＋ｓ ）、８．５５〜８．８１ （２Ｈ，ｍ ）
、２．４４（８Ｈ，ｓ）、１．００〜０．８０ （５Ｈ
，ｍ＋ｔ ）。
ｃｌ）、５．６０〜５．１０（４Ｈ，ｍ）、４．７５〜
４．５０ （８Ｈ、ｍ ）、４．１３〜８．６０ （７
Ｈ、ｍ＋ｓ ）、８．５５〜８．８１ （２Ｈ，ｍ ）
、２．４４（８Ｈ，ｓ）、１．００〜０．８０ （５Ｈ
，ｍ＋ｔ ）。
参考例７゜
化合物Ｒ０，４６０ｇ、ｐ−）μ工ンスμホン酸１水和
物１１０１Ｒ及びメタノ−／Ｌ１５ｍＡ！の混合物を室
温で１時間かきまぜた後、反応混合物にトリエチルアミ
ン数滴を加えて減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチＡ／＝１
：１→１：２）で精製して、次の物性値を有する化合物
８ ：（８０Ｈ１ｇを得た。
物１１０１Ｒ及びメタノ−／Ｌ１５ｍＡ！の混合物を室
温で１時間かきまぜた後、反応混合物にトリエチルアミ
ン数滴を加えて減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチＡ／＝１
：１→１：２）で精製して、次の物性値を有する化合物
８ ：（８０Ｈ１ｇを得た。
ＮＭＲ：δ ７．７５（２Ｈ，４）、７．８２（２Ｈ，
ｄ）、５゜４４（２Ｈ，ｍ）、５．２８（２Ｈ，ｍ）、
４．０５〜８．８６ （２Ｈ。
ｄ）、５゜４４（２Ｈ，ｍ）、５．２８（２Ｈ，ｍ）、
４．０５〜８．８６ （２Ｈ。
ｍ）、８．６６（８Ｈ，Ｓ）、２．４５（８Ｈ，ｓ）、
２．２８（２Ｈ，ｔ）、０．８８（８Ｈ，ｔ）；ＩＲニ
ジ ８４００．８０８０．３０６０．３０２０．１９５
０．１８５０．１７４５．１５９０．１４８０．１４４
０．１８５０．１２８０．１１８０．１０９０．９７５
ｃｍ 。
２．２８（２Ｈ，ｔ）、０．８８（８Ｈ，ｔ）；ＩＲニ
ジ ８４００．８０８０．３０６０．３０２０．１９５
０．１８５０．１７４５．１５９０．１４８０．１４４
０．１８５０．１２８０．１１８０．１０９０．９７５
ｃｍ 。
Ｍｓ：ｍ／ｅ ４０４．８８６゜
ｕｎ υｈ
化合物８０．１６５＃、アジ化ナトリウム８７１１１Ｐ
及び乾燥ジメチμスμホキシト２０ｍの混合物を４０℃
附近で１９時間かきまぜた。反応混合物を氷水２〇−中
に注ぎ酢酸エチルーエーテ１ｖ（１：１）の混合液で抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮して得られた化合物１６１■を
乾燥トルエン８−に溶かし、７０℃附近で２０時間かき
まぜた後室温まで冷却した。反応混合物を減圧濃縮して
、得られり残留物ヲシリカゲｐカラムクロマトグラフィ
（酢酸エチμ→酢酸エチμ：メタノー／Ｌ’＝９５：５
）で精製して、次の物性値を有する化合物８７■を得た
。
及び乾燥ジメチμスμホキシト２０ｍの混合物を４０℃
附近で１９時間かきまぜた。反応混合物を氷水２〇−中
に注ぎ酢酸エチルーエーテ１ｖ（１：１）の混合液で抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮して得られた化合物１６１■を
乾燥トルエン８−に溶かし、７０℃附近で２０時間かき
まぜた後室温まで冷却した。反応混合物を減圧濃縮して
、得られり残留物ヲシリカゲｐカラムクロマトグラフィ
（酢酸エチμ→酢酸エチμ：メタノー／Ｌ’＝９５：５
）で精製して、次の物性値を有する化合物８７■を得た
。
ＮＭＲ：δ ５．６４〜５．４２ （２Ｈ、ｍ ）、４
．４７〜４．８２ （ＩＨ。
．４７〜４．８２ （ＩＨ。
ｍ）、４．０５〜８．７７ （２Ｈ、ｍＸ ２ ）、８
．６７（８Ｈ。
．６７（８Ｈ。
Ｓ）、０．９０（８Ｈ，ｔ）；
■Ｒニジ ８８５０．２９００．２８５０．１７８０．
１６３０．１４８０．１８７０．１２３０．９７０ｃｍ
＝；ＭＳ：ｍ／ｅ ４１９（Ｍ＋）、４０１，８８８
；ＨＰＬＯ：ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ： ６．０
９分ｃｏｌｕｍｎ：ＴＳＫ−ｇｅｌ（Ｌ８−４１０）
（登録商標、東洋曹達社製） ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：０．５ＷＬＶｍｍｔｅｍｐｅｒａ
ｔ、ｕｒｅ： 室温 ｓａｍｐｌｅ ５ｉｚｅ：１０μｇｉｎｊｅｃｚｉｏｎ
（０，５１１Ｇ／ｒｎｌ ） ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：０．０２％ＫＨ２ＰＯｎ含
有アセトニトリル 参考例９゜ の合成 参考例１−（５）で製造した化合物Ｆを出発物質とし、
