JPH0742300B2 - アミフロキサシン中間体 - Google Patents
アミフロキサシン中間体Info
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- JPH0742300B2 JPH0742300B2 JP62500238A JP50023887A JPH0742300B2 JP H0742300 B2 JPH0742300 B2 JP H0742300B2 JP 62500238 A JP62500238 A JP 62500238A JP 50023887 A JP50023887 A JP 50023887A JP H0742300 B2 JPH0742300 B2 JP H0742300B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
-
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- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規アミフロキサシン中間体およびその製造法
に関する。更に詳しく言えば、本発明は６−フルオロ−
７−クロロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン酸とホウ酸類との新規無
水物に関する。
に関する。更に詳しく言えば、本発明は６−フルオロ−
７−クロロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン酸とホウ酸類との新規無
水物に関する。
６−フルオロ−７−クロロ−１−メチルアミノ−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
は、抗菌剤である６−フルオロ−１−メチルアミノ−７
−（４−メチルピペラジノ）−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸の製造に有用な中間体で
ある〔Journal of Medicinal Chemistry、27、1103（19
84）〕。後者の化合物は６−フルオロ−７−クロロ−１
−メチルアミノ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸エチルから二段階で製造できる。前記
エステルを加水分解して得られる６−フルオロ−７−ク
ロロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
キノリン−３−カルボン酸を、溶媒存在下に100℃以上
の温度で１−メチルピペラジンと15〜22時間反応させる
と望む６−フルオロ−１−メチルアミノ−７−（４−メ
チルピペラジノ）−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボン酸を生ずる（欧州特許第90,424号明細
書；特開昭59-01,468号明細書）。
キソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
は、抗菌剤である６−フルオロ−１−メチルアミノ−７
−（４−メチルピペラジノ）−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸の製造に有用な中間体で
ある〔Journal of Medicinal Chemistry、27、1103（19
84）〕。後者の化合物は６−フルオロ−７−クロロ−１
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−３−カルボン酸エチルから二段階で製造できる。前記
エステルを加水分解して得られる６−フルオロ−７−ク
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キノリン−３−カルボン酸を、溶媒存在下に100℃以上
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と望む６−フルオロ−１−メチルアミノ−７−（４−メ
チルピペラジノ）−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボン酸を生ずる（欧州特許第90,424号明細
書；特開昭59-01,468号明細書）。
１−メチル−ピペラジンを一般式Ｉの化合物と反応させ
ることにより、６−フルオロ−１−メチルアミノ−７−
（４−メチルピペラジノ）−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸を、より温和な反応条件下
で短時間のうちに製造できることが判明した。
ることにより、６−フルオロ−１−メチルアミノ−７−
（４−メチルピペラジノ）−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸を、より温和な反応条件下
で短時間のうちに製造できることが判明した。
本発明の一面によると、一般式Ｉ （式中、ＲおよびR1はハロゲン、２〜６炭素原子を含み
