JPH0747588B2 - ２―（置換ジベンゾフラニルおよびジベンゾチエニル）カルバペネム抗菌剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は詳細に後記されるように２−位置側鎖が場合に
よっては置換されたジベンゾフラニルまたはジベンゾチ
エニル部分によって特徴づけられるカルバペネム（carb
apenem）のクラスの抗菌剤に関する。

チエナマイシンは早くから知られたカルバペネム抗菌剤
であり、広い作用スペクトルを有する。これは下記構造
式を有する。

その後、Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシンが開発さ
れた。これは下記の構造式を有するものである。

ところで、本発明による２−（置換ジベンゾフラニルお
よびジベンゾチエニル）カルバペネムはチエナマイシン
やＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンのように広い抗
菌作用スペクトルを特徴とするものではない。むしろそ
の作用スペクトルはグラム陽性微生物特にメチシリン耐
性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（以下MRS
Aとも略記する）および皮膚化膿ブドウ球菌（Staphyloc
occus epidermidis）（MRSEとも略記する）ならびにメ
チシリン耐性凝血促進酵素陰性ブドウ球菌（Staphyloco
cci）（MRCNSとも略記する）に大幅に限定されている。
したがって、本発明の抗菌性化合物はそれ制御困難な病
原の病気の治療に重要な貢献をなすものである。しかも
現在、かかる病原菌（MRSA/MRCNS）に対して効力があり
かつ同時に安全である、すなわち、所望されない毒性副
作用のない剤がますます必要となりつうある。このよう
な要求に答えるβ−ラクタム抗菌物質はいまだ開発され
ていない。そして最近選択使用されているヴァンコマイ
シン、すなわち糖ペプチド抗菌剤はMRSA/MRCNS病原菌に
よる耐性が増大しつつある。

ごく最近になって、２−置換分を有し、その置換分が場
合によっては、たとえば、アミノメチルまたは置換アミ
ノメチルによって置換されたアリール部分であるカルバ
ペネム抗菌剤が発表された。かかる剤は米国特許第4543
257号および第4260627号明細書に記載されており、下記
構造式をもつ。

しかしながら、これら特許文献には本発明の化合物を特
徴づけるジベンゾフラニルまたはジベンゾチエニル２−
置換分を開示または教示する記載は全っくなく、かつま
た本発明による化合物の驚くほどに優れた抗MRSA作用を
示唆するなんらの記載もない。

欧州特許願第0277743号は下記式の特定のクラスの化合
物を記載している。

しかしながらその限定された記載は本発明によるまった
く異なる化合物を教示していないことはもちろん、その
化合物の驚くほどに優れた抗MRSA作用も教示していな
い。

本発明は下記式の新規なカルバペネム化合物を提供する
ものである。

式中、 Ｚは下記式の基 ［ここで、R^aとR^bは後記の意味を有し、 ＸはＯまたはＳ（Ｏ）_0-2である］を意味し、 ＲはＨまたはCH₃； R¹とR²は互いに独立的にH,CH₃−，CH₃CH₂−，（CH₃）₂C
H−，HOCH₂−，CH₃CH（OH），（CH₃）₂Ｃ（OH）−，FCH
₂CH（OH），F₂CHCH（OH）−，F₃CCH（OH）−，CH₃CH
（Ｆ）−，CH₃CF₂−または（CH₃）₂Ｃ（Ｆ）−を意味す
る。

Ｍは、 ｉ）水素、 ii）薬物学的に許容されるエステル化基または脱離可能
なカルボキシル保護基、 iii）アルカリ金属または他の薬物学的に許容される陽
イオン、 から選択される；そして、 R^aとR^bは互いに独立的に水素および下記に列挙した基か
らなる群から選択される： ａ）トリフルオロメチル基：−CF₃； ｂ）ハロゲン原子：−Br,−Cl,Fまたは−I; ｃ）C₁-C₄−アルコキシ基：−OC_1-4−アルキル，ここで
アルキルは場合によってはR^qによってモノ置換されてい
てもよい；なお、 R^qは−OH,−OCH₃，−CN,−Ｃ（Ｏ）NH₂，−OC（Ｏ）N
H₂,CHO,−OC（Ｏ）Ｎ（CH₃）₂，−SO₂NH₂，−SO₂Ｎ（CH
₃）₂，−SOCH₃，SO₂CH₃，−F,−CF₃，−COOM^a（M^aは水
素、アルカリ金属、メチルまたはフェニルである）、テ
トラゾリル（その結合位置はテトラゾール環の炭素原子
でありそしてその窒素の１つは上記に定義したM^aによっ
てモノ置換されている）および−SO₃M^b（M^bは水素また
はアルカリ金属である）からなる群から選択されるメン
バーである； ｄ）ヒドロキシル基：−OH; ｅ）カルボニルオキシ基： （式中、R^sはC_1-4−アルキル、フェニルまたはヘテロア
リール基を意味し、そしてこれらの各基は場合によって
は前記したR^qによってモノ置換されていてもよく、そし
てヘテロアリール基は５または６個の環原子を有する単
環式芳香族炭化水素基であり、それらの炭素原子のうち
の１つは窒素原子によって置換されており、さらにいま
１つの炭素原子は場合によってはＯまたはＳのヘテロ原
子によって置換されておりさらに１乃至３の炭素原子は
場合によっては窒素ヘテロ原子によって置換されてい
る）； ｆ）カルバモイルオキシ基： ［式中、R^yとR^zは互いに独立的にＨ、C_1-4−アルキル
（場合によっては前記したR^qによってモノ置換されてい
てもよい）を意味するか、または共に３乃至５員のアル
キリデン基を意味して１つの環（場合によっては前記し
たR^qで置換されていてもよい）を形成するかまたは共に
２乃至５員の、−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−または−
Ｓ（Ｏ）₂によって中断されたアルキリデン基を意味し
て１つの環（場合によっては前記したR^qで置換されてい
てもよい）を形成する］； ｇ）硫黄基： （式中、ｎは０乃至２の数、そしてR^sは前記した意味を
有する）； ｈ）スルファモイル基：−So₂(R^y)R^z （式中、R^yとR^zは前記の意味を有する）； ｉ）アジド：N₃ ｊ）ホルミルアミノ基： （式中、R^tはＨまたはC_1-4−アルキルを意味し、そのア
ルキルは場合によっては前記したR^qによってモノ置換さ
れていてもよい）； ｋ）（C₁-C₄−アルキル）カルボニルアミノ基： （式中、R^tは上記に定義した意味を有し、そしてそのア
ルキルは場合によっては前記したR^qによってモノ置換さ
れていてもよい）； ｌ）（C₁-C₄−アルコキシ）カルボニルアミノ基： （式中、R^tは上記に定義した意味を有し、そしてそのア
ルキルは場合によっては前記したR^qによってモノ置換さ
れていてもよい）； ｍ）ウレイド基： （式中、R^t、R^y、R^zは前記の意味を有する）； ｎ）スルホンアミド基： （式中、R^sとR^tは前記の意味を有する）； ｏ）シアノ：−CN; ｐ）ホルミルまたはアセタール化ホルミル基 ｑ）そのカルボニルがアセタール化されている（C₁-C₄
−アルキル）カルボニル基： （式中、アルキルは場合によっては前記したR^qによって
モノ置換されていてもよい）； ｒ）カルボニル基： （式中、R^sは前記の意味を有する）； ｓ）その酸素または炭素原子が場合によってはC₁-C₄−
アルキルによって置換されているヒドロキシイミノメチ
ル基： （式中、R^yとR^zは前記の意味を有する、ただし両者が一
緒で１つの環を形成することはない）； ｔ）（C₁-C₄−アルコキシ）カルボニル基： （式中、アルキルは場合によっては前記したR^qによって
モノ置換されていてもよい）； ｕ）カルバモイル基： （式中、R^yとR^zは前記の意味を有する）； ｖ）その窒素原子が場合によっては付加的にC₁-C₄−ア
ルキル基によって置換されていてもよいＮ−ヒドロキシ
カルバモイルまたはＮ（C₁-C₄−アルコキシ）カルバモ
イル基： （式中、R^yとR^zは前記の意味を有する、ただし両者が一
緒で１つの環を形成することはない）； ｗ）チオカルバモイル基： （式中、R^yとR^zは前記の意味を有する）； ｘ）カルボキシル：−COOM^b （式中、M^bは前記の意味を有する）； ｙ）チオシアネート：−SCN; ｚ）トリフルオロメチルチオ：−SCF₃； aa）テトラゾリル、その結合位置はテトラゾール環の炭
素原子でありそしてその窒素原子の１つは水素、アルカ
リ金属または場合によっては前記に定義したR^qによって
置換されていてもよいC₁-C₄−アルキルによってモノ置
換されている； ab）下記からなる群から選択された陰イオン官能基： ホスホノ［Ｐ＝Ｏ（OM^b）₂］；アルキルホスホノ｛Ｐ＝
Ｏ（OM^b）−［Ｏ（C₁-C₄−アルキル）］｝；アルキルホ
スフィニル［Ｐ＝Ｏ（OM^b）−（C₁-₄−アルキル）］；
ホスホロアミド［Ｐ＝Ｏ（OM^b）Ｎ（R^y）R^zおよびＰ＝
Ｏ（OM^b）NHR^x］；スルフィノ（SO₂M^b）；スルホ（SO₃M
^b）；その構造がCONM^bSO₂R^x、CONM^bSO₂Ｎ（R^y）R^z，SO₂
NM^bCON（R^y）R²，SO₂NM^bCNから選択されるアシルスルホ
ンアミド；ここで、R^xはフェニルまたはヘテロアリール
を意味し、ヘテロアリールはR^sについて前記に定義した
ものと同様であり、そしてフェニルとヘテロアリールと
は場合によっては前記に定義したR^qによってモノ置換さ
れていてもよい、そしてM^b，R^yおよびR^zは前記の意味を
有する； ac）C₅-C₇−シクロアルキル、その環内の炭素原子の１
つはO,S,NHまたはＮ（C₁-C₄−アルキル）から選択され
たヘテロ原子によって置換されており、さらにいま１つ
の炭素原子はNHまたはＮ（C₁-C₄−アルキル）によって
置換されていてもよく、かつまた各窒素ヘテロ原子に隣
接する少なくとも１つの炭素原子はいずれもそれに結合
された水素原子が１つの酸素によって置換され、しかし
て１つのカルボニル部分を形成しておりそして環内には
多くとも２つのカルボニル部分が存在する； ad）C₂-C₄−アルケニル基、これは場合によっては
（１）前記ａ）乃至ac）の置換基のいずれか１つによっ
て、または（２）フェニル、ピリジル、キノリンまたは
イソキノリン（これらはいずれも場合によっては前記の
R^qによってモノ置換されていてもよい）によってモノ置
換されていてもよい； ae）C₂-C₄−アルキニル基、これは場合によっては前記
ａ）乃至ac）の置換基のいずれか１つによってモノ置換
されていてもよい； af）C₁-C₄−アルキル基； ag）前記ａ）乃至ac）の置換基のいずれか１つによって
モノ置換されたC₁-C₄−アルキル； ah）２−オキサゾリジノニル、その結合位置はオキサゾ
リジノン環の窒素原子であり、環酸素原子は場合によっ
てはＳとNR^t（ここでR^tは前記した意味を有する）から
選択されたヘテロ原子によって置換されておりそしてこ
のオキサゾリジノン環の飽和炭素原子の１つは場合によ
っては前記のａ）乃至ag）の置換基のいずれか１つによ
ってモノ置換されている。

本発明の化合物は基本的２−位置置換分としてジベンゾ
フラニルまたはジベンゾチエニル部分を有する。結合位
置により異なる異性体構造が生じるので、便宜上、式Ｉ
では２−位置置換分をＺで示してあり、このＺは（置換
基なしで）次ぎのように定義されている： （A.）と（B.）は２つの異性体型を表し、Ｘは酸素
（Ｏ）または硫黄でありうる。Ｘが酸素の場合はジベン
ゾフラン核となり、またＸが硫黄の場合にはジベンゾチ
オフェン核となる。また、Ｘが硫黄の場合には、その硫
黄原子は酸素の１原子または２原子で酸素化されていて
もよい。これら３つの場合がＸの定義においてＳ（Ｏ）
_0-2の形で便宜的にまとめて記載されているのである。
酸素含有核のものと硫黄含有核のものとは同じ置換基で
置換されている場合には、抗菌作用において、特に抗MR
SA作用においてほぼ同等の効力を示すことは判明してい
る。したがって、個々の置換基／作用の関係はかなり変
動があるけれども、その２つの核のタイプはいずれも同
じ発明の１部分であると考えることができる。この考え
に基き本明細書では両方のケースを１つの発明として説
明する。硫黄原子を酸素化した場合には酸素化されてい
ない硫黄の場合に比較して生物学的活性の点でかなりの
変化が生じることも見い出されている。たとえば、特定
のＳ化合物は生体内では抗菌作用の数値が試験管内に比
較して低下する。ところが同じ、ただしＳ（Ｏ）₁であ
る化合物はこのような作用低下を示さない。多分その理
由は血漿タンパク質の結合が減少する結果であると考え
られる。また、Ｓ（Ｏ）₁化合物は一般により水溶性で
ある。これらのことから、ジベンゾチエニル核が酸素化
硫黄を含むタイプは本発明の１つの好ましい実施例を構
成するものとも考えられる。

ジベンゾフラン核の場合もジベンゾチオフェン核の場合
も（A.）と（B.）で示した２つのありうる異性体型のう
ち、異性体型（A.）の方が多くの場合において明らかに
好ましい。なぜならば、カルバペネム化合物全体の２−
側鎖として、（A.）異性体は、ほとんどいかなる種類の
置換基の場合においても、（B.）異性体よりも高い抗菌
作用、特に抗MRSA作用を与えることが判明しているから
である。

上記したＸの定義および異性体型に基いて本発明による
化合物には多くのサブクラスが存在する。ジベンゾフラ
ンについては一般に化合物全体の抗菌作用、特に抗MRSA
作用の枠内で、R^a置換基について優先的選択、すなわち
それが１−位置または４−位置に存在すべきことが本発
明により見いだされた。ジベンゾチオフェンについては
このような優先的選択の存在は見いだされなかった。さ
らに第１環内で、（A.）異性体の２−および４−位置お
よび（B.）異性体の１−および３−位置は合成上比較的
得にくい、したがって置換、すなわち、R^a置換基のため
には（A.）異性体では１−位置そして（B.）異性体では
４−位置のみが残されているだけであることも判明し
た。他方、第２環内では、本発明の範囲内で、５−、６
−、７−、８−位置のいずれの置換も可能である。ただ
し一度に多くとも２つまで存在しうることが判明した。
このような第２環内の置換基が（R^b）₂と記載されてい
るものである。全体として理論的にいえば、ジベンゾフ
ラン核およびジベンゾチオフェン核によって表わされる
融合環系はその系に含まれている２つのフェニル環の共
平面性を助長し、しかして本化合物の生物学的活性に大
きく寄与する。他方、広範な置換が可能でありそして特
定の置換基がしばしば全体の生物学的活性を増大させ
る。

R^a置換基とR^b置換基とは中性または陰イオン性であり、
化学的にかつまたそれらが本発明のジベンゾフラン置換
およびジベンゾチオフェン置換化合物に与える生物学的
特性に関して陽イオン性置換基から区別される。たとえ
ば、本発明による中性または陰イオン性置換化合物は対
応する専ら陽イオン性置換されたジベンゾフラン含有お
よびジベンゾチオフェン含有化合物と比較してより大き
い水溶性を有し、かつCNS副作用の可能性は小さい。

本明細書には多数かつ広範なかかる中性および陰イオン
性置換基が記載されているが、これらはすべては薬剤化
学にかかわる置換基の生物学的性能に基いて、本発明の
一部分をなすものであると考えられるべきである。

他の置換基を使用しうるが１−位置または４−位置
（R^a）に電子求引性基を使用するのが有利であることが
見いだされている。その化合物全体に向上された水溶性
を賦与する傾向のある置換基を使用するのが有益である
ことが判った。その理由はこれによってその化合物の移
送性が向上されることになるからである。このタイプの
置換基は多数記載されている。しかしながら、一般的に
いって、向上された抗MRSA作用はジベンゾフラン核およ
びジベンゾチオフェン核それ自体によって独特に賦与さ
れる分子全体の立体配座（コンフォーメーション）から
生じるものと推量される。

上記した定義における“アルキル”とは直鎖状または分
枝状の脂肪族炭化水素基を意味する。

また本明細書で使用された“ヘテロアリール”という言
葉は５または６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水
素基であって、その環炭素原子のうちの１つが窒素原子
で置換されており、さらにいま１つの炭素原子が場合に
よってはＯとＳから選択されるヘテロ原子によって置換
されていてもよく、そしてさらに１乃至３個の炭素原子
が場合によっては窒素原子によって置換されていてもよ
い単環式炭化水素基を意味する。この定義は本発明によ
る２−ジベンゾフラニルおよびジベンゾチエニルカルバ
ペネム化合物のための置換基として適当であると考えら
れる複素環式化合物のクラスを限定するものである。核
のフェニル環に直接に結合しうるのはテトラゾリルヘテ
ロアリールだけであることは理解されるであろう。他の
定義に該当するヘテロアリールはすべて前記のごとく他
の置換基を介して結合される。ヘテロアリールは少なく
とも１つの窒素原子および場合によっては多くともただ
１つの別のヘテロ原子、酸素または硫黄を有することが
必要である。このようなヘテロアリールはピロールとピ
リジン（IN）およびオキサゾール、チアゾールまたはオ
キサジン（IN＋1Oまたは1S）である。たとえばチアジア
ゾール（2N＋1S）のように第一の窒素原子および酸素ま
たは硫黄と一緒にさらに窒素原子が存在してもよいが、
好ましいヘテロアリールは窒素ヘテロ原子のみが存在し
かつ窒素ヘテロ原子が複数存在しているものである。そ
の典型的例としてはピラゾール、イミダゾール、ピリミ
ジンおよびピラジン（2N）；トリアジン（3N）；テトラ
ゾール（4N）が考慮される。

ヘテロアリール基は常に任意選択的に上記に定義したR^q
によってモノ置換されうる。そして置換は炭素原子の１
つまたはヘテロ原子の１つの上においてなされうる。た
だし、後者の場合にはある特定の置換基は選択不適当と
なる場合がある。

本明細書で“テトラゾリル”とはその結合位置がテトラ
ゾール環の炭素原子であるテトラゾール残基のみを指
す。

“M"の定義における『薬物学的に許容されるエステル化
基』および『薬物学的に許容される陽イオン』という言
葉は本発明の化合物の塩の形態およびエステルの形態を
いうものであり、薬剤化学の技術者には自明の言葉であ
る。すなわち、非毒性であって本化合物の薬力学的特
性、服用性、吸収性、分配性、代謝および排せつ等に好
ましいものをいう。より実用的で選択が重要でもある他
の要素は原料コスト、結晶化の容易性、収率、安定性、
吸湿性、および得られるバルク薬剤の流動性である。

上に述べた薬物学的に許容される塩は−COOMの形をとる
ことができる。ここでＭはナトリウムまたはカリウムの
ごときアルカリ金属陽イオンでありうる。Ｍが意味する
他の薬物学的に許容される陽イオンの例はカルシウム、
マグネシウム、亜鉛、アンモニウム、またはアルキルア
ンモニウム陽イオンたとえばテトラメチルアンモニウ
ム、テトラブチルアンモニウム、コリン、トリエチルヒ
ドロアンモニウム、メグルミン、トリエタノールヒドロ
アンモニウムなどである。

R¹とR²は、いずれか一方がＨそして他方が（Ｒ）−CH₃C
H（OH）−または（Ｒ）−CH₃CH（Ｆ）−であるのが好ま
しい。より好ましくは、R¹が（Ｒ）−CH₃CH（OH）−ま
たは（Ｒ）−CH₃CH（Ｆ）−を意味し、そしてＲとR²は
共にＨを意味する。最も好ましいのは、R¹が（Ｒ）−CH
₃CH（OH）−そしてR²がＨである場合である。

