JPH0739408B2 - ６−アシルー７ーデアセチルフオルスコリン誘導体の新規製造法 - Google Patents
６−アシルー７ーデアセチルフオルスコリン誘導体の新規製造法Info
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- Pyrane Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬として期待される６−アシル−７−デアセ
チルフオルスコリン誘導体の新規製造方法に関する。
チルフオルスコリン誘導体の新規製造方法に関する。
６−アシル−７−デアセチルフオルスコリンの製法とし
ては例えば７−アシル−７−デアセチルフオルスコリン
に溶媒中アルカリを作用させ、室温で７−アシル基を６
−位に転位させる方法（EP222413号）が知られている。
ては例えば７−アシル−７−デアセチルフオルスコリン
に溶媒中アルカリを作用させ、室温で７−アシル基を６
−位に転位させる方法（EP222413号）が知られている。
しかし、上記従来法は７−アシル化−７−デアセチルフ
オルスコリンの加水分解により副生成物として７−デア
セチルフオルスコリンを与え、収量、精製法に問題があ
り、精製にクロマトグラフィーを用いねばならない等大
量合成に適さないという欠点がある。
オルスコリンの加水分解により副生成物として７−デア
セチルフオルスコリンを与え、収量、精製法に問題があ
り、精製にクロマトグラフィーを用いねばならない等大
量合成に適さないという欠点がある。
そこで本発明者らは、種々検討した結果、式II （式中R1はエステル化されていてもよい水酸基であり、
R2はアシル基であり、R3はC2〜C3の炭化水素基を示す）
で表わされる７−アシル化−７−デアセチルフオルスコ
リン誘導体をアルカリを使用することなく単に加熱する
だけで７位のアシル基が６位に転位し、式（Ｉ） （式中R1、R2、R3は前記と同じ） で表わされる６−アシル−７−デアセチルフオルスコリ
ン誘導体が得られることを見い出した。
R2はアシル基であり、R3はC2〜C3の炭化水素基を示す）
で表わされる７−アシル化−７−デアセチルフオルスコ
リン誘導体をアルカリを使用することなく単に加熱する
だけで７位のアシル基が６位に転位し、式（Ｉ） （式中R1、R2、R3は前記と同じ） で表わされる６−アシル−７−デアセチルフオルスコリ
ン誘導体が得られることを見い出した。
本発明は上記知見に基づき完成されたものである。
上記一般式（Ｉ）、（II）において、R1としては、水酸
基あるいはフオルミロキシ基、アセトキシ基、プロピオ
ニロキシ基、ブチリロキシ基、ベンゾイロキシ基、４−
メトキシベンゾイロキシ基、ジメチルアミノアセトキシ
基、ピペリジノアセトキシ基、ジエチルアミノアセトキ
シ基、モルフオリノアセトキシ基、（４−ヒドロキシピ
ペリジノ）アセトキシ基、ジプロピルアミノアセトキシ
基、２−エチルアミノプロピオニロキシ基、チオモルフ
オリノアセトキシ基、２−モルフオリノプロピオニロキ
シ基、イソプロピルアミノアセトキシ基、２−ジメチル
アミノプロピオニロキシ基、ｔ−ブチルアミノアセトキ
シ基、３−ジメチルアミノプロピオニロキシ基、（４−
メチルピペラジノ）アセトキシ基、２−ジメチルアミノ
ブチリロキシ基、３−ジメチルアミノブチリロキシ基、
４−ジメチルアミノブチリロキシ基、グリコロイロキシ
基、２、３−ジヒドロキシプロピオニロキシ基、チオグ
リコロイロキシ基、ヘミサクシニロキシ基、ヘミグルタ
リロキシ基、グリシロキシ基、２−アミノプロピオニロ
キシ基、３−アミノプロピオニロキシ基、２−メチルア
ミノブチリロキシ基、ニコチノイロキシ基、フロイロキ
シ基、ヒスチジロキシ基、リシロキシ基等のアシロキシ
基あるいはトリメチルシリロキシ基、ｔ−ブチルジフエ
ニルシリロキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリロキシ基等
のシリロキシ基、あるいは２−メトキシエトキシメトキ
シ基、メトキシ基、メチルチオメトキシ基、メトキシメ
トキシ基、ベンジロキシ基等の置換アルコキシ基、ベン
ジロキシカルボニロキシ基、ｔ−ブトキシカルボニロキ
シ基等の置換アルコキシカルボニロキシ基などがあげら
れる。
基あるいはフオルミロキシ基、アセトキシ基、プロピオ
ニロキシ基、ブチリロキシ基、ベンゾイロキシ基、４−
メトキシベンゾイロキシ基、ジメチルアミノアセトキシ
基、ピペリジノアセトキシ基、ジエチルアミノアセトキ
シ基、モルフオリノアセトキシ基、（４−ヒドロキシピ
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４−ジメチルアミノブチリロキシ基、グリコロイロキシ
基、２、３−ジヒドロキシプロピオニロキシ基、チオグ
リコロイロキシ基、ヘミサクシニロキシ基、ヘミグルタ
リロキシ基、グリシロキシ基、２−アミノプロピオニロ
キシ基、３−アミノプロピオニロキシ基、２−メチルア
ミノブチリロキシ基、ニコチノイロキシ基、フロイロキ
シ基、ヒスチジロキシ基、リシロキシ基等のアシロキシ
基あるいはトリメチルシリロキシ基、ｔ−ブチルジフエ
ニルシリロキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリロキシ基等
のシリロキシ基、あるいは２−メトキシエトキシメトキ
シ基、メトキシ基、メチルチオメトキシ基、メトキシメ
