JPS5930711B2 - 置換２−ビニル−クロモン、その製法及びこの化合物を含有する抗アレルギ−作用を有する医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は置換２−ビニルクロモン、その製法並びにこの
化合物を含有する抗アレルギ一作用を有する医薬組成物
に関する。

本発明による化合物は次の式（１）を有する：〔式中Ｒ
は水素原子又は基：一Ｎ（ （Ｒ４及びＲ５の各々は
独立して水素原子及びＣ１〜Ｃ４アルキル基から成る群
から選択される）によつて置換されて（・るか又は非置
換のＣ１〜Ｃ６−アルキル基を表し、Ｒ１はＣ２〜Ｃ４
−アルキル基又はＣ３〜Ｃ４−アルケニル基を表し、Ｒ
２は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−
アルキル基及びＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基から成る群か
ら選択される１個又は２個の置換分によつて置換されて
（・るか又は非置換のフエニル基を表す。

更に本発明の目的は式（１）の化合物の製薬学的に許容
可能の塩並びにすべての可能な異性体及びその混合物で
ある。本発明の化合物中、ビニル分はシス一又はトラン
ス−立体配置であつてもよ（・ｏすなわちα一炭素原子
の置換分Ｒ２及びβ一炭素原子の水素原子はビニルニ重
結合に関して同じ側に又は相対する側に存在していてよ
（・ｏシス一及びトランス一異性体の混合物も本発明の
範囲内に含まれる。

本発明による化合物中ビニル分はトランス−立体配置を
有することが好まし（・。Ｒ３基中の置換分の位置を同
定するために使用される数値は、次に例示するような通
常のものである：アルキル基、アルケニル基、アルコキ
シ基及びアルカノイルオキシ基は分枝鎖基又は直鎖基で
あつてよ℃・ｏＲが非置換のＣ，〜Ｃ６−アルキル基で
ある場合、Ｒは有利にはメチル基、エチル基、イソプロ
ピル基、ｔ−ブチル基及びヘキシル基である。

Ｒ４及び／又はＲ５がＣ１〜Ｃ４−アルキル基である場
合、このアルキル基は有利にはメチル基、エチル基、イ
ソプロピル基及びｔ−ブチル基である。

Ｒ１は有利にはＣ２〜Ｃ３アルキル基、特にエチル基及
びプロピル基又はＣ３アルケニル基、特にアリル基であ
る。製薬学的に許容可能な塩の例は、無機塩基例えば水
酸化ナトリウム、カリウム、カルシウム及びアルミニウ
ムとの塩、又は有機塩基例えばリジントリエチルアミン
、トリエタノ一ルアミン、ジベンジルアミン、メチルベ
ンジルアミン、ジー（２エチルーヘキシル）−アミン、
ピペリジン、Ｎエチルーピペリジン、Ｎ−Ｎ−ジエチル
アミノエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、β−フエ
ネチルアミン、Ｎ−ベンジルーβ−フエネチルアミン、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミン及び他の許容可
能の有機アミンとの塩、並びに無機酸、例えば塩酸、臭
化水素酸及び硫酸との塩、及び有機酸例えばクエン酸、
酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマール酸、メタンス
ルホン酸及びエタンスルホン酸との塩である。

優れた塩はナトリウム塩及びカリウム塩、並びに塩基性
エステル、例えばジエチルアミノエチル及びジメチルア
ミノエチルエステルの塩酸塩である。本発明の特に優れ
た化合物は、Ｒが水素原子又は非置換のＣ，〜Ｃ６アル
キル基であり、Ｒ１がエチル基、プロピル基又はアリル
基であり、Ｒ２が水素原子又はメチル基であり、Ｒ３が
（ａ）非置換又は１個又は２個のメチル基、エチル基又
はメトキシ基によつて置換されたフエニル基であり、ビ
ニル分がトランス立体配置を有する式（■）の化合物、
並びにその製薬学的に許容可能の塩である。

本発明の特に優れた化合物の例は次の通りである：６−
カルボキシ−３−エチル−２−トランススチリルークロ
モン；６−カルボキシ−３−アリル−２−トランススチ
リルークロモン；６−カルボキシ−３−プロピル−２−
トランススチリルークロモン；６−カルボキシ−３−プ
ロピル−２−トランス（２′−メチルースチリル）−ク
ロモン；６−カルボキシ−３−プロピル−２−トランス
−（３′−メチルースチリル）−クロモン；６−カルボ
キシ−３−プロピル−２−トランス（４′−メチルース
チリル）−クロモン；６−カルボキシ−３−プロピル−
２−トランス（２′．５′−ジメチルースチリル）−ク
ロモン：並びにその製薬学的に許容可能の塩、特にナト
リウム塩及び、塩基性エステル（例えばジエチルアミノ
エタノ一ル及びジメチルアミノエタノ一ルとのエステル
）及びそのＣ１〜Ｃ６アルキルエステル、特にエチルエ
ステル、イソプロピルエステル、ｔ−ブチルエステル及
びヘキシルエステルの塩酸塩。

本発明の化合物は、 （ａ）式（■） 〔式中Ｒ．Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記のものを表す〕の
化合物を環化し、こうして式（１）の化合物を得るか、
又は（ｂ）式（■）： 物を、式（）： 〔式中Ｒ３は前記のものを表す〕のアルデヒドと反応さ
せ、こうして式（１）〔式中Ｒ２は水素原子であり、ビ
ニル分はトランス立体配置を有する〕の化合物を得、場
合によつては式（１）の化合物を、公知方法によつて式
（１）の他の化合物に変え、及び／又は場合によつては
式（１）の化合物を製薬学的に許容可能の塩に変え、及
び／又は場合によつては塩を遊離化合物に変え、及び／
又は場合によつては異性体の混合物を単独異性体に分離
することより成る方法によつて製造することができる。

式（）の化合物の環化は酸性触媒、例えば塩酸、沃化水
素酸、硫酸又は蟻酸の存在で有利には２０〜１２０℃の
温度範囲で有利に実施することができる。

環化反応は有利には例えばメタノール、エタノール、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、
酢酸及びその混合物から成る群から選択される不活性の
有機溶剤中で実施する。式（）の化合物と式（）のアル
デヒドとの反応は有利には塩基性縮合剤例えばナトリウ
ムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウ
ム、水素化ナトリウム、アミドナトリウムの存在で、例
えばメタノール、エタノール、ジオキサン、水及びこれ
らの混合物から成る群から選択された溶剤中で、有利に
は約０〜１２０℃の温度範囲で実施する。

