JPH0739413B2 - ベンジルフタラジノン誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬として有用なベン
ジルフタラジノン誘導体またはその塩を高収率で得る改
良製法に関するものである。

【０００２】さらに詳しくは、本発明は一般式（３）

【０００３】

【化６】

【０００４】（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、そして
Ｒ¹ は低級アルキル基を示す）

【０００５】で表わされるベンジルフタラジノン誘導体
（いわゆる、ベンジルフタラゾン誘導体）およびその塩
の製法に関するものである。

【０００６】

【従来の技術】特公昭５５−３１１５４号公報におい
て、一般式（３）で表わされる化合物が抗ヒスタミン剤
として有用であること、および同化合物のサイクルアン
モニウム転位を利用した製造方法（実施例１０）が開示
されている。この製造方法によると、粗製最終生成物が
９０％以上の収率で得られるとされているけれども、そ
の中には多量の副反応物が含まれており、目的物を結晶
化により単離すると収率は３０％以下である。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】上記のとおり、従来法
は収率が極めて低いため、より高収率な製造方法の確立
が望まれる。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者は、鋭意研究の
結果、高収率な製造方法を確立した。

【０００９】すなわち、本発明は一般式（１）

【００１０】

【化７】

【００１１】（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わ
される化合物またはその塩を、一般式（２）

【００１２】

【化８】

【００１３】（式中、Ｒ¹ は低級アルキル基を示す）で
表わされる化合物またはその塩と、脱水縮合剤の存在下
に反応させることを特徴とする一般式（３）

【００１４】

【化９】

【００１５】（式中、ＸおよびＲ¹ は前記の定義に同
じ）で表わされるベンジルフタラジノン誘導体およびそ
の塩の製造方法である。

【００１６】一般式（３）におけるハロゲン原子として
は、塩素原子、臭素原子、沃素原子などがあげられ、ま
たＲ¹ の低級アルキル基としては、メチル基、エチル
基、プロピル基などがあげられる。

【００１７】一般式（３）の化合物の塩としては、塩酸
塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、沃化水
素酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマー
ル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩などの有機カルボン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩などの有機スルホン酸塩等の酸付加塩があげ
られる。

【００１８】一般式（１）の化合物の塩としては、上記
一般式（３）の化合物の塩と同様の塩があげられる。ま
た一般式（２）の化合物の塩としては、上記一般式
（３）の化合物における酸付加塩のほかに、ナトリウム
塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩があげられる。

【００１９】脱水縮合剤としては、好ましいものとして
例えば、アゾカルボン酸エステルとホスフィン誘導体と
の組み合わせを用いることができる。具体的には、一般
式（４）

【００２０】

【化１０】

【００２１】（式中、Ｒ² は低級アルキル基を示す）で
表わされるアゾジカルボン酸エステルと、一般式（５）

【００２２】

【化１１】 （Ｒ^３）_３Ｐ （５）

【００２３】（式中、Ｒ^３はアリール基または低級アル
キル基を示す）で表わされるホスフィン誘導体とを用い
ることができる。

【００２４】Ｒ^２の低級アルキル基としては、メチル
基、エチル基、イソプロピル基などがあげられる。Ｒ^３
のアリール基としてはフェニル基などが、またＲ^３の低
級アルキル基としてはｎ−ブチル基などがあげられる。
最も好ましい脱水縮合剤としては、ジエチルアゾジカル
ボキシレートとトリフェニルホスフィンとを組合わせた
もの、あるいはジイソプロピルアゾジカルボキシレート
とトリフェニルホスフィンとを組合わせたものがあげら
れる。

【００２５】本発明を実施する場合の手順などは、広範
囲に亘って変更することができる。

【００２６】本発明の反応において使用する原料の量
は、厳密に臨界的なものではない。一般式（１）で表わ
される化合物対一般式（２）によって表わされる化合物
のモル比は、例えば、約１：１またはそれ以下ないし約
０．５：１またはそれ以上に亘ることができる。好まし
くは、約１：１ないし約０．８：１の範囲を、本発明の
範囲を逸脱することなく使用することができる。

【００２７】本発明の反応を実施する場合の反応温度
は、厳密に臨界的なものではなく、約−８０℃〜約１０
０℃で行うことができる。副生成物の生成を抑制するた
めに、−２０℃またはそれ以下の温度で反応を行うこと
が望ましい。

