JPH0737382B2 - １―ベンジルまたは１―ピリジル置換―アミノアルキル―ピロリジノン類を含有するうつ病治療用製剤組成物 - Google Patents

１―ベンジルまたは１―ピリジル置換―アミノアルキル―ピロリジノン類を含有するうつ病治療用製剤組成物

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JPH0737382B2
JPH0737382B2 JP62253445A JP25344587A JPH0737382B2 JP H0737382 B2 JPH0737382 B2 JP H0737382B2 JP 62253445 A JP62253445 A JP 62253445A JP 25344587 A JP25344587 A JP 25344587A JP H0737382 B2 JPH0737382 B2 JP H0737382B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式、 （式中、 R1は水素またはアルキル基を表わし、 R2はアルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメ
チル、アルキル、ヒドロキシまたはニトロにより一置換
または二置換されていることができるフェニル基を表わ
すか、またはR2はピリジル基を表わし、 R3は水素またはアルキル基を表わし、 R4は水素またはアルキル基を表わすことができ、あるい
は ２つの基R3およびR4は窒素原子とともに、さらにヘテロ
原子としてＯまたはＮ原子を含むことができ、場合によ
りメチルにより置換されていることができる飽和５員ま
たは６員環を表わすことができ、あるいはそれらがイミ
ダゾール環を形成することができ、 アミノアルキル基は４または５位にある） の１−ベンジルまたは１−ピリジル置換−アミノアルキ
ル−ピロリジノン類またはその薬理学的に許容される酸
付加塩を含有するうつ病治療用製剤組成物に関する。
一般式Ｉにおいて、「アルキル」という語は、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルま
たはtert−ブチルのような１〜４個の炭素原子を有する
直鎖または枝分れのアルキル基を示し、「アルコキシ」
という語は１〜２個の炭素原子を有する基を示し、R2の
規定として与えたピリジン環は２、３または４位でメチ
レン橋に結合することができる。メチルおよびエチルが
好ましいアルキル基である。
一般式Ｉの化合物およびその製造法は、限定された大脳
性能の場合の化合物の効能を開示するヨーロッパ特許出
願第136,658号から知られる。
意外にも一般式Ｉの化合物が新しい構造型の非常に有効
な抗うつ薬であることが見出された。
好ましい化合物は、R1が水素を表わし、R2が、場合によ
りｏ−またはｐ−位においてフッ素、塩素、メチルまた
はメトキシにより置換された、フェニル基を表わし、R3
およびR4が水素またはメチルを示すか、あるいはR3およ
びR4が一緒にモルホリンまたはＮ−メチルピペラジンを
表わす一般式Ｉの化合物である。
他の適当な化合物には： １−（3,4−ジメトキシベンジル）−４−アミノメチル
−ピロジリジン−２−オン、 １−（４−メチルベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン、 １−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−アミノ
メチル−ピロリジン−２−オン、 １−（α−メチルベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン、 １−ベンジル−４−ピペリジノメチル−ピロリジン−２
−オン、 １−ベンジル−４−（Ｎ−メチルピペラジノメチル）−
ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−４−（イミダゾール−１−イル−メチ
ル）−ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−
２−オン、 １−（ｐ−フルオロベンジル）−４−ジメチルアミノメ
チル−ピロリジン−２−オン、 １−（４−ニトロベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン、 １−（４−ヒドロキシベンジル）−４−アミノメチル−
ピロリジン−２−オン、 １−（ｏ−クロロベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン、 １−（ｏ−クロロベンジル）−４−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−４−イソプロピルアミノメチル−ピロリ
