JPS6157582A - 新規なベンゾジアゼピン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なベンゾジアゼピン類及びその酸付加塩、
その製造方法並びに病気を防除する際、殊に老齢に起因
する脳障害（ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｃｌイ５ｏｒ−ｄεデ
８）の処置及び学習及び記憶における障害並びに健忘症
（αｍｎ　ｇ　ａ　ｉα）の処置に対するその用途に関
する。 本発明は一般式！ 式中、ＲはＨ１飽和または不飽和の直鎖状、分枝鎖状ま
たは環式アルキル、未置換アラルキルまたは芳香族部分
が随時置換されていてもよいアラルキル、未置換または
随時置換されていてもよい了り−ルまたはヘテロアリー
ルを表わし、 Ｒ１はＨを表わし、 Ｒ１、Ｒｓ及びＲ４は相互に独立して、Ｈ１アルキルま
たは未置換であるかもしくは芳香族部分が随時置換され
ていてもよいアラルキルを表わし、 またＲ１及びＲ２は一緒になって１つの結合を形成する
ことが可能であシ、 Ｒｓ及びＲ６は相互に独立して、Ｈ１ハロゲン、ニトロ
、シアン、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低
級アルコキシを表わし、そして ｎは１〜３の整数を表わす、 のベンゾジアゼピン類にｇする。 本化合物が光学的対掌体型で生ずる場合、本発明はラセ
ミ体及び個々のエナンチオマーの双方に関する。ラセミ
体は普通の方法によって、光学的活性酸による環生成及
びジアステレオマー塩ノ分別結晶によって、または光学
的活性担体物質上でクロマトグラフィーによって分割す
ることができる。 本発明のベンゾジアゼピン類はその構造式及び薬理学的
作用によって、多くの公知のぺ／ゾジアゼビン類から明
らかに異なる。本発明による化合物は脳におけるベンゾ
ジアゼピン受体に対して親和性を有さす、動物実験にお
いて、公知のベンゾジアゼピン類に比すべき不安作用（
ａ關１ｏ１ｙｔｉｃαｃｔｉｏｎ）を示さぬ。公知のベ
ンゾジアゼピン類と対比して、本化合物は動物実験にお
いて有効な向精神作用（ｐａｙａｈｏｔｒｏｐｉｃ　ａ
ｃｔｉｏｎ　）を有する。 健康なそして脳−損傷したラットに関する行動試験にお
いて、本化合物は学習能力及び記憶遂行において明らか
な改善をもたらす。従って本発明における化合物は老齢
に起因する脳機能障害、例えばアルツハイメル（ＡＬｚ
ｈａ　ｉ悔げ）タイプの初老及び老人性痴呆の種々な形
態の処置に適する。 式ｌは本発明によるベンゾジアゼピン類の一般的定義を
与えるものである。 式Ｉの好ましい化合物は、 ＲがＨまたは炭素原子１〜８個を有し且つ飽和したまた
は二重結合を含む直鎖状、分枝鎖状または環式アルキル
を表わすか、炭素原子１〜３個のアルキル１７１ｃはア
ルキレン鎖及び未置換であるかまたは随時Ｃｌ、Ｂｙ。 Ｆ、ＣＨ３ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＨ３、Ｃ，Ｂ、及びＯＣ
Ｒ，からなる一連の置換基１個または２個をもっていて
もよいフェニルを有スるアラルキル基を表わすか、随時
Ｃｌ、Ｆ、Ｂｙ。 ＣＮ、ＣＦｌ、Ｎｏ、　、ＣＭｓ、Ｃ，Ｈ，及びＯＣＲ
，からなる一連の置換基１個または２個をもっていても
よいフェニル基を表わすか、或いはＯ、Ｎ及びＳからな
る一連のヘテロ原子１個ｉたは２個を有する５員または
６員の芳香族基を表わし、 Ｒ１がＨを表わし、 Ｒ２、Ｒ３及びＲ１が相互に独立してＨｌたは炭素原子
１〜６個を有するアルキル基を表わすか、或いは炭素原
子１〜３個のアルキルまたはアルキレン鎖及び未置換で
あるか、または随時Ｃｌ、ＢＴ、　Ｆ　、　ＣＭ　、　
ＣＦ、　。 ＮＯ，、ＣＨ３　、Ｃ，Ｈ，及びＣＨ３からなる一連の
置換基１個または２個をもっていてもよいフェニルを有
するアラルキル基を表わし、またＲ１及びＲ１は一緒に
なって１つの結合を形成することが可能であり、 Ｒ，及びＲ６が相互に独立して、Ｈ，Ｆ。 Ｃ１、Ｂｙ、ＣＮ、ＣＦ、　、ＮＯＩ　、ＣＨ３，Ｃ，
Ｈ，またはＯＣＲ，を表わし、そして ｎがｈ〜３の整数を表わす 化合物である。 好ましいベンゾジアゼピン類において、ｎは殊に好まし
くは２を表わす。弐１の殊に好ましい化合物は、 Ｒが未置換であるか、または随時Ｃｌ　、／。 ＢＴ、ＣＨ３ＣＦ、及びＮＯ，からなる一連の置換基１
個または２個をもっていてもよいフェニル基を表わすか
、或いはＯ，Ｎ及びＳからなる一連のヘテロ原子１個ま
たは２個を有する５員または６員のヘテロ芳香族基を表
わし、 Ｒ３がＨを表わし、 Ｒ１＊　Ｒ１及びＲ４が相互に独立して、Ｈまたは炭素
原子１〜４個を有するアルキル基を表わし、 またＲ１及びＲ１は一緒になって１つの結合を形成する
ことが可能であり、 Ｒ１及びＲ＠が相互に独立して、Ｂ、Ｆ。 Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ、及びＮＯ，を表わし、そして 九が２を表わす 化合物である。 頁に式！の化合物は、一般式ｌの化合物を一般式■の化
合物で環式化して一般式■の化合物を生成させ： そしてＲ１がかくして得られる式■の化合物において保
護基を表わす場合、この保護基を分裂させ、場合によっ
ては基Ｒ，及びＲ４をアルキル化によって導入する方法
によって得られることが見出された。 式！及び■の化合物において、基Ｒ，，Ｒ，及びＲは上
記の意味を有し、セしてＺはＢｆたは保護基、例えばト
リフルオロアセチルを表わす。 弐厘の化合物において、 ＣＯＮは酸アミド結合の形成に対して用いられるような
カルボキシル官能基または活性化されたカルボキシル官
能基、例えばエステル官能基またはカルボン酸クロライ
ド官能基を表わす。 ＹＦｉＨ４たはペグチド化学において普通の保護基、例
えばカルボベンズオキシ基を表わす＝（α）アール・ビ
ー・メリフィールド（Ｒ，Ｂ、Ｍεｒｒｔｆｉ−ｍｌｄ
　）、ジエイ・ビオル・ヒエミー（Ｊ、ＥｔｏＬ。 ｃｈａｍ＝　）　２　ａ　２　、４３　（１９５８）　
；　（ｂ　）ジｚ４・ｔ−−グリーンシュタイｙ　（Ｊ
、ｐ、Ｇｒｅｇｎ−ａＬｇｓｓ　）及びエム・ビルンツ
（Ｍ、Ｗｉｒｎｉｔｚ）、アミノ酸の化学（Ｃんｔｔｍ
ｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｎｉｎ。 、４ｃｉｄｓ　）、第２巻、８８７〜９０１頁；ジョン
・ウィリー・アンド・サンズ社（Ｊｏｈ％Ｆ４ｊｇｙ＆
５ｏｎｓ、　Ｉｎｃ、）、ニューヨーク（Ｎｅｗ　Ｙｏ
ｒｋ（１９６１））。 式Ｉ及びＷにおけるＲ１は上記のＲ３の意味を有するか
、または保護基、例えばベンジルを表わす〔ティー・ダ
ブリュ、・グリーン（Ｔ、Ｗ’、Ｇｒｅｇ−３＃）、有
機合成における保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕ
ｐｓ’　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　
）、２７２頁；Ｊｏｈｎ　Ｆｉｌｍｙ　＆　５ｏｎｓ、
　Ｉｎｃ、　、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　　（１９８１）：
ｌ。 基Ｘ、Ｙ及びＺの意味に応じて、環式化反応を一工程に
おいて行うことができるか、最初に酸アミド結合を形成
させ、次に適当ならば保護基Ｙの除去後、Ｃ＝Ｎ二重結
合を連結させるか、或いは最初にＣ＝Ｎ二重結合を生成
させ、第二工程において、適当ならば保護基Ｚを除去し
、そしてカルボキシル官能基の活性化後、酸アミド結合
を形成させることができる。 答は一般に１〜３の整数を表わし、そして好ましくは２
を表わす。 式Ｉαの化合物は弐ｙの化合物から保護基Ｒ１の除去に
よって得ることができる。 勿論、基Ｒ２及び／またはＲ２を導入するためのアルキ
ル化反応は保護基の分裂前または後に行うことができる
。 弐１　ｂ　（Ｒ３＝、、アルキル）の化合物は式■αの
化合物からアルキル化によって得られ：バ そして化合物１ｃ（Ｒ，及びＲ，＝アルキル）は第二の
アルキル化反応によって得られる：Ｒ６ 式夏ｄ（Ｒ４＝アルキル）の化合物は弐■の化合物のア
ルキル化及び保護基Ｒ１の続いての除去によって得られ
る： 式１ｇの化合物は式！の不飽和化合物の二重結合の水素
添加によって得られ−る： 式１ｇ（Ａ’、及びＲ，＝アルキル）の化合物のアルキ
ル化によシ式１ｆ（Ｒｔ　　、７？ｓ及びｎ、＝アルキ
ル）の化合物を生成する： 凡 式Ｖの化合物は式Ｖの化合物から、Ｃ＝Ｎ結合の１．に
よる飽和によって得ることがで亀る：化合物１ｙ（Ｒｔ
＝アルキル）及び５ｈ（Ｒ。 及びＲ，＝アルキル）は式Ｖの化合物の七ノーまたはジ
アルキル化、次に保護基Ｒ１の分離によって得られる： 最後に、式１ｉ（Ｒ，及びＲ，＝アルキル）の化合物り
式１１７（Ｒ１＝アルキル）から還元的アルキル化によ
って、またはＩ＃（Ｒｓ及びＲ，＝Ｈ）から２回の還元
的アルキル化によって得られる： 式１の化合物の製造を例として次の反応式によって説明
する： 次の反応式は例として式Ｉの他の化合物の製造を説明す
るためのものである。 弐Ｉ（Ｚ＝Ｈ）のアミノ−ケトン類と式ＩＮ（Ｙ＝ｇ、
ｘ＝ｃｔ＞の酸塩化物との反応は塩化水素酸を補足する
ために塩基の存在下において不活性有機溶媒中で行われ
る。好ましい溶媒は塩素化された炭化水素例えば塩化メ
チレンもしくはジクロロエタン、エーテル類、例えばテ
トラヒドロフラン、ジオキサンもしくはジエチルエーテ
ル、または芳香族炭化水素、例えばトルエンである。使
用可能な補助塩基は第三アミン類、例えばトリエチルア
ミン、または無機塩基例えばＮａＨＣＯ，もしくは炭酸
カリウムである。酸塩化物をそのビスヒドロクロライド
の形態で反応に用いることができる。 この反応は０℃乃至５０℃間、好ましくは室温で行われ
る。 弐Ｈ（Ｚ＝Ｈ）及ＵＩ（Ｙ＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ　）　Ｃ）化
合物から弐■の化合物を製造する第二の反応工程、Ｃ＝
Ｎ二重結合の連結による環式化は開鎖の中間体を不活性
な高沸点溶媒中で加熱することにヨッテ行ワれる。好ま
しい溶媒はジクロロベンゼンまたはテトラリンであシ、
エチレングリコールを用いることが殊に好ましい。この
反応は１３０℃乃至２３０℃間、好ましくは１５０℃乃
至２００℃間の温度で行われる。適当ならば、生成する
水を共沸的に除去することができる。水の分離は、適当
ならば酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸によって触媒
させることができる。 弐Ｖの化合物における保護基の分離は好ましくは２工程
で行われ、最初に、保護基を不活性有機溶媒中で無機補
助塩基の存在下において、弐ｙの化合物をクロロ炭酸ベ
ンジルと反応させてカルボベンズオキシ基と換える。好
ましくは用いる溶媒は塩素化された炭化水素例えばクロ
ロホルムまたはジクロロエタンでおり、好ましい無機補
助塩基はアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩、例えばに
！ｃｏｓｔたはＮａ１ｌＣＯｓである。この反応は室温
乃至溶媒の沸点間の温度、好ましくは４０〜１００℃間
