JPH0742235B2 - 自己免疫性疾病の予防・治療剤 - Google Patents
自己免疫性疾病の予防・治療剤Info
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- JPH0742235B2 JPH0742235B2 JP61258114A JP25811486A JPH0742235B2 JP H0742235 B2 JPH0742235 B2 JP H0742235B2 JP 61258114 A JP61258114 A JP 61258114A JP 25811486 A JP25811486 A JP 25811486A JP H0742235 B2 JPH0742235 B2 JP H0742235B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は自己免疫性疾病の治療に有効なヒト血清中の補
体制御因子フアクターＩ（Factor I）およびフアクター
Ｈ（Factor H）に関する。
体制御因子フアクターＩ（Factor I）およびフアクター
Ｈ（Factor H）に関する。
一般に、体内で抗体が異種抗原あるいは同種抗原と特異
的に反応すると、抗原・抗体複合体が形成され、その多
くはさらに血清の補体成分（C1,C4,C2,C3）と反応してC
3bが結合した抗原・抗体・補体複合体いわゆる免疫複合
体（Immune Complex）が生成される。この免疫複合体は
補体成分C5〜C9と反応し、膜破壊複合体C5b〜C9および
炎症のメデイエーターであるアナフイラトキシンC5aを
産生せしめ、また血管内外の組織に沈着し、炎症・組織
破壊を引き起こす。一方、体内ではこの危険な免疫複合
体を不活性化し処理する機構も存在する。即ち、活性型
の免疫複合体（C3bが結合している）は補体制御因子で
あるフアクターＩ、フアクターＨ、C4b binding protei
n、および赤血球・食細胞上に存在する補体リセプター
（CR1,CR2,CR3）などにより、そのC3bが不活性化された
免疫複合体（不活性型）になり、最終的には肝臓で処理
・代謝される。したがつて、血中の免疫複合体の量はそ
の生成量と分解・処理される量との量的バランスに依存
すると考えられる。
的に反応すると、抗原・抗体複合体が形成され、その多
くはさらに血清の補体成分（C1,C4,C2,C3）と反応してC
3bが結合した抗原・抗体・補体複合体いわゆる免疫複合
体（Immune Complex）が生成される。この免疫複合体は
補体成分C5〜C9と反応し、膜破壊複合体C5b〜C9および
炎症のメデイエーターであるアナフイラトキシンC5aを
産生せしめ、また血管内外の組織に沈着し、炎症・組織
破壊を引き起こす。一方、体内ではこの危険な免疫複合
体を不活性化し処理する機構も存在する。即ち、活性型
の免疫複合体（C3bが結合している）は補体制御因子で
あるフアクターＩ、フアクターＨ、C4b binding protei
n、および赤血球・食細胞上に存在する補体リセプター
（CR1,CR2,CR3）などにより、そのC3bが不活性化された
免疫複合体（不活性型）になり、最終的には肝臓で処理
・代謝される。したがつて、血中の免疫複合体の量はそ
の生成量と分解・処理される量との量的バランスに依存
すると考えられる。
一方、現在有効な治療法が確立していない全身性エリス
マトーデス（systemic lupus erythematosis:SLE）やリ
ューマチ様関節炎（rhematoid arthritis:FA）および糸
球体腎炎などの自己免疫性疾病は免疫複合体が血管内外
に蓄積するために起こる血管病変を主体とする疾病であ
ると考えられているが、なぜ免疫複合体が蓄積するのか
は、まだ充分には明らかにされていない。
マトーデス（systemic lupus erythematosis:SLE）やリ
ューマチ様関節炎（rhematoid arthritis:FA）および糸
球体腎炎などの自己免疫性疾病は免疫複合体が血管内外
に蓄積するために起こる血管病変を主体とする疾病であ
ると考えられているが、なぜ免疫複合体が蓄積するのか
は、まだ充分には明らかにされていない。
最近、ヒト赤血球上に存在するC3b receptor（compleme
nt receptor1、以下CR1という）の赤血球あたりの部数
（sites/cell）が低値であること（遺伝支配）とSLE性
疾患とに相関関係があることが分かり、そのことから免
疫複合体の処理能力の低下がSLE性疾病の発症および症
状増悪の原因の一つであることが示唆された（Arthriti
s Rheum.27,1329（1984））。しかしながら、SLE性疾病
患者の約40％ではCR1部数が正常であること、正常人の
約12％はCR1部数が低値であること、またSLE性疾病の増
悪期と緩解期でCR1部数が一定であることから、CR1部数
の低下のみでSLE性の疾病の発症および症状増悪を説明
できない。
nt receptor1、以下CR1という）の赤血球あたりの部数
（sites/cell）が低値であること（遺伝支配）とSLE性
疾患とに相関関係があることが分かり、そのことから免
疫複合体の処理能力の低下がSLE性疾病の発症および症
状増悪の原因の一つであることが示唆された（Arthriti
s Rheum.27,1329（1984））。しかしながら、SLE性疾病
患者の約40％ではCR1部数が正常であること、正常人の