ジン−２−オン、 １−（ｐ−メチルベンジル）−４−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−５−ジメチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン、 １−ベンジル−５−モルホリノメチル−ピロリジン−２
−オン、 １−ベンジル−５−（４−メチルピペラジノ）メチル−
ピロリジン−２−オン、 １−（４−メチルベンジル）−５−ジメチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン、 １−（４−メチルベンジル）５−ジエチルアミノメチル
−ピロリジン−２−オン、 １−（ｐ−クロロベンジル）−５−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン、 １−（3,4−ジクロロベンジル）−５−ジメチルアミノ
メチル−ピロリジン−２−オン、 １−（3,4−ジクロロベンジル）−５−ジエチルアミノ
メチル−ピロリジン−２−オン、 １−（ｐ−メトキシベンジル）−５−ジメチルアミノメ
チル−ピロリジン−２−オン、 １−（ｐ−メトキシベンジル）−５−ジエチルアミノメ
チル−ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−５−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン、 が含まれる。
好ましい化合物は： １−（４−メトキシベンジル）−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン、 １−ベンジル−４−N,N−ジエチルアミノメチル−ピロ
リジン−２−オン、 １−（４−フルオロベンジル）−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン、 １−（４−クロロベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン、 １−（ピリジルメチル）−４−アミノメチル−ピロリジ
ン−２−オン、 １−（４−フルオロベンジル）−４−（モルホリノメチ
ル）−ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−４−（Ｎ−メチルピペラジニルメチル）
−ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−
２−オン、 である。
１−ベンジル−５−ピロリジノメチル−ピロリジン−２
−オン、 １−ベンジル−５−ジエチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン、 １−（ｐ−クロロベンジル）−５−ジメチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン、および １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン、 が殊に好ましい。
抗うつ薬特性の前臨床実証のために鋭敏な試験はチック
コール試験（chick call test）である。試験の過程中
に減少する隔離１日令ひなのコール頻度をうつ病甘受の
発現に対する試験行動モデルとしてとる。その方法は多
くの神経向性活性物質の試験により確認され；それは既
に臨床的に試みられ、試験され、用量の関数として低コ
ール速度を再活性化（隔離ひなにおける窮迫コール活性
化）できる抗うつ薬に対する高再現性の選択性により確
認される；抗うつ薬に対する新行動モデル（A new beha
vioural model for antidepressants）、レール（E.Leh
r）、サイコフアルマコロジー（Psychopharmacol.）、8
9、21（1986）；うつ病研究に対する実験行動モデルと
しての接触コールの活性化（Activierung des Kontaktr
ufensals tierlxperimentelles Verhaltensmodell Zur
Depressionsforschung）、レール（E.Lehr）、フオート
シュリット・デル・ノイロロジー・シキアトリー（Fort
schr.Neurol.Psychiat.）、54、26（1986）。
表Ｉに１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−
２−オン（フマル酸塩）〔化合物Ａ〕に対する薬理学的
データを示す。比較のため、１−アセトアミド−２−ピ