式（１）の化合物は上記のようにして公知方法で式（１
）の他の化合物に変えることができる。

例えば−ＣＯＯＲがエステル化カルボキシ基である式（
１）の化合物は、例えば水酸化ナトリウム又はカリウム
を使用して溶剤例えば水又は低級脂肪族アルコール中で
また室温から約１５０℃までの温度範囲で塩基性加水分
解することにより、ＣＯＯＲがカルボキシ基である式（
１）の化合物に変えることができる。同じ反応は臭化リ
チウムでジメチルホルムアミド中にお（・て５０℃より
も高（・温度で処理することにより実施することも可能
である。−ＣＯＯＲがカルボキシ基である式（）の化合
物は、例えば酸のアルカリ塩を適当なアルキルハライド
と不活性溶剤例えばアセトン、ジオキサン、ジメチルホ
ルムアミド、ヘキサメチルボスボルトリアミド中で約０
〜約１００℃の温度範囲で反応させることにより、−Ｃ
ＯＯＲがエステル化カルボキシ基例えばカルボアルコキ
シ基である式（１）の化合物に変えることができる。式
（１）の化合物の任意の造塩、並びに塩の遊離化合物へ
の変化及び異性体混合物の単独異性体への単離は常法で
実施することができる。

例えば任意の対掌体の混合物を単独の対掌体に単離する
には、適当な活性塩基で造塩し、引続き分別結晶するこ
とにより実施することができる。シス一及びトランス一
幾何異性体の混合物を単離するには例えば分別結晶を実
施することができる。式（）の化合物は、式（Ｖ）： 〔式中Ｒ及びＲ１は前記のものを表す〕の化合物を、式
（）：〔式中Ｒ２及びＲ３は前記のものを表し、Ｚは塩
素原子、臭素原子又は沃素原子を表す〕の化合物と、常
法で例えば不活性溶剤例えばベンゼン、トルエン、ジオ
キサン中でＯ℃から還流温度までの温度にお℃・て酸受
容体として塩基性試薬例えばピリジン、トリエチルアミ
ンの存在で反応させて、式（）：〔式中Ｒ．Ｒｌ、Ｒ２
及びＲ３は前記のものを表す〕の化合物を得、次℃・で
式（）の化合物を転位させて式（）の化合物を生ぜしめ
ることにより製造することができる。

この場合転位は不活性溶剤例えばピリジン、トルエン、
メチル−エチル−ケトン又はイソプロピルアルコール中
で、強塩基例えばナトリウム、ナトリウムアミド、水酸
化カリウム又はナトリウム、又は炭酸カリウムの存在に
お℃・て、室温から還流温度までの温度範囲で実施する
。式（）の化合物を製造する他の方法は、式（）： 〔式中Ｒ．Ｒ２及びＲ３は前記のものを表す〕の化合物
を、式Ｒ１−Ｚ（式中Ｒ１及びＺは前記のものを表す〕
の適当なアルキル又はアルケニルハライドと溶剤例えば
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルボス
ボルトリアミド及びその混合物中で、炭酸ナトリウム又
はカリウムの存在にお℃・て室温から約１５０℃までの
温度範囲で反応させることである。

式（）の化合物は公知方法で例えば式（Ｖ）の化合物を
無水酢酸の過剰量と室温から還流温度までの温度範囲で
反応させて、式（）の化合物を得ることにより製造する
ことができる。

式（）の化合物は市販の生成物である。

式（Ｖ）の化合物は、公知化合物である適当なフエノキ
シ誘導体からフリース転位により製造することができる
。

式（）の化合物は公知化合物であり、常法で製造するこ
とができる。

式（）の化合物は、式（Ｖ）〔式中Ｒ１は水素原子を表
す〕の化合物を、式（）の化合物と、式（）の化合物の
製造で使用したと同じ反応条件を使用して反応させるこ
とにより製造することができる。

式（）、（）、（）及び（）中のビニ ル基はシス一又はトランス立体配置を有していてよ℃・
が、トランス立体配置を有することが好ましＸ，）本発
明による化合物は、グース（ＧＯＯｓｅ．Ｊ）及びプラ
イヤ（ＢｌａｉｒＡ．Ｍ．Ｊ．Ｎ）法〔”免疫学”（Ｉ
ｎｌｍｕｎＯｌＯｇｙ）第１６巻、第７４９頁、１９６
９年〕によるラッチでの受動的皮フ過敏症（ＰＣＡ）テ
ストで活性であるという事実により示されるように、抗
アレルギ一作用を有する。

従つて本化合物は気管支喘息、アレルギ一性鼻炎、枯草
熱、暮麻疹及び皮フ病の予防及び治療に使用することが
できる。更に本発明による化合物は、次表に示す通り経
口投与した場合にも抗アレルギ一作用剤として高℃・活
性を有するという有意義な利点を有する。

次表には本発明による（・くつかの化合物の効力比を化
合物６−カルボキシ−２−トランスースチリルークロモ
ン（ＫｌＯ２ｌＯ）及び６−カルボキシ２′−イソプロ
ポキシーフラボン（ＫｌＯｌ４９）、すなわちペルキー
特許第８２３８７５号明細書に記載されたビニル系の最
も活性な化合物（その抗アレルギ一活性度は通常値とす
る）との関連にお℃・て示す。抗アレルギ一活性度を、
モータ（ＭＯｔａＩ）法〔゛免疫学”（ＩｍｍｕｎＯｌ
Ｏｇｙ）、第７巻、第６８１頁、１９６４年〕によりラ
ッチに起させたホモサイトトロピツク抗体を使用して、
グース（ＧＯＯｓｅＪ．）及びプライヤ（ＢｌａｉｒＡ
．Ｍ．Ｊ．Ｎ）法で、ＩｇＥによつてもたらされたＰＣ
Ａの抑制度により決定した。

テスト化合物は抗原投与の１５分前に３種類以上の投与
量で経口投与した。各用量当り少なくとも８匹のラッチ
を使用した。効力比はフイネイ（Ｆｉｎｎｅｙ．Ｄ．Ｊ
．）法じスタテイスチカル・メソード・イン・ビオロギ
カル・アサイ゜゛（ＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭｅｔｈＯ
ｄｉｎＢｌＯｌＯｇｉｃａｌＡｓｓａｙ）Ｃ．Ｇｒｉｔ
ｔｉｎＬｎｎｄＯｎ在、第１１８頁、１９５２年〕によ
り計算した。

この系の化合物の抗アレルギ一活性度はＲ１基中の炭素
原子の数と厳密な関連を有することに注目すべきである
。事実例えばＲ１基が少なくとも２個の炭素原子を含む
化合物より低（・類縁体に比して一層高い効力を有する
。例えば化合物６−カルボキシ−３−エチル−２ートラ
ンスースチリルークロモンは相応する３メチル誘導体よ
りも約５．５倍の効力であり、また化合物６−カルボキ
シ−３−プロピル−２−トランスークロモンは同じ３−
メチル−誘導体よりも約７．５倍の効力を有する。

