JPH0748259A - 縮合二環式環含有化合物およびその製造法 - Google Patents

縮合二環式環含有化合物およびその製造法

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、ＮＥＰおよびＡＣＥの二元抑制剤
または選択的ＡＣＥ抑制剤として有用な縮合二環式環含
有化合物を提供する。 【構成】 本発明の化合物は、式: 【化１】 (式中、ＸはＯまたはＳ−(Ｏ)t;nは１または２;mは０ま
たは１;ＹはＣＨ2、ＯまたはＳ−(Ｏ)t、但し、mが１の
ときのみ、ＹはＯまたはＳ−(Ｏ)t;ＡおよびＲ3は明細
書の記載と同意義である)で示され、特にＡが 【化２】 の場合はＮＥＰおよびＡＣＥの二元抑制剤、またＡが 【化３】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は縮合二環式環含有化合物
およびその製造法に関する。更に詳しくは、本発明はア
ンギオテンシン変換酵素抑制剤として有用な縮合二環式
環を含有する新規化合物に関し、またこれら新規化合物
の幾つかは、中性エンドペプチダーゼ抑制活性をも有す
る。また本発明は、かかる新規な選択的または二元作用
抑制剤化合物を含有する医薬組成物および該医薬組成物
の使用方法にも関係する。さらに本発明は、当該新規化
合物の製造法、並びに新規中間体およびその製造法に関
する。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明の新規縮合二環式抑制剤化
合物には、下記式Ｉで示される化合物およびそれらの医
薬的に許容しうる塩が包含される。
【化６２】 (式中、Ａは
【化６３】
【化６４】 ＸはＯまたはＳ−(Ｏ)t;Ｒ1およびＲ12はそれぞれ独立
して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、
置換アルキル、置換アルケニル、アリール、置換アリー
ル、ヘテロアリール、シクロアルキル−アルキレン−、
アリール−アルキレン−、置換アリール−アルキレン−
およびヘテロアリール−アルキレン−からなる群から選
ばれるか、またはＲ1とＲ12はそれらが結合する炭素と
共に合して、シクロアルキル環またはベンゾ縮合シクロ
アルキル環を形成;Ｒ2は水素、
【化６５】 またはＲ11−Ｓ−;Ｒ3,Ｒ5およびＲ7はそれぞれ独立し
て、水素、アルキル、置換アルキル、アリール−(Ｃ
Ｈ2)p−、置換アリール−(ＣＨ2)p−、ヘテロアリール
−(ＣＨ2)p−、
【化６６】 からなる群から選ばれる;Ｒ4はアルキル、シクロアルキ
ル−(ＣＨ2)p−、置換アルキル、アリール−(ＣＨ2)p
−、置換アリール−(ＣＨ2)p−、またはヘテロアリール
−(ＣＨ2)p−;Ｒ6はアルキル、置換アルキル、シクロア
ルキル−(ＣＨ2)p−、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリ
ール−(ＣＨ2)p−、またはヘテロアリール−(ＣＨ2)p
−;Ｒ8は水素、低級アルキル、シクロアルキル、または
フェニル;Ｒ9は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
またはフェニル;Ｒ10は低級アルキルまたはアリール−
(ＣＨ2)p−;Ｒ11は水素、アルキル、置換アルキル、シ
クロアルキル−(ＣＨ2)p−、アリール−(ＣＨ2)p−、置
換アリール−(ＣＨ2)p−、もしくはヘテロアリール−
(ＣＨ2)p−、または対称ジルスルフィドを形成する−Ｓ
−Ｒ11、ここでＲ11は
【化６７】 mは０または１;ＹはＣＨ2、Ｓ−(Ｏ)t またはＯ、但
し、mが１のときのみ、ＹはＳ−(Ｏ)tまたはＯ;nは１ま
たは２;pは０または１〜６の整数;qは０または１〜３の
整数;rは０または１; およびtは０、１または２である)
【０００３】本明細書において用いる各種語句の定義
は、以下の通りである。「アルキル」とは、炭素数７以下
の直鎖または分枝鎖基を指称する。「低級アルキル」と
は、炭素数４以下の直鎖または分枝鎖基を指称し、かつ
上記アルキルの好ましい小群である。「置換アルキル」と
は、少なくとも１個、好ましくは１、２または３個の水
素がヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロ
メチル、−ＮＨ(低級アルキル)、−Ｎ(低級アルキ
ル)2、低級アルコキシ、低級アルキルチオまたはカルボ
キシで置換された、炭素数１〜７の直鎖または分枝鎖を
指称する。「低級アルコキシ」および「低級アルキルチオ」
とは、上記低級アルキル基が酸素または硫黄に結合した
ものを指称する。「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７
の飽和環基を指称し、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、およびシクロヘキシルが最も好まし
い。
【０００４】「アルケニル」とは、１または２つの二重結
合を有する炭素数３〜７の直鎖または分枝鎖基を指称す
る。好ましいアルケニル基は、１つの二重結合を有する
炭素数３〜５の直鎖基である。「置換アルケニル」とは、
水素がヒドロキシ、アミノ、ハロ、トリフルオロメチ
ル、シアノ、−ＮＨ(低級アルキル)、−Ｎ(低級アルキ
ル)2、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、またはカル
ボキシで置換された、１または２つの二重結合を有する
炭素数３〜７の直鎖または分枝鎖基を指称する。「アル
キレン」とは、炭素数７以下の直鎖または分枝鎖基を指
称し、−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)3−、−(Ｃ
Ｈ2)4−、
【化６８】 等が挙げられる。「アリール」とは、フェニル、１−ナフ
チルおよび２−ナフチルを指称する。「置換アリール」と
は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、
−ＮＨ(低級アルキル)または−Ｎ(低級アルキル)2から
選ばれる１つの置換基を有するフェニル、１−ナフチル
および２−ナフチル、並びにメチル、メトキシ、メチル
チオ、ハロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる置換
基を有するジおよびトリ置換のフェニル、１−ナフチル
および２−ナフチルを指称する。
【０００５】「ヘテロアリール」とは、１または２個のＯ
およびＳ原子および／または１〜４個のＮ原子を含有す
る(但し、環中のヘテロ原子の総数は４以下)、５員また
は６員の不飽和環基を指称する。ヘテロアリール環は、
有効炭素または窒素原子を介して結合する。好ましいヘ
テロアリール基としては、２−、３−または４−ピリジ
ル、４−イミダゾリル、４−チアゾリル、２−および３
−チエニル、２−および３−フリルが包含される。また
ヘテロアリールは、上述のＯ、Ｓ、Ｎ原子を含有する５
員または６員環がベンゼンまたはピリジル環に縮合した
二環式環基をも包含する。好ましい二環式環基は、２−
および３−インドリル、４−および５−キノリニルであ
る。モノまたは二環式ヘテロアリール環は、有効炭素に
おいて低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ベンジルまた
はシクロヘキシルメチルで別途置換されていてもよい。
さらに、モノまたは二環式環が有効Ｎ原子を有する場
合、かかるＮ原子はＮ−保護基、たとえば
【化６９】 、２,４−ジニトロフェニル、低級アルキル、ベンジル
またはベンズヒドリルで置換することができる。
【０００６】Ａが
【化７０】 、ＸがＯまたはＳ、およびＹがＣＨ2、ＯまたはＳであ
る本発明化合物(Ｉ)は、以下の手順で製造することがで
きる。すなわち、式:
【化７１】 のアシルメルカプト含有側鎖(ＩＩ)を、式：
【化７２】 の縮合二環式環化合物（ＩＩＩ)とカップリング反応さ
せて、式:
【化７３】 の生成物(ＩＶ)を得る(上記式中、Ｒ3は水素または酸保
護基、たとえばメチル、エチル、t−ブチル、またはベ
ンジルである)。上記反応は、塩化メチレンなどの有機
溶媒中、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメ
チルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト、またはカルボニルジイミダゾールなどのカップリン
グ試薬の存在下で行うことができる。別法として、式Ｉ
Ｉのアシルメルカプトカルボン酸は、カップリング反応
に先立ち、活性体、たとえば酸クロリド、混合無水物、
対称無水物、活性化エステル等に変換することができ
る。
【０００７】式ＩＶの生成物は公知の方法で、Ｒ2が水
素およびＲ3が水素である式Ｉのメルカプタン生成物に
変換することができる。たとえば、Ｒ6がメチルおよび
Ｒ3がメチルまたはエチルのとき、メタノール性水酸化
ナトリウム、次いで水性酸による処理によって、Ｒ2お
よびＲ3が水素の生成物が得られる。
【０００８】Ｒ2が水素である式Ｉの生成物を、式:
【化７４】 (式中、ハロはＦ、ＣlまたはＢrである)のアシルハライ
ド(Ｖ)で、または式:
【化７５】 の無水物(ＶＩ)でアシル化することにより、Ｒ2が
【化７６】 の式Ｉの生成物を得ることができる。
【０００９】Ｒ2が−Ｓ−Ｒ11およびＲ11がアルキル、
置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)p−、アリール
−(ＣＨ2)p−、置換アリール−(ＣＨ2)p−、またはヘテ
ロアリール−(ＣＨ2)p−である式Ｉの生成物は、以下の
手順で製造することができる。すなわち、Ｒ2が水素の
式Ｉの生成物を水性アルコール溶媒中、式: (ＶＩＩ) Ｈ3Ｃ−ＳＯ2−Ｓ−Ｒ11 のスルホニル化合物(ＶＩＩ)と反応させて、所望生成物
を得る。式ＶＩＩの化合物は、文献で知られているか、
あるいは公知の方法で製造することができる[たとえば
スミスらの「Ｂiochemistry」(１４、７６６〜７７１頁、
１９７５年)参照]。
【００１０】Ｒ2がＳＨである式Ｉの生成物は、Ｒ2が水
素である式Ｉの生成物を、Ｒ11がトリフェニルメチルま
たはトリアルキルシリルである式ＶＩＩの化合物と反応
させた後、酸性条件下でトリフェニルメチルまたはトリ
アルキルシリル基を脱離することによって製造すること
ができる。式Ｉの対称ジスルフィド生成物は、Ｒ2が水
素である式Ｉの生成物を、公知の操作に従い、ヨウ素で
直接酸化することにより製造することができる[たとえ
ばオンデッティらのＵ.Ｓ.特許Ｎo．４１０５７７６参
照]。Ｒ12が水素である式ＩＩのアシルメルカプト側鎖
化合物は、文献に記載されている。たとえばオンデッテ
ィらのＵ.Ｓ.特許Ｎo．４１０５７７６および４３３９
６００、ハスランジャーらのＵ.Ｓ.特許Ｎo．４８０１
６０９、デラネィらのＵ.Ｓ.特許Ｎo．４７２２８１０
等参照。
【００１１】Ｒ1およびＲ12が共に水素以外、およびrが
０である式ＩＩのアシルメルカプト側鎖化合物は、以下
の手順で製造することができる。すなわち、式:
【化７７】 の置換カルボン酸(ＶＩＩＩ)を、リチウム・ジイソプロ
ピルアミドの存在下、ビス[[(４−メトキシ)フェニル]
メチルジスルフィドと反応させて、式:
【化７８】 の化合物(ＩＸ)を得る。化合物(ＩＸ)をトリフルオロメ
タンスルホン酸などの強酸で処理して、メトキシベンジ
ル保護基を脱離した後、式Ｖのアシルハライドまたは式
ＶＩの無水物でアシル化して、Ｒ1およびＲ12が共に水
素以外、およびrが０である式ＩＩの化合物を得る。
【００１２】別法として、式ＶＩＩＩの置換カルボン酸
を、リチウム・ジイソプロピルアミドおよび硫黄と反応
させて、式:
【化７９】 のメルカプタン(Ｘ)を得ることができる。次にメルカプ
タン(Ｘ)を、式Ｖのアシルハライドまたは式ＶＩの無水
物でアシル化することにより、Ｒ1およびＲ12が共に水
素以外、およびrが０である式ＩＩの化合物を得ること
ができる。
【００１３】Ｒ1およびＲ12が共に水素以外、およびrが
１である式ＩＩのアシルメルカプト側鎖化合物は、以下
の手順で製造することができる。すなわち、式:
【化８０】 の置換カルボン酸(ＸＩ)を、p−トルエンスルホニルク
ロリド／ピリジンと反応させて、式：
【化８１】 のラクタム（ＸＩＩ)を得る。ラクタム(ＸＩＩ)をジメ
チルホルムアミドの存在下、式:
【化８２】 のセシウムチオ酸(ＸＩＩＩ)で処理して、Ｒ1およびＲ
12が共に水素以外、およびrが１である式ＩＩの所望の
アシルメルカプト側鎖化合物を得る。
【００１４】Ａが
【化８３】 、ＸがＯまたはＳ、およびＹがＣＨ2、ＯまたはＳであ
る本発明化合物(Ｉ)は、以下の手順で製造することがで
きる。すなわち、式：
【化８４】 （式中、Ｒ7は酸保護基である)の酸(ＸＩＶ)を上述のカ
ップリング試薬の存在下、式ＩＩＩの縮合二環式環化合
物とカップリング反応させて、式:
【化８５】 の生成物(ＸＶ)を得る。
【００１５】別法として、酸(ＸＩＶ)はカップリング反
応に先立ち、酸クロリドなどの活性体に変換することが
できる。なお、上記酸(ＸＩＶ)はワルシャウスキィらの
ヨーロッパ特許出願Ｎo．５３４３９６および５３４４
９２に記載されている。
【００１６】Ａが
【化８６】 、ＸがＯまたはＳ、およびＹがＣＨ2、ＯまたはＳであ
る本発明化合物(Ｉ)は、以下の手順で製造することがで
きる。すなわち、式:
【化８７】 のケト酸またはエステル(ＸＶＩ)を還元条件下、式ＩＩ
Ｉの縮合二環式環化合物と反応させて、式:
【化８８】 の生成物(ＸＶＩＩ)を得る。
【００１７】式ＸＶＩのケト酸およびエステルは、文献
に記載されている。たとえばルイール(Ｒuyle)のＵ.Ｓ.
特許Ｎo．４５８４２９４およびパーソンズらのＵ.Ｓ.
特許Ｎo．４８７３２３５参照。別法として、式ＩＩＩ
の縮合二環式環化合物を、式:
【化８９】 のトリフレート(ＸＶＩＩＩ)と反応させて、式ＸＶＩＩ
の生成物を得ることができる。
【００１８】Ａが
【化９０】 、ＸがＯまたはＳ、およびＹがＣＨ2、ＯまたはＳであ
る本発明化合物(Ｉ)は、以下の手順で製造することがで
きる。すなわち、式:
【化９１】 (式中、Ｒ5は低級アルキルまたはベンジルである)のホ
スホノクロリデート(ＸＩＸ)を、式ＩＩＩの縮合二環式
環化合物とカップリング反応させて、式:
【化９２】 の生成物(ＸＸ)を得る。好ましくは、化合物(ＩＩＩ)の
Ｒ3は低級アルキルまたはベンジルである。次いで、Ｒ3
およびＲ5酸保護基を脱離、たとえば水素添加に付し
て、Ｒ3およびＲ5が水素である式Ｉの対応生成物を得る
ことができる。
【００１９】式ＸＩＸのホスホノクロリデートは、文献
において公知である。たとえばカラニュウスキィらの
Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４４３２９７１および４４３２９７
２、およびカラニュウスキィのＵ.Ｓ.特許Ｎo．４４６
０５７９参照。ＸもしくはＹのいずれかまたは両方がＳ
−(Ｏ)t、およびtが１または２である式Ｉの生成物は、
式ＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩＩまたはＸＸの化合物を、メタク
ロロ過安息香酸、過酢酸、モノ過オキシフタル酸マグネ
シウム塩・６水和物などの公知酸化剤で酸化することに
よって製造することができる。酸化剤の量および反応時
間のコントロールによって、tが１または２の生成物が
得られる。
【００２０】Ｒ5またはＲ7が
【化９３】 である式Ｉのエステル生成物は、Ｒ5またはＲ7が水素お
よびＲ3が酸保護基である式Ｉの対応化合物を、式:
【化９４】 (式中、Ｌはクロロ、ブロモまたはトリルスルホニルオ
キシなどの脱離可能基である)の化合物(ＸＸＩ)で処理
した後、Ｒ3酸保護基を脱離することによって製造する
ことができる。
【００２１】Ｒ3が
【化９５】 である式Ｉのエステル生成物は、Ｒ3が水素およびＲ2が
【化９６】 である式Ｉの対応化合物を、化合物(ＸＸＩ)で処理する
ことによって製造することができる。
【００２２】式ＩＩＩの縮合二環式環化合物は、以下に
示す方法に従って製造することができ、かかる化合物
(ＩＩＩ)も本発明の一部を構成する。たとえば、ＹがＣ
Ｈ2のとき、式:
【化９７】 のＮ−保護アミノ酸(ＸＸＩＩ)を、式：
【化９８】 のアミノ酸エステル（ＸＸＩＩＩ)とカップリング反応
させて、式:
【化９９】 のジペプチドを得ることができる。上記式中、Ｐ1はベ
ンジルオキシカルボニルまたはt−ブチルオキシカルボ
ニルなどのアミノ保護基またはＮ原子と合して保護基
(たとえばフタルイミド)を形成する基; Ｐ2はヒドロキ
シまたはメルカプト保護基; およびＲ3は容易に脱離し
うるエステル保護基である。ＸがＳのときの好ましいＰ
2保護基は、アセチルまたはベンゾイルなどのアシル
基、特にアセチルである。ＸがＯのときの好ましいＰ2
保護基は、アシル基、テトラヒドロピラン基、ヒンダー
ドシリル基およびトリチル基、特にトリフェニルメチル
および１,１−ジメチルエチルジメチルシリルである。
このカップリング反応は、カップリング試薬、たとえば
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−(ジメチ
ルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
エチル−３−(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイ
ミドまたはメタンスルホニルオキシベンゾトリアゾール
の存在下で行うのが好ましい。
【００２３】Ｐ2が保護基たとえば、Ｐ2がアセチルまた
はベンゾイルのときナトリウムメトキシド／メタノール
による処理、またはＰ2がアセチル、ベンゾイル、トリ
チル、テトラヒドロピラニルまたは１,１−ジメチルエ
チルジメチルシリルのときp−トルエンスルホン酸など
の酸／メタノールによる処理によって、式ＸＸＩＶの中
間体から選択的に脱離することができる。次いで、得ら
れる生成物を好ましくは、トリフルオロ酢酸、p−トル
エンスルホン酸などの強酸、または商業上入手しうるポ
リスチレンスルホネートポリマー型イオン交換樹脂、た
とえばアンバーライト１５(Ａmberlyst１５、登録商標)
で処理する酸触媒環化反応に付す。この環化反応は、塩
化メチレンまたはクロロホルムなどの中性溶媒中で行
い、式:
【化１００】 の中間体(ＸＸＶ)を得ることができる。
【００２４】化合物(ＸＸＩＶ)は、Ｐ2保護基の脱離後
およびＸがＯの場合の環化前に、ＸがＳの対応化合物に
変換することができる。この変換は種々の方法で行うこ
とができる。たとえば、Ｐ2基の脱離後の化合物(ＸＸＩ
Ｖ)を、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾ
ジカルボキシレートおよびチオ酢酸で処理することがで
きる。次いで得られるチオアセテートをナトリウムメト
キシド／メタノールで処理して、対応するメルカプタン
を得、これを上述の如く環化することができる。
【００２５】他の方法では、Ｐ2基の脱離後の化合物(Ｘ
ＸＩＶ)を公知の方法で処理して、式:
【化１０１】 (式中、Ｌはメタンスルホニルオキシ、p−トルエンスル
ホニルオキシ、ヨードまたはブロモなどの脱離可能基で
ある)の化合物(ＸＸＶＩ)を得る。たとえば、Ｐ2保護基
の脱離後の化合物(ＸＸＩＶ)をメタンスルホニルクロリ
ドで処理して、Ｌがメタンスルホニルオキシの化合物
(ＸＸＶＩ)を得る。
【００２６】次いで化合物(ＸＸＶＩ)をチオ酢酸セシウ
ムで処理して、対応するチオアセテートを得る。ナトリ
ウムメトキシド／メタノールで処理して、対応するメル
カプタンを得、次いでこれを上述の如く環化することが
できる。別法として、ＸがＯの化合物(ＸＸＩＶ)を、塩
化メチレンまたはクロロホルムなどの適当な溶媒中、ト
リフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、p−トルエン
スルホン酸などの強酸、または商業上入手しうるポリス
チレンスルホネートポリマー型イオン交換樹脂(たとえ
ばアンバーライト１５)で処理することにより、直接的
に中間体(ＸＸＶ)へ交換することができる。
【００２７】次にＮ−保護基を、たとえばＰ1がＮ原子
と合してフタルイミド基を形成するときヒドラジン・１
水和物による処理、またはＰ1がベンゾイルオキシカル
ボニルのときヨードトリメチルシランもしくはパラジウ
ム／炭素およびギ酸アンモニウムもしくは水素による処
理、またはＰ1がt−ブトキシカルボニルのとき塩酸／ジ
オキサンまたは他の強酸による処理で、化合物(ＸＸＶ)
から脱離して、式ＩＩＩの縮合二環式環化合物を得る。
【００２８】さらに他の方法において、ＹがＣＨ2のと
き、Ｎ−保護アミノ酸(ＸＸＩＩ)を、式:
【化１０２】 のヒドロキシアミノ酸エステル(ＸＸＶＩＩ)とカップリ
ング反応させて、式:
【化１０３】 (式中、Ｐ1およびＰ2は上記と同意義である)のジペプチ
ド(ＸＸＶＩＩＩ)を得ることができる。このカップリン
グ反応は、メタンスルホニルオキシベンゾトリアゾール
またはエチル−３−(ジメチルアミノ)プロピルカルボジ
イミドなどのカップリング試薬の存在下で行うのが好ま
しい。
【００２９】次にヒドロキシ化合物(ＸＸＶＩＩＩ)を酸
化、すなわち、塩化オキサリル／ジメチルスルホキシ
ド、次いで第３アミン／中性溶媒(たとえば塩化メチレ
ン)で処理して、式：
【化１０４】 のアルデヒド（ＸＸＩＸ)とする。次いでアルデヒド(Ｘ
ＸＩＸ)を上述の如く処理して、Ｐ2保護基を脱離し、次
いで上述の酸触媒環化反応に付して、中間体(ＸＸＶ)を
得る。
【００３０】mが１の式ＸＸＩＩＩの出発物質は、Ｌ−
ε−ヒドロキシノルロイシンのＮ原子の選択的保護によ
り、式:
【化１０５】 (式中、Ｐ3はＮ−保護基である)を得ることにより製造
することができる。たとえばＰ3とＮ原子はフタルイミ
ド成分を形成しうる。次に式ＸＸＸのＮ−保護Ｌ−ε−
ヒドロキシノルロイシンにＲ3酸保護基を導入する処
理、たとえばＲ3がメチルの場合では、塩基存在下のヨ
ウ化メチルによる処理または強酸／メタノールによる処
理を行う。次に該エステルを酸化して、式：
【化１０６】 のアルデヒド（ＸＸＸＩ)を得る。次いでアルデヒド(Ｘ
ＸＸＩ)を式: (ＸＸＸＩＩ) ＨＣ−(Ｏ−アルキル)3 のオルトホルメート(ＸＸＸＩＩ)により、強酸触媒およ
び対応するアルコール(すなわち、ＨＯ−アルキル、こ
こでアルキルはオルトホルメート(ＸＸＸＩＩ)と同一で
ある)の存在下で処理して、式:
【化１０７】 を得る。Ｎ−保護基(Ｐ3)をたとえば、Ｐ3とＮ原子がフ