トキシ基、ベンジロキシ基等の置換アルコキシ基、ベン
ジロキシカルボニロキシ基、ｔ−ブトキシカルボニロキ
シ基等の置換アルコキシカルボニロキシ基などがあげら
れる。
R2としては、フオルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、ジメチルアミノアセチル基、ブチルア
ミノアセチル基、ジエチルアミノアセチル基、ピロリジ
ノアセチル基、ピペラジノアセチル基、モルフオリノア
セチル基、ピペリジノアセチル基、Ｎ−シクロヘキシル
−Ｎ−メチルアミノアセチル基、（４−メチルピペラジ
ノ）アセチル基、ジプロピルアミノアセチル基、（４−
ヒドロキシピペリジノ）アセチル基、チオモルフオリノ
アセチル基、イソプロピルアミノアセチル基、ｔ−ブチ
ルアミノアセチル基、グリシル基、ベンジロキシカルボ
ニルアミノアセチル基、２−アミノプロピオニル基、３
−アミノプロピオニル基、２−ジメチルアミノプロピオ
ニル基、３−ジメチルアミノプロピオニル基、２−ピロ
リジノプロピオニル基、３−ピペラジノプロピオニル
基、２−ブチルアミノプロピオニル基、３−ジエチルア
ミノプロピオニル基、２−モルフオリノプロピオニル
基、３−ピペリジノプロピオニル基、３−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）プロピオニル基、２−アミノブチ
リル基、３−アミノブチリル基、４−ジメチルアミノブ
チリル基、４−アミノブチリル基、２−ジメチルアミノ
ブチリル基、３−ジエチルアミノブチリル基、４−イソ
プロピルアミノブチリル基、２−ブチルアミノブチリル
基、３−ピロリジノブチリル基、４−モルフオリノブチ
リル基、２−ピペラジノブチリル基、３−ピペリジノブ
チリル基、４−チオモルフオリノブチリル基、２−アミ
ノペンタノイル基、３−ジメチルアミノペンタノイル
基、４−ジエチルアミノペンタノイル基、５−ピロリジ
ノペンタノイル基、２−ピペリジノヘキサノイル基、３
−モルフオリノヘキサノイル基、４−（４−メチルピペ
ラジノ）ヘキサノイル基、５−（ｔ−ブチルアミノ）ヘ
キサノイル基、６−メチルアミノヘキサノイル基、３−
ジメチルアミノ−２−メチルプロピオニル基、３−ピロ
リジノ−２−メチルプロピオニル基、３−ジメチルアミ
ノ−２−エチルプロピオニル基、４−ジメチルアミノ−
２−メチルブチリル基、４−アミノ−２−プロピルブチ
リル基、ヘミサクシニル基、ヘミグルタリル基、チオグ
リコロイル基、チエノイル基、イソニコチノイル基、プ
ロリル基、ヒスチジル基、リシル基、チロシル基、メチ
オニル基、オルニチル基、グリコロイル基、ラクトイル
基、2,3−ジヒドロキシプロピオニル基などがあげられ
る。
基、ブチリル基、ジメチルアミノアセチル基、ブチルア
ミノアセチル基、ジエチルアミノアセチル基、ピロリジ
ノアセチル基、ピペラジノアセチル基、モルフオリノア
セチル基、ピペリジノアセチル基、Ｎ−シクロヘキシル
−Ｎ−メチルアミノアセチル基、（４−メチルピペラジ
ノ）アセチル基、ジプロピルアミノアセチル基、（４−
ヒドロキシピペリジノ）アセチル基、チオモルフオリノ
アセチル基、イソプロピルアミノアセチル基、ｔ−ブチ
ルアミノアセチル基、グリシル基、ベンジロキシカルボ
ニルアミノアセチル基、２−アミノプロピオニル基、３
−アミノプロピオニル基、２−ジメチルアミノプロピオ
ニル基、３−ジメチルアミノプロピオニル基、２−ピロ
リジノプロピオニル基、３−ピペラジノプロピオニル
基、２−ブチルアミノプロピオニル基、３−ジエチルア
ミノプロピオニル基、２−モルフオリノプロピオニル
基、３−ピペリジノプロピオニル基、３−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）プロピオニル基、２−アミノブチ
リル基、３−アミノブチリル基、４−ジメチルアミノブ
チリル基、４−アミノブチリル基、２−ジメチルアミノ
ブチリル基、３−ジエチルアミノブチリル基、４−イソ
プロピルアミノブチリル基、２−ブチルアミノブチリル
基、３−ピロリジノブチリル基、４−モルフオリノブチ
リル基、２−ピペラジノブチリル基、３−ピペリジノブ
チリル基、４−チオモルフオリノブチリル基、２−アミ
ノペンタノイル基、３−ジメチルアミノペンタノイル
基、４−ジエチルアミノペンタノイル基、５−ピロリジ
ノペンタノイル基、２−ピペリジノヘキサノイル基、３
−モルフオリノヘキサノイル基、４−（４−メチルピペ
ラジノ）ヘキサノイル基、５−（ｔ−ブチルアミノ）ヘ
キサノイル基、６−メチルアミノヘキサノイル基、３−
ジメチルアミノ−２−メチルプロピオニル基、３−ピロ
リジノ−２−メチルプロピオニル基、３−ジメチルアミ
ノ−２−エチルプロピオニル基、４−ジメチルアミノ−
２−メチルブチリル基、４−アミノ−２−プロピルブチ
リル基、ヘミサクシニル基、ヘミグルタリル基、チオグ
リコロイル基、チエノイル基、イソニコチノイル基、プ
ロリル基、ヒスチジル基、リシル基、チロシル基、メチ
オニル基、オルニチル基、グリコロイル基、ラクトイル
基、2,3−ジヒドロキシプロピオニル基などがあげられ
る。
R3としては例えばビニル基、エチル基、シクロプロピル
基などのC2〜C3の炭化水素基があげられる。
基などのC2〜C3の炭化水素基があげられる。
一般式（II）の化合物としては例えば、 ７−デアセチル−７−ジメチルアミノアセチルフオルス
コリン、７−デアセチル−７−グリシルフオルスコリ
ン、７−デアセチル−７−ピペリジノアセチルフオルス