更に本発明による化合物は抗痙彎性作用、特に気管支拡
張器活性を有し、これは例えば気管支喘息の治療に有用
である。本発明による化合物は常法で例えば経口及び非
経口的に１日当り有利には０．２５〜１５η／Ｋ９の投
与量でか、又は吸入法で有利には１日当り０．２５〜１
００即／Ｋ９、特に０．５〜２５ワ／Ｋｇを、又は局所
的投与法で投与することができる。７日間の急性毒性を
ラッチで次の経口投与法で測定した。

上記表の化合物の実験結果からＬＤ５Ｏは〉８００ワ／
Ｋ９であることが測定された。

本発明による化合物を製薬学的に許容可能の賦形剤又は
稀釈剤と組合せて含有する医薬組成物の性質は上記の投
与法に依存する。

組成物は常法で通常の成分を用いて成形することができ
る。

例えば本発明による化合物は水性又は油性溶液又は懸濁
液、エーロゾル、並びに粉末、錠剤、丸剤、ゼラチンカ
プセル、シロツプ、又はクリーム又は局所適用ローシヨ
ンの形で投与することができる。経口投与の場合本発明
による化合物を含む医薬組成物は、錠剤、丸剤又はゼラ
チンカプセルであることが好ましく、これは有効物質を
稀釈剤例えば、ラクトース、デキストロース、サツカロ
ース、マンニトール、ソルビトール、セルロース；潤滑
剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム又はカルシウム、及び／又はポリエチレン
グリコールと共に含むか、又はこれらの組成物は結合剤
例えばデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、
ポリビニルピロリドン、崩解剤例えばデンプン、アルギ
ン酸、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム
；起泡混合物、甘味料、湿潤剤例えばレシチン、ポリソ
ルベート、ラウリルスルフエート；及び一般に医薬の成
形に使用される無毒性で薬理学的に不活性の物質を含ん
でいてもよ℃・。

前記の医薬調剤は公知方法で例えば混合、顆粒化、錠剤
化、糖衣化又はフイルムコーチング処理で製造すること
ができる。アレルギ一性喘息に対しては、本発明による
化合物を吸入法で投与する。

この使用での適当な組成物は、常用の噴霧器により投与
するため、水中における有効成分（有利には塩例えばナ
トリウム塩の形）の懸濁液又は溶液から成つて℃・てよ
℃・ｏ更にこの組成物は高圧容器すなわち煙霧分散器か
ら投与する場合、常用の液化噴射薬、例えばジクロルジ
フルオルメタン又はジクロルテトラフルオルエタン中の
有効成分の懸濁液又は溶液であつてよ（・ｏ薬物が噴射
薬に溶解しな℃・場合には、補助溶剤例えばエタノール
、ジプロピレングリコール、イソプロピルミリステート
、及び／又は噴射薬媒体に薬物を懸濁させるための組成
物に対する表面活性剤を添加することが必要であり、こ
の種の表面活性剤はこの目的で通常使用される任意のも
の、例えば非イオン表面活性剤、例えばレシチンであつ
てよ℃・ｏ更に本発明による化合物は適当な空気吸人器
により粉末状で投与することもでき、この場合有効成分
の微細な粉末をラクトースのような稀釈剤と混合するこ
とができる。更に本発明による化合物は常法で皮内又は
静脈内注入により投与することもできる。

内部投与の他に、本発明による化合物は皮フ治療に使用
するため局所投与組成物例えばクリーム、ローシヨン又
はペーストとして使用することができる。

これらの組成物に対しては、有効成分を常用の油性又は
乳化賦形剤と混合することもできる。次に実施例に基き
本発明を詳述するが、これに限定されるものではな〜・
ｏ例１ ピリジン（２０Ｗ１０を含むジオキサン（８０ｍ１）に
溶解したメチル３−ブチリル一４−ヒドロキシベンゾエ
ート（融点５４〜５５℃）１４７を、トランスーシンナ
モイルクロリドと室温で２０時間反応させた。

反応混合物を水で稀釈し、２３％ＨＣｌ（′ＰＨ４に酸
性化し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機相を５％
ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄し、次℃・で蒸発乾固した。
得られた残渣（２４Ｖ）をメチル−エチル−ケトン（２
４０ｍ０に溶かし、無水Ｋ２ＣＯ３（６２ｙ）を加え、
混合物を還流下に３時間烈しく攪拌した。冷後混合物を
シクロヘキサン（２５０ｍ１）で稀釈し、沢過した。
５合した生成物を水に溶かし、２０％クエン酸の過剰量
を加えて沈殿させた。沢過し、水で洗浄し、乾燥した後
、粗製１（２−ヒドロキシ−５−カルボメトキシ−ベン
ゾイル）−１−トランスーシンナモイループロパン 二
（１７．８７）が得られ、これを９９％蟻酸（５０ｍ０
に溶かし、還流下に２０分間加熱した。