参考例１−（６）〜１−（８）と同様にして、次の物性
値を有する化合物Ｕを得た。
１６３０．１４８０．１８７０．１２３０．９７０ｃｍ
＝；ＭＳ：ｍ／ｅ ４１９（Ｍ＋）、４０１，８８８
；ＨＰＬＯ：ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ： ６．０
９分ｃｏｌｕｍｎ：ＴＳＫ−ｇｅｌ（Ｌ８−４１０）
（登録商標、東洋曹達社製） ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：０．５ＷＬＶｍｍｔｅｍｐｅｒａ
ｔ、ｕｒｅ： 室温 ｓａｍｐｌｅ ５ｉｚｅ：１０μｇｉｎｊｅｃｚｉｏｎ
（０，５１１Ｇ／ｒｎｌ ） ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：０．０２％ＫＨ２ＰＯｎ含
有アセトニトリル 参考例９゜ の合成 参考例１−（５）で製造した化合物Ｆを出発物質とし、
参考例１−（６）〜１−（８）と同様にして、次の物性
値を有する化合物Ｕを得た。
ＮＭ几：δ ８．７７（６Ｈ，ｄ）、８．１８（２Ｈ，
ｄ）、２．５０（ＬＨ，ｔｔ）、０．８７（８Ｈ，ｔ”
）；ＭＳ：ｍ／ｅ ２７６（Ｍ＋）、１５１．１２３
゜Ａ／−４α−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ
）シクロペンタンを出発物質として、参考例２〜８と同
様にして、次の物性値を有する化合物■を得た。
ｄ）、２．５０（ＬＨ，ｔｔ）、０．８７（８Ｈ，ｔ”
）；ＭＳ：ｍ／ｅ ２７６（Ｍ＋）、１５１．１２３
゜Ａ／−４α−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ
）シクロペンタンを出発物質として、参考例２〜８と同
様にして、次の物性値を有する化合物■を得た。
ＮＭ几：δ ５．６４〜５．４２ （２Ｈ、ｍ ）、４
．４７〜４．８２ （ＩＴ（。
．４７〜４．８２ （ＩＴ（。
ｍ）、８．９２〜８．７５ （２Ｈ、ｍ ）、８．６７
（８Ｈ，ｓ）、１．０５〜０．９０ （６Ｈ１ｍ ＋
ｔ ） ｐ■Ｒニジ ３３５０．２９００．２８５０．
１７３０．１６３０．１４３０．１３７０．１２３０．
９７０ｃｍ ’；ＭＳ：ｍ／ｅ ４１９（Ｍ＋）、
４０１．８８８；ＨＰＬＯ：ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉ
ｍｅ： ７．８９分ｃｏｌｕｍｎ：ＴＳＫ−ｇｅｌ（Ｌ
Ｓ−４１０）（登録商標、東洋曹達社製） ｆｌｏｗ ｒａｔｅ ： ０．５ｍＡ！／ｍｍｔｅｍｐ
ｅｒａｔｕｒｅ： 室温 ｓａｍｐｌｅ ５ｉｚｅ：１０μｇ １ｎｊｅｃｔｉ
ｏｎ（０，５ｍｇ／ｍｌ ） ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：０．０２９６ＫＨ２Ｐ０４
含有アセトニトリル 参考例１０゜ 化合物ＴのＤ−グルクロン酸塩の合成 エタノ−／１１５−に溶かした化合物Ｔ５０１ｎｇに、
水５ｄに溶かしたＤ−グルクロン酸２５．５１ｎ９を室
温で加え、十分にかきまぜた後、減圧下で濃縮及び乾燥
して次の物性値を有する標題化合物７２ηを白色粉末と
して得た。
（８Ｈ，ｓ）、１．０５〜０．９０ （６Ｈ１ｍ ＋
ｔ ） ｐ■Ｒニジ ３３５０．２９００．２８５０．
１７３０．１６３０．１４３０．１３７０．１２３０．
９７０ｃｍ ’；ＭＳ：ｍ／ｅ ４１９（Ｍ＋）、
４０１．８８８；ＨＰＬＯ：ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉ
ｍｅ： ７．８９分ｃｏｌｕｍｎ：ＴＳＫ−ｇｅｌ（Ｌ
Ｓ−４１０）（登録商標、東洋曹達社製） ｆｌｏｗ ｒａｔｅ ： ０．５ｍＡ！／ｍｍｔｅｍｐ
ｅｒａｔｕｒｅ： 室温 ｓａｍｐｌｅ ５ｉｚｅ：１０μｇ １ｎｊｅｃｔｉ
ｏｎ（０，５ｍｇ／ｍｌ ） ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：０．０２９６ＫＨ２Ｐ０４
含有アセトニトリル 参考例１０゜ 化合物ＴのＤ−グルクロン酸塩の合成 エタノ−／１１５−に溶かした化合物Ｔ５０１ｎｇに、
水５ｄに溶かしたＤ−グルクロン酸２５．５１ｎ９を室
温で加え、十分にかきまぜた後、減圧下で濃縮及び乾燥
して次の物性値を有する標題化合物７２ηを白色粉末と
して得た。
ＮＭ几（メタノール−ｄ４溶液）：δ５．６５〜５．４
（２Ｈ，ｍ）、５．１８（ＬＨ，ｄ）、４．５２（ＩＨ