R^a基とR^b基の代表例としては以下のものが示される。

H,−CH₃，−CH₂CH₃，−（CH₂）₃CH₃，−OCH₃，−SCH₃，
テトラゾリル，−COOH,−CH₂CONH₂，−CH₂CH₂SO₃H,−CO
NH₂，−SO₂NH₂，−SO₃H,−CON（CH₃）₂，−CN,−CH₂CN,
−CH₂SCH₃，−CH₂SO₃H,−CH₂SOCH₃，−CH₂SO₂CH₃，−SO
₂CH₃，−SOCH₃，−CH₂OCH₃，−N₃，−OCONH₂，−OH,−C
HO,−CH₂Ｐ（Ｏ）（OCH₃）OH,−CF₃，−CH₂OC（Ｏ）N
H₂，−CH₂SO₂NH₂，−SCH₂CH₂CN,Br,Cl,F,−SCF₃，−CH₂
SCF₃，−SCH₂CF₃，−COCH₃，−CH＝NOH,−CONHOH,−Ｃ
（Ｓ）NH₂，−OCOCH₃，−NHCOCH₃，−NHCO₂CH₃，−NHCO
NH₂，−NHSO₂CH₃，−SCN,−CH＝CHCHO,−SCH₂CH₂OH,−C
H₂OH,−CH＝NOCH₂CO₂H,−CO₂CH₂CH₂OH,−SO₂NHCH₂CON
H₂． Ｒ＝Ｈが通常好ましいが、Ｒ＝CH₃が向上されら化学的
安定性、水溶性または薬力学的挙動を与える場合もあ
る。置換基Ｒ＝CH₃はいずれの配置でもよい。すなわ
ち、α−ステレオマーでもβ−ステレオマーでもよい。

本明細書に例示した化合物のほとんどの場合においてＲ
置換基は水素である。これはそのような化合物が合成容
易であるばかりでなく、Ｒ＝水素である化合物がより優
れた抗菌作用を有する好ましい化合物であるからであ
る。

本発明によるカルバペネム化合物はそれ自体で、また、
その薬物学的に許容される塩およびエステルの形で動物
およびヒトの細菌感染患者の処置のために有用である。
薬剤組成物は本活性成分と薬物学的に許容されるキャリ
ヤーとを組合せて都合よく製造することができる。した
がって、本発明は活性成分として本発明の新規なカルバ
ペネム化合物を使用した薬剤組成物ならびに細菌感染の
処置方法にも関する。

本発明の新規カルバペネム化合物の薬物学的に許容され
るエステルの形にすることは薬剤化学の技術者には自明
であり、たとえば、米国特許第4309438号明細書の９蘭6
1行から12蘭51行までに詳細に記載されているようなも
のがある。このような薬物学的に許容されるエステル類
には整理学的条件下で加水分解される、たとえば、ピバ
ロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、
インダニル、メトキシメチルなどの化合物および米国特
許第4479947号明細書に記載されているような化合物が
含まれる。

本発明の新規カルバペネム化合物はCOOM（ここでＭは容
易に脱離可能なカルボキシル保護基である）の形をとる
こともできる。このような一時的保護基は以下に記載す
る合成操作の間カルボキシル基を保護するために使用さ
れる公知のエステル基からなる。かかる保護基は容易に
脱離可能である。すなわち、分子の残余の部分の開裂や
分断を惹起することなく所望により脱離することができ
る。操作には化学的および酵素的加水分解、温和な条件
下での化学還元剤または酸化剤による処理、遷移金属触
媒を使用した処理、求核および接触水素添加などが含ま
れる。適当なエステル保護基の例としてはベンズヒドリ
ル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリ
ル、ベンジル、トリクロロエチル、シリルたとえばトリ
メチルシリル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、ア
セトニル、ｏ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、
C₁-C₆アルキルたとえばメチル、エチル、ｔ−ブチルな
どが考慮される。

本発明による化合物は各種グラム陽性菌に対して、ま
た、効果は低くなるが、ほとんどのグラム陰性菌に対し
て有効な一般的に価値ある抗菌剤であり、したがってヒ
ト医薬および獣医薬として使用することができる。本発
明による抗菌剤に感受性の代表的病原菌は以下のような
各種菌種を包含する。

ブドウ球菌（Staphylococcus）， 腸球菌（Enterococcus）， 大腸菌（Escherichia coli）， クレブシェラ菌（Klebsiella）， 腸内菌（Enterobacter）， バチルス菌（Bacillus）， サルモネラ菌（Salmonella）， セラチア菌（Serratia）， 変形菌（Proteus）， バクテリア菌（Bacterium）。

本発明の抗菌剤は医療薬としての使用のみに限定される
ものではない。本抗菌剤はつぎのような産業上のあらゆ
る用法で使用することができる。すなわち、動物飼料へ
の添加、食物の保存、消毒剤、および細菌の繁殖を抑制
することが所望されるその他産業装置系への適用。たと
えば、本剤は医療機器および歯科装置上での有害細菌を
殺滅または繁殖抑制する目的で、あるいはまた、工業用
殺菌剤として、たとえば、水性塗料中または製紙工場の
白水中での有害菌の繁殖を抑制する目的で溶液100万部
当り抗菌物質0.1乃至100部の濃度の水性組成物の形で使
用することができる。

本発明の化合物は各種の薬物製剤の形で使用することが
できる。たとえば、カプセル、粉末、液体溶液または懸
濁物の形態で使用することができる。また、各種の方法
で投与することができる。特に重要な用法は局所施用ま
たは注射（静脈注射または筋肉注射）による非経口的投
与である。

注射が好ましい投与方法であり、注射用組成物は１回分
ずつアンプルに入れた形態または多数回分を容器に入れ
た形態で製造することができる。また、組成物は油性ま
たは水性ビヒクル中の懸濁物、溶液またはエマルジョン
の形態をとることもでき、そして調合助剤を含有するこ
とができる。さらにまた、本活性成分は投与時に蒸留水
のごとき適当なビヒクルで溶かして使用するための粉末
の形態をとることもできる。局所用法のためにた疎水性
または親水性ベースを使用した軟膏、クリーム、ローシ
ョン、塗り薬または粉末の製剤とすることができる。

投与量は処置を受けるべき患者の状態および体の大きさ
ならびに投与経路および投与頻度に大きく依存する。な
お、一般感染の場合、好ましい投与経路は注射による非
経口投与である。投与量などに関しては、抗菌技術分野
で公知の処置の原則に従った治療者のルーチンの判断に
ゆだねられるべきである。ただし一般的にいえば、１日
の投与量は１日につき１回またはそれ以上の処置をする
場合において、患者の体重1kgあたり活性成分約５乃至6
00mgである。成人のヒトの場合、好ましい投与量は体重
1kgあたり活性成分約10乃至240mgの範囲である。正確な
投与量の決定に影響を与える別の要素は、感染症の種類
および処置を受ける個人の特定実体以外に、選択された
本発明による化合物の分子量である。

液体または固体にかかわらず、１回分のヒトに投与する
ための組成物は有効物質を0.1乃至99％，好ましくは約1
0乃至60％含有しうる。一般的に本組成物は活性成分を
約15乃至1500mgを含有しうる。ただし、通常は、約250
乃至1000mgの投与量の使用が好ましい。非経口投与の場
合、１回分の製剤は通常無菌水に純化合物Ｉを溶解した
溶液または溶液にすることが意図された可溶性粉末であ
る。

式Ｉの抗菌化合物の好ましい投与法は静脈内注入、静脈
内ボラウス（bolus）または筋肉内注射による非経口投
与である。

成人の場合には１日２、３または４回、体重1kgあたり
式Ｉの抗菌化合物５乃至50mgの投与が好ましい。好まし
い投与量は１日２回（b.i.d.）、１日３回（t.i.d.）ま
たは１日４回（q.i.d.），式Ｉの抗菌化合物250乃至100
0mgである。より特定的には、軽い感染の場合、特に尿
路感染の場合では、250mgt.i.d.またはq.i.d.の投与量
が推奨される。かなり感染しやすいグラム陽性およびグ
ラム陰性菌による中程度の感染症状の場合には500mgt.
i.d.またはq.i.d.の投与量が推奨される。抗生物質に対
する感受性の上限の微生物による重症の命にかかわるよ
うな感染の場合には1000mgt.i.d.またはq.i.d.の投与量
が推奨される。

子供の場合には、１日２、３回または４回、体重1kgあ
たり５乃至25mgの投与が好ましい。通常、10mg/kgt.i.
d.またはq.i.d.の投与量が推奨される。

式Ｉの抗菌化合物はカルバペネムまたは１−カルバデチ
アペネムとして公知の広いクラスの化合物である。天然
産のカルバペネムはデヒドロペプチダーゼ（DHP）とし
て公知の腎酵素の攻撃を受けやすい。この攻撃すなわち
それによる劣化のためカルバペネム抗菌剤の効力が減じ
られる可能性がある。他方、本発明による化合物はかか
る攻撃を受けることがはるかに少ない。したがって、DH
P抑制剤を使用する必要は必ずしもない。しかしなが
ら、このような抑制剤を任意に使用することも本発明の
１部分に包含される。DHPの抑制剤ならびにそれをカル
バペネム抗菌剤と一緒に使用することは従来技術により
開示されている。たとえば下記特許文献が参照される： 欧州特許願第79102616.4号，出願日1979年７月24日（特
許番号0010573）； 欧州特許願第79102615.6号，出願日1979年７月24日（特
許番号0007614）； 欧州特許願第82107174.3号，出願日1982年８月９日（公
報番号0072014）。

DHP抑制剤が所望されるまたは必要とされる場合には、
本発明による化合物は上記の特許文献に記載されている
適当なDHP抑制剤と組み合わせて使用することができ
る。なお、上記の第１番目の欧州特許願明細書にはカル
バペネムのDHPに対する感受性の判定方法がそして第２
番目のものには適当な抑制剤、それを組み合わせた組成
物ならびに処置方法が開示されており、この点に関する
限りそれら記載は本明細書に引用されている。式Ｉの化
合物:DHP抑制剤の好ましい重量比（組み合わせ組成中に
おける）は約1:1である。好ましいDHP抑制剤は７−（Ｌ
−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（2,
2−ジメチルシクロプロパンカルボキシアミド）−２−
ヘプテン酸またはその使用可能な塩である。

このような組み合わせ組成物ならびにその組成物の使用
も本発明の実施態様に包含される。

本発明による２−（置換ジベンゾフラニルおよびジベン
ゾチエニル）カルパペネム化合物は当技術分野で公知の
方法に従って製造することができる。特に有用な製造法
は以下の合成図式に示す方法である。なお、図式中の符
号Ｒ、Ｘ、R^aおよびR^bは前記の意味を有する。

図式Ｉはピリジル−チオエステル中間体Ｉ−Ａの合成を
示す。この中間体Ｉ−Ａ製造のための工程は当技術分野
で公知であり、そして、たとえば、米国特許第4260627
号および第4543257号明細書、L.D.Cama等の論文、Tatra
hedron39,2531（1983）;R.N.Guthikondaの論文、J.Med.
Chem.30,871（1987）に記載された方法と同様である。

図式IIはグリニヤール反応による中間体Ｉ−Ａと所望の
芳族側鎖とのカップリングとそれに続く分子内ヴィティ
ヒ反応によるカルバペネム環系の形成を示す。すなわ
ち、テトラヒドロフラン（THF）中−70℃から約20℃の
温度でＩ−Ａとジベンゾフラニル−またはジベンゾチエ
ニル−ブロモマグネシウム試薬IIIとを反応させてアリ
ールケトンIVが生成される。グリニヤール試薬IIIは対
応するアリールブロマイドIIから常用方法によって製造
される。すなわち、THF中約20乃至60℃の温度でIIをマ
グネシウム金属と反応させるとIIIが得られる。別の方
法としてTHF内でIIをｔ−ブチルリチウム反応させ、次
ぎに臭化マグネシウムを添加してIIIを生成させること
もできる。

置換されたジベンゾフラニルおよびジベンゾチエニルブ
ロマイドIIは文献に記載されている標準的方法によって
製造することができる。ジベンゾフランおよびジベンゾ
チオフェンの合成、置換および変換仕上げなどは下記の
文献に詳細に記載されている。

M.V.SargentとP.O.Stranskyの論文、Adv.Heterocycl.Ch
em.35,1−81（1984）； W.E.Parhamの論文、Heterocycl.Comp.2,123（1951）； R.Livingstoneの著作、Rodd′s Chemistry of Carbon C
ompounds,第２版,Vol.IV.Part A.Heterocyclic Compoun
ds,pp.194-202（1973）； F.M.DeanとM.V.Sargentの著作、Comprehensive Heteroc
yclic Chemistry,Vol.4.Part 3.p.599（1979）； D.M.X.DonnellyとM.J.Meeganの著作、上記と同書のp.65
7（1979）； J.Ashbyと.C.Cookの論文.Adv.Heterocycl.Chem.16,pp 1
81-288（2974）； D.K.Fukushimaの論文、Heterocycl.Comp.2,164（195
1）;R.Livingstoneの著作、Rodd′s Chemistry of Carb
on Compounds,第２版,Vol.IV.Part A.Heterocyclic Com
punds,pp.300-305（1973）； S.Rajappaの著作、Comprehensive Heterocyclic Chemis
try,Vol.4.Part3.p.741（1979）； E.Campaigneの著作、同書P.863（1979）。

ホスホランIVの環化はラジカルスカンベンジャーとして
のハイドロキノン存在下、ｐ−キシレン中で約１時間還
流温度（138℃）に加熱することによって実施され、こ
れによってカルバペネムエステルＶが生成される。

図式IIにおいて、Ｃ−３カルボキシル基とＣ−８ヒドロ
キシル基は共にアリルをベースとした保護基で保護され
ている。このため、両保護基は通常のパラジウム触媒脱
アリル化反応により単一工程で脱離することが可能であ
り、これによってカルバペネムカルボキシレートVIが得
られる。他の適当な保護基も当技術分野で公知であり、
それらを使用することもできる。

上記反応図式はカルバペネムにジベンゾフランまたはジ
ベンゾチオフェン核を１つの特定の異性体型（Ａとして
前記した型）で結合する場合を示したものである。別の
異性体型（Ｂとして前記した型）の結合は側鎖前駆物質
II内の臭素原子の位置を変えることによって得ることが
できる。

側鎖前駆物質IIのR^aおよび／またはR^b置換基をあらかじ
め保護された形または前駆体の形で導入するのが有利と
なる場合が多い。これはある特定の置換基R^aまたはR^bが
グリニヤール反応の高度に塩基性、求核性条件および／
または分子内ヴィティヒ反応で使用される高温と両立で
きない場合があるからである。置換基の種類により、所
望のR^aおよび／またはR^bへの仕上げ操作はホスホラン中
間生成物IVの段階で最も良く達成できる場合（たとえば
実施例31、32、285の場合）あるいは保護されたカルバ
パネムＶへの環化の後の段階で最も良く実施される場合
（たとえば実施例28-30、37、293、295-299、303の場
合）がある。

ジベンゾチオフェン核（Ｘ＝Ｓ）の場合、Ｓ−酸化物
（Ｘ＝SO）への酸化はカルバペネムＶへの環化の後の段
階で最も良く実施される（たとえば実施例3,27,292,29
8、301）。二酸化ジベンゾチエニル化合物（Ｘ＝SO₂）
は対応するＳ−酸化物をさらに酸化することによって得
ることもできるし、あるいはまた、グリニヤールカップ
リング反応にジベンゾチエニル二酸化物（II;X＝SO₂）
を使用することによって製造することもできる。

図式IIIはカルバペネムの２−位置に基本のジベンゾフ
ラニルまたはジベンゾチエニル化合物IIを結合する別の
方法を示すものである。この合成法はカルバペネム三フ
ッ化物と適当に置換されたアリールスタナンとの間のパ
ラジウム触媒されたクロスカップリング反応を包含す
る。その１つの方法は1990年２月26日に出願された米国
特許第485096号明細書に記載されている方法である。こ
の方法を適用するためには最初にブロモジベンゾフラン
またはブロモジベンゾチフェンIIを対応するスタナンIX
に変換することが必要である。これはTHF中−78乃至−5
0℃でIIをｔ−ブチルリチウムと反応させ、次いでトリ
メチルスズ塩化物を加えることによって実施される。別
の方法として、化合物IIをトルエンのごとき不活性溶剤
中、テトラキス（トリフェニルホスフィンン）−パラジ
ウムのごときパラジウム（Ｏ）触媒の存在でヘキサメチ
ル二スズと25乃至110℃の温度で15分乃至24時間反応さ
せてスタナンIXを生成させることもできる。

図式IIIの合成の場合の他方の出発物質は２−オキシカ
ルバペネムVIIである。この中間生成物VIIを製造する工
程は当技術分野で公知でありそして下記の人達によって
十分詳細に記載されている。

D.G.Melillo等，Tetrahedron Letters，21,2783（198
0）； T.Salzmann等、J.Am.Chem.Soc.,102,6161（980）； L.M.Fuentes,I.ShinkaiおよびT.N.Salzmann、J.Am.Che
m.Soc.,108,4675（1986）。

また、その合成方法は、すべてMerck＆Co.,Inc.に譲渡
されている下記の米国特許第明細書にも開示されてい
る。

米国特許第4269772号、 米国特許第4350631号、 米国特許第4383946号、 米国特許第4414155号。

反応図式IIIを参照すると、２−オキソカパペネムVIIは
テトラヒドロフランのごとき極性非プロトン溶剤中、有
機窒素塩基たとえばトリエチルアミンまたはジイソプロ
ピルアミンなどの存在でトリフルオロメタンスルホン酸
無水物またはトリフルオロメタンスルホニルクロライド
のごとき適当なトリフルオロメタンスルホニル源と反応
させられる。ついでその反応溶液にトリエチルアミンの
ごとき有機窒素塩基を添加し、続いてただちにシリル化
剤たとえばトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホ
ナートを添加して中間生成物VIIIを生成させる。非プロ
トン極性配位溶剤たとえばDMFまたは１−メチル−２−
ピロリジノン（NMP）を添加し、続いてパラジウム化合
物たとえばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジ
ウム−クロロホルムまたは酢酸パラジウムと、適当に置
換されたフェニルホスフィンたとえばトリス（４−メト
キシフェニル）ホスフィンまたはトリス（2,4,6−トリ
メトキシフェニル）ホスフィン（TTPP）と、スタナンIX
とを添加する。つぎに塩化リチウム、塩化亜鉛などの金
属ハロゲン化物を添加しそしてこの反応溶液をすばやく
０乃至50℃ていどの適当な温度まで加温し、適当時間攪
拌する。このあと、カルバペネムＸが当技術分野で公知
の常用単離／精製方法を使用して得ることができる。Ｘ
からの保護基の脱離は公知常用の方法で実施することが
できる。すなわち、カルバパネムＸムをテトラヒドロフ
ラン−水混合物中20乃至50℃の温度で0.1乃至3.0当量の
酢酸で処理し、続いて炭酸カリウムの存在、大気圧下、
炭素担体上パラジウムの触媒を使用して水素添加するこ
とによってカルバパネムカルボキシレートVIが得られ
る。

一般的にいって、図式IIIによる合成の条件は比較的温
和であるので、図式IIに示した合成の場合よりも広い選
択範囲の官能基R^a／R^bの存在が許容される。また、この
合成方法は酸化された形のジベンゾチオフェン核（すな
わち、Ｘ＝SOまたはSO₂）にも適用することができる。
しかしながら、ある場合には、スタナンIXのR^aおよび／
またはR^b置換基を保護された形または前駆体の形で導入
するのが有利である。前駆体形置換基たとえばヒドロキ
シメチルから最終的なR^aおよび／またはR^bへの変換仕上
げはカルパペネム中間生成物Ｘにおいて実施することも
できる。

上記反応図式はカルバペネムヘジベンゾフランまたはジ
ベンゾチオフェン核を１つの特定異性体型（Ａとして前
記した型）で結合する場合を示している。他方の異性体
型での結合（Ｂとして前記した型）は側鎖前駆物質II内
の臭素原子の位置を変えることによって得ることができ
る。

以上、いくつかの図式を使用した一般的合成の説明では
カルバペネムの６−位置に保護された１−ヒドロキシエ
チル置換基が存在する場合を示した。最終的な脱保護の
後に、多くの場合に最も好ましいものである。１−ヒド
ロキシエチル置換基が得られる。しかしながら、ある特
定の２−側鎖が選択される場合には、分子全体の最終的
な好ましい特性のバランスが６−（１−フルオロエチ
ル）置換分を選択することによって一層向上されうるこ
とが見いだされている。本発明の範囲内での６−（フル
オロアルキル）化合物の製造はカルバペネム抗菌化合物
製造の分野で公知の技術を使用して簡単な方法で実施す
ることができる。これについては、たとえば、下記の文
献の記載を参照されたい。

J.G.deVries等の論文，Heterocycles,23（８）,1915（1
985）;B E 900718A（sandoz）； 日本特許公報No.6−0163-882−Ａ（三楽オーシャン）；
および実施例41-43ならびに実施例323-324。