冷却混合物を氷水で稀釈し、沢過した。エタノールから
結晶した後６−カルボメトキシ−３−エチル−２−トラ
ンスースチリルークロモン（９．７ｔ） ｊ〔融点＝
１９４〜１９５℃、ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ）；ビニル
プロトンδＨβ＝７．４９（ｄ）、δＨａ＝８．３１（
ｄ）Ｐ．ｐ．ｍ．、ＪＨａＯβ＝１５．５ＨＺ〕が得ら
れ、これを９５％エタノール中の１％ＫＯＨ溶液（１９
０７ｆ１０で還流下に３０分間処理した。 ５冷後混合
物を２３％ＨＣｌでＰＨ４に酸性化し、沈澱を沢過し、
中性になるまでエタノール及び水で洗浄すると、６−カ
ルボキシ−３−エチル−２ートランスースチリルークロ
モン（８．４ｒ）が得られた。融点＝２８２〜２８４℃
、ＩＲ： ４＼ ／δ（Ｃ−Ｈ）／Ｃ＝
Ｃ８（トランス）９６０儂−１；ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯ
Ｄ）：ビニルプロトンδＨβ＝７．４３（ｄ）、δＨａ
＝８．１６（ｄ）Ｐ．ｐ．ｍ．、ＪＨａ．β＝１５．５
ＨＺ０同様に処理しかつ適当な中間体から出発した場合
、下記の化合物が得られた：６−カルボキシ−３−プロ
ピル−２−トランスースチリルークロモン：融点＝２７
０〜２７２℃、＼ ／ 一ＩＲ：δ（Ｃ−Ｈ
）／Ｃ＝Ｃュ（トランス）９５５（１７７！−１；ＮＭ
Ｒ（ＣＦ３ＣＯＯＤ）；ビニルプロトンδＨβ＝７．５
２（ｄ）、δＨｃｔ＝８．２７（ｄ）Ｐ．ｐ．ｍ．、Ｊ
ＨｃｔＨβ＝１５．９ＨＺ０６−カルボキシ−３−イソ
プロピル−２−トランスースチリルークロモン、融点２
７１〜２７３＼ ／ 一℃、ＩＲ：δ（Ｃ−
Ｈ） Ｃ＝Ｃ （トランス）ゝ ゜
／ ＼９６０ＣｆＬ−１；ＮＭＲ（ＣＦ３
ＣＯＯＤ）；ビニルプロトンδ．β＝７．２４（ｄ）、
δＨＯ＝７．６４（ｄ）Ｐ．ｐ．ｍ．、ＪＨａＨβ−１
６Ｈｚ；６−カルボキシ−３−ブチル−２−トランスー
スチリルークロモン、融点２６１〜２６２℃、ＩＲ：δ
（Ｃ−Ｈ）〕℃−ｃく（トランス）９５５（Ｖ７ｌ−１
；６−カルボキシ−３−エチル−２−トランス（２′−
メチル−スチリル）−クロモン、融点＝２７０〜２７１
℃；ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ）：ビニルプロトンδＨβ
−７．２７（ｄ）、δＨｃｔ＝８．３８（ｄ）Ｐ．ｐ．
ｍ．、ＪＨａＨβ−１６Ｈｚ；ＩＲ：＼ ／δ（Ｃ
一旧／Ｃ＝Ｃ＼（トランス）９６０１・ ０ｆＬ，６ −カルボキシ−３−プロピル−２−トランス（２′−メ
チル−スチリル）−クロモン；融点＝２３４〜２３７℃
；ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ）：ビニルプロトンδＨβ＝
７．３４（ｄ）、δＨａ＝８．５３（ｄ）Ｐ．ｐ．ｍ．
、ＪＨａ。

β＝１６Ｈｚ；ＩＲ：＼ ／δ（Ｃ−Ｈ）／Ｃ＝Ｃ１
（トランス）９６０一１ ・Ｏπ ， ６−カルボキシ−３−プロピル−２−トランス（４′−
メチル−スチリル）−クロモン：融点＝２６６〜２６７
℃；６−カルボキシ−３−プロピル−２−トランス（３
′−メチル−スチリル）−クロモン：融点＝２４６〜２
４７℃、ＩＲ（ＫＢｒ）：例２ 例１により処理しかつ適当なα−メチルートランスーシ
ンナモイルークロリドから出発した場合、次の化合物が
得られた：６−カルボキシ−３−エチル−２−トランス
−（α−メチル−スチリル）−クロモン；融点＝１９３
〜１９４スＣ；ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ）；ビニルプロ
トンδ。

β＝７．１３ｐ．ｐ．ｍ．、Ｊ（アリル定数）＝１．５
Ｈｚ；６−カルボキシ−３−プロピル−２−トランス−
（α−メチル−スチリル）−クロモン；融点＝１７６〜
１７８−Ｃ；６−カルボキシ−３−プロピル−２−トラ
ンス（α・２′−ジメチル−スチリル）−クロモン；融
点＝１７３〜１７４℃ｏ例３ メチル−３−バレロイル一４−ヒドロキシ−ベンゾエー
ト（融点＝７８〜８０℃）６４７を無水酢酸（１３８ｍ
１）と、トリエチルアミン（３８ｍ１）の存在で還流下
に４時間反応させた。

冷後反応混合物を水及び氷で稀釈した。水性相をデカン
テーシヨンし、濃油状沈殿を酢酸エチルで抽出した。有
機相を５％ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄し、次（・で蒸発
乾個した。残渣である粗製６−カルボメトキシ−３−プ
ロピル−２−メチルークロモン６９．２７を無水メタノ
ール（３００ｍ１）及びベンズアルデヒド（５８ｍ１）
に溶かし、溶液を徐々に無水メタノール（２５０ｍ０中
のナトリウム（１２．４７）の溶液に加えた。室温で２
０時間後に、沈殿を沢過し、メタノール及び水で洗浄す
ると、６−カルボメトキシ−３プロピル−２−トランス
ースチリルークロモン（融点−２１０〜２１２ーＣ）３
２．５１が得られ、これを９５％エタノール中の１％Ｋ
ＯＨ溶液（６００ｍので還流下に３０分間処理した。

冷後混合物を２３％ＨＣｌでＰＨ４に酸性化し、沈殿を
沢過し、エタノールで、次（・で水で中性になるまで洗
浄すると、６−カルボキシ−３−プロピル２−トランス
ースチリルークロモン（２８７）が得られた。融点＝２
１０〜２１２℃、ＩＲ：？−１；ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯ
Ｄ）；ビニルフロトンδｏβ＝７．５２（ｄ）、δＨａ
＝８．２７（ｄ）Ｐ．ｐ．ｍ．、ＪＨｃｔＨβ＝１５．
９ＨＺ０同様に処理しかつ適当な置換ベンズアルデヒド
から出発した場合、次の化合物が得られた：６−カルポ
キシ一３−プロピル−２−トランスー（２′−メチル−
スチリル）−クロモン；融点＝２３４〜２３７℃、Ｒ：
？−１；ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ）；ビニルプロトンδ
．β−７．３４（ｄ）、δＨａ＝８．５３（ｄ）Ｐ．ｐ
．ｍ．、ＪＨｃｔＨβ：リ：１６ＨＺ；６−カルボキシ
−３−プロピル−２−トランス−（３′−メチル−スチ
リル）−クロモン：融点一２４６〜２４７℃、ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）：ノ ？−１；ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ）：ビニルプロトンδ
ｏβ＝７．５４（ｄ）、δＨａ−８．３６（ｄ）Ｐ．ｐ
．ｍ．、ＪＨＯＯβ＝１６ＨＺ：６−カルボキシ−３−
プロピル−２−トランス（４７−メチル−スチリル）−
クロモン、融点＝２６６〜２６７℃；６−カルボキシ−
３−プロピル−２−トランス（２７−エチル−スチリル
）−クロモン；融点＝２３２〜２３３℃；６−カルボキ
シ−３−プロピル−２−トランス−（２′−メトキシ−
スチリル）−クロモン、融点＝２６３〜２６４℃、ＩＲ
：確−１；ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ）：ビニルプロトン
δ。