，ｄ）、４．２５（ＩＨ，ｄ）、８．９６〜８．８（Ｉ
Ｈ，ｍ）、８．７２（ＬＨ，ｃｌｔ）、８．６８（８Ｈ
，ｓ）、８．６〜８．４ （２Ｈ。
（２Ｈ，ｍ）、５．１８（ＬＨ，ｄ）、４．５２（ＩＨ
，ｄ）、４．２５（ＩＨ，ｄ）、８．９６〜８．８（Ｉ
Ｈ，ｍ）、８．７２（ＬＨ，ｃｌｔ）、８．６８（８Ｈ
，ｓ）、８．６〜８．４ （２Ｈ。
ｍ）、２．７８〜２．８０ （８Ｈ、ｍ ）、２．１０
〜２．０ （Ｌ Ｈ。
〜２．０ （Ｌ Ｈ。
ｍ）、１．７５〜１．１０（１８Ｈ，ｍ）、０．９０（
８Ｈ，ｔ）；ＩＲ（ＫＢｒ法）：ｖ ８８５０．２９０
０．１７２５．１６７０．１５９０．１４２０．１４０
０．１０８０．１０’−４０、ｃｍ−’。
８Ｈ，ｔ）；ＩＲ（ＫＢｒ法）：ｖ ８８５０．２９０
０．１７２５．１６７０．１５９０．１４２０．１４０
０．１０８０．１０’−４０、ｃｍ−’。
製剤例１゜
シス−１６，１９−エタノ−ω−ジホモ−６，９ａ−ニ
トリロ−ＰＧｌ、−メチルエステ／Ｌ／（検体Ｔ）５０
■をエタノ−ｌ １０ ｒｔＪに溶解し、これをマンニ
ド−／Ｌ／１８．５９に混合し、８０−メツシュのふる
いを通して３０℃で９０分間乾燥させた後、再び８０−
メツシュのふるいを通した。
トリロ−ＰＧｌ、−メチルエステ／Ｌ／（検体Ｔ）５０
■をエタノ−ｌ １０ ｒｔＪに溶解し、これをマンニ
ド−／Ｌ／１８．５９に混合し、８０−メツシュのふる
いを通して３０℃で９０分間乾燥させた後、再び８０−
メツシュのふるいを通した。
その粉末にエアロシＡ／（ミクロファインシリカ）２０
０１ｎｇを加えてＮｌ１８ハ一ドゼラチンカプセル１０
０個に充填して、１カプセル当り０．５りのシス−１６
，１９−エタノ−ω−ジホモ−６，９ａ−ニトリロ−Ｐ
Ｇｌ、−メチルエステル（検体嵐１）を含む胃溶カプセ
ルを得た。
０１ｎｇを加えてＮｌ１８ハ一ドゼラチンカプセル１０
０個に充填して、１カプセル当り０．５りのシス−１６
，１９−エタノ−ω−ジホモ−６，９ａ−ニトリロ−Ｐ
Ｇｌ、−メチルエステル（検体嵐１）を含む胃溶カプセ
ルを得た。
製剤例２゜
シス−１６、１９−エタノ−ω−ジホモ−６，９ａ−ニ
トリロ−ＰＧｌ、−メチルエステ／Ｉ／（検体Ｔ）０．
５１ｎ９をエタノ−／Ｉ１５ｍＡ’に溶かし、バクテリ
ア保留フィルターをとおして殺菌し、ｌ ｍｌ容量アン
プμ当シｏ、 ｉ ｒｎｌずついれることによシ、アン
プル当９１０μｇのシス−１６，１９−エタノ−ω−ジ
ホモ−６，９ａ−ニトリロ−ＰＧＩｌ−メチルエステル
（検体Ｔ）が含まれる様にし、アンプルを封管した。ア
ンプルの内容物は適当な容量、例えばｐＨ８，６０トリ
ヌ塩酸緩衝液で１１ｎｌに希釈して注射剤として用いら
れる。
トリロ−ＰＧｌ、−メチルエステ／Ｉ／（検体Ｔ）０．
５１ｎ９をエタノ−／Ｉ１５ｍＡ’に溶かし、バクテリ
ア保留フィルターをとおして殺菌し、ｌ ｍｌ容量アン
プμ当シｏ、 ｉ ｒｎｌずついれることによシ、アン
プル当９１０μｇのシス−１６，１９−エタノ−ω−ジ
ホモ−６，９ａ−ニトリロ−ＰＧＩｌ−メチルエステル
（検体Ｔ）が含まれる様にし、アンプルを封管した。ア
ンプルの内容物は適当な容量、例えばｐＨ８，６０トリ
ヌ塩酸緩衝液で１１ｎｌに希釈して注射剤として用いら
れる。
製剤例８゜
シス−１６，１９−エタノ−ω−ジホモ−６，９ａ−ニ
トリロ−ＰＧｌ、−メチルエステ）ｖ（検体Ｔ）５０■
とα−シクロデキヌトリン１．６ｇ及び蒸留水１０ｍ１
の溶液に、クエン酸１０■、ラクトース５０ｇと蒸留水
８００ｒｆＬｌを加えて溶解し、蒸留水で全量を１１と
する。以下常法に従い無菌ろ過した後１ｍｌずつアンプ
ルに充填し凍結乾燥して溶閉し、注射用凍結乾燥製剤を
得だ。
トリロ−ＰＧｌ、−メチルエステ）ｖ（検体Ｔ）５０■
とα−シクロデキヌトリン１．６ｇ及び蒸留水１０ｍ１
の溶液に、クエン酸１０■、ラクトース５０ｇと蒸留水
８００ｒｆＬｌを加えて溶解し、蒸留水で全量を１１と
する。以下常法に従い無菌ろ過した後１ｍｌずつアンプ
ルに充填し凍結乾燥して溶閉し、注射用凍結乾燥製剤を
得だ。
特許出願人 大日本製薬株式会社
小野薬品工業株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）下記式で表わされるシス−１６，１９−エタノーω
−ジホモ−６，９ａ−ニトリロ−ＰＧＩ＿１のアルキル
エステル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはアルキル基を意味する。） 或いはそのシクロデキストリン包接化合物或いはその薬