以下、本発明を説明するための実施例を記す。実施例中
の温度は、特に別途記載のない限りすべて摂氏度（℃）
である。

実施例１ （3S,4R）−１−（アリルオキシカルボニルトリフェニ
ルホスホランイリデン）メチル−３−〔IR−（アリルオ
キシカルボニルオキシ）エチル〕−４−（３−ジベンゾ
チエニル−カルボニル）メチル−アゼチジン−２−オン
（２） ３−ブロモジベンゾチオフェン（439mg,1.67ミリモル;
C.コートット（courtot）等、Compt.Rend.198,2003、
（1934）〕とマグネシウムダライ粉（61mg,2.5ミリモ
ル）とのTHF8ml中の混合物に、1,2−ジブロモエタン
（0.020ml）を添加し、この反応混合物を超音波浴中で
短時間音波処理してグリニヤール形成を開始させた。室
温で１時間攪拌して後、前記のグリニヤール溶液を、
（3S,4R）−１−（アリルオキシ−カルボニルトリフェ
ニルホスホランイリデン）メチル−３−〔IR−（アリル
オキシ）エチル〕−４−〔（２−ピリジルチオ）カルボ
ニル〕メチル−アゼチジン−２−オン（１）（1.063g、
1.5ミリモル）のTHF8ml溶液に−50℃で滴下した。温度
を45分間かけて−10℃まで上昇させ、ついで反応混合物
をNH₄Cl飽和溶液で加水分解し、多量のエチルエーテル
で希釈し、NH₄Cl飽和溶液、1N NaOH（２回）、H₂Oおよ
び食塩水で連続して洗浄した。乾燥（MgSO₄）、蒸発さ
せて黄色油状物質を得たが、これを100gのシリカゲル
〔EtOAc/ヘキサン（65:35〕によるフラッシュクロマト
グラフィーで精製して、白色発泡体の表題のケトン453m
g（39％）を得た。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：なかんずく；δ1.17（d,J
＝6.3Hz,3H,CH₃）． IR（CHCl₃）:1745（β−ラクタム）,1680（ケトン）,16
15cm^-1（イリド） 実施例２ （5R,6S）−２−（３−ジベンゾチエニル）−６−〔1R
−（アリルオキシカルボニル）−エチル〕−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸アリル（３） 前記のホスホラン（２）（230mg、0.294ミリモル）とｐ
−ヒドロキノンの数個の結晶とのｐ−キシレン10mlの溶
液を加熱して還流させた（138℃）。１時間後、この溶
液を室温まで冷却し、高真空下で濃縮し、残留した油状
物質を25gのシリカゲル〔EtOAc/ヘキサン（35:65）〕に
よるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、淡黄色
油状の表題の化合物145mg（98％）を得た。¹ Ｈ−NMR（300 NHz,CDCl₃）：δ1.50（d,J＝6.3Hz,3H,C
H₃）;3.25-3.45（m,2H,H1）;3.45（dd,J＝2.8,8.5Hz,1
H,H6）;4.33（dt,J＝1.8,9.2Hz,1H,H5）;4.55-4.75（m,
4H,−OCH₂Ｃ＝Ｃ）;5.1-5.4（m,5H,H8,−Ｃ＝CH₂）;5.7
5-6.0（m,2H,−CH＝Ｃ）;7.4-7.5（m,3H）;7.81（d,J＝
8.2,1H）;7.8-7.85（m,1H）,8.05-8.15（m,1H）;8.15
（d,J＝1.6Hz,1H）． IR（CHCl₃）:1780（β−ラクタム）,1745（カーボナー
ト）,1725cm^-1（エステル）． UV（CH₃CN）：λmax＝320nm（ε＝10,800）． 実施例３ （5R,6S）−２−（９−オキソ−３−ジベンゾチエニ
ル）−６−〔1R−（アリルオキカルボニル−オキシ）エ
チル〕カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル
（４） 前記のカルバペネム（３）（150.1mg、0.298ミリモル）
の塩化メチレン3ml溶液を０℃まで冷却し、0.5M NaHCO₃
水溶液（1.5ml）を添加し、さらに99％ｍ−クロロ過安
息香酸（79mg、0.45ミリモル）を添加した。２相になっ
た混合物を45分間激しく攪拌した後、５％Na₂S₂O₃でク
エンチレ、デンプン−ヨウ化物試験で検出されなくなる
迄攪拌を続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、H₂
Oと食塩水で洗浄した。乾燥（MgSO₄）し、蒸発させて黄
色油状物質を得、これを15gのシリカゲル〔EOAc/ヘキサ
ン（7:3）〕によるフラッシュクロマトグラフィーで精
製して、黄色油状の表題の化合物82mg（53％）を得た。¹ Ｈ−NMR（300 NHz,CDCl₃）：δ1.48（d,J＝6.41Hz,3H,
CH₃）;3.15-3.4（m,2H,H1）,3.46（dd,J＝2.8,8.2Hz,1
H,H6）;4.33（dt,d＝2.8,9.1Hz,1H,H5）;4.55-4.75（m,
4H,−OCH₂Ｃ＝Ｃ）,5.1-5.4（m,5H,H8,−Ｃ＝CH₂）； 5.75-6.0（m,2H,−CH＝Ｃ）,7.35-8.0（m,7H,ArH）． IR（CHCl₃）:1785（β−ラクタム）,1745（カーボナー
ト）,1725cm^-1（エステル）． UV（CH₃CN）：λmax＝294nm（ε＝10,500）． 実施例４ （5R,6S）−２−（３−ジベンゾチエニル）−６−（1R
−ヒドロキシエチル）−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸カリウム（５） 前記のカルバペネム（３）（66.5mg、0.132ミリモル）
の酢酸エチル0.7ml溶液に、０℃で２−エチルヘキサン
酸カリウムの酢酸エチル溶液（0.5M、0.26ミリモル）、
２−エチルヘキサン酸の塩化メチレン溶液（1.0M、0.13
ミリモル）、ならびにテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（14mg、0.012ミリモル）とトリフェ
ニルホスフィン（10mg、0.038ミリモル）の塩化メチレ
ン0.7ml溶とを連続して添加した。１時間後、反応混合
物を冷エチルエーテル（2ml）を含む遠心分離管にピヘ
ットにより移し、固体を遠心分離により単離し、エチル
エーテルで２回洗浄した。窒素気流下、真空で乾燥した
後、黄色固体54.6mgを得た。逆相分取TLC〔H₂O／CH₃CN
（2:1）〕により精製し、凍結乾燥して灰白色固体の表
題の化合物26.8mg（48％を得た。¹ Ｈ−NMR（300 NHz,2:1D₂O／CD₃CN）：δ1.66（d,J＝6.
2Hz,3H,CH₃）;3.52（dd,J＝9.9,16.9Hz,1H,Hla）;3.82
（dd,J＝2.7,6.0Hz,1H,H6）;3.89（dd,J＝8.7,16.9Hz,1
H,Hlb）;4.59（m,1H,H8）;4.67（dt,J＝2.7,9.8Hz,1H,H
5）;7.85-7.95（m,3H）,8.24（d,J＝8.4Hz,1H）;8.3
（m,1H）;8.6（s,1H）;8.6-8.65（m,1H）． IR（KBr）:1750（β−ラクタム）,1600cm_-1（カルボオ
キシラート）． UV（H₂O）：λmax＝310nm（ε＝13,800）,299（14,30
0）． 実施例５ （5R,6S）−２−（９−オキソ−３−ジベンゾチエニ
ル）−６−（1R−ヒドロキシ−エチル）−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸カリウム（６） 実施例４に記載された方法と同様にして、前記カルバペ
ナム（４）（113.8mg、0.219ミリモル）を脱アリル化し
て、凍結乾燥した灰白色固体の表題の化合物44.5mg（47
％）を得た。¹ Ｈ−NMR（300 NHz,2:1D₂O／CH₃CN）：δ1.69（d,J＝6.
4Hz,3H,CH₃）;3.53（dd,J＝9.9,16.8Hz,1H,Hla）;3.8-
3.95（m,2H,H6,Hlb）;4.55-4.75（m,2H,H5,H8）;7.9-8.
45（m,7H,ArH）． IR（KBr）:1750（β−ラクタム）,1595（カルボオキシ
ラート）． UV（H₂O）：λmax＝328nm（ε＝9,700）,295（ε＝14,0
00）． 実施例６〜９ 前記の実施例に記載された方法と同様にして、かつ文献
で既知の適当な臭化アリール（ArBr）を使用して、下記
の化合物を調製した。

実施例10 ３−ブロモ−ジベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
（７） ジベンゾフラン−２−カルボン酸メチル〔0.109g、0.48
2ミリモル;H.ギルマン（Gilman）等、J.Am.Chem.Soc.6
1,2836（1939）〕の四塩化炭素（3ml）と塩化メチレン
（1.5ml）との溶液に、室温で酢酸タリウム（III）セス
キ水和物（58.9mg、0.144ミリモル）を添加した。臭素
（76mg、0.48ミリモル）の四塩化炭素0.5ml溶液を１時
間かけてゆっくり滴下した。さらに２時間攪拌して後、
得られた混合物を30gのシリカゲルを通して濾過し、塩
化メチレンで溶離した。濾液を10％NaHSO₃溶液、NaHCO₃
飽和溶液、H₂Oおよび食塩水で連続して洗浄した。乾
燥、蒸発させて黄色固体の表題の化合物102mg（69％）
を得た。このものはさらに精製することなく下記の段階
に使用した。¹ Ｈ−NMR（300 NHz,CDCl₃）：δ3.98（s,3H,−OCH₃）;
7.46（d,1H）;7.60（dd,J＝1.96,8.73,1H）;7.92（d,J
＝8.11,1H）;8.04-8.10（m,2H）;8.22（s,1H）． 実施例11 ３−ブロモ−ジベンゾフラン−７−カルボン酸（８） ３−ブロモ−ジベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
（3.2g,10.5ミリモル）のTHF/メタノール（2:1）（90m
l）溶液に2.5N NaOH（60ml）を添加した。室温で１時間
攪拌した後、反応が完了した。ほとんど全てのTHF/メタ
ノールを蒸発除去し、この混合物を濃HClでpH＝１に調
節し、酢酸エチルで抽出した。乾燥、蒸発させて表題の
化合物3.1g（100％）を得た。この物質は精製すること
なく、つぎの反応に使用した。¹ Ｈ−NMR（300 NHz,d₆−DMSO）：δ7.7-7.76（m,2H）;
8.01（dd,J＝8.09,1.34,1H）;8.20（bs,1H）;8.30（dd,
J＝8.18,0.61,1H）;8.54（bs,1H）． 実施例12 ３−ブロモ−７−（ヒドロキシメチル）−ジベンゾフラ
ン（９） ３−ブロモ−ジベンゾフラン−７−カルボン酸（3.2g、
10.9ミリモル）のTHF80mlの濁った溶液を０℃に冷却
し、ボランのTHF溶液（1.0M、13.0ml、13.0ミリモル）
を滴下した。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で20
時間攪拌し、ついでメタノール（10ml）を注意深く添加
してクエンした。溶液を真空下で蒸発、乾燥し、残留物
をメタノール／CH₂Cl₂（1:1）に溶解して再度蒸発させ
た。この溶解−蒸発操作を繰返した後、褐色固体の表題
の化合物2.74g（90％）を得、これを精製することなく
つぎの反応に使用した。¹ Ｈ−MMR（300 NHz,CDCl₃）：δ4.85（s,2H）;7.33（d,
J＝6.96,1H）;7.41（d,J＝8.67,1H）;7.52（dd,J＝8.7
6,2.11,1H）;7.58（s,1H）;7.85（d,J＝8,1H）;8.03
（d,J＝2.02,1H）． 実施例13 ３−ブロモ−７−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）−ジベンゾフラン（10） ３−ブロモ−７−ヒドロキシメチル−ジベンゾフラン
（９）（2.74g、9.9ミリモル）と塩化ｔ−ブチルジメチ
ルシリン（1.93g、12.8ミリモル）のTHF（60ml）溶液
に、トリエチルアミン（1.95ml、13.8ミリモル）を添加
し、ついで４−ジメチルアミノ−ピリジン（120.7mg、
0.99ミリモル）を添加した。室温で20時間攪拌した後、
得られた溶液をエチルエーテル（180ml）中に注加し、N
H₄Cl飽和溶液、NaHCO₃飽和溶液、H₂Oおよび食塩水で連
続して洗浄した。乾燥（MgSO₄）、蒸発させて褐色固体
を得、これを100gシリカゲル（10％CH₂Cl₂／ヘキサン）
によるフラシュクロマトグラフィーで精製して、淡黄固
体の表題の化合物3.2g（82％）を得た。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ0.11（s,6H）,0.953
（s,9H）;4.88（s,2H）;7.26（d,J＝8.60,1H）;7.41
（d,J＝8.67,1H）;7.5（dd,J＝8.0,1.89,1H）;7.56（s,
1H）;7.82（d,J＝8.0,1H）;8.02（d,J＝1.96,1H）． 実施例14 （3R,4R）−１−（アリルオキシカルボニルトリフェニ
ルホスホランイリデン）メチル−３−〔1R−（アリルカ
ルボニルオキシ）エチル〕−４−（２−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシメチル）−６−ジベンゾフラニルカ
ルボニル〕メチル−アゼチジン−２−オン（11） ３−ブロモ−７−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）−ジベンゾフラン（10）（1.5g、3.8ミリモル）
のTHF（12.9ml）溶液を−70℃に冷却し、ｔ−ブチルリ
チウムのペンタン溶液（1.7M、4.47ml、7.79ミリモル）
を添加した。この混合物を15分間かけて２−20℃に加温
し、ついで臭化マグネシウムのTHF溶液（0.25M、16.7m
l）を加えると赤色になった。このグリニヤール溶液を
−20℃で20分間攪拌して後：（3S,4R）−１−（アリル
オキシカルボニルトリフェニル−ホスホランイリデン）
メチル−３−〔1R−（アリルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−４−（２−ピリジルチオ）カルボニル〕メチ
ル−アゼチジン−２−オン（１）（2.69g、3.80ミリモ
ル）をTHF13mlに溶解し、−70℃にした溶液に滴下し
て、20分間かけて−20℃に加温した。反応混合物を酢酸
エチルに加えて希釈し、NH₄Cl飽和溶液、1N NaOHおよび
食塩水で連続して洗浄した。乾燥（MgSO₄）、蒸発させ
て黄色発泡体3.3gを得、これを250gのシリカゲル〔酢酸
エチル／ヘキサン（7:3）によるフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製して、黄色発泡体の表題の化合物1.83g
（50％）を得た。

IR（CHCl₃）:1740（β−ラクタム）,1680（ケトン）,16
10cm^-1（イリド）．¹ Ｈ−NMR（300 NHz,CDCl₃）：δ0.13（s,6H）;0.96（s,
9H）;1.15（d,J＝6.22,3H,CH₃）． 実施例15 （3S,4R）−１−（アリルオキシカルボニルトリフェニ
ルホスホランイリデン）メチル−３−〔1R−（アリルオ
キシカルボニルオキシ）エチル〕−４−〔２−（ヒドロ
キシメチル）−６−ジベンゾフラニルカルボニル〕メチ
ル−アゼチジン−２−オン（12） 前記のシリルエーテル（11）（1.83g、1.9ミリモル）の
メタノール（33ml）溶液を０℃に冷却して、1MH₂SO
₄（2.85ml、2.85ミリモル）を加えた。反応混合物を０
℃で1.5時間攪拌し、NaHCO₃でクエンチし、酢酸エチル
中に加えて希釈し、NaHCO₃飽和溶液、水および食塩水で
つづけて洗浄した。乾燥（MgSO₄）、蒸発して黄色固体
1.8gを得、これを200gのシリカゲル〔酢酸エチル／ヘキ
サン（7:3）〕によるフラッシュクロマトグラフィーで
精製して、表題の化合物1.1g（82％）を得た。

IR（CHCl₃）:1740（β−ラクタム）,1680（ケトン）,16
10cm^-1（イリド）．¹ Ｈ−NMR（300 NHz,CDCl₃）1.15（d,J＝6.35,3H,CH₃． 実施例16 （5R,6S）−２−（２−ヒドロキシメチル−６−ジベン
ゾフラニル）−６−〔1R−（アリルオキシ−カルボニル
オキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸アリル（13） 前記のホスホラン（12）（0.551g、0.693ミリモル）
を、ヒドロキノンの結晶を１個存在させて、ｐ−キシレ
ン（34.6ml）に溶解し、２時間溶解させた。蒸発により
黄色固体540mgが得られ、これを50gのシリカゲル〔酢酸
エチル／ヘキサン（7:3）〕によるフラッシュクロマト
グラフィーで精製して、黄色発泡体の表題の化合物240m
g（46％）を得た。

IR（CHCl₃）:1780（β−ラクタム）,1740（カルボナー
ト）1725cm^-1（エステル）．¹ Ｈ−NMR（300 NHz,CDCl₃）：δ1.48（d,J＝6.41,3H,−
CH₃）;3.27-3.33（m,2H,Hlab）;3.42（dd,J＝8.39,2.7
9,1H,H6）;4.30（dt,J＝2.74,9.38,1H,H5）;4.57-4.75
（m,4H,−OCH₂C＝Ｃ）;4.82（s,2H,−CH₂−Ｏ）;5.11-
5.38（m,5H,H8,−Ｃ＝CH₂）;5.77-5.94（m,2H,−CH＝
Ｃ）;7.30（d,J＝7.94,1H）;7.41-7.50（m,2H）;7.56
（s,1H）;7.84（d,J＝8.0,1H）;7.91（s,1H）． 実施例17 （5R,6S）−２−（３−ヒドロキシメチル−６−ジベン
ゾフラニル）−６−〔1R−（アリルオキシ−カルボニル
オキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸アリル（14） ３−ブロモ−ジベンフラン−６−カルボン酸〔H.ギルマ
ン（Gilman）等、J.Amer.Chem.Soc.61,2836（1939）〕
を出発原料にした以外は、実施例12〜16に記載された方
法と同様にして、黄色発泡体の表題の化合物を得た。

IR（CHCl₃）:1780（β−ラクタム）,1745（カルボナー
ト）,1720cm^-1（エステル）¹ Ｈ−NMR（300 MHz:CDCl₃）：δ1.49（d,J＝6.35,3H,−
CH₃）;3.31-3.34（m,2H,Hla,b）;3.43,（dd,J＝8.48,2.
74,1H,H6）;4.29（dt,J＝2.75,9.35,1H,H5）;4.58-4.75
（m,4H,C＝Ｃ−CH₂O）;4.82（d,J＝5.07,2H,Ar−CH₂O
-）;5.13-5.39（m,5H,H8,CH₂＝Ｃ−）,5.79-5.94（m,2
H,C＝CH−）;7.43-7.95（m,6H,ArH）． 実施例18 （5R,6S）−２−（１−ヒドロキシメチル−６−ジベン
ゾフラニル）−６−〔1R−（アリルオキシ−カルボニル
オキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸アリル（15） ６−ブモロ−ジベンゾフラン−１−カルボン酸〔H.ギル
マン等、J.Amer.Chem.Soc.61,643（1939）〕を出発原料
にした以外は、実施例12〜16に記載された方法と同様に
して、黄色発泡体の表題の化合物を得た。

IR（CHCl₃）:1780（β−ラクタム）,1745（カルボナー
ト）,1720cm^-1（エステル）．¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.48（d,J＝6.35,3H,−
CH₃）;3.29-3.34（m,2H,H1a,b）;3.42（dd,J＝8.36,2.6
9,1H,H6）;4.28（dt,J＝2.44,9.22,1H,H5）;4.57-4.70
（m,4H,C＝Ｃ−CH₂−）;5.05（s,2H,Ar-CH₂−Ｏ）;5.12
-5.38（m,5H,H8,CH₂＝Ｃ−）;5.77-5.93（m,2H,C＝CH
−）;7.34（t,J＝7.81,1H）;7.43-7.54（m,3H）;7.82
（d,J＝7.69,1H）;7.94（s,1H）． 実施例19 （5R,6S）−２−（２−ヒドロキシメチル−６−ジベン
ゾフラニル）−６−（1R−ヒドロキシエチル）−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸カリウム（16） 前記のカルバペネム（13）（41mg、0.079ミリモル）、
２−エチルヘキサン酸カリウム（0.5M酢酸エチル溶液、
0.158ミリモル）、２−エチルヘキサン酸（1M塩化メチ
レン溶液、0.079ml）およびトリフェニルホスフィン
（6.2mg、0.023ミリモル）の酢酸エチル／塩化メチレン
1:1（1ml）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（9.1mg、0.0079ミリモル）を添加
し、得られた混合物を超音波浴中で30秒間音波処理を行
った後、０℃で１時間攪拌した。この間に黄褐色の沈殿
が生成した。この混合物を氷冷エーテル（4ml）に滴下
し、沈殿を遠心分離により集めて、エチルエーテルで洗
浄し、41mgの黄褐色固体を得た。真空乾燥後、この固体
を逆相分取TLC〔H₂O／CH₃CN（4;1）〕により精製し、凍
結乾燥して表題の化合物16.6mg（48％）を得た。