の温度で行われる。次にカルボベンズオキシ保護基を第
二工程において、好ましくは不活性溶媒の存在下におい
てＩＩ　Ｂ　ｒ　／氷酢酸との反応によって分離する。 溶媒として石油エーテルを用いることが殊に好ましい。 この反応は０℃〜６０℃間、好ましくは室温で行われる
。カルボベンズオキシ保護基を分離するために、ＨＢｒ
で飽和した氷酢酸を用いることが好ましい。 式Ｉの化合物の７員環の二重結合を触媒的水素添加によ
って、または金属水素化物、例えばＮａＢＨ３との反応
によって水素で飽和させることができる。触媒として白
金を用いて常圧下にて室温で触媒的水素添加することが
好ましい。好ましくは触媒としてアルコール類を用いる
；塩化水素酸の存在下におけるアルコール、例えばメタ
ノールが殊に好ましい。 式Ｉの化合物における３個の異なるＮＥ官能基のアルキ
ル化は補助塩基、例えばに、ＣＯ，−１たはＮａＨＣＯ
ｓの存在下においてアルキルハライドとの反応（よって
、或いはＮαＨによって前もって塩生成させた後、或い
はＮａＣＮＢＨ３の存在下においてアルデヒドまたはケ
トンによる還元的アルキル化によって行うことができる
。好ましくは、アルキルハライドによるアルキル化に用
いる溶媒は非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフラン
またはジメチルホルムアミドであシ、好ましくは還元的
アルキル化に対して用いられる溶媒はアルコール類、殊
にメタノールである。この反応は０℃乃至溶媒の沸点間
の温度で行われる：この反応は好ましくは室温で行われ
る。 弐Ｘ（Ｚ＝Ｈ）のアミノ−ケトン類は公知のものである
か、これらのものが新規なものであっても、それ自体公
知の方法と同様の方法によって、例、ｌニー１−ルハル
ト（Ｅｈｒｈａｒｔ　）及びラツシヒ（Ｒｘａｃｈｉｇ
　）、アルツナイミツテＡ／　（Ａｒｚｎｅｉ−ｍｔｔ
ｔａＬ　　（Ｄｒｔ＆ｇｓ　）　）　、第２版、第１巻
、２６２頁、フエアラーク・ヘミ−（ＶｅｒＬａｇ　Ｃ
ｈｅｍｉｅ　）、パインハイム／ペルダシュトラーセ（
Ｗｅ　ｆｈｇ　ｉｍ／Ｂａｒｇａｔｒａｓｓａ　）、１
９７２、に記載された方法によって製造することができ
る。 同様に、弐■のアミノ酸誘導体はそれ自体公知の方法と
同様の方法によって合成することができる〔ＤＯ５（ド
イツ国特許出願公開明細書）第ス２１５．７２１号〕。 特に挙げ得る本発明による新規な活性ベンゾジアゼピン
類は次のものであるニア−クロロ−５−フェニル−スピ
ロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４’　−ピ
ペリジン］−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−５−フェ
ニル−１′−ベンジル−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オ
ン、７−クロロ−５−フエニルーｌ−メチル−スピロ［
ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジ
ン］　−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−５−フェニル
−１′−メチル−スピロ［１１（−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３，４′−ピペリジン］−２（３！（）−オン
、７−クロロ−５−フェニル−１′−ベンジル−１−メ
チル−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，
４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−
５−フェニル−１，１−ジメチル−スピロ［ＩＨ−１，
４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン］−２（
３Ｈ）−オン、５−メチル−１′−ベンジル−スピロ［
Ｌ）ｌ−Ｌ、４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリ
ジン］　−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−４，５−ジ
ヒドロ−５−フェニル−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オ
ン、７−クロロ−４，５−ジヒドロ−５−フェニル−１
−エチル−スピロ［，１）１−１．４−ベンゾジアゼピ
ン−３，４’　−ピペリジン］−２（３）り一オン、７
−クロロ−５−７エニルー１−二チルースピロ［ＩＨ−
１，４−ベンゾジアゼピン−３，４’−ピペリジン］−
２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−４，５−にヒドロ−５
−フェニル−１′−メチル−スピロ［１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン］−２（３）１
）−オン、７−クロロ−４，５−ジヒドロ−５−フェニ
ル−１，１′−ジメチル−スピロ［１）１−１．４−ベ
ンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）
−オン、７−クロロ−４，５−ジヒドロ−５−フェニル
−１，４，１’−）リメチルースピロ［ＩＨ−１，４−
ベンゾジアゼピン−３，４’　−ピペリジン］−２（３
Ｈ）−オン、７−クロロ−４，５−ジヒドロ−５−フェ
ニル−４，１′−ジメチル−スピロ［ＩＨ−１。 ４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン］−２（
３Ｈ）−オン、７−クロロ−４，５−ジヒドロ−５−フ
ェニル−１−メチル−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン
、７−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−１１−ベ
ンジル−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３
，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、５−フェニ
ル−１′−ベンジル−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３，４′−ピペリジン］−２（３）１）−オ
ン、　５−（２−フルオロフェニル）−１’−ベンジル
ースピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′
−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１′−ベンジルースピロ［Ｉ
Ｍ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン
］−２（３）１）−オン、７−クロロ−５−（２−フル
オロフェニル）−１’−ベンジルースピロ［ＩＨ−１，
４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン］−２（
３Ｈ）−オン、８−メチル−５−フェニル−１′−ベン
ジル−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，
４′−ビペリジン］−２（３）１）−オン、７−クロロ
−５−（２−チェニル）−１′−ベンジルースピロ［Ｉ
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン
］−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−５−（２−ピリジ
ル）−１′−ベンジルースピロ〔ＩＨ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３，４′−ピペリジン１−２（３Ｈ）−オ
ン、７−クロロ−５−シクロヘキシル−１１−ベンジル
−スピロ［１）１−１．４−ペンゾジアゼピン−３，４
’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−５
−イルプロビルー１′−ベンジルースピロ［ＩＨ−１，
４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン］−２（
３Ｈ）−オン、７−クロロ−５−ブチル−１′−ベンジ
ル−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４
′−ピペリジンｊ−２（３）１）−オン、５−（トメチ
ルフェニル）−１′−ベンジルースピロ［ＩＨ−１，４
−ベンゾジアゼピン−３，４’　−ピペリジン］−２（
３Ｈ）−オン、７−ニトロ−５−フェニル−１’−ベン
ジル−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，
４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、５−メチル−
スピロ（ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−
ピペリ。 ジン］−２（３Ｈ）−オン、スピロ［ＩＨ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３，４′−ピペリシイ］−２（３Ｈ）
−オン、７−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−ス
ピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピ
ペリジン］−２（３Ｈ）−オン、５−フェニル−スピロ
［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリ
ジン１−２（３Ｈ）−オン、５−（２−フルオロフェニ
ル）−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，
４’　−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ
−５−（２−フルオロフェニル）−スピロ［ＩＨ−１，
４−ベンゾジアゼピン−３，４’−ピペリジン］　−２
（３Ｈ）−オン、７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，
４′−ピペリジン１−２（３）１）−オン、８−メチル
−５−フェニル−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−３，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、７
−クロロ−５−（２−チェニル）−スピロ［１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−３，４’−ピペリジン１−２（
３Ｈ）−オン、７−クロロ−５−（２−ピリジル）−ス
ピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４’−ピ
ペリジン］−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−５−シク
ロヘキシル−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン
−３，４′−ピペリジンｌ−２（３Ｈ）−オン、７−ク
ロロ−５１ンプロピルースピロ（ＩＨ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３，４′−ピペリジン］−２（３１（）−
オン、７−クロロ−５−ブチル−スピロ［１Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−３，４’−ピペリジンｌ−２（３
）１）−オン、５−（４−メチルフェニル）−スピロ［
ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４’−ピペリジ
ン］　−２（３Ｈ）−オン、７−ニトロ−５−フェニル
−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４’
−ピペリジン１−２（３１（）−オン、７−クロロ−５
−（３−フリル）−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、
７−クロロ−１−メチル−５−（３−フリル）−スピロ
［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリ
ジンｌ−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−５−（２−チ
アゾリル）−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン
−３，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、７−ク
ロロ−５−（１−メチル−２−ピロリル）−スピロ［Ｉ
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン
１−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−５−（２−フリル
）−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４
′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−１
−メチル−５−（２−フリル）−スピロ［１Ｈ−１゜４
−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジンｌ−２（３
）１）−オン、７−クロロ−４，５−ジヒドロ−５−（
２−フリル）−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−３，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、７−
クロロ−５−（３−チェニル）−スピロ［ＩＨ−１，４
−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン］−２（３
Ｈ）−オン、７−クロロ−５−（３、５−ジメチル−４
−インキサゾリル）−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン
、７−クロロ−１−メチル−５−（３、５−ジメチル−
４−インキサゾリル）−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オ
ン、７−クロロ−５−（１−メチル−５−ピラゾリル）
−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４’
−ピペリジンｌ−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−１−
メチル−５−（１−メチル−５−ピラゾリル）−スピロ

【ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリ
ジン］−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−５−（１−メ
チル−２−イミダゾリル）−スピロ［ＩＨ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３，４’　−ピペリジン］　−２（３
Ｈ）−オン、７−クロロ−５−（３−ピリジル）−スピ
ロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペ
リジン］−２（３）１）−オン、７−クロロ−５−（４
−ピリジル）−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−３，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、？−
クロロー１−エチルー５−（４−ピリジル）−スピロ［
ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４’−ピペリジ
ンｌ−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−５−（シクロヘ
キサン−１−イル）−スピロ（１）１−１．４−ベンゾ
ジアゼピン−３，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オ
ン、７−クロロ−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−３，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、７
−クロロ−１−メチル−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３，４′−ピペリジン１−２（３１）−オ
ン、７−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−スピ
ロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペ
リジン］−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−５−メチル
−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４’
−ピペリジン］−２（３１１）−オン、？−クロロー４
．５−ジヒドロー５−メチル−スピロ［ＩＨ−１，４−
ペンゾジアゼピ７−３．４　’−ピペリジｙｌ−２（３
Ｈ）−ｔ　ｙ、７−クロロ−１，５−ジメチル−スピロ
［１Ｍ−１，４−ベンゾジ゛アゼピンー３．４′−ピペ
リジン］−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−４，５−ジ
ヒドロ−１，５−ジメチル−スピロ［ＩＨ−１゜４−ベ
ンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジンｌ−２（３Ｈ）
−オン、７−クロロ−５−二チルースピロ［ＩＨ−１，
４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン］−２（
３Ｈ）−オン、７−クロロ−５−シクロプロピル−スピ
ロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペ
リジン］−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−５−シクロ
プロピルメチル−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−３，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、７
−クロロ−５−ベンジル−スピロ［ＩＨ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−
オン、５−フェネチル−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３，４′−ピペリジン］　−２（３Ｈ）−
オン、７−クロロ−５−フェネチル−スピロ［ＩＨ−１
，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン］−２
（３）１）−オン、７−クロロ−５−シンナミル−スピ
ロ［１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペ
リジン］−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−５−７リル
ースピロ［１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′
−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−５−
（２−ピリジルメチル）−スピロ（ＩＨ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−
オン、７−クロロ−５−（４−ピリジルメチル）−スピ
ロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペ
リジン］−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−５−（２−
クロロ−３−チェニル）−スピロ［ＩＨ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン］　−２（３Ｈ）
−オン、？−クロロー５−（５−インチアゾリル）−ス
ピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピ
ペリジン］−２（３）１）−オン、７−クロロ−５−（
４−シアノフェニル）−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オ
ン、７−クロロ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−
スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−
ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、５−（２，４−ジク
ロロフェニル）−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−３，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、７
−クロロ−４，５−ジヒドロ−５−（２，４−ジクロロ