β−７．６７（ｄ）、δＨＯ＝８．４（ｄ）Ｐ．ｐ．ｍ
．、ＪＨＯＨβ−１６ＨＺ；６−カルボキシ−３−プロ
ピル−２−トランス−（２′一エトキシースチリル）−
クロモン、融点一２７０〜２７１℃、ＩＲ：儂−１ ；
ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ）；ビニルプロトンδＨβ＝８
．００（ｄ）、δＨＯ＝８．５０（ｄ）Ｐ．ｐ．ｍ．、
ＪＨｃｔｌｌβ＝１６ＨＺ；６−カルボキシ−３−プロ
ピル−２−トランス（３１−メトキシ−スチリル）−ク
ロモン、融点一２３１〜２３２℃；ＩＲ：？−１；ＮＭ
Ｒ（ＣＦ３ＣＯＯＤ）；ビニルプロトンδｏβ＝７．３
３（ｄ）、δＨＯ＝７．８６（ｄ）Ｐ．ｐ．ｍ．ＪＨａ
Ｏβ＝１５．５ＨＺ：６−カルボキシ−３−プロピル−
２−トランス−（４′−メトキシ−スチリル）−クロモ
ン、融点２４５〜２４７キＣ；６−カルボキシ−３−プ
ロピル−２−トランス（２′・５′−ジメチル−スチリ
ル）−クロモン、融点２６３〜２６４℃；６−カルボキ
シ−３−プロピル−２−トランス（２′−フルオル−ス
チリル）−クロモン、融点＝２５４〜２５５℃、ＩＲ：
礪−１ ；ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ）；ビニルプロトン
δＨβ＝７．８４（ｄ）、δＨ４＝８．６２（ｄ）Ｐ．
ｐ．ｍ．、ＪＨａＯβ＝１６Ｈｚ：６−カルボキシ−３
−プロピル−２−トランス（４′−フルオル−スチリル
）−クロモン、融点＝２９５〜２９７゜Ｃ．．ＩＲ：Ｃ
ＴＬ−１；ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ）；ビニルプロトン
δＨβ＝７．４４（ｄ）、δＨｃｔ＝８．２７（ｄ）Ｐ
．ｐ．ｍＪＨ（ＸＨβ＝１６ＨＺ：６−カルボメトキシ
−３−プロピル−２−トランス−（２／−メチル−スチ
リル）−クロモン、融点１３９〜１４１℃。

例４ 例３により処理しかつメチル３−ブチリル一４−ヒドロ
キシ−ベンゾエートから出発した場合、次の化合物が得
られた：６−カルボキシ−３−エチル−２−トランスー
スチリルークロモン、融点＝２８２〜２８４℃、９６０
礪−１ ：ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ）；ビニルフロトン
δ．β＝７、４３（ｄ）、δＨａ−８．１６（ｄ）Ｐ−
Ｐ−１・）ＪＨαＨβ＝１５．５Ｈｚ；６−カルボキシ
−３−エチル−２−トランス−（２′−メチル−スチリ
ル）−クロモン、融点＝２７０〜２７１℃、ＩＲ：？−
１；ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ）：ビニルプロトンδｏβ
＝７．２７（ｄ）、δＨｃｔ＝８．３８（ｄ）Ｐ．ｐ．
ｍ．、ＪＨｃｔＩ［β＝１６ＨＺ；６−カルボキシ−３
−エチル−２−トランス−（４′−メチル−スチリル）
−クロモン、融点＝３０５〜３０７℃；６−カルボキシ
−３−エチル−２−トランス−（２′−メトキシ−スチ
リル）−クロモン、融点＝２８０〜２８１℃、１Ｒ：？
−１ ；（ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ）；ビニルプロトン
δＨβ＝７．８１（ｄ）、δＨｃｔ＝８．６９（ｄ）Ｐ
．ｐ．ｍ．、ＪＨＯＨβ−１５．５ＨＺ：６−カルボキ
シ−３−エチル−２−トランス〔２′−（２−エトキシ
エトキシ）−スチリル〕−クロモン、融点−２２５〜２
２７℃、ＩＲ：？−１；ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ）；ビ
ニルプロトンδｏβ＝７．６２（ｄ）、δＨＯ＝８，５
５（ｄ）Ｐ．ｐ．ｍ．、ＪＨｃｔＨβ−１６ＨＺ；例５ メチル３−アセチル−４−ヒドロキシ−ベンゾエート及
びトランスーシンナモイルクロリドから出発し例１によ
り処理することによつて製造した（２−ヒドロキシ−５
−カルボメトキシ−ベンゾイル）一トランスーシンナモ
イルーメタン（融点一１３８〜１４０℃）３８７を、ジ
オキサン（４００ｍ１）及びジメチルホルムアミド（８
０ｍ１）に溶かし、かつ臭化アリル（２５ｍ１）と無水
Ｋ２ＣＯ３（３２．４７）の存在で８０℃で攪拌しなが
ら２０時間反応させた。

冷後反応混合物を水及び氷で稀釈し、クエン酸で酸性化
した。沈殿をｆ過し、水で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２一酢
酸エチルから結晶した後、６−カルポメトキシ一３−ア
リル−２−トランスースチリルークロモン（２３ｆ）（
融点＝２１５〜２１７゜ｃ）が得られ、９５％工タノー
ル中の１％ＫＯＨ（４５０ｍ０の溶液で還流下に３０分
間処理した。冷後溶液を２３０／（ＩＩＣｌでＰＨ＝４
に酸性化し、沈殿を沢過し、エタノール及び水で中性に
なるまで洗浄すると、６−カルボキシ−３−アリル−２
−トランスースチリルクロモン（２０．２７）が得られ
た。融点−２７０９５５ｃｍ−１；ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯ
ＯＤ）：ビニルプロトンδ。β＝７．４５（ｄ）、δＨ
ａ＝８，２１（ｄ）Ｐ．ｐ．ｍ．、ＪＨｃｔＨβ＝１６
ＨＺ０同様に処理しかつ適当に置換されたシンナモイル
クロリドから出発した場合、次の化合物が得られた：６
−カルボキシ−３−アリル−２−トランス（２／−メチ
ル−スチリル）−クロモン、融点＝２６７〜２６９℃；
ＩＲ（ＫＢｒ）：儂−１：ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６−ＣＤ
Ｃｌ３５Ｏ：５０）：ビニルプロトンδＨβ＝７．０６
（ｄ）、δＨａ＝８．８７（ｄ）Ｐ．ｐ．ｍ．、ＪＨａ
Ｈβ−１６Ｈｚ；例６６−カルボキシ−３−プロピル−
２−トランススチリルークロモン１２７をジクロルエタ
ン（８０ｍ１）中の塩化チオニル（４ｍ１）と還流温度
で２時間反応させた。