そして任意にハロゲンにより置換された脂肪族アシルオ
キシ基あるいは７〜11炭素原子を含む芳香族アシルオキ
シ基を表わす）を有する新規化合物が提供される。
そして任意にハロゲンにより置換された脂肪族アシルオ
キシ基あるいは７〜11炭素原子を含む芳香族アシルオキ
シ基を表わす）を有する新規化合物が提供される。
本発明の更にもう一つの面によると、一般式Ｉ（式中、
ＲおよびR1はハロゲン、２〜６炭素原子を含みそして任
意にハロゲンで置換された脂肪族アシルオキシ基、ある
いは７〜11炭素原子を含む芳香族アシルオキシ基を表わ
す）で表わされる化合物の製造法が提供され、そして本
方法は、 （イ）式II で表わされるキノリン−３−カルボン酸誘導体を、式IV HBF4 （IV） のホウフッ化水素酸と反応させるか、あるいは一般式Ｖ BX3 （Ｖ） （式中、Ｘはフッ素、塩素または臭素を表わす）の三ハ
ロゲン化ホウ素と反応させるか、あるいは一般式VI （式中、R3、R4およびR5は１〜５炭素原子を含み、そし
て任意にハロゲンで置換されたアルキルあるいは６〜10
炭素原子を含むアリールを表わす）のトリアシルオキシ
ホウ酸誘導体と反応させ；あるいは （ロ）一般式III （式中、R2は水素または１〜４炭素原子を含むアルキル
を表わす）で表わされるキノリン誘導体を、式IVのフル
オロホウ酸と、あるいは一般式Ｖ（式中、Ｘは前記と同
じ意味をもつ）のトリハロゲン化ホウ素と、あるいは一
般式VI（式中、R3、R4およびR5は前記の通りである）の
トリアシルオキシボレートと反応させることからなる。
ＲおよびR1はハロゲン、２〜６炭素原子を含みそして任
意にハロゲンで置換された脂肪族アシルオキシ基、ある
いは７〜11炭素原子を含む芳香族アシルオキシ基を表わ
す）で表わされる化合物の製造法が提供され、そして本
方法は、 （イ）式II で表わされるキノリン−３−カルボン酸誘導体を、式IV HBF4 （IV） のホウフッ化水素酸と反応させるか、あるいは一般式Ｖ BX3 （Ｖ） （式中、Ｘはフッ素、塩素または臭素を表わす）の三ハ
ロゲン化ホウ素と反応させるか、あるいは一般式VI （式中、R3、R4およびR5は１〜５炭素原子を含み、そし
て任意にハロゲンで置換されたアルキルあるいは６〜10
炭素原子を含むアリールを表わす）のトリアシルオキシ
ホウ酸誘導体と反応させ；あるいは （ロ）一般式III （式中、R2は水素または１〜４炭素原子を含むアルキル
を表わす）で表わされるキノリン誘導体を、式IVのフル
オロホウ酸と、あるいは一般式Ｖ（式中、Ｘは前記と同
じ意味をもつ）のトリハロゲン化ホウ素と、あるいは一
般式VI（式中、R3、R4およびR5は前記の通りである）の
トリアシルオキシボレートと反応させることからなる。
一般式Ｖの化合物として、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ
素、または三塩化ホウ素、あるいはその複合体または水
溶液を使用できる。エーテルまたはアルコールにより形
成される複合体（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、メタノール、またはプロパノールを用いて
形成される三フッ化ホウ素の複合体）を使用するのがよ
い。なるべくは脂肪族炭化水素（例えば、ジクロロメタ
ン）あるいはカルボン酸（例えば、酢酸、トリフルオロ
酢酸またはプロピオン酸）によりつくられる三ハロゲン
化ホウ素の溶液を使用するのがよい。
素、または三塩化ホウ素、あるいはその複合体または水
溶液を使用できる。エーテルまたはアルコールにより形
成される複合体（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、メタノール、またはプロパノールを用いて
形成される三フッ化ホウ素の複合体）を使用するのがよ
い。なるべくは脂肪族炭化水素（例えば、ジクロロメタ
ン）あるいはカルボン酸（例えば、酢酸、トリフルオロ
酢酸またはプロピオン酸）によりつくられる三ハロゲン
化ホウ素の溶液を使用するのがよい。
式IVのホウ酸、一般式Ｖの三ハロゲン化ホウ素、あるい
は一般式VIの化合物は、式IIまたは式IIIの化合物１モ
ルに対して１〜50、なるべくは１〜５のモル比で使用で
きる。しかし、上記モル比は好ましい範囲を示したに過
ぎず、他のモル比も適用できる。
は一般式VIの化合物は、式IIまたは式IIIの化合物１モ
ルに対して１〜50、なるべくは１〜５のモル比で使用で
きる。しかし、上記モル比は好ましい範囲を示したに過
ぎず、他のモル比も適用できる。
前記反応は、必要に応じ溶媒存在下で実施できる。溶媒
として、例えば水、ケトン類（例えばアセトン、メチル
エチルケトン）、炭化水素（例えば、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン）、有機酸類（例
えば、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、など）
を使用できる。
として、例えば水、ケトン類（例えばアセトン、メチル