【００２８】本発明の反応は、大気圧下で実施すること
が出来る。尤も、反応を効果的に遂行するためにその他
の反応条件、使用成分、反応速度などに応じて、一層高
い圧力または一層低い圧力を使用することも出来る。

【００２９】本発明の反応は不活性溶媒中で実施するこ
とができる。

【００３０】反応溶媒としては、反応を阻害しないもの
であればよく、反応原料が完全に溶解しないものであっ
てもよい。例えば、ベンゾール、メシチレン、トルオー
ル、キシロールなどの芳香族炭化水素；ピリジンなどの
複素環式化合物；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジイソプロピルエーテルなどのエーテ
ル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメ
チル燐酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミ
ド類；テトラメチル尿素などが挙げられる。これらの溶
媒は、単独でもあるいはこれらの混合物の状態のいづれ
でも使用することができる。

【００３１】本発明の反応において使用する溶媒の量
は、厳密に臨界的なものではなく、例えば、原料物質の
全重量を基準にして、約５重量％またはそれ以下ないし
約３０重量％またはそれ以上に亘ることができる。

【００３２】本発明の方法によって生成した目的物生成
物は、結晶化法によって単離することができる。例え
ば、粗製反応生成物を、大気圧または減圧の下で濃縮
し、次いでこれにメタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、アミルアルコール、ブタノール、ｔ−ブタノー
ルなどの低級アルコールあるいはアセトンを加えて溶解
させる。こうして得られた溶液に、無機酸または有機酸
を添加して、目的生成物を結晶として析出させる。これ
らの結晶化用の酸は特に限定されるものではないが、例
えば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸などのハロゲン化水
素酸が特に望ましい。

【００３３】

【実施例】

【００３４】次に実施例を挙げて、本発明をさらに詳し
く説明する。ただし、本発明はこれらの実施例のみに限
定されるものではない。

【００３５】実施例１ ４−（ｐ−クロロベンジル）−２−〔Ｎ−メチル−パー
ヒドロアゼピニル−（４）〕−１−（２Ｈ）−フタラジ
ノン塩酸塩

【００３６】

【化１２】

【００３７】トリフェニルホスフィン２３６．１ｇをテ
トラヒドロフラン１リットルに溶解後、−３０℃に冷却
し、これにジエチルアゾジカルボキシレート１５６．８
ｇを滴下した。さらに４−（ｐ−クロロベンジル）−１
−（２Ｈ）−フタラジノン８１．２ｇを加えた後、Ｎ−
メチル−４−ホモピペリジノール３８．９ｇをテトラヒ
ドロフラン１００ｍｌに溶解した溶液を滴下した。これ
を−３０℃に保ち１６時間、ついで２０℃で５時間攪拌
した後、反応液を減圧下５０℃で濃縮した。残渣をイソ
プロピルアルコール１リットルに溶解後、濃塩酸を加え
た。析出した結晶を吸引濾過し、イソプロピルアルコー
ルで洗浄した。これを乾燥して目的物を白色の粉末性結
晶として１０６．７ｇ（収率８５％）得た。

【００３８】融点：２２５℃

【００３９】質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３８１
（Ｍ⁺ ）

【００４０】 元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） ６３．１６ ６．０２ １０．０４ 測定値（％） ６３．０５ ６．０７ １０．０８

【００４１】赤外線吸収スペクトル（ｃｍ^-1，ヌジヨー
ル）：３０５０、２９３０、１６５５、１５９０、１４
９０、６９０

【００４２】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，Ｄ₂ Ｏ）：
２．１〜２．４（ｂ，６Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）、
３．３〜３．６（ｂ，４Ｈ）、４．６（ｓ，２Ｈ）、
５．４（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，４Ｈ）、８．１
（ｍ，３Ｈ）、８．５（ｍ，１Ｈ）

【００４３】実施例２ ４−（ｐ−クロロベンジル）−２−〔Ｎ−メチル−パー
ヒドロアゼピニル−（４）〕−１−（２Ｈ）−フタラジ
ノン塩酸塩

【００４４】

【化１３】

【００４５】トリフェニルホスフィン２３．６ｇをテト
ラヒドロフラン２００ｍｌに溶解後、−３０℃に冷却
し、これにジエチルアゾジカルボキシレート１５．７ｇ
を滴下した。同温度でさらに４−（ｐ−クロロベンジ
ル）−１−（２Ｈ）−フタラジノン８．１ｇを加えた
後、Ｎ−メチル−４−ホモピペリジノール３．９ｇをテ
トラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した溶液を滴下した。
これを−３０℃で１６時間、ついで２０℃で５時間攪拌
した後、濃塩酸４．８ｇを加えた。続いてアセトン４０
０ｍｌを加えて濾過、乾燥して目的物を白色の粉末性結
晶として１０．７ｇ（収率８５％）を得た。