コリン、７−デアセチル−７−（２−ジメチルアミノプ
ロピオニル）フオルスコリン、７−デアセチル−７−
（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリン、
７−デアセチル−７−（２−モルフオリノプロピオニ
ル）フオルスコリン、７−デアセチル−７−アラニルフ
オルスコリン、７−デアセチル−７−（２−アミノブチ
リル）フオルスコリン、７−デアセチル−７−（４−ジ
メチルアミノブチリル）フオルスコリン、７−デアセチ
ル−７−（2,3−ジヒドロキシプロピオニル）フオルス
コリン、７−デアセチル−７−ヘミサクシニルフオルス
コリン、７−デアセチル−７−ヒスチジルフオルスコリ
ン、７−デアセチル−７−プロリルフオルスコリン、７
−デアセチル−７−リシルフオルスコリン、７−デアセ
チル−７−グリコロイルフオルスコリン、７−デアセチ
ル−14,15−ジヒドロ−７−ジメチルアミノアセチルフ
オルスコリン、７−デアセチル−14,15−ジヒドロ−７
−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリ
ン、７−デアセチル−14,15−ジヒドロ−７−（４−ジ
メチルアミノブチリル）フオルスコリン、13−シクロプ
ロピル−７−デアセチル−７−（３−ジメチルアミノプ
ロピオニル）−14,15−ジノルフオルスコリン、13−シ
クロプロピル−７−デアセチル−７−（４−ジメチルア
ミノブチリル）−14,15−ジノルフオルスコリン、７−
デアセチル−14,15−ジヒドロ−７−ピロリジノアセチ
ルフオルスコリン、７−デアセチル−14,15−ジヒドロ
−７−（２−モルフオリノプロピオニル）フオルスコリ
ン、１−アセチルフオルスコリン、１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルフオルスコリン、１−ベンゾイルフオルスコ
リン、１−ベンジルフオルスコリン、１−メトキシフオ
ルスコリン、１−トリメチルシリルフオルスコリン、１
−ｔ−ブチルジフエニルシリルフオルスコリン、１−
（２−メトキシエトキシメチル）フオルスコリン、１−
メチルチオメチルフオルスコリン、１−メトキシメチル
フオルスコリン、１−ベンジロキシカルボニルフオルス
コリン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）フオルスコリ
ン、１−アセチル−７−デアセチル−７−プロピオニル
フオルスコリン、１−ｔ−ブチルジメチルシリル−７−
ブチリル−７−デアセチルフオルスコリン、１−ベンジ
ル−７−デアセチル−７−ペンタノイルフオルスコリ
ン、７−デアセチル−７−ヘキサノイル−１−（２−メ
トキシエトキシメチル）フオルスコリン、１−ベンゾイ
ル−14,15−ジヒドロフオルスコリン、14,15−ジヒドロ
−１−トリメチルシリルフオルスコリン、１−メトキシ
−14,15−ジヒドロ−７−デアセチル−７−プロピオニ
ルフオルスコリン、１−ｔ−ブチルジフエニルシリル−
13−シクロプロピル−14,15−ジノル−７−デアセチル
−７−ブチリルフオルスコリン、１−ベンジロキシ−13
−シクロプロピル−14,15−ジノル−７−デアセチル−
７−（３−ジメチルプロピオニル）フオルスコリン、１
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−13−シクロプロピル−
14,15−ジノル−７−デアセチル−７−（４−ジメチル
ブチリル）フオルスコリン、１−メチルチオメチル−13
−シクロプロピル−14,15−ジノル−７−デアセチル−
７−ジメチルアミノアセチルフオルスコリン、14,15−
ジヒドロフオルスコリン、13−シクロプロピル−14,15
−ジノルフオルスコリン、７−デアセチルフオルスコリ
ン−７−（2,2−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４
−カルボキシラート）、７−デアセチル−７−（３−ジ
メチルアミノ−２−メチルプロピオニル）フオルスコリ
ン、14,15−ジヒドロ−７−デアセチル−７−（３−ジ
メチルアミノ−２−メチルプロピオニル）フオルスコリ
ン、７−デアセチル−７−（４−ジメチルアミノ−２−
メチルブチリル）フオルスコリン、14,15−ジヒドロ−
７−デアセチル−７−（４−ジメチルアミノ−２−メチ
ルブチリル）フオルスコリンなどがあげられる。
コリン、７−デアセチル−７−グリシルフオルスコリ
ン、７−デアセチル−７−ピペリジノアセチルフオルス
コリン、７−デアセチル−７−（２−ジメチルアミノプ
ロピオニル）フオルスコリン、７−デアセチル−７−
（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリン、
７−デアセチル−７−（２−モルフオリノプロピオニ
ル）フオルスコリン、７−デアセチル−７−アラニルフ
オルスコリン、７−デアセチル−７−（２−アミノブチ
リル）フオルスコリン、７−デアセチル−７−（４−ジ
メチルアミノブチリル）フオルスコリン、７−デアセチ
ル−７−（2,3−ジヒドロキシプロピオニル）フオルス
コリン、７−デアセチル−７−ヘミサクシニルフオルス
コリン、７−デアセチル−７−ヒスチジルフオルスコリ
ン、７−デアセチル−７−プロリルフオルスコリン、７
−デアセチル−７−リシルフオルスコリン、７−デアセ
チル−７−グリコロイルフオルスコリン、７−デアセチ
