JPH03503418A - 哺乳動物におけるリポタンパクコレステロールプロフィール改善のための組成物および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 哺乳動物におけるリポタンパクコレステロールプロフィール改善のための組成物 および用途 序論 血液コレステロール値の異常は、個体における冠状動脈性心疾患のリスクを増強 する。コレステロールは、主にリポタンパクとの相互作用を通じて体内で輸送さ れる。この理由より、血液中のりボタンバク、他の脂質、すなわちコレステロー ルの値を安全および効果的に低下する薬の探究が、非常に注目されてきた。血液 コレステロール値が上がると、個体が冠状動脈性心疾患にみまわれるリスクが増 加する。血液コレステロール値は、食餌制限により、いく９低下させることがで きるが、薬物治療に頼ることか、しばしば必要である。

冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）は、アテローム動脈硬化症性斑または病変の形成の 結果生じるアテローム性動脈硬化症により引き起こされる。これらの斑は、動脈 壁に沈着したコレステロールの蓄積である。この蓄積は、コレステロールが水に 不溶である、すなわち血液により容易に取り除かれないために起こる。従って、 「もしコレステロールが血液中を無事に輸送されれば、コレステロール濃度は低 く保たれ、血流中から逃れる傾向もコントロールされるにちがいない。」　エム ・ニス・ブラウンおよびジエイ・エル・ゴールドスタイン、サイエンス２３２巻 ３４−４７頁（１９８６年）。

最初に、遊離コレステロールは高密度リポタンパク（ＨＤＬ）の表面に付着し、 エステル化反応で脂肪酸に結合する。ＨＤＬの表面に形成されるコレステリルエ ステルは、続いて低密度リポタンパク（ＬＤＬ）中に取り込まれる。ＬＤＬ含宵 コレステリルエステルは、次いで、リポタンパク特異性受容体介在エンドサイト ーンスにより、特定の細胞内に入る。一度細胞内に入ると、エステルは加水分解 されてコレステロールに戻り、ステロイド、膜の形成に使用されるか、または安 全且つ効果的に体内から除去されるように、生化学的に修飾される。

ＬＤＬは、ヒト体内でリポタンパクを運ぶ、最も豊富なコレステロールであり、 正常なヒト血しょうの全コレステロールの約３／４を運ぶ。血しょうＬ　Ｄ　Ｌ 値を下げると、血清コレステロールが低下し、アテローム性動脈硬化症の進展を おさえる。さらに、ＨＤＬは血しょうから遊離コレステロールを除去し、遊離コ レステロールがＬ　Ｄ　Ｌ中にとりこまれるように準備するので、ＨＤＬ／ＬＤ Ｌ比が増加すれば、一般的に、リポタンパクプロフィールの改善を示していると 考えられる。

全体的に健常なリポタンパクコレステロールプロフィールを維持することの重要 性か、最と明らかにされてきた。最近の研究では、ＨＤＬ値が低ければ、全コレ ステロールが安全な値の個体でも、心疾患にみまわれることがあることを示唆し ている。ウオール・ストリー・ト・ジャーナル（１９８８年１１月１７日、８４ 頁）。すなわち、ＬＤＬ値が高いだけではなく、ＨＤ　Ｌ値が低いのも、非常に 危険であり得る。

本発明の要旨 本発明は、哺乳動物におけるリポタンパクプロフィールの改善、哺乳動物におけ る全コレステロール値の低下、および／またはアテローム動脈硬化症性病変に苦 しむ哺乳動物におけるそのような損傷の軽減のために、治療有効量のマクロファ ージコロニー刺激因子（Ｍ−Ｃ９Ｆ）および／または顆粒球マクロファージコロ ニー刺激因子（ＧＭ　−ＣＳ　Ｆ　）および／またはインターロイキン−３（Ｉ Ｌ−３）を医薬組成物調製のために医薬的に許容できる担体と混合して、使用す ることを含む。