冷後反応混合物を蒸発乾個し、過剰量の無水エタノール
と５０゜Ｃで１時間反応させた。混合物を少容量に濃縮
し、水で稀釈すると、沢過により６−カルボエトキシ−
３−プロピル−２−トランスースチリルークロモン（９
．６７）が得られた。融点＝１５４〜１５６℃、ＩＲ：
？−１；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；ビニルプロトンδＨβ
＝７．０７（ｄ）、δＨａ＝７，５８（ｄ）Ｐ．ｐ．ｍ
．ＪＨａＨβ＝１６Ｈｚ０同様に処理することにより次
の化合物が得られた：６−カルボエトキシ−３−プロピ
ル−２−トランス−（２！−メチル−スチリル）−クロ
モン、融点−１５２〜１５３℃；例７ ６−カルボキシ−３−プロピル−２−トランス（２′−
メチル−スチリル）−クロモン５７を１０．０゜Ｃで水
（２５ｍ０中のＮａＨＣＯ３（１，２５７）と、光の遮
断下に溶解が完了するまで反応させた。

溶液を５℃に冷却した際沈殿が得られ、次℃・でこれを
沢過し、氷水で洗浄すると、融点〉３００℃の６−カル
ボキシ−３−プロピル−２トランス（２′−メチル−ス
チリル）−クロモンのナトリウム塩（４．４７）が生じ
た。同様にして処理した場合、下記の酸のナトリウム塩
が得られた：６−カルボキシ−３−プロピル−２−トラ
ンス（４′−メチル−スチリル）−クロモン（融点２６
６〜２６７℃）。

；例８ 例６により製造した３−プロピル−２−トランスースチ
リルークロモン一６−カルボニル−クロリド６，２７を
ジオキサン（４０ｍ１）に溶かし、２ジエチルアミノ−
エタノール（２ｍ１）と、トリエチルアミン（１ｍ０の
存在で室温で２０時間反応させた。

反応混合物を水で稀釈し、沢過した。合した生成物をア
セトン（２００Ｔｎ１）に溶かし、濃ＨＣｌの化学量論
的量で処理した。こうして得られた沈殿を沢過し、アセ
トンで洗浄し、水に溶かした。水性溶液をＫ２ＣＯ３で
アルカリ化し、沢過した後、６−カルボキシ−３−プロ
ピル−２トランスースチリルークロモンのジエチルアミ
ノエチルエステル（４．５７）〔融点−８９〜９１℃、
９６０ｃｍ−１ ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ビニルプロ
トンδ．β−７．１０（ｄ）、δＨＯ＝７．６２（ｄ）
Ｐ．ｐ．ｍ．ＪＨｃｔＨβ−１６ＨＺ〕が得られた。同
様にして次の酸のジエチルアミノエチルエステルが得ら
れた：６−カルボキシ−３−プロピル−２−トランス（
２′−メチル−スチリル）−クロモン、融点１０３〜１
０４℃；例９ 無水メタノール（３０ｍ０に溶けた６−カルボメトキシ
−３−プロピル−２−メチルークロモン（融点９３〜９
４゜Ｃ）５７及び２・５−ジメトキシ−ベンズアルデヒ
ド（４．１７）を、無水メタノール（３０ｍ０中のナト
リウムメトキシド（ナトリウム０，８７４７）の溶液に
外部冷却下に徐々に加えた。

反応混合物を攪拌下に室温で２０時間保ち、沈殿を沢別
し、メタノール及び水で中和するまで洗浄した。これに
より融点１９０〜１９２℃の６−カルボメトキシ−３−
プロピル−２−トランス−（２１・５′−ジメトキシ−
スチリル）−クロモン４．４７が得られ、これを９５％
エタノール（８０ｍ１）中の１％ＫＯＨ溶液に溶かし、
１５分間還流下に加熱した。冷後反応混合物を２３％Ｈ
Ｃｌで酸性にし、沈殿を沢過し、エタノール及び水で中
和するまで洗浄した。エタノールから結晶した際融点２
６２〜２６３℃の６−カルボキシ−３−プロピル一２−
トランス−（２！・５′−ジメトキシ−スチリル）−ク
ロモン３．２５ｙが生じる。１．Ｒ．：ν（Ｃ＝０）酸
１６９５ｃＴｎ−１ν（Ｃ＝Ｏ）クロモン１６５０、１
６３００ｎ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：ビニルプロトンδｏ
β＝７．４７（ｄ）、δＨａ＝７．９０（ｄ）、ＪＨＯ
Ｏβ＝１６Ｈｚ同様に処理することによつて、次の化合
物が製造された：６−カルボキシ−３−プロピル−２−
トランス（２′−メトキシ−３′−エトキシ−スチリル
）クロモン、融点：２１５〜２１７℃Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ
ＭＳＯ−Ｄ６）：ビニルプロトンδＨβ＝７．４２（ｄ
）、δ１１０＝７．９３（ｄ）、ＪＨａＨβ＝１６ＨＺ
６−カルボキシ−３−プロピル−２−トランス（２′・
３′−ジメトキシ−スチリル）−クロモン、融点：２３
５〜２３７℃；６−カルボキシ−３−プロピル−２−ト
ランス（３′一エトキシースチリル）−クロモン、融点
：２１７〜２１９シＣ；６−カルボキシ−３−プロピル
−２−トランス（２′−エトキシ−３／−メトキシ−ス
チリル）クロモン、融点：２１９〜２２１シｃ；６−カ
ルボキシ−３−プロピル−２−トランス（２′・３′−
ジエトキシ−スチリル）−クロモン、融点：２１７〜２
１９℃：６−カルボキシ−３−プロピル−２−トランス
−（３′・５′−ジメトキシ−スチリル）−クロモン融
点：２８１〜２８２℃：６−カルボキシ−３−プロピル
−２−トランスー（２′−エトキシ−５′−メトキシ−
スチリル）クロモン、融点：２５６〜２５７℃ｏ例１０ ６−カルボキシ−３−プロピル−２−トランス（２′．
５′−ジメトキシ−スチリル）−クロモンを化学量論量
の２ＮＮａ０Ｈに溶かした。

次（・で溶液を真空中で濃縮し、アセトンで稀釈した。
沈殿を沢別し、アセトンで洗浄した際、融点〉３００℃
の６−カルボキシ−３−プロピル−２トランス一（２′
・５′−ジメトキシ−スチリル）クロモン、ナトリウム
塩が得られた。

同様に処理することによつて、次の化合物が得られた：
６−カルボキシ−３−プロピル−２−トランス（２′−
メトキシ−３／一エトキシースチリル）−クロモン、ナ
トリウム塩、融点〉３００℃。