UV（H₂O）：λmax＝291nm（ε＝23,000） IR（KBr）:1750（β−ラクタム）,1590cm^-1（カルボキ
シレート）．¹ Ｈ−NMR（300 MHz,2:1D₂O：CD₃CN）δ1.68（d,J＝6.0
4,3H,−CH₃）,3.52（dd,J＝9.55,16.70,1H,Hla）;3.82-
3.93（m,2H,Hlb,H6）;4.59-4.71（m,2H,H8,H5）;5.15
（s,2H,−CH₂−Ｏ）;7.79（d,J＝7.57,1H）;7.95-8.01
（m,3H）,8.43-8.45（m,2H）． 実施例20 ２−アミノ−1,3−ジブロモジベンゾフラン（17） ２−アミノジベンゾフラン〔59.3g、0.324モル;H.ギル
マンおよびS.アバキアン（Avakian）,J.Am.Chem.Soc.6
8,580（1946）〕を、ジオキサン1.3lと2N水酸化ナトリ
ウム340mlに懸濁させた懸濁液を０℃に冷却した。臭素
（109g、680ミリモル）を１時間かけて滴下した。液下
終了後、反応混合物は強く暗色を帯び、これを１時間攪
拌した。この溶液をついで500mlまで蒸発濃縮し、塩化
メチレン（2l）で抽出した。有機層を一緒にしてMgSO₄
上で乾燥し、1kgのシリカゲル（塩化メチレン）を通し
て濾過し、蒸発乾燥し、再度1kgのシリカゲルを通して
濾過して、暗色固体の表題の化合物98g（89％）を得
た。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ4.76（bs,2H）;7.21-7.
39（m,2H）;7.54（d,J＝7.70,1H）;7.54（d,J＝7.39,1
H）;7.93（s,1H）． FAB-MS:M/e＝339,341,343（M⁺）． 実施例21 1,3−ジブロモジレンゾフラン（18） ｔ−ブチルニトリル（0.89ml、7.2ミリモル）のDMF10ml
溶液に、50℃で２−アミノ−1,3−ジブロモジベンゾフ
ラン（17）（1.0g、2.9ミリモル）のDMF10ml溶液を窒素
雰囲気で滴下した。50℃で１時間攪拌後、反応混合物を
エーテル中に加えて希釈し、H₂OとNaCl飽和液で連続し
て洗浄した。MgSO₄上で乾燥し、蒸発させて赤色固体1.1
gを得たがこれを100gのシリカゲル（20％塩化メチレン
／ヘキサン）によるフラッシュクロマトグラフィーで精
製して、淡橙色の表題の化合物650mg（68％）を得た。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ7.37（t,J＝7.69,1H）;
7.51（t,J＝7.14,1H）;7.63（d,J＝8.25,1H）;7.73（d,
J＝1.77,1H）7.88（d,J＝7.57,1H）;7.99（s,1H）． EI-MS:M/e＝324,326,328（M⁺）． 実施例22 ３−ブロモジベンゾフラン−１−カルボン酸（19） 1,3−ジブロモジベンゾフラン（18）（2.4g、7.4ミリモ
ル）のTHF250ml溶液を−70℃に冷却して、ｎ−ブチルリ
チウムのヘキサン溶液（2.2M、4.0ml、8.8ミリモル）を
滴下すると赤色となった。この溶液を30分間かけて−50
℃に加温して後、反応混合物中にCO₂ガスを30分間吹込
んだ。冷却溶を取り除き、室温で30分間攪拌後、大部分
のTHFを蒸発除去して、反応混合物を塩化メチレン（1,0
00ml）で希釈し、水酸化ナトリウム（1N）で抽出した。
水性相を濃塩酸でpH3とした後、塩化メチレン（1,000m
l）で抽出した。有機層を蒸発させて黄色固体の表題の
化合物を得たが、これを精製することなく使用した。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,d₆−アセトン）：δ7.49（t,J＝7.4
Hz,1H）;7.65（t,J＝7.5Hz,1H）;7.75（d,J＝8.1Hz,1
H）;8.19（d,J＝2.1Hz,1H）;8.24（d,J＝7.6,1H）;8.60
（d,J＝2.1Hz,1H）． FAB-MS:M/e＝291,293（Ｍ＋Ｈ）． 実施例23 （3S,4R）−１−（アリルオキシカルボニルトリフェニ
ルホスホランイリデン）メチル−３−〔1R−（アリルオ
キシカルボニルオキシ）エチル〕−４−〔１−ヒドロキ
シメチル−３−ジベンゾ−フラニルカルボニル〕−メチ
ルアゼチジン−２−オン（20） ３−ブロモジベンゾフラン−１−カルボン酸（19）を出
発原料にした以外は、実施例12〜15に記載された方法と
同様にして、黄色発泡体の表題の化合物を得た。

IR（CHCl₃）:1750（β−lactam）;1665（ketone）;1620
cm^-1（ylide）． 実施例24 （5R,6S）−２−（１−ヒドロキシメチル−３−ベンゾ
フラニル）−６−〔1R−（アリルオキシカルボニルオキ
シ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
アリル（21） 実施例16に記載された方法と同様にして、イリド（20）
1.04g（1.3ミリモル）を環化して、黄色油状の表題の化
合物0.70g（99％）を得た。

IR（CHCl₃）:1780（β−lactam）;1740（carbonate）;1
720cm^-1（ester）．¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.47（d,J＝6.28Hz,3H,
−CH₃）;3.25-3.37（m,2H,Hla,b）;3.41（dd,J＝2.7,8.
3,1H,H6）;4.28（dt,J＝2.7,9.47,1H,H5）； 4.56-4.73（m,4H,C＝Ｃ−CH₂−）;5.01（d,J＝6.05,2H,
Ar-CH₂−Ｏ）;5.10-5.38（m,5H,H8,CH₂＝Ｃ−）;5.77-
5.93（m,2H,C＝CH−）;7.33（t,J＝7.5,1H）;7.45（t,J
＝7.3,1H）;7.49（s,1H）;7.55（d,J＝8.1,1H）； 7.85-7.89（m,2H）． 実施例25 ３−ブロモ−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）−ジベンゾチオフェン（22） 実施例20〜22、12および13に記載された方法と同様にし
て、２−アミノジベンゾチオフェン〔R.K.ブラウン（Br
own）等、J.Am.Chem.Soc.70,1748（1948）〕を表題の化
合物に転換した。この化合物は黄色固体として得られ
た。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ0.19（s,6H）;1.01（s9
H）;4.91（s,2H）;7.4-7.5（m,2H）;7.60（s,1H）;7.80
-7.85（m,1H）;8.0-8.1（m,1H）;8.13（d,J＝1.8Hz,1
H）． FAB-MS:M/e＝406,408（M⁺）． 実施例26 （5R,6S）−２−（１−ヒドロキシメチル−３−ジベン
ゾチエニル）−６−〔1R−（アリルオキシ−カルボニル
オキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸アリル（23） ３−ブロモ−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）−ジベンゾチオフェン（22）を出発原料とした以
外は、実施例14〜16に記載された方法と同様にして黄色
発泡体の表題の化合物を得た。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.48（d,J＝6.41Hz,C
H₃）;3.25-3.45（m,2H,H1）;3.43（dd,J＝2.8,8.4Hz 1
H,H6）;4.31（dt,J＝2.8,9.3Hz,1H,H5）;4.55-4.75（m,
4H,−OCH₂C＝Ｃ）;4.93（d,J＝5.7Hz,2H,Ar-CH₂−Ｏ）
5.1-5.4（m,5H,H8,−Ｃ＝CH₂）;5.75-6.0（m,2H,−CH＝
Ｃ）;7.4-7.5（m,3H）;7.8-7.9（m,1H）;8.05-8.15（m,
2H）.IR（CHCl₃）:1780（β−ラクタム）;1745（カーボ
ネート）;1720cm^-1（エステル）． UV（CH₃CN）：λ_max＝325nm（ε＝11,600）． 実施例27 （5R,6S）−２−（１−ヒドロオキシメチル−９−オキ
ソ−３−ジベンゾチエニル）−６−〔IR−（アリルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸アリル（24）および（（5R,6S）−２
−（１−ヒドロキシメチル−9,9−ジオキソ−３−ジベ
ンゾチエニル−６−〔IR−（アリルオキシカルボニルオ
キシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸アリル（25） 前記のカルバペネム（23）（272.4mg、0.510ミリモル）
を、塩化メチレン5mlと0.5M炭素水素ナトリウム水溶液
2.5mlに溶解した溶液を０℃に冷却して、99％ｍ−クロ
ロ過安息香酸（115mg、0.67ミリモル、1.3当量）を一度
に添加した。二相になった反応混合物を30分間激しく攪
拌した後、５％Na₂S₂O₃水溶液でクエンチし、デンプン
−ヨウ化物試験で検出されなくなるまで攪拌を続けた。
反応混合物は酢酸エチルで希釈し、H₂Oおよび食塩水で
洗浄した。MgSO₄上で乾燥し、蒸発させて黄色油状物質
を得、これを40gのシリカゲル（EtOAc）によりフラッシ
ュクロマトグラフィーで分離して、黄色油状のスルホキ
シド（24）203mg（72％）と、極性の低いスルホンと未
反応出発原料の混合物を得た。この混合物をさらにシリ
カゲル〔EtOAc/ヘキサン（1:1）〕による分取TLCで分離
して、スルホン（25）27mg（9.4％）と回収出発原料8.5
mg（3.0％）を得た。

スルホキシド（24）¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.49（d,J＝6.29Hz,3H,
CH₃）;3.20-3.45（m,2H,H1）;3.46（dd,J＝2.9.8.3Hz,1
H,H6）;4.34（dt,J＝2.9,9.3Hz,1H,H5）;4.55-4.75（m,
4H,−OCH₂C＝Ｃ）;4.87（dd,J＝9.0,13.6Hz,1H,Ar-CH_A
−Ｏ−）;5.1-5.4（m,6H,H8,Ar-CH_B−Ｏ−，−Ｃ＝C
H₂）;5.75-6.0（m,2H,−CH＝Ｃ）;7:37（d,J＝8.2Hz,1
H）;7.53（t,J＝7.7Hz,1H）;7.62（t,J＝7.5Hz,1H）;7.
7-7.8（m,2H）;7.99（d,J＝7.2Hz,1H）． スルホン（25）¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.47（d,J＝6.35Hz,3H,
CH₃）;3.25-3.45（m,2H,H1）;3.47（dd,J＝2.9,8.2Hz,1
H,H6）;4.33（dt,J＝2.9,9.4Hz,1H,H5）;4.55-4.75（m,
4H,−OCH₂C＝Ｃ）;5.07（d,J＝6.29,2H,Ar-CH₂O−）;5.
1-5.4（m,5H,H8,−Ｃ＝CH₂）;5.75-6.0（m,2H,−CH＝
Ｃ）;7.52（bs,1H）;7.54（d,J＝7.6,1H）;7.63（t,J＝
7Hz,1H）;7.70（s,1H）;7.73（d,J＝7.6Hz,1H）;7.80
（d,J＝7.7Hz,1H）． 実施例28 （5R,6S）−２−（１−ホルミル−３−ジベンゾフラニ
ル）−６−〔1R−（アリル−オキシカルボニルオキシ）
エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリ
ル（26） 前記のアルコール（21）（271.9mg、0.525ミリモル）の
塩化メチレン7ml溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−
オキシド（90.7mg、0.788ミリモル）と粉末３Åのモレ
キュラーシーブ（45mg）を添加した。この混合物を室温
で10分間攪拌した後、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウ
ム過ルテニウム酸（18.4mg、0.053ミリモル）を加え
た。さらに20分間後、反応混合物を酢酸エチル／塩化メ
チレン9:1を溶離液とし、30gのシリカゲルを通して濾過
した。濾液を蒸発させて黄色油状の表題の化合物223g
（82％）を得た。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.50（d.J＝6.41Hz,3H,
CH₃）;3.25-3.45（m,2H,H1）;3.46（dd,J＝2.8,8.3Hz,1
H,H6）;4.34（dt,J＝2.8,9.3Hz,1H,H5）;4.55-4.75（m,
4H,−OCH₂C＝Ｃ）;5.1-5.4（m,5H,H8,−Ｃ＝CH₂）;5.75
-6.0（m,2H,−CH＝Ｃ）;7.4（t,J＝8Hz,1H）;,7.55（t,
J＝7.5Hz,1H）;7.69（d,J＝8Hz,1Hz）;7.93（d,J＝2Hz,
1H）;7.95（d,J＝9Hz,1H）;8.25（d,J＝2Hz,1H）;10.57
（s,1H）． IR（CHCl₃）:1780（β−ラクタム）,1745（カルボネー
ト）;1725（エステル）;1695cm^-1（アルデヒド）． UV（CH₃CN）：λ_max＝300nm（ε＝15,700）． 実施例29 （5R,6S）−２−（１−オキシイミノ−３−ジベンゾフ
ラニル）−６−〔1R−（アリルオキシ−カルボニルオキ
シ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
アリル（27） 前記アルデヒド（26）（75mg、0.14ミリモル）のエタノ
ール（0.8ml）とピリジン（0.8ml）との溶液に０℃で、
ヒドロキシルアミン塩酸塩（9.9mg、0.15ミリモル）を
加えた。５分間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、
NH₄Cl飽和溶液、NaHCO₃飽和溶液およびH₂Oで連続して洗
浄した。MgSO₄上で乾燥し、蒸発させて油状物質を得た
が、これを10gのシリカゲル〔酢酸エチル／ヘキサン
（7:3）〕によるフラッシュクロマトグラフィーで精製
して、黄色油状の表題の物質71mg（92％）を得た。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.49（d.J＝6.25Hz,3H,
CH₃）;3.25-3.45（m,2H,H1）;3.44（dd,J＝2.7,8.5Hz,1
H,H6）;4.32（dt,J＝2.7,9.1Hz,1H,H5）;4.5-4.8（m,4
H,−OCH₂C＝Ｃ）;5.1-5.4（m,5H,H8,−Ｃ＝CH₂）;5.75-
6.0（m,2H,−CH＝Ｃ）;7.37（t,J＝7.6Hz,1H）,7.5（t,
J＝7.1Hz,1H）;7.64（d,J＝8.2Hz,1H）;7.7（s,1H）,7.
91（d,J＝7.7Hz,1H）;7.98（s,1H）;8.56（s,1H）;8.6
（bs,1H）． IR（CHCl₃）:3330（ヒドロキシル）;1780（β−ラクタ
ム）,1745（カーボナート）;1725cm^-1（ester）． UV（CH₃CN）：λ_max＝297nm（ε＝10,000）． 実施例30 （5R,6S）−２−（１−シアノ−３−ジベンゾフラニ
ル）−６−〔IR−（アリルオキシ−カルボニルオキシ）
エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリ
ル（28） 前記のオキシム（27）（70mg、0.13ミリモル）の塩化メ
チレン溶液を−70℃に冷却して、トリエチルアミン（0.
039ml、0.28ミリモル）を添加し、ついで無水トリフル
オロメタンスルホン酸（0.022ml、0.13ミリモル）を添
加した。５分間後、赤色反応混合物を、NH₄Cl飽和溶
液、NaHCO₃飽和溶液、H₂Oおよび食塩水で連続して洗浄
した。MgSO₄上で乾燥し、蒸発させて油状物質を得た
が、これを7gのシリカゲル〔酢酸エチル／ヘキサン（7:
3）〕によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し
て、黄色発泡体の表題の化合物52.5mg（77％）を得た。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.49（d.J＝6.41Hz,3H,
CH₃）;3.25-3.45（m,2H,H1）;3.46（dd,J＝2.9,8.4Hz,1
H,H6）,4.35（dt,J＝2.9,9.2Hz,1H,H5）;4.55-4.80（m,
4H,−OCH₂C＝Ｃ）;5.1-5.4（m,5H,H8,−Ｃ＝CH₂）;5.75
-6.0（m,2H,−CH＝Ｃ）,7.4（t,J＝7.6,1H）;7;56（t,J
＝8.5Hz,1H）;7.67（d,J＝8.2Hz,1H）;7.71（d,J＝1.7H
z,1H）;7.93（d,J＝7.7Hz,1H）;8.18（d,J＝1.7Hz,1
H）． IR（CHCl₃）:2240（ニトリル）;1780（β−ラクタム）;
1740（カーボネート）;1725cm^-1（エステル）． UV（CH₃CN）：λ_max＝295nm（ε＝17,200）． 実施例31 （3S,4R）−１−（アリルオキシカルボニルトリフェニ
ルホスホランイリデン）メチル−３−〔IR−（アリルオ
キシカルボニルオキシ）エチル〕−４−（１−カルボキ
シ−３−ジベンゾフラニカルボニル）メチル−アゼチジ
ン−２−オン（29） 前記のアルコール（20）（1.00g、1.22ミリモル）のア
セトン（24ml）溶液を０℃に冷却して、2Nジョーンズ試
薬（Jones Reagent）（1.8ml、３当量）を添加した。こ
の反応混合物を０℃で40分間攪拌した後、イソプロピル
アルコールでクエンチし、Na₂SO₄上で乾燥した。濾過し
蒸発させて緑色固体が得られたが、これを100gのシリカ
ゲル（15％メタノール／酢酸エチル、0.1％酢酸）によ
るフラッシュクロマトグラフィーで精製して、黄色発泡
体の表題の化合物1.0g（99％）を得た。

IR（CHCl₃）:1745（β−ラクタム）;1720（カルボナー
ト）;1680（ケトン）1610cm^-1（イリド，カルボン
酸）． 実施例32 （3S,4R）−１−（アリルオキシカルボニルトリフェニ
ルホスホランイリデン）メチル−３−〔IR−（アリルオ
キシカルボニルオキシ）エチル〕−４−（１−カルバモ
イル−３−ジベンゾ−フラニカルボニル）メチル−アゼ
チジン−２−オン（30） 前記のカルボン酸（29）（169mg、0.208ミリモル）のア
セトニトリル（3ml）溶液に、THF（3ml）に溶解した１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（51.8mg、0.270ミリモル）と１−ヒド
ロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（53.5mg、0.395ミ
リモル）を添加した。この溶液を室温で20分間攪拌し、
ついでアンモニアのエタノール溶液（61mg/ml、1.5ml）
を加えると橙色がかった色を生じ、かつ少量の沈殿を生
じた。室温で20分間攪拌した後、反応混合物を蒸発・乾
燥させると暗黄色固体が得られ、これを16gのシリカゲ
ル〔酢酸エチル／ヘキサン／メタノール（7:2.5:5）〕
によるフラッシュクロマトグラフィーで精製して黄色油
状の表題の化合物116mg（69％）が得られた。

IR（CHCl₃）:1740（β−ラクタム）;1680（ケトン，ア
ミド）;1610cm^-1（イリド）． 実施例33 （5R,6S）−２−（１−カルバモイル−３−ジベンゾフ
ラニル−６−〔1R−（アリルオキシ−カルボニルオキ
シ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
アリル（31） 実施例16に記載された方法と同様にして、前記のイリド
（30）（154mg、0.19ミリモル）を環化して、黄色発泡
体の表題の化合物（83mg、84％）を得た。

IR（CHCl₃）:3510,3400（−NH₂）;1780（β−ラクタ
ム）;1740（カルボナート）;1720（エステル）;1680cm
^-1（アミド）． UV（アセトニトリル）：λ_max＝297nm（ε＝18,600）．¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.49（d.J＝6.29Hz,3H,
−CH₃）;3.34-3.37（m,2H,Hla,b）;3.44（dd,J＝2.8,8.
24,1H,H6）;4.33（dt,J＝2.8,9.34,1H,H5）;4.58-4.75
（m,4H,C＝Ｃ−CH₂C−）;5.11-5.39（m,5H,H8,CH₂＝Ｃ
−）;5.78-5.94（m,2H,C＝−CH−）;6.17（s,1H,NH）;
7.40（t,J＝7.6,1H）;7.49-7.54（m,3H）;7.60（d,J＝
8.2,1H）;7.94（d,J＝7.7,1H）,8.19（s,1H）． 実施例34 （5R,6S）−２−（１−カルバモイル−３−ジベンゾフ
ラニル）−６−（1R−ヒドロキシ−エチル）−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸カリウム（32） 実施例19に記載された方法と同様にして、前記のカルバ
ペネム（31）31mg（0.16ミリグラム）を脱保護し、凍結
乾燥して灰白色の表題の化合物35mg（50％）を得た。