タルイミド成分を形成するときヒドラジン水和物で処理
して脱離を行い、mが１の出発物質(ＸＸＩＩＩ)得る。
【００３１】mが０の式ＸＸＩＩＩの出発物質は、以下
の手順で製造することができる。すなわち、γ−ベンジ
ルグルタメートのＮ原子を保護して、式：
【化１０８】 （式中、Ｐ3はt−ブチルオキシカルボニルなどのＮ−保
護基であるか、またはＰ3とＮ原子はフタルイミド成分
を形成しうる)を得る。次いで式ＸＸＸＩＶのＮ−保護
グルタミン酸に上述の如く、Ｒ3酸保護基を導入する処
理を行って、式:
【化１０９】 を得る。Ｒ3が低級アルキルのとき水添分解を行い、化
合物(ＸＸＸＶ)からベンジルエステル基を脱離して、
式:
【化１１０】 を得る。化合物(ＸＸＸＶＩ)の選択的還元、たとえばエ
タンチオール、エチル−３−(３−ジメチルアミノ)プロ
ピルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジン、次
いでトリエチルシラン、パラジウム／炭素およびアセト
ニトリルで処理して、式:
【化１１１】 のアルデヒド(ＸＸＸＶＩＩ)を得る。次いでアルデヒド
(ＸＸＸＶＩＩ)を上述の如くオルトホルメート(ＸＸＸ
ＩＩ)で処理し、Ｎ−保護基(Ｐ3)を上述の如く脱離し
て、mが０の出発物質(ＸＸＩＩＩ)を得る。
【００３２】出発物質のヒドロキシアミノ酸エステル
(ＸＸＶＩＩ)は、以下の手順で製造することができる。
すなわち、ジエチルアセトアミドマロネートの溶液を水
素化ナトリウムの撹拌懸濁液と反応させた後、式:
【化１１２】 (式中、ハロはＢr、ＩまたはＣlである)のハロアルキル
アセテート(ＸＸＸＶＩＩＩ)と反応させて、式：
【化１１３】 の化合物（ＸＸＸＩＸ)を得る。
【００３３】このジエチルエステル(ＸＸＸＩＸ)の溶液
を、水酸化ナトリウムおよび熱で処理し、次いで酸性化
し、再度加熱して、式:
【化１１４】 のヒドロキシアミノ酸(ＸＬ)を得る。
【００３４】次いでヒドロキシアミノ酸(ＸＬ)をブタ腎
臓アシラーゼまたは他の適当な加水分解酵素で処理し
て、式：
【化１１５】 の分割ヒドロキシアミノ酸（ＸＬＩ)を得る。
【００３５】次にヒドロキシアミノ酸(ＸＬＩ)を通常の
方法で式ＸＸＶＩＩのエステルに変換する。たとえば、
ヒドロキシアミノ酸(ＸＬＩ)をメタノール中、トリメチ
ルシリルクロリドで処理して、式ＸＸＶＩＩのメチルエ
ステルの塩酸塩を得る。出発物質(ＸＸＩＩ)は以下の手
順で製造することができる。ＸがＯのとき、式:
【化１１６】 のヒドロキシα−アミノ酸(ＸＬＩＩ)に、Ｐ1およびＰ2
保護基を導入する反応を行う。たとえば、ヒドロキシα
−アミノ酸(ＸＬＩＩ)を炭酸ナトリウムの存在下Ｎ−カ
ルベトキシフタルイミドで処理した後、クロロトリフェ
ニルメタンおよびトリエチルアミンで処理して、Ｘが
Ｏ、Ｐ1がＮ原子と合してフタルイミドを形成、および
Ｐ2がトリチルである出発物質(ＸＸＩＩ)を得る。別法
として、ヒドロキシα−アミノ酸(ＸＬＩＩ)を、水性炭
酸ナトリウムおよびアセトン中のＮ−(ベンジルオキシ
カルボニルオキシ)スクシンイミドで処理した後、t−ブ
チルジメチルシリルクロリドまたは式ＶもしくはＶＩの
アシル化剤で処理して、ＸがＯ、Ｐ1がベンジルオキシ
カルボニル、およびＰ2がt−ブチルジメチルシリルまた
はアセチルなどのアシル基である出発物質(ＸＸＩＩ)を
得る。
【００３６】ＸがＳおよびnが１のとき、Ｎ,Ｎ'−ビス
[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−シスチンを亜鉛
粉および水性硫酸で処理して、式:
【化１１７】 のメルカプタン(ＸＬＩＩＩ)を得ることができる。次い
でメルカプタン(ＸＬＩＩＩ)にＰ2保護基を導入する処
理を行う。たとえば、メルカプタン(ＸＬＩＩＩ)を無水
酢酸で処理して、ＸがＳ、nが１、Ｐ2がアセチルおよび
Ｐ1がベンジルオキシカルボニルである出発物質(ＸＸＩ
Ｉ)を得る。
【００３７】ＸがＳおよびnが２のとき、Ｌ−メチオニ
ンのＮ原子を保護することができる。たとえば、ベンジ
ルクロロホルメートまたはＮ−(ベンジルオキシカルボ
ニルオキシ)スクシンイミドで処理して、Ｎ−[(フェニ
ルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−メチオニンを得、次いで
これをp−トルエンスルホン酸などの酸触媒の存在下、
アルコール(アルキル−ＯＨ)で処理してエステル化を行
う。水性溶媒中Ｎ−クロロスクシンイミドなどの酸化剤
で処理して、式:
【化１１８】 のスルホキシド(ＸＬＩＶ)を得る。
【００３８】次いでスルホキシド(ＸＬＩＶ)を、無水酢
酸などの酸無水物で処理して、式:
【化１１９】 の化合物(ＸＬＶ)を得る。水酸化アルカリ金属で処理し
た後、ホルムアルデヒド基を脱離、たとえば還元剤(ホ
ウ水素化ナトリウムなど)で処理し、次いで無水酢酸な
どの酸無水物で処理して、ＸがＳ、nが２、Ｐ2がアセチ
ル、およびＰ1がベンジルオキシカルボニルである出発
物質(ＸＸＩＩ)を得る。
【００３９】ＹがＳまたはＯおよびmが１である式ＩＩ
Ｉの縮合二環式環化合物は、以下の手順で製造すること
ができる。すなわち、Ｎ−保護アミノ酸(ＸＸＩＩ)を、
式:
【化１２０】 のアミノ酸エステル(ＸＬＶＩ)とカップリング反応させ
て、式：
【化１２１】 （式中、Ｐ1およびＰ2は前記と同意義、およびＲ3は酸
保護基である)のジペプチド(ＸＬＶＩＩ)を得る。この
カップリング反応は、カップリング試薬、たとえばベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミ
ノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはエ
チル−３−(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミ
ドの存在下で行うことが好ましい。
【００４０】Ｐ2保護基をたとえば、Ｐ2がアセチルもし
くはベンゾイルなどのアシル基のときナトリウムメトキ
シド／メタノールによる処理、またはＰ2がトリチル、
テトラヒドロピラニルまたはヒンダードシリル基のとき
p−トルエンスルホン酸などの酸／メタノールによる処
理に付して、中間体(ＸＬＶＩＩ)から選択的に脱離する
ことができる。次いで得られる生成物を上述の酸触媒環
化反応に付して、式:
【化１２２】 の中間体(ＸＬＶＩＩＩ)を得る。
【００４１】またＸがＳおよびnが２の中間体(ＸＬＶＩ
ＩＩ)は、ＸがＯおよびnが２の化合物(ＸＬＶＩＩ)を適
当に処理して、Ｐ2基を選択的に脱離しかつ上述の如く
ヒドロキシをメルカプタンに変換した後、酸触媒環化反
応を行うことによっても製造することができる。次いで
Ｎ−保護基をたとえば、Ｐ1がＮ原子と合してフタルイ
ミド基を形成するときヒドラジン・１水和物による処
理、またはＰ1がベンジルオキシカルボニルのときヨー
ドトリメチルシランまたはパラジウム／炭素およびギ酸
アンモニウムまたは水素による処理に付して、化合物
(ＸＬＶＩＩＩ)から脱離することにより、縮合二環式環
化合物(ＩＩＩ)を得る。
【００４２】ＹがＯである出発物質(ＸＬＶＩ)は、以下
の手順で製造することができる。すなわち、式:
【化１２３】 のＮ−フタルイミノ保護アミノ酸エステル(ＸＬＩＸ)
を、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下、アリルト
リクロロアセトイミデートと反応させて、式：
【化１２４】 の化合物（Ｌ)を得る。
【００４３】化合物(Ｌ)をオゾン／メタノール、次いで
ジメチルスルフィドで処理した後、p−トルエンスルホ
ン酸の存在下オルトホルメート(ＸＸＸＩＩ)で処理し
て、式:
【化１２５】 の保護された化合物(ＬＩ)を得る。Ｎ−保護基をたとえ
ばヒドラジン水和物による処理で脱離して、ＹがＯの出
発物質(ＸＬＶＩ)を得る。
【００４４】ＹがＳである出発物質(ＸＬＶＩ)は、以下
の手順で製造することができる。すなわち、式：
【化１２６】 のシステインエステル（ＬＩＩ)を、水素化リチウムお
よびヨウ化カリウムの存在下、式: (ＬＩＩＩ) Ｂr−ＣＨ2−ＣＨ−(Ｏ−アルキル)2 のブロモアセタール(ＬＩＩＩ)と反応させて、式:
【化１２７】 のアミノ酸エステル(ＬＩＶ)を得る。
【００４５】本発明化合物(Ｉ)は、化学構造の縮合二環
式部に３つの不斉中心および側鎖に可能性のある追加の
不斉中心を含有する。光学的に純粋な形状の上記縮合二
環式生成物が好ましいが、かかる形状の全ては本発明の
技術的範囲内に属する。なお、上述の製造法において、
出発物質としてラセミ化合物、エナンチオマーまたはジ
アステレオマーを使用しうる。ジアステレオマー化合物
を製造するとき、それらを通常のクロマトグラフィー法
または分別結晶法で分離することができる。橋頭(bridg
ehead)炭素に結合する水素は、下式に示される配置にあ
ることが好ましい。
【化１２８】
【００４６】Ｒ3, Ｒ5および／またはＲ7が水素である
本発明化合物(Ｉ)は、医薬的に許容しうる塩の形状で単
離することができる。この目的に適当な塩は、ナトリウ
ムやカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムやマグ
ネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アルギニン、リシ
ンなどのアミノ酸から誘導される塩、並びにアルキルア
ミン(たとえばt−ブチルアミン、t−アミルアミン等)、
置換アルキルアミン(たとえばベンジルアミン)、ジアル
キルアミン、置換ジアルキルアミン(たとえばＮ−メチ
ルグルカミン)、トリアルキルアミン、置換トリアルキ
ルアミンなどのアミンから誘導される塩、および第４級
アンモニウム塩である。これらの塩は、遊離酸形状の化
合物を、当該塩が析出する媒体中または水性媒体中で所
望のイオンを供給する塩基と反応させ、次いで凍結乾燥
することによって、得ることができる。
【００４７】本発明の好ましい化合物は、Ａが
【化１２９】 Ｒ2が水素、
【化１３０】 、またはＲ11−Ｓ−;Ｒ3が水素または炭素数１〜４の低
級アルキル;rが０または１;Ｒ11が炭素数１〜４の低級
アルキル;Ｒ1がアリール−ＣＨ2−、置換アリール−Ｃ
Ｈ2−、ヘテロアリール−ＣＨ2−、シクロアルキル−Ｃ
Ｈ2−(ここで、シクロアルキルの炭素数は３〜７)、ま
たは炭素数１〜７の直鎖もしくは分枝鎖アルキルおよび
Ｒ12が水素; またはＲ1とＲ12がそれらが結合する炭素
と共に合して、炭素数５〜７のシクロアルキル環を形
成;Ｒ6が炭素数１〜４の低級アルキルまたはフェニル;n
が１または２;mが０または１;ＸがＯまたはＳ; および
ＹがＣＨ2、ＯまたはＳ、但し、mが１のときのみ、Ｙは
ＯまたはＳの場合の化合物である。
【００４８】上記化合物にあって、最も好ましいのは、
Ｒ2が水素または
【化１３１】 、特に水素;Ｒ3が水素;rが０または１、特に１;R1がベ
ンジル、シクロプロピルメチル、または炭素数３〜５の
直鎖もしくは分枝鎖アルキル、特にベンジル;Ｒ12が水
素;nが１または２;mが０または１;ＸがＯまたはＳ; お
よびＹがＣＨ2、ＯまたはＳ、但し、mが１のときのみ、
ＹがＯまたはＳの場合である。
【００４９】単一の最も好ましい化合物は、[４Ｓ−[４
α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ−４−[(２−
メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミ
ノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]チア
ゼピン−７−カルボン酸、すなわち、式:
【化１３２】 の化合物である。
【００５０】Ａが
【化１３３】 である本発明化合物(Ｉ)は、アンギオテンシン変換酵素
(ＡＣＥ)および中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)を抑制
する能力を有する二元抑制剤である。Ａが
【化１３４】 である本発明化合物(Ｉ)は、ＡＣＥを抑制する能力を有
する選択的抑制剤である。従って、本発明化合物(Ｉ)は
その医薬的に許容しうる塩をも含め、ＡＣＥ抑制剤が有
用であることがわかっている生理学的症状の治療に使用
することができる。このような症状としては、心血管疾
患、特に高血圧やうっ血性心不全、緑内障を含め、血
圧、眼内圧、およびレニンの異常を特徴とする疾患状
態、並びに腎疾患、たとえば腎不全、糖尿病ネフロパシ
ー、およびシクロスポリンあるいは他の免疫抑制薬によ
る治療に伴う腎障害が包含される。ＡＣＥ抑制剤がアテ
ローム硬化の進行の抑制、高血圧性または糖尿病性網膜
症の予防または治療、心筋梗塞中またはこれに伴う心筋
機能不全の改善、および血管移植後の再狭窄の予防に有
用であると報告されている他の症状としては、肝硬変が
含まれる。また二元抑制剤は、ＮＥＰ抑制剤が有用であ
ることがわかっている生理学的症状の治療にも使用する
ことができる。またこのような症状としては、心血管疾
患、特に高血圧、高アルドステロン血症、腎疾患、緑内
障、並びに急性または慢性痛みのレリーフが包含され
る。従って、本発明化合物(Ｉ)は、血圧の低下に有用
で、式(Ｉ)の二元抑制剤は別途、その利尿およびナトリ
ウム排泄増加特性に基づき、該特性目的にも使用でき
る。二元抑制剤は特に、うっ血性不全の治療に有用であ
る。
【００５１】本発明化合物(Ｉ)はその医薬的に許容しう
る塩をも含め、ＡＣＥ抑制剤の場合に以前に用いられて
いた量と同様な量で投与して、上述の薬理効果を得るこ
とができる。たとえば、本発明化合物(Ｉ)を哺乳動物宿
主、たとえばヒトに対し、１日当り約０．１〜１００mg
／体重(kg)、好ましくは約０．５〜２５mg／体重(kg)で
投与することができる。本発明化合物(Ｉ)の投与は経口
投与が好ましいが、局所投与法として、皮下注射、筋肉
注射および静脈注射などの非経口投与も使用できる。１
日用量を１回投与で行うか、あるいは１日を通じて２〜
４回に分ける分割用量で投与することができる。
【００５２】本発明化合物(Ｉ)の抑制剤は、ヒトＡＮＦ
９９−１２６と組合せて投与することができる。かかる
組合せは、約１〜１００mg／体重(kg)の本発明化合物
(Ｉ)と、約０．００１〜０．１mg／体重(kg)のヒトＡＮ
Ｆ９９−１２６を含有する。本発明化合物(Ｉ)の抑制剤
は、他の種類の医薬的活性化合物と組合せて投与するこ
とができる。かかる医薬的活性化合物として、たとえば
利尿薬、カルシウムチャンネル遮断薬、カリウムチャン
ネル活性化薬、コレステロール低下剤、β−遮断薬等が
挙げられる。
【００５３】上述の医薬用途の場合、本発明化合物(Ｉ)
またはその医薬的に許容しうる塩および他の医薬的に許
容しうる成分を配合しうる。経口投与用の適当な組成物
としては、錠剤、カプセル剤およびエリキシル剤が、ま
た非経口投与用の適当な組成物としては、殺菌溶液およ
び懸濁液が包含される。また緑内障治療用の適当な組成
物としては、局所組成物、たとえば溶液、軟膏、および
Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４４４２０８９に記載の固形インサー
トが包含される。約１０〜５００mgの活性成分を、許容
医薬実務で要求される単位投与剤形で、生理学的に許容
しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定
化剤、フレーバー等と調合する。
【００５４】
【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の具体例であ
る。なお、実施例の温度は℃で示す。また薄膜クロマト
グラフィー(ＴＬＣ)は、他に特別に言及がない限り、シ
リカゲルで行った。 実施例１ [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]−オクタヒドロ−４
−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル)アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b](１,
３]オキサゼピン−７−カルボン酸の製造:− a)(Ｓ)−２−フタルイミド−４−ヒドロキシブタン酸ト
リエチルアミン塩 水(６０ml)中のＬ−ホモセリン(３．０g、２５．２ミリ
モル)および炭酸ナトリウム(２,６７０g、２５．２ミリ
モル)の溶液を、Ｎ−カルベトキシフタルイミド(５．５
７０g、２５．４ミリモル)で処理する。室温で２時間撹
拌後、溶液を６Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルに抽出す
る。酢酸エチル抽出物を塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリ
ウム)し、塩化メチレン(４０ml)中のトリエチルアミン
(４.０ml)の溶液に濾過する。濁った溶液を濃縮し、酢
酸エチルおよびエチルエーテルと共にトリチュレートし
て、５．１１gの標記a化合物を白色固体で得る。m．p．
１４２−１４４℃、ＴＬＣ(５％酢酸／酢酸エチル),Ｒf
＝０．３６、[α]D＝−６．２°(c＝０．８、クロロホ
ルム)。 元素分析(Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ5として) 計算値:Ｃ６１．７０、Ｈ７．４８、Ｎ７．９９ 実測値:Ｃ６１．４５、Ｈ７．４７、Ｎ７．８４
【００５５】b)(Ｓ)−２−フタルイミド−４−(トリフ
ェニルメトキシ)ブタン酸トリエチルアミン塩 クロロホルム(２０ml)中の上記aの生成物(１．８９０
g、５．４ミリモル)の均質溶液を、トリエチルアミン
(８０μl)、次いでクロロトリフェニルメタン(１．５９
０g、５．７０ミリモル)で処理する。室温で２．５時間
撹拌後、溶液を酢酸エチルと０．１Ｎ塩酸(１５０ml)間
に分配する。有機層を水および塩水で洗い、次いで乾燥
(硫酸ナトリウム)し、塩化メチレン(３０ml)中のトリエ
チルアミン(１．０ml)の溶液に濾過する。溶液を濃縮し
て油状物とし、油状物を少量の塩化メチレンおよび酢酸
エチルに再溶解し、溶液が不透明になるまでエチルエー
テルと共にトリチュレートする。混合物に種結晶を加
え、室温で静置せしめる。得られる沈澱物を濾取し、酢
酸エチルおよびエチルエーテルで洗い、減圧乾燥して
２．５３８gの標記b化合物を白色固体で得る。m．p．１
６５〜１７０℃(分解)、ＴＬＣ(１０％メタノール／ク
ロロホルム),Ｒf＝０．２３、[α]D＝＋７．０°(c＝
１．２、クロロホルム)。
【００５６】c)(Ｓ)−２−フタルイミド−６−ヒドロキ
シヘキサン酸 水(１２ml)中の(＋)−Ｌ−ε−ヒドロキシノルロイシン
[ボタンスキイらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２１、１０３
０〜１０３５頁、１９７８年)に記載の操作に従って製
造](１．０３０g、７．０ミリモル)および炭酸ナトリウ
ム(７４５mg、７．０ミリモル)の溶液を、Ｎ−カルベト
キシフタルイミド(１．４９５g、７．０ミリモル)で処
理し、混合物を室温で２時間撹拌する。溶液を濾過し、
０℃に冷却し、６Ｎ塩酸で酸性化して、白色沈澱物を得
る。固体を濾取し、８０℃で１時間減圧乾燥して、１．
２９７gの標記Ｃ化合物を得る。m．p．１６２〜１６３
℃、[α]D＝−３５．７°(c＝１．３、メタノール)。
【００５７】d)(Ｓ)−２−フタルイミド−６,６−ジメ
トキシヘキサン酸メチルエステル ジメチルホルムアミド(４４ml)中の上記cの生成物(３．
７５２g、１３．５ミリモル)および炭酸セシウム(２．
１７８g、６．７ミリモル)のスラリーを、ヨウ化メチル
(３．０ml、６．８４g、４８．２ミリモル)で処理す
る。室温で２時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈
し、少量の重亜硫酸ナトリウムを含む水、水、５０％飽
和重炭酸ナトリウム、および塩水で連続して洗い、次い
で乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、ストリッピング(s
trip)して中間体エステルを無色油状物(３．８２５g)で
得る。油状物はＴＬＣ(アセトン／ヘキサン＝１:１),Ｒ
f＝０．３７により、均質であった。乾燥塩化メチレン
(５８ml)中の塩化オキサリル(１．３７ml、２．００g、
１５．７ミリモル)の−７８℃溶液を、塩化メチレン(２
ml)中の乾燥ジメチルスルホキシド(２．２４ml、２．４
７g、３１．６ミリモル)の溶液で滴下処理する。１０分
後、塩化メチレン(１０ml)中の上記アルコール−エステ
ル(３．８２５g、１３．１ミリモル)の溶液を加える。
さらに１５分後、トリエチルアミン(８．０ml)を加え、
混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いで０℃に加温す
る。混合物を酢酸エチル／エチルエーテルで希釈し、１
Ｎ塩酸、水および塩水で連続して洗い、次いで乾燥(硫
酸ナトリウム)し、濾過し、ストリッピングして粗所望
アルデヒドを得る。油状物はＴＬＣ(アセトン／ヘキサ
ン＝１:１),Ｒf＝０．４８により均質であった。
【００５８】メタノール(１７ml)および塩化メチレン
(１７ml)中の上記アルデヒドの溶液を、トリメチルオル
トホルメート(１．７ml)、次いでp−トルエンスルホン
酸・１水和物(１８０mg)で処理する。混合物を室温で
１．５時間撹拌し、次いで酢酸エチルと５０％飽和重炭
酸ナトリウム間に分配する。有機層を水および塩水で洗
い、次いで乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、ストリッ
ピングする。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(メ
ルク(Ｍerck)シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１:
１)に付し、純生成物画分を酢酸エチル／ヘキサンより
結晶化して、分析上純粋な標記d化合物(第１収得３．４
５２gおよび第２収得２１５mg)を白色針状晶で得る。
m．p．６９〜７０℃、ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝
１:１),Ｒf＝０．３５、[α]D＝−２７．４°(c＝１．
５、クロロホルム)。 元素分析(Ｃ17Ｈ21ＮＯ6として) 計算値:Ｃ６０．８９、Ｈ６．３１、Ｎ４．１８ 実測値:Ｃ６０．８０、Ｈ６．３２、Ｎ４．１６