さらに具体的には、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦおよびＩＬ−３の治療有効量は、 各々約１−２００μｇ／に９／日、約１−５０μｙ／ｋｇ／日および約１−５０ μｇ／ｋｙ／日の範囲である。Ｍ−ＣＳＦ並びにＩＬ−３および／またはＧＭ− Ｃ９Ｆ’を一緒にまたは連続して使用した場合、各々の治療有効量は１−５０μ ｇ／に９／日である。

本発明は、また、哺乳動物における全コレステロール値を低下し、およびアテロ ーム動脈硬化症性病変を有する哺乳動物におけるそのような損傷を除去するため の哺乳動物におけるリポタンパクプロフィールを改善する医薬組成物および抗コ レステロール薬をも含む。本発明のこれらの医薬組成物および抗コレステロール 薬は、医薬的に許容できる担体と混合した、治療有効量のＭ−ＣＳＦおよび／ま たはＧＭ−Ｃ９Ｆおよび／またはＩＬ−３を含む。

さらに具体的には、Ｍ−Ｃ５ＦＳＧＭ−Ｃ５ＦおよびＩ　Ｌ　−３の治療有効量 は、各々、約１−２００μｇ／に９／日、約１−５０μ９／に９／日および約１ −５０μ９／に９／日の範囲である。Ｍ−ＣＳＦ並びにＩ　Ｌ−３および／また はＣＭ−ＣＳＦを一緒にまたは連続して使用した場合、各々の治療有効量は！− ５０μ９／ｋｇ／日である。

発明 ・本発明は、）ＩＤＬ／ＬＤＬ比を増加させることにより患者のりボタンバク− コレステロールプロフィールを改善するための組成物、用途および治療薬を提供 するものである。本明細書で使用される「改善されたりボタンバクコレステロー ルプロフィール」なる用語は、）（ＤＬコレステロール／ＬＤＬコレステロール 比が増加したものをいう。最適には、ＨＤＬコレステロール値を上昇させ、かつ ＬＤＬ値を低下させる。

さらに具体的には、本発明は、治療有効量のＭ−ｃｓｐおよび／またはＧＭ−Ｃ ９Ｆおよび／またはＩＬ−３を単独、もしくは−緒にまたは連続的に使用した任 意の配合剤として、医薬的に許容できる担体と混合して医薬組成物を調製するこ とを含む、哺乳動物においてＨＤＬ値を上昇し、ＬＤＬ値を低下することができ るか、または全血清コレステロール値を低下できる用途、組成物および抗コレス テロール薬を提供するものである。

ＨＤＬは血清コレステロールを取り除き、血清コレステロールを構造用に使用さ れるようにするか、または安全且つ効果的に除去されるよう修飾する媒体を提供 するので、患者のＨＤＬＣ値の増加は、全コレステロール除去が改善されたこと を示す。哺乳動物の血流からのコレステロール除去を改善すると、アテローム動 脈硬化症性斑の増加をおさえ、その患者の冠動脈性心疾患のリスクを減少させる 。

さらに、本発明の組成物、並びに薬および用途は、哺乳動物におけるＬ　Ｄ　Ｌ 　Ｃ値、並びにその他のりボタンバクおよび脂質の値を低下させる。すなわち、 本発明の組成物、試薬および用途は、哺乳動物における全コレステロールおよび 脂質の値を低下することかできる。

本発明は、さらに、アテローム動脈硬化症性病変を、形成してしまっｆ二後でさ えも除去するための、組成物、用途および抗コレステロール薬を提供するもので ある。このように、本発明の組成物、薬および用途は、冠状動脈性心疾患のリス クを増加させるアテローム動脈硬化症性病変を退行させることを意図する。すな わち、本発明は、哺乳動物のりボタンバクプロフィールを改善し、かつアテロー ム動脈硬化症性病変の形成を逆転させるための組成物、薬および用途を提供する ものである。