例１１無水メタノール（１５ｍ０中に溶かした６−カル
ボキシ−３−プロピル−２−メチルークロモン（融点２
０２〜２０４℃）（１．２７）及び２−メチル−ベンズ
アルデヒド（０．７２ｙ）を、無水メタノール（１５ｍ
１）中のナトリウムメトキシド（ナトリウム０．３６７
より得た）の溶液に徐々に添加した。

反応混合物を攪拌しながら、室温で２０時間保持し、次
（・で、酢酸で酸性にし、氷水で稀釈した。

沈殿を濾過し、メタノールから晶出させると融点２３４
〜２３７℃の６−カルボキシ−３−プロピル−２−トラ
ンス−（２７−メチル−スチリル）ークロモン０．７７
が得られた。同様な方法で、適当な置換ベンズアルデヒ
ドから出発すると、次の化合物が得られた：６−カルボ
キシ−３−プロピル−２−トランス−（４′−メチル−
スチリル）−クロモン融点２６６〜２６７℃例１２ それぞれの活性物質５０Ｗ１９を含む、重量１５０ηの
錠剤を次のようにして製造する：組成（錠剤１００００
個分）タルクパウダー ３７．５Ｖ ステアリン酸マグネシウム １５Ｖ０６ −カルボキシ−３−プロピル−２−トランス−〔β一（
２’−フリル− ５’−メチル）−ビニル〕−クロモ
ン、ラクトース及びコーンスターチの半分を混合する。

次（・で混合物を開口０．５ｍｍの篩に通す。コーンス
ターチ（１８Ｖ）を熱水（１８０ゴ）に懸濁させる。生
じるペーストを使用して粉末を顆粒化する。顆粒を乾燥
し、開口１．４ｍｍを有する篩で粉砕する。残りのスタ
ーチ、タルク及びステアリン酸マグネシウムを加え、慎
重に混合し、直径８ｍｍの打錠機を使用して錠剤にする
。例１３ エーロゾル成形