【００５９】e)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−[[２−フタル
イミド−４−(トリフェニルメトキシ)−１−オキソブチ
ル]アミノ]−６,６−ジメトキシヘキサン酸メチルエス
テル メタノール(１８ml)中の上記dの生成物(２．５４０g、
７．５７ミリモル)のスラリーを、ヒドラジン・１水和
物(３７８μl、３９０mg、７．８０ミリモル)で処理す
る。混合物は１０分以内で均質になる。室温で３日間撹
拌後、得られるスラリーを濾過し、ストリッピングし、
塩化メチレンにスラリー化し、濾過し、再度ストリッピ
ングして、粗中間体アミンを無色油状物で得る。他方、
塩化メチレン(５０ml)中の上記bのトリエチルアミン塩
生成物(４．６２２g、７．８０ミリモル)の溶液を０℃
にて、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジ
メチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト(３．５１９g、７．９５ミリモル)で処理する。混合
物を３５分間撹拌し、次いで塩化メチレン(１５ml)中の
上記アミンの溶液で処理する。０℃で１０分および室温
で２時間後、溶液をエチルエーテルと水間に分配する。
有機層を５０％飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗
い、次いで乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、ストリッ
ピングする。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(メ
ルクシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝６:４)に付し
て、３．５８０gの純標記e化合物を白色泡状物で得る。
ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝６:４),Ｒf＝０．３
２、[α]D＝＋２６．２℃(c＝０．６、クロロホルム)。
【００６０】f)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−[(２−フタル
イミド−４−ヒドロキシ−１−オキソブチル)アミノ]−
６,６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル メタノール(６０ml)中の上記eの生成物(５．４２０g、
８．０ミリモル)の溶液を、p−トルエンスルホン酸・１
水和物(５２０mg)で処理する。室温で１．５時間撹拌
後、混合物を酢酸エチルと希重炭酸ナトリウム間に分配
する。各相を分離し、水性層を再び酢酸エチルで抽出す
る。プールした有機油状物を塩水で洗い、乾燥(硫酸ナ
トリウム)し、濾過し、ストリッピングする。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカゲル、酢酸
エチル／ヘキサン＝８:２、次いで５％メタノール／酢
酸エチル)に付して、２．８６０gの標記f化合物を無色
油状物で得る。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝７:３),
Ｒf＝０．２６、[α]D＝＋１８．７°(c＝１．３、クロ
ロホルム)。
【００６１】g)[４Ｓ−(４α,７α,１０aβ)]−オクタ
ヒドロ−４−フタルイミド−５−オキソ−７Ｈ−ピリド
[２,１−b][１,３]オキサゼピン−７−カルボン酸メチ
ルエステル 塩化メチレン(１００ml)中の上記fの生成物(２．１０
g、４．９５ミリモル)の溶液を、アンバーライト１５イ
オン交換樹脂(２４０mg、６Ｎ塩酸、水、テトラヒドロ
フラン、次いで塩化メチレンで連続して予備洗浄)で処
理する。室温で２．５時間撹拌後、溶液を濾過し、スト
リッピングし、フラッシュクロマトグラフィー(メルク
シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝６:４、次いで１
００％酢酸エチル)に付して、１．４０gの標記g化合物
を白色泡状物で得る。
【００６２】h)(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロ
ピオン酸 硫酸(２．５Ｎ、３６５ml)中のＤ−フェニルアラニン
(３０．０g、１８１ミリモル)および臭化カリウム(７
３．５g)の溶液に、亜硝酸ナトリウム(１０．３g、２８
０ミリモル)を１時間にわたって加え、その間、反応混
合物の温度を０℃に維持する。混合物をさらに０℃で１
時間、次いで室温で１時間撹拌する。反応溶液をエーテ
ルで抽出し、エーテルを水で逆抽出し、エーテル層を硫
酸ナトリウム上で乾燥する。エーテルを減圧除去し、油
状残渣を蒸留して、２５．７gの(Ｒ)−２−ブロモ−３
−ベンゼンプロピオン酸を得る。b．p．１４１℃(０．
５５mmＨg)、[α]D＝＋１４．５°(c＝２．４、クロロ
ホルム)。
【００６３】アセトニトリル(１８０．５ml)中のチオ酢
酸(７ml、９７．９ミリモル)および水酸化カリウム
(５．４８g、９７．９ミリモル)の混合物を、アルゴン
下室温にて１．７５時間撹拌する。混合物を氷浴で冷却
し、アセトニトリル(２０ml)中の(Ｒ)−２−ブロモ−３
−ベンゼンプロピオン酸(２０．４g、８９ミリモル)の
溶液を１０分にわたって加える。反応液をアルゴン下室
温にて５時間撹拌し、濾過し、アセトニトリルを減圧除
去する。油状残渣を酢酸エチルに再溶解し、１０％重硫
酸カリウムおよび水で洗う。酢酸エチルを減圧除去し
て、１９．６gの粗生成物を得る。粗生成物を、結晶溶
剤としてイソプロピルエーテルを用い、そのジシクロヘ
キシルアミン塩を経由して精製する。酢酸エチルより再
結晶して、(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオ
ン酸ジシクロヘキシルアミン塩の分析試料を調製する。
m．p．１４６〜１４７℃、[α]D＝−３９．６℃(c＝
１．３９、クロロホルム)。 元素分析(Ｃ11Ｈ12Ｏ3Ｓ・Ｃ12Ｈ23Ｎとして) 計算値:Ｃ６８．１１、Ｈ８．７０、Ｎ３．４５、Ｓ
７．９１ 実測値:Ｃ６７．９３、Ｈ８．７１、Ｎ３．３７、Ｓ
７．９４ ジシクロヘキシルアミン塩を５％重硫酸カリウムと酢酸
エチル間に分配して、遊離酸を再生することにより、
(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸を得
る。[α]D＝−７０．１°(c＝１．９１、クロロホル
ム)。 元素分析(Ｃ11Ｈ12Ｏ3Ｓとして) 計算値:Ｃ５８．９１、Ｈ５．３９、Ｓ１４．３０ 実測値:Ｃ５８．７３、Ｈ５．４１、Ｓ１４．５３
【００６４】i)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−
オクタヒドロ−４−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ
−３−フェニルプロピル]アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−
ピリド[２,１−b][１,３]オキサゼピン−７−カルボン
酸メチルエステル メタノール(１０ml)中の上記gの生成物(６２０mg、１．
６６ミリモル)を、ヒドラジン・１水和物(８５μl、８
８mg、１．７５ミリモル)で処理し、溶液を室温で４４
時間撹拌する。混合物を濾過し、固体をメタノールで洗
う。濾液をストリッピングし、塩化メチレンと共にトリ
チュレートし、再び濾過し、ストリッピングして、粗ア
ミンを濁った油状物(約４００mg)で得る。塩化メチレン
(１０ml)中の(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピ
オン酸(４１０mg、１．８３ミリモル)およびトリエチル
アミン(２５０μl、１８２mg、１．８０ミリモル)の冷
(０℃)溶液を、上記アミン(塩化メチレン８mlの溶液
で)、次いでベンゾトリアゾール−１−イルオキトリス
(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート(８０８mg、１．８３ミリモル)で処理する。透明の
ほぼ無色溶液を０℃で４０分、次いで室温で２時間撹拌
する。混合物を酢酸エチル／エチルエーテルと水間に分
配する。有機層を５０％飽和重炭酸ナトリウムおよび塩
水で連続して洗い、次いで乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾
過し、ストリッピングする。残渣をフラッシュクロマト
グラフィー(メルクシリカゲル、６０〜７０％酢酸エチ
ル／ヘキサン)に付して、６０２mgの純標記i化合物を白
色泡状物で得る。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝６:
４),Ｒf＝０．２７。
【００６５】j)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−
オクタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３
−フェニルプロピル)アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリ
ド[２,１−b][１,３]オキサゼピン−７−カルボン酸 メタノール(１０ml、アルゴンの吹き込みにより脱酸素
化)中の上記iの生成物(５９０mg、１．３２ミリモル)の
０℃溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム(７ml、アルゴンの
吹き込みにより脱酸素化)で処理する。１５分の撹拌
後、溶液を室温まで加温し、アルゴン下で撹拌をさらに
４．５時間続ける。混合物を５％重硫酸カリウムで酸性
化し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
抽出物を水および塩水で洗い、次いで乾燥(硫酸ナトリ
ウム)し、濾過し、濃縮して約３mlとする。残渣を酢酸
エチルと少量のヘキサンにスラリー化し、生成する固体
を濾取し、減圧乾燥して４１３mgの標記化合物を得る。
m．p．１８０．５℃(分解)、ＴＬＣ(２％酢酸／酢酸エ
チル),Ｒf＝０．３９、[α]D＝−３７．６°(c＝０．３
６、メタノール)。 ＨＰＬＣ:ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤＳカラム(６．０×１５０
mm);４０％Ａ(水９０％／メタノール１０％／リン酸
０．２％)および６０％Ｂ(水１０％／メタノール９０％
／リン酸０．２％)で溶離;流速１．５ml／分,２２０nm
で検出;tＲ＝６．７３分(９５．７％) 元素分析(Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ・０．１２酢酸エチルとし
て) 計算値:Ｃ５８．０５、Ｈ６．２４、Ｎ６．９５、Ｓ
７．９６ 実測値:Ｃ５８．２３、Ｈ６．３４、Ｎ６．８３、Ｓ
７．８１
【００６６】実施例２ [３Ｒ−[３α(Ｓ＊),６α,９aβ]]−ヘキサヒドロ−３
−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル)アミノ]−４−オキソ−２Ｈ,６Ｈ−ピリド[２,１−
