JPH0739340B2 - グリコシド水解酵素抑制剤の新規薬剤調製物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なグリコシド水解酵素抑制剤を含む薬剤調
製物に関する。

本発明に従えば、活性成分としてアミノ糖タイプの少な
くとも１種のグリコシド水解酵素抑制剤及び殿粉並びに
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸及びタルクから選んだ少なくとも１種の添
加物からなる薬剤調製物が提供される。本発明による薬
剤調製物はまた場合によつては１種または２種以上の添
加物の更に別の添加物を含んでいてもよい。

殊に本発明の範囲内で使用し得る適当なグリコシド水解
酵素抑制剤はアカルボース（acarbose）及びアカルボー
スに関連した抑制剤である。かかる抑制剤は例えば英国
特許第1,482,543号、同第2,011,397号及びDE−OS（ドイ
ツ国特許出願公開明細書）第2,903,710号に記載されて
いる。

本発明による調製物は錠剤の製造（実施例１及び２参
照）及び顆粒状の粉剤の製造（実施例３参照）に対して
殊に適している；顆粒状の粉剤は必要に応じてカプセル
に充填される（実施例４参照）。更に随時含まれる添加
物は投与目的に適するものとして選んだ形態に依存し、
好ましくはケイ酸塩、ポリビニルピロリドン、糖アルコ
ール及びセルロースから選んだ物質の少なくとも１種を
含んでいる。

本発明による薬剤調製物においては、活性成分の重量に
よる量と殿粉を含めた他の添加物の重量による合計量と
の関係は一般に1:1〜1:25、好ましくは1:2.5〜1:10であ
る。

加えて、本発明による調製物は殿粉を含有する。この殿
粉はポテト殿粉、トウモロコシ殿粉、小麦殿粉または米
殿粉の形態で加えることができる。一般にこの殿粉を、
好ましくは乾燥して、活性成分の重量の１〜10倍量で加
える。

調製物に含まれるステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸及び／またはタルクは一
般に活性成分の重量に関して0.1〜３重量％、好ましく
は0.5〜1.5重量％、殊に１重量％の量で用いられる。

本発明による調製物の乾式顆粒化法によつて顆粒状の粉
剤に処理する場合、更に添加物としてセルロースの添加
が挙げられる。セルロースを粉末状で加えることができ
る。微結晶性セルロースが殊に好ましい。用いるセルロ
ースの量は一般に調製物に含まれる活性成分の重量の0.
2〜1.5倍である。

加えて、乾式顆粒化法を用いる場合、更に添加物として
ケイ酸塩、好ましくは二酸化ケイ素を用いることが有利
である。これに関しては、コロイド状二酸化ケイ素を用
いることが殊に極めて好ましい。ケイ酸塩の量は一般に
活性成分の重量に関して0.5〜1.5重量％、好ましくは１
重量％である。

本発明による調製物を流動床顆粒化法によつて顆粒状の
粉剤に処理する際、更に添加物としてポリビニルピロリ
ドンを用いることが有利である。このPVPは一般に分子
量約15,000〜約60,000を有しており、分子量20,000〜3
0,000を有するPVPが好ましい。

水に速かに溶解する顆粒状の粉剤を製造したい場合、少
なくとも１種のペントースまたはヘキソース・タイプの
糖アルコールを本発明による薬剤調製物に加えることが
好ましい。このアルコールとしては、マンニトールまた
はソルビトールが好ましい。一般にかかる糖アルコール
は活性成分の重量の５〜15倍、好ましくは約10倍の量で
用いられる。

アミノ糖タイプのグリコシド水解酵素抑制剤は吸湿性で
あるため、そして調製物の水分含有量が調製物の安定
性、殊に貯蔵安定性に影響を及ぼすために、水分含有量
が調製物の約６重量％以下、好ましくは約５重量％以下
であるように注意すべきである。

本発明による調製物に含まれる活性成分の重量による絶
体量は所望の治療に依存する。一般にこの重量による絶
体量は単一投薬量当り100mgである。投与は経口的に行
なうことができる。

食後の血中グルコース上昇の平坦化によつて評価される
ED₅₀に対応する投与量でのラツトに対する炭水化物負荷
試験におけるアカルボースの投与は、大腸における消化
されていないデンプン又はスクロースの量を有義には増
加しない。１人当り45mgのアカルボースを伴ない及び伴
なわずにスクロース50gを消費する健康な志願者におい
ては、食後の血中グルコース及びインシユリン増加は第
１図に示す如く、約50％又はそれより多く減少する。こ
れは１人当り45mgのアカルボースを伴ない及び伴なわず
にスクロースの代わりにデンプン50gを使用する負荷試
験に対しても成り立つ（第２図）。