フェニル）−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン
−３，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、７−ク
ロロ−５−（２−ヨードフェニル）−スピロ［ＩＨ−１
，４−ベンゾジアゼピン−３，４’−ピペリジン］−２
（３）１）−オン、７−クロロ−５−（３−ヨードフェ
ニル）−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３
，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ
−５−（４−ヨードフェニル）−スピロ［ＩＨ−１，４
−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン］　−２（
３Ｈ）−オン、７−クロロ−５−（２−ニトロフェニル
）−スピロ［ＩＨ−１゜４−ベンゾジアゼピン−３，４
′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−５
−（３−ニトロフェニル）−スピロ（ＩＨ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジンＪ−２（３Ｈ）
−オン、７−クロロ−５−（４−二トロフェニル）−ス
ピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピ
ペリジン］−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−５−（４
−メチルフェニル）−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３，４’　−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オ
ン、７−クロロ−４，５−ジヒドロ−５−（４−メチル
フェニル）−スピロ［１）１−１．４−ベンゾジアゼピ
ン−３，４′−ピペリジン］−２（３１（）−オン、１
−メチル−５−（４−メチルフェニル）−スピロ［１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン］
−２（３Ｈ）−オン、７−ニトロ−１−メチル−５−フ
ェニル−スピロ【ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３
，４′−ピペリジン】−２（３Ｈ）−オン、７−二トロ
ー１−エチル−５−フェニル−スピロ［ＩＨ−１，４−
ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン］　−２（３
Ｈ）−オン、７−トリフルオロメチル−５−フェニル−
スピロ（ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−
ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、７−トリフルオロメ
チル−４，５−ジヒドロ−５−フェニル−スピロ［ＩＨ
−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン］
−２（３Ｈ）−オン、７−メドキシー５−フェニル−ス
ピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピ
ペリジン］−２（３Ｈ）−オン、７−メドキシー４．５
−フェニル−スピロ［１）１−１．４−ベンゾジアゼピ
ン−３，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、７．
トリクロロ−５−フェニル−スピロ［ＩＨ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）
−オン、７．８−ジクロロ−１−メチル−５−フェニル
−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′
−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、７−シアノ　−５
−フェニル−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン
−３，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、７−ジ
アツー１−メチル−５−フェニル−・スピロ［ＩＨ−１
，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン］−２
（３Ｈ）−オン、７−ブロモ−５−フェニル−スピロ［
ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジ
ン］−２（３Ｈ）−オン、８−シアノ　−５−フェニル
−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′
−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、３−ニトロ−５−
フェニル−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−
３，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、８．９−
ジクロ−５−フェニル−スピロ［１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オ
ン、８−クロロ−５−フェニル−スピロ［ＩＨ−１，４
−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン１−２（３
Ｈ）−オン、８−エチル−５−フェニル−スピロ

【ＩＨ
−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジンＪ
−２（３Ｈ）−オン、６，８−ジメチル−５−７エニル
ースピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′
−ピペリジンＪ−２（３Ｈ）−オン、７．８−ジメトキ
シ−５−フェニル−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３，４′−ピペリジン］　−２（３Ｈ）−オン
、８−トリフルオロメチル−５−フェニル−スピロ［Ｉ
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４’−ピペリジン
］−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−５−（２−メトキ
シフェニル）−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−３，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、７−
クロロ−５−（３−メトキシフェニル）−スピロ［ＩＨ
−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン］
−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−５−（４−メトキシ
フェニル）−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン
−３，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、７−ド
リフルオロフエニルー５−（２−メトキシフェニル）−
スピロ［１）１−１．４−ベンゾジアゼピン−３，４′
−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、８−シアノ　−５
−（３−メトキシフェニル）−スピロ（ＩＨ−１，４−
ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン］　−２（３
Ｈ）−オン、７−ニトロ−５−（４−メトキシフェニル
−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′
−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−５−
（２−トリフルオロメチル−フェニル）−スピロ［ＩＨ
−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン］
−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−５−（３−トリフル
オロメチルフェニル）−スピロ［１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３，４′−ピペリジン］　−２（３Ｈ）−
オン、７−クロロ−５−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−スピロ【１Ｂ−１，４−ベンゾジアゼピン−３
，４′−ピペリジン】−２（３Ｈ）−オン、７−トリフ
ルオロメチル−５−（２−トリフルオロメチルフェニル
）−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４
′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、　５−（２−メ
トキシフェニル）−スピロＩＩＨ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、
９−シアノ　−７，８−ジメチル−５−フェニル−スピ
ロ［ＩＨ−１。 ４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン］−２（
３Ｈ）−オン、７−クロロ−５−（４−エチルフェニル
）−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４
′−ピペリジン１−２　（３Ｈ）−オン、７−クロロ−
５−（２−フリル）−１′−ベンジルースピロ［ＬＨ−
１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピベリジン］−
２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−５−（２−チアゾリル
）−１′−ベンジルースピロ［１Ｂ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン
、７−クロロ−５−メチル−１′−ベンジル−スピロ［
ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジ
ン］−２（３Ｈ）−オン、７−ブロモ−５−フェニル−
１′−ベンジル−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−３，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン、７