エチルケトン）、炭化水素（例えば、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン）、有機酸類（例
えば、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、など）
を使用できる。
反応は、必要に応じ室温で実施できる。
反応温度を上げると、反応時間を短縮できる。若干の反
応は、室温から150℃の温度で達成できる。反応温度
は、用いた溶媒によつても左右される。
応は、室温から150℃の温度で達成できる。反応温度
は、用いた溶媒によつても左右される。
このようにして得られる一般式Ｉの化合物は自然に、あ
るいは冷却すると反応混合物から沈殿し、公知の方法
（例えば、濾過）により単離できる。
るいは冷却すると反応混合物から沈殿し、公知の方法
（例えば、濾過）により単離できる。
本発明のこれ以上の詳細を下記の例に示すが、保護範囲
をこれら例に限定することはない。
をこれら例に限定することはない。
例１ ６−フルオロ−１−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−７−クロロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボン酸エチル5gを、ホウフツ化水素酸の50
重量／容量％水溶液25ml中90〜95℃で４時間かきまぜ
る。１時間30分後、結晶が沈殿し始める。反応混合物を
室温まで冷却し、次に冷蔵庫に入れ一晩晶出させる。翌
朝、沈殿した結晶を濾過し、若干の水で洗浄する。この
ようにして、６−フルオロ−７−クロロ−１−（メチル
アミノ）−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸とジフルオロホウ酸との無水物4.55g、収率9
3.4％、融点277℃（分解）を得る。
ノ）−７−クロロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボン酸エチル5gを、ホウフツ化水素酸の50
重量／容量％水溶液25ml中90〜95℃で４時間かきまぜ
る。１時間30分後、結晶が沈殿し始める。反応混合物を
室温まで冷却し、次に冷蔵庫に入れ一晩晶出させる。翌
朝、沈殿した結晶を濾過し、若干の水で洗浄する。この
ようにして、６−フルオロ−７−クロロ−１−（メチル
アミノ）−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸とジフルオロホウ酸との無水物4.55g、収率9
3.4％、融点277℃（分解）を得る。
式C11H7BF3ClN2O3に対する分析 計算値:C＝41.48％、Ｈ＝2.21％、Ｎ＝8.79％。
実験値:C＝41.59％、Ｈ＝2.34％、Ｎ＝8.58％。
例２ ６−フルオロ−７−クロロ−１−メチルアミノ−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸5gをホ
ウフツ化水素酸の50重量／容量％水溶液25ml中80〜90℃
において２時間かきまぜる。45分後結晶が沈殿し始め
る。反応混合物を最初室温まで冷却し、次に０℃で２時
間晶出させる。沈殿した結晶を濾過し、若干の水で洗浄
する。このようにして、６−フルオロ−７−クロロ−１
−メチルアミノ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸とジフルオロホウ酸との無水物4.95
g、収率84.5％、融点277℃（分解）を得る。このように
して得た生成物を例１に従つて調製された化合物と如何
なる量で混合しても、その混合物は融点降下を示さな
い。
キソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸5gをホ
ウフツ化水素酸の50重量／容量％水溶液25ml中80〜90℃
において２時間かきまぜる。45分後結晶が沈殿し始め
る。反応混合物を最初室温まで冷却し、次に０℃で２時
間晶出させる。沈殿した結晶を濾過し、若干の水で洗浄
する。このようにして、６−フルオロ−７−クロロ−１
−メチルアミノ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸とジフルオロホウ酸との無水物4.95
g、収率84.5％、融点277℃（分解）を得る。このように
して得た生成物を例１に従つて調製された化合物と如何
なる量で混合しても、その混合物は融点降下を示さな
い。
例３ ホウ酸1.42gと無水プロピオン酸10.7gとの混合物を100
℃で15分間かきまぜ、次に反応混合物をその沸点まで加
熱する。30分後、反応混合物の温度を110℃に下げ、６
−フルオロ−７−クロロ−１−メチルアミノ−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸4.2gを加
える。数分後、結晶が沈殿し始める。反応混合物を110
℃で２時間かきまぜ、10℃に冷却し、次にこの結晶性懸
濁系へ水20mlとエタノール20mlを加える。反応混合物を
一晩冷蔵庫中で晶出させる。沈殿した結晶を濾過し、水