【００４６】物性値は実施例１のそれと一致した。

【００４７】実施例３ ４−（ｐ−クロロベンジル）−２−〔Ｎ−メチル−パー
ヒドロアゼピニル−（４）〕−１−（２Ｈ）−フタラジ
ノン塩酸塩

【００４８】

【化１４】

【００４９】トリフェニルホスフィン１１８．０ｇをテ
トラヒドロフラン５００ｍｌに溶解後、−３０℃に冷却
し、これにジイソプロピルアゾジカルボキシレート９
１．０ｇを滴下した。同温度でさらに４−（ｐ−クロロ
ベンジル）−１−（２Ｈ）−フタラジノン４０．５ｇを
加えた後、Ｎ−メチル−４−ホモピペリジノール１９．
５ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解した溶液を滴
下した。−３０℃で１６時間、ついで２０℃で５時間攪
拌した後、濃塩酸２４ｇを加えた。続いてアセトン２リ
ットルを加えて濾過、乾燥して白色の粉末性結晶として
目的物５３．５ｇ（収率８５％）を得た。

【００５０】物性値は実施例１のそれと一致した。

【００５１】実施例４ ４−（ｐ−クロロベンジル）−２−〔Ｎ−メチル−パー
ヒドロアゼピニル−（４）〕−１−（２Ｈ）−フタラジ
ノン塩酸塩

【００５２】

【化１５】

【００５３】トリフェニルホスフィン２３．６ｇをテト
ラヒドロフラン２００ｍｌに溶解後、−３０℃に冷却
し、これにジエチルアゾジカルボキシレート１５．７ｇ
を滴下した。同温度でさらに４−（ｐ−クロロベンジ
ル）−１−（２Ｈ）−フタラジノン８．１ｇを加えた
後、Ｎ−メチル−４−ホモピペリジノール３．９ｇをテ
トラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した溶液を滴下した。
これを順次−３０℃で５時間、０℃で５時間、２０℃で
５時間攪拌した後、濃塩酸４．８ｇを加えた。続いてア
セトン４００ｍｌを加えて濾過、乾燥して白色の粉末性
結晶として目的物を１０．７ｇ（収率８５％）得た。

【００５４】物性値は実施例１のそれと一致した。

【化１６】

【化１７】

【化１８】

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされる化合物
   またはその塩を、一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ¹ は低級アルキル基を示す）で表わされる化
   合物またはその塩と、脱水縮合剤の存在下で反応させる
   ことを特徴とする、一般式（３） 【化３】 （式中、ＸおよびＲ¹ は前記の定義と同じ）で表わされ
   るベンジルフタラジノン誘導体およびその塩の製法。
2. 【請求項２】 Ｘが塩素原子であり、Ｒ¹ がメチル基で
   ある請求項１のベンジルフタラジノン誘導体およびその
   塩の製法。
3. 【請求項３】 脱水縮合剤として、一般式（４） 【化４】 で表わされるアゾジカルボン酸エステルと、一般式
   （５） 【化５】 （Ｒ^３）_３Ｐ （５） （式中、Ｒ^３はアリール基または低級アルキル基を示
   す）で表わされるホスフィン誘導体とを用いる請求項１
   のベンジルフタラジノン誘導体およびその塩の製法。
4. 【請求項４】 脱水縮合剤として、ジエチルアゾジカル
   ボキシレートと、トリフェニルホスフィンとを組合わせ
   たもの、あるいはジイソプロピルアゾジカルボキシレー
   トとトリフェニルホスフィンとを組合わせたものを用い
   る請求項３のベンジルフタラジノン誘導体およびその塩
   の製法。
5. 【請求項５】 塩が塩酸塩である、請求項１のベンジル
   フタラジノン誘導体の製法。
6. 【請求項６】 一般式（１）で表わされる化合物を、一
   般式（２）で表わされる化合物と、−８０℃ないし１０
   ０℃に亘る温度で反応させる請求項１記載のベンジルフ
   タラジノン誘導体およびその塩の製法。