JPH0747587B2 - リセルゴール誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はリセルゴール誘導体、特に10α−メトキシ−ル
ミリセルゴール、１−メチル−10α−メトキシ−ルミリ
セルゴール及び以下の式（Ｉ） （式中のR¹は水素又はメチル基及び−OR²はヒドロキシ
ル基若しくはエステル化されたヒドロキシル基を表わ
す） で表わされるそのエステル類の製造方法に関する。例え
ば、そのR²の部分は水素、若しくはアルカン基若しくは
アレーンスルホニル基若しくはＲはハロゲン置換若しく
は不置換のアルキル基、アリール基又はアルキルアリー
ル基であるＲ−CO基である。

R₁及びR₂は水素又はR₁はメチル基であり及びR₂は水素で
あるところの式（Ｉ）の化合物は知られており、そして
その製造方法はイタリア特許願No.22011A/78の文献に述
べられている。しかしながら、先に提案したそのいろい
ろの方法は全体としての収率又は製品の純度又はこの両
方の理由から満足すべきものではなかつた。

例えば、メタノール／硫酸中でのリセルゴールの光化学
反応及びその次に、このようにして得られた10α−メト
キシ−ルミリセルゴールのインドールの窒素を、ジメチ
ルスルホキシド中で水酸化カリウムの存在のもとでヨウ
化メチルを用いて反応経路Ａ に従つてメチル化することが述べられている。

その収率は第一段階では80％であるが、（III）の化合
物より（IV）の化合物に移る時に70％の収率となり、そ
のために全体としての収率は１−メチル−10α−メトキ
シ−ルミリセルゴールはほんの56％となる。

イタリア特許願No.20242A/84（欧州特許願No.85302101.
2）、のこの特許願の特許請求の範囲及び記載されてい
る他の方法によると、リセルゴールエステル類はそのイ
ンドールのＮが液体アンモニア中でカリウム及びヨウ化
メチルでアルキル化され、続いて硫酸中で光化学反応に
よりメタノールが附加反応し、そしてその後でそのエス
テル基が加水分解されている。その製品、即ち１−メチ
ル−10α−メトキシ−ルミリセルゴール（IV）、は最初
の方法よりずつと大きな収率が得られるが、しかし一工
程若しくはそれ以上の工程の骨の折れる精製が必要とな
る。

出発原料としてリセルゴールではなく、そのエステル
（最も好ましくは８−メタンスルホニル誘導体）を用い
て、これから述べるように非常に特殊な反応条件のもと
で、メタノール／硫酸中で光化学反応を行わせると、10
α−メトキシ−ルミリセルゴールが高純度且つ94％若し
くはそれ以上の収率で得られることが見出された。

思いがけなくも、この反応条件のもとでエステル類は安
定であり、実質的にエーテルのような副反応物を生せず
又はアルコール基の脱離反応を起こさないで、この反応
が起こることを見い出したのである。本発明によれば、
低い温度、好ましくは−10℃〜−30℃の温度の間で酸性
に調製されているメタノール中のリセルゴールエステル
類に、300nm〜370nmの波長、好ましくは330nmの波長の
紫外線を照射してこの反応は達成される。

メタノールのこの付加反応が完了した時に、そのエステ
ル基よりアシル基を取り去るために反応混合物の温度を
室温に戻すことだけが必要となり、そして現実に10α−
メトキシ−ルミリセルゴール（III）が定量的な収率で
得られる。

本発明の方法に従うと、既に述べたやり方により（好ま
しくはメタンスルホン酸エステル）得られた10α−メト
キシエステル類を単離して用いることが出来、そしてこ
れを液体アンモニア中でＮ−アルキル化して、対応する
１−メチル−10α−メトキシ−ルミリセルゴール（1a）
のエステル類を得る。これらのエステル類は最終的に
は、特殊な治療上重要なエステル類（1b）即ち１−メチ
ル−10α−ルミリセルゴールにエステル交換し得る。