ル−14,15−ジヒドロ−７−ジメチルアミノアセチルフ
オルスコリン、７−デアセチル−14,15−ジヒドロ−７
−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリ
ン、７−デアセチル−14,15−ジヒドロ−７−（４−ジ
メチルアミノブチリル）フオルスコリン、13−シクロプ
ロピル−７−デアセチル−７−（３−ジメチルアミノプ
ロピオニル）−14,15−ジノルフオルスコリン、13−シ
クロプロピル−７−デアセチル−７−（４−ジメチルア
ミノブチリル）−14,15−ジノルフオルスコリン、７−
デアセチル−14,15−ジヒドロ−７−ピロリジノアセチ
ルフオルスコリン、７−デアセチル−14,15−ジヒドロ
−７−（２−モルフオリノプロピオニル）フオルスコリ
ン、１−アセチルフオルスコリン、１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルフオルスコリン、１−ベンゾイルフオルスコ
リン、１−ベンジルフオルスコリン、１−メトキシフオ
ルスコリン、１−トリメチルシリルフオルスコリン、１
−ｔ−ブチルジフエニルシリルフオルスコリン、１−
（２−メトキシエトキシメチル）フオルスコリン、１−
メチルチオメチルフオルスコリン、１−メトキシメチル
フオルスコリン、１−ベンジロキシカルボニルフオルス
コリン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）フオルスコリ
ン、１−アセチル−７−デアセチル−７−プロピオニル
フオルスコリン、１−ｔ−ブチルジメチルシリル−７−
ブチリル−７−デアセチルフオルスコリン、１−ベンジ
ル−７−デアセチル−７−ペンタノイルフオルスコリ
ン、７−デアセチル−７−ヘキサノイル−１−（２−メ
トキシエトキシメチル）フオルスコリン、１−ベンゾイ
ル−14,15−ジヒドロフオルスコリン、14,15−ジヒドロ
−１−トリメチルシリルフオルスコリン、１−メトキシ
−14,15−ジヒドロ−７−デアセチル−７−プロピオニ
ルフオルスコリン、１−ｔ−ブチルジフエニルシリル−
13−シクロプロピル−14,15−ジノル−７−デアセチル
−７−ブチリルフオルスコリン、１−ベンジロキシ−13
−シクロプロピル−14,15−ジノル−７−デアセチル−
７−（３−ジメチルプロピオニル）フオルスコリン、１
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−13−シクロプロピル−
14,15−ジノル−７−デアセチル−７−（４−ジメチル
ブチリル）フオルスコリン、１−メチルチオメチル−13
−シクロプロピル−14,15−ジノル−７−デアセチル−
７−ジメチルアミノアセチルフオルスコリン、14,15−
ジヒドロフオルスコリン、13−シクロプロピル−14,15
−ジノルフオルスコリン、７−デアセチルフオルスコリ
ン−７−（2,2−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４
−カルボキシラート）、７−デアセチル−７−（３−ジ
メチルアミノ−２−メチルプロピオニル）フオルスコリ
ン、14,15−ジヒドロ−７−デアセチル−７−（３−ジ
メチルアミノ−２−メチルプロピオニル）フオルスコリ
ン、７−デアセチル−７−（４−ジメチルアミノ−２−
メチルブチリル）フオルスコリン、14,15−ジヒドロ−
７−デアセチル−７−（４−ジメチルアミノ−２−メチ
ルブチリル）フオルスコリンなどがあげられる。
本発明において、溶媒を使用しない場合加熱温度は100
℃以上、好ましくは約130〜300℃、さらに好ましくは約
150〜250℃程度である。溶媒を使用する場合、加熱温度
は約50℃以上、好ましくは約70℃から溶媒の沸点までが
よい。
℃以上、好ましくは約130〜300℃、さらに好ましくは約
150〜250℃程度である。溶媒を使用する場合、加熱温度
は約50℃以上、好ましくは約70℃から溶媒の沸点までが
よい。
加熱時間は温度により異なるが通常１分以上、好ましく
は約５分〜10時間程度、さらに好ましくは溶媒を使わな
い場合、約15分〜60分程度、溶媒を使う場合、約３〜８
時間程度である。
は約５分〜10時間程度、さらに好ましくは溶媒を使わな
い場合、約15分〜60分程度、溶媒を使う場合、約３〜８
時間程度である。
又加熱方法としては、式（II）の化合物を直接加熱する
方法や、溶媒中で加熱する方法など特に制限はない。直
接加熱する場合、溶媒状態で転位反応をおこなう方が好
ましい。又、溶媒を用いる場合は、式（II）の化合物を
溶解する溶媒でも、溶解しない溶媒でもいずれも区別な
く使用でき又、加水分解によるアシル基の脱落を防ぐた
め無水溶媒を使用する方が好ましく、例えばN,N−ジメ
チルフオルムアミド、ジメチルスルフオキシド、スルフ
オラン、１−メチル−２−ピロリジノン、1,1,2,2−テ
トラクロロエタン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、
流動パラフイン、1,1,2,2−テトラクロロエチレン、酢
酸オクチル、ジグライム、トリグライム、酢酸、ピリジ
ン、アセトニトリル、トリエチルアミノ、ブチロニトリ
ルなどが好ましい。
方法や、溶媒中で加熱する方法など特に制限はない。直
接加熱する場合、溶媒状態で転位反応をおこなう方が好
ましい。又、溶媒を用いる場合は、式（II）の化合物を