約12％はCR1部数が低値であること、またSLE性疾病の増
悪期と緩解期でCR1部数が一定であることから、CR1部数
の低下のみでSLE性の疾病の発症および症状増悪を説明
できない。
本発明者はCR1以外の本疾病の発症および症状増悪に関
与する因子を探求しつづけた。その結果、前述のごとく
免疫複合体を不活性化するのに関与する補体制御因子の
フアクターＩ（Ｉ）およびフアクターＨ（Ｈ）の血清中
の濃度がSLE性疾病の増悪期前期およびその直前に低下
することを見い出し、両因子の低下が免疫複合体蓄積の
原因であり、ひいては本疾病の発症および症状増悪の原
因の一つであることを明らかにした。
与する因子を探求しつづけた。その結果、前述のごとく
免疫複合体を不活性化するのに関与する補体制御因子の
フアクターＩ（Ｉ）およびフアクターＨ（Ｈ）の血清中
の濃度がSLE性疾病の増悪期前期およびその直前に低下
することを見い出し、両因子の低下が免疫複合体蓄積の
原因であり、ひいては本疾病の発症および症状増悪の原
因の一つであることを明らかにした。
以上のことから、SLE性疾病などの自己免疫性疾病の予
防・治療においては、フアクターＩおよびフアクターＨ
の免疫複合体の不活性化を促進させるものが有効である
と考えられる。しかるに、以上の目的で、フアクターＩ
およびフアクターＨの自己免疫性疾病に対する予防・治
療効果を検討した報告はない。
防・治療においては、フアクターＩおよびフアクターＨ
の免疫複合体の不活性化を促進させるものが有効である
と考えられる。しかるに、以上の目的で、フアクターＩ
およびフアクターＨの自己免疫性疾病に対する予防・治
療効果を検討した報告はない。
本発明者は、以上の知見に基づき、フアクターＩおよび
／またはフアクターＨを自己免疫性疾病のモデル動物に
投与し、鋭意研究した結果、フアクターＩおよびフアク
ターＨが自己免疫性疾病に対して優れた予防・治療効果
を有することを見い出し、本発明を完成させた。
／またはフアクターＨを自己免疫性疾病のモデル動物に
投与し、鋭意研究した結果、フアクターＩおよびフアク
ターＨが自己免疫性疾病に対して優れた予防・治療効果
を有することを見い出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明はヒト補体制御因子フアクターＩおよび／
またはフアクターＨを有効成分とする自己免疫性疾病の
予防・治療剤を提供するものである。
またはフアクターＨを有効成分とする自己免疫性疾病の
予防・治療剤を提供するものである。
本発明の基本的原理は本発明の有効成分であるフアクタ
ーＩおよび／フアクターＨを投与することにより、本疾
患の原因物質である活性型の免疫複合体を強制的に不活
性化することに基づく。
ーＩおよび／フアクターＨを投与することにより、本疾
患の原因物質である活性型の免疫複合体を強制的に不活
性化することに基づく。
本発明の有効成分であるフアクターＩおよびフアクター
Ｈは公知のものであり、既知の方法を組合せることによ
り純品なタンパクまで精製することができる。即ち、フ
アクターＩはヒト新鮮プラズマをリジンセフアロース、
QAE−セフアデツクス、C3b−セフアロース、セフアデツ
クスＧ−150のカラムクロマトグラフイーに付すことに
より精製できる。また、本発明者が作成したフアクター
Ｉのマウス単一クローン性抗体を固定化したアガロース
を用いてヒトプラズマから一段階でほとんど純品なタン
パクまでに精製できる。
Ｈは公知のものであり、既知の方法を組合せることによ
り純品なタンパクまで精製することができる。即ち、フ
アクターＩはヒト新鮮プラズマをリジンセフアロース、
QAE−セフアデツクス、C3b−セフアロース、セフアデツ
クスＧ−150のカラムクロマトグラフイーに付すことに
より精製できる。また、本発明者が作成したフアクター
Ｉのマウス単一クローン性抗体を固定化したアガロース
を用いてヒトプラズマから一段階でほとんど純品なタン
パクまでに精製できる。
フアクターＨはヒト新鮮プラズマをリジン−セフアロー
ス、QAE−セフアデツクス、DEAE−トヨパール、セフア
クリルＳ−300、ハイドロキシアパタイトのカラムクロ
マトグラフイーに付すことにより精製できる。
ス、QAE−セフアデツクス、DEAE−トヨパール、セフア
クリルＳ−300、ハイドロキシアパタイトのカラムクロ
マトグラフイーに付すことにより精製できる。
なお本発明のフアクターＩおよびフアクターＨはフアク
ターＩおよびフアクターＨのｃ−DNAおよびgenomic DNA
を遺伝子工学的操作によつて大腸菌・酵母・放線菌およ
び高等動物細胞で発現させることから、遺伝子工学的操
作により得ることも可能である。
ターＩおよびフアクターＨのｃ−DNAおよびgenomic DNA
を遺伝子工学的操作によつて大腸菌・酵母・放線菌およ
び高等動物細胞で発現させることから、遺伝子工学的操
作により得ることも可能である。
本発明の有効成分であるフアクターＩおよびフアクター
Ｈはリン酸緩衝生理食塩水（PBS）に溶解して使用でき
る。また、フアクターＩおよびフアクターＨの安定性を
保つためにヒトトランスフエリンあるいはヒト血清アル
ブミンを添加したPBSに溶解して使用することも可能で
ある。
Ｈはリン酸緩衝生理食塩水（PBS）に溶解して使用でき
る。また、フアクターＩおよびフアクターＨの安定性を
保つためにヒトトランスフエリンあるいはヒト血清アル
ブミンを添加したPBSに溶解して使用することも可能で
ある。
本発明の自己免疫性疾病の予防・治療剤は経口投与およ