学的に許容される塩を有効成分とする脳神経細胞の酸素
欠乏性疾患治療剤。 ２）下記式で表わされるシス−１６，１９−エタノーω
−ジホモ−６，９ａ−ニトリロ−ＰＧＩ＿１のメチルエ
ステル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 或いはその有機酸塩を有効成分とする特許請求の範囲第
１項記載の脳神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15271884A JPS6130519A (ja) | 1984-07-23 | 1984-07-23 | 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤 |
| EP85305203A EP0169725B1 (en) | 1984-07-23 | 1985-07-22 | Prostaglandin analogues for the treatment of brain cells anoxia |
| AT85305203T ATE51151T1 (de) | 1984-07-23 | 1985-07-22 | Prostaglandine zur behandlung von gehirnanoxie. |
| DE8585305203T DE3576649D1 (de) | 1984-07-23 | 1985-07-22 | Prostaglandine zur behandlung von gehirnanoxie. |
| US06/935,153 US4812475A (en) | 1984-07-23 | 1986-11-25 | New method of treatment using prostaglandin analogues |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15271884A JPS6130519A (ja) | 1984-07-23 | 1984-07-23 | 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6130519A true JPS6130519A (ja) | 1986-02-12 |
| JPH0443053B2 JPH0443053B2 (ja) | 1992-07-15 |
Family
ID=15546633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15271884A Granted JPS6130519A (ja) | 1984-07-23 | 1984-07-23 | 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4812475A (ja) |
| EP (1) | EP0169725B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6130519A (ja) |
| AT (1) | ATE51151T1 (ja) |
| DE (1) | DE3576649D1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011059053A1 (ja) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | 東レ株式会社 | 糖尿病の治療または予防薬 |
| EP2465537A1 (en) | 2002-10-10 | 2012-06-20 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Microspheres comprising ONO-1301 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9815785D0 (en) * | 1998-07-20 | 1998-09-16 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58192821A (ja) * | 1982-04-30 | 1983-11-10 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療剤 |