溶解する溶媒でも、溶解しない溶媒でもいずれも区別な
く使用でき又、加水分解によるアシル基の脱落を防ぐた
め無水溶媒を使用する方が好ましく、例えばN,N−ジメ
チルフオルムアミド、ジメチルスルフオキシド、スルフ
オラン、１−メチル−２−ピロリジノン、1,1,2,2−テ
トラクロロエタン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、
流動パラフイン、1,1,2,2−テトラクロロエチレン、酢
酸オクチル、ジグライム、トリグライム、酢酸、ピリジ
ン、アセトニトリル、トリエチルアミノ、ブチロニトリ
ルなどが好ましい。
反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、再結晶するこ
とにより、６−アシル−７−デアセチルフオルスコリン
を得る。
とにより、６−アシル−７−デアセチルフオルスコリン
を得る。
なおR2がジメチルアミノプロピオニル基のようにプロピ
オニル基のβ−位にアミン成分の結合しているものであ
る場合、転位反応終了後、反応物を溶媒中そのアミン成
分に対応するアミンで約０℃〜室温、約１分〜12時間程
度処理すると副生物の生成を押さえることができ、好ま
しい。溶媒としては例えばベンゼン、四塩化炭素、ジク
ロロメタン、クロロフオルム、1,2−ジクロロエタン、
1,1,1−トリクロロエタン、エーテル、ジイソプロピル
エーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、ブチロニトリ
ル、N,N−ジメチルフオルムアミド、ジメチルスルフオ
キシド、スルフオラン、１−メチル−２−ピロリジノ
ン、ピリジン、アセトンなどがあげられる。又アミンの
使用量はモル比で0.1〜３倍程度がよい。
オニル基のβ−位にアミン成分の結合しているものであ
る場合、転位反応終了後、反応物を溶媒中そのアミン成
分に対応するアミンで約０℃〜室温、約１分〜12時間程
度処理すると副生物の生成を押さえることができ、好ま
しい。溶媒としては例えばベンゼン、四塩化炭素、ジク
ロロメタン、クロロフオルム、1,2−ジクロロエタン、
1,1,1−トリクロロエタン、エーテル、ジイソプロピル
エーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、ブチロニトリ
ル、N,N−ジメチルフオルムアミド、ジメチルスルフオ
キシド、スルフオラン、１−メチル−２−ピロリジノ
ン、ピリジン、アセトンなどがあげられる。又アミンの
使用量はモル比で0.1〜３倍程度がよい。
本発明方法（実施例1,4）で製造した場合とEP222413A号
で述べた方法で製造した場合の目的化合物の収率（純度
換算）、純度及び副生物（７−デアセチルフオルスコリ
ンの収率）をまとめると次の通りである。
で述べた方法で製造した場合の目的化合物の収率（純度
換算）、純度及び副生物（７−デアセチルフオルスコリ
ンの収率）をまとめると次の通りである。
＊純度は高速液体クロマトグラフイーによる この表から明らかなように本発明方法によって高純度の
６−アシル−７−デアセチルフオルスコリンを、収率よ
り、又、副生成物の生成を抑えて得ることができる。
６−アシル−７−デアセチルフオルスコリンを、収率よ
り、又、副生成物の生成を抑えて得ることができる。
なお、EP222413A号で述べた製造方法とは７−デアセチ
ル−７−（４−ジメチルアミノブチリル）フオルスコリ
ンまたは７−デアセチル−７−（３−ジメチルアミノプ
ロピオニル）フオルスコリンにアセトニトリル−水中
（45:55）で水酸化ナトリウムを作用させ、製造する方
法である。
ル−７−（４−ジメチルアミノブチリル）フオルスコリ
ンまたは７−デアセチル−７−（３−ジメチルアミノプ
ロピオニル）フオルスコリンにアセトニトリル−水中
（45:55）で水酸化ナトリウムを作用させ、製造する方
法である。
実施例1. ７−デアセチル−６−（４−ジメチルアミノブチリル）
フオルスコリン ７−デアセチル−７−（４−ジメチルアミノブチリル）
フオルスコリン（29.05g）を160℃に加熱し溶融下10分
間攪拌する。室温に冷却し、得られる反応混合物をジク
ロロメタン−メチルエチルケトンから再結晶することに
より７−デアセチル−６−（４−ジメチルアミノブチリ
ル）フオルスコリン（14.71g）を得る。再結晶母液を濃
縮し、得られる残渣をジイソプロピルエーテルから再結
晶することにより、更に７−デアセチル−６−（４−ジ
メチルアミノブチリル）フオルスコリン（9.64g、合計
の収率84％）を得る。
フオルスコリン ７−デアセチル−７−（４−ジメチルアミノブチリル）
フオルスコリン（29.05g）を160℃に加熱し溶融下10分
間攪拌する。室温に冷却し、得られる反応混合物をジク
ロロメタン−メチルエチルケトンから再結晶することに
より７−デアセチル−６−（４−ジメチルアミノブチリ
ル）フオルスコリン（14.71g）を得る。再結晶母液を濃
縮し、得られる残渣をジイソプロピルエーテルから再結
晶することにより、更に７−デアセチル−６−（４−ジ
メチルアミノブチリル）フオルスコリン（9.64g、合計
の収率84％）を得る。
IR（KBr）ν:3150,1730,1710cm-1． 実施例2. ７−デアセチル−６−（４−ジメチルアミノブチリル）
フオルスコリン ７−デアセチル−７−（４−ジメチルアミノブチリル）
フオルスコリン（49mg）を140℃に加熱する。
