JPH0780812B2 - アズレン誘導体トロンボキサンシンセタ−ゼ阻害剤及びその製法 - Google Patents
アズレン誘導体トロンボキサンシンセタ−ゼ阻害剤及びその製法Info
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- JPH0780812B2 JPH0780812B2 JP61173820A JP17382086A JPH0780812B2 JP H0780812 B2 JPH0780812 B2 JP H0780812B2 JP 61173820 A JP61173820 A JP 61173820A JP 17382086 A JP17382086 A JP 17382086A JP H0780812 B2 JPH0780812 B2 JP H0780812B2
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- hydrogen
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、医薬として有用な新規アズレン誘導体と、そ
の製造方法に関するものである。
の製造方法に関するものである。
（従来技術） 現在使用されているアズレン誘導体としては、アズレン
スルホン酸シーダ塩があり、これは抗炎症剤、抗潰瘍剤
として有効であることが知られている。
スルホン酸シーダ塩があり、これは抗炎症剤、抗潰瘍剤
として有効であることが知られている。
本発明者は一連の新規なアズレン誘導体が、トロンボキ
サンシンセターゼ阻害剤として、優れた性質を有するこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。
サンシンセターゼ阻害剤として、優れた性質を有するこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。
（発明の構成） 本発明に係る化合物は、一般式I: ［但し式中、Ｂは水素、カルボキシル基又は２−カルボ
キシビニル基を、R1及びR3は、夫々水素又は低級アルキ
ル基を、R2は水素又は低級アルキルオキシ基を、Ａは水
素、低級アルキル基、低級アルケニル基、カルボキシア
ルキル基又は−CH2−Ｓ−Ｄ（Ｄは低級アルキル基、低
級アルケニル基、低級アルキニル基、カルボキシアルキ
ル基又はピロリジノアルキル基）を夫々表す。但し、Ｂ
が水素のとき、Ａは、カルボキシアルキル基を表す。以
下同じ。］ で示されるアズレン誘導体であって、上記において低級
アルキル基とは炭素数が１〜６個の分岐枝を有すること
にあるアルキル基を、低級アルキルオキシ基とは、メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基等を、又、低級アル
ケニル基、低級アルキニル基とは、炭素数が１〜６のも
のを意味する。更にカルボキシアルキル基とは、炭素数
が２〜６のカルボキシアルキル基を意味し、例えば、カ
ルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシペ
ンチル基などである。又、ピロリジノアルキル基として
は、例えば、ピロリジノエチル基などが挙げられる。
キシビニル基を、R1及びR3は、夫々水素又は低級アルキ
ル基を、R2は水素又は低級アルキルオキシ基を、Ａは水
素、低級アルキル基、低級アルケニル基、カルボキシア
ルキル基又は−CH2−Ｓ−Ｄ（Ｄは低級アルキル基、低
級アルケニル基、低級アルキニル基、カルボキシアルキ
ル基又はピロリジノアルキル基）を夫々表す。但し、Ｂ
が水素のとき、Ａは、カルボキシアルキル基を表す。以
下同じ。］ で示されるアズレン誘導体であって、上記において低級
アルキル基とは炭素数が１〜６個の分岐枝を有すること
にあるアルキル基を、低級アルキルオキシ基とは、メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基等を、又、低級アル
ケニル基、低級アルキニル基とは、炭素数が１〜６のも
のを意味する。更にカルボキシアルキル基とは、炭素数
が２〜６のカルボキシアルキル基を意味し、例えば、カ
ルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシペ
ンチル基などである。又、ピロリジノアルキル基として
は、例えば、ピロリジノエチル基などが挙げられる。
一般式（Ｉ）に含まれる化合物を以下に例示する。
（１） １−（カルボキシルビニル）−３−メチルアズ
レン （化合物１） （２） １−（２−カルボキシルビニル）−３−エチル
アズレン （化合物２） （３） １−（２−カルボキシルビニル）−３−プロピ
ルアズレン （化合物３） （４） １−（２−カルボキシルビニル）−３−ブチル
アズレン （化合物４） （５） １−（２−カルボキシルビニル）−３−ペンチ
ルアズレン （化合物５） （６） １−（２−カルボキシルビニル）−３−ヘキシ
ルアズレン （化合物６） （７） １−（２−カルボキシルビニル）−３−（2,5
−ジメチル−４−ヘキセニル）アズレン （化合物７） （８） １−（２−カルボキシルビニル）−３−メチル
−７−イソプロピルアズレン （化合物８） （９） １−（２−カルボキシルビニル）−３−エチル
−７−イソプロピルアズレン （化合物９） （10） １−（２−カルボキシルビニル）−３−プロピ
ル−７−イソプロピルアズレン （化合物10） （11） １−（２−カルボキシルビニル）−３−ブチル
−７−イソプロピルアズレン （化合物11） （12） １−（２−カルボキシルビニル）−３−ペンチ
ル−７−イソプロピルアズレン （化合物12） （13） １−（２−カルボキシルビニル）−３−ヘキシ
ル−７−イソプロピルアズレン （化合物13） （14） １−（２−カルボキシルビニル）−３−エチル
−４−メトキシ−７−イソプロピルアズレン （化合物1
4） （15） １−（２−カルボキシルビニル）−３−｛２−
（エチルチオ）｝エチルアズレン （化合物15） （16） １−（２−カルボキシルビニル）−３−エチル