さらに、哺乳動物におけるリポタンパクプロフィールを改善し、かつアテローム 動脈硬化症性病変の退行を誘起する医薬組成物および／または抗コレステロール 薬として調製するために、他のコレステロール低下薬、例えばロバスタチン、コ レスチラミン、ロピツド、コレスチラミン、プロブコールを、Ｍ−Ｃ５Ｆおよび ／またはＩＬ−３および／またはＧＭ−Ｃ６Ｆと一緒に用いることができること を意図する。

本発明の医薬組成物、用途および薬は、Ｍ−Ｃ３Ｆ（ＣＳＦ−１とも称す）およ び／またはＧＭ−Ｃ９Ｆおよび／またはＩＬ−３を、医薬的に許容できる賦形剤 と組み合わせたものを含む。Ｍ−Ｃ５Ｆは、主にマクロファージを含有するコロ ニーを産生ずる。長形のＭ−ＣＳＦ（ＬＣＳＦ−１）は、具体的に、ウオングら により、サイエンス２３５巻１５０４−１５０８頁（１９８７年）に報告されて いる。

組み換えＤ　Ｎ　Ａ技法による産生については、ＷＯ３７１０６９５４に記載さ れている。ＥＰ０２６１５９２；ＷＯ３８１０３１７３：おＣ５Ｆ−１の短縮変 形については、ＷＯ３６１０４６０７に記載されている。カワサキらは、サイエ ンス２３０巻２９１−２９６頁（１９８５年）に、その短縮したタンパクをコー ド化した相補ＤＮＡ配列について記載している。トランスメンブラン部位に特徴 的な疎水性アミノ酸を削除したまたは置換した短縮変形の変化については、ＥＰ ０２４９４７７に記載されている。Ｃ９Ｆ−１タンパクを天然資源から精製する 方法については、ＧＢ２０１６４７７およびＷｏ８６１０４５８７に記載されて いる。ニス・ケイ・ダスら、グツ９１５８巻６３０頁（１９８１年）；イー・ア ール・スタンレイによる出版物；およびｗｏ８６１０４５８７に引用された参考 をも参照されたい。

本発明に用いたＭ−ＣＳＦタンパクは、天然タンパク、それの組み換え体、並び にそれの誘導体および類似体を含み、アミノ酸の削除、置換および／または挿入 が含まれうるが、Ｍ−Ｃ９Ｆの特徴的な生物学的活性、すなわちウオングら、サ イエンス２３５巻１５０４−１５０８（１９８７年）の標準骨髄アッセイにおい て、単球／マクロファージ系統の細胞成長を、大いに増殖させる能力を保持し、 ウォングらの第２図に示すように、とりわけ厳重な条件下で、天然に存在する型 のＤ　Ｎ　Ａにハイブリダイズする能力のあるＤ　Ｎ　Ａによりコードされる。

もちろん、タンパクの天然のアイソタイプもしくは対立変形または異なる種から 発生するようなコード化配列をも含む。

その他の医薬組成物、用途または薬は、霊長動物、より好ましくはヒトＩＬ−３ を含み、これは、単独で、またはＧＭ−Ｃ５Ｆと一緒に投与してよい。ｒ　Ｌ− ３は、免疫系のセルライン前駆体の広範なスペクトラムの増殖を刺激する。ロベ ツツら、プロシーディング・オフ・ナショナル・アカデミ−・オフ・サイエンス ・オフ・ザ・ユナイテッド・ステイト・オフ・アメリカ　８４巻２７６１−２７ ６５頁（１９８７年）を参照されたい。