び非経口投与が可能であるか、静脈注射等の非経口投与
が望ましい。
び非経口投与が可能であるか、静脈注射等の非経口投与
が望ましい。
投与量は患者の年令、病状および体重などにより異な
る。一般に大人１日あたり、有効成分であるフアクター
Ｉとして50〜1000mg、フアクターＨとして50〜6000mgで
あり、必要に応じて１日に何回かに分けて投与すること
ができる。
る。一般に大人１日あたり、有効成分であるフアクター
Ｉとして50〜1000mg、フアクターＨとして50〜6000mgで
あり、必要に応じて１日に何回かに分けて投与すること
ができる。
本発明の自己免疫性疾病の予防・治療剤として有効成分
のフアクターＩおよび／またはフアクターＨ自体を投与
することができるが、通常は種々の医薬組成物として投
与される。
のフアクターＩおよび／またはフアクターＨ自体を投与
することができるが、通常は種々の医薬組成物として投
与される。
そのような医薬組成物の剤型の例としてはカプセル剤、
注射剤、点滴用注射剤等があげられる。
注射剤、点滴用注射剤等があげられる。
なお、フアクターＩおよびフアクターＨの毒性は例えば
マウスのLD50が静脈注射でそれぞれ2g/kg以上および3g/
kg以上である。
マウスのLD50が静脈注射でそれぞれ2g/kg以上および3g/
kg以上である。
以下、実施例によつて本発明を更に詳細に説明するが、
本発明はこれに限定されるものではない。
本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１ フアクターＩおよび／またはフアクターＨの
自己免疫性疾病モデルマウスに対する効果 ヒトSLE性疾病のモデル動物とされる自己免疫異常自然
発症マウスMRL/lprを実験に使用した。MRL/1prマウスは
加齢とともに血中に免疫複合体が増加し、それらが腎糸
球体に沈着することにより腎不全になりタンパク尿を呈
するようになる。したがつて、MRL/lprの尿中のタンパ
ク量を定量することにより病状を判定できる。
自己免疫性疾病モデルマウスに対する効果 ヒトSLE性疾病のモデル動物とされる自己免疫異常自然
発症マウスMRL/lprを実験に使用した。MRL/1prマウスは
加齢とともに血中に免疫複合体が増加し、それらが腎糸
球体に沈着することにより腎不全になりタンパク尿を呈
するようになる。したがつて、MRL/lprの尿中のタンパ
ク量を定量することにより病状を判定できる。
なお、本実施例で用いたフアクターＩおよびフアクター
ＨはSDS電気泳動で単一のバンドを示した。
ＨはSDS電気泳動で単一のバンドを示した。
MRL/lprマウス（生後12週）を１群５匹で４群に均等
（タンパク尿を定量して）に分け、第１群をコントロー
ル群（PBSのみを投与）、第２群をフアクターＩ投与群
（6mg/kg、静脈投与）、第３群をフアクターＨ投与群
（100mg/kg、静脈投与）、第４群をフアクターＩ（6mg/
kg、静脈投与）＋フアクターＨ（100mg/kg、静脈投与）
投与群とした。フアクターＩおよびフアクターＨはPBS
に溶解して使用し、上述の投与量で３〜５日に１回ずつ
４週間投与した。なお、コントロール群はPBSのみを投
与した。最終投与の１日後に、各群のマウスをそれぞれ
の採尿ケージ（メタボリツクケージ）で24時間飼育し尿
を採集した。尿中のタンパク量は牛血清アルブミンをス
タンドーダにしてバイオラド社のプロテインアツセイキ
ツトを用いて定量した。結果を表１に示す。その結果、
フアクターＩ投与群、フアクターＨ投与群、フアクター
Ｉ＋フアクターＨ投与群はコントロール群にくらべ著明
なタンパク尿の減少が認められた。
（タンパク尿を定量して）に分け、第１群をコントロー
ル群（PBSのみを投与）、第２群をフアクターＩ投与群
（6mg/kg、静脈投与）、第３群をフアクターＨ投与群
（100mg/kg、静脈投与）、第４群をフアクターＩ（6mg/
kg、静脈投与）＋フアクターＨ（100mg/kg、静脈投与）
投与群とした。フアクターＩおよびフアクターＨはPBS
に溶解して使用し、上述の投与量で３〜５日に１回ずつ
４週間投与した。なお、コントロール群はPBSのみを投
与した。最終投与の１日後に、各群のマウスをそれぞれ
の採尿ケージ（メタボリツクケージ）で24時間飼育し尿
を採集した。尿中のタンパク量は牛血清アルブミンをス
タンドーダにしてバイオラド社のプロテインアツセイキ
ツトを用いて定量した。結果を表１に示す。その結果、
フアクターＩ投与群、フアクターＨ投与群、フアクター
Ｉ＋フアクターＨ投与群はコントロール群にくらべ著明
なタンパク尿の減少が認められた。
実施例２ フアクターＨの１回投与によるタンパク尿減
少効果 生後16週のすでに腎炎が発症しているMRL/lprマウスを
１群５匹で均等に２群（第１群と第２群）に分けて飼育
し、飼育開始１日後に各群のマウスをそれぞれの採尿ケ
ージで17時間飼育し尿を採集し、尿中のタンパクを実施
例１の場合と同様に定量した。飼育開始２日後に第１群
をコントロール群（PBSのみ投与）、第２群をフアクタ
ーＨ（8mg/kg,静脈投与）投与群として、上述の投与量
で１回投与した。飼育開始３日後（投与開始１日後）、
６日後、10日後、14日後、22日後、31日後に同様に採尿
ケージで17時間飼育し尿を採集し、尿中のタンパク量を
定量した。結果を第１図に示す。
少効果 生後16週のすでに腎炎が発症しているMRL/lprマウスを
１群５匹で均等に２群（第１群と第２群）に分けて飼育
し、飼育開始１日後に各群のマウスをそれぞれの採尿ケ