これらのデータは食後の血中グルコース及びインシユリ
ン増加を消化不良又は吸収不良を伴なうことなく約50％
又はそれより多くを抑制するという概念がアカルボース
の投与により達成され得ることを証明している。１人当
り200mgのアカルボース、即ちED₅₀の４〜５倍を投与し
た場合、腸上部においてのみならず小腸の下部において
もグルコシダーゼを抑制する。

消化不良及びバクテリア醗酵の主症状を減じるために、
先ず低い投与量を使用すべきであり、次いで患者のグル
コシダーゼ活性の感じ（feeling）を得るのに７又は14
日にわたり増加すべきである。炭水化物のコロニーバク
テリア醗酵は健康食の如き未加工又は精製度の低い食品
が消費されるとき当然起こることであり、そしてこれは
一般に有利であるとして支持されていることを強調しな
ければならない。

アカルボースの薬理学的効果 デンプン67g及びスクロース43gを消費する健康な志願者
に対する負荷試験において、１人当り150mg又は300mgの
アカルボースは、投与量に依存して食後血中グルコース
及びインシユリン増加を減少させる（第３図）。ED₅₀は
アカルボース１人当り75mg又は62mgである。

糖尿病性高血糖症（diabetic hyperglycemia）は筋肉及
び脂肪組織へのグルコースの取込みの減少に起因するの
みならず、門脈血液（portal blood）からのグルコース
の抽出の減少にも起因するので、肝臓グルコーゲンの決
定を行なつた（第４図）。

断食したラツトの肝臓におけるグリコーゲン含有率を体
重1Kg当りアカルボース0.5mg、1mg、又は2mgを伴ない及
び伴なわずにスクロース2gの投与後に種々の時間に決定
した。予想通り、肝臓グリコゲンは最も高い抑制剤投与
量の投与後60分間減少した。驚くべきことにアカルボー
ス1mg/Kgの低い投与量、即ちED₅₀−投与量は肝臓グルコ
ゲンの有義な増加を生じた。

遺伝的に肥満性ラツトの体重1Kg当りグルコース2.5gの
投与から60分後、血中グルコース（143mg/dl）、トリグ
リセライド（493mg/dl血清）、及びインシユリン（527
μU/ml血清）の濃度はやせた対照ラツト（それぞれ116m
g/dl、46mg/dl及び11μU/ml）におけるよりもはるかに
高かつた。４週間の食餌100g当りアカルボース80mgの供
給は損じたグルコーストレランス（114mg/dl）の正常
化、有義に減少したトリグリセライド（111mg/dl）及び
インシユリン（145μU/ml）濃度をもたらした。

食餌中のアカルボースを供給してから34週間後（第５
図）、雌の肥満したラツトの体重の増加及び雌の肥満し
たラツトの血清中のトリグリセライド、コレステロール
及び遊離脂肪酸の濃度は投与量に依存して減少した。

以下の実施例は本発明による殊に好ましい薬剤調製物を
説明するものである。

実施例１ アカルボース100Kgを乾燥殿粉108.5Kg、微結晶性セルロ
ース45Kg、コロイド状二酸化ケイ素0.5Kg及びステアリ
ン酸マグネシウム0.5Kgと混合し、この混合物を乾式圧
縮した。圧縮した物質を砕き、そしてふるいにかけた
後、得られた顆粒状の粉末を微結晶性セルロース15Kg及
びステアリン酸マグネシウム0.5Kgと混合し、次に圧縮
して各々0.27gの錠剤にするか、またはカプセルに充填
した。

実施例２ アカルボース100Kgをトウモロコシ殿粉94Kg及び微結晶
性セルロース40Kgと共に、連続的に水を噴霧し、同時に
熱空気を導入しながら、流動床造粒機で顆粒にした。こ
の造粒中、生成物温度を約70℃以下に降下せぬようにし
た。かくして得られた顆粒状の粉末をふるいにかけ、微
結晶性セルロース15Kg及びステアリン酸マグネシウム1K
gと混合した後、重量0.25gの錠剤に圧縮した。

実施例３ アカルボース100Kgをトウモロコシ殿粉43.5Kg及び微結
晶性セルロース82Kgと共に、ポリビニルピロリドン8Kg
の水溶液（PVPの含量：約12重量％）を連続的に噴霧
し、そして同時に熱空気を導入しながら、流動床造粒機
で顆粒にした。この造粒中、生成物温度を約70℃以下に
降下せぬようにした。かくして得られた顆粒状の粉末を
ふるいにかけ、乾燥トウモロコシ殿粉15Kg、セルロース
0.5Kg及びステアリン酸マグネシウム1Kgと混合し、そし
てカプセルに充填した。