−６−イソプロピルアズレン （化合物16） （17） １−（２−カルボキシルビニル）−３−プロピ
ル−６−イソプロピルアズレン （化合物17） （18） １−（２−カルボキシルビニル）−３−ブチル
−６−イソプロピルアズレン （化合物18） （19） １−（２−カルボキシルビニル）−３−（2,5
−ジメチル−４−ヘシセニル）−６−イソプロピルアズ
レン （化合物19） （20） １−カルボキシ−３−｛２−（プロピニルチ
オ）エチル｝アズレン （化合物20） （21） １−カルボキシ−３−｛２−（ピロリジノエチ
ルチオ）エチル｝アズレン （化合物21） （22） １−カルボキシ−３−｛２−（３−ブチニルチ
オ）エチル｝アズレン （化合物22） （23） １−カルボキシ−３−｛２−（４−トランスヘ
キセニルチオ）エチル｝アズレン （化合物23） （24） １−カルボキシ−３−｛２−（３−シスヘキセ
ニルチオ）エチル｝アズレン （化合物24） （25） １−カルボキシ−３−｛２−（イソプロピルチ
オ）エチル｝アズレン （化合物25） （26） １−カルボキシ−３−｛２−（カルボキシメチ
ルチオ）エチル｝アズレン （化合物26） （27） １−カルボキシ−３−｛２−（イソブチルチ
オ）エチル｝アズレン （化合物27） （28） １−カルボキシ−３−｛２−（エチルチオ）エ
チル｝アズレン （化合物28） （29） １−カルボキシ−３−｛２−（２−プロペニル
チオ）エチル｝アズレン （化合物29） （30） １−（５−カルボキシペンチル）アズレン（化
合物30） （31） １−（２−カルボキシペンチル）アズレン（化
合物31） （32） １−（２−カルボキシエチル）−５−イソプロ
ピルアズレン （化合物32） 一般式（Ｉ）において、Ｂが−CH＝CH・COOHである化合
物の製造は以下の経路により製造される。
レン （化合物１） （２） １−（２−カルボキシルビニル）−３−エチル
アズレン （化合物２） （３） １−（２−カルボキシルビニル）−３−プロピ
ルアズレン （化合物３） （４） １−（２−カルボキシルビニル）−３−ブチル
アズレン （化合物４） （５） １−（２−カルボキシルビニル）−３−ペンチ
ルアズレン （化合物５） （６） １−（２−カルボキシルビニル）−３−ヘキシ
ルアズレン （化合物６） （７） １−（２−カルボキシルビニル）−３−（2,5
−ジメチル−４−ヘキセニル）アズレン （化合物７） （８） １−（２−カルボキシルビニル）−３−メチル
−７−イソプロピルアズレン （化合物８） （９） １−（２−カルボキシルビニル）−３−エチル
−７−イソプロピルアズレン （化合物９） （10） １−（２−カルボキシルビニル）−３−プロピ
ル−７−イソプロピルアズレン （化合物10） （11） １−（２−カルボキシルビニル）−３−ブチル
−７−イソプロピルアズレン （化合物11） （12） １−（２−カルボキシルビニル）−３−ペンチ
ル−７−イソプロピルアズレン （化合物12） （13） １−（２−カルボキシルビニル）−３−ヘキシ
ル−７−イソプロピルアズレン （化合物13） （14） １−（２−カルボキシルビニル）−３−エチル
−４−メトキシ−７−イソプロピルアズレン （化合物1
4） （15） １−（２−カルボキシルビニル）−３−｛２−
（エチルチオ）｝エチルアズレン （化合物15） （16） １−（２−カルボキシルビニル）−３−エチル
−６−イソプロピルアズレン （化合物16） （17） １−（２−カルボキシルビニル）−３−プロピ
ル−６−イソプロピルアズレン （化合物17） （18） １−（２−カルボキシルビニル）−３−ブチル
−６−イソプロピルアズレン （化合物18） （19） １−（２−カルボキシルビニル）−３−（2,5
−ジメチル−４−ヘシセニル）−６−イソプロピルアズ
レン （化合物19） （20） １−カルボキシ−３−｛２−（プロピニルチ
オ）エチル｝アズレン （化合物20） （21） １−カルボキシ−３−｛２−（ピロリジノエチ
ルチオ）エチル｝アズレン （化合物21） （22） １−カルボキシ−３−｛２−（３−ブチニルチ
オ）エチル｝アズレン （化合物22） （23） １−カルボキシ−３−｛２−（４−トランスヘ
キセニルチオ）エチル｝アズレン （化合物23） （24） １−カルボキシ−３−｛２−（３−シスヘキセ
ニルチオ）エチル｝アズレン （化合物24） （25） １−カルボキシ−３−｛２−（イソプロピルチ
オ）エチル｝アズレン （化合物25） （26） １−カルボキシ−３−｛２−（カルボキシメチ
ルチオ）エチル｝アズレン （化合物26） （27） １−カルボキシ−３−｛２−（イソブチルチ
オ）エチル｝アズレン （化合物27） （28） １−カルボキシ−３−｛２−（エチルチオ）エ
チル｝アズレン （化合物28） （29） １−カルボキシ−３−｛２−（２−プロペニル
チオ）エチル｝アズレン （化合物29） （30） １−（５−カルボキシペンチル）アズレン（化
合物30） （31） １−（２−カルボキシペンチル）アズレン（化
合物31） （32） １−（２−カルボキシエチル）−５−イソプロ
ピルアズレン （化合物32） 一般式（Ｉ）において、Ｂが−CH＝CH・COOHである化合
物の製造は以下の経路により製造される。
［但し上式中、Ｒ′は低級アルキル基、Ｒ″は （Ａ、R3は前記に同じ）で表わし、R1、R2は前記に同
じ。］ 上記反応において、一般式II→一般式IIIの反応は、安
並等の方法（Chemistry Letters,p.579〜582,1980）に
よる2H−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン類とエナ
ミンとの反応である。一般式IIIの化合物を加熱下に無
水燐酸中での脱炭酸によって得られる一般式IVの化合物
を、N,N−ジメチルホルムアミド中でオキシ塩化燐から
得られるビルスマイヤ錯体による、いわゆるビルスマイ
ヤー反応に付すことにより、一般式Ｖの化合物が得られ
る。一般式Ｖ→一般式VIの反応は、主成分としてトラン
ス体が得られることが知られている（Organic Reaction