洗し、乾燥させる。このようにして、（６−フルオロ−
７−クロロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン酸−ホウ素−ジプロピオ
ニルオキシ）無水物6.12g、収率93.5％、融点215℃（分
解）を得る。
℃で15分間かきまぜ、次に反応混合物をその沸点まで加
熱する。30分後、反応混合物の温度を110℃に下げ、６
−フルオロ−７−クロロ−１−メチルアミノ−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸4.2gを加
える。数分後、結晶が沈殿し始める。反応混合物を110
℃で２時間かきまぜ、10℃に冷却し、次にこの結晶性懸
濁系へ水20mlとエタノール20mlを加える。反応混合物を
一晩冷蔵庫中で晶出させる。沈殿した結晶を濾過し、水
洗し、乾燥させる。このようにして、（６−フルオロ−
７−クロロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン酸−ホウ素−ジプロピオ
ニルオキシ）無水物6.12g、収率93.5％、融点215℃（分
解）を得る。
式C17H17BFClN2O7に対する分析 計算値:C＝47.86％、Ｈ＝4.01％、Ｎ＝6.56％。
実験値:C＝48.07％、Ｈ＝3.87％、Ｎ＝6.48％。
例４ ホウ酸0.568gと無水酢酸3.28gを塩化亜鉛1mgの存在下で
反応させると、この間に反応温度が40℃に上昇する。白
色懸濁系をゆつくり100℃に加熱し、〔７−クロロ−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−１−（ホルミルメチルア
ミノ）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸〕エチル
2gを前以て96％w/v酢酸10mlに溶解してから加える。反
応混合物を更に110℃で２時間加熱する。溶液を室温に
冷却し、冷水40mlで希釈する。沈殿した結晶を濾過し、
水および冷無水エタノールで洗浄し、乾燥する。灰色の
結晶性〔６−フルオロ−７−クロロ−1,4−ジヒドロ−
１−（メチルアミノ）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボキシレート−Ｏ ３，Ｏ ４〕−ビス（アセテート−Ｏ）
−ホウ素を得る（1.75g）。
反応させると、この間に反応温度が40℃に上昇する。白
色懸濁系をゆつくり100℃に加熱し、〔７−クロロ−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−１−（ホルミルメチルア
ミノ）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸〕エチル
2gを前以て96％w/v酢酸10mlに溶解してから加える。反
応混合物を更に110℃で２時間加熱する。溶液を室温に
冷却し、冷水40mlで希釈する。沈殿した結晶を濾過し、
水および冷無水エタノールで洗浄し、乾燥する。灰色の
結晶性〔６−フルオロ−７−クロロ−1,4−ジヒドロ−
１−（メチルアミノ）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボキシレート−Ｏ ３，Ｏ ４〕−ビス（アセテート−Ｏ）
−ホウ素を得る（1.75g）。
分解点272℃ 放置したとき母液から更に0.45gの生成物が沈殿する。
式C15H13BCIFN2O7に対する分析 計算値:C＝45.55％、Ｈ＝3.31％、Ｎ＝3.54％。
実験値:C＝45.2 ％、Ｈ＝3.2 ％、Ｎ＝3.6 ％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バスバリ，レレ ハンガリア国 エッチ‐1122 ブダペス ト，ゴールドマーク ケイ．ユー．，33 (72)発明者 ホルバス，アグネス ハンガリア国 エッチ‐1021 ブダペス ト，ブデンツ ユー．，30―エイ (72)発明者 バログ，マリア ハンガリア国 エッチ‐2120 ダナケス ジ，バラトサグ ユー．，21 (72)発明者 コバクス，ガボール ハンガリア国 エッチ‐1142 ブダペス ト，ロナ パルク，４ (72)発明者 メスザロス，ゾルタン ハンガリア国 エッチ‐1113 ブダペス ト，クセトネキ ユー．，６ (72)発明者 リトリ，ペーター ハンガリア国 エッチ‐1066 ブダペス ト，オウ ユー．，46 (72)発明者 シポス，ユデイット ハンガリア国 エッチ‐1116 ブダペス ト，サフラニイ ユー．，40 (72)発明者 パヨル，アニコ ハンガリア国 エッチ‐1035 ブダペス ト，スゼンテンドレイ ユー．，20 (56)参考文献 特開 昭59−122470（ＪＰ，Ａ)
Claims (5)
- 【請求項１】一般式Ｉ （式中、ＲおよびR1はハロゲン、２〜６炭素原子を含み
そして任意にハロゲンで置換された脂肪族アシルオキシ
基、または７〜11炭素原子を含む芳香族アシルオキシ基
を表わす）を有する化合物。 - 【請求項２】一般式Ｉ（式中、ＲおよびR1はハロゲン、
２〜６炭素原子を含みそして任意にハロゲンで置換され