b][１,３]チアジン−６−カルボン酸の製造:− a)Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−システイ
ン メタノール(３５ml)中のＮ,Ｎ'−ビス[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]−Ｌ−シスチン(４．６５８g、９．１６
ミリモル)の溶液を、２Ｎ硫酸(２３ml)で処理した後、
亜鉛粉(２．４４２g、３７．３ミリモル)で少量づつ処
理する。混合物を７０℃で１．５時間加熱し、なお温か
い状態で濾過し、ロトバップ(rotovap、回転エバポレー
タ)にて濃縮する。残留溶液をエチルエーテルで抽出
し、エーテル抽出物を水および塩水で洗い、次いで乾燥
(硫酸ナトリウム)し、濾過し、ストリッピングする。残
渣(油状物)を四塩化炭素に溶解し、０℃に冷却し、種結
晶を加え、ゆっくりと沈澱物を得る。固体を濾取し、冷
四塩化炭素で洗って、２．６４８gの生成物を得る。母
液をストリッピングし、フラッシュクロマトグラフィー
(メルクシリカゲル、酢酸エチル、次いで４％酢酸／酢
酸エチル)に付し、結晶化後に別途生成物を得る。生成
物のトータル収量２．８９４g。ＴＬＣ(５％酢酸／酢酸
エチル),Ｒf＝０．５８。
【００６７】b)Ｓ−アセチル−Ｎ−[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]−Ｌ−システイン 重炭酸カリウム(２．１４０g、２１．４ミリモル)を含
有する水(３０ml、アルゴンの吹き込みにより脱酸素化)
中の上記aの生成物(２．７０g、１０．６ミリモル)の均
質溶液を、無水酢酸(８．０ml、８．６６g、８４．８ミ
リモル)で処理する。室温で１０分後、混合物を１０％
塩酸で酸性化し、エチルエーテルで抽出する。エチルエ
ーテル抽出物を水および塩水で２回洗い、次いで乾燥
(硫酸ナトリウム)し、濾過し、ストリッピングして油状
物を得る。残渣をトルエンと３回、エチルエーテル／ヘ
キサンと２回共沸した後、油状物を結晶化する。残渣を
エチルエーテル／ヘキサンと共にトリチュレートし、固
体を濾取して、２．１９gの純標記b化合物を得る。ＴＬ
Ｃ(５％酢酸／酢酸エチル),Ｒf＝０．５６。
【００６８】c)(Ｓ)−２−[[Ｎ−[(フェニルメトキシ)
カルボニル−Ｓ−アセチル−Ｌ−システィニル]アミノ]
−６,６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル メタノール(１２ml)中の(Ｓ)−２−フタルイミド−６,
６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル(１．１５８
g、３．４５ミリモル、実施例１／dの記載に準じ製造)
のスラリーを、ヒドラジン・１水和物(１７６μl、１８
２mg、３．６３ミリモル)で処理する。混合物は１０分
以内で均質になる。室温で６７時間撹拌後、得られるス
ラリーを濾過し、ストリッピングし、塩化メチレンにス
ラリー化し、再び濾過し、ストリッピングして、粗中間
体アミンを無色油状物で得る。他方、塩化メチレン(１
４ml)中の上記bの生成物(１．１８５g、３．９８ミリモ
ル)の不完全スラリーを、トリエチルアミン(５５５μ
l、４０３mg、３．９８ミリモル)で処理する。かかる均
質溶液を０℃に冷却し、塩化メチレン(７ml)溶液の上記
アミンで処理し、次いでベンゾトリアゾール−１−イル
オキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフル
オロホスフェート(１．７６２g、３．９８ミリモル)で
処理する。混合物を０℃で２．５時間、次いで室温で４
５分間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水
間に分配する。有機層を５０％飽和重炭酸ナトリウムお
よび塩水で洗い、次いで乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過
し、ストリッピングする。残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー(メルクシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝
６５:３５)に付して、１．１５gの純標記c化合物を白色
泡状物で得る。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝７５:２
５),Ｒf＝０．４２。 元素分析(Ｃ22Ｈ32Ｎ2Ｏ8Ｓとして) 計算値:Ｃ５４．５３、Ｈ６．６６、Ｎ５．７８、Ｓ
６．６２ 実測値:Ｃ５４．７９、Ｈ６．７２、Ｎ５．７７、Ｓ
６．９５
【００６９】d)[３Ｒ−(３α,６α,９aβ)]−ヘキサヒ
ドロ−３−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−
４−オキソ−２Ｈ,６Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]チア
ジン−６−カルボン酸メチルエステル メタノール(１２ml)中の上記cの生成物(１．０４０g、
２．１５ミリモル)の脱酸素化(アルゴン吹き込み)溶液
を０℃にて、ナトリウムメトキシド(２５重量％メタノ
ール溶液、４９０μl、４６３mg、２．１４ミリモル)で
処理する。２０分後、混合物を飽和塩化アンモニウムを
加えて反応を抑え、水で希釈し、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル抽出物を水および塩水で洗い、次いで乾
燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、ストリッピングする。
残渣を塩化メチレン(２００ml)に再溶解し、室温でアン
バーライト１５イオン交換樹脂(８２０mg、６Ｎ塩酸、
水、テトラヒドロフラン、次いで塩化メチレンで連続し
て予備洗浄)と共に撹拌する。３時間後、溶液を濾過
し、ストリッピングし、フラッシュクロマトグラフィー
(メルクシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝６５:３
５)に付して、７５７mgの標記d化合物を無色油状物で得
る。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝７５:２５),Ｒf＝
０．５８。
【００７０】e)[３Ｒ−(３α,６α,９aβ)]−ヘキサヒ
ドロ−３−アミノ−４−オキソ−２Ｈ,６Ｈ−ピリド
[２,１−b][１,３]チアジン−６−カルボン酸メチルエ
ステル 乾燥塩化メチレン(１５ml)中の上記dの生成物(７５２m
g、１．９９ミリモル)の溶液を、室温にてヨードトリメ
チルシラン(６２０μl、８７２mg、４．３６ミリモル)
で処理する。３時間の撹拌後、混合物に水を加えて反応
を抑え、少量の１０％塩酸で処理し、エチルエーテルで
抽出する。各層を分離し、エーテル層を水で逆抽出す
る。プールした水性層を１０％水酸化ナトリウムで塩基
性(pＨ１３)とし、塩化メチレンで２回抽出する。プー
ルした塩化メチレン抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、
濾過し、ストリッピングして２９０mgの粗標記e化合物
を無色油状物で得る。ＴＬＣ(１０％メタノール／塩化
メチレン),Ｒf＝０．３８。
【００７１】f)[３Ｒ−[３α(Ｓ＊),６α,９aβ]]−ヘ
キサヒドロ−３−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−
３−フェニルプロピル]アミノ]−４−オキソ−２Ｈ,６
Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]チアジン−６−カルボン
酸メチルエステル 塩化メチレン(８ml)中の(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベン
ゼンプロピオン酸(２９４mg、１．３１ミリモル)および
トリエチルアミン(１８０μl、１３１mg、１．２９ミリ
モル)の冷(０℃)溶液を、塩化メチレン６ml溶液の上記e
の生成物(２８７mg、１．１７ミリモル)で処理する。次
いでベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメ
チルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
(５７５mg、１．３０ミリモル)を加える。透明なほぼ無
色溶液を０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌する。
溶媒を回転蒸発で除去し、残渣を酢酸エチルと５％重硫
酸カリウム間に分配する。有機層を水、５０％飽和重炭
酸ナトリウムおよび塩水で連続して洗い、次いで乾燥
(硫酸ナトリウム)し、濾過し、ストリッピングする。残
渣をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカゲ
ル、酢酸エチル／ヘキサン＝１:１)に付して、４１２mg
の純標記f化合物を白色泡状物で得る。ＴＬＣ(酢酸エチ
ル／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０．２７、[α]D＝−１０
７．０℃(c＝０．６、クロロホルム)。
【００７２】g)[３Ｒ−[３α(Ｓ＊),６α,９aβ]]−ヘ
キサヒドロ−３−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−
フェニルプロピル)アミノ]−４−オキソ−２Ｈ,６Ｈ−
ピリド[２,１−b][１,３]チアジン−６−カルボン酸 メタノール(５ml、アルゴンの吹き込みにより脱酸素化)
中の上記fの生成物(４０６mg、０．９０ミリモル)の０
℃溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム(５ml、アルゴンの吹
き込みにより脱酸素化)で処理する。１時間の撹拌後、
溶液を室温まで加温し、アルゴン下で撹拌をさらに１．
２５時間続ける。混合物を５％重硫酸カリウムで酸性化
し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽
出物を水および塩水で洗い、次いで乾燥(硫酸ナトリウ
ム)し、濾過し、ストリッピングする。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー(メルクシリカゲル、２％酢酸／
酢酸エチル)に２回付す。生成物画分をＨＰＬＣでチェ
ックする。所望画分をプールし、ストリッピングし、酢
酸エチルと２回共沸する。残渣を少量の酢酸エチルに溶
かし、ヘキサンと共にトリチュレートする。ストリッピ
ングし、残渣をヘキサンにスラリー化し、ストリッピン
グし、減圧乾燥して９８．３mgの標記化合物を硬い白色
泡状物で得る。ＴＬＣ(２％酢酸／酢酸エチル),Ｒf＝
０．４６、[α]D＝−５７．０℃(c＝０．４、クロロホ
ルム)。 ＨＰＬＣ:ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤＳカラム(６．０×１５０