ロリジノン（化合物Ｂ）、構造的に類似の向精神薬、に
対する相当する値もまた示される。
表IIには本発明の若干の化合物の上記チックコール試験
の薬理学的データが示される。
示したデータに基くと、前臨床抗うつ性の明らかな証拠
があるが、本発明の化合物は従来の抗うつ薬の典型的な
副作用、例えば鎮静、を示さない。受容体結合性の欠如
および（または）生合成アミンの吸収の阻害が抗うつ効
果を有する化合物に対する全く新しい活性の機構を示
す。一般式Ｉの化合物のコリン様作用性は従来の抗うつ
薬に抗コリン作用性副作用により起され、そのような薬
剤の最も重大な好ましくない欠点の１つである心臓毒性
を除外する。一般式Ｉの化合物のコリン作用特性のため
に、コリン作用機能不全のために従来の抗うつ薬がその
抗コリン作用性副作用のために禁忌される老人医学患者
においてもうつ病の場合に該化合物の使用を可能にす
る。
一般式Ｉの化合物およびその薬理学的に許容される酸付
加塩を製造する方法はヨーロッパ特許出願第136,658号
に記載され、その内容がここに参照される。
一般式Ｉの化合物はそれ自体または本発明による他の活
性物質とともに、およびおそらく他の薬理学的活性物質
とともに使用することができる。投与に適する形態は錠
剤、カプセル、座剤、溶液、シロップ、乳濁液および飛
散性散剤が含まれる。錠剤は例えば活性物質または物質
類を公知賦形剤例えば、不活性希釈剤例えば炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウムまたはラクトース、崩壊剤例え
ばコーンスターチまたはアルギン酸、結合剤例えばデン
プン、ゼラチン、滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウ
ムまたはタルク、および（または）遅延放出を得るため
の薬剤例えばカルボキシポリメチレン、カルボキシメチ
ルセルロース、酢酸フタル酸セルロースまたはポリ酢酸
ビニルと混合することにより製造することができる。錠
剤はまた若干の層からなることができる。
コーティング錠は、錠剤は同様に製造したコアを錠剤被
覆に普通に使用される物質例えばコリドンまたはセラッ
ク、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖でコ
ーティングすることにより同様に製造することができ
る。遅延放出を得るかまたは不耐性を避けるために、コ
アはまた若干の層から構成することができる。同様に、
錠剤コーティングもまた遅延放出を得るために若干の層
から構成することができ、錠剤について記載した賦形剤
を用いることができる。
本発明による活性物質または活性物質の組合せを含むシ
ロップはさらに甘味剤例えばサッカリン、シクラメー
ト、グリセリンまたは糖、および香味増強剤例えば着香
剤例えばバニリンまたはオレンジ抽出物を含むことがで
きる。それらはまた懸濁補助剤または増粘剤例えばナト
リウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤例えば脂肪
アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、あるい
は保存薬例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルを含む
ことができる。
注射溶液は常法例えば、保存薬例えばｐ−ヒドロキシ安
息香酸エステルまたは安定剤例えばアルカリ金属塩また
はエチレンジアミン四酢酸の添加により製造され、溶液
は注射用バイアルまたはアンプル中へ移される。
１種またはそれ以上の活性物質または活性物質の組合せ
を含むカプセルは、例えば活性物質を不活性担体例えば
ラクトースまたはソルビトールと混合し、混合物をゼラ
チンカプセル中へ封入することにより製造することがで
きる。適当な座剤は例えばこの目的に対して準備した担
体例えば中性脂肪あるいはポリエチレングリコールまた
はその誘導体と混合することにより製造することができ
る。
治療に有効な用量は各１回量について一般に１〜150m
g、好ましくは50〜100mgである。
次の実施例は、発明の範囲を限定することなく本発明を
例示する。
実施例１ １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン ４−フタルイミドメチル−１−ベンジル−ピロリジン−
２−オン54g（0.16モル）をエチルアルコール1.3l中で
ヒドラジン水和物32gの添加後室温で４時間かくはんす
る。沈殿（フタル酸ヒドラジド）を吸引濾過し、濾液を
蒸発により濃縮する。塩化メチレン500mlを残留物に加
え、水100mlで３回抽出する。有機相を乾燥し、蒸発さ
せる。残留物をメタノール500mlに溶解し、フマル酸20g