| JPS5973522A (ja) * | 1982-10-20 | 1984-04-25 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54125653A (en) * | 1978-03-18 | 1979-09-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prostaglandin i2 analog, its preparation, and drug composition comprising it as active constituent |
| DE2907118A1 (de) * | 1979-02-20 | 1980-09-04 | Schering Ag | Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS55111465A (en) * | 1979-02-20 | 1980-08-28 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prostaglandin i2 analog and its preparation |
| DE3315356A1 (de) * | 1982-04-30 | 1983-11-17 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd., Osaka | Verwendung von prostaglandinanalogen |
-
1984
- 1984-07-23 JP JP15271884A patent/JPS6130519A/ja active Granted
-
1985
- 1985-07-22 AT AT85305203T patent/ATE51151T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-22 EP EP85305203A patent/EP0169725B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-22 DE DE8585305203T patent/DE3576649D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-11-25 US US06/935,153 patent/US4812475A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58192821A (ja) * | 1982-04-30 | 1983-11-10 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療剤 |
| JPS5973522A (ja) * | 1982-10-20 | 1984-04-25 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2465537A1 (en) | 2002-10-10 | 2012-06-20 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Microspheres comprising ONO-1301 |
| WO2011059053A1 (ja) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | 東レ株式会社 | 糖尿病の治療または予防薬 |
| US9492422B2 (en) | 2009-11-13 | 2016-11-15 | Toray Industries, Inc. | Therapeutic or prophylactic agent for diabetes |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0443053B2 (ja) | 1992-07-15 |
| ATE51151T1 (de) | 1990-04-15 |
| US4812475A (en) | 1989-03-14 |
| EP0169725A2 (en) | 1986-01-29 |
| EP0169725A3 (en) | 1986-11-12 |
| DE3576649D1 (de) | 1990-04-26 |
| EP0169725B1 (en) | 1990-03-21 |
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