−ドリフルオルメチルー５−フェニル−１′−ベンジル
−スピロ［１）１−１．４−ベンゾジアゼピン−３，４
′−ピペリジン］　−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−
５−（３−ヨードフェニル）−１′−ベンジルースピロ
［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリ
ジン］−２（３Ｈ）−オン、７−クロロ−５−フェニル
−スピロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，３′
−ピロリジン］−２（３Ｈ）−オン、１　　’、２’、
３’、５’８　　’、７’−ヘキサヒドロ−７−クロロ
−５−７エニルースビロ［ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−３，４′−アゼピンＪ−２（３Ｈ）−オン。 本発明による活性物質の学習及び記憶における改善され
る作用を例えば次の試験において調査した。 Ｌ　積極的回避行動の学習 ラットを「２方向回避箱」　（“ｔｗｏ−ｗａｙαν〇
−１ｄａｎｃｅ　ｂｏａ；″）〔「シャトル箱」　（“
５ｈｕｔ　ｔ　ｌ　ｇｂｏｘｏ）〕中で、音及び光シグ
ナル＜ｃｓ）を与えた後、１０秒以内に試験かどの他の
側に走る（ＣＲ）ように訓練した。まちがった反応また
は全て反応なしを足ショックによって罰した（ＵＣ８；
αｓｍＡ、最大１０秒間）〔文献：ワイ・タマキ（Ｙ、
Ｔａ潤ｋｉ）及びワイ・カメヤマ（Ｙ。 Ｋａｍｇｙａｍａ　）　、７アーマ會ビオケム・ビへイ
ブ（ｐｈａｒａｕｘｃ、　Ｂイｏｃｈａｍ、　Ｂｅｈａ
ｖ、）　　１６　、　ｇ　４３−９４７．１９８２）。 実験日毎に２０回の試みを行わせた。試み間の間隔は２
０〜６０秒でちった。全体として訓練を３日間連続して
行った。試験開始１５分または３０分前に毎日投与した
後、対照と比較して実験過程における回避反応の数を増
加させるか、または回避潜伏期間（ｃｓ及びＣＲ間）を
短縮する試験物質を学習改善作用だとする。 １例を第１衣に示す。 ＊＊ｐ＜α０１、ｔ　（２Ｂ）＝２．８２　；＊ｐ（ｏ
、０５、ｔ　（２ｇ）＝ｚ２ａλ　水速路 雄ラットを水槽（１２０Ｘ５０ｃＩＬ）中で、一連の垂
直さくの周りを泳ぎ、水速路の出口を見出すように訓練
した〔文献ニスイー・ジューシア（Ｃ。 Ｑｉｒｙｇｅａ　）及びモウラビフーレスイセ（Ｍｏｘ
−ｒａｖｉｅｆｆ−Ｌｇａｘｉｓｓｅ　）　、ジ！イー
７７−ｆｆ：フル拳Ａリー２　（Ｊ、ｐｈａｒｒｒｕｘ
ｃｏｌ、Ｐａｒｉｓ　）３．１７−ａｏ　、１９７２）
。１〜３日の間隔で行う個々の実験的試み中に、誤った
方向の泳ぎ数を測定した。 成功した試みに関して誤った数の減少が実験動物の学習
に対するパラメータである。試験物質で毎日処置したラ
ットが実験過程中、未処置対照動物よシも誤シの数にお
いてよシ大きな減少を示す場合、この物質を学習改善作
用だとする。かかる試験を種々な年齢の無傷ラット及び
学習欠陥を実験的に誘発させた（例えば脳において電気
的または化学的病変による）ラットによって行った。 １例を第２表に示す。 第２表 １　０　無傷　　２３２３ ５　　　　４　６力月　　　　　　７３１　０　無傷　
　１５１５ ４　　　　５　２０力月　　　　１９　　　　８＊＊１
　　　０　　海馬病変　　　２０　２１５　　　　４　
６力月　　　　　１９　　　１２＊１　　０　　海馬病
変　２９　２９ ７　　１０　６力月　　　１９　　　７１＊−＊＊ｐ≦
０．０５マンーホイットニ（Ｍσｎｘ−１１／ん１ｔ−
ｎａｙ）Ｕ試験１） ＊ｐ≦０．０１　　　　／／ １）　ニス・シーグル（Ｓ、ＳｉａｇｔｔＬ　）、ノン
１４ラメトリツク・スタテイステイクス・フォア・ザ・
ビヘイビオラル・サイエンスイズ（Ｎｏｎｐａｒａ□ａ
ｔ−ｒｉｃ　５ｔａｔｉｓｔｉｃｓ　ｆｏｒ　を五ｇ　
ｂｅんａｖｔｏｒａＬ　ａａｉａ−％ａｇｓ　）　。Ｍ
Ｃ（ｙｒａｗ−Ｈ４Ｌ　ｌ　、　Ｋｏｇａｋｓａｈａ、
　Ｌｔｄ。 本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤に
加えて、１種まだはそれ以上の本発明による化合物また
はその塩を含有するか、或いは１種またはそれ以上の本
発明による化合物またはその塩からなる製薬学的調製物
及び該調製物の製造方法が含まれる。 ｔた、本発明には投与単位における製薬学的調製物が含
まれる。これは調製物が個個の部分の形態、例えば錠剤
、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、生薬及びアンプル剤であ
ることを意味し、その活性化合物の含有量は個々の投薬
量の分数または倍数に対応する。投与単位は例えば個々
の投薬量の１゜２．３または４倍或いは個々の投薬量の
号、イまたはＫを含有することができる。個々の投薬量
は好ましくは１回に投与する活性化合物の量、そして通
常１日当りの投薬量の全部、半分、号または％に対応す
る量を含有する。 無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
調製物用補助剤であると理解されたい。 好ましい製薬学的調製物として錠剤、糖衣丸、カプセル
剤、丸剤、粒剤、生薬、溶液、懸濁液及び乳液を挙げる
ことができる。 錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には活性化合
物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含ませゐこ
とかできる：例えば（α）充填剤及び伸展剤、例えば殿
粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトー
ル及ヒケイ酸、（ｂ）バインダー、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン、（Ｃ）ヒューメクタント、例えばグリセ
リン、（ｄ）崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び
炭酸ナトリウム、（＃）溶解遅延剤、例えばパラフィン
、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物
、（σ）湿潤剤、例えばセチルアルコールまたはグリセ
リン七ノステアレート、（ん）吸着剤、例えばカオリン
及びベントナイト並びに（イ）潤滑剤、例えばタルク、
ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネシ
ウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは（α）
〜（ｉ）に示した物質の混合物。 錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には随時不透
明化剤を含む普通のコーティング及び殻を与えることが
でき、また活性化合物またはその複数のみを、或いは主
に腸管の成る部分に随時徐放性として放出するような組
成物であることができ、使用し得る埋め込み組成物は重
合体状物質及びロウでちる。 また活性化合物またはその複数を随時上記の１１１ｔた
はそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくる
ことができる。 生薬には活性化合物ｔたはその複数に加えて、普通の水
溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレングリコ
ール、脂肪、例えばココア脂肪及び高級エステル（例え
ばＣ□６−脂肪酸による”１４−アルコール）或いはこ
れらの物質の混合物を含ませることができる。 溶液及び乳液には、活性化合物の１１１［または複数種
に加えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化
剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、
安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１．３−ブ
チレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿
実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒ
マシ油及びコ９マ油、グリセリン、グリセリン−ホルマ
ール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレ
ングリコール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、また
はこれらの物質の混合物を含ませることができる。 非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。 懸濁液には、活性化合物の１種または複数種に加えて、
普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはプロピレングリコール、懸濁剤、例
えばエトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビトールエステル及ヒソルビタン
エステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウ
ム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。 また、上記の組成物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ油
、並びに甘味料、例えばサッカリンを含ませることもで
きる。 治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物中
に全混合物の９．１〜９９．５重量％、好ましくはα５
〜９５重量−の濃度で存在すべきである。 また、上記の薬剤調製物には、式（Ｉ）の化合物及び／
またはその塩に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含
ませることができる。 上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の１
種または複数種と混合することによって製造される。 また、本発明には式（１）の化合物及び／またはその塩
の用途並びに上記の病気の予防、救済及び／または治療
のために医薬として、式（１）の化合物及び／ｌたはそ
の塩の１ｍ’ｔたはそれ以上を含有する薬剤調製物の用
途が含まれる。 活性化合物または薬剤調製物を好ましくは経口的、非経
口的及び／または肛門部、好ましくは経口的及び非経口
的に、特に経口的及び静脈内に投与することができる。 一般に、所望の成果を得るために、活性化合物の１種ま
たはその複数種を、非経口（静脈内または筋肉内）投与
の場合、２４時間ａｂ約０．０１〜１０岬／ゆ体重、好
ましくは０．１〜１１１Ｐ／に９体重の量で、そして経
口投与の場合、２４時間当シ約Ｑ、０５〜１０　ｏｗＩ