（0.17モル）をバッチでかくはん下に沸騰温度において
加える。混合物が冷却すると無色結晶が沈殿し、それを
吸引濾過し、次いでメタノールおよびエーテルで洗浄す
る。収量:20〜25g（理論値の48〜60％）、融点209〜211
℃。化合物はフマル酸1/2モルを含有する。
出発物質は次のように得られる： ａ）１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン
−２−オン94g（0.46モル）を塩化メチレン700mlおよび
塩化チオニル40ml（0.54モル）とともに25時間還流かく
はんし、次いで反応混合物を冷却しながら希アンモニア
で中和する。分離し、乾燥し、蒸発した後暗色油状の物
質85〜90gが残り、それを直接次の反応に用いる。
ｂ）粗１−ベンジル−４−クロロメチル−ピロリジン−
２−オン43.5g（0.195モル）、フタルイミドカリウム36
g（0.165モル）およびジメチルホルムアミド700mlを２
時間還流する。次いで反応混合物を真空で蒸発させ、残
留物を塩化メチレン中に吸収させる。それを水で数回抽
出し、有機相を乾燥し、SiO2上のクロマトグラフ後、フ
タルイミド化合物45g（理論値の70％）が得られる、融
点108〜109℃。
実施例２ １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン ａ）１−ベンジル−４−ニトリロ−ピロリジン−２−オ
ン58g（0.29モル）をメタノールに溶解し、ラネーニッ
ケル上で液体アンモニアを添加して接触水素化する。反
応溶液を蒸発により濃縮した後、メタノールに溶解し、
残留触媒を濾過し、濾液を約50℃に加熱し、フマル酸17
gと混合する。かくはんするとフマル酸が短時間に溶液
中に入り、次いで１−ベンジル−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オンフマル酸塩の結晶化が始まる。収
量:68g（＝理論値の91％）；融点192〜194℃。
ｂ）ニトリロ化合物は相当するアミド、融点162〜166
℃、からジメチルホルムアミド中、約60℃でPOC l3を用
いて脱水することにより96％の収率で油状形態で得られ
る。
実施例３ １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ンのラセミ化合物開裂 ａ）１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２
−オン24.0g（0.117モル）を熱メタノール200mlに溶解
し、またＬ（＋）−酒石酸17.6g（0.117モル）を熱メタ
ノール200mlに溶解する。２溶液を合わせ、かくはん下
に室温に冷却すると塩が晶出する。結晶を冷時吸引濾過
し、冷メタノールで洗浄し、乾燥する。収量:4−アミノ
メチル−１−ベンジル−ピロリジン−２−オン酒石酸塩
18.0g、融点204〜206℃（メタノールから）、αD＝＋6.
3°（ｃ＝1.0;水）。
ｂ）酒石酸塩を塩基に転化するために、酒石酸塩を水20
mlおよび濃水酸化ナトリウム溶液10mlに冷時溶解し、塩
化ナトリウムで３回抽出し、次いで塩化メチレン相を合
せてMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧で除去する。（−）
−４−アミノメチル−１−ベンジル−ピロリジン−２−
オンが得られる、αD＝−8.4°（ｃ＝1.0;水）。
ｃ）ａ）記載の処理で得られた母液を真空で蒸発により
濃縮する。酒石酸塩38.0gが得られ、それを冷時水140ml
および濃水酸化ナトリウム溶液50mlに吸収させ、塩化メ
チレンで３回抽出する。塩化メチレン相を合せてMgSO4
上で乾燥し、溶媒を減圧で除去する。塩基19.3gが得ら
れ、それをａ）に記載のようにＤ−（−）−酒石酸で相
当する酒石酸塩に転化する。収率:19.0g、融点204〜205
℃。
ｄ）酒石酸塩の塩基への転化をｂ）記載のように行な
う。（＋）−４−アミノメチル−１−ベンジル−ピロリ
ジン−２−オン5.7gが得られ、旋光αD＝＋8.4°（ｃ＝
1.0;水）である。
実施例４ （−）−１−ベンジル−４−ジメチルアミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン （−）−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２
−オン4.0g（0.02モル）および85％ギ酸5.4gをホルマリ
ン溶液4.8mlと混合し、一夜100℃（油浴）でかくはんす
る。次いで過剰の酸を減圧で蒸留し、残留物を水に吸収