s John Wiley ＆ Sonc,Inc. Volume 15）。
じ。］ 上記反応において、一般式II→一般式IIIの反応は、安
並等の方法（Chemistry Letters,p.579〜582,1980）に
よる2H−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン類とエナ
ミンとの反応である。一般式IIIの化合物を加熱下に無
水燐酸中での脱炭酸によって得られる一般式IVの化合物
を、N,N−ジメチルホルムアミド中でオキシ塩化燐から
得られるビルスマイヤ錯体による、いわゆるビルスマイ
ヤー反応に付すことにより、一般式Ｖの化合物が得られ
る。一般式Ｖ→一般式VIの反応は、主成分としてトラン
ス体が得られることが知られている（Organic Reaction
s John Wiley ＆ Sonc,Inc. Volume 15）。
この反応は、一般式IVの化合物を塩基の存在下に無溶媒
或いは溶媒中でマロン酸と縮合、脱炭酸、脱水を同時に
行なうもので、塩基としてピリジン、ピリミジン等が用
いられ、同時に用いることもできる。又塩基自身を溶媒
として用いてもよい。溶媒としては、エタノール、ベン
ゼン、トルエン、ジオキサン等を用いることができ、加
熱還流することが好ましい。
或いは溶媒中でマロン酸と縮合、脱炭酸、脱水を同時に
行なうもので、塩基としてピリジン、ピリミジン等が用
いられ、同時に用いることもできる。又塩基自身を溶媒
として用いてもよい。溶媒としては、エタノール、ベン
ゼン、トルエン、ジオキサン等を用いることができ、加
熱還流することが好ましい。
一般式Ｉにおいて、Ｂが−COOHの化合物は、上記一般式
II→一般式IIIの反応により得られる化合物を加水分解
することにより得られるが、特に一般式IIIにおいて
Ｒ″が （R3、Ｄは前記に同じ）の場合の化合物は、以下の方法
により得られる。
II→一般式IIIの反応により得られる化合物を加水分解
することにより得られるが、特に一般式IIIにおいて
Ｒ″が （R3、Ｄは前記に同じ）の場合の化合物は、以下の方法
により得られる。
上記反応で、式III′の化合物は、一般式IIIの化合物の
うち、Ｒ″が の化合物について、ベンジル保護を除くことによって得
られる。脱保護剤としては、各種ルイス酸、即ちBF3、S
nCl4、TiCl4、AlCl3等を用いることができるが、AlCl3
を等モル以上用いることが望ましい。溶媒反応に影響を
及ぼさない不活性なベンゼン、トルエン、アニソール等
を用いることができる。反応は０゜〜室温で進行する。
一般式III′→一般式VIIに至る反応は、一般式III′の
化合物に脱離基を導入した後、チオ酢酸と反応させるも
のであって、脱離基としては、トシル基（Ts）、メシル
基が好ましい。脱離基の導入は、ピリジン中、トシルク
ロライド他はメシルクロライドを用いることにより、室
温で十分に進行する。チオ酢酸との反応はNaH等の塩基
を必要とし、N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中
で容易に進行する（K.C.Nicolaou et.al.J.A.C.S.1981,
103,3472〜3480）。一般式VII→一般式IXの反応は、一
般式VIIの側鎖のアセチル保護を塩基の存在下で除いた
後、Ｄ−Ｘと反応させるもので、Ｄは前記と同じである
が、より具体的に例示すれば、エチル基、２−メチルプ
ロピル基、シス−３−ヘキシル基、トランス−４−ヘプ
テニル基、ピロリジノエチル基、カルボヒドロキシメチ
ル基、プロパギル基、３−ブチン基等であり、又Ｘはク
ロル基、ブロム基、トシル基、メシル基等である。脱ア
セチル反応において用いられる塩基は、例えばNaH、CH3
ONa等である。得られる一般式VIIIの化合物は、単離す
ることなく、次工程のＸ−Ｄとの反応に付されるのが好
ましい。この場合の溶媒はCH3OH、N,N−ジメチルホルム
アミド等が使用できる。これら両者を混合して用いても
よい。反応温度は０゜〜室温で１時間〜２時間で反応は
完結する。一般式IX→一般式Ｘの反応は、含水アルコー
ル中で等モル以上の塩基で処理することにより行なわれ
る。使用する塩基としては、NaOH、Na2CO3等の無機塩が
好ましく、反応温度は室温でもよく、又、加熱還流を行
なってもよい。反応は数時間で完結する。更に一般式Ｉ
において、ＢがＨである化合物は前記一般式IVの化合物
の製法によって与えられるが、そのうち、Ｒ″がカルボ
キシアルキル基である場合の化合物については、一般式
III″の化合物から次のようにして得られる。
うち、Ｒ″が の化合物について、ベンジル保護を除くことによって得
られる。脱保護剤としては、各種ルイス酸、即ちBF3、S
nCl4、TiCl4、AlCl3等を用いることができるが、AlCl3
を等モル以上用いることが望ましい。溶媒反応に影響を
及ぼさない不活性なベンゼン、トルエン、アニソール等
を用いることができる。反応は０゜〜室温で進行する。
一般式III′→一般式VIIに至る反応は、一般式III′の
化合物に脱離基を導入した後、チオ酢酸と反応させるも
のであって、脱離基としては、トシル基（Ts）、メシル
基が好ましい。脱離基の導入は、ピリジン中、トシルク
ロライド他はメシルクロライドを用いることにより、室
温で十分に進行する。チオ酢酸との反応はNaH等の塩基
を必要とし、N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中
で容易に進行する（K.C.Nicolaou et.al.J.A.C.S.1981,
103,3472〜3480）。一般式VII→一般式IXの反応は、一
般式VIIの側鎖のアセチル保護を塩基の存在下で除いた
後、Ｄ−Ｘと反応させるもので、Ｄは前記と同じである
が、より具体的に例示すれば、エチル基、２−メチルプ
ロピル基、シス−３−ヘキシル基、トランス−４−ヘプ
テニル基、ピロリジノエチル基、カルボヒドロキシメチ
ル基、プロパギル基、３−ブチン基等であり、又Ｘはク
ロル基、ブロム基、トシル基、メシル基等である。脱ア