ＩＬ−３については、特にヤングら、セル４７巻３−１０頁（１９８６年）に記 載されている。組み換えＤＮＡ技法によるそれの産生、並びにヒトＴセルライン および組み換え霊長動物ＩＬ−３からのＩＬ−３の精製方法については、その文 献およびＷｏ　８　Ｂ１００５９８に記載されている。エマーソンら、ジャーナ ル・オフ・クリニカル・インベスティゲーション　７６巻＋２８６−１２９．０ 頁（１９８５年）をも参照されたい。ＧＭ−ＣＳＦについては特に記載されてお り、それの組み換えＤ　Ｎ　Ａ技法による産生が開示されており、ヒトＴセルラ インからの天然ＧＭ−ＣＳＦおよび霊長動物細胞からの組み換えタンパクの精製 について説明されている。つすングら、キャンサー・セルズ３／グロース・ファ クターズ・アンド・トランスフォーメーノヨン、２３５−２４２頁（１９８５年 ）、ＷＯ３６１００６３９゜！Ｌ−３のＧＭ−ＣＳＦとの相互関係については、 ドナツーら、サイエンス２４１巻１８２０−１８２３頁（１９８８年）、および レアリーら、ブラッド７０巻１３４３−１３４８頁（１９８７年）に記載されて いる。

本発明に用いたＩＬ−３およびＧＭ−ＣＳＦタンパクは、天然霊長動物およびヒ トタンパク、それの組み換え体、並びにそれの誘導体および類似体を含み、アミ ノ酸の削除、置換および／まｆこは挿入か含まれうるか、特徴的な生物学的活性 を保持し、とりわけ厳重な条件下で、タンパクの天然に存在するアイソタイプも しくは対立変形または異なる種に発生するようなコード化されｆこ配列のＤ　Ｎ 　Ａにブリダイズする能力のめるＤＮＡによりコード化されるか、または（宿主 細胞にかかわらず）よくハイブリダイズするが、同義コドンを使用するためのも のである。

これらの組成物、用途および薬の成分は、非経口的に、例えば静脈内または皮下 投与できる。非経口的に投与される場合、本発明で使用される治療用製剤は、パ イロジエン不含で、無菌の、非経口用として許容される水溶液の形態でよい。

Ｍ−Ｃ９Ｆの治療有効量、すなわちＨＤＬコレステロール／ＬＤＬコレステロー ル比を上昇させるのに十分な量は、１−２００μ９／に９／日の範囲である。現 在、好ましい投与量は約５−１５０μ９／に９／日の範囲である。Ｉ　Ｌ−３の 治療有効量、すなわち全血清コレステロールを低下させるのに十分な量は、約１ −５０μ９／ｊｃ９／日の範囲である。現在、好ましい投与量は約１−３０μｇ ／ｋｇ／日の範囲である。同様に、ＧＭ−Ｃ９Ｆの治療有効量は約１−５０μ９ ／に９／日の範囲であり、現在、好ましい投与量は約１−３０μｇ／に９／日の 範囲である。これらの成分を組み合わせて用いた場合、各成分を減じて用いる。

本発明の組成物、薬および用途は、医薬組成物の一連の投与を含めることができ る。このような一連の投与は、約７−１４日間行い、Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ−３およ び／ま１こはＧＭ−ＣＳＦを一緒にまたは連続して投与する種々の配合を含む。

さらに、本発明の組成物、薬、および用途は、哺乳動物におけるリポタンパクコ レステロールプロフィールを満足できる状態に維持する長期処置に用いることが できるよう意図している。

本発明の組成物および用途に利用される実際の投与計画は、担当の内科医により 、薬物の活性を変化させる種々の因子、Ｔ二とえば叡者の症状、体重、性別、お よび食飼療法、症状の重篤間、投与の期間および方法、並びにその他の臨床上の 因子を考慮に入れて決定される。