mm);４０％Ａ(水９０％／メタノール１０％／リン酸
０．２％)および６０％Ｂ(水１０％／メタノール９０％
／リン酸０．２％)で溶離;流速１．５ml／分、２２０nm
で検出;tＲ＝８．３３分(９５．０％) 元素分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ2・０．２酢酸エチルとし
て) 計算値:Ｃ５４．７９、Ｈ５．７７、Ｎ６．８０、Ｓ１
５．５６ 実測値:Ｃ５４．５９、Ｈ６．０４、Ｎ６．５９、Ｓ１
５．１６
【００７３】実施例３ [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ−
４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル]アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b]
[１,３]チアゼピン−７−カルボン酸の製造:− a)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−[[２−フタルイミド−４−
(アセチルチオ)−１−オキソブチル]アミノ]−６,６−
ジメトキシヘキサン酸メチルエステル テトラヒドロフラン(２０ml)中のトリフェニルホスフィ
ン(１．１４３g、４．３６ミリモル)の冷(０℃)溶液
を、ジイソプロピルアジドジカルボキシレート(８６０
μl、８８３mg、４．３７ミリモル)で処理する。５分以
内で白色スラリーが出現する。３０分後、テトラヒドロ
フラン(８ml)中の[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−[(２−フタ
ルイミド−４−ヒドロキシ−１−オキソブチル]アミノ]
−６,６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル[実施例
１／fの記載に準じ製造、９２８mg、２．１９ミリモル]
の溶液を加えた後、正味のチオ酢酸(３１２μl、３３２
mg、４．３６ミリモル)を加える。混合物を０℃で１．
２５時間撹拌し、次いで５０％飽和重炭酸ナトリウムと
酢酸エチル間に分配する。酢酸エチル抽出物を塩水で洗
い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、ストリッピング
する。残渣を酢酸エチルに再溶解し、少量のヘキサンで
処理して、トリフェニルホスフィンオキシドを沈澱させ
る。混合物を濾過し、濾液をフラッシュクロマトグラフ
ィー(メルクシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝６５:
３５)に付して、８９４mgの標記a化合物を無色油状物で
得る。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝７５:２５),Ｒf
＝０．４３。
【００７４】b)[４Ｓ−(４α,７α,１０aβ)]−オクタ
ヒドロ−４−フタルイミド−５−オキソ−７Ｈ−ピリド
[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸メチル
エステル メタノール(１５ml)中の上記aの生成物(８１４mg、１．
６５ミリモル)の脱酸素化(アルゴン吹き込み)溶液を０
℃にて、ナトリウムメトキシド(２５重量％メタノール
溶液、１．０５ml、４．６ミリモル)で処理する。５分
後、混合物に飽和塩化アンモニウムを加えて反応を抑
え、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽
出物を水および塩水で洗い、次いで乾燥(硫酸ナトリウ
ム)し、濾過し、ストリッピングする。残渣を塩化メチ
レン(１８０ml)に再溶解し、室温でアンバーライト１５
イオン交換樹脂(２８５mg、６Ｎ塩酸、水、テトラヒド
ロフラン、次いで塩化メチレンで連続して予備洗浄)と
共に撹拌する。４６時間後、溶液を濾過し、ストリッピ
ングし、フラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ
ゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１:１)に付して、３１４
mgの標記b化合物を白色泡状物で得る。この泡状物をエ
チルエーテルと共にトリチュレートして、標記b化合物
を白色固体で得る。m．p．１４７〜１４８℃、ＴＬＣ
(酢酸エチル／ヘキサン＝７５:２５),Ｒf＝０．５６、
[α]D＝−１４３．２°(c＝０．６、クロロホルム)。
【００７５】c)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−
オクタヒドロ−４−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ
−３−フェニルプロピル]アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−
ピリド[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸
メチルエステル メタノール(８ml)中の上記bの生成物(２８０mg、０．７
２ミリモル)を、ヒドラジン・１水和物(４２μl、４
３．３mg、０．８６ミリモル)で処理し、溶液を室温で
６７時間撹拌する。混合物を濾過し、固体をメタノール
で洗う。濾液をストリッピングし、塩化メチレンと共に
トリチュレートし、再び濾過し、ストリッピングして、
粗アミンを黄色油状物で得る(約２０５mg)。塩化メチレ
ン(３ml)中の(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピ
オン酸(１７８mg、０．７９ミリモル)およびトリエチル
アミン(１１１μl、８０mg、０．８０ミリモル)の冷(０
℃)溶液を、上記アミン(塩化メチレン７ml溶液で)、次
いでベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメ
チルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
(３５３mg、０．８０ミリモル)で処理する。溶液を０℃
で１時間、次いで室温で２時間撹拌する。ストリッピン
グし、残渣を酢酸エチルと５％重硫酸カリウム間に分配
する。有機層を水、５０％飽和重炭酸ナトリウムおよび
塩水で連続して洗い、次いで乾燥(硫酸ナトリウム)し、
濾過し、ストリッピングする。残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー(メルクシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサ
ン＝１:１)に付して、２７２mgの純標記c化合物を白色
泡状物で得る。
【００７６】d)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−
オクタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３
−フェニルプロピル]アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリ
ド[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸 メタノール(５ml、アルゴンの吹き込みにより脱酸素化)
中の上記cの生成物(２２７mg、０．４９ミリモル)の室
温溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム(８ml、アルゴンの吹
き込みにより脱酸素化)で処理する。１時間の撹拌後、
混合物を１０％塩酸で酸性化し、水で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチル抽出物を水および塩水で洗
い、次いで乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮す
る。生成する固体を酢酸エチルにスラリー化し、濾取す
る。濾液をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリ
カゲル、１％酢酸／酢酸エチル)に付し、所望画分をプ
ールし、ストリッピングし、酢酸エチル／エチルエーテ
ルと共にトリチュレートして、追加の固体を得る。固体
をプールして、トータル１５０mgの標記化合物を得る。
m．p．２１６〜２１７℃(分解)、ＴＬＣ(２％酢酸／酢
酸エチル),Ｒf＝０．５６、[α]D＝−７２．６°(c＝
０．２８、ジメチルホルムアミド)。 ＨＰＬＣ:ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤＳカラム(６．０×１５０
mm);４０％Ａ(水９０％／メタノール１０％／リン酸
０．２％)および６０％Ｂ(水１０％／メタノール９０％
／リン酸０．２％)で溶離;流速１．５ml／分、２２０nm
で検出;tＲ＝９．４８分(９７．４％) 元素分析(Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ2・０．１４酢酸エチルとし
て) 計算値:Ｃ５５．８２、Ｈ６．０２、Ｎ６．６６、Ｓ１
５．２４ 実測値:Ｃ５５．５３、Ｈ６．０１、Ｎ６．６３、Ｓ１
４．９１
【００７７】実施例４ [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オクタヒドロ−４
−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル)アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]オキ
サゼピン−７−カルボン酸の製造:− a)(Ｓ)−２−フタルイミド−５−オキソ−５−(フェニ
ルメトキシ)ペンタン酸炭酸ナトリウム(７．８１g、７
３．７０ミリモル)水溶液(１８０ml)およびジオキサン
(１２０ml)中のγ−ベンジル−Ｌ−グルタメート(１
７．４９g、７３．７０ミリモル)の溶液に、Ｎ−カルベ
トキシフタルイミド(１６．５０g、７５．２７ミリモ
ル、１．０２当量)を加える。室温で４．５時間撹拌
後、反応混合物を６Ｎ塩酸(３０ml)で酸性化し、酢酸エ
チル(４００ml×２)に抽出する。コンバインした酢酸エ
チル抽出物を５０％塩水(２００ml)および塩水(２００m
l)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮
し、減圧乾燥して、粗油状物(４１．４g)を得る。エチ
ルエーテル(１００ml)中の粗残渣の溶液に、ジシクロヘ
キシルアミン(１４ml)を加える。冷凍機で一夜静置後、
エチルエーテルを回転蒸発で除去し、油状残渣を酢酸エ
チル／ヘキサンより結晶化する。生成する沈澱物を濾取
し、ヘキサンで洗い、減圧乾燥して２１．２１gの標記a
化合物をジシクロヘキシルアミン塩で得る。このジシク
ロヘキシルアミン塩の酢酸エチル(２００ml)溶液を、５
％重硫酸カリウム(５０ml×３)、塩水(５０ml)で洗い、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して１３．
５gの標記a化合物を白色泡状物で得る。ＴＬＣ(３％酢