ージで17時間飼育し尿を採集し、尿中のタンパクを実施
例１の場合と同様に定量した。飼育開始２日後に第１群
をコントロール群（PBSのみ投与）、第２群をフアクタ
ーＨ（8mg/kg,静脈投与）投与群として、上述の投与量
で１回投与した。飼育開始３日後（投与開始１日後）、
６日後、10日後、14日後、22日後、31日後に同様に採尿
ケージで17時間飼育し尿を採集し、尿中のタンパク量を
定量した。結果を第１図に示す。
第１図より、フアクターＨの１回投与によりタンパク尿
は経時的にかつ著明に減少し、その減少効果は約20日間
持続した。一方、PBSを投与したコントロール群では経
時的にタンパク尿が増加した。
は経時的にかつ著明に減少し、その減少効果は約20日間
持続した。一方、PBSを投与したコントロール群では経
時的にタンパク尿が増加した。
実施例３ フアクターＩ投与による腎糸球体過機能改
善効果 生後23週ですでに腎炎が発症しているMRL/lprマウスを
１群５匹で２群（第１群と第２群）に均等に分けて飼育
し、飼育開始１日後に各群のマウスを採尿ケージで17時
間飼育し尿を採集した。飼育開始２日後および６日後に
第１群をコントロール群（PBSのみを投与）、第２群を
フアクターＩ投与群（1mg/kg,静脈投与）として、実施
例１と同様にPBSに溶解したフアクターＩを上述の投与
量で１回ずつ合計２回投与した。なお、コントロール群
にはPBSのみを同様に投与した。各投与の３日後に各群
のマウスをそれぞれ採尿ケージで17時間飼育し尿を採集
した。採集した尿の総タンパク量は実施例１と同様にバ
イオラド社のプロテインアツセイキツトを用いて定量し
た。また尿中のタンパクをポリアクリルアミドゲル−SD
S電気泳動で分画し、ゲルをクマツ−ブルーで染色、メ
タノール・酢酸溶液で脱染色後、デンシト・メーター
（CS−900−30,島津製作所製）で分画された各バンドの
タンパク量を定量した。
善効果 生後23週ですでに腎炎が発症しているMRL/lprマウスを
１群５匹で２群（第１群と第２群）に均等に分けて飼育
し、飼育開始１日後に各群のマウスを採尿ケージで17時
間飼育し尿を採集した。飼育開始２日後および６日後に
第１群をコントロール群（PBSのみを投与）、第２群を
フアクターＩ投与群（1mg/kg,静脈投与）として、実施
例１と同様にPBSに溶解したフアクターＩを上述の投与
量で１回ずつ合計２回投与した。なお、コントロール群
にはPBSのみを同様に投与した。各投与の３日後に各群
のマウスをそれぞれ採尿ケージで17時間飼育し尿を採集
した。採集した尿の総タンパク量は実施例１と同様にバ
イオラド社のプロテインアツセイキツトを用いて定量し
た。また尿中のタンパクをポリアクリルアミドゲル−SD
S電気泳動で分画し、ゲルをクマツ−ブルーで染色、メ
タノール・酢酸溶液で脱染色後、デンシト・メーター
（CS−900−30,島津製作所製）で分画された各バンドの
タンパク量を定量した。
尿中の総タンパク量および分画された各バンドのタンパ
ク量から、マウス１匹当り１時間に排出される高分子画
分（MW40K以上）および低分子画分（MW40K以下）のタン
パク量を計算した。結果を第２図に示す。
ク量から、マウス１匹当り１時間に排出される高分子画
分（MW40K以上）および低分子画分（MW40K以下）のタン
パク量を計算した。結果を第２図に示す。
第２図より、フアクターＩの投与によつて正常マウスお
よび発症前のMRL/lprマウスに存在する分子量４万以下
の低分子タンパク画分（主として分子量１万４千と２万
２千のもの）はほとんど変化を受けないが、発症したマ
ウスに多量に存在する分子量４万以上の高分子タンパク
画分（主として分子量６万５千のもの）は経時的にかつ
著明に低下し、腎糸球体の過機能が改善されることが
認められた。一方、PBSのみを投与したコントロール群
では経時的に高分子タンパク画分が増加し、腎糸球体機
能が低下することが分かつた。なお正常な腎糸球体は分
子量４万以下のタンパクを過するが、分子量４万以上
のタンパクを過できない。
よび発症前のMRL/lprマウスに存在する分子量４万以下
の低分子タンパク画分（主として分子量１万４千と２万
２千のもの）はほとんど変化を受けないが、発症したマ
ウスに多量に存在する分子量４万以上の高分子タンパク
画分（主として分子量６万５千のもの）は経時的にかつ
著明に低下し、腎糸球体の過機能が改善されることが
認められた。一方、PBSのみを投与したコントロール群
では経時的に高分子タンパク画分が増加し、腎糸球体機
能が低下することが分かつた。なお正常な腎糸球体は分
子量４万以下のタンパクを過するが、分子量４万以上
のタンパクを過できない。
第１図はフアクターＨの１回投与によるタンパク尿減少
効果を示す。図中、縦軸は尿タンパク量（mg/時間／マ
ウス）を示し、横軸は日数を示す。○はコントロール群
を示し、●はフアクターＨ投与群を示す。 第２図はフアクターＩ投与による腎糸球体過機能改善
効果を示す。 図中、縦軸は尿タンパク量（mg/時間／マウス）を示
し、横軸は日数を示す。 はコントロール群の高分子タンパク画分、 はコントロール群の低分子タンパク画分を示し、 はフアクターＩ投与群の高分子タンパク画分、 はフアクターＩ投与群の低分子タンパク画分を示す。
効果を示す。図中、縦軸は尿タンパク量（mg/時間／マ
ウス）を示し、横軸は日数を示す。○はコントロール群
を示し、●はフアクターＨ投与群を示す。 第２図はフアクターＩ投与による腎糸球体過機能改善