フオルスコリン ７−デアセチル−７−（４−ジメチルアミノブチリル）
フオルスコリン（49mg）を140℃に加熱する。
融点以下であるが、まもなく溶融する。
１時間後に加熱を止め、７−デアセチル−６−（４−ジ
メチルアミノブチリル）フオルスコリン（35mg、71％）
を得る。
メチルアミノブチリル）フオルスコリン（35mg、71％）
を得る。
実施例3. ７−デアセチル−６−（４−ジメチルアミノブチリル）
フオルスコリン ７−デアセチル−７−（４−ジメチルアミノブチリル）
フオルスコリン（1.00g）、N,N−ジメチルフオルムアミ
ド（15ml）の混合液を150℃で加熱攪拌する。
フオルスコリン ７−デアセチル−７−（４−ジメチルアミノブチリル）
フオルスコリン（1.00g）、N,N−ジメチルフオルムアミ
ド（15ml）の混合液を150℃で加熱攪拌する。
１時間後に反応を止め、７−デアセチル−６−（４−ジ
メチルアミノブチリル）フオルスコリン（720mg、72
％）を得る。
メチルアミノブチリル）フオルスコリン（720mg、72
％）を得る。
実施例4. ７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン ７−デアセチル−７−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン（40.10g）を150℃に加熱し、溶融
下、10分間攪拌する。室温に冷却し、反応混合物をジク
ロロメタン（500ml）に溶解し、この混合液に氷冷下で
ジメチルアミンガスを導入する。反応終了後、反応液を
濃縮し、得られる個体の残渣をジイソプロピルエーテル
で洗浄することにより７−デアセチル−６−（３−ジメ
チルアミノプロピオニル）フオルスコリン（19.8g、49
％）を得る。
ル）フオルスコリン ７−デアセチル−７−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン（40.10g）を150℃に加熱し、溶融
下、10分間攪拌する。室温に冷却し、反応混合物をジク
ロロメタン（500ml）に溶解し、この混合液に氷冷下で
ジメチルアミンガスを導入する。反応終了後、反応液を
濃縮し、得られる個体の残渣をジイソプロピルエーテル
で洗浄することにより７−デアセチル−６−（３−ジメ
チルアミノプロピオニル）フオルスコリン（19.8g、49
％）を得る。
洗浄後の母液を濃縮し、得られる残渣（23.41g）を前述
と同様の転位反応にかけ、更に７−デアセチル−６−
（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリン
（9.71g、合計の収率74％）を得る。
と同様の転位反応にかけ、更に７−デアセチル−６−
（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリン
（9.71g、合計の収率74％）を得る。
実施例5. ７−デアセチル−６−ピペリジノアセチルフオルスコリ
ン ７−デアセチル−７−ピペリジノアセチルフオルスコリ
ン（145mg）を180℃に加熱し溶融下、30分間放置する。
冷却後、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶することにより
７−デアセチル−６−ピペリジノアセチルフオルスコリ
ン（83mg、57％）を得る。
ン ７−デアセチル−７−ピペリジノアセチルフオルスコリ
ン（145mg）を180℃に加熱し溶融下、30分間放置する。
冷却後、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶することにより
７−デアセチル−６−ピペリジノアセチルフオルスコリ
ン（83mg、57％）を得る。
実施例6. ７−デアセチル−６−（2,3−ジヒドロキシプロピオニ
ル）フオルスコリン ７−デアセチル−７−（2,3−ジヒドロキシプロピオニ
ル）フオルスコリンのジアステレオマー混合物（190m
g）を210℃に加熱し、溶融下に放置する。10分後に反応
を止め、７−デアセチル−６−（2,3−ジヒドロキシプ
ロピオニル）フオルスコリンのジアステレオマー混合物
を得る。
ル）フオルスコリン ７−デアセチル−７−（2,3−ジヒドロキシプロピオニ
ル）フオルスコリンのジアステレオマー混合物（190m
g）を210℃に加熱し、溶融下に放置する。10分後に反応
を止め、７−デアセチル−６−（2,3−ジヒドロキシプ
ロピオニル）フオルスコリンのジアステレオマー混合物
を得る。
実施例7. ６−アセチル−７−デアセチルフオルスコリン フオルスコリン（120mg）を240℃に加熱し、溶融下、５
分間放置する。冷却後、反応混合物をヘキサン−クロロ
フオルムで再結晶することにより６−アセチル−７−デ
アセチルフオルスコリン（56mg、47％）を得る。
分間放置する。冷却後、反応混合物をヘキサン−クロロ
フオルムで再結晶することにより６−アセチル−７−デ
アセチルフオルスコリン（56mg、47％）を得る。
実施例8. ７−デアセチル−1.6−ジアセチルフオルスコリン １−アセチルフオルスコリン（145mg）を240℃に加熱
し、溶融下に放置する。
し、溶融下に放置する。
５分後に反応を止め、７−デアセチル−1.6−ジアセチ
ルフオルスコリンを得る。
ルフオルスコリンを得る。