従つて本発明によつて、10％（W/V）以下の硫酸を含有
するメタノール中で０℃以下の温度で式（VII） （式中の−OR³はエステル化されたヒドロキシル基を表
わす） のリセルゴールエステルに光化学反応をうけさせて式
（VIII） の10α−メトキシルミリセルゴールエステルを作り、そ
してこの得られた式（VIII）の10α−メトキシルミリセ
ルゴールエステルを以下の一又は二以上の任意の工程を
適当な順序で実施することにより： （ａ）Ｎ−メチル化反応； （ｂ）OR²基を有する化合物を加水分解してヒドロキシ
ル基にする； （ｃ）化合物のOR²基がヒドロキシル基になつている化
合物をエステル化してエステル化されたヒドロキシル基
とする； （ｄ）OR²基がエステル化されたヒドロキシル基である
化合物をエステル交換する 式（Ｉ）の化合物 （式中のR¹は水素又はメチル基、及び−OR²はヒドロキ
シル基又はエステル化されたヒドロキシル基を表わす） に変換することを特徴とする前記式（Ｉ）のリセルゴー
ル誘導体の製造方法を提供するものである。

好ましくは、その光化学反応は２％〜10％（W/V）の硫
酸、最も好ましくは３％（W/V）の硫酸を含有するメタ
ノール中で実施されるのがよい（Ｘ％の表示はXg/100ml
を意味する）。

本発明による反応の好ましい具体例は次の反応経路Ｂに
要約される。

この上記の反応経路において、R²及びR³は上述のように
規定されるが、R³は好ましくは低級アルカノイル基、最
も好ましくはホルミル基、アセチル基、又はアルカンス
ルホニル基又はベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンス
ルホニル基のようなアレーンスルホニル基、又は好まし
くはメタンスルホニル基を表わす。R²はR³とは異なるア
シル基を表わし、好ましくは５−ブロモピリジン−３−
カルボニル基を表わす。R³に包含するものの中から、脱
離し易い基であつて特に（1a）の化合物と適当なカルボ
ン酸塩とでエステル交換して（1b）のエステル類を得る
と云う観点から、アセチル基、メタンスルホニル基、ト
シル基及び同様のアルカンスルホニル基又はアレーンス
ルホニル基が好適である。

ここで云う、アルキル基及びアルカノイル基は好ましく
は炭素数４以下の低級アルキル基及び低級アルカノイル
基を含む。

その出発物質である式（VII）のリセルゴールエステル
は公知の方法で作ることが出来る。即ち、天然物質であ
るリセルゴールをピリジン中でカルボン酸クロライド又
はスルホン酸クロライドと反応させるか又は他の適当な
方法で作ることが出来る。

式（VII）の化合物から式（VIII）の化合物に変える光
化学反応は、酸濃度は10％W/V以下であるところのメタ
ノール／硫酸中で温度は０℃以下、好ましくは−10℃〜
−30℃の間の温度で実現される。その後の、Ｎ−メチル
化反応は、好ましくは式（VIII）の化合物をアルキルハ
ライド、好ましくはヨウ化メチルのようなヨウ化アルキ
ルとをナトリウム又はこの同じ反応媒体中で作られるカ
リウムアミドの存在下で液体アンモニア中で接触させて
行われる。

最後に、そのエステル交換反応は、ジメチルホルムアミ
ド又はジメチルスルホキシドのような非プロトン性溶媒
中で、得ようとするそのエステルの対応する酸の塩と反
応させて都合よく実施出来る。