効果を示す。 図中、縦軸は尿タンパク量（mg/時間／マウス）を示
し、横軸は日数を示す。 はコントロール群の高分子タンパク画分、 はコントロール群の低分子タンパク画分を示し、 はフアクターＩ投与群の高分子タンパク画分、 はフアクターＩ投与群の低分子タンパク画分を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｖｏｌ，101，（1984）ａｂｓｔｒａ ｃｔ ｎｕｍｂｅｒ 108724 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｖｏｌ，102，（1985）ａｂｓｔｒａ ｃｔ ｎｕｍｂｅｒ 147332 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｖｏｌ，103，（1985）ａｂｓｔｒａ ｃｔ ｎｕｍｂｅｒ 194554
Claims (1)
- 【請求項１】ヒト補体制御因子フアクターＩおよび／ま
たはフアクターＨを有効成分とする自己免疫性疾病の予
防・治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60-250187 | 1985-11-08 | ||
| JP25018785 | 1985-11-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62201822A JPS62201822A (ja) | 1987-09-05 |
| JPH0742235B2 true JPH0742235B2 (ja) | 1995-05-10 |
Family
ID=17204104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61258114A Expired - Fee Related JPH0742235B2 (ja) | 1985-11-08 | 1986-10-31 | 自己免疫性疾病の予防・治療剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4883784A (ja) |
| EP (1) | EP0222611B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0742235B2 (ja) |
| AT (1) | ATE61227T1 (ja) |
| CA (1) | CA1294872C (ja) |
| DE (1) | DE3677897D1 (ja) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1335792C (en) * | 1987-08-18 | 1995-06-06 | Chaim O. Jacob | Method and dosage form using an antagonist to gamma interferon to control mhc-associated autoimmune disease |
| US5256642A (en) * | 1988-04-01 | 1993-10-26 | The Johns Hopkins University | Compositions of soluble complement receptor 1 (CR1) and a thrombolytic agent, and the methods of use thereof |
| EP0360191A3 (en) * | 1988-09-19 | 1991-05-08 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-aids virus composition |
| DK708488D0 (da) * | 1988-12-20 | 1988-12-20 | Nordisk Gentofte | Faktor i praeparat |
| US5109114A (en) * | 1989-09-12 | 1992-04-28 | Beth Israel Hospital | Characterization and method of isolation for an inhibitor of complement C1 |
| US5268363A (en) * | 1989-09-12 | 1993-12-07 | The Beth Israel Hospital Association | Method of treatment to inhibit the undesirable activation of the complement cascade with factor J, an inhibitor of complement C1 |
| US5264549A (en) * | 1989-09-12 | 1993-11-23 | The Beth Israel Hospital Association | Characterization and method of isolation of factor J, an inhibitor of complement C1 |
| SG72614A1 (en) * | 1989-10-12 | 2000-05-23 | Imutran Ltd | Modified biological material |