／ｍ体重、好ましくは０．１〜１０岬／ｋＩ１体重の量
で、場合によっては数回に分けて投与することが有利で
ちることがわかった。 個々の投薬量は好ましくは活性化合物の１種またはその
複数種を約０．０１〜５ｏｒｑ／に１体重、殊にＱ、０
５〜ａ　ｔｑ　／　＃体重の量で含有する。 しかしながら、上記の投薬量からはずれる必要がちシ、
殊にそのことは処置を受ける患者の種類及び体重、病気
の性質及び重さ、調製物の性質及び薬剤の投与方法、並
びに投与する時期及び間隔に依存する。かくして成る場
合には、活性化合物の上記の最少量より少ない量を用い
て十分であυ、一方他の場合には、活性化合物の上記の
上限を超えなければならない。 活性化合物の必要とする殊に最適投薬量及び投与方法は
当該分野に精通せる者にとってはその専門知識によって
容易に決定することができる。 実施例１ ４−ベンゾジアゼピン−３，４／−ピペリジン〕−ユエ
ユＬエニＬと ７−クロロ−５−フェニル−Ｎ′−ベンジルオキシカル
ボニル−スピロ（ＬＨ−１，４−ペンソシアゼぎノー３
，４′−ピペリジン）−２（ａｆ）−オンａ、５１１（
α００７３モル）を石油エーテル（４０〜６　ｏ”Ｃ）
　ｓ　ｏ−に懸濁させ、３８％ＨＥｒ／氷酢酸溶液６ｔ
１１ｔを０℃で攪拌しながら加えた。 反応混合物を２０℃で３時間攪拌し、次に生じた臭化水
素酸塩を吸引Ｆ別し、石油エーテルで３回洗浄した。こ
の塩を水に溶解し、この水溶液をジエチルエーテルと共
に振盪し、１０％アンモニア水溶液でアルカリ性にした
。遊離した塩基を塩化メチレンに採シ入れ、有機相をＮ
α、ＳＯ，上で乾燥し、活性炭上で濾過した。塩酸塩を
塩化メチレン溶液から、ジエチルエーテル／ＨＣＩ溶液
の添加によって沈殿させた。この混合物を濾過し、塩を
ジエチルエーテルで洗浄し、ＫＯＨ上で真空下にて１５
５℃で乾燥した。融点２２５〜２３０℃の砂色した粉末
。 収率：理論量の７３チ。 出発化合物の製造： １土Ｚ− トルエン中のＰロロギ酸ベンジルの５０％溶液１０．９
（α０２９モル）　ｔ−ｍ水／ロロホルム８゜−中の７
−クロロ−５−フェニル−１′−ベンジル−スピロ（１
ｊ７−１．４−ベンゾジアゼピン−４４′−２ベリジン
）−２−（３Ｂ）　　−オンｔｏｙ（ｏ、。 ０９３モｙ）及び細かく粉砕したＮａＨＣＯｓ２．４１
１（０，０２９モル）の混合物に加えた。反応混合物を
還流冷却しながら３時間沸騰させた。次にこのものを氷
に注ぎ、有機相を分離し、１０％ＮａＨＣＯ。 溶液で２回洗浄した。Ｈａ、５０．上で乾燥した後、混
合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。淡褐色油が残シ、こ
れを石油エーテルから結晶させた。この化合物を吸引濾
過し、石油エーテルで洗浄し、真空下にて６０°Ｃで乾
燥した。 収量：４０ｇ、理論量の９０チ相当；融点２０２〜２０
４℃。 実施例２ 一ピペリジン）−２３Ｈ−オン Ａ’−（２−ヘンシイルー４−／ロロフェニル）−４−
アミノ−１−ペンジルピペリジン力ｋ　ホキシアミドｚ
ｏＩＩ（ｏ、ｏｏ４＋モル）をエチレングリコール１〇
−中にて、攪拌しながら１８０〜１９０℃に２時間加熱
した。混合物を室温に冷却した後、これを塩化メチレン
３０１ｎｔで希釈し、氷水を加えた。反応生成物を塩化
メチレンで２回抽出し、合液した有機相をＮａ、ＳＯ，
上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲ
ル６ｏ〔メルク（Ｍｅｒｃｋ　）　）上でカラムクロマ
ドグ２フイーによって精製した。このカラムを塩化メチ
レン及びメタノールの混合物（９：１）で溶離した。 収量Ｌ５９、理論量の７９％相尚；融点２３４℃。 出発化合物の製造ニ トリエチルアミン６０Ｉｉ（０，６モル）をｃｎ、ｃ輸
９００ｄ中の２−アミノ−５−クロロアセトフェノン４
ｏ、ｐ（ｏ、１７モル）及びｌ−ベンジル−４−アミノ
−４−ぎベリジンカルボン酸クロライド二塩酸塩８（１
（０，２４モル）の混合物に０℃でＮ！下にて攪拌しな
がら滴下した。混合物を０℃で１時間及び２０℃で２時
間攪拌した。これを氷上に注ぎ、Ｎ　ａ　ＯＨでｐｇ値
１０にし、ＣＨ３（Ａ。 で抽出した。乾燥した〇Ｈ，Ｃｌ、抽出液を濃縮乾固さ
せた。精製するために、残渣をシリカゲル６０（メルク
）上でクロマトグラフィーにかけた。カラムをまずＣＨ
３Ｃｌ、／ＥＥ　３　：　２、次にＣＨ３Ｃ１゜／Ｍａ
ＯＨ９：１で溶離した≦ 収量：４６１１．理論量の５１チ相当。 ジンカルボン酸りロライドニ塩 ＣＨ３Ｃｌ、　１１１−中の新しく製造した１−ペンジ
ル−４−アミノ−４−ピペリジンカルボン酸１０Ｊ’の
懸濁液中に０℃で１時間ＨＣＬを通した。 この混合物にはげしく攪拌しながら且つ更にＨＣＩを通
しながら、ＣＨ，Ｃｌ、２００ｄ中のＰｃｔ、２６Ｉを
数回に分けて加えた。混合物を０℃で４時間攪拌した後
、反応生成物を、ガラスフリット上で水分を排除しなが
ら吸引戸別し、石油エーテル（６０〜８０℃）及びＣＨ
３Ｃｌ、で十分に洗浄した。 かくして得られた粗製の生成物を更に精製せずに次の反
応段階に用いた。 実施例３ ＨＢｒ／氷酢酸溶液（約３８％）３０＋ｄを石油エーテ
ル（４０〜６０℃）２５〇−中の７−クロロ−１−メ’
／−ルー５−フェニルー１′−ペンジルオキシカルボニ
ルスビロ〔ＩＨ−１，４−ペンツジアゼピン−３，４′
−ピペリジン］−ｚ（ａＨ）−オン２６ｇ（０，０５３
モル）に攪拌しなから０℃で加え、この混合物を室温で
８時間反応させた。次に上澄液の石油エーテルをデカン
テーションし、粘性残渣に水を加え、水相をアンモニア
水溶液でｐＨＨＩＯ２した。反応生成物を塩化メチレン
で抽出し、シリカダル６０（メルク）上で分取鳳クロマ
ドグ２フィーによって精製した；溶離剤：アンモニアを
加えた（濃ＮＨ，水溶液の５％）メタノール／塩化メチ
レン（１：９）。 結晶性塩酸塩への転化を、油状塩基を塩化メチレンに採
）入れ、ＨＣ１／ジエチルエーテル溶液を加えることに
よって行った。 収率：理論量の２９チ；融点２００〜２０５℃の無色の
結晶。 出発化合物の製造： 出発化合物、７−クロロ−１−メチル−５−フムコルー
１／−ベンジルオキシカルボニルスピロ（１，ｆ−ｘ、
４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン）−ｚ（
ａＨ）−オンは実施例１と同様ニジて、７−クロロ−５
−フェニル−１′−ベンジ／ｌ／−１−メチル−スピロ
ｌ：１Ｊ７−１．４−ベンゾジアゼピン−３，４’ｇベ
リジン］−２（ａｆ）−オンから得られた。 実施例４ ７−クロロ−５−フェニルスピロ（ＬＨ−１゜４−ベン
ゾジアゼピン−３，４−ピペリジン〕−２（３ｆｆ）−
オンＩＪ（０，００２９モル）及び水素化ナトリウム（
５５〜６０チ分散体）０．００２９モルを無水テトラヒ
ドロンラン３〇−中にて２５℃で３０分間攪拌した。０
℃でヨウ化メチルα４ｘＪ（ｏ、ｏｏｚ９モル）を加え
た後、混合物を０℃で１時間、次に２５℃で更に１時間
攪拌した。次に反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、
水５０−を加えた。塩化メチレンで抽出した後、反応生
成物を酸化アルミニウム９０、活性レベル凰〜ｎ＋（メ
ルク）上でカラムクロマトグラフィーによって精製した
；溶離剤：塩化メチレン／シクロヘキサン／メタノール
（３：６：１）。 溶媒を蒸発させた後、油状の塩基が得られ、ジエチルエ
ーテルに採シ入れ、ジエチルエーテル／ＨＣ１の添加に
よって塩酸塩に転化した。 収率：理論量の５６チ；融点２８７℃の無色の結晶。 実施例５ ７−クロロ−５−フェニル−１′−ペンジルースーロＣ
１＃−ｔ、４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジ
ン）−２（３Ｈ）−オンλｏ、＋ｖ（ｏ、。 ０６９モル）を無水ジメチルホルムアミド２５ｔｄ中に
溶解し、水素化ナトリウム（５５〜６０チ分散体）０．
３１ｉ（０，００７％＃）を２５℃で加えた。 混合物を２０分間攪拌した後、これを０℃に冷却し、無
水ジメチルホルムアミド５−中のヨウ化メチルＬＯ！ｉ
（０，００６５モル）の溶液を滴下し、この混合物を２
５℃で３時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカグ
ル６Ｇ（メルク）上でカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。カラムを塩化メチレン／メタノール（９：
１）で溶離した後、油状の塩基が得られ、このものは徐
々に、完全に結晶化した。融点１６０〜１７Ｇ’Ｃの無
色の結晶。 収量：Ｌ９．Ｆ、理論量の９０チ相轟。 実施例６ ツークロロ−５−ツエニルー１′−メチル−スピロ（Ｉ
Ｂ−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン
”ｌ−２（３Ｈ）−オン（１，６１１（０，００１６モ
ル）を無水ジメチルホルムアミド１５ｍに溶解し、７０
℃で水素化ナトリウム（５５〜６０チ分散体）　０．１
　＃と反応させた。３０分後、混合物を２５℃に冷却し
、無水ジメチルホルムアミドｌ〇−中のヨウ化メチルｏ
、２ｚＩＩ（ｏ、ｏｏｘ６モル）を加え、この混合物を
２時間攪拌した。 溶媒を留去した後、残渣を水に採υ入れ、この混合物を
塩化メチレンで抽出した。精製するために、生成物を酸
化アルミニウム９０（メルク）、活性レベ／％／Ｉ−■
上で、シクロヘキサン／塩化メチレン／メタノール混合
物（６°：３：ｌ）を用いて、クロマトグラフィーにか
け、かくして得られた塩基ヲ、ジエチルエーテル／ＨＣ
Ｉで処理して、塩酸塩に転化した。 収量：塩酸塩０．４＃；理論量の６７％相当；融点２１
４℃の無色の結晶。 実施例７ 」」」巨仁り二と乙 塩化メチレンＬｏｏｍ中のトリエチルアミン１Ｚ２ＩＩ
（０，１２モル）（７）溶液を、０℃テａｔ　下ＧＣて
攪拌しながら、塩化メチレン４００ｄ中の２−アミノア
セトフェノン＆４Ｉｉ（α０４モル）及びｌ−ベンジル
−４−アミノ−４−ピペリジンカルボン酸りロライドニ
塩酸塩〔１−ベンジル−４−アミノ−４−カルボキシピ
ペリジン９．４１　（ｏ、０４モｌｖ）を塩化メチレン
中にて２５℃で過剰量の五塩化リンと反応させて製造し
たもの”１１３．０１１（０，０４モル）の混合物に滴
下し、この混合物を０℃で１時間、最後に２５℃で２時
間攪拌した。 次にこのものを氷上に注ぎ、ｐＨ値を水酸化ナトリウム
溶液で１０にし、反応生成物を塩化メチレンで抽出した
。精製するために、生成物をシリカグル６０（メルク）
上でクロマドグ２フイーにかけ、溶離剤として塩化メチ
レン／メタノール混合物（１０：１）を用いた。 溶離液を蒸発させ、無色の生成物が得られ、このものを
メタノールから再結晶させた。 収量：　ｓ、　ｏ　ｙ、理論量の３７チ相蟲、融点２１
８〜２１９℃。 実施例８ ４／−ピペリジン）−２（ａＨ−オン ７−クロロ−５−フェニル−スピロ（ｘ＃−ｔ。 ４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン〕−２（
３＃）−オン４Ｃ１（０，０１２モル）をメタノール１
６０−中で、白金の存在下において３０チイングロパノ
ール／ＥＣ１溶液１０−を添加して、計算量の水素を吸