IR（KBr）:1750（β−ラクタム）;1660（アミド）;1600
cm_-1（カルボオキシレート）． UV（H₂O）：λ_max＝297nm（ε＝20,000）．¹ Ｈ−NMR（300 MHz,2:1D₂O：CD₃CN）：δ1.67（d,J＝6.
47Hz,3H,−CH₃）;3.52（dd,J＝9.65,16.7,1H,Hla）;3.8
2-3.92（m,2H,Hlb,H6）;4.57-4.71（m,2H,H8H5）;7.83
（t,J＝7.7,1H）;7.96（t,J＝7.3,1H）;8.07（d,J＝7.9
4,1H）;8.34（s,1H）;8.46（d,J＝7.7,1H）;8.60（d,J
＝1.6,1H）． 実施例35 ３−ブロモ−１−メチルチオ−ジベンゾフラン 1,3−ブロモジベンゾフラン（18）（0.500g、1.54ミリ
モル）のTHF（53ml）溶液を−70℃に冷却し、ｎ−ブチ
ルリチウムのヘキサン溶液（2.2M、0.84ml、1.8ミリモ
ル）を滴下した。得られた赤色溶液を30分間かけて−50
℃に加温した。二硫化メチル（0.162ml、1.84ミリモ
ル）を加えて、得られた溶液を−10℃に加温した。20分
間攪拌した後、この溶液を酢酸エチルに注加し、1N NaO
H、H₂Oおよび食塩水で連続して洗浄した。MgSO₄上で乾
燥し、蒸発させて黄褐色固体が得られたが、これを40g
のシリカゲル（10％、CH₂Cl₂／ヘキサン）によるフラッ
シュクロマトグラフィーで精製して、白色粉末の表題の
化合物394mg（87％）を得た。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ7.86-7.88（m,2H）;7.6
0（d,J＝8.24,1H）;7.48（t,J＝7.21,1H）;7.3−7.4
（m,2H）． FAB-MS:M/e＝292,294（Ｍ＋）． 実施例36 （5R,6S）−２−（１−メチルチオ−３−ジベンゾフラ
ニル）−６−〔1R−（アリル−オキシカルボニルオキ
シ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
アリル（34） １−メチルチオ−３−ブロモ−ジベンゾフラン（33）を
出発原料とした以外は、実施例14および16に記載された
方法と同様にして、黄色発泡体の表題の化合物を得た。

IR（CHCl₃）:1780（β−ラクタム）;1740（カーボネー
ト）;1720cm^-1（エステル）． UV（アセトニトリル）：λ_max＝285（ε＝20,600）．¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.49（d,J＝6.41Hz,3H,
−CH₃）;2.61（s,3H,−SCH₃）;3.31-3.35（m,2H,H1）;
3.43（dd,J＝2.6,8.37,1H,H6）;4.31（dt,J＝2.4,9.40,
1H,H5）;4.58-4.74（m,4H,C＝Ｃ−CH₂０−）;5.13-5.38
（m,5H,H8,CH₂＝Ｃ−）;5.78-5.94（m,2H,C＝CH−）;7.
32-7.38（m,2H）;7.47（t,J＝7.8,1H）;7.62（d,J＝8.
1,1H）;7.76（s,1H）;7.88（d,J＝7.7,1H）． 実施例37 （5R,6S）−２−（１−メチルスルフィニル−３−ジベ
ンゾフラニル）−６−〔1R−（アリルオキシカルボニル
オキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸アリル（35）および（5R,6S）−２−（１−メチル
スルホニル−３−ジベンゾフラニル）−６−〔1R−（ア
リルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸アリル（36） 前記のカルバペネム（34）（91.4mg、0.171ミリモル）
を塩化メチレン（1.6ml）に溶解した溶液に０℃で、炭
酸水素ナトリウム水溶液（0.5M、0.8ml）とｍ−クロロ
過安息香酸（44.1mg、0.256ミリモル）とを添加した。1
0分間激しく攪拌した後、反応混合物を５％Na₂S₂O₃水溶
液でクエンチし、酢酸エチル中に希釈して、NaHCO₃飽和
溶液、H₂Oおよび食塩水により連続して洗浄した。MgSO₄
上で乾燥し、蒸発させて黄色油状物質96mgを得、これを
10gのシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン（7:3）〕によ
るフラッシュクロマトグラフィーで精製して、黄色油状
のスルホキシド15.7mg（16％）と、黄色油状のスルホン
63.9mg（68％）とを得た。

スルホキシド（35） IR（CHCl₃）:1780（β−ラクタム）,1740（カーボナー
ト）,1720cm^-1（エステル）． UV（アセトニトリル）：λ_max＝292nm（ε＝22,600）．¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.49（d,J＝6.12Hz,3H,
CH₃）;3.33-3.49（m,6H,H6,H1,−SCH₃）;4.34（dt,J＝
2.45,9.70,1H,H5）;4.59-4.71（m,4H,C＝Ｃ−CH₂−）;
5.15-5.39（m,4H,CH₂＝Ｃ−）;5.8-6.1（m,2H,C＝CH
−）;7.43（t,J＝7.4,1H）;7.56（t,J＝7.1,1H）;7.69
（d,J＝8.2,1H）;7.94-7.97（m,2H）;8.28（d,J＝1.7,1
H）． スルホン（36） IR（CHCl₃）:1780（β−ラクタム）;1740（カーボネー
ト）,1720cm^-1（エステル）． UV（アセトニトリル）：λ_max＝291nm（ε＝17,500）．¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.49（d,J＝6.42,3H,−
CH₃）;3.00（s,3H,−SCH₃）;3.34-3.41（m,2H,Hla,b）;
3.44（dd,J＝2.6,8.18,1H,H6）;4.32（dt,J＝2.2,7.08,
1H,H5）;4.55-4.75（m,4H,C＝Ｃ−CH₂−）;5.13-5.39
（m,5H,H8,CH₂＝Ｃ−）;5.79-5.94（m,2H,C＝CH−）;7.
40（t,J＝7.7,1H）;7.51（t,J＝7.1,1H）;7.59（d,J＝
8.1,1H）;7.84（dd,J＝2.5,1.7,1H）;7.94（d,J＝7.7,1
H）;8.14（s,1H）． 実施例38 ３−ブロモ−６−ヒドロキシジベンゾフラン（37） ３−ブロモ−６−アセチル−ジベンゾフラン〔1.0g、3.
4ミリモル;H.ギルマン等,J.Am.Chem.Soc.61,2836（193
9）〕を酢酸エチル35mlに溶解し、この溶液にｍ−クロ
ロ過安息香酸（718.5mg、4.1ミリモル）を添加した。得
られた混合物を48時間還流して後、５％Na₂S₂O₃でクエ
ンチした。この混合物を酢酸エチル100ml中に注加し、
ついでNaHCO₃（飽和溶液）、H₂O、NaCl（飽和溶液）で
連続的に洗浄した。MgSO₄上で乾燥し、蒸発させて黄色
固体1.06gを得た。

この固体を室温でTHF/メタン2:1に溶解し、2N NaOHを加
えた。この溶液を５分間攪拌し、大部分のTHFを蒸発除
去した。残留物を酢酸エチルで完全に抽出し、有機層を
一緒にして、2NHCl,H₂Oおよび食塩水で連続的に洗浄し
た。乾燥、蒸発させて黄色固体950mgを得たが、これを1
00gのシリカゲル（10％酢酸エチル／ヘキサン）による
フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合
物309mg（34％）を得た。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）6.96（dd,J＝8.82,2.59,1
H）7.28（d,J＝2.62,1H）;7.37-7.42（m,2H）;7.49（d
d,J＝1.96,J＝8.8,1H）;7.98（d,J＝2.02,1H）． 実施例39 ３−ブロモ−６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−ジベンゾフラン（38） ３−ブロモ−６−ヒドロキシベンゾフラン（309mg、1.1
7ミリモル）のTHF8ml溶液に室温で、トリエチルアミン
（0.23ml、1.6ミリモル）、４−ジメチルアミノ−ピリ
ジン（14mg、0.12ミリモル）および塩化ｔ−ブチルジメ
チルシリル（229mg、1.5ミリモル）を添加した。得られ
た混合物を室温で１夜攪拌した後、酢酸エチルに注加し
て希釈し、NH₄Cl（飽和溶液）、H₂Oおよび食塩水により
連続的に洗浄した。乾燥（MgSO₄）、蒸発させて褐色固
体（421mgを得、これを40gのシリカゲル（10％ EtOAc/
ヘキサン）によるクラッシュクロマトグラフィーで精製
して表題の化合物388mg（87％）を得た。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ0.21（s,6H）;1.00（s,
9H）;6.96（dd,J＝8.82,2.66,1H）;7.29（d,J＝2.38,1
H）;7.37（s,1H）;7.40（s,1H）;7.5（dd,J＝8.80,2.2,
1H）;7.9（d,J＝1.89,1H）． 実施例40 （5R,6S）−２−（３−ヒドロキシ−６−ジベンゾフラ
ニル）−６−（1R−ヒドロキシ−エチル）−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸カリウム（39） ３−ブロモ−６−（ｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−
ジベンゾフラン（38）を出発原料にした以外は、実施例
14〜16および19に記載された方法と同様にして、凍結乾
燥した固体の表題の化合物を得た。

UV（H₂O）：λ_max＝304nm（ε＝19,500）． IR（KBr）:1740（β−ラクタム）,1690cm^-1（カルボキ
シレート）．¹ Ｈ−NMR（300 MHz,2:1 D₂O：CD₃CN）：δ1.68（d,J＝
4.70,3H,−CH₃）;3.52（dd,J＝17.09,9.28,1H,Hla）;3.
81-3.91（m,2H,H6,Hlb）;4.58-4.70（m,2H,H5,H8）;7.3
8-7.42（m,1H）,7.85-7.91（m,4H）,8.37（s,1H）． 実施例41 （3R,4R）−１−（アリルオキシカルボニルトリフェニ
ルホスホランイリデン）メチル−３−（1R−フルオロエ
チル）−４−（３−ジベンゾフラニルカルボニル）メチ
ル−アゼチジン−オン（41） ３−ブロモジベンゾフラン（250mg、1.01ミリモル）のT
HF2.5ml溶液に、マグネシウム（36mg、1.5ミリモル）と
ジブロモエタン（0.01ml）とを添加した。得られた混合
物を短時間音波処理して後、室温で１時間攪拌した。こ
のようにして調製した0.4Mグリニヤール溶液を下記のよ
うに使用した。

（3R,4R）−１−（アリルオキシカルボニルトリフェニ
ルホスホランイリデン）メチル−３−（1R−フルオロエ
チル）−４−〔（２−ピリジルチオ）カルボニル〕メチ
ル−アゼチジン−２−オン（40）（150mg、0.23ミリモ
ル）のTHF（0.7ml）溶液に−40℃で、前記のグリニヤー
ル溶液（0.059ml、0.236ミリモル）を添加した。温度を
20分間かけて−20℃に上昇させると、この時点で反応は
完了した。得られた溶液を酢酸エチル25mlに注加して希
釈し、飽和NH₄Cl溶液、1N NaOH、H₂Oおよび食塩水で連
続的に洗浄した。乾燥（MgSO₄）し、蒸発させて黄色発
泡体を得、これを15gのシリカゲル（酢酸エチル／ヘキ
サン7:3）によるフラッシュクロマトグラフィーで精製
して、黄色発泡体の表題の化合物115mg（71％）を得
た。

IR（CHCl₃）:1749（β−ラクタム）,1680（ケトン）,16
15cm^-1（イリド）．¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.22（dd,J＝18.7,6.5
9,3H,CH₃） 実施例42 （5R,6R）−２−（３−ジベンゾフラニル）−６−（1R
−フルオロエチル）−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸アリル（42） 前記のホスホラン（41）（112mg、0.16ミリモル）とヒ
ドロキノンの数個の結晶をｐ−キシレン9mlに溶解した
溶液を1.5時間還流（138℃）した。反応混合物をさせる
と黄色油状物質が得られ、これを10gのシリカゲル（酢
酸エチル／ヘキサン3:7）によるフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製して黄色発泡体の表題の化合物44mg（67
％）を得た。

FAB-MS:405（Ｍ＋１）¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.51（dd,J＝17.67,6.3
8,3H,−CH₃）;3,3-3,4（m,2H,Hla,b）;3.42（dd,J＝8.0
3,2.65,1H,H6）;4.34（dt,J＝2.68,9.46,1H,H5）;4.58-
4.71（m,2H,O−CH₂−Ｃ＝Ｃ）;4.9−5.3（m,3H,H8,CH₂
＝Ｃ−）;5.7−5.8（m,IH,C＝CH−）;7.34（t,J＝7.93,
1H）;7.4-7.6（m,3H）,7.91（d,J＝7.14,1H）;7.97（s,
1H）． 実施例43 （5R,6S）−２−（３−ジベンゾフラニル）−６−（1R
−フルオロエチル）−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸カリウム（43） 前記のカルバペネム（42）（44mg、0.108ミリモル）の
酢酸エチル0.9ml溶液に０℃で、２−エチルヘキサン酸
カリウム（0.5M酢酸エチル溶液、0.217ml、0.108ミリモ
ル）を添加し、ついでテトラキス（トリフェニル−ホス
フィン）パラジウム（13mg、0.011ミリモル）とトリフ
ェニルホスフィン（8.4mg、0.32ミリモル）とのジクロ
ロエタン0.5ml溶液を添加した。反応混合物を30分間攪
拌したが、この間に黄色の沈殿が生成した。つでこの反
応混合物をエチルエーテル43mlに滴下した。沈殿を遠心
分離で集め、エチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し
て黄色固体31mgを得た。これを逆相分取TLC（H₂O／CH₃C
N2:1）で精製して凍結乾燥した固体の表題の化合物4.7m
g（10％）を得た。

UV（H₂O）：λ_max＝288（ε＝23,000）． IR（KBr）:1750（β−ラクタム）,1600cm_-1（カルボキ
シレート）．¹ Ｈ−NMR（300 MHz,2:1 D₂O：CD₃CN）：δ1.83（dd,J＝
6.13,24.75,3H,CH₃）;3.51（dd,J＝9.80,16.75,1H,Hl
a）;3.89（dd,J＝8.76.16.61.1H,Hlb）;4.00-4.09（m,1
H,H6）;4.70-4.76（m,1H,H5）;5.41-5.61（m,J＝38.3,1
H,H8）;7.77-8.44（m,ArH,7H）． 第１表および第２表 ここに記載した手順を用いて本発明の化合物をさらに調
製した。調製した化合物をその特性データとともに第１
表および第２表に掲げる。

第３表 ここに記載した手順を用いて本発明の化合物をさらに調
製し、これを第３表に掲げた。

第３表 ここに記載される手順を用いて、別の本発明の化合物
を、第３表に示すとおり製造することができる。

実施例285 （3S,4R）−１−（アリルオキシカルボニルトリフェニ
ルホスホランイリデン）メチル−３−〔1R−（アリルオ
キシカルボニルオキシ）エチル〕−４−（１−アルリオ
キシカルボニル−３−ジベンゾフラニルカルボニル）メ
チル−アゼチゾン−２−オン（285） 前記カルボン酸（29）（100mg、0.123ミリモル）のジメ
チルホルムアミド1.5ml溶液に、ジイソプロピルエチル
アミン（0.032ml、0.18ミリモル）と臭化アリル（0.016
ml、0.18ミリモル）とを添加した。３時間後、この反応
混合物を酢酸エチルに注加して希釈し、水および食塩水
で洗浄した。乾燥（MgSO₄）し、蒸発させて後、10gのシ
リカゲル（EtOAc/ヘキサン7:3）によるフラッシュクロ
マトグラフィーで精製して、表題の化合物49.8mg（47
％）を得た。

IR（CHCl₃）:1740（β−ラクタム），カーボネート）,1
685（ケトン）,1610cm^-1（イリド）． 実施例286 （5R,6S）−２−（１−アリルオキシカルボニル−３−
ジベンゾフラニル）−６−〔1R−（アリルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸アリル（286） 実施例16に記載された方法と同様の方法で、前記イリド
（285）を環化して黄色油状の表題の化合物62mg（72
％）を得た。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.50（d,J＝6.3Hz,3H,C
H₃）,3.26-3.46（ABX,2H,H1）,3.45（dd,J＝2.8,8.3Hz,
1H,H6）,4.32（ddd,J＝2.8,9.2,9.6Hz,1H,H5）,4.55-4.
75（m,4H,O−CH₂C＝Ｃ）,5.92-5.98（m,2H,O−CH₂C＝
Ｃ）,5.1-5.6（m,7H,H8,−Ｃ＝CH₂）,5.75-6.20（m,3H,
−CH＝Ｃ）,7.38（t,J＝7.4Hz,1H）,7.51（t,J＝7.8Hz,
1H）,7.68（d,J＝8.2Hz,1H）,7.912（d,J＝7.7Hz,1H）,
8.09（d,J＝2.0Hz,1H）,8.19（d,J＝1.8Hz,1H）． IR（CHCl₃）:1780（β−ラクタム）,1740（カーボネー
ト）,1720cm^-1（エステル）． UV（CH₃CN）：λ_max＝297nm（ε＝17,000）． 実施例287 （5R,6S）−２−〔１−（カリウム−アルコキシカルボ
ニル）−３−ジベンゾフラニル〕−６−（1R−ヒドロキ
シエチル）−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸カ
リウム（287） 塩化メチレン1mlと酢酸エチル0.25mlに溶解した前記カ
ルバペネム（286）（45mg、0.093ミリモル）の溶液に室
温で、２−エチルヘキサン酸カリウムの酢酸エチル溶液
（0.5M、0.37ミリモル）、２−エチルヘキサン酸の塩化
メチレン溶液（1.0M、0.093ミリモル）、トリフェニル
ホスフィン（7.3mg、0.028ミリモル）およびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（10.7mg、0.00
93ミリモル）を連続して添加した。この反応混合物を室
温で１時間攪拌したが、この間沈殿が生じた。反応混合
物をエチルエーテルが入った遠心分離管にピヘットで移
し、固形分を遠心分離で単離し、エチルエーテルでさら
に洗浄した。真空乾燥後、この固形分を逆相分取TLC（H
₂O／CH₃CN 9:1、ついでH₂O／CH₃CN 6:1）で精製して、
凍結乾燥したわた状の白色固体の表題の化合物12.3mg
（27％）を得た。化合物（287）は第１表にも掲げられ
ており、第１表では実施例55となっている。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,2:1 D₂O／CD₃CN）：δ1.43（d,J＝
6.5Hz,3H,CH₃）,3.29（dd,J＝9.8,17Hz,1H,Hla）,3.58-
3.72（m,2H,Hlb,H6）,4.32-4.52（m,2H,H5,H8）,7.52
（dd,J＝7.4,7.6Hz,1H）,7.65（dd,J＝7.4,8.1Hz,1H）,
7.77（d,J＝8.1Hz,1H）,7.89（s,1H）,8.15（d,J＝7.6H
z,1H）,8.20（s,1H）． IR（KBr）:1750（β−ラクタム）,1590cm_-1（カルボオ
キシラート）． UV（H₂O）：λ_max＝297nm（ε＝17,000）． 実施例288 （5R,6S）−２−（３−ヒドロキシメチル−７−ジベン
ゾフラニル）−６−〔1R−（アリル−オキシカルボニル
オキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸アリル（288） ７−ブロムジベンゾフラン−３−カルボン酸を出発原料
とした以外は、実施例12〜16に記載された方法と同様に
して、黄色発泡体の表題の化合物を得た。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.48（d,J＝6.4Hz,3H,C
H₃）,3.20-3.44（ABX,2H,H1）,3.43（dd,J＝2.8,8.5Hz,
1H,H6）,4.23（ddd,J＝2.8,9.2,9.6,1H,H5）,4.56-4.78
（m,4H,−OCH₂CH＝Ｃ）,4.82（s,2H,ArCH₂O０）,5.1-5.
4（m,5H,H8,−Ｃ＝CH₂）,5.75-6.00（m,2H,−CH＝Ｃ）,
7.32（dd,J＝1.5,8.1Hz,1H）,7.45（dd,J＝1.7,8.5Hz,1
H）,7.52（d,J＝8.5Hz,1H）,7.57（s,1H）,7.87（d,J＝
8.1Hz,1H）,7.93（s,1H）． IR（CHCl₃）:1775（β−ラクタム）,1740（カーボナー
ト）,1725cm^-1（エステル）． UV（CH₃CN）：λ_max＝320nm（ε＝12,400）,303nm（ε
＝13,600）． 実施例289 ジベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル THF100ml中の２−ブロモジベンゾチオフェン〔6.616g、
25.14ミリモル;H.ギルマンおよびR.K.インガム（Ingha
m）,J.Am.Chem.Soc.,75,3843（1953）〕とマグネシウム
ダライ粉（0.734g、30.2ミリモル）の混合物に、1,2−
ジブロモエタンを添加し、この反応混合物を超音波浴中
で短時間音波処理してグリニヤール形成を開始させた。
室温で１時間攪拌した後、黄色の反応混合物を−50℃に
冷却して、この溶液に二酸化炭素を20分間吹込んだ。こ
の間黄色が消え、いくらか沈殿を沈降した。この反応混
合物を室温まで加温するとほぼ無色の溶液になった。反
応混合物を1N H Clで酸性化し、大部分のTHFを真空下で
除去した。残留物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機
懸濁液を、水および食塩水で洗浄し、トルエンで希釈
し、真空下で蒸発させて粗製のカルボン酸5.56gを得
た。この粗製カルボン酸をTHF100ml中に懸濁させ、過剰
のエーテル含有ジアゾメタンを添加すると黄色溶液とな
った。過剰のジアゾメタンを、少量の酢酸を加えること
により消費させ、真空下で蒸発させて粗製のメチルエス
テル6.06gを得た。この粗製メチルエステルを500gのシ
リカゲル（CH₂Cl₂／ヘキサン3:2）によるフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して白色固体の表題の化合物4.
60g（76％）を得た。融点127〜129℃。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ3.96（s,3H,OCH₃）,7.4
4-7.54（m,2H）,7.83-7.92（m,1H）,8.10（dd,J＝1.6,
8.2Hz,1H）,8.18（d,J＝8.1Hz）,8.15-8.22（m,1H）,8.
55（d,J＝1.6Hz,1H）． FAB-MS:m/e＝243（Ｍ＋Ｈ）． 実施例290 （3S,4R）−１−（アリルオキシカルボニルトリフェニ
ルホスホランイリデン）メチル−３−〔1R−（アリルオ
キシカルボンルオキシ〕エチル〕−４−〔２−（ヒドロ
キシメチル〕−６−ジベンゾチエニルカルボニル〕メチ
ル−アゼチジン−２−オン（290） ジベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチルを出発原料
とした以外は、実施例10〜15に記載された方法と同様に
して、黄色発泡体の表題の化合物を得た。