| US6458360B1 (en) | 1990-04-25 | 2002-10-01 | The Johns Hopkins University | Soluble complement regulatory molecules |
| EP1413587A2 (en) * | 1991-05-03 | 2004-04-28 | Washington University | Modified complement system regulator |
| AU691525B2 (en) * | 1991-05-03 | 1998-05-21 | Washington University | Modified truncated complement system regulators |
| DE4222534A1 (de) | 1992-07-09 | 1994-01-13 | Behringwerke Ag | Verwendung von Komplement-Inhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von entzündlichen Darm- und Hauterkrankungen sowie Purpura |
| US5856446A (en) * | 1995-07-07 | 1999-01-05 | Autoimmune Inc. | Method of treating rheumatoid arthritis with low dose type II collagen |
| US6066319A (en) * | 1996-04-30 | 2000-05-23 | President And Fellows Of Harvard College | Drug delivery using terminal complement components |
| US6017703A (en) * | 1997-03-06 | 2000-01-25 | Bard Diagnostic Sciences, Inc. | Methods and compositions for screening for or modulating a tumor associated antigen |
| PT1214600E (pt) * | 1999-09-10 | 2006-05-31 | Us Gov Health & Human Serv | Determinacao de proteinas de ligacao a adrenomedulina |
| US6820011B2 (en) * | 2001-04-11 | 2004-11-16 | The Regents Of The University Of Colorado | Three-dimensional structure of complement receptor type 2 and uses thereof |
| EP2292259A3 (en) * | 2002-11-15 | 2011-03-23 | MUSC Foundation For Research Development | Complement receptor 2 targeted complement modulators |
| ES2432112T3 (es) * | 2004-02-10 | 2013-11-29 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Inhibición del factor B, de la vía alternativa del complemento y métodos relacionados |
| EP2357254A1 (en) * | 2005-02-14 | 2011-08-17 | University of Iowa Research Foundation | Methods and reagents for treatment and diagnosis of age-related macular degeneration |
| CA2610340C (en) * | 2005-05-26 | 2016-02-16 | Vernon Michael Holers | Inhibition of the alternative complement pathway for treatment of traumatic brain injury, spinal cord injury and related conditions |
| US20090118163A1 (en) * | 2005-09-19 | 2009-05-07 | Peter Gronski | Factor H for the Treatment of Chronic Nephropathies and Production thereof |
| FR2894145B1 (fr) * | 2005-12-07 | 2008-10-17 | Lab Francais Du Fractionnement | Utilisation de facteur h du complement a titre de medicament |
| WO2007149567A2 (en) | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Musc Foundation For Research Development | Targeting complement factor h for treatment of diseases |
