DD252607A5 - Neues zwischenprodukt zur herstellung von amifloxacin - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen (6-Fluor-7-chlor-1-(methylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsaeure-borsaeure)-anhydriden der allgemeinen Formel I, die als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Aminofloxacin dienen. In der Formel I stehen R und R1 fuer Halogen oder eine gegebenenfalls durch Halogen substituierte aliphatische Acyloxygruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder fuer eine aromatische Acyloxygruppe mit 7-11 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise wird 6-Fluor-7-chlor-1-(methylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsaeure mit einer waessrigen Wasserstoff-Fluorborsaeure umgesetzt, um (6-Fluor-7-chlor-1-(methylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsaeure-difluorborsaeure)-anhydrid zu erhalten. Formel I
Description
einem Bortrihalogenid der allgemeinen Formel V, worin Xfür Fluor, Chlor oder Brom steht, oder mit deren mit Äthern gebildeten Komplexen oder mit einem Borderivat der allgemeinen Formel Vl, worin R3, R4 und R5 für eine gegebenenfalls durch Halogen substituierte Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen stehen, umsetzt.
Als Verbindung der allgemeinen Formel V können Bortrichlorid, Bortribromid, Bortrifluorid oder deren Komplexe oder deren wäßrige Lösungen verwendet werden. Man kann bevorzugt mit Äther oder Alkohol gebildete Komplexe verwenden, z. B. die Komplexe von Bortrifluorid mit Tetrahydrofuran, mit Diethylether, mit Methanol oder Propanol. Gewünschtenfalls können die Lösungen von Bortrihalogenid mit aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Hexan, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, oder Carbonsäuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Propionsäure, verwendet werden.
Die Borsäure der Formel IV, das Bortrihalogenid der allgemeinen Formel V oder die Verbindung der allgemeinen Formel Vl können in einem Verhältnis von 1-50 Mol, bevorzugt von.1-5 Mol bezogen, auf die Verbindung der Formel Il oder der allgemeinen Formel IM eingesetzt werden.
Gewünschtenfalls kann aber auch ein davon unterschiedliches, molares Verhältnis gewählt werden.
Die Reaktionen können gewünschtenfalls auch in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können Wasser, Ketone, z. B. Aceton, Methyl-äthyl-keton, Kohlenwasserstoffe, z. B. Hexan, Benzol, Toluol, Äther, z. B.
Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, organische Säuren, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure eingesetzt werden.
Die Reaktionen können gewünschtenfalls bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Bei Erhöhung der Reaktionstemperatur kann man die Reaktionszeit verkürzen. Die einzelnen Reaktionen werden bevorzugt bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen bis zu 15O0C durchgeführt. Die gewählte Reaktionstemperatur hängt auch von dem gegebenen Lösungsmittel ab. Die gebildeten Verbindungen der allgmeinen Formel I scheiden sich spontan oder beim Abkühlen aus dem Reaktionsgemisch ab und können
z. B. durch Filtrieren isoliert werden. Einzelheiten des Verfahrens sind aus den folgenden Beispielen zu entnehmen, ohne die Erfindung auf die Beispiele einzuschränken.
5g Äthyl-te-fluor-i-fN-formyl-N-methylaminol-T-chlor-^oxo-I.A-dihydro-chinolin-S-carboxilat] werden in 25ml 50Gew./Vol.%igen wäßrigen Lösung von Wasserstoff-Fluorborsäure 4 Stunden lang bei 90-95°C gerührt. Nach 1,5 Stunden scheiden sich stufenweise die Kristalle ab. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, und man läßt das Gemisch über Nacht im Kühlschrank kristallisieren. Die ausgeschiedenen Kristalle werden am nächsten Tag filtriert und mit etwas Wasser gewaschen. Man erhält 4,55g (93,4%) [e-Fluor-T-chlor-i-fmethylaminoM-oxo-IAdihydro-chinolin-S-carbonsäuredifluoroborsäure]-anhydrid, das sich bei 2270C zersetzt
Analyse CnH7BF3CIN2O3 berechnet: C = 41,48%, H = 2,21 %, N = 8,79%; gefunden: C = 41,59%, H = 2,34%, N = 8,58%.
5g e-Fluor^-chlor-l-fmethylaminoM-oxo-IAdihydro-chinolin-S-carbonsäurewerden in 25ml einer 50Gew./Vol.-%igen wäßrigen Lösung von Wasserstoff-Fluorborsäure 2 Stunden lang bei 80-900C gerührt. Nach einer 3A Stunde scheiden sich die Kristalle stufenweise ab. Das Reaktionsgemisch wird zuerst auf Raumtemperatur gekühlt, und dann läßt man das Gemisch 2 Stunden bei 0°C kristallisieren. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit etwas Wasser gewaschen. Man erhält 4,95g (84,5%) [e-Fluor^-chlor-i-imethylaminoM-oxo-IAdihydro-chinolin-S-carbonsäure-difluorsäurel-anhydrid; Zersetzungspunkt 2770C. Das Produkt gibt keine Zersetzungspunktdepression mit dem Produkt des Beispiels 1 in keinem Verhältnis.