収するまで、２５°Ｃで３時間にわたって水素添加した
。濾過後、溶媒を留去し、残渣を濃アンモニア水溶液で
アルカリ性にし、塩基を塩化メチレンと共に振盪して抽
出した。有機相を水で洗浄し、Ｎα、ＳＯ，上で乾燥し
、濃縮し、残渣をシリカｒ、／Ｉ／６０（メルク）上で
クロマトグラフィーにかけた；溶離剤；塩化メチレン／
メタノｉＬ／／　２　ｓ　％ア７　モニア水溶液（１４
：ｚｓ：ｏ、ｓ）。 収量：３．３１１．理論量の８０％相当；融点１３５℃
；無色の結晶。 実施例９ ヱ乙 ７−クロａ−５−フェニル−１−エチル−スピロＣ１＃
−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−ピペリジン）
−２（ａＨ）−オン１５ｇ（０，００４１モル）をメタ
ノール３５−中で、白金の存在下において３０％インプ
ロノ櫂ノール／ＨＣＩ溶液４ゴを添加して、計算量の水
素を吸収するまで、２５℃で８時間水素添加した。 処理した後に得られた塩基をジエチルエーテル／ＨＣＩ
によって塩酸塩に転化した。 収量：Ｌｏｇ、理論量の７３％相当；塩酸塩の融点２１
２℃。 出発化合物の製造： 実施例３と同様にして出発化合物、７−クロロ−５−フ
ェニル−１−二チルースピロ〔ＩＨ−１゜４−ベンゾジ
アゼピン−３，４′−ピペリジン〕−２（３ｊ７）−オ
ンを製造した。 実施例１０ ！乙 ７−クロロ−５−フムコ／Ｉ／−１’−メチル−スピロ
（ＩＢ−ｔ、４−ベンゾジアゼピン−３，４１−２ベリ
ジン］−２（ａＨ）−オン塩酸塩１２Ｆ（０，ＯＯ３モ
ル）をメタノール４０−中で、白金の存在下において３
−０チイソプロノ々ノール／ＥＣ１溶液４ｍｌによって
、計算量の水素を吸収するまで、２５℃で２時間水素添
加した。 処理した後に得られた水素添加生成物をシリカグル６０
（メルク）上でカラムクロマトグラフィーに二って精製
した。溶離剤；塩化メチレン／メタノール／２５％ＨＢ
、水溶液（９：１：０．２）。 この塩基をジエチルエーテル／ＨＣＩによって塩酸塩に
転化した。融点２６０〜２７０℃の無色の結晶。 収量：塩酸塩０．８Ｊ、理論量の６８チ相当。 実施例１１ Ｈ）−オン 及び 氷酢酸３．５ｙ（ｏ、ｏｓモル）及びモレキュラ・シー
プ３ノ（メルク）３０９をメタノール３０〇−中の７−
クロロ−５−フェニル−１−メチル−スピロ（ＩＨ−ｔ
、４−ベンゾジアゼピン−３゜４′−ピペリジン）−２
（ａＨ）−オン１０１（０、０２８モル）、ホルムアル
デヒド責水中の３８チ溶液）ｔｏ、ｓｌα１２モ／ｌ／
）及びＮａＢＨ，（ＣＭ）３．４６１１（０，０５５モ
＃）ノ混合物１ｃ　Ｏ’Ｃで攪拌しながら加えた。 温度を２時間にわたって２５℃に上昇させ、溶媒を真空
下で蒸発させ、残渣に氷水を加え、ｐＨ値を塩酸の添加
によって１にした。分解が終了した際、混合物を水酸化
ナトリウム溶液でアルカリ性にし、反応生成物を酢酸エ
チルと共に振盪して　”抽出した。精製するために、生
成物を酸化アルミニウム９０、活性レベルＩ〜■（メル
ク）上で、シクロヘキサン、塩化メチレン及びメタノー
ルの溶媒混合物（６：３：１）を用いてクロマトグラフ
ィーにかけた。 溶離液の最初の７ラクシヨンから、融点８０〜８５℃の
無色結晶状で７−クロロ−４，５−ジヒドロ−５−フェ
ニル−１，４，１−トリメチル−スピロ（ｌＢ−１，４
−ベンゾジアゼピン−３゜４／−ピペリジン）−２（ａ
Ｈ）−オンが得られた。 収率：理論蓋の２％。 次のフラクションから、７−クロロ−４，５−ジヒドロ
−５−７エールー１．１′−ジメチル−スピロ［：１７
７−１．４−ベンゾジアゼピン−３，４７−ピペリジン
］−２（ａＨ）−オフ６．１１１が得られた。塩酸塩に
転化した後、この物質は１９６°Ｃの融点を有していた
。収率：理論量の５８％（塩酸塩として）。 実施例１２ ７−クロロ−５−７エニルースピロ〔ＩＢ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３，４／−ピペリジン〕−２（３ｊ７
）−オン１．ｏＩ　＜ｏ、ｏｏ２９−ｅ：Ｎ）をメタノ
ール３０−に溶解し、この溶液を０℃に冷却し、順次、
ホルムアルデヒド（水中の３８％溶液）４２．Ｆ（０，
０５３モル）、ＮａＢ１１．（Ｃ／Ｖ）　０．６６Ｆ（
０，０１モル）、氷酢酸１．０ＩＩ（０，０１６モ／Ｌ
／）及びモレキュ２−・シープ３．４’　（メルク）３
、Ｏｌを加えた。次にこのパッチを６５℃に７時間加熱
し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を濃塩酸の添加によ
って酸性にした。分解が終了した際、混合物を水酸化ナ
トリウム溶液でアルカリ性にし、反応生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。精製するために生成物をシリカグル６０
（メルク）上で、塩化メチレン、メタノール及び濃アン
モニア水溶液の溶媒混合物（９：１：０．２）を用いて
、クロマトグラフィーにかけた。生じた油状の塩基をジ
エチルエーテル／ＨＣ’ｔによって塩酸塩に転化した。 無色の結晶、融点１９８〜２００℃。 収率：理論量の３５％。 実施例１３ アゼピン−３，４′−ピペリジン］−２（３Ｈ）−エム 本化合物を実施例９と同様にして、７−クロロ−５−フ
ェニル−１−メチル−スピロ（ＬＨ−１゜４−ベンゾジ
アゼピン−３，４′−ピペリジン〕−２（ａｆ）−オン
の水素添加によって製造した。 融点１８８〜１９０℃（ＥＣｌ塩）。 実施例１４ 塩化メチレン１５０ｍｔ中の２−アミノ−４′、５−ジ
クロロベンゾフェノン１１．４Ｆ（０，０４３モル）の
溶液を、攪拌し且つ氷で冷却しながら、塩化メチレン１
２０−中の１−ベンジル−４−アミノ−４−ピペリジン
カルボン酸りロライドニ塩酸塩〔上記の如く１−ベンジ
ル−４−アミノ−４−ピペリジンカルボン酸１０Ｊ（Ｑ
、０４３モル）から製造したもの〕の懸濁液に滴下した
。 次にトリエチルアミン１．８ｇｇ（０，１３モル）を滴
下し、この混合物を室温で１時間攪拌し、そして氷上に
注いだ。混合物を２Ｎ水酸化す）　リウム溶液でフルカ
リ性にした後、有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎα、Ｓ
Ｏ４上で乾燥した。−過した溶液を濃縮し、残渣をシリ
カｒ−ル６０（メルク）上で力２ムクロマトグラフイー
によって精製した；溶離剤：塩化メチレン／メタノール
（Ｚｏｏ：３）。 ｌ−ベンジル−４−アミノ−４−ピペリジノカルボン酸
２’　−（４−クロロベンゾイル）　−４７−クロロア
ニリド１０．５　、Ｆが得られ、続いて、ｐ−トルエン
スルホン酸の存在下においてキシレン２００−中で８時
間沸騰させて環式化させた。 溶媒を留去した後に得られた残渣を塩化メチレンに採シ
入れ、この混合物を水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎ
α、ＳＯ，上で乾燥した。イソプロパツールから結晶化
する淡黄色の非晶質生成物が得られた。 収量：９．５Ｊ、理論量の４８％相当（用いたベンゾフ
ェノン誘導体に基ずく）；融点１４０℃。 １０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　Ｂ３め　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　−ロ　　で　　巳ト　　へ 口　　　、　　＼　　コ ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ぐ−Ｎ １１　　で　５５　へ ０　　、　＼　コ 〜　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｎ
ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　噛ＮＩ／１ ト１ の− ト　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ψ〜
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　〜ロ　
　、　　＼　　コ へ　・　　八　で シ　−　で　シ ロ ぐＱ ＣＱ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　ＣＱロ　　　、　　５＼　　＝Ｓ へ　・　　八　で シ　−　で　１ 実施例３３ ！乙 ５−メｆルー１ζペンジルオキシカルボニルースビロ（
１ｆ−ｘ、４−ベンゾジアゼピン−３゜４′−ぜベリジ
ン）−２（Ｌｆｆ）−オンａ、ｏＩｉ（α０１６モル）
□をエタノール２５０１Ｒｔ中で、木炭に担持させたパ
ラジウムα５１の存在下において２０′℃で水素添加し
た。触媒をテ別した後、Ｆ液を濃縮し、ジエチルエーテ
ルの添加後、残渣が結晶化した。 収量：＆５，９．理論量の９〇−相当；融点２２０〜２
２２℃。 実施例３４ ７−クロロ−５−（４−クロロ７エール）−スピロＣ１
＃−１，４−ベンゾジアゼピン−３，４′−一一ペンジ
ルオキシカルボニルースビロ（１ｇ−１゜４−ベンゾジ
アゼピン−３，４′−ピペリジン〕−２（３Ｈ）−オｙ
＆８Ｊｉｌ　（０，０１７モル）を石油エーテル沸点範
囲：６０〜８０℃）１５０ｒＲｔに懸濁させ、３８％Ｈ
Ｅｒ／氷酢酸溶液１０ｍを２０℃で攪拌しながら加えた
。反応混合物を室温で６時間攪拌し、結晶性の生成物を
吸引Ｆ別し、石油エーテルですすいだ。生成物を水に溶
解し、水溶液をジエチルエーテルと共に振監し、濃アン
モニア水溶液でアルカリ性にした。分離した塩基を塩化
メチレンに採シ入れ、有機相をＮｃＬｔＳＯ４上で乾燥
し、そしてＦ遇した。溶媒を蒸発させた後、淡黄色結晶
状で塩基が得られた。 収量：Ｌ２９、理論量の８Ｃ１相当；融点２０４〜２０
６℃。 塩酸塩： 得られた塩基５．２ｊｌ　（α０１４モル）にｌＮ塩酸
１４ｍｇを加え、この溶液を真空下で蒸発させた。 ５−（４−クロロフェニル）−７−クロロ−スピロ（Ｉ
ｆ−１，４−ペンゾジアゼｔ７−３．４’−ピペリジン
）−２（３ｊ７）−オン塩酸塩二水和物が得られ′た。 収量：＆Ｓｌ、理論量の９５チ相当；融点〉２５０℃（
分解）。 ４　　Ｋ　　″ Ｎ の Ｃｏ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　Ｏｏ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　０二　Ｋ　″ ！中 〇 エ ヘ 八　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　八−〜 １　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ｎν眺 二　Ｋ　″ ぐっ 寸 ＴＩ＄　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　り呻　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　寸■ 寸 ト　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ω−ＣＰ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　呻＾ト 二に″ 嗜 Ｌ１′）ｕ′） ｌ　　　Ｋ　　Ｃ’３ 〜 膿 実施例５３ トルエン中のクロロギ酸ベンジルの５０％溶液２０ｍ（