本発明を以下の実施例で説明するが、これだけに限定さ
れるものではない。

実施例1. 10−メトキシ−ルミリセルゴール 10gのリセルゴール−８−メタンスルホン酸エステルを
前もつて−30℃に冷やしてある濃硫酸を３％W/V含有す
るメタノール混合物の250mlに溶かした。この溶液を窒
素雰囲気のもとで−20℃に保持しながら、330nmのUVラ
ンプでもつて２時間照射した。この反応が終了した時
に、この反応混合物を250mlの水で稀めて、苛性ソーダ
でpH8.5のアルカリ性にし、そして150mlのメチレンクロ
ライドで３回抽出した。10α−メトキシルミリセルゴー
ルメタンスルホン酸エステルを含有するこの有機相を真
空下乾燥して濃縮し、この濃縮物を5gの酢酸カリウムを
含有する100mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解し
た。この反応混合物を窒素雰囲気のもとで50℃に４時間
保持した後、室温迄冷却し、10％の水酸化カリウムのメ
タノール溶液20mlを加えた。１時間後、５％のNaCl水溶
液500mlを加えて、そしてその沈澱した生成物をロ過分
離してから乾燥した。アセトニトリルから結晶を作つた
ところ、次のような化学特性及び物理特性を有する純粋
な8gの10α−メトキシ−ルミリセルゴールを得た： m.p.180〜182℃；▲〔α〕²⁰ _D▼（メタノール）＝＋8.9
5;M⁺:286 実施例2. 2.96gのリセルゴール−８−酢酸エステルを濃硫酸を4.5
％W/V含有するメタノール混合物の前もつて−30℃に冷
やしてある100mlに溶かした。この溶液を窒素雰囲気の
もとで−20℃に保持しながら、330nmのUVランプでもつ
て約２時間照射した。この反応が終つた時、この冷却を
やめ、そしてこの溶液の温度をゆつくり＋30℃にして３
時間保持した。この反応混合物を150mlの水で稀めて、
アンモニア水でpH8.5のアルカリ性にした。

この水性メタノール溶液を50mlのメチレンクロライドで
６回抽出した。この有機相は、Na₂SO₄で脱水してから、
真空乾燥濃縮され、残存物をメタノールより結晶化す
る。この反応物は2.75gの純粋な10α−メトキシルミリ
セルゴールであり、以下のような化学的及び物理的特性
を有していた： m.p.:180〜182℃；▲〔α〕²⁰ _D▼（メタノール）＝＋8.
95;M⁺:286 実施例3. １−メチル−10α−メトキシ−ルミリセルゴール−８−
メタンスルホン酸エステル （ａ）10gのリセルゴール−８−メタンスルホン酸エス
テルに実施例１に述べたようにして紫外線を照射し、温
度を約−20℃に保ちながら２時間紫外線を照射してか
ら、250gの氷を加え、この混合物をNH₄OHでpH8.5にし
た。この得られた溶液を塩化メチレンの100mlで６回抽
出した；この抽出混合物をNa₂SO₄で乾燥し、そして濃縮
乾燥した。この生成物は8.5gの10−メトキシルミリセル
ゴール−８−メタンスルホン酸エステルであり、次の反
応のためには充分な純度である。（ｂ）500mlの多口フ
ラスコの中の−60℃に冷却してある250mlの液体アンモ
ニアに0.78gの金属カリウム及び0.04gの硝酸第二鉄を溶
かした。溶解が完了した時に、3.5gの10−メトキシ−ル
ミリセルゴール−８−メタンスルホン酸エステル及び1.
45gのヨウ化メチルを加えた。この同じ温度で３時間の
間反応を続行した。しかる後、1.5gの塩化アンモニウム
を加え、そしてアンモニアの蒸留が始った。この残存物
を１％の酢酸を含有した冷たいメタノールの20mlに溶か
した。この溶液を25mlの水で稀め、そしてpH8.5のアル
カリ性に調整した。それから、メチレンクロライドの20
mlで２回抽出した。