た脂肪族アシルオキシ基、または７〜11炭素原子を含む
芳香族アシルオキシ基を表わす）を有する化合物の製造
法において、式II で表わされる化合物あるいは一般式III （式中、R2は１〜４炭素原子を含むアルキルを表わす）
で表わされる化合物を、一般式IV HBF4 （IV） のホウフッ化水素酸、あるいは一般式Ｖ BX3 （Ｖ） （式中、Ｘはフッ素、塩素または臭素を表わす）の三ハ
ロゲン化ホウ素、あるいはエーテルにより形成されるそ
の複合体、あるいは一般式VI （式中、R3、R4およびR5は１〜５炭素原子を含み、そし
て任意にハロゲンで置換されたアルキルまたは６〜10炭
素原子を含むアリールを表わす）のホウ素誘導体と反応
させることからなる上記方法。 - 【請求項３】式IIまたは式IIIの化合物と式IVの化合物
との反応を水性媒質中で行なう、請求の範囲第２項記載
の方法。 - 【請求項４】式IIまたは式IIIの化合物を一般式Ｖの化
合物と溶媒存在下に反応させる、請求の範囲第２項記載
の方法。 - 【請求項５】式IIまたは式IIIの化合物一般式VIの化合
物と溶媒存在下に反応させる、請求の範囲第２項記載の
方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU4690/85 | 1985-12-09 | ||
| HU854690A HU196415B (en) | 1985-12-09 | 1985-12-09 | Process for preparing quinoline carboxylic acid boric acid anhydrides |
| PCT/HU1986/000066 WO1987003594A1 (en) | 1985-12-09 | 1986-12-09 | Amifloxacine intermediate |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63502429A JPS63502429A (ja) | 1988-09-14 |
| JPH0742300B2 true JPH0742300B2 (ja) | 1995-05-10 |
Family
ID=10968680
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0248072B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0742300B2 (ja) |
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| CS (1) | CS265229B2 (ja) |
| DD (1) | DD252607A5 (ja) |
| DE (1) | DE3684467D1 (ja) |
| DK (1) | DK160503C (ja) |
| FI (1) | FI86185C (ja) |
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| HU198709B (en) * | 1987-04-08 | 1989-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives |
| YU46451B (sh) * | 1987-04-08 | 1993-10-20 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Ter Mekek Gyara Rt. | Postupak za dobivanje mešovitih anhidrida hinolin-karboksilne i borne kiseline |
| US5380845A (en) * | 1987-06-24 | 1995-01-10 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives |
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|---|---|---|---|---|
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-
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- 1986-12-09 KR KR1019870700688A patent/KR940009029B1/ko not_active Expired - Fee Related
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- 1987-08-07 FI FI873442A patent/FI86185C/fi not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
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