させ、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性になし、塩
化メチレンで３回抽出する。塩化メチレン相を合わせて
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧で
濃縮し、残留物をSiO2カラム（溶離剤：塩化メチレン：
メタノール＝97:3）上で濾過する。均一画分を真空で蒸
発により濃縮する。表題化合物は3.5g（油状形状で）の
収率で得られる。
αD＝−7.6°（ｃ＝1.0:メタノール） αD＝−16.8°（ｃ＝1.0:メタノール）。
実施例４と同様に（＋）−１−ベンジル−４−ジメチル
アミノメチル−ピロリジン−２−オン、αD＝＋7.9°
（ｃ＝1.0;メタノール）が（＋）−１−ベンジル−４−
アミノメチル−ピロリジン−２−オン5.8g（0.028モ
ル）、85％ギ酸7.9gおよびホルマリン溶液7mlから得ら
れる。
実施例５ １−ベンジル−４−ジエチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン 実施例1a）のように調製した粗１−ベンジル−４−クロ
ロメチル−ピロリジン−２−オン14g（0.06モル）、ジ
エチルアミン10gおよびジメチルホルムアミド50mlをオ
ートクレーブ中で150℃で２時間かくはんまたは振とう
する。混合物を真空で蒸発乾固し、残留物を塩化メチレ
ンに吸収させ、次いで初めに水で洗浄し、最後に表題化
合物を2N−HCl25mlで２回抽出する。水相を除去し、水
酸化ナトリウム溶液でアルカリ性になし、有機塩基を塩
化メチレンで抽出する。塩化メチレン相を蒸発により濃
縮し、残留物を減圧で蒸留する。収量:10g（理論値の61
％）、bp0.05＝155〜158℃。
実施例６ （−）−１−ベンジル−４−ジエチルアミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン （−）−１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン
−２−オン11.5g（0.056モル）、水130ml、アセトアル
デヒド13g、濃塩酸5.8mlおよびPd/C20％6.5gを５バー
ル、25℃で5 1/4時間水素化する。残留物を蒸発させ、
水30ml中に吸収させ、塩化メチレンで抽出する。塩酸水
溶液をアルカリ性になし、また塩化メチレンで抽出す
る。球状管中の蒸留により表題化合物11.2g（理論値の7
6.4％）が得られる、αD＝−9.4°（ｃ＝1.0;メタノー
ル）。
実施例６と同様に、（＋）−１−ベンジル−４−アミノ
メチル−ピロリジン−２−オン8.4g（0.041モル）、水9
5ml、アセトアルデヒド9.5g、濃塩酸4.2mlおよびPd/C20
％4.7gの水素化により（＋）−１−ベンジル−４−ジエ
チルアミノメチル−ピロリジン−２−オンが得られる、
αD＝＋9.4°（ｃ＝1.0;メタノール）。
実施例７ １−（４−フルオロベンジル）−４−Ｎ−メチルピペラ
ジニルメチル−ピロリジン−２−オン ａ）１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシメ
チル−ピロリジン−２−オン24g（0.11モル）を塩化チ
オニル10ml（0.14モル）とともに初めに塩化メチレン20
0ml中で10時間、次いでさらに塩化チオニル10mlを加え
た後さらに６時間還流する。氷で冷却する間に生成物を
アンモニアで中和し、有機相を分離した後それを乾燥
し、蒸発により濃縮する。赤褐色油状物質23g（理論値
の92％）が残り、それをさらに精製することなく用い
る。
ｂ）上記油状物質5g（0.002モル）を１−メチル−ピペ
ラジン4.4g（0.04モル）とともにジメチルホルムアミド
30ml中で１〜２時間還流する。次いでジメチルホルムア
ミドを減圧で実質的に蒸留し、残留物を塩化メチレンに
吸収させ、水で洗浄し、有機相を乾燥し、再び蒸発させ
る。塩化メチレン／メタノール95:5を溶離剤として残留
物をSiO2上でクロマトグラフにかける。主画分を蒸発に
より濃縮し、残留物（5g）をメタノール30mlに溶解す
る。フマル酸2.8gをこの溶液に加える。表題化合物5.2g
（理論値の48％）がフマル酸塩として結晶形態で沈殿す
る。融点179〜180℃。
実施例８ １−（４−フルオロベンジル）−４−モルホリノメチル
−ピロリジン−２−オン ａ）無水塩化メチレン100mlおよびピリジン4.8g中の１
−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシメチル−
ピロリジン−２−オン8.9g（0.04モル）をメタンスルホ
ン酸クロリド6.9g（0.06モル）と混合する。混合物を2.