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒは
   水素原子又は基：▲数式、化学式、表等があります▼（
   Ｒ＿４及びＲ＿５の各々は独立して水素原子及びＣ＿１
   〜Ｃ＿４−アルキル基から成る群から選択される）によ
   つて置換されているか又は非置換のＣ＿１〜Ｃ＿６−ア
   ルキル基を表し、Ｒ＿１はＣ＿２〜Ｃ＿４−アルキル基
   又はＣ＿３〜Ｃ＿４−アルケニル基を表し、Ｒ＿２は水
   素原子又はメチル基を表し、Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿４−
   アルキル基及びＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ基から成る
   群から選択される１個又は２個の置換分によつて置換さ
   れているか又は非置換のフェニル基を表す〕の化合物又
   はその製薬学的に許容可能の塩。 ２ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは水素原子又は基：▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（Ｒ＿４及びＲ＿５の各々は独立して水素原子
   及びＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基から成る群から選択さ
   れる）によつて置換されているか又は非置換のＣ＿１〜
   Ｃ＿６−アルキル基を表し、Ｒ＿１はＣ＿２〜Ｃ＿４−
   アルキル基を表し、Ｒ＿２は水素原子又はメチル基を表
   し、Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基及びＣ＿１〜
   Ｃ＿４−アルコキシ基から成る群から選択される１個又
   は２個の置換分によつて置換されているか又は非置換の
   フェニル基を表す〕で示される特許請求の範囲第１項記
   載の化合物又はその製薬学的に許容可能の塩。 ３ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは水素原子又は基：▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（Ｒ＿４及びＲ＿５の各々は独立して水素原子
   及びＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基から成る群から選択さ
   れる）によつて置換されているか又は非置換のＣ＿１〜
   Ｃ＿６−アルキル基を表わし、Ｒ１はＣ＿３〜Ｃ＿４−
   アルケニル基を表し、Ｒ＿２は水素原子又はメチル基を
   表し、Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基及びＣ＿１
   〜Ｃ＿４−アルコキシ基から成る群から選択される１個
   又は２個の置換分によつて置換されているか又は非置換
   のフェニル基を表す〕で示される特許請求の範囲第１項
   記載の化合物又はその製薬学的に許容可能の塩。 ４ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を
   表し、Ｒ＿１はエチル基、プロピル基又はアリル基を表
   し、Ｒ＿２は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ＿３はメ
   チル基、エチル基又はメトキシ基１個又は２個により置
   換されているか又は非置換のフェニル基を表し、またそ
   のビニル分はトランス立体配置を有する〕で示される特
   許請求の範囲第１項記載の化合物又はその製薬学的に許
   容可能の塩。 ５ ６−カルボキシ−３−エチル−２−トランス−スチ
   リル−クロモン；６−カルボキシ−３−アリル−２−ト
   ランス−スチリル−クロモン；６−カルボキシ−３−プ
   ロピル−２−トランス−スチリル−クロモン；６−カル
   ボキシ−３−プロピル−２−トランス−（２′−メチル
   −スチリル）−クロモン；６−カルボキシ−３−プロピ
   ル−２−トランス−（２′・５′−ジメチル−スチリル
   ）−クロモン；から成る群から選択される特許請求の範
   囲第１項記載の化合物又はその製薬学的に許容可能の塩
   。 ６ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒは
   水素原子又は基：▲数式、化学式、表等があります▼（
   Ｒ＿４及びＲ＿５の各々は独立して水素原子及びＣ＿１
   〜Ｃ＿４−アルキル基から成る群から選択される）によ
   つて置換されているか又は非置換のＣ＿１〜Ｃ＿６−ア
   ルキル基を表し、Ｒ＿１はＣ＿２〜Ｃ＿４−アルキル基
   又はＣ＿３〜Ｃ＿４−アルケニル基を表し、Ｒ＿２は水
   素原子又はメチル基を表し、Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキル基及びＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ基から成る群
   より選択される１個又は２個の置換分によつて置換され
   ているか又は非置換のフェニル基を表す〕の化合物又は
   その製薬学的に許容可能の塩を得るに当り、式（II）：
   ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中Ｒ、Ｒ
   ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は前記のものを表す〕の化合物
   を環化することにより、式（ I ）の化合物を得、場合
   によつては式（ I ）の化合物を製薬学的に許容可能の
   塩に変え、及び／又は場合によつては塩を遊離化合物に
   変えることを特徴とする置換２−ビニル−クロモンの製
   法。 ７ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒ＿
   １はＣ＿２〜Ｃ＿４−アルキル基又はＣ＿３〜Ｃ＿４−
   アルケニル基を表し、Ｒ＿２は水素原子又はメチル基を
   表し、Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基及びＣ＿１
   〜Ｃ＿４−アルコキシ基から成る群より選択される１個
   又は２個の置換分によつて置換されているか又は非置換
   のフェニル基を表す〕の化合物又はその製薬学的に許容
   可能の塩を得るに当り、式（II）：▲数式、化学式、表
   等があります▼（II）〔式中Ｒは基：▲数式、化学式、
   表等があります▼（Ｒ＿４及びＲ＿４の各々は独立して
   水素原子及びＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基から成る群か
   ら選択される）によつて置換されているか又は非置換の
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表し、Ｒ＿１、Ｒ＿２及
   びＲ＿３は前記のものを表す〕の化合物を環化し、得ら
   れた化合物を公知方法によつて式（ I ）の遊離酸に変
   え、場合によつては式（ I ）の化合物を製薬学的に許
   容可能の塩に変えることを特徴とする置換２−ビニル−
   クロモンの製法。 ８ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒは
   基：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿４及びＲ
   ＿５の各々は独立して水素原子及びＣ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルキル基から成る群から選択される）によつて置換され
   ているか又は非置換のＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表
   し、Ｒ＿１はＣ＿２〜Ｃ＿４−アルキル基又はＣ＿３〜
   Ｃ＿４−アルケニル基を表し、Ｒ＿２は水素原子又はメ
   チル基を表し、Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基及
   びＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ基から成る群より選択さ
   れる１個又は２個の置換分によつて置換されているか又
   は非置換のフェニル基を表す〕の化合物又はその製薬学
   的に許容可能の塩を得るに当り、式（II）：▲数式、化
   学式、表等があります▼（II）〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２及
   びＲ＿３は前記のものを表す〕の化合物を環化し、得ら
   れた化合物を公知方法によつてエステル化して式（ I
   ）の化合物に変え、場合によつては式（ I ）の化合物
   を製薬学的に許容可能の塩に変え、及び／又は場合によ
   つては塩を遊離化合物に変えることを特徴とする置換２
   −ビニル−クロモンの製法。 ９ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒは
   水素原子、又は基：▲数式、化学式、表等があります▼
   （Ｒ＿４及びＲ＿５の各々は独立して水素原子及びＣ＿
   １〜Ｃ＿４−アルキル基から成る群から選択される）に
   よつて置換されているか又は非置換のＣ＿１〜Ｃ＿６−
   アルキル基を表し、Ｒ＿１はＣ＿２〜Ｃ＿４−アルキル
   基又はＣ＿３〜Ｃ＿４−アルケニル基を表し、Ｒ＿３は
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基及びＣ＿１〜Ｃ＿４−アル
   コキシ基から成る群から選択される１個又は２個の置換
   分によつて置換されているか又は非置換のフェニル基を
   表し、そのビニル分はトランス立位配置を有する〕の化
   合物又はその製薬学的に許容可能の塩を得るに当り、式
   （III）：▲数式、化学式、表等があります▼（III）〔
   式中Ｒ及びＲ＿１は前記のものを表す〕の化合物を、式
   （IV）：ＯＨＣ−Ｒ＿３（IV） 〔式中Ｒ＿３は前記のものを表す〕のアルデヒドと反応
   させて、場合によつては式（ I ）の化合物を製薬学的
   に許容可能の塩に変え、及び／又は場合によつては塩を
   遊離化合物に変えることを特徴とする置換２−ビニル−
   クロモンの製法。 １０ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒ＿
   １はＣ＿２〜Ｃ＿４−アルキル基又はＣ＿３〜Ｃ＿４−
   アルケニル基を表し、Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキ
   ル基及びＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ基から成る群から
   選択される１個又は２個の置換分によつて置換されてい
   るか又は非置換のフェニル基を表し、そのビニル分はト
   ランス立体配置を有する〕の化合物又はその製薬学的に
   許容可能の塩を得るに当り、式（III）：▲数式、化学
   式、表等があります▼（III）〔式中Ｒは基：▲数式、
   化学式、表等があります▼（Ｒ＿４及びＲ＿５の各々は
   独立して水素原子及びＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基から
   成る群から選択される）によつて置換されているか又は
   非置換のＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表し、Ｒ＿１は
   前記のものを表す〕の化合物を、式（IV）：ＯＨＣ−Ｒ
   ＿３（IV）〔式中Ｒ＿３は前記のものを表す〕のアルデ
   ヒドと反応させ、得られた化合物を公知方法によつて式
   （ I ）の遊離酸に変え、場合によつては式（ I ）の化
   合物を製薬学的に許容可能の塩に変えることを特徴とす
   る置換２−ビニル−クロモンの製法。 １１ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒは
   基：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿４及びＲ
   ＿５の各々は独立して水素原子及びＣ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルキル基から成る群から選択される）によつて置換され
   ているか又は非置換のＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表
   し、Ｒ＿１はＣ＿２〜Ｃ＿４−アルキル基又はＣ＿３〜
   Ｃ＿４−アルケニル基を表し、Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿４
   −アルキル基及びＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ基から成
   る群から選択される１個又は２個の置換分によつて置換
   されているか又は非置換のフェニル基を表し、そのビニ
   ル分はトランス立体配置を有する〕の化合物又はその製
   薬学的に許容可能の塩を得るに当り、式（ I ）■▲数
   式、化学式、表等があります▼（III）〔式中Ｒ＿１は
   前記のものを表す〕の化合物を、式（IV）：ＯＨＣ−Ｒ
   ＿３（IV） 〔式中Ｒ＿３は前記のものを表す〕のアルデヒドと反応
   させ、得られた式（ I ）の化合物を公知方法によつて
   エステル化して式（ I ）の化合物に変え、場合によつ
   ては式（ I ）の化合物を製薬学的に許容可能の塩に変
   え、及び／又は場合によつては塩を遊離化合物に変える
   ことを特徴とする置換２−ビニル−クロモンの製法。 １２ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒは
   水素原子又は基：▲数式、化学式、表等があります▼（
   Ｒ＿４及びＲ＿５の各々は独立して水素原子及びＣ＿１
   〜Ｃ＿４−アルキル基から成る群から選択される）によ
   つて置換されているか又は非置換のＣ＿１〜Ｃ＿６−ア
   ルキル基を表し、Ｒ＿１はＣ＿２〜Ｃ＿４−アルキル基
   又はＣ＿３〜Ｃ＿４−アルケニル基を表し、Ｒ＿２は水
   素原子又はメチル基を表し、Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿４−
   アルキル基及びＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ基から成る
   群から選択される１個又は２個の置換分によつて置換さ
   れているか又は非置換のフェニル基を表す〕の化合物又
   はその製薬学的に許容可能の塩と、薬学的に許容可能の
   賦形剤及び／又は稀釈剤とから成る抗アレルギー作用を
   有する医薬組成物。