以下の実施例は、Ｍ−Ｃ９Ｆ単独投与に反応した、哺乳動物のりボタンバクプロ フィールに観察され得る改善の実例である。

実施例１ 処理対象は、正常なンノモルガス・マカク・サルで、体重約５に９であり、以下 の第１表に示されたようなコレステロール値を有した。

Ｍ−Ｃ５Ｆは、投与量１００μｙ／に９／日を１−５０日、４５−５９日および ７３−８７日に、静脈内ポーラス注射により投与した。

この動物は、血清コレステロールおよびＬＤＬコレステロールの安定した低下、 並びにＨＤＬコレステロールの実際の上昇を示した。

第１表 日　　　　　　　　　コレステロール　　　　　　　ＨＤＬ］レスチロール　　 　　　　　　　　　　　ＬＤＬコレステロール実施例２ 処理対象は、正常なジノモルガス・マカク・サルで、体重約５ｋｇであり、以下 の第■表に示したようなコレステロール値を有した。

Ｍ−Ｃ５Ｆは、投与ＩＪｔ５０ｕ９／に９／ＥＩで、１、−５０　日、２９−３ ４日および５９−７３日に、静脈内ポーラス注射により投与１．た。

この動物も、血清コレステロールおよびＬＤＬＣの低下、並びにＨＤＬＣの上昇 を示した。

第１表 日　　　　　　　　　］レステトル　　　　　　　ＨＤＬコレステトル　　　　 　　　　　　　　　ＬＤＬコレステロール実施例３ 雌ニツーノーランド白ウサギは、インフユーセイト（商標）ノリコンラバーカテ ーテルを、１本の顔面静脈に、マイクロレネタノ（商標）カテーテルを、反対の 頚静脈にカニユーレ挿入した。カテーテルは皮下を通り、肩甲骨の間で外に出し １こ。アボット・パーカー（商標）ポンプを保持するジャケットをウサギに掛け 、インフユーセイド（商標）カテーテルをポンプにつないだ。他のカテーテルは 、血液採取のためにヘベリン・ロックした。

１週間の回復期間の後、ウサギに、Ｍ−Ｃ５Ｆ１００声９／に９／日の定常環流 を開始した。コレステロール分析のための血液採取は、０．８および１５日に行 った。

この動物は、全コレステロール値、ＬＤＬコレステロール値の安定した低下、お よびＨＤＬコレステロール安定の上昇を示した。

第ｍ表 日　　　　　　　　　コレステロール　　　　　　　ＨＤＬコレステロール　　 　　　　　　　　　　　ＬＤＬコレステａ−に実施例４ Ｍ−Ｃ８Ｆは、３匹のニューシーラント白ウサギに、動物を前述の実施例３で説 明したように準備した後、定常静脈内環流によるか、または皮下注射により７日 間投与した。３匹全ての血しょうコレステロール値は、処置後幕底値の４２％ま で低下しｆ二。低密度リポタンパクコレステロール値の低下は、全血清コレステ ロール値に認められた低下の大部分を占めた。高密度リポタンパクコレステロー ル値は、わずかに減少したか、または数列においては基底値より上昇したものさ えあった。コレステロール値の減少傾向の維持は、投与終了後も続いて認められ た。第１図参照。

実施例５ 低密度リポタンパクのクリアランスの評価は、ニューシーラント白ウサギにおい て、放射性ヨード化、ＬＤＬを用いて行われた。これらの実験では、放射性標識 化ＬＤＬは未処置のウサギおよび、前述の実施例４で説明した投与計画を享受し たウサギに注射した。血液試料は、注射後、ときどき採取し、血しょう部分は、 アポプロティンＢ（ＡｐｏＢ）放射活性を測定した。血しょうＡｐｏＢ−放射活 性経時曲線を、これらの測定結果より作製し、本明細書の第２．３および４図で 説明する。これらの図について言及すると、図中の曲線は、２乗の指数関数に適 合した。部分異化速度（ＦＲＣ）、１日当たりの貯留は、トレーサー測定値の適 合性から算出した。その結果、Ｍ−Ｃ６Ｐ投与を受けたウサギのＦＯＲは、対照 動物のＬＤＬのＦＯＲと比較して、増加することか示された。