5時間還流し、次いで冷却し、希アンモニアおよび水で
油出する。有機相を乾燥し、蒸発により濃縮する。粗エ
ステル11g（理論値の93％）が得られる、融点84〜86
℃。
ｂ）エステル6.7g（0.023モル）およびモルホリン2.6g
（0.03モル）をジオキサン20ml中で２時間還流する。溶
媒を減圧で蒸発させ、残留物を塩化メチレン中に吸収さ
せ、2N塩酸50mlで抽出する。水性抽出物をアンモニアで
アルカリ性になし、油状の塩基を塩化メチレンで抽出す
る。塩化メチレン相を乾燥し、蒸発により濃縮する。残
留物（4.2g）をメタノール30ml中に吸収させ、フマル酸
1.2gを温時に加える。冷却後表題化合物のフマル酸塩が
結晶形態で沈殿する。収量:7g＝理論値の57％、無色結
晶、融点175〜176℃。
実施例９ １−（４−フルオロベンジル）−４−アミノ−ピロリジ
ン−２−オン ａ）実施例７により調製されたメシルエステル4.0g（0.
013モル）をフタルイミドカリウム2.8g（0.015モル）と
ともにジメチルホルムアミド50ml中で30分間還流する。
混合物を減圧で蒸発により濃縮し、残留物を塩化メチレ
ン中に吸収させ、水で洗浄し、有機相を乾燥し、再び蒸
発により濃縮する。残留物をエーテルで摩砕し、淡灰色
結晶3.6g（理論値の78％）が得られる、融点124〜125
℃。
ｂ）上記フタルイミド化合物3.5g（0.1モル）をヒドラ
ジン水和物5.5gとともにアルコール200ml中で室温で４
時間かくはんする。混合物を実施例１記載のように後処
理する。表題化合物のフマル酸塩2.5g（理論値の89％）
が得られる、融点214〜215℃。
表題の化合物はまたメシルエステル（実施例７参照）5g
（16ミリモル）をジメチルホルムアミド100mlに溶解
し、アジ化ナトリウム1.3gの添加後、混合物を100℃に
２時間加熱し、やがて得られる油状物質をメタノール中
ラネーニッケルで水素化し、塩基を前記のようにフマル
酸塩に転化することにより得ることができる。
収量:4.2g（理論値の90％）。
次の最終生成物もまた前記実施例に記載したと同様の手
順で得られた。
実施例25 １−ベンジル−５−ジメチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン ａ）１−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン
−２−オン（融点76〜77℃）10.26g（0.05モル）および
トリエチルアミン5.6g（0.055モル）の塩化メチレン80m
l中の溶液を塩化メチレン20ml中のメタンスルホン酸ク
ロリド6.3g（0.055モル）と混合する。次いで反応混合
物を１時間還流し、冷却した後水で抽出する。有機相を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで回転蒸発器中で
蒸発により濃縮する。粗１−ベンジル−５−ヒドロキシ
メチル−ピロリジン−２−オンメタンスルホン酸エステ
ル14.1g（黄色油状物質）が得られ、それをさらに精製
することなく次の反応段階に用いる。
ｂ）ａ）で得られたメシルエステル8.5g（0.03モル）を
ジメチルアミン10gのジオキサン60ml中の溶液とともに
オートクレーブ中で３時間150℃に加熱する。冷却後反
応混合物を減圧で濃縮乾固する。残留物を2N塩酸に溶解
し、エーテルで抽出する。酸性水相を濃アンモニアでア
ルカリ性になし、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレ
ン溶液を乾燥し、蒸発により濃縮する。残留物（6.5g）
を当量量のフマル酸で表題化合物の酸フマル酸塩に転化
する。収量:6.4g（理論値の61％）；融点137〜138℃。
次のものもまた実施例25と同様に製造された。
実施例38 １−ベンジル−５−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン １−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２
−オンメタンスルホン酸エステル（実施例25a）参照）1
6.4g（0.07モル）をジメチルホルムアミド200mlに溶解
し、アジ化ナトリウム4.6g（0.07モル）を加えた後100
℃で90分間かくはんする。蒸発後、水と塩化メチレンと
の間に分配させ、有機相を後処理した後油状物質13.8g
（理論値の92％）が得られ、それを粗形態でさらに反応
させることができる。それをメタノール200mlに溶解
し、ラネーニッケルを加えた後20℃、５バールで水素化
する。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を蒸発させた
後、油状物質11g（理論値の85％）が得られ、それをメ
タノールに溶解し、フマル酸の添加後表題化合物の所望
の半フマル酸塩（融点187〜188℃）が得られる。
製剤処方例 Ａ）錠剤 毎 錠 活性物質 100mg ラクトース（粉末） 140mg コーンスターチ 240mg ポリビニルピロリドン 15mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 500mg 微粒活性成分、ラクトースおよびコーンスターチの一部