酸／(酢酸エチル／ヘプタン＝９:１)),Ｒf＝０．３０
【００７８】b)(Ｓ)−２−フタルイミド−５−オキソ−
５−(フェニルメトキシ)ペンタン酸メチルエステル ジメチルホルムアミド(１００ml)中の上記aの生成物(１
３．２２g、３６．０ミリモル)および炭酸セシウム
(５．８６g、１８．０ミリモル)の溶液に、ヨードメタ
ン(８．１ml、１２９．６ミリモル、３．６当量)を加え
る。黄色溶液を２．５時間撹拌し、次いで酢酸エチル
(３００ml)と水(２５０ml)間に分配する。酢酸エチル抽
出物を５％重炭酸ナトリウム(２００ml)および塩水で洗
い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して１
３．６８gの黄色油状物で得る。残渣を５×２０cmのシ
リカゲルカラムにて、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶
離するクロマトグラフィーで精製する。所望画分をコン
バインし、濃縮して１０．０gの標記b化合物を得る。Ｔ
ＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０．４５
【００７９】c)(Ｓ)−２−フタルイミド−４−(カルボ
キシ)ブタン酸メチルエステル 酢酸エチル(１１５ml)中の上記bの生成物(１０．０g、
２６．２２ミリモル)の溶液に、２０％水酸化パラジウ
ム／炭素触媒(１．９０g)を加え、得られる懸濁液を水
素雰囲気(バルーン)下２．５時間撹拌する。混合物を濾
過し、酢酸エチルで十分に洗い、濃縮し、減圧乾燥して
７．２９gの粗標記c化合物を白色固体で得る。m．p．１
３７〜１３８℃、ＴＬＣ(１０％メタノール／塩化メチ
レン),Ｒf＝０．４３。
【００８０】d)(Ｓ)−２−フタルイミド−５−オキソ−
５−(エチルチオ)ペンタン酸メチルエステル 塩化メチレン(１２５ml)中の上記cの生成物(７．２７
g、２４．９５ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃に
て、エタンチオール（４．８１ml、６４．９２ミリモ
ル、２．６当量)、４−ジメチルアミノピリジン(６０９
mg、４．９９ミリモル、０．２当量)およびエチル−３
−(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド・塩酸
塩(５．２７g、２７．４７ミリモル、１．１当量)を加
える。０℃で２時間および室温で１時間撹拌後、反応液
を濃縮し、酢酸エチル(４００ml)で希釈し、５％重硫酸
カリウム(２００ml)、飽和重炭酸ナトリウム(２００ml)
および塩水(２００ml)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して８．３０gの標記d化
合物を粗油状物で得る。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン
＝１:１),Ｒf＝０．４７。
【００８１】e)(Ｓ)−２−フタルイミド−５−オキソペ
ンタン酸メチルエステル アセトニトリル(１５０ml)中の上記dの生成物(８．３０
g、２４．７５ミリモル)および１０％パラジウム／炭素
(１．２４g)の懸濁液をアルゴン下、トリエチルシラン
(７．９１ml、４９．５ミリモル、２当量)で滴下処理す
る。室温で４５分間撹拌後、混合物を濾過し、濃縮し、
減圧乾燥する。粗残渣を５×２５cmのシリカゲルカラム
にて、２５％酢酸エチル／ヘキサン(４l)、次いで３５
％酢酸エチル／ヘキサン(２l)で溶離するクロマトグラ
フィーで精製する。所望画分をコンバインして、５．６
０gの標記e化合物を得る。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサ
ン＝１:１),Ｒf＝０．３２。
【００８２】f)(Ｓ)−２−フタルイミド−５,５−ジメ
トキシペンタン酸メチルエステル メタノール(６０ml)および塩化メチレン(４０ml)中の上
記eの生成物(５．６０g、２０．３４ミリモル)の溶液
を、トリメチルオルトホルメート(３．８ml、３４．５
９ミリモル、１．７当量)およびp−トルエンスルホン酸
・１水和物(２８０mg)で処理する。室温で１．５時間撹
拌後、２mlの飽和重炭酸ナトリウムで反応を抑え、濃縮
し、酢酸エチル(４００ml)と水(１００ml)間に分配す
る。酢酸エチル抽出物を飽和重炭酸ナトリウム(１００m
l)、塩水(１００ml)で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、濃縮して粗油状物とする。この粗残渣を５
×２０cmのシリカゲルカラムにて、３０％酢酸エチル／
ヘキサン(２l)で溶離するクロマトグラフィーで精製す
る。所望画分をコンバインし、濃縮し、減圧乾燥して
６．２０gの標記f化合物を得る。ＴＬＣ(酢酸エチル／
ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０．４０。
【００８３】g)(Ｓ)−２−アミノ−５,５−ジメトキシ
ペンタン酸メチルエステル メタノール(１２５ml)中の上記fの生成物(６．１６g、
１９．１８ミリモル)の溶液を、ヒドラジン・モノ水和
物(０．９８ml、２０．１４ミリモル、１．０５当量)で
処理する。室温で６日間撹拌後、得られるスラリーを濾
過し、濃縮し、塩化メチレンにトリチュレートし、濾過
し、濃縮し、減圧乾燥して３．５７gの標記g化合物を濁
った油状物で得る。ＴＬＣ(１０％メタノール／塩化メ
チレン),Ｒf＝０．４１。
【００８４】h)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−[[２−フタル
イミド−４−(トリフェニルメトキシ)−１−オキソブチ
ル]アミノ]−５,５−ジメトキシペンタン酸メチルエス
テル 塩化メチレン(１００ml)中の(Ｓ)−２−フタルイミド−
４−(トリフェニルメトキシ)ブタン酸トリエチルアミン
塩[実施例１／bの記載に準じ製造、１１．６２g、１
９．６０ミリモル、１．０５当量]の溶液を０℃にて、
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチル
アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート試薬
(８．６７g、１９．６０ミリモル、１．０５当量)で処
理する。混合物を０℃で４５分間撹拌し、次いで塩化メ
チレン(５０ml)中の上記gの生成物(３．５７g、１８．
６７ミリモル)の溶液で処理する。０℃で１０分および
室温で２時間後、溶液を酢酸エチル(３００ml)と水(１
００ml)間に分配する。酢酸エチル層を５０％飽和重炭
酸ナトリウム(１００ml)および塩水(１００ml)で洗い、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣
を５×２５cmのシリカゲルカラムにて、酢酸エチル／ヘ
キサン(１:１)で溶離するクロマトグラフィーで精製し
て、８．５８gの標記h化合物を得る。ＴＬＣ(酢酸エチ
ル／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０．２０。
【００８５】i)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−[(２−フタル
イミド−４−ヒドロキシ−１−オキソブチル)アミノ]−
５,５−ジメトキシペンタン酸メチルエステル メタノール(１００ml)中の上記hの生成物(８．５８g、
１２．９１ミリモル)の溶液を、p−トルエンスルホン酸
・１水和物(８５０mg)で処理する。室温で３．５時間撹
拌後、混合物を酢酸エチル(２００ml)と１０％飽和重炭
酸ナトリウム(１００ml)間に分配する。各相を分離し、
水性層を再び酢酸エチル(１００ml)で抽出する。コンバ
インした酢酸エチル抽出物を塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を５×２０cm
のシリカゲルカラムにて、酢酸エチル／ヘキサン(８:
２、１l)、次いで１％メタノール／酢酸エチル(２l)で
溶離するクロマトグラフィーで精製する。所望画分をコ
ンバインし、濃縮し、減圧乾燥して４．３３gの標記i化
合物を得る。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝８:２),Ｒ
f＝０．２１。
【００８６】j)[４Ｓ−(４α,７α,９aβ)]−オクタヒ
ドロ−４−フタルイミド−５−オキソピロロ[２,１−b]
[１,３]オキサゼピン−７−カルボン酸メチルエステル 塩化メチレン(９０ml)中の上記iの生成物(１．８９g、
４．４８ミリモル)の溶液を、アンバーライト１５イオ
ン交換樹脂(４００mg、６Ｎ塩酸、水、テトラヒドロフ
ランおよび塩化メチレンで連続して予備洗浄)で処理す
る。室温で３時間撹拌後、溶液を濾過し、濃縮し、５×
１５cmのシリカゲルカラムにて、酢酸エチル／ヘキサン
(６:４)で溶離するクロマトグラフィーに付して、１．
５１gの標記j化合物を白色泡状物で得る。ＴＬＣ(酢酸
エチル／ヘキサン＝８:２),Ｒf＝０．３２。
【００８７】k)[４Ｓ−(４α,７α,９aβ)]−４−アミ
ノ−オクタヒドロ−５−オキソピロロ[２,１−b][１,
３]オキサゼピン−７−カルボン酸メチルエステル メタノール(１５ml)中の上記jの生成物(７６４mg、２．
１３ミリモル)を、ヒドラジン・１水和物(１０９μl、
２．２４ミリモル、１．０５当量)で処理し、溶液を室
温で４日間撹拌する。混合物を濾過し、固体をメタノー
ルで洗う。濾液を濃縮し、塩化メチレンと共にトリチュ
レートし、再び濾過し、濃縮する。残渣を２×１５cmの
シリカゲルカラムにて、３％メタノール／塩化メチレン
(３l)、次いで１０％メタノール／塩化メチレン(１l)で
溶離するクロマトグラフィーで精製する。所望画分をコ
ンバインし、濃縮して４５１mgの標記k化合物を油状物
で得る。ＴＬＣ(１０％メタノール／塩化メチレン),Ｒf
＝０．１８。
【００８８】l)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オ
クタヒドロ−４−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−
３−フェニルプロピル]アミノ]−５−オキソピロロ[２,
１−b][１,３]オキサゼピン−７−カルボン酸メチルエ
ステル 酢酸エチル(７０ml)中の(Ｓ)−２−アセチルチオ−３−
ベンゼンプロピオン酸のジシクロヘキシルアミン塩[実
施例１／hの記載に準じ製造、８７０mg、２．１４ミリ
モル、１．１４当量]の懸濁液を、５％重硫酸カリウム
(２０ml×５)、５０％塩水(２０ml)および塩水(２０ml)
で洗い、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮
し、一夜減圧乾燥して、(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベン
ゼンプロピオン酸を得る。
【００８９】この遊離酸を乾燥塩化メチレン(１０ml)に
溶解し、０℃に冷却し(氷／塩浴)、トリエチルアミン
(２９８μl、２．１４ミリモル)で処理した後、塩化メ
チレン(１０ml)