この塩化メチレンの抽出物を乾燥濃縮して、残存物をア
セトニトリルより再結晶して、3.3gの純粋生成物を得
た。

実施例4. １−メチル−10α−メトキシ−ルミリセルゴール−８−
（５−ブロモ−ニコチン酸エステル 実施例２で得られた１−メチル−10α−メトキシ−ルミ
リセルゴール−８−メタンスルホン酸エステルの3.85g
を20mlのジメチルホルムアミドに溶かした;5gの５−ブ
ロモ−ニコチン酸カリウムをこの溶液に加え、この混合
物をかきまぜながら40℃に４時間保持した。この溶液を
砕いた氷に注いだところ、懸濁物が得られ、この懸濁物
を塩化メチレンで抽出した。この抽出した有機相をジメ
チルホルムアミドを除くために注意深く水で洗浄してか
ら、濃縮して体積を小さくした。この生成物をエーテル
より再結晶した。この生成物は4.7gの１−メチル−10α
−メトキシ−ルミリセルゴール−８−（５−ブロモニコ
チン酸エステル）であり、以下の特性を有する： m.p.:138〜139℃▲〔α〕²⁰ _D▼＝−20（ｃ＝1,Py）；＋
20（ｃ＝5,CHCl₃）

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】10％（W/V）以下の硫酸を含有するメタノ
   ール中で、０℃以下の温度で式（VII） （式中の−OR³はエステル化されたヒドロキシ基を表わ
   す） のリセルゴールエステルを光化学反応に付して式（VII
   I） の10α−メトキシルミリセルゴールエステルを作り、そ
   してこの得られた式（VIII）の10α−メトキシルミリセ
   ルゴールエステルを以下の一又は二以上の任意の工程を
   適当な順序で実施することにより： （ａ）Ｎ−メチル化反応； （ｂ）OR²基を有する化合物を加水分解してヒドロキシ
   ル基にする； （ｃ）化合物のOR²基がヒドロキシル基になつている化
   合物をエステル化してエステル化されたヒドロキシル基
   とする； （ｄ）OR²基がエステル化されたヒドロキシル基である
   化合物をエステル交換する 式（Ｉ）の化合物 （式中のR¹は水素又はメチル基、及び−OR²はヒドロキ
   シル基又はエステル化されたヒドロキシル基を表わす） に変換することを特徴とする前記式（Ｉ）のリセルゴー
   ル誘導体を製造する方法。
2. 【請求項２】光化学反応は300〜370nmの波長の紫外線、
   好ましくは330nmの波長の紫外線を照射して行う特許請
   求の範囲第１項記載の方法。
3. 【請求項３】工程（ａ）に先だつて、OR³はエステル化
   されたヒドロキシル基である式（VIII）の化合物を０℃
   以下の温度で塩基により中和し、水で稀めてそして溶媒
   で抽出することにより分離する特許請求の範囲第１項又
   は特許請求の範囲第２項記載の方法。
4. 【請求項４】式（VIII）の化合物を−10℃以下の温度で
   分離することを特徴とする特許請求の範囲第３項記載の
   方法。
5. 【請求項５】工程（ａ）に於いて、得られた式（VIII）
   の化合物を液体アンモニア中でヨウ化メチル及びカリウ
   ムと接触させることにより実施される特許請求の範囲第
   １〜第４項のいずれかに記載の方法。
6. 【請求項６】R²及びR³はアルキル基、若しくはアリール
   スルホン基又はハロゲン置換若しくは不置換のアルキル
   基、アリール基若しくはアルキルアリール基であるＲ−
   CO基である特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに
   記載の方法。
7. 【請求項７】前記光化学反応は−10℃〜−30℃の間の温
   度で実施されることを特徴とする特許請求の範囲第１項
   〜第６項のいずれかに記載の方法。
8. 【請求項８】メタノール中の硫酸の濃度は２〜10W/V％
   であることを特徴とする特許請求の範囲第１項〜第７項
   のいずれかに記載の方法。
9. 【請求項９】そのエステル交換反応はジメチルホルムア
   ミド若しくはジメチルスルホキシド中でカルボン酸のア
   ルカリ金属塩を用いて実施することを特徴とする特許請
   求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載の方法。
10. 【請求項１０】R³はメタン−スルホニル基であることを
    特徴とする特許請求の範囲第１項〜第９項のいずれかに
    記載の方法。
11. 【請求項１１】R²は５−ブロモ−ニコチンカルボニル基
    であることを特徴とする特許請求の範囲第１項〜第10項
    のいずれかに記載の方法。