α０６モル）ヲ塩化メチレン１５０ｄ中の７−クロロ−
５−（４−クロロフェニル）−１１−ベンジル−スピロ
（ＩＨ−１，４−ペンツジアゼピン−３，４′−ピペリ
ジン）−２（ａｆｆ）−オン９．５ＩＩ（０，０２％ル
）及びＮａＨＣＯ＠　５１　（０，０６モル）の混合物
に加えた。反応混合物を還流冷却させながら３時間沸騰
させた。次にこれを氷上に注ぎ、有機相を分離し、１０
チＮａＨＣＯｓ溶液で２回洗浄した。Ｎａ、ＳＯ４上で
乾燥した後、有機相を濾過し、溶媒を蒸発させた。油状
残渣を石油エーテルで結晶させた。化合物を吸引ヂ別し
、・ルーへキサンと共に沸騰させ、そして真空下にて６
０℃で乾燥した。 収量：　８．８．９’、理論量の８３％相当；融点１３
０℃。 ふ【二； Ｕ） Ｕ） り　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　膿Ｃｒｌ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｏｗ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ０二　−Ｋ　
ｇ ６コ ＣＩＪ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　（’ＩＣｏ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　ｔ。 〜　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＾Ｎ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　ので よ　　−　　Ｒで　　１ す 二　−Ｋ　ｇ 中間体としてのアニリド類の製造： 尖施例２及び１４と同様にしてアニリド類を製造した。 このアニＩＪド類を更に精製せずに、粗製の生成物とし
て直接用いた。 以下の実施例において、アニリド類のいくつかを述べる
ニ ー　−Ｋ　ｇ ■ 口

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ＲはＨ、飽和または不飽和の直鎖状、分枝鎖状ま
   たは環式アルキル、未置換アラ ルキルまたは芳香族部分が随時置換されて いてもよいアラルキル、未置換または随時 置換されていてもよいアリールまたはヘテ ロアリールを表わし、 Ｒ＿１はＨを表わし、 Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は相互に独立して、Ｈ、アル
   キルまたは未置換であるかもしくは芳 香族部分が随時置換されていてもよいアラ ルキルを表わし、 またＲ＿１及びＲ＿２は一緒になつて１つの結合を形成
   することが可能であり、 Ｒ＿５及びＲ＿６は相互に独立して、Ｈ、ハロゲン、ニ
   トロ、シアノ、トリフルオロメチ ル、低級アルキルまたは低級アルコキシを 表わし、そして ｎは１〜３の整数を表わす、 のベンゾジアゼピン類。 ２、ＲがＨまたは炭素原子１〜８個を有し且つ飽和した
   または二重結合を含む直鎖状、分枝鎖状または環式アル
   キルを表わすか、炭素原子１〜３個のアルキルまたはア
   ルキレン鎖及び未置換であるかまたは随時Ｃｌ、Ｂｒ、
   Ｆ、ＣＮ、ＣＦ＿３、ＮＯ＿２、ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿
   ５及びＯＣＨ＿３からなる一連の置換基１個または２個
   をもつていてもよいフエニルを有するアラルキル基を表
   わすか、随時Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ＿３、ＮＯ＿
   ２、ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５及びＯＣＨ＿３からなる一
   連の置換基１個または２個をもつていてもよいフエニル
   基を表わすか、或いはＯ、Ｎ及びＳからなる一連のヘテ
   ロ原子１個または２個を有する５員または６員の芳香族
   基を表わし、 Ｒ＿１がＨを表わし、 Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４が相互に独立してＨまたは炭
   素原子１〜６個を有するアルキル基を表わすか、或いは
   炭素原子１〜３個のアルキルまたはアルキレン鎖及び未
   置換であるか、または随時Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ
   ＿３、ＮＯ＿２、ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５及びＣＨ＿３
   からなる一連の置換基１個または２個をもつていてもよ
   いフエニルを有するアラルキル基を表わし、またＲ＿１
   及びＲ＿２は一緒になつて１つの結合を形成することが
   可能であり、 Ｒ＿５及びＲ＿６が相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
   ｒ、ＣＮ、ＣＦ＿３、ＮＯ＿２、ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿
   ５またはＯＣＨ＿３を表わし、そして ｎが１〜３の整数を表わす 特許請求の範囲第１項記載のベンゾジアゼピン類。 ３、Ｒが未置換であるか、または随時Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、
   ＣＮ、ＣＦ＿３及びＮＯ＿２からなる一連の置換基１個
   または２個をもつていてもよいフエニル基を表わすか、
   或いはＯ、Ｎ及びＳからなる一連のヘテロ原子１個また
   は２個を有する５員または６員のヘテロ芳香族基を表わ
   し、 Ｒ＿１がＨを表わし、 Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４が相互に独立して、Ｈまたは
   炭素原子１〜４個を有するアルキル基を表わし、またＲ
   ＿１及びＲ＿２は一緒になつて１つの結合を形成するこ
   とが可能であり、 Ｒ＿５及びＲ＿６が相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
   ｒ、ＣＮ、ＣＦ＿３またはＮＯ＿２を表わし、そしてｎ
   が２を表わす 特許請求の範囲第１項記載のベンゾジアゼピン類。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、ＲはＨ、飽和または不飽和の直鎖状、分枝鎖状ま
   たは環式アルキル、未置換アラ ルキルまたは芳香族部分が随時置換されて いてもよいアラルキル、未置換または随時 置換されていてもよいアリールまたはヘテ ロアリールを表わし、 Ｒ＿１はＨを表わし、 Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は相互に独立して、Ｈ、アル
   キルまたは未置換であるかもしくは芳 香族部分が随時置換されていてもよいアラ ルキルを表わし、 またＲ＿１及びＲ＿２は一緒になつて１つの結合を形成
   することが可能であり、 Ｒ＿５及びＲ＿６は相互に独立して、Ｈ、ハロゲン、ニ
   トロ、シアノ、トリフルオロメチ ル、低級アルキルまたは低級アルコキシを 表わし、そして ｎは１〜３の整数を表わす、 のベンゾジアゼピン類を製造するにあたり、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、基Ｒ＿５、Ｒ＿６及びＲは上記の意味を有し、そ
   して ＺはＨまたは保護基を表わす、 の化合物を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、ＣＯＸは酸アミド結合を連結させる ために用いられる如きカルボキシル官能基 または活性化されたカルボキシル官能基を 表わし、 ＹはＨまたはペプチド化学においては普通 の保護基を表わし、 Ｒ＿７は上記Ｒ＿３の意味を有するか、または保護基を
   表わし、そして ｎは上記の意味を有する、 の化合物と反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、Ｒ、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７及びｎは上記の意味
   を有する、 の化合物を生成させ、Ｒ＿７が保護基を表わす場合、該
   基を開裂させ、そして場合によつては、基Ｒ＿２及びＲ
   ＿４をアルキル化によつて導入することを特徴とする上
   記式 I のベンゾジアゼピン類の製造方法。 ５、特許請求の範囲第１項、第２項及び第３項のベンゾ
   ジアゼピン類を含有する薬剤。 ６、病気の防除における一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ＲはＨ、飽和または不飽和の直鎖状、分枝鎖状ま
   たは環式アルキル、未置換アラ ルキルまたは芳香族部分が随時置換されて いてもよいアラルキル、未置換または随時 置換されていてもよいアリールまたはヘテ ロアリールを表わし、 Ｒ＿１はＨを表わし、 Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は相互に独立して、Ｈ、アル
   キルまたは未置換であるかもしくは芳 香族部分が随時置換されていてもよいアラ ルキルを表わし、 またＲ＿１及びＲ＿２は一緒になつて１つの結合を形成
   することが可能であり、 Ｒ＿５及びＲ＿６は相互に独立して、Ｈ、ハロゲン、ニ
   トロ、シアノ、トリフルオロメチ ル、低級アルキルまたは低級アルコキシを 表わし、そして ｎは１〜３の整数を表わす、 のベンゾジアゼピン類の使用。 ７、老齢、学習及び記憶における障害並びに健忘症に起
   因する脳障害の防除における特許請求の範囲第６項記載
   のベンゾジアゼピン類の使用。 ８、学習及び記憶能力を改善するための一般式▲数式、
   化学式、表等があります▼ 式中、ＲはＨ、飽和または不飽和の直鎖状、分枝鎖状ま
   たは環式アルキル、未置換アラ ルキルまたは芳香族部分が随時置換されて いてもよいアラルキル、未置換または随時 置換されていてもよいアリールまたはヘテ ロアリールを表わし、 Ｒ＿１はＨを表わし、 Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は相互に独立して、Ｈ、アル
   キルまたは未置換であるかもしくは芳 香族部分が随時置換されていてもよいアラ ルキルを表わし、 またＲ＿１及びＲ＿２は一緒になつて１つの結合を形成
   することが可能であり、 Ｒ＿５及びＲ＿６は相互に独立して、Ｈ、ハロゲン、ニ
   トロ、シアノ、トリフルオロメチ ル、低級アルキルまたは低級アルコキシを 表わし、そして ｎは１〜３の整数を表わす、 のベンゾジアゼピン類の使用。 ９、薬剤を製造するための特許請求の範囲第１項、第２
   項及び第３項記載のベンゾジアゼピン類の使用。