セチル反応において用いられる塩基は、例えばNaH、CH3
ONa等である。得られる一般式VIIIの化合物は、単離す
ることなく、次工程のＸ−Ｄとの反応に付されるのが好
ましい。この場合の溶媒はCH3OH、N,N−ジメチルホルム
アミド等が使用できる。これら両者を混合して用いても
よい。反応温度は０゜〜室温で１時間〜２時間で反応は
完結する。一般式IX→一般式Ｘの反応は、含水アルコー
ル中で等モル以上の塩基で処理することにより行なわれ
る。使用する塩基としては、NaOH、Na2CO3等の無機塩が
好ましく、反応温度は室温でもよく、又、加熱還流を行
なってもよい。反応は数時間で完結する。更に一般式Ｉ
において、ＢがＨである化合物は前記一般式IVの化合物
の製法によって与えられるが、そのうち、Ｒ″がカルボ
キシアルキル基である場合の化合物については、一般式
III″の化合物から次のようにして得られる。
（上式中、R1、R2、R3は前記に同じ、ｍは０〜３の整数
を表わす。） 上記反応において一般式III″→一般式XIの反応は、前
記一般式III→一般式IVの場合と同様であり、一般式XI
→一般式XIIの反応は、塩化メチレン等本反応に不活性
な溶媒中で、等モル以上の四臭化炭素とトリフェニルフ
ォスフィンと反応させることにより行なわれる。反応温
度は０゜〜室温で進行するが定温（０℃〜５℃）で行な
うことが好ましい。又一般式XII→一般式XIIIの反応
は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ベ
ンゼン、トルエン等の本反応に不活性な溶媒中で、Na金
属、NaH、NaOCH3などの存在下でマロン酸ジエチルと縮
合させ、得られた縮合物を溶媒中で塩基と加熱すること
により脱炭酸するものである。この場合の溶媒としては
エタノール、メタノール等が使用でき、又塩基として
は、NaOH、KOH、CH3ONa等が挙げられる。塩基は等モル
から1.5倍モル使用が好ましく、通常加熱還流下に８〜1
0時間で反応は完結する。
を表わす。） 上記反応において一般式III″→一般式XIの反応は、前
記一般式III→一般式IVの場合と同様であり、一般式XI
→一般式XIIの反応は、塩化メチレン等本反応に不活性
な溶媒中で、等モル以上の四臭化炭素とトリフェニルフ
ォスフィンと反応させることにより行なわれる。反応温
度は０゜〜室温で進行するが定温（０℃〜５℃）で行な
うことが好ましい。又一般式XII→一般式XIIIの反応
は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ベ
ンゼン、トルエン等の本反応に不活性な溶媒中で、Na金
属、NaH、NaOCH3などの存在下でマロン酸ジエチルと縮
合させ、得られた縮合物を溶媒中で塩基と加熱すること
により脱炭酸するものである。この場合の溶媒としては
エタノール、メタノール等が使用でき、又塩基として
は、NaOH、KOH、CH3ONa等が挙げられる。塩基は等モル
から1.5倍モル使用が好ましく、通常加熱還流下に８〜1
0時間で反応は完結する。
本発明に係る化合物は、後記するように、顕著なトロン
ボキサンシンセターゼ阻害作用を有し、血栓症、心、脳
硬塞症等の治療にその有効性が期待される。本願化合物
をトロンボキサンシンセターゼ阻害剤として用いる場
合、投与方法は経口及び非経口のいずれにおいても可能
で、成人一人当り一日15mg〜100mgの投与により、所期
の効果が得られるものである。
ボキサンシンセターゼ阻害作用を有し、血栓症、心、脳
硬塞症等の治療にその有効性が期待される。本願化合物
をトロンボキサンシンセターゼ阻害剤として用いる場
合、投与方法は経口及び非経口のいずれにおいても可能
で、成人一人当り一日15mg〜100mgの投与により、所期
の効果が得られるものである。
以下に薬理試験例及び製造実施例を掲げる。
（トロンボキサンシンセターゼ阻害作用） 日本白色種雄性ウサギ（3.0−3.6kg B.W.）をエーテル
麻酔下に頚動脈より採血し、3.8％クエン酸ナトリウ
ム：血液（1:9）に混合し、血小板をQ.V.R.Born｛J.Phy
siol.162,67（′62）｝の方法で採取し、トロンボキサ
ンシンセターゼ阻害作用はT.Hidaka｛Japan,J.Pharmco
l,38,267（′85）｝の方法により、超音波処理した400
μｇの蛋白を0.17mlに含む血小板（酵素）液と被験薬を
溶解した液10μと40mM ATP液10μと20mMダルタチオ
ン10μを37℃で７分ブレインキュベートした後、この
反応液に20μCi/ml［１−14C］アラキドン酸５μを加
え、37℃で７分インキュベートした後、エーテル:MeOH:
0.2Mクエン酸（30:4:1）を300μ加え反応を停止した
後、トロンボキサンB2の量を測定した。
麻酔下に頚動脈より採血し、3.8％クエン酸ナトリウ
ム：血液（1:9）に混合し、血小板をQ.V.R.Born｛J.Phy
siol.162,67（′62）｝の方法で採取し、トロンボキサ
ンシンセターゼ阻害作用はT.Hidaka｛Japan,J.Pharmco
l,38,267（′85）｝の方法により、超音波処理した400
μｇの蛋白を0.17mlに含む血小板（酵素）液と被験薬を
溶解した液10μと40mM ATP液10μと20mMダルタチオ
ン10μを37℃で７分ブレインキュベートした後、この
反応液に20μCi/ml［１−14C］アラキドン酸５μを加
え、37℃で７分インキュベートした後、エーテル:MeOH:
0.2Mクエン酸（30:4:1）を300μ加え反応を停止した
後、トロンボキサンB2の量を測定した。
（実施例１） １−（２−カルボキシルビニル）−３−メチルアズレン
（化合物１） （１） １−カルボキシメチル−３−メチルアズレン ３−メトキシカルボニル−2H−シクロヘプタ［ｂ］フラ
ン−２−オン10gとエタノール30mlを加えプロピオンア
ルデヒド8.5g、モルホリン12.8gを加えた後、６時間還
流する。濃縮後、ベンゼン抽出し、濃縮し、シリカゲル
クロマトグラフィーで精製する（溶出液＝ベンゼン）。