を混合する。混合物をふるいにかけ、次いでポリビニル
ピロリドンの水溶液が湿らせ、混練し、湿潤の間に粒化
し、乾燥する。該粒子、残余のコーンスターチおよびス
テアリン酸マグネシウムをふるいに通し、混合する。混
合物を圧縮して適当な形状および大きさの錠剤に成形す
る。
Ｂ）錠剤 毎 錠 活性物質 80mg コーンスターチ 190mg ラクトース 55mg 微結晶セルロース 35mg ポリビニルピロリドン 15mg ナトリウムカルボキシメチル 23mg デンプン ステアリン酸マグネシウム 2mg 400mg 微粒活性物質、若干のコーンスターチ、ラクトース、微
結晶セルロースおよびポリビニルピロリドンを混合し、
混合物をふるいにかけ、残余のコーンスターチおよび水
で処理して顆粒になし、それを乾燥し、ふるいにかけ
る。ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよびステア
リン酸マグネシウムを加え、混合物を圧縮して適当な大
きさの錠剤に形成する。
Ｃ）アンプル １−ベンジル−４−アミノメチル− 50.0mg ピロリジン−２−オンフマル酸塩 塩化ナトリウム 10.0mg 再蒸留水 適量、 全量 1.0ml 方法 活性物質および塩化ナトリウムを再蒸留水に溶解し、溶
液を無菌条件下にアンプル中へ移す。
Ｄ）点滴薬 １−ベンジル−４−アミノメチル− 5.0g ピロリジン−２−オンフマル酸塩 ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.1g ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.1g 脱塩水 適量、 全量 100.0ml 方法 活性物質および保存薬を脱塩水に溶解し、溶液を濾過
し、各100mlを入れるバイアルに移す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 207/267 207/27 Ｚ 401/06 ２０７ 403/06 ２０７ (72)発明者 クラウス シュナイデル ドイツ連邦共和国 6507 インゲルハイム アム ライン アルブレヒト デューレ ル シュトラーセ 19 (72)発明者 ゲルハルト ヴァルテル ドイツ連邦共和国 6530 ビンゲン プフ ァーレル ヘーベレル シュトラーセ 37 (72)発明者 カルル ハインツ ヴェーバー ドイツ連邦共和国 6535 ガウ アルゲス ハイム カイゼル カルル シュトラーセ 11 (56)参考文献 特開 昭60−94959（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−238019（ＪＰ，Ａ)

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉ （式中、R1は水素またはアルキル基を表し、R2はアルコ
    キシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、アル
    キル、ヒドロキシまたはニトロにより一置換または二置
    換されていることができるフェニル基を表すか、または
    R2はピリジル基を表し、R3は水素またはアルキル基を表
    し、R4は水素またはアルキル基を表すことができ、ある
    いは２つの基R3およびR4は窒素原子とともに、さらにヘ
    テロ原子としてＯまたはＮ原子を含むことができ、場合
    によりメチルにより置換されていることができる飽和５
    員または６員環を表すことができ、あるいはそれらがイ
    ミダゾール環を形成することができ、アミノアルキル基
    は４または５位にある） の化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を含
    有するうつ病治療用製剤組成物。
  2. 【請求項２】１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリ
    ジン−２−オンまたはその薬理学的に許容される酸付加
    塩を含有する特許請求の範囲第（１）項記載のうつ病治
    療用製剤組成物。
JP62253445A 1986-10-08 1987-10-07 １―ベンジルまたは１―ピリジル置換―アミノアルキル―ピロリジノン類を含有するうつ病治療用製剤組成物 Expired - Lifetime JPH0737382B2 (ja)

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DE19863634220 DE3634220A1 (de) 1986-10-08 1986-10-08 Verwendung von 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinonen als antidepressiva

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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