| CA2680344A1 (en) | 2007-03-14 | 2008-11-20 | Woodruff Emlen | Humaneered anti-factor b antibody |
| ES2595059T3 (es) * | 2007-03-20 | 2016-12-27 | Csl Behring Gmbh | Métodos para la producción a escala industrial de preparados terapéuticos del Factor H del complemento a partir de plasma humano |
| GB0904427D0 (en) * | 2009-03-13 | 2009-04-29 | Lachmann Peter | Treatment of diseases related to hyperactivity of the complement system |
| JP5871798B2 (ja) | 2009-07-02 | 2016-03-01 | エムユーエスシー ファウンデーション フォー リサーチ ディベロップメント | 肝再生を刺激する方法 |
| US8304524B2 (en) | 2009-07-23 | 2012-11-06 | Baxter International Inc. | Manufacture of factor H (FH) and FH-derivatives from plasma |
| MX2012005151A (es) | 2009-11-05 | 2012-08-23 | Federico Ii University Of Naples | Tratamiento de hemoglobinuria nocturna paroxismica, anemias hemoliticas y estados de enfermedad que involucran hemolisis intravascular y extravascular. |
| FR2952640B1 (fr) * | 2009-11-16 | 2012-12-07 | Lab Francais Du Fractionnement | Procede de fabrication d'une preparation de facteur h |
| FR2952539B1 (fr) * | 2009-11-16 | 2012-01-13 | Lab Francais Du Fractionnement | Preparation d'un concentre de facteur h |
| US20130011857A1 (en) | 2010-02-12 | 2013-01-10 | Cemm Forschungszentrum Fur Molekulare Medizin Gmbh | Complement factor h for oxidative stress disease conditions |
| WO2011143637A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Improved complement receptor 2 (cr2) targeting groups |
| AU2010202125B1 (en) | 2010-05-26 | 2010-09-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | A method to produce an immunoglobulin preparation with improved yield |
| US8796430B2 (en) | 2010-05-26 | 2014-08-05 | Baxter International Inc. | Method to produce an immunoglobulin preparation with improved yield |
| WO2011150284A2 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Baxter International Inc. | Removal of serine proteases by treatment with finely divided silicon dioxide |
| US9815890B2 (en) | 2010-06-22 | 2017-11-14 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Antibodies to the C3d fragment of complement component 3 |
| FR2967071A1 (fr) * | 2010-11-10 | 2012-05-11 | Lab Francais Du Fractionnement | Facteur h pour le traitement de maladies auto-immunes du systeme nerveux |