実施例9. ７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン ７−デアセチル−７−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン（297mg）、アセトニトリル（20m
l）の混合液を加熱還流する。４時間で反応を止め反応
液を減圧下に濃縮する。得られる残渣をジクロロメタン
で（20ml）希釈し、50％ジメチルアミン水溶液（2ml）
を加え、室温で３時間撹拌することにより、７−デアセ
チル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオル
スコリンを得る。
ル）フオルスコリン ７−デアセチル−７−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン（297mg）、アセトニトリル（20m
l）の混合液を加熱還流する。４時間で反応を止め反応
液を減圧下に濃縮する。得られる残渣をジクロロメタン
で（20ml）希釈し、50％ジメチルアミン水溶液（2ml）
を加え、室温で３時間撹拌することにより、７−デアセ
チル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオル
スコリンを得る。
実施例10. ７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン ７−デアセチル−７−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン（1.12g）、酢酸（30ml）の混合液
を還流下に加熱攪拌する。１時間で反応を止め、７−デ
アセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フ
オルスコリンを得る。
ル）フオルスコリン ７−デアセチル−７−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン（1.12g）、酢酸（30ml）の混合液
を還流下に加熱攪拌する。１時間で反応を止め、７−デ
アセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フ
オルスコリンを得る。
実施例11. ７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン ７−デアセチル−７−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン（1.02g）、ピリジン（20ml）の混
合液を還流下に加熱攪拌する。30時間後に反応を止め、
７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリンを得る。
ル）フオルスコリン ７−デアセチル−７−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン（1.02g）、ピリジン（20ml）の混
合液を還流下に加熱攪拌する。30時間後に反応を止め、
７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリンを得る。
実施例12. ７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン ７−デアセチル−７−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン（394mg）、1,1,2,2−テトラクロロ
エタン（10ml）の混合液を130゜で加熱還流する。22時
間で反応を止め、７−デアセチル−６−（３−ジメチル
アミノプロピオニル）フオルスコリンを得る。
ル）フオルスコリン ７−デアセチル−７−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン（394mg）、1,1,2,2−テトラクロロ
エタン（10ml）の混合液を130゜で加熱還流する。22時
間で反応を止め、７−デアセチル−６−（３−ジメチル
アミノプロピオニル）フオルスコリンを得る。
実施例13. ７−デアセチル−６−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）−14,15−ジヒドロフオルスコリン ７−デアセチル−７−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）−14,15−ジヒドロフオルスコリン（101mg）とアセ
トニトリル（10ml）の混合液を還流下に６時間加熱す
る。反応終了後、反応液を冷却し、50％ジメチルアミン
水溶液（0.20ml）を加え室温で2.5時間攪拌することに
より７−デアセチル−６−（ジメチルアミノプロピオニ
ル）−14,15−ジヒドロフオルスコリンを得る。
ル）−14,15−ジヒドロフオルスコリン ７−デアセチル−７−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）−14,15−ジヒドロフオルスコリン（101mg）とアセ
トニトリル（10ml）の混合液を還流下に６時間加熱す
る。反応終了後、反応液を冷却し、50％ジメチルアミン
水溶液（0.20ml）を加え室温で2.5時間攪拌することに
より７−デアセチル−６−（ジメチルアミノプロピオニ
ル）−14,15−ジヒドロフオルスコリンを得る。