Ein Gemisch aus 1,42 g Borsäure und 10,7g Propionsäure-anhydrid wird bei 100X15 Minuten lang gerührt, dann erhöht man die Temperatur des Reaktionsgemisches bis zum Siedepunkt. Nach einer halben Stunde wird die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 110°C vermindert und man gibt zum Reaktionsgemisch 4,7g 6-Fluor-7-chlor-1-(methylamino)-4-oxoi^-dihydro-chinolin-S-carbonsäure. Nach einigen Minuten scheiden sich stufenweise die Kristalle aus dem Reaktionsgemisch ab. Das Gemisch wird bei 110°C 2 Stunden lang gerührt, dann auf 100C abgekühlt, und man gibt zur kritallinen Suspension 20 ml Wasser und 20ml Äthanol. Das Reaktionsgemisch läßt man über Nacht im Kühlschrank kristallisieren. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 6,12g (93,5%) [6-Fluor-7-chlor-1-(methylamino)-4-oxo-1 ^-dihydro-chinolin-S-carbonsäure-bot-dipropionyloxyl-anhydrid. Zersetzungspunkt: 2150C. Analyse C17H17BFCIN2O7 berechnet: C = 47,86%, H = 4,01 %, N = 6,56%; gefunden: C = 48,07%, H = 3,87%, N = 6,48%.
0,568g Borsäure und 3,28g Essigsäureanhydrid werden in 1 mg Zinkchlorid miteinander umgesetzt, wobei sich die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 46°C erhöht. Die weiße Suspension wird langsam auf 1000C erhitzt, dann gibt man 2,0g Ethyl-[7-chlor-e-fluor-i^-dihydro-i-fformylmethyl-aminoM-oxo-S-chinolincarboxylat] zu, das vorher in 10ml Gew./Vol.-%iger Essigsäure gelöst wurde. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei 1100C erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 40 ml Wasser verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser und dann mit kaltem abs. Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,75g butterweißes, kristallines [6-Fluor-7-chlor-1,4-dihydro-1-(methyl-amino)-4-oxo-3-chinolin-carboxylat-O3, O* (bislacetat-O)-bor
Zersetzungspunkt: 272°C
Weitere 0,45g des Produktes scheiden sich noch aus der Mutterlauge aus.
Analyse für die Formel C15Hi3BCIFN2O7 berechnet: C = 45,55%, H = 3,31 %, N = 3,54%; gefunden: C = 45,2%, H = 3,2%, N = 3,6%.
COOH (I)
COOR' (m)
4.S7- 421210
HBF,
(ET)
BX
OCOR* OCOR4 OCOR * im)
44.87- 421210.
Claims (4)
- ΐ. Verfahren zur Herstellung von neuen [e-Fluor^-chlor-i-imethylaminoM-oxo-IAdihydro-chinolin-3-carbonsäure-borsäure]-anhydriden der allgemeinen Formel I, worin R und R1 für Halogen oder eine gegebenenfalls durch Halogen substituierte aliphatische Acyloxygruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder eine aromatische Acyloxygruppe mit 7-11 Kohlenstoffatomen stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R2 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, mit einem Wasserstoffluorborat der Formel IV oder einem Bortrihalogenid der allgemeinen Formel V, worin X für Fluor, Chlor oder Brom steht, oder mit deren mit Äthern gebildeten Komplexen oder mit einem Borderivat der allgemeinen Formel Vl, worin R3, R4 und R5 für eine gegebenenfalls durch Halogen substituierte Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen stehe, umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formel Il oder der allgemeinen Formel III, worin R2 wie oben definiert ist, mit der Verbindung der Formel IV in einem wäßrigen Medium umsetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel Il oder die Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R2 wie oben definiert ist, mit der Verbindung der allgemeinen Formel V, worin X wie oben definiert ist—in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel Il oder die Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R2 wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl, worin R3, R4 und R5 wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.Hierzu 2 Seiten FormelnAnwendungsgebiet der ErfindungDie Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen [e-Fluor^-chlor-i-imethylaminoM-oxo-i^-dihydro-chinolin-S-carbonsäure-borsäurej-anhydriden, die als Zwischenprodukt zur Herstellung von Amifloxacin dienen.Charakteristik des bekannten Standes der TechnikÄthyl-e-fluor-T-chlor-i-fmethylaminol^-oxo-i^-dihydro-chinolin-S-carboxilat ist ein Zwischenprodukt bei der Herstellung der antibakteriellen e-Fluor-i-lmethylaminol-y-f^methyl-piperazinoJ-^oxo-IAdihydro-chinolin-S-carbonsäure (Journal of Medicinal Chemistry 1984,27.1103). Diese Verbindung kann in zwei Schritten ausÄthyl-6-fluor-7-chlor-1-(methylamino)-4-oxoi^-dihydro-chinolin-S-carboxilat hergestellt werden. Die durch Esterhydrolyse erhaltene 6-Fluor-7-chlor-1-(methylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure wird bei einerTemperatur über 1000C in Gegenwart eines Lösungsmittels mit 1-Methylpiperazin 15-22 Stunden lang umgesetzt, und man erhält so die gewünschte 6-Fluor-1-(methylamino)-7-(4-methyl-piperazino)-4-oxo-IAdihydro-chinolin-S-carbonsäure (EP-PS 90424 und JP-PS 8401468).Ziel der ErfindungMit der Erfindung soll ein vereinfachtes Verfahren zur Herstellung ähnlicher Verbindungen bereitgestellt werden.Darlegung des Wesens der ErfindungEs wurde gefunden, daß man 6-Fluor-1-(methylamino)-7-(4-methyl-piperazino)-4-oxo-1 ^-dihydro-chinolin-S-carbonsäure unter milderen Reaktionsumständen in kürzerer Reaktionszeit und besserer Ausbeute herstellen kann, wenn man 1-Methyl-piperazin mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzt.Die Verbindungen der allgemeinen Formel I—worin R und R1 für Halogen oder eine gegebenenfalls durch Halogen substituierte aliphatische Acyloxygruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder für eine aromatische Acyloxygruppe mit 7-11 Kohlenstoffatomen stehen—werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man eine Chinolin-3-carbonsäure der Formel Il oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R2 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, mit einem Wasserstofffluorborat der Formel IV oder
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