IR（CHCl₃）:3450（ヒドロキシル）,1745（β−ラクタ
ム）,1680（ケトン）,1610cm^-1（イリド）． 実施例291 （5R,6S）−２−（２−ヒドロキシメチル−６−ジベン
ゾチエニル）−６−〔1R−（アリル−オキシカルボニル
オキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸アリル（291） 実施例16に記載された方法と同様の方法により、前記の
イリド（290）2.396g（2.952ミリモル）を環化して、黄
色発泡体の表題のカルバペネム1.337g（85％）を得た。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.45（d,J＝6.3Hz,3H,C
H₃）,3.25-3.45（m,2H,H1）,3.44（dd,J＝2.8,8.34Hz,1
H,H6）,4.32（ddd,J＝2.8,9.3,9.5Hz,1H,H5）,4.55-4.8
0（m,4H,−OCH₂C＝Ｃ）,4.84（s,2H,ArCH₂O−）,5.1-5.
4（m,5H,H8,−Ｃ＝CH₂）,5.75-6.0（m,2H,−CH＝Ｃ）,
7.4（d,J＝8.3,2H,7.78（d,J＝8.5Hz,1H）,7.86（s,1
H）8.07（d,J＝8.1Hz,1H）,8.13）s,1H）． IR（CHCl₃）:1780（β−ラクタム）,1745（カーボネー
ト）,1725cm^-1（エステル）． UV（CH₃CN）：λ_max＝316nm（ε＝9,200）,292nm（ε＝
12,000）,239nm（ε＝32,000）． 実施例292 （5R,6S）−２−（２−ヒドロキシメチル−９−オキソ
−６−ジベンゾチエニル）−６−〔１−Ｒ−（アリルオ
キシカルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸アリル（292A）および（5R,6S）−
２−（２−ヒドロキシメチル−9,9−ジオキソ−６−ジ
ベンゾチエニル）−６−〔1R−（アリルオキシカルボニ
ルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸アリル（292B） 前記のカルバペネム（291）（1.509g、2.827ミリモル）
を出発原料にした以外は、実施例27に記載された方法と
同様にして、前記のスルホキシド（292A）（803.4mg、5
2％）と前記のスルホン（292B）（119.2mg、7.54％）と
を調製した。

スルホキシド（292A）¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.45（d,J＝6.4Hz,3H,C
H₃）,3.1-3.4（m,2H,H1）,3.4-3.5（m,1H,H6）,4.29（b
rt,J＝9.4Hz,1H,H5）,4.50-4.75（m,6H,−OCH₂C＝C,−O
CH₂Ar）,5.1-5.4（m,5H,H8,−Ｃ＝CH₂）,5.75-6.00（m,
2H,−CH＝Ｃ）,7.3-7.5（m,2H,）7.59（dd,J＝2.4,7.9H
z,1H）,7.71（s,1H）,7.75-7.90（m,2H）． スルホン（292B）¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.47（d,J＝6.2Hz,3H,C
H₃）,3.21（dd,J＝10,18.2Hz,1H,H1）,3.35（dd,J＝9.
0,18.2Hz,1H,H1）,3.47（dd,J＝2.8,8.1Hz,1H,H6）,4.3
2（ddd,J＝2.8,9.0,10Hz,1H,H5）,4.55-4.75（m,4H,−O
CH₂C＝Ｃ）,4.73（bs,2H,−OCH₂Ar）,5.1-5.4（m,5H,H
8,−Ｃ＝CH₂）,5.75-6.00（m,2H,−CH＝Ｃ）,7.40（d,J
＝7.9Hz,1H）,7.57（d,J＝8.1Hz,1H）,7.67（d,J＝7.9H
z,1H）,7.7-7.8（m,3H）． 実施例293 （5R,6S）−２−（２−ホルミル−9,9−ジオキソ−６−
ジベンゾチエニル）−６−〔1R−（アリルオキシカルボ
ニル）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸アリル（293） 塩化オキサリルのCH₂Cl₂（2.0M、0.095ml）溶液をCH₂Cl
₂1mlで希釈し、−70℃に冷却した。この溶液にジメチル
スルホキシドのCH₂Cl₂溶液（2.0M、0.130ml）を添加
し、ついで５分間後に前記のカルバペネム（292B）（9
5.7mg、0.169ミリモル）のCH₂Cl₂（0.75mg）溶液を添加
した。10分間後、トリエチルアミン（0.060ml、0.42ミ
リモル）を加え、この反応混合物を15分間かけて−25℃
に加温した。この反応混合物をNaHCO₃飽和溶液で加水分
解し、NaHCO₃飽和溶液、NH₄Cl飽和溶液および食塩水で
連続的に洗浄した。乾燥し、蒸発させて後、10gのシリ
カゲル（EtOAc/ヘキサン3:2）によるフラッシュクロマ
トグラフィーで精製して、黄色発泡体の希望するアルデ
ヒド60.5mg（63％）を得た。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.48（d,J＝6.47Hz,3H,
CH₃）,3.24（dd,J＝10,18.2Hz,1H,H1）,3.37（dd,J＝8.
9,18.2Hz,1H,H1）,3.48（dd,J＝3.0,8.2Hz,1H,H6）,4.3
5（ddd,J＝3.0,8.9,10Hz,1H,H5）,4.55-4.80（m,4H,−O
CH₂C＝Ｃ）,5.1-5.4（m,5H,H8,−Ｃ＝CH₂）,5.75-6.00
（m,2H,−CH＝Ｃ）,7.53（dd,J＝1.4,8.0Hz,1H）,7.83
（d,J＝8.0Hz,1H）,7.9（s,1H）,7.91（d,1H,一部不明
瞭 obscured）,8.15（dd,J＝1.5,7.9Hz,1H）,8.29（s,
1H）,10.06（s,1H,−CHO）． IR（CHCl₃）:1785（β−ラクタム）,1745（カーボナー
ト）,1725（エステル）,1705cm^-1（アルデヒド）． UV（CH₃CN）：λmax＝306nm（ε＝22,700）,252（ε＝1
9,000）,225（ε＝20,000）． 実施例294 （5R,6S）−２−（２−ホルミル−9,9−ジオキソ−６−
ジベンゾチエニル）−６−（1R−ヒドロキシエチル）−
カルバペン−２−エム−カルボン酸カリウム（294） 実施例19に記載された方法と同様の方法で、前記のカル
バペネム（293）（32.2mg、0.0571ミリモル）を脱アリ
ル化して、凍結乾燥した黄色の固体の表題の化合物（1
2.5mg、46％）を得た。この化合物（294）は第３表にも
掲げられており、第３表では実施例262となっている。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,2:1 D₂O／CD₃CN）：δ1.68（d,J＝
6.2Hz,3H,CH₃）,3.54（dd,J＝10,17Hz,1H,Hla）,3.84-
3.96（m,2H,Hlb,H6）,4.55-4.66（m,1H,H8）,4.72（br
t,J＝10Hz,1H,H5）,8.07（d,J＝8.2Hz,1H）,8.28（d,J
＝8.2Hz,1H）,8.46（s,1H）,8.62（d,J＝8Hz,1H）,8.67
（d,J＝8Hz,1H）,8.80（s,1H）,10.43（s,1H,CHO） IR（KBr）:1760（β−ラクタム）,1700（アルデヒド）,
1600cm_-1（カーボネート）． UV（H₂O）：λmax＝308nm（ε＝25,700）． 実施例295 （5R,6S）−２−（２−シアノ−9,9−ジオキソ−６−ジ
ベンゾチエニル）−６−〔1R−（アリルオキシカルボニ
ル）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
アリル（295） 実施例29および30に記載された方法と同様の方法で、前
記のアルデヒド（293）を全体の収率36％で表題の化合
物に転換した。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.48（d,J＝6.3Hz,3H,C
H₃）,3.30（ABX,J_AB＝18.2Hz,J_AX＝8.9,J_BX＝10,Δ_AB＝
34.5,2H,H1）,3.47（dd,J＝2.9,8.2Hz,1H,H6）,4.35（d
dd,J＝2.9,9.0,9.8Hz,1H,H5）,4.45-4.80（m,4H,−OCH₂
C＝Ｃ）,5.1-5.4（m,5H,H8,−Ｃ＝CH₂）,5.75-6.00（m,
2H,−CH＝Ｃ）,7.54（dd,J＝1.5,8.2Hz,1H）,7.83（d,J
＝8.1Hz,1H）,7.84-7.98（m,3H）,8.07（s,1H）． IR（CHCl₃）:2240（ニトリル）,1785（β−ラクタム）,
1745（カーボネート）,1730cm^-1（エステル）． UV（CH₃CN）：λmax＝295nm（ε＝23,000）,250nm（ε
＝30,000）． 実施例296 （5R,6S）−２−（２−ホルミル−６−ジベンゾチエニ
ル）−６−〔1R−（アリルオキシカルボニルオキシ）エ
チル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル
（296） 実施例28に記載された方法と同様の方法で前記のアルコ
ール（291）（154mg、0.289ミリモル）を酸化して、褐
色発泡体の前記のアルデヒド（296）（122mg、79％）を
得た。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.50（d,J＝6.4Hz,3H,C
H₃）,3.25-3.50（m,2H,H1）,3.45（dd,J＝2.8,8.3Hz,1
H,H6）,4.34（ddd,J＝2.8,9.2,9.6Hz,1H,H5）,4.55-4.8
0（m,4H,−OCH₂C＝Ｃ）,5.1-5.4（m,5H,H8,−Ｃ＝C
H₂）,5.75-6.00（m,2H,−CH＝Ｃ）,7.53（dd,J＝1.7.8.
4Hz,1H）,7.86（d,J＝8.4Hz,1H）,7.96（dd,J＝1.4,8.2
Hz,1H）,8.22（d,J＝8.2Hz,1H）,8.24（s,1H）8.35（s,
1H）,10.1（s,1H,−CHO）． 実施例297 （5R,6S）−２−〔２−（１−ヒドロキシエチル）−６
−ジベンゾチエニル〕−６−〔1R−（アリルオキシカル
ボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸アリル（297） 前記のアルデヒド（296）（122mg、0.230ミリモル）のT
HF溶液を−70℃に冷却し、この溶液に臭化メチルマグネ
シウムのブチルエーテル溶液（1.0M、0.240ml、1.05当
量）を滴下した。20分間後、この反応混合物に酢酸のTH
F溶液（2.0M、0.120ml）を添加してクエンチした。反応
混合物をNH₄Cl飽和溶液で加水分解し、酢酸エチルで希
釈して、NH₄Cl飽和溶液、H₂Oおよび食塩水で連続的に洗
浄した。乾燥（MgSO₄）し、蒸発させて黄色油状物質を
得、これをシリカゲル（EtOAc/ヘキサン7:3）による分
取TLCで分離して、表題の化合物（297）58.0mg（46％）
を得、未反応出発原料20.0（16％）を回収した。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.49（d,J＝6.3Hz,3H,C
H₃）,1.55（d,J＝6.4Hz,3H,CH₃）,3.25-3.45（m,2H,H
1）,3.44（dd,J＝2.8,8.4Hz,1H,H6）,4.31（ddd,J＝2.
8,9.29.6Hz,1H,H5）,4.55-4.75（m,4H,−OCH₂C＝Ｃ）,
5.0-5.1（m,1H,ArCH−Ｏ）,5.1-5.4（m,5H,H8,−Ｃ＝CH
₂）,5.75-6.00（m,2H,−CH＝Ｃ）,7.35-7.40（m,2H）,
7.78（d,J＝8.4Hz,1H）,7.86（s,1H）,8.05（d,J＝8.2H
z,1H）,8.11（d,J＝1.7Hz,1H）． 実施例298 （5R,6S）−２−〔２−（１−ヒドロキシエチル）−９
−オキソ−６−ジベンゾチエニル〕−６−〔1R−（アリ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸アリル（298） 実施例27に記載された方法と同様の方法で、前記カルバ
ペネム（297）（58.0mg、0.106ミリモル）を酸化して前
記のオルホキシド（298）（38.6mg、65％）と、少量の
対応するスルホンとを得たが、このスルホンは単離しな
かった。¹ Ｈ−NMR（300MHz,CDCl₃）：δ1.47（d,J＝6.4Hz,6H,CH
₃）,3.15-3.40（m,2H,H1）,3.4-3.5（m,1H,H6）,4.32
（ddd,J2.8,9.3,9.5Hz,1H,H5）,4.55-4.75（m,4H,−OCH
₂C＝Ｃ）,4.85-4.95（m,1H,ArCHO−）,5.1-5.4（m,5H,H
8,−Ｃ＝CH₂,5.75-6.00（m,2H,−CH＝Ｃ）,7.35-7.45
（m,1H）,7.53（d,J＝8.0Hz,1H）,7.6-7.7（m,1H）,7.7
4（s,1H）,7.85-7.95（m,2H）． 実施例299 （5R,6S）−２−〔２−アセチル−９−オキソ−６−ジ
ベンゾチエニル）−６−〔1R−（アリルオキシカルボニ
ルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸アリル（299） 実施例293に記載された方法と同様の方法で、前記カル
バペネム（298）（38.6mg、0.0685ミリモル）を酸化し
て、黄色油状の表題の化合物（26.1mg、68％）を得た。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.48（d,J＝6.2Hz,3H,C
H₃）,2.66（s,3H,−COCH₃）,3.18-3.43（m,2H,H1）,3.4
7（dd,J＝2.8,8.2Hz,1H,H6）,4.34（dt,J＝2.8,9.4Hz,1
H,H5）,4.55-4.75（m,2H,−OCH₂C＝Ｃ）,5.1-5.4（m,5
H,H8,−Ｃ＝CH₂）,5.75-6.00（m,2H,−CH＝Ｃ）,7.45-
7.55（m,1H）,7.8−7.9（m,2H）,7.99（d,J＝8.1Hz,1
H）,8.20（d,J＝7.3Hz,1H）,8.53（s,1H）． IR（CHCl₃）:1785（β−ラクタム）,1745（カーボネー
ト）,1725（エステル）,1690cm^-1（（ケトン）． UV（CH₃CN）：λmax＝350nm（ε＝20,000）,264（ε＝1
9,400）,231（ε＝18,500）． 実施例300 アリル−（5R,6S）−２−（２−カルバモイル−６−ジ
ベンゾチエニル）−６−〔1R−−（アリルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３−カル
ボキシレート（300） 実施例31〜33に記載された方法と類似の方法によりイリ
ド（ylide）290を出発物質として標記のカルバペネム30
0を薄黄色の泡状物質として得た。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.49（d,J＝6.3Hz,3H,C
H₃,3.23-3.46（m,2H,H1）,3.47（dd,J＝2.9,8.4Hz,1H,H
6）,4.33（ddd,J＝2.9,9.1,9.6Hz,1H,H5）,4.55-4.80
（m,4H,−OCH₂＝Ｃ）,5.1-5.4（m,5H,H8,−Ｃ＝CH₂）,
5.75-6.00（m,2H,−CH＝Ｃ）,7.48（dd,J＝1.7,8.4Hz,1
H）,7.80（d,J＝8.3Hz,1H）,7.83（dd,J＝1.4,8.3Hz,1
H）,8.09（d,J＝8.3Hz,1H）,8.14（d,J＝1.5Hz,1H）,8.
23（d,J＝1.4Hz,1H）． IR（CHCl₃）:3530,3420（NH）,1780（β−ラクタム）,1
745（カルボネート）,1725ester,1680cm^-1（アミド）． UV（CH₃CN）：λmax＝298nm（ε＝17,800）,278（ε＝1
9,600）,244（ε＝25,400）． 実施例301 アリル−（5R,6S）−２−（２−カルバモイル−９−オ
キソ−６−ベンゾチエニル）−６−〔1R−（アリルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート 実施例27に記載されたのと類似の方法を用い、138mg
（0.252ミリモル）のカルバペネム300を酸化して、68.7
mg（48％）の標記スルホキシドを黄色の固形物として得
た。これには少量の対応するスルホンが混在していたが
単離は行わなかった。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.47（d,J＝6.4Hz,3H,C
H₃,3.22（dd,J＝10,18Hz,1H,H1）,3.39（dd,J＝8.6,18H
z,1H,H1）,3.45-3.55（m,1H,H6）,4.33（btt,J＝9Hz,1
H,H5）,4.55-4.80（m,4H,−OCH₂C＝Ｃ）,5.1-5.4（m,5
H,H8,−Ｃ＝CH₂）,5.75-6.00（m,2H,−CH＝Ｃ）,7.4-7.
5（m,1H）,7.70（dd,J＝2.9,8.1Hz,1H）,7.77（d,J＝9.
0Hz,1H）,7.92（d,J＝8.1Hz,1H）,7.96-8.06（m,1H）,
8.4（bs,1H）． IR（CHCl₃）:1785（β−ラクタム）,1745（カルボネー
ト）,1725（エステル）,1680cm^-1（アミド）． UV（CH₃CN）：λmax＝298nm（ε＝13,900）,258（ε＝1
6,500）,237（ε＝16,200）． 実施例302 （5R,6S）−２−（２−カルバモイル−９−オキソ−６
−ジベンゾチエニル）−６−（1R−ヒドロキシエチル）
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸カリウム（30
2） 実施例19に記載されたのと類似の方法で、カルバペネム
301（47.0mg、0.0835ミリモル）を脱アリル化して標記
化合物（17.4mg、44％）を黄色の凍結乾燥固形物として
得た。化合物302は表IIIにも記載されているが、そこで
は実施例217と表示してある。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,2:1 D₂O／CD₃CN）：δ1.68（d,J＝
6.4,Hz,3H,CH₃）,3.53（dd,J＝10,17Hz,1H,Hla）,3.80-
3.96（m,2H,Hlb,H6）,4.55-4.65（m,1H,H8）,4.7（dd,J
＝2.8,9.5Hz,1H,H5）,7.99（dd,J＝1.5,8.1Hz,1H）,8.3
7（d,J＝8.1Hz,1H）,8.39（s,1H）,8.47（d,J＝8.2Hz,1
H）,8.53（dd,J＝1.5,8.2Hz,1H）8.8（d,J＝1.5Hz,1
H）． IR（KBr）:1760（β−ラクタム）,1680（アミド）,1600
cm_-1（カルボオキシレート）． UV（H₂O）：λmax＝301nm（ε＝14,200）,255nm（ε＝1
3,900）． 実施例303 アリル−（（5R,6S）−２−（２ーシアノ−９−オキソ
−６−ジベンゾチエル）−６−〔1R−（アリルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート（303） アミド301（68.7mg、0.122ミリモル）をCH₂Cl₂（1.2m
l）に溶解した液を−70℃に冷却し、トリエチルアミン
（0.037ml、0.27ミリモル）を加え、さらにトリフロロ
メタンスルホン酸無水物（0.023ml、0.13ミリモル）を
加えた。オレンジ色の反応混液を30分の間に−40℃まで
戻し、つづいて飽和NaHCO₃で加水分解し、酢酸エチルで
希釈した後、飽和NaHCO₃、飽和CH₄Cl、水、食塩水で順
次洗浄した。MgSO₄で乾燥して溶媒を留去すると油状物
質が得られ、これを調製用シリカゲル−酢酸エチルTLC
で分離すると、黄色の泡状物質である標記化合物（13.5
mg、20％）と未反応の出発物質（14.3mg、21％）が得ら
れた。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.48（d,J＝6.35Hz,3H,
CH₃,3.18-3.44（m,2H,H1）,3.47（dd,J＝2.9,8.3Hz,1H,
H6）,4.35（ddd,J＝2.9,9.2,9.6Hz,1H,H5）,4.56-4.76
（m,4H,−OCH₂C＝Ｃ）,5.1-5.4（m,5H,H8,−Ｃ＝CH₂,5.
75-6.00（m,2H,−CH＝Ｃ）,7.48-7.56（m,1H）,7.85-7.
92（m,3H）,8.01（d,J＝8.0Hz,1H）,8.25（s,1H）． IR（CHCl₃）:2240（ニトリル）,1785（β−ラクタム）,
1745（カーボネート）,1725cm^-1（エステル）． 実施例304 １−ホルミ−３−ブロモジベンゾフラン 1,3−ジブロモベンゾフラン18（10g、30.9ミリモル）を
無水THF（250ml）に溶かした液を−78℃窒素下で攪拌し
ながら2.5Mのブチルリチウムのヘキサン溶液（13.6ml、
33.9ミリモル）を加えた。生成した赤色の反応液を−50
℃まで温めて10分保った後無水DMF（2.6ml、33.9ミリモ
ル）を滴下して加えた。生成したサビ色の液を−50℃か
ら−40℃でさらに20分間攪拌を続け、飽和塩化アンモニ
ウム溶液（25ml）を加えて反応を終了させた。THFを真
空下で留去し、残渣を酢酸エチル（EtOAc）に溶かし、
水、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、食塩水の順に洗
浄した。有機溶液は硫酸マグネシウムで乾燥しNoriteで
脱色した。混合物を濾過して真空下で濃縮した。残渣を
エーテル／ヘキサンで摩砕してジアゾベンゾフラン304
の淡黄色フレークを得た。母液はシリカゲル（30％酢酸
エチル／ヘキサン）のクロマトグラフィにかけてさらに
2.1gのジアゾベンゾフラン304を得た（全収量73％）。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ7.42（t,J＝7.5Hz,1
H）,7.55（t,J＝7.3Hz,1H）,7.65（d,J＝7.9Hz,1H）,7.
92（d,J＝7.7Hz,1H）,8.02（d,J＝1.6Hz,1H）,8.25（d,
J＝1.9Hz,1H）,10.51ppm（s,1H）． 実施例305 １−ホルミル−３−（トリメチルスタンル）ジベンゾフ
ラン（305） ジベンゾフラン304（5g、18.2ミリモル）をトルエン91m
lにとかしたものに、攪拌しながらヘキサメチル二スズ
（3.9ml、20ミリモル）、テトラキス−（トリフエニル
ホスフィン）パラジウム（０）（1.05g、５モル％）お
よびトリフェニルホスフィン（0.276g、５モル％）を加
えた。窒素をこの溶液に５分間通気した後、反応液を加
熱し窒素下で15分還流させた。次いで反応液をエーテル
に注ぎ込み、有機相を水で３回、食塩水で２回洗浄し
た。溶液は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下
で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリ
カゲル、５％酢酸エチル／CH₂Cl₂）で精製し、結晶化さ
せて白色固体のスタネン3054.3g（収量66％）を得た。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ0.40（s,9H）,7.40（t,
J＝6.3Hz,1H）,7.52（t,J＝6.3Hz,1H）,7.68（d,J＝6.1
Hz,1H）,8.00（m,2H）,8.19（s,1H）,10.62ppm（s,1
H）． 実施例306 １−カルボキシ−３−（トリメチルスタニル）ジベンゾ
フラン（306） テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムパーマンガネート（5.
1g、14.0ミリモル）を無水ピリジン35mlに溶かしたもの
を、カニューレを通して、スタネン305（5.0g、14.0ミ
リモル）を無水ピリジン35mlに溶かした液に、０℃で窒
素ふん囲気下で加えた。反応液は30分間攪拌し、次いで
飽和硫酸ナトリウム水溶液50mlを加えて反応を終了させ
た。混液をエーテル中に注ぎ込み、層を分離させた。有
機溶媒層を2N HCl水溶液（100mlで６回）、水（２
回）、食塩水（２回）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮してスタネン306
4.8g（92％収量）を白色固形物として得た。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ0.40（s,9H）,7.39（t,
J＝8.4Hz,1H）,7.52（t,J＝8.4Hz,1H）,7.71（d,J8.4H
z,1H）,8.00（d,J＝7.8Hz,1H）,8.27（s,1H）,8.29ppm
（s,1H）． 実施例307 １−カルバモイル−３−（トリメチルスタニル）ジベン
ゾフラン（307） スタネン306（1.1g、2.98ミリモル）を無水アセトニト
リル5mlとTHF15mlに溶解したものを攪拌しながら、窒素
雰囲気下で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩（1.13g、5.9ミリモル）と
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1.2g、8.9
ミリモル）を加えた。混液を30分間攪拌した後、11mlの
2.6Mアンモニアエタノール溶液を加えた。生成した白色
乳状液をさらに30分間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加えて反応を終了させた。真空下で溶媒を
留去し、残渣をエーテル75mlと酢酸75mlに溶解し、水
（３回）と食塩水（２回）で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥して濾過し、この溶液を真空下で濃縮して残渣を
フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、35％酢酸エ
チル／ヘキサン）で精製すると979mg（収量88％）のス
タナン（Stannane）307が白色固形物として得られた。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ0.38（s,9H）,6.10（ブ
ロードs,1H）,7.41（t,J＝7.2Hz,1H）,7.49（t,J＝7.2H
z,1H）,7.54-7.66（m,2H）,7.99（d,J＝7.8Hz,1H）8.22
（s,1H）,8.35ppm（s,1H）． 実施例308 ｐ−ニトロベンジル−（5R,6S）−２−（１−カルバモ
イル−３−ジベンゾフラニル）−６−〔1R−（トリメチ
ルシリルオキシ）−エチル〕カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート（308） 乾いた15ml容の受け器用フラスコにビサイクリックβ−
ケトネステルA（143ml、0.41ミリモル）と磁気回転子を
入れ、システムを窒素で置換した。無水テトラヒドロフ
ラン2mlを加えてAが溶解したら反応容器をN₂下−78℃に
冷却した。次いでジイソプロピルアミン（0.063ml、0.4
5ミリモル）を加え、10分間攪拌し続けた。トリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物（0.075ml、0.45ミリモル）
を加え、さらに15分攪拌した。トリエチルアミン（0.06
2ml、0.45ミリモル）を加え、次いでトリメチルシリル
トリフルオロメタンスルホネート（0.087ml、0.45ミリ
モル）を加えた。