| EP2557089A2 (en) * | 2011-07-15 | 2013-02-13 | Fundació Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) | Compositions and methods for immunomodulation |
| EP2855529A4 (en) | 2012-05-24 | 2015-12-09 | Alexion Pharma Inc | HUMANIZED ANTI-FACTOR B ANTIBODIES |
| US10413620B2 (en) | 2012-08-17 | 2019-09-17 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Light-emitting versions of the monoclonal antibody to C3D (MAB 3D29) for imaging |
| AU2013302441B2 (en) | 2012-08-17 | 2018-05-10 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Compositions and methods for detecting complement activation |
| JP6484215B2 (ja) * | 2013-03-14 | 2019-03-13 | バクスアルタ インコーポレイテッド | 関節リウマチの治療のためのｈ因子 |
| AU2013203048A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-10-02 | Baxalta GmbH | Isolation of factor h from fraction i paste |
| AU2013202965B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-07-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Improved method for producing factor h from a plasma precipitation fraction |
| GB201800620D0 (en) | 2018-01-15 | 2018-02-28 | Univ Manchester | C3b Binding Polypeptide |
| AU2021293174A1 (en) | 2020-06-14 | 2023-01-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Complement Factor I-related compositions and methods |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2933015A1 (de) * | 1979-08-16 | 1981-03-26 | Behringwerke AG, 35041 Marburg | Verfahren zur herstellung der dritten komponente des komplements aus menschlichem blutplasma |
| US4444757A (en) * | 1981-11-16 | 1984-04-24 | Research Corporation | Use of thymosin as an anti-diabetes and anti-hypertensive disease agent |
| DE3228502A1 (de) * | 1982-07-30 | 1984-02-02 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur herstellung des c1-inaktivators und seine verwendung |
| US4618494A (en) * | 1984-07-20 | 1986-10-21 | Immunology Development Corporation | Human Immune Factors and processes for their production and use |
-
1986
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1988
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Non-Patent Citations (3)
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| ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｖｏｌ，１０１，（１９８４）ａｂｓｔｒａｃｔｎｕｍｂｅｒ１０８７２４ |
| ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｖｏｌ，１０２，（１９８５）ａｂｓｔｒａｃｔｎｕｍｂｅｒ１４７３３２ |
| ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｖｏｌ，１０３，（１９８５）ａｂｓｔｒａｃｔｎｕｍｂｅｒ１９４５５４ |
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