参考例 ７−デアセチル−７−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）−14,15−ジヒドロフオルスコリン塩酸塩 ７−デアセチル−７−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン（1.00g）、５％パラジウム炭素触
媒（26mg）とメタノール（20ml）の混合液を水素雰囲気
下室温で２時間攪拌する。反応終了後、触媒をろ別す
る。ろ液を濃縮し、得られる油状の残渣をジクロロメタ
ン（5ml）で希釈し、4N塩酸ジオキサン溶液（0.6ml）を
加える。得られる混合液を濃縮し、得られる残渣をメタ
ノールから再結晶することにより７−デアセチル−７−
（３−ジメチルアミノプロピオニル）−14,15−ジヒド
ロフオルスコリン塩酸塩（339mg、収率31％）を得る。
ル）−14,15−ジヒドロフオルスコリン塩酸塩 ７−デアセチル−７−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン（1.00g）、５％パラジウム炭素触
媒（26mg）とメタノール（20ml）の混合液を水素雰囲気
下室温で２時間攪拌する。反応終了後、触媒をろ別す
る。ろ液を濃縮し、得られる油状の残渣をジクロロメタ
ン（5ml）で希釈し、4N塩酸ジオキサン溶液（0.6ml）を
加える。得られる混合液を濃縮し、得られる残渣をメタ
ノールから再結晶することにより７−デアセチル−７−
（３−ジメチルアミノプロピオニル）−14,15−ジヒド
ロフオルスコリン塩酸塩（339mg、収率31％）を得る。
mp260−261℃（分解） IR（ヌジョール）ν:3230,2720,1735,1710cm-1 MSm/z（相対強度）:469（フリーベースのM+,6）,159（1
1）,118（41）,116（12）,86（16）,84（25）,71（1
1）,69（11）,58（100）,57（16）,55（16）。
1）,118（41）,116（12）,86（16）,84（25）,71（1
1）,69（11）,58（100）,57（16）,55（16）。
Claims (1)
- 【請求項１】式（II） （式中R1はエステル化されていてもよい水酸基であり、
R2はアシル基であり、R3はC2〜C3の炭化水素基を示す）
で表わされる７−アシル−７−デアセチルフオルスコリ
ン誘導体を塩基の不存在下に加熱することを特徴とする
式（Ｉ） （式中R1、R2、R3は前記と同じ） で表わされる６−アシル−７−デアセチルフオルスコリ
ン誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63159381A JPH0739408B2 (ja) | 1987-06-29 | 1988-06-29 | ６−アシルー７ーデアセチルフオルスコリン誘導体の新規製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62-159639 | 1987-06-29 | ||
| JP15963987 | 1987-06-29 | ||
| JP63159381A JPH0739408B2 (ja) | 1987-06-29 | 1988-06-29 | ６−アシルー７ーデアセチルフオルスコリン誘導体の新規製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6479167A JPS6479167A (en) | 1989-03-24 |
| JPH0739408B2 true JPH0739408B2 (ja) | 1995-05-01 |
Family
ID=26486200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63159381A Expired - Fee Related JPH0739408B2 (ja) | 1987-06-29 | 1988-06-29 | ６−アシルー７ーデアセチルフオルスコリン誘導体の新規製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0739408B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3043332U (ja) * | 1997-05-12 | 1997-11-18 | 本 小竹 | 愛玩動物用糞取り具 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2654796A1 (de) * | 1976-12-03 | 1978-06-08 | Hoechst Ag | Polyoxygenierte labdan-derivate |
-
1988
- 1988-06-29 JP JP63159381A patent/JPH0739408B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3043332U (ja) * | 1997-05-12 | 1997-11-18 | 本 小竹 | 愛玩動物用糞取り具 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6479167A (en) | 1989-03-24 |
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