以下の実施例は、Ｉ　Ｌ　−３投与に反応し乙、並びに！し−３およびＧＭ−Ｃ ８Ｆを一緒に投与した場合に反応した哺乳動物のりボタンバクプロフィールに観 察された改善の実例である。

実施例６ 処理対象は、正常なジノモルガス・マカク・サルで、体重は約５に９であり、以 下の第■表に示した血清コレステロールを有した。ＩＬ−３は、投与量２０μｇ ／に９／日で、１−７日に静脈内ポーラス注射により投与し、次いでＧＭ−Ｃ３ Ｆは、投与量２０μ？／に９／日で、その後の８−１２日に静脈内ポーラス注射 により投与した。

この動物は、１−７日および８−１８日の間、血清コレステロールの安定した低 下を示した。

第■表 日　　　　　　　　　　　　コレステロール実施例７ 処理対象は、正常なジノモルガス・マカク・サルで、体重は約５に９であり、第 Ｖ表に示す血清コレステロールを有した。ＧＭ−ＣＳＦを、投与量２μ？／に９ ／日で、１−７日に静脈内ポーラス注射により投与し、次いでＩＬ−３を投与量 ２０μ９／に９／日で８−１４日に静脈内ポーラス注射により投与した。

この動物も血清コレステロールの安定した低下を示した。

実施例８ 処理対象は、正常なジノモルガス・マカク・サルで、体重は約５に９であり、第 ４表に示した血清コレステロールを有した。Ｉ　Ｌ−３を、投与量２０μｇ／に ９／日で１−７日に静脈内ポーラス注射により投与し、次いでＧＭ−ＣＳＦは、 投与量２μｙ／ｋｇ／日で８−１４日にＩＶデポ−ス注射により投与した。

この動物は、全コレステロール値の安定した低下を示した。

第４表 日　　　　　　　　　　　　コレステロール実施例９ 処理対象は、正常なジノモルガス・マカク・サルで、体重は約５に９であり、第 ■表に示した血清コレステロールを有した。ＧＭ−ＣＳＦを、投与！！１２μ＠ ／に９／日で１−７日に静脈内ポーラス注射により投与し、次いでＩ　Ｌ−３を 、投与量２０μｙ／ｋｑ／日で８−１４日に静脈内ポーラス注射により投与しに ０この動物は、１−７日の間、血清コレステロールの安定した低下を示し、８− １４日の間、有意な低下を示した。

第■表 日　　　　　　　　　　　　コレステロール本明細書の開示を参照すると、本発 明の組成物、試薬および用途に対して、当業者により多くの変更を加えることが できる。このような変更は、添付の請求の範囲に規定されるように、本発明に包 含されるものと考えられる。さらに、哺乳動物におけるリポタンパクコレステロ ールプロフィールの改善、全コレステロールの低下お上びアテローム動脈硬化性 病変の除去の方法は、哺乳動物に治療量のＭ−Ｃ９Ｆおよび／またはＧＭ−Ｃ９ Ｆおよび／またはＩＬ−３を医薬的に許容できる担体と配合して、上記で説明し た範囲で投与することを含み、本発明に包含される。