実施例４（比較実験） アカルボース100mgを含有する錠剤を、実施例１の方法
に従って調製し、水分含有量が5.7重量％の本発明に従
う錠剤（Ａ）を得た。

同様にして、水分含有量が7.5重量％の比較のための錠
剤（Ｂ）を調製した。

これら錠剤を60℃で６週間の保存テスト（いわゆるstre
ss test）に付した後、各錠剤中のアカルボースの含有
量を測定した。その結果を下記表３に示す。

上記表に示す結果から明らかなとおり、水分を６重量％
より多く含有する比較例の錠剤（Ｂ）のアカルボースの
含有量は著るしく低下しているのに対し、本発明の錠剤
（Ａ）ではアカルボースの含有量は殆んど変化していな
い。

しかも、比較例の錠剤（Ｂ）は黒褐色に変色し、多くの
アカルボース分解生成物を含でいた。

従って、本願発明の薬剤調製物は、保存安定性に非常に
優れており、グリコシド水解酵素抑制剤の製剤として極
めて有用である。

【図面の簡単な説明】

第１図はスクロース負荷試験（アカルボース●と共にス
クロース▲）における毛細血管及び静脈血液中の食後の
グルコース濃度及び血清インシユリン濃度に対する１人
当り45mgのアカルボースの効果を示すグラフである。 第２図はデンプン負荷試験（デンプン67g＋アカルボー
ス（●）と共にバター37g（▲））における毛細血管及
び静脈血液中の食後のグルコース濃度及び血清インシユ
リン濃度に対する１人当りアカルボース45mgの効果を示
すグラフである。 第３図は１人当り朝食（67gのデンプン、43gのスクロー
ス、37gのバター）を消費する６人の健康な志願者にお
ける食後の血中グルコース及び血清インシユリンに対す
るアカルボース75mg（○）、150mg（△）又は300mg
（□）の効果を示すグラフである。 第４図は体重1Kg当りスクロース（●）2gの投与後種々
の時間におけるラツトの肝臓グリコゲンに対するアカル
ボース0.5mg（○）、1mg（△）又は2mg（□）の効果を
示すグラフである。 第５図は遺伝的に肥満しそして高グリセリド血症性の雌
のツツカーラツトの体重増加、血清グリセリド（TG）、
血清コレステロール（Chol）、及び遊離脂肪酸（FFA）
に対するアカルボースの効果を示すグラフである。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】活性成分としてのアカルボース及び殿粉並
   びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
   ム、ステアリン酸及びタルクから選ばれる少なくとも１
   種の添加物からなり、調製物の水分含有量が調製物の６
   重量％以下であることを特徴とする薬剤調製物。
2. 【請求項２】更なる１種またはそれ以上の添加物とし
   て、ケイ酸塩、ポリビニルピロリドン、糖アルコール及
   びセルロースから選ばれる少なくとも１種の物質を追加
   的に含んでなる特許請求の範囲第１項記載の薬剤調製
   物。
3. 【請求項３】活性成分の重量による量と殿粉を含めた他
   の添加物の重量による合計量との関係が1:1〜1:25であ
   る特許請求の範囲第１項または第２項記載の薬剤調製
   物。
4. 【請求項４】活性成分の重量による量と殿粉を含めた他
   の添加物の重量による合計量との関係が1:2.5〜1:10で
   ある特許請求の範囲第３項記載の薬剤調製物。
5. 【請求項５】ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
   カルシウム、ステアリン酸及びタルクから選ばれる１種
   またはそれ以上の添加物が活性成分の重量に関して0.1
   〜３重量％の量で存在する特許請求の範囲第１〜４項の
   いずれかに記載薬剤調製物。
6. 【請求項６】更なる添加物として存在するセルロースが
   活性成分の重量の0.2〜1.5倍の量で存在する特許請求の
   範囲第１〜５項のいずれかに記載の薬剤調製物。
7. 【請求項７】更なる添加物として存在するケイ酸塩の活
   性成分の重量に関して0.5〜1.5重量％の量で存在する特
   許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の薬剤調製
   物。
8. 【請求項８】更なる添加物として存在する糖アルコール
   が活性成分の重量の５〜15倍の量で存在する特許請求の
   範囲第１〜７項のいずれかに記載の薬剤調製物。
9. 【請求項９】水の含有量が調製物の５重量％より多くな
   い特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の薬剤調
   製物。
10. 【請求項１０】錠剤または顆粒状の粉剤の形態における
    特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の薬剤調製
    物。