収量9.51g。融点69〜70℃ （２） １−メチルアズレン １−メチル−３−メトキシカルボニルアズレン9.6g100
％燐酸90mlを加え、95〜100℃で加熱する。約15分間、
水200mlにあけベンゼンで抽出し、ベンゼン層を飽和食
塩水で洗い、脱水濃縮し、溶媒を留去した後シリカゲル
クロマトグラフィーで精製すし（溶出液＝ｎ−ヘキサ
ン）、青色液体の目的物6.0gを得る。
（化合物１） （１） １−カルボキシメチル−３−メチルアズレン ３−メトキシカルボニル−2H−シクロヘプタ［ｂ］フラ
ン−２−オン10gとエタノール30mlを加えプロピオンア
ルデヒド8.5g、モルホリン12.8gを加えた後、６時間還
流する。濃縮後、ベンゼン抽出し、濃縮し、シリカゲル
クロマトグラフィーで精製する（溶出液＝ベンゼン）。
収量9.51g。融点69〜70℃ （２） １−メチルアズレン １−メチル−３−メトキシカルボニルアズレン9.6g100
％燐酸90mlを加え、95〜100℃で加熱する。約15分間、
水200mlにあけベンゼンで抽出し、ベンゼン層を飽和食
塩水で洗い、脱水濃縮し、溶媒を留去した後シリカゲル
クロマトグラフィーで精製すし（溶出液＝ｎ−ヘキサ
ン）、青色液体の目的物6.0gを得る。
I.R.（cm-1）3050,2950,1590,1400,1300,1210 （３） １−ホルミル−３−メチルアズレン ジメチルホルムアミド6mlにオキシ塩化リン6mlを入れ０
℃で撹拌下、１−メチル−アズレン6gを加える。約30分
間撹拌後、水150mlにあけ10％水酸化ナトリウムでアル
カリ性にした後、ベンゼンで抽出し、ベンゼンを濃縮
し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する（溶出液
＝ベンゼン）。目的物1.8gが得られる。融点69〜71℃ I.R.（cm-1）1600,1540,1500 M.S.（m/e）170（M+） （４） １−（２−カルボキシルビニル）−３−メチル
アズレン（化合物１） トルエン50mlの中に１−ホルミル−３−メチル−アズレ
ン1.2g、マロン酸1.4g、ピリジン5ml、ピペラジン0.05g
を加えた後８時間還流する。濃縮後、10％NaOHで抽出
し、CHCl3で２回ほど洗い、濃塩酸で酸性にする。生じ
た結晶を濾過し、乾燥する。エタノールで再結晶を行な
う。目的物0.56gが得られる。融点186〜188℃ M.S.（m/e）212（M+） I.R.（cm-1）2926,2550,1670,1600,1420 （実施例２〜19）（化合物２〜19の製造） 実施例１と同様にして以下の化合物を得る。
℃で撹拌下、１−メチル−アズレン6gを加える。約30分
間撹拌後、水150mlにあけ10％水酸化ナトリウムでアル
カリ性にした後、ベンゼンで抽出し、ベンゼンを濃縮
し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する（溶出液
＝ベンゼン）。目的物1.8gが得られる。融点69〜71℃ I.R.（cm-1）1600,1540,1500 M.S.（m/e）170（M+） （４） １−（２−カルボキシルビニル）−３−メチル
アズレン（化合物１） トルエン50mlの中に１−ホルミル−３−メチル−アズレ
ン1.2g、マロン酸1.4g、ピリジン5ml、ピペラジン0.05g
を加えた後８時間還流する。濃縮後、10％NaOHで抽出
し、CHCl3で２回ほど洗い、濃塩酸で酸性にする。生じ
た結晶を濾過し、乾燥する。エタノールで再結晶を行な
う。目的物0.56gが得られる。融点186〜188℃ M.S.（m/e）212（M+） I.R.（cm-1）2926,2550,1670,1600,1420 （実施例２〜19）（化合物２〜19の製造） 実施例１と同様にして以下の化合物を得る。
（実施例20） １−カルボキシ−３−｛２−（プロピニルチオ）エチ
ル｝アズレン（化合物20） （１） １−カルボキシメチル−３−（２−ヒドロキシ
エチル）アズレン １−カルボキシメチル−３−（２−ベンジルオキシエチ
ル）アズレン26.3gをアニソール500mlに溶解し、氷冷撹
拌下に塩化アルミニウム14.3gを加え室温にて１時間撹
拌した。氷水500mlにあけベンゼンで抽出し、乾燥後、
溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて
精製し（溶出液＝ベンゼン）19gの青紫色オイルを得
た。
ル｝アズレン（化合物20） （１） １−カルボキシメチル−３−（２−ヒドロキシ
エチル）アズレン １−カルボキシメチル−３−（２−ベンジルオキシエチ
ル）アズレン26.3gをアニソール500mlに溶解し、氷冷撹
拌下に塩化アルミニウム14.3gを加え室温にて１時間撹
拌した。氷水500mlにあけベンゼンで抽出し、乾燥後、
溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて
精製し（溶出液＝ベンゼン）19gの青紫色オイルを得
た。
M+（m/e）230（M+） I.R.（cm-1）2950,1750,1600 （２） １−カルボキシメチル−３−（２−トシロキシ
エチル）アズレン １−カルボキシメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）
アズレン1.9gをピリジン50mlに溶解し、室温撹拌下にＰ
−トルエンスルホニルクロライド3.93gを加え一夜撹拌
した。エーテルを加え、水、５％塩酸、飽和食塩水で洗
い、エーテル層を乾燥し、濃縮し、濃紫色オイルの粗生
成物2.5gを得た。
エチル）アズレン １−カルボキシメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）
アズレン1.9gをピリジン50mlに溶解し、室温撹拌下にＰ
−トルエンスルホニルクロライド3.93gを加え一夜撹拌
した。エーテルを加え、水、５％塩酸、飽和食塩水で洗
い、エーテル層を乾燥し、濃縮し、濃紫色オイルの粗生
成物2.5gを得た。
M.S.（m/e）383（M+−１） （３） １−メトキシカルボニル−３−（２−アセチル
チオエチル）アズレン 窒素気流下DMF5mlに水素化ナトリウム（60％）400mgを
加え氷冷撹拌下にチオ酢酸760mgを加えた。完全に溶解
後１−カルボキシメチル−３−（２−トシロキシエチ
ル）アズレン330mgを加え室温で1.5時間撹拌した。エー
テルを加え水、飽和食塩水で洗い、乾燥し、溶媒留去し
た後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し
た。227mgの紫色固体を得た。
チオエチル）アズレン 窒素気流下DMF5mlに水素化ナトリウム（60％）400mgを
加え氷冷撹拌下にチオ酢酸760mgを加えた。完全に溶解
後１−カルボキシメチル−３−（２−トシロキシエチ
ル）アズレン330mgを加え室温で1.5時間撹拌した。エー
テルを加え水、飽和食塩水で洗い、乾燥し、溶媒留去し
た後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し
た。227mgの紫色固体を得た。
I.R.（cm-1）1677,1452,1416,1380,1221 M.S.（m/e）289（M+＋１） （４） １−メトキシカルボニル−３−｛２−（プロピ
ルチオ）エチル｝アズレン 窒素気流下メタノール20mlに水素化ナトリウム（60％）
238mgを加え、次いで１−メトキシカルボニル−３−
（２−アセチルチオエチル）アズレン1.0gを加え室温で
30分撹拌した後、プロパルギルブロミド271mgを加えて
室温にて２時間撹拌した。メタノールで留去し、エーテ
ルを加え、水、10％水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗
い、乾燥、溶媒留去した後、シリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製し（溶出液＝ベンゼン）200mgの紫色オイ
ルを得る。
ルチオ）エチル｝アズレン 窒素気流下メタノール20mlに水素化ナトリウム（60％）
238mgを加え、次いで１−メトキシカルボニル−３−
（２−アセチルチオエチル）アズレン1.0gを加え室温で
30分撹拌した後、プロパルギルブロミド271mgを加えて
室温にて２時間撹拌した。メタノールで留去し、エーテ
ルを加え、水、10％水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗
い、乾燥、溶媒留去した後、シリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製し（溶出液＝ベンゼン）200mgの紫色オイ
ルを得る。
I.R.（cm-1）3286,2938,1686,1443 （５） １−カルボキシ−３−｛２−（プロピニルチ
オ）エチル｝アズレン（化合物20） １−メトキシカルボニル−３−｛２−（プロピニルチ
オ）エチル｝アズレン200mgをエタノール10mlに溶解
し、水酸化カリウム486mg、水1mlを加え加熱還流した。
溶媒を留去し、水を加え、エーテルで洗浄し、水層をHC
lで酸性としてエーテル抽出を行なう。水で洗い、次に
飽和食塩水で洗い、乾燥後、溶媒留去する。シリカゲル
クロマトグラフィーで精製し（溶出液＝ベンゼン）、目
的物として700mgの紫色固体を得る。融点143〜145℃ I.R.（cm-1）2908,1641 M.S.（m/e）270（M+） （実施例21） 実施例20と同様にして以下の化合物を得る。
オ）エチル｝アズレン（化合物20） １−メトキシカルボニル−３−｛２−（プロピニルチ
オ）エチル｝アズレン200mgをエタノール10mlに溶解
し、水酸化カリウム486mg、水1mlを加え加熱還流した。
溶媒を留去し、水を加え、エーテルで洗浄し、水層をHC
lで酸性としてエーテル抽出を行なう。水で洗い、次に
飽和食塩水で洗い、乾燥後、溶媒留去する。シリカゲル
クロマトグラフィーで精製し（溶出液＝ベンゼン）、目
的物として700mgの紫色固体を得る。融点143〜145℃ I.R.（cm-1）2908,1641 M.S.（m/e）270（M+） （実施例21） 実施例20と同様にして以下の化合物を得る。
（実施例22） １−カルボキシ−３−｛２−（３−ブチニルチオ）エチ
ル｝アズレン（化合物22） （１） １−メトキシカルボニル−３−｛２−（ブチニ
ルチオ）エチル｝アズレン 窒素気流下メタノール20mlに水素化ナトリウム（60％）
66mgを溶解し、次に１−ブテン−４−オールトシレート
450mgをジメチルホルムアミド10mlに溶解した溶液を加
えた。室温で８時間撹拌し水を10ml加えエーテルで抽出
した。エーテル層を水、５％塩酸、飽和食塩水で洗い、
濃縮しシリカゲルクロマトグラフィーで精製する（溶出
液＝ベンゼン）。青色の液体230mgを得る。
ル｝アズレン（化合物22） （１） １−メトキシカルボニル−３−｛２−（ブチニ
ルチオ）エチル｝アズレン 窒素気流下メタノール20mlに水素化ナトリウム（60％）
66mgを溶解し、次に１−ブテン−４−オールトシレート
450mgをジメチルホルムアミド10mlに溶解した溶液を加
えた。室温で８時間撹拌し水を10ml加えエーテルで抽出
した。エーテル層を水、５％塩酸、飽和食塩水で洗い、
濃縮しシリカゲルクロマトグラフィーで精製する（溶出
液＝ベンゼン）。青色の液体230mgを得る。
I.R.（cm-1）3290,1685 M.S.（m/e）298（M+） （２） １−カルボキシ−３−｛２−（３−ブチニルチ
オ）エチル｝アズレン（化合物22） １−メトキシカルボニル−３−｛２−（３−ブチニルチ
オ）エチル｝アズレン210mg、水酸化カリウム465mg、水
10ml、Etou20mlを入れ加熱還流を４時間行なう。濃縮
し、水50mlを加えエーテルで抽出する。エーテル層を水
洗し、飽和食塩水で洗い、脱水し濃縮する。シリカゲル
クロマトグラフィーで精製する（溶出液＝ベンゼン）。
結晶の目的物120mgを得る。融点137〜139℃ I.R.（cm-1）3448,3286,1662,1443,1248 M.S.（m/e）284（M+） （実施例23〜27）（化合物23〜27の製造） 実施例22と同様にして以下の化合物を得る。
オ）エチル｝アズレン（化合物22） １−メトキシカルボニル−３−｛２−（３−ブチニルチ
オ）エチル｝アズレン210mg、水酸化カリウム465mg、水
10ml、Etou20mlを入れ加熱還流を４時間行なう。濃縮
し、水50mlを加えエーテルで抽出する。エーテル層を水
洗し、飽和食塩水で洗い、脱水し濃縮する。シリカゲル
クロマトグラフィーで精製する（溶出液＝ベンゼン）。
結晶の目的物120mgを得る。融点137〜139℃ I.R.（cm-1）3448,3286,1662,1443,1248 M.S.（m/e）284（M+） （実施例23〜27）（化合物23〜27の製造） 実施例22と同様にして以下の化合物を得る。
（実施例28） １−カルボキシ−３−｛２−（エチルチオ）エチル｝ア
ズレン（化合物28） （１） １−メトキシカルボニル−３−（ブロモエチ
ル）アズレン １−メトキシカルボニル−３−（ヒドロキシエチル）ア
ズレン1.0gを20mlをジクロロメタンに溶かし、氷水冷却
下四臭化炭素2.85gとトリフェニルホスフィン2.25gを加
え０℃で１時間撹拌する。反応液にｎ−ヘキサン50mlを
加え生じた不純物を濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム、飽和食塩水で洗い、茫硝で乾燥する。濾過後、濃
縮して紫色の液体1.1gを得る。
ズレン（化合物28） （１） １−メトキシカルボニル−３−（ブロモエチ
ル）アズレン １−メトキシカルボニル−３−（ヒドロキシエチル）ア
ズレン1.0gを20mlをジクロロメタンに溶かし、氷水冷却
下四臭化炭素2.85gとトリフェニルホスフィン2.25gを加
え０℃で１時間撹拌する。反応液にｎ−ヘキサン50mlを
加え生じた不純物を濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム、飽和食塩水で洗い、茫硝で乾燥する。濾過後、濃
縮して紫色の液体1.1gを得る。
I.R.（cm-1）2950,1690,1580,1450,1420 M.S.（m/e）294（M+＋１） （２） １−メトキシカルボニル−３−｛２−（エチル
チオ）エチル｝アズレン １−メトキシカルボニル−３−（ブロモエチル）アズレ
ン1.0g、クロロホルム20ml、トリエチルアミン1.6g、エ
チルメルカプト1.0gを入れ室温で30分間、40℃で４時間
撹拌する。濃縮し、ベンゼンで抽出する。ベンゼン層を
水洗、脱水し、濃縮して残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製する（溶出液＝ベンゼン:n−ヘキサン＝1
0:1）。紫色のオイル0.81を得る。
チオ）エチル｝アズレン １−メトキシカルボニル−３−（ブロモエチル）アズレ
ン1.0g、クロロホルム20ml、トリエチルアミン1.6g、エ
チルメルカプト1.0gを入れ室温で30分間、40℃で４時間
撹拌する。濃縮し、ベンゼンで抽出する。ベンゼン層を
水洗、脱水し、濃縮して残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製する（溶出液＝ベンゼン:n−ヘキサン＝1
0:1）。紫色のオイル0.81を得る。
I.R.（cm-1）2950,1690,1440,1420,1210,1140 M.S.（m/e）274（M+） （３） １−カルボキシ−３−｛２−（エチルチオ）エ
チル｝アズレン（化合物28） １−メトキシカルボニル−３−｛２−（エチルチオ）エ
チル｝アズレン0.7g、水酸化カリウム0.43g、水5ml、エ
タノール10mlを入れ４時間還流する。水50mlにあけ、塩
酸で酸性にしベンゼンで抽出する。ベンゼン層を水洗、
脱水し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーで精
製する（溶出液＝ベンゼン）。紫色結晶の目的物0.48g
を得る。
チル｝アズレン（化合物28） １−メトキシカルボニル−３−｛２−（エチルチオ）エ
チル｝アズレン0.7g、水酸化カリウム0.43g、水5ml、エ
タノール10mlを入れ４時間還流する。水50mlにあけ、塩
酸で酸性にしベンゼンで抽出する。ベンゼン層を水洗、
脱水し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーで精
製する（溶出液＝ベンゼン）。紫色結晶の目的物0.48g
を得る。
融点118〜120℃ I.R.（cm-1）2950,1660,1460,1440,1250 M.S.（m/e）261（M+＋１） （実施例29）（化合物29の製造） 実施例28と同様にして以下の化合物を得る。
（実施例30） １−（５−カルボキシペンチル）アズレン（化合物30） （１） １−（４−ジエトキシカルボニル−ブチル）ア
ズレン THF10ml水素化ナトリウム（60％）0.12gを入れ、０℃で
撹拌し、そこへマロン酸ジエチル0.42gを加える。次に
実施例４−（３）と同様な方法で得られた１−（４−ブ
ロモブチル）アズレンを加える。45〜50℃で加温し10時
間撹拌する。飽和塩化アンモニウムを加え、エーテルで
抽出する。エーテル層を水洗、脱水し、濃縮する。シリ
カゲルクロマトグラフィーで精製する（溶出液＝酢酸エ
チル）。目的物0.54gを得る。
ズレン THF10ml水素化ナトリウム（60％）0.12gを入れ、０℃で
撹拌し、そこへマロン酸ジエチル0.42gを加える。次に
実施例４−（３）と同様な方法で得られた１−（４−ブ
ロモブチル）アズレンを加える。45〜50℃で加温し10時
間撹拌する。飽和塩化アンモニウムを加え、エーテルで
抽出する。エーテル層を水洗、脱水し、濃縮する。シリ
カゲルクロマトグラフィーで精製する（溶出液＝酢酸エ
チル）。目的物0.54gを得る。
I.R.（cm-1）2990,2940,1750,1740,1610,1580 M.S.（m/e）342（M+） （２） １−（５−カルボキシペンチル）アズレン（化
合物30） １−（４−ジエトキシカルボニル−ブチル）アズレン0.
54g、エタノール10ml、水酸化ナトリウム0.63g、水10ml
を入れ８時間還流する。濃縮し、氷水にあけ10％HClで
酸性にする。エーテル抽出し、エーテル層を水洗、脱
水、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製す
る（溶出液＝ベンゼン:MeOH＝3:1）。青紫結晶の目的物
0.2gを得る。
合物30） １−（４−ジエトキシカルボニル−ブチル）アズレン0.
54g、エタノール10ml、水酸化ナトリウム0.63g、水10ml
を入れ８時間還流する。濃縮し、氷水にあけ10％HClで
酸性にする。エーテル抽出し、エーテル層を水洗、脱
水、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製す
る（溶出液＝ベンゼン:MeOH＝3:1）。青紫結晶の目的物
0.2gを得る。
融点166〜167℃ I.R.（cm-1）2908,1695,1575,1395,1296,1266 M.S.（m/e）342（M+＋１） （実施例31〜32）（化合物31〜32の製造） 実施例30と同様にして以下の化合物を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 62/34 321/10 323/15 323/55 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ Ｃ１２Ｎ 9/99 // Ａ６１Ｋ 31/015 ＡＥＤ 9454−4Ｃ 31/075 9454−4Ｃ 31/095 9454−4Ｃ 31/19 ＡＣＢ 9454−4Ｃ 31/40
Claims (5)
- 【請求項１】一般式： ［式中、Ｂは、水素、カルボキシル基又は２−カルボキ
シビニル基を、R1及びR3は、夫々水素又は低級アルキル
基を、R2は、水素又は低級アルキルオキシ基を、Ａは、
水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、カルボキシ
アルキル基又は−CH2−Ｓ−Ｄ（Ｄは低級アルキル基、
低級アルケニル基、低級アルキニル基、カルボキシアル
キル基又はピロリジノアルキル基）を夫々表す。但し、
Ｂが水素であるとき、Ａはカルボキシアルキル基を表
す。］ で示されるアズレン誘導体。 - 【請求項２】一般式： ［式中、Ｂは、水素、カルボキシル基又は２−カルボキ
シビニル基を、R1及びR3は、夫々水素又は低級アルキル
基を、R2は、水素又は低級アルキルオキシ基を、Ａは、
水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、カルボキシ
アルキル基又は−CH2−Ｓ−Ｄ（Ｄは低級アルキル基、
低級アルケニル基、低級アルキニル基、カルボキシアル
キル基又はピロリジノアルキル基）を夫々表す。但し、
Ｂが水素であるとき、Ａはカルボキシアルキル基を表
す。］ で示されるアズレン誘導体を有効成分として含有するト
ロンボキサンシンセターゼ阻害剤。 - 【請求項３】一般式： ［式中、Ｒ′は低級アルキル基を、R1、R3は夫々水素又
は低級アルキル基を、R2は水素又は低級アルキルオキシ
基を、夫々表す。以下この項において同じ。］ で示される化合物に、一般式:X−Ｄ ［式中、Ｘはハロゲン基、トシル基又はメシル基を、Ｄ
は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル
基、カルボキシアルキル基又はピロリジノアルキル基を
夫々表す。］ で示される化合物を反応されることを特徴とする、一般
式： ［式中、R1、R2、R3及びＤ前記に同じ。］ で示されるアズレン誘導体の製造方法。 - 【請求項４】一般式： ［但し式中、ｍは０〜５の数、Ｘはハロゲン基、R1及び
R3は、夫々水素又は低級アルキル基を、R2は、水素又は
低級アルキルオキシ基を、夫々を表す。以下この項にお
いて同じ］ で示される化合物と、マロン酸エステルとを反応させて
得られる化合物を脱炭酸することを特徴とする、一般
式： ［R1、R2、ｍは前記に同じ］ で示されるアズレン誘導体の製造方法。 - 【請求項５】一般式： ［但し式中、R1及びR3は、夫々水素又は低級アルキル基
を、R2は、水素又は低級アルキルオキシ基を、Ａは、水
素、低級アルキル基、低級アルケニル基、カルボキシア
ルキル基又は−CH2−Ｓ−Ｄ（Ｄは低級アルキル基、低
級アルケニル基、低級アルキニル基、カルボキシアルキ
ル基又はピロリジノアルキル基）を夫々表す。以下この
項において同じ。］ で示される化合物を、ビルスマイヤー反応に付すことに
より得られる、 一般式： ［式中、R1、R2、R3及びＡは前記に同じ］ で示される化合物と、マロン酸とを塩基性触媒の存在下
において反応させることを特徴とする、一般式： ［式中、R1、R2、R3及びＡは前記に同じ。］ で示されるアズレン誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61173820A JPH0780812B2 (ja) | 1986-07-25 | 1986-07-25 | アズレン誘導体トロンボキサンシンセタ−ゼ阻害剤及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61173820A JPH0780812B2 (ja) | 1986-07-25 | 1986-07-25 | アズレン誘導体トロンボキサンシンセタ−ゼ阻害剤及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6330430A JPS6330430A (ja) | 1988-02-09 |
| JPH0780812B2 true JPH0780812B2 (ja) | 1995-08-30 |
Family
ID=15967757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61173820A Expired - Lifetime JPH0780812B2 (ja) | 1986-07-25 | 1986-07-25 | アズレン誘導体トロンボキサンシンセタ−ゼ阻害剤及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0780812B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2750709B2 (ja) * | 1988-10-24 | 1998-05-13 | 寿製薬株式会社 | トロンボキサンａ▲下２▼及びプロスタグランジンエンドペルオキシドの受容体拮抗剤 |
| US5235076A (en) * | 1991-05-28 | 1993-08-10 | University Of Hawaii | Azulenic retinoid compounds, compositions and methods |
| US7227034B2 (en) * | 2004-11-22 | 2007-06-05 | Xerox Corporation | Process for arylamine production |
-
1986
- 1986-07-25 JP JP61173820A patent/JPH0780812B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6330430A (ja) | 1988-02-09 |
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