ＡｐｏＢ量（％） ＡｐｏＢｊｌ（％） ＡｐｏＢｊｌ（％） 国際調査報告 ｍｍｌ＾−鮒−ＰＣＴ／υＳ　８９１０１１３７箪１百の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．哺乳動物におけるリボタンパクプロフィールを改善するための医薬組成物の 調製における、医薬的に許容できる担体との混合物としての、治療有効量のＭ− ＣＳＦおよび／またはＧＭ−ＣＳＦおよび／またはＩＬ−３の用途。 ２．哺乳動物における全コレステロール値を低下させるための医薬組成物の調製 における、医薬的に許容できる担体との混合物としての、治療有効量のＭ−ＣＳ Ｆおよび／またはＩＬ−３の用途。 ３．アテローム動脈硬化性病変に苦しむ哺乳動物におけるこのような病変の軽減 のための医薬組成物の調製における、医薬的に許容できる担体との混合物として の、治療有効量のＭ−ＣＳＦおよび／またはＧＭ−ＣＳＦおよび／またはＩＬ− ３の用途。 ４．Ｍ−ＣＳＦの治療有効量が約１−２００μｇ／ｋｇ／日の範囲である、請求 項１、２および３記載の用途。 ５．ＩＬ−３の治療有効量および／またはＧＭ−ＣＳＦの治療有効量が約１−５ ０μｇ／ｋｇ／日の範囲である、請求項１、２および３記載の用途。 ６．Ｍ−ＣＳＦ並びにＩＬ−３および／またはＧＭ−ＣＳＦを一緒にまたは連続 して使用した場合、Ｍ−ＣＳＦの治療有効量が約１−５０μｇ／ｋｇ／日の範囲 であり、ＩＬ−３および／またはＧＭ−ＣＳＦの治療有効量が約１−５０μｇ／ ｋｇ／日の範囲である、請求項１、２および３記載の用途。 ７．治療有効量のＭ−ＣＳＦおよび／またはＧＭ−ＣＳＦおよび／またはＩＬ− ３を医薬的に許容できる担体と混合したものを含む、哺乳動物におけるリボタン パクプロフィールを改善する医薬組成物。 ８．治療有効量のＭ−ＣＳＦおよび／またはＧＭ−ＣＳＦおよび／またはＩＬ− ３を医薬的に許容できる担体と混合したものを含む、哺乳動物における全コレス テロール値を低下させる医薬組成物。 ９．治療有効量のＭ−ＣＳＦおよび／またはＧＭ−ＣＳＦおよび／またはＩＬ− ３を医薬的に許容できる担体と混合したものを含む、アテローム動脈硬化性病変 に苦しむ哺乳動物におけるそのような病変を軽減する医薬組成物。 １０．治療有効量が約１−２００μｇ／ｋｇ／日の範囲であるＭ−ＣＳＦと医薬 的に許容できる担体含む、請求項７、８および９記載の組成物。 １１．治療有効量が約１−５０μｇ／ｋｇ／日の範囲であるＧＭ−ＣＳＦおよび ／または１Ｌ−３と医薬的に許容できる担体を含む、請求項７、８および９記載 の組成物。 １３．Ｍ−ＣＳＦの治療有効量が約１−５０μｇ／ｋｇ／日の範囲であり、ＧＭ −ＣＳＦまたはＩＬ−３の治療有効量が約１−５０μｇ／ｋｇ／日の範囲である 、Ｍ−ＣＳＦおよび、ＧＭ−ＣＳＦまたはＩＬ−３と、医薬的に許容できる担体 を含む、請求項７、８および９記載の組成物。 １４．治療有効量のＭ−ＣＳＦおよび／またはＧＭ−ＣＳＦおよび／またはＩＬ −３並びに医薬的に許容できる担体の混合物を含む抗コレステロール薬。 １５．Ｍ−ＣＳＦの治療有効量が約１−２００μｇ／ｋｇ／日の範囲であり、混 合物がＭ−ＣＳＦおよび医薬的に許容できる担体を含む、請求項１５記載の薬。 １６．ＧＭ−ＣＳＦおよび／またはＩＬ−３の治療有効量が約１−５０μｇ／ｋ ｇ／日の範囲である、請求項１５記載の薬。 １７．Ｍ−ＣＳＦ並びにＧＭ−ＣＳＦおよび／またはＩＬ−３の治療有効量が約 １−５０μｇ／ｋｇ／日の範囲であり、混合物がＭ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦ および／またはＩＬ−３並びに医薬的に許容できる担体を含む、請求項１５記載 の薬。