上記反応液を20分間攪拌している間に、有機スタネン30
7（168mg、0.45ミリモル）とトリス（ジベンジリデアセ
トン）ジパラジウム−クロロホルム（8.54mg、0.0082ミ
リモル）およびトリス（2,4,6−トリメトキシフェニ
ル）−ホスフィン（17.4mg、0.033ミリモル）を１つの
バイアル中に計り込み、バイヤルを窒素でパージした。
上記の反応時間が経過した後、反応液にＮ−メチルピロ
リジノン2mlを加え、次いで前もって計量しておいた固
体を加えた。次いで0.87M塩化亜鉛のエーテル溶液（0.5
2ml、0.45ミリモル）を加えた。冷却浴をとり除き反応
容器を生ぬるい水浴中に入れすばやく室温にまで戻し
た。室温に戻ったら反応液を20分間攪拌した。

次いでフラスコの内容物をジエチルエーテル、酢酸エチ
ルおよび水を入れた125ml容の分液ロートに移して反応
を終了させた。有機相を分離させ、水と食塩水で洗浄し
た。有機相は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空
下で溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマト
グラフィ（シリカゲル、60-65％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製すると164mg（67％）のカルバペネム308が微
黄色泡状物質として得られた。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ0.15（s,9H）,1.30（d,
J＝6.2Hz,3H）,3.28（dd,J＝6.4,2.7Hz,1H）,3.31-3.45
（m,2H）,4.21-4.35（コンプレックス m,2H）,5.21（A
B_q，J_AB＝13.5Hz,Δｖ_AB＝50.1Hz,2H）,6.17（ブロード
シングレット,2H）,7.35-7.41（m,3H）,7.48-7.54
（m,2H）,7.60（d,J＝8.3Hz,2H）,7.83（d,J＝7.2Hz,1
H）,7.97（d,J＝8.8Hz,1H）,8.09（d,J2.0Hz,1H）,8.18
ppm（d,J＝1.9Hz,1H）； IR（CHCl₃）:3510,3400,1770,1720,1675,1590,1520c
m^-1； UV（CH₃CN）：λ_max＝290nm（ε＝11,000），λ_max＝25
0nm（ε＝13,300）． 実施例309 （5R,6S）−２−（１−カルバモイル−３−ジベンゾフ
ラニル）−６−〔1R−ヒドロキシエチル〕カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸カリウム（309） カルバペネム308（170mg、0.277ミリモル）を25mlのTHF
/水／エタノール（1.3:1:1.3）に溶解したものを攪拌し
ながら、氷酢酸（0.004ml、0.07ミリモル）を加えた。
溶液を35℃で70分間加熱した。その後重淡々カリウム
（55mg、0.55ミリモル）を加え、次いで10％白金／炭素
（17mg、10％、重量％）を加えた。反応容器に水素を充
てんした風船を取り付け、水素雰囲気下、室温で１時間
攪拌した。反応混合物はセライト層を通して濾過し、こ
のセライトはHPLC用水でゆすいだ。有機溶媒を真空下で
留去し、残った水溶液は凍結し、０℃で凍結乾燥した。
残渣を逆相薄層クロマトグラフィ（4:1水：アセトニト
リル）にかけて、99mgのカルバペネム309（収量80.7
％）を白色固形物として得た。

この実施例は実施例34で得られる化合物カルバペネム32
の別な合成法を説明するものである。

実施例310 １−〔Ｎ−（カルバモイル）メチル〕カルバモイル−３
−トリメチルスタニル−ジベンゾフラン（310） スタニル−酸306（500mg、1.3ミリモル）を乾燥THF7.5m
lに溶解したものを窒素下で撹拌しながら、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（307mg、1.6ミリモル、1.2当量）と１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物（270mg、2.0ミリモル、
1.5当量）を加えた。無水CH₃CNを加えて生成した懸濁液
を溶解した後、混液を30分間撹拌した。グリシンアミド
塩酸塩（293mg,26ミリモル、2.0当量）とトリエチルア
ミン（0.46ml、3.3ミリモル、2.5当量）およびDBU（0.2
ml、1.3ミリモル、1.0当量）をDMF10mlに溶解したもの
を加えた。20分経過後、反応混液を200mlの酢酸エチル
に注ぎ込み、水（25ml×４）と食塩水（25ml×２）で洗
浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。シリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル）によ
り精製して、550mg（96％）の310が白色固形物として得
られた。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ0.38（s,9H）,4.31（d,
J＝5.6Hz,2H）,5.47（broad s,1H）,6.27（ブロードs,1
H）,7.40（t,J＝7.9Hz,1H）,7.50（t,J＝7.8Hz,1H）,7.
66（d,J＝8.2Hz,1H）,8.00（d,J＝7.6Hz,1H）,8.20（s,
1H）,8.27-8.32（m,2H）． IR（CHCl₃）:3480,3430,3000,1690cm^-1． 実施例311 ｐ−ニトロベンジル−（5R,6S）−２−｛１−〔Ｎ−
（カルバモイル）メチル〕−カルバモイル−３−ジベン
ゾフラニル〕−６−〔1R−（トリメチルシリルオキシ）
−エチル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト（311） 実施例308に記載された方法と類似の方法により出発物
質としてスタナン310（125mg、0.29ミリモル）を用いて
標記のカルバペネム（126mg、65％）を得ることができ
た。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ0.15（s,9H）,1.30（d,
J＝6.2Hz,3H）,3.28（dd,J＝6.2,2.7Hz,1H）,3.33-3.38
（m,2H）,4.24-4.34（m,4H）,5.24（AB_q,J＝13.5Hz,Δ
ｖ_AB＝50.8Hz,2H）,5.58（broad s,1H）,6.22（broad
s,1H）,7.36-7.43（m,3H）,7.52（t,J＝7.2Hz,1H）,7.7
4（d,J＝8.2Hz,1H）,7.83（d,J＝7.7Hz,1H）,8.01（d,J
＝8.8Hz,2H）,8.07（d,J＝1.7Hz,1H）,8.17（d,J＝1.7H
z,1H）,8.27（m,1H）． 実施例312 （5R,6S）−２−｛１−〔Ｎ−（カルバモイル）メチ
ル〕カルバモイル−３−ジベンゾフラニル｝−６−（1R
−ヒドロキシエチル）−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸カリウム（312） 実施例309に記載された方法と類似の方法により、40.7m
g（0.068ミリモル）のカルバペネム311の保護基をはず
して22mg（74％）の標記化合物を凍結乾燥品として得
た。化合物312も表III中に記載されているがそこでは実
施例97と表示されている。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,2:1D₂O／CD₃CN）1.65（d,J＝6.3Hz,
3H）,3.52（dd,J＝15,9Hz,1H）,3.82-3.84（m,2H）,4.5
5（s,2H）,4.58-4.68（m,2H）,7.84（t,J＝7.3Hz,1H）,
7.96（t,J8.21Hz,1H）,8.08（d,J＝8.2Hz,1H）,8.35
（d,J＝1.6Hz,1H）,8.47（d,J＝7.3Hz,1H）,8.60（d,J
＝1.6Hz,1H）． UV（H₂O）：λ＝296nm（ε＝14,000）． 実施例313 １−（Ｅ−プロペナル−３−イル）−３−トリメチルス
タニル−ジベンゾフラン（313E）および１−（Ｚ−プロ
ペナル−３−イル）−３−トリメチルスタニル−ジベン
ゾフラン（313Z） スタニルアルデヒド305（207mg、0.58ミリモル）と（ト
リフェニルホスホランリデン）−アセトアルデヒド（1.
06g、3.4ミリモル、6.0当量）をCH₃CN 10ml中に混和
し、窒素下５時間攪拌しながら還流した。反応混液をエ
ーテル175ml中に注ぎ込み、飽和NH₄Cl（25ml×２）、水
（25ml×２）および食塩水（25ml×２）で洗浄し、MgSO
₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラム
クロマトグラフィ（１CH₂Cl₂／ヘキサン）で精製して、
143.5mg（64.5％）のＥオレフィン、次いで42mg（19
％）のＺオレフィンが得られた。

Ｅ−Isomer（313E）¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ0.39（s,9H）,7.30-7.4
0（m,2H）,7.49（t,J＝7.1Hz,1H）,7.55-7.64（m,2H）,
7.78（d,J＝16Hz,1H）,7.98（d,J＝7.7Hz,1H）,8.10
（s,1H）,9.80（d,J＝7.9Hz,1H）． IR（CHCl₃）:3060,3010,1675,1460cm^-1． Ｚ−Isomer（313Z）¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ0.38（s,9H）,6.39（d
d,J＝15,8Hz,1H）,7.28-7.42（m,2H）,7.49（t,J＝7.1H
z,1H）,7.54-7.68（m,2H）,7.98（d,J＝7.0Hz,1H）,8.0
2（s,1H）,9.66（d,J＝7.9Hz,1H）． 実施例314 ｐ−ニトロベンジル−（5R,6S）−２−〔１−（Ｅ−プ
ロペナル−３−イル）−３−ジベンゾフラニル〕−６−
〔1R−（トリメチルシリルオキシ）エチル〕−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート（314） 実施例308に記載された方法に従い、スタナン313E（137
mg、0.36ミリモル）を出発物質として標記カルバペネム
（154mg、69％）を調製した。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ0.38（s,9H）,1.31（d,
J＝6.2Hz,3H）,3.28-3.28（m,3H）,4.25-4.36（m,2H）,
5.26（AB_q,J＝13.7Hz,Δｖ_AB＝56.3Hz,2H）,7.29（d,J
＝7.7Hz,1H）,7.38（t,J＝7.9Hz,1H）,7.45（d,J＝8.7H
z,2H）,7.52（t,J＝7.8Hz,1H）,7.62-7.65（m,2H）,7.7
0（d,J＝16Hz,1H）,7.85（d,J＝7.7Hz,1H）,7.98（d,J
＝1.6Hz,1H）,8.00-8.05（d,J＝8.5Hz,2H）,9.79（d,7.
2Hz,1H）． IR（CHCl₃）:3010,2960,1775,1725,1680cm^-1． UV（CH₃CN）：λ₁＝259nm（ε₁＝49,000），λ₂＝283nm
（ε₂＝52,000），λ₃＝309nm（ε₃＝42,000）． 実施例315 （5R,6S）−２−〔１−（Ｅ−プロペナル−３−イル〕
−３−ジベンゾフラニル〕−６−（1R−ヒドロキシエチ
ル）−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸カリウム
（315） 実施例309に記載された方法と類似の方法を用い、カル
バペネム314（44mg、0.070ミリモル）の保護基をはず
し、標記化合物（11.2mg、35％）を凍結乾燥固体として
得た。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,2:1D₂O／CD₃CN）1.69（d,J＝6.0Hz,
3H）,3.56（dd,J＝15,9.9Hz,1H）,3.82-3.96（m,2H）,
4.58-4.74（コンプレックス m,2H）,7.72（dd,J＝8.2H
z,J＝15.6Hz,1H）,7.87（t,J＝6.7Hz,1H）,8.00（t,6.7
Hz,1H）,8.13（d,J＝7.5Hz,1H）,8.20（s,1H）,8.37
（d,J＝15.4Hz,1H）,8.52（d,J＝8.0Hz,1H）,8.58（s,1
H）,10.1（d,J＝8.4Hz,1H）． IR（KBr）:3400,1755,1670,1620cm_-1． UV（H₂O）：λ＝288nm,ε＝23,000. 実施例316 ３−（トリメチルスタニル）−７−（ｔ−ブチルジチチ
ルシリルオキシメチル）ジベンゾフラン（316） ジベンゾフラン10（995mg、2.5ミリモル）を−78℃窒素
下で無水THF25mlに溶解した液に、ｔ−ブチルリチウム
のペンタン溶液（3,0ml、5.1ミリモル）を加えた。生成
した黄色溶液を100分間攪拌した後塩化トリメチルスズ
（548mg、2.75ミリモル）を固体で加えた。

混液が室温にまで温まってから３時間攪拌した。次いで
反応混液をエーテル中に注ぎ入れ有機層を水で３回次い
で食塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマ
トグラフィ（シリカゲル、10％塩化メチレン／ヘキサ
ン）で精製すると、815mgのスタナン316（収量68％）が
結晶として得られた。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ0.22（s,6H）,0.35（s,
9H）,0.95（s,9H）,4.88（s,2H）,7.24-7.28（m,1H）,
7.52-7.59（m,3H）,7.89（d,J＝7.2Hz,1H）,8.02ppm
（s,1H）． 実施例317 ３−（トリメチルスタニル）−７−（ヒドロキシメチ
ル）ジベンゾフラン（317） ジベンゾフラン316（339mg、0.71ミリモル）を無水THF7
mlに溶解し、０℃、窒素下で1Mのヨウ化テトラブチルア
ンモニウムのTHF溶液（0.92ml、0.92ミリモル）を滴下
して加えた。反応液を30分攪拌し、次いで飽和塩化アン
モニウムを加えた。混液を酢酸エチルで抽出し、有機層
を食塩水で洗浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィ（シリカゲル、25％酢酸エチル／ヘキサ
ン）にかけ精製すると、182mgの317化合物（収量70％）
が白色固形物として得られた。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ0.35（s,9H）,1.75（ap
parent t,J＝5.0Hz,1H）,4.85（d,J＝5.9Hz,2H）,7.34
（d,J＝7.8Hz,1H）,7.52-7.60（m,3H）,7.84（d,J＝7.8
Hz,1H）,8.05ppm（s,1H）． 実施例318 ｐ−ニトロベンジル−（5R,6S）−２−（７−ヒドロキ
シメチル−３−ジベンゾフラニル）−６−〔1R−（トリ
メチルシリルオキシ）エチル〕カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート（318） 実施例308に記載された方法に従い、スタナン307の替り
にスタナン317を用いることにより標記化合物が収量70
％で得られた。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ0.15（s,9H）,1.30（d,
J＝6.3Hz,3H）,1.97（dd,J₁＝J₂＝3.0Hz,1H）,3.27（d
d,J＝6.4,2.9Hz,1H）,3.31（コンプレックス m,2H）,
4.26（コンプレックス m,2H）,4.83（d,J＝5.6Hz,2
H）,5.21（AB_q，J_AB＝13.6Hz,Δｖ_AB＝54.3Hz,2H）,7.2
8（d,J＝8.5Hz,3H）,7.40（dd,J＝8.6,1.8Hz,1H）,7.49
（d,J＝8.4Hz,1H）,7.56（s,1H）.7.69（d,J＝8.0Hz,1
H）,7.82（d,J＝1.6Hz,1H）,7.91ppm（d,J＝8.7Hz,2
H）； IR（CHCl₃）:3600,1770,1720,1600,1520cm^-1； UV（CH₃CN）：λ_max＝290nm（ε＝10,500），λ_max＝25
3nm（ε＝11,300）． 実施例319 ３−（トリメチルスタニル）−ジベンゾチオフェン（31
9） 実施例316に記載された方法に従い、実施例316における
ジベンゾラン10の替りに３−ブロモジベンゾチオフェン
を用いることにより、標記化合物が収率82％で得られ
た。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ0.37（s,9H）,7.41-7.4
8（コンプレックス m,2H）,7.54（d,J＝8.6Hz,1H）,7.
82-7.86（コンプレックス m,2H）,8.18-8.22（m,1H）,
8.27ppm（s,1H）． 実施例320 ｐ−ニトロベンジル−（5R,6S）−２−（３−ジベンゾ
チエニル）−６−〔1R−（トリメチルシリルオキシ）エ
チル〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（320） 実施例308に記載された方法に従い、実施例308における
スタナン307の替りにジベンゾチエニルスタナン319を用
いることにより標記化合物が収量70％で得られた。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ0.15（s,9H）,1,31（d,
J＝6.2Hz,3H）,3.26-3.45（コンプレックス m,3H）,4.
22-4.35（コンプレックス m,2H）,5.22（AB_q，J_AB＝1
3.3Hz,Δｖ_AB＝51.6Hz,2H）,7.28（d,J＝8.7Hz,2H）,7.
37-7.47（コンプレックス m,3H）,7.58-7.80（m,2H）,
7.83-7.97（コンプレックス m,3H）,8.06ppm（d,J＝1.
6Hz,1H）； IR（CHCl₃）:1770,1720,1600,1520cm^-1； UV（CH₃CN）：λ_max＝240nm（ε＝14,800）． 実施例321 ３−（トリメチルスタニル）−９−（オキソジベンゾチ
オフェン（321） ジベンゾチエニルスタナン314（255mg、0.73ミリモル）
を塩化メチレン（7.3ml）に溶解し、攪拌しながら−78
℃で窒素雰囲気下でｍ−クロロ過安息香酸（151mg、0.8
8ミリモル）を加えた。反応混液は室温にまで戻し、そ
の温度で３時間攪拌した。５％硫酸ナトリウム水溶液を
加えて反応を終結させた。次いで混液をエーテルで抽出
し、有機層を水で、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄した。有機溶液は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
して減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ
（シリカゲル、30％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し
て、186mgの９−オキソジンゾチエニルスタナン312（収
量70％）が得られた。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ0.36（s,9H）,.7.44-7.
48（m,1H）,7.54-7.61（complex m,2H）,7.83（d,J7.7H
z,1H）,7.88-7.97ppm（complex m,3H）． 実施例322 ｐ−ニトロベンジル−（5R,6S）−２−（９−オキソ−
３−ジベンゾチエニル）−６−〔1R−（トリメチルシリ
ルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カル
ボキシレート（322） 実施例308に記載された手順に従い、実施例308における
スタナン307の替りに９−オキソジベンゾチエニルスタ
ナン312を用いて標記化合物を収量75％で得た。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ（ジアステレオマー）
0.14（s,9H）,1.28（d,J＝6.2Hz,3H）,3.18-3.41（コン
プレックス m,3H）,4.23-4.36（コンプレックス m,2
H）,5.23-5.38（m,2H）,7.38-7.65（コンプレックス
m,5H）,7.72（s,1H）,7.92-7.98（m,3H）,8.06ppm（dd,
J＝8.8,2.2Hz,2H）； IR（CHCl₃）:1778,1720,1600,1520cm^-1； UV（CH₃CN）：λ_max＝250nm（290＋325 肩），（ε＝2
7,400）． 実施例323 ｐ−ニトロベンジル−（5R,6S）−２−（１−カルバモ
イル−３−ジベンゾフラニル）−６−（1R−フルオロエ
チル）−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（323） B（71mg、0.203ミリモル）を無水THFに溶解した液（1m
l）を−78℃に冷却し、窒素下で攪拌しながらジイソプ
ロピルアミン（31μｌ、0.233ミリモル、1.1当量）を加
えた。10分後にこの黄色溶液にトリフルオロメタンスル
ホン酸無水物（31μｌ、0.233ミリモル、1.1当量）を加
えた。25分後に無水１−メチル−２−ピロリジノン（1m
l）を加え、直ちにPd₂（DBA）₃・CHCl₃（４。2mg、２モ
ル％）、トリス（2,4,6−トリメトキシフェニル）ホス
フィン（8.6mg、８モル％）およびスタナ307（76mg、0.
233ミリモル、1.1当量）を固体のまま一度に加えた。最
後に塩化亜鉛のジエチルエーテル溶液（135μｌ、0.233
ミリモル、1.1当量）を加えた。−78℃の冷浴を取り除
き、微温水浴を用いて反応液の温度を急速に室温にまで
上昇させた。その間に強いワインレッド色が発色した。
反応混液を11分間攪拌してから、フラスコの内容物をジ
エチルエーテル中に注ぎ入れ、水と食塩水での洗浄、Mg
SO₄による乾燥、濾過、溶媒の減圧留去を行った。フラ
ッシュクロマトグラフィ（50-70％酢酸エチル／ヘキサ
ン）による精製により89mg（80％）の化合物323が得ら
れた。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,CDCl₃）：δ1.53（dd,J＝24.0,6.2H
z,3H）,3.32-3.52（コンプレックス m,3H）,4.39（dt,
J＝9.5,2.6Hz,1H）,4.92-5.17（コンプレックス m,2
H）,5.29（d,J＝13.3Hz,1H）,6.15-6.25（broad s,1
H）,7.28-7.42（コンプレックス m,3H）,7.47-7.64
（コンプレックス m,3H）,7.82（d,J＝7.1Hz,1H）,7.9
5（d,J＝8.7Hz,2H）,8.06（d,J＝1.7Hz,1H）,8.18（d,J
＝1.8Hz,1H）． IR（CHCl₃）:3500,3400,3000,1780,1675,1590,1520c
m^-1； UV（CH₃CN）：λ＝250nm（ε＝2000），λ＝290nm（ε
＝1700）． 実施例324 （5R,6S）−２−（１−カルバモイル−３−ジベンゾフ
ラニル）−６−（1R−フルオロエチル）−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸カリウム（324） 化合物323（88mg、0.162ミリモル）をTHF/エタノール／
水（1.3:1.3:1.0）に溶解した後に、炭酸カリウム（18m
g、0.178ミリモル、1.1当量）を加えた。混液をソニケ
ーターに数分入れて塩を溶解した。この液を攪拌しなが
ら10％ Pd/C（10％重量％、8.8mg）を加えた。水素を充
てんした風船を反応容器に取りつけ、容器を脱気して水
素で置換することを10回くりかえしてから、水素雰囲気
下、室温で１時間攪拌を行った。反応液はセライト層を
通して濾過して触媒を除き、セライト層はHPLC用水でよ
くゆすいだ。THFとエタノールは減圧留去し、残った水
は−78℃で凍結し、０℃で凍結乾燥を行った。粗生成固
形物は、溶出溶媒に4:1水／CH₃Clを用いた調製用逆相薄
層クロマトグラフィを行って精製し、46mg（64％）の32
4化合物を白色固体として得た。化合物324も表IIIに記
載してあるがそこでは実施例124と表示してある。¹ Ｈ−NMR（300 MHz,D₂O／CDCl₃,2:1）：δ1.85（dd,J＝
24.9,6.3Hz,3H）,3.56（dd,J16.8,9.7Hz,1H）,3.93（d
d,J16.7,8.7Hz,1H）,4.04-4.07（m,1/2H）,4.13-4.18
（m,1/2H）,4.71-4.83（m,1H）,5.40-5.48（m,1/2H）,
5.58-5.65（m,1/2H）,7.86（t,J＝7.8Hz,1H）,7.99（t,
J7.2Hz,1H）,8.10（d,J8.3Hz,1H）,8.38（d,J＝1.7Hz,1
H）,8.50（d,J＝7.7Hz,1H）,8.65（d,J1.7Hz,1H）． IR（KBr）:1760,1670,1600cm^-1． UV（H₂O）：λ_max＝245（ε＝17,000），λ_max＝295
（ε＝14,000）． 表IV ここに記載された方法を用いることにより、本発明の化
合物を追加調製した。これは表IVに特性データともに記
載してある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/675 9454−4Ｃ (72)発明者 トマス エス．ザルツマン アメリカ合衆国，07062 ニユージヤーシ イ，ノース プレインフイールド，メドウ グルツク ドライヴ 154

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式の化合物 ｛式中、 Ｚは下記式の基 ［ここで、R^aとR^bは後記の意味を有し、 ＸはＯまたはＳ（Ｏ）_0-2である］を意味し、 ＲはＨまたはCH₃； R¹とR²は互いに独立的にH,CH₃−，CH₃CH₂−，（CH₃）₂C
   H−，HOCH₂−，CH₃CH（OH），（CH₃）₂Ｃ（OH）−，FCH
   ₂CH（OH）−，F₂CHCH（OH）−，F₃CCH（OH）−，CH₃CH
   （Ｆ）−，CH₃CF₂−または（CH₃）₂Ｃ（Ｆ）−を意味す
   る； Ｍは ｉ）水素、 ii）薬物学的に許容されるエステル化基または脱離可能
   なカルボキシル保護基、 iii）アルカリ金属または他の薬物学的に許容される陽
   イオン、 から選択される；そして、 R^aとR^bは互いに独立的に水素および下記に列挙した基か
   らなる群から選択される： ａ）トリフルオロメチル基：−CF₃； ｂ）ハロゲン原子：−Br,−Cl,−Ｆまたは−I; ｃ）C₁-C₄−アルコキシ基：−OC_1-4−アルキル，ここで
   アルキルは場合によってはR^qによってモノ置換されてい
   てもよい；なお、R^qは−OH,−OCH₃，−CN,−Ｃ（Ｏ）NH
   ₂，−OC（Ｏ）NH₂,CHO,−OC（Ｏ）Ｎ（CH₃）₂，−SO₂NH
   ₂，−SO₂Ｎ（CH₃）₂，−SOCH₃，SO₂CH₃，−F,−CF₃，−
   COOM^a（M^aは水素、アルカリ金属、メチルまたはフェニ
   ルである）、テトラゾリル（その結合位置はテトラゾー
   ル環の炭素原子でありそしてその窒素の１つは上記に定
   義したM^aによってモノ置換されている）および−SO₃M^b
   （M^bは水素またはアルカリ金属である）からなる群から
   選択されるメンバーである； ｄ）ヒドロキシル基：−OH; ｅ）カルボニルオキシ基： （式中、R^sはC_1-4−アルキル、フェニルまたはヘテロア
   リール基を意味し、そしてこれらの各基は場合によって
   は前記したR^qによってモノ置換されていてもよく、そし
   てヘテロアリール基は５または６個の環原子を有する単
   環式芳香族炭化水素基であり、それらの炭素原子のうち
   の１つは窒素原子によって置換されており、さらにいま
   １つの炭素原子は場合によってはＯまたはＳのヘテロ原
   子によって置換されておりさらに１乃至３の炭素原子は
   場合によっては窒素ヘテロ原子によって置換されてい
   る）； ｆ）カルバモイルオキシ基： ［式中、R^yとR^zは互いに独立的にＨ、C_1-4−アルキル
   （場合によっては前記したR^qによってモノ置換されてい
   てもよい）を意味するか、または共に３乃至５員のアル
   キリデン基を意味して１つの環（場合によっては前記し
   たR^qで置換されていてもよい）を形成するかまたは共に
   ２乃至５員の、−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−または−
   Ｓ（Ｏ）₂によって中断されたアルキリデン基を意味し
   て１つの環（場合によっては前記したR^qで置換されてい
   てもよい）を形成する］； ｇ）硫黄基： （式中、ｎは０乃至２の数、そしてR^sは前記した意味を
   有する）； ｈ）スルファモイル基： （式中、R^yとR^zは前記の意味を有する）； ｉ）アジド：N₃ ｊ）ホルミルアミノ基： （式中、R^tはＨまたはC_1-4−アルキルを意味し、そのア
   ルキルは場合によっては前記したR^qによってモノ置換さ
   れていてもよい）； ｋ）（C₁-C₄−アルキル）カルボニルアミノ基： （式中、R^tは上記に定義した意味を有し、そしてそのア
   ルキルは場合によっては前記したR^qによってモノ置換さ
   れていてもよい）； ｌ） （C₁-C₄−アルコキシ）カルボニルアミノ基： （式中、R^tは上記に定義した意味を有し、そしてそのア
   ルキルは場合によっては前記したR^qによってモノ置換さ
   れていてもよい）； ｍ）ウレイド基： （式中、R^t、R^y、R^zは前記の意味を有する）； ｎ）スルホンアミド基： （式中、R^sとR^tは前記の意味を有する）； ｏ）シアノ：−CN; ｐ）ホルミルまたはアセタール化ホルミル基 ｑ）そのカルボニルがアセタール化されている（C₁-C₄
   −アルキル）カルボニル基： （式中、アルキルは場合によっては前記したR^qによって
   モノ置換されていてもよい）； ｒ）カルボニル基： （式中、R^sは前記の意味を有する）； ｓ）その酸素または炭素原子が場合によってはC₁-C₄−
   アルキルによって置換されているヒドロキシイミノメチ
   ル基： （式中、R^yとR^zは前記の意味を有する、ただし両者が一
   緒で１つの環を形成することはない）； ｔ）（C₁-C₄−アルコキシ）カルボニル基： （式中、アルキルは場合によっては前記したR^qによって
   モノ置換されていてもよい）； ｕ）カルバモイル基： （式中、R^yとR^zは前記の意味を有する）； ｖ）その窒素原子が場合によっては付加的にC₁-C₄−ア
   ルキル基によって置換されていてもよいＮ−ヒドロキシ
   カルバモイルまたはＮ（C₁-C₄−アルコキシ）カルバモ
   イル基： （式中、R^yとR^zは前記の意味を有する、ただし両者が一
   緒で１つの環を形成することはない）； ｗ）チオカルバモイル基： （式中、R^yとR^zは前記の意味を有する）； ｘ）カルボキシル：−COOM^b （式中、M^bは前記の意味を有する）； ｙ）チオシアネート：−SCN; ｚ）トリフルオロメチルチオ：−SCF₃； aa）テトラゾリル、その結合位置はテトラゾール環の炭
   素原子でありそしてその窒素原子の１つは水素、アルカ
   リ金属または場合によっては前記に定義したR^qによって
   置換されていてもよいC₁-C₄−アルキルによってモノ置
   換されている； ab）下記からなる群から選択された陰イオン官能基： ホスホノ［Ｐ＝Ｏ（OM^b）₂］；アルキルホスホノ｛Ｐ＝
   Ｏ（OM^b）−［Ｏ（C₁-C₄−アルキル）］｝；アルキルホ
   スフィニル［Ｐ＝Ｏ（OM^b）−（C₁-C₄−アルキル）］；
   ホスホロアミド［Ｐ＝Ｏ（OM^b）Ｎ（R^y）R^zおよびＰ＝
   Ｏ（OM^b）NHR^x］；スルフィノ（SO₂M^b）；スルホ（SO₃M
   ^b）；その構造がCONM^bSO₂R^x、CONM^bSO₂Ｎ（R^y）R^z，SO₂
   NM^bCON（R^y）R^z，SO₂NM^bCNから選択されるアシルスルホ
   ンアミド；ここで、 R^xはフェニルまたはヘテロアリールを意味し、ヘテロア
   リールはR^sについて前記に定義したものと同様であり、
   そしてフェニルとヘテロアリールとは場合によっては前
   記に定義したR^qによってモノ置換されていてもよい、そ
   してM^b，R^yおよびR^zは前記の意味を有する； ac）C₅-C₇−シクロアルキル、その環内の炭素原子の１
   つはO,S,NHまたはＮ（C₁-C₄−アルキル）から選択され
   たヘテロ原子によって置換されており、さらにいま１つ
   の炭素原子はNHまたはＮ（C₁-C₄−アルキル）によって
   置換されていてもよく、かつまた各窒素ヘテロ原子に隣
   接する少なくとも１つの炭素原子はいずれもそれに結合
   された水素原子が１つの酸素によって置換され、しかし
   て１つのカルボニル部分を形成しておりそして環内には
   多くとも２つのカルボニル部分が存在する； ad）C₂-C₄−アルケニル基、これは場合によっては
   （１）前記ａ）乃至ac）の置換基のいずれか１つによっ
   て、または（２）フェニル、ピリジル、キノリンまたは
   イソキノリン（これらはいずれも場合によっては前記の
   R^qによってモノ置換されていてもよい）によってモノ置
   換されていてもよい； ae）C₂-C₄−アルキニル基、これは場合によっては前記
   ａ）乃至ac）の置換基のいずれか１つによってモノ置換
   されていてもよい； af）C₁-C₄−アルキル基； ag）前記ａ）乃至ac）の置換基のいずれか１つによって
   モノ置換されたC₁-C₄−アルキル； ah）２−オキサゾリジノニル、その結合位置はオキサゾ
   リジノン環の窒素原子であり、環酸素原子は場合によっ
   てはＳとNR^t（ここでR^tは前記した意味を有する）から
   選択されたヘテロ原子によって置換されておりそしてこ
   のオキサゾリジノン環の飽和炭素原子の１つは場合によ
   っては前記のａ）乃至ag）の置換基のいずれか１つによ
   ってモノ置換されている｝。
2. 【請求項２】R¹が（Ｒ）−CH₃CH（OH）−または（Ｒ）
   −CH₃CH（Ｆ）−そしてＲとR²が共にＨである請求項１
   記載の化合物。
3. 【請求項３】R¹が（Ｒ）−CH₃CH（OH）−である請求項
   ２記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｚが式（Ａ）の構造である請求項３記載の
   化合物。
5. 【請求項５】R^aとR^bが互いに独立的に下記からなる群か
   ら選択されている請求項１記載の化合物： H,−CH₃，−CH₂CH₃，−（CH₂)₃CH₃，−OCH₃，−SCH₃，
   テトラゾリル，−COOH,−CH₂CONH₂，−CH₂CH₂SO₃H,−CO
   NH₂，−SO₂NH₂，−SO₃H,−CON（CH₃)₂，−CN,−CH₂CN,
   −CH₂SCH₃，−CH₂SO₃H,−CH₂SOCH₃，−CH₂SO₂CH₃，−SO
   ₂CH₃，−SOCH₃，−CH₂OCH₃，−N₃，−OCONH₂，−OH,−C
   HO,−CH₂Ｐ（Ｏ）（OCH₃）OH,−CF₃，−CH₂OC（Ｏ）N
   H₂，−CH₂SO₂NH₂，−SCH₂CH₂CN,Br,Cl,F,−SCF₃，−CH₂
   SCF₃，−SCH₂CF₃，−COCH₃，−CH＝NOH,−CONHOH,−Ｃ
   （Ｓ）NH₂，−OCOCH₃，−NHCOCH₃，−NHCO₂CH₃，−NHCO
   NH₂，−NHSO₂CH₃，−SCN,−CH＝CHCHO,−SCH₂CH₂OH,−C
   H₂OH,−CH＝NOCH₂CO₂H,−CO₂CH₂CH₂OH,−SO₂NHCH₂CON
   H₂．
6. 【請求項６】その化合物が下記に示す化合物である請求
   項１記載の化合物。
7. 【請求項７】その化合物が下記に示す化合物である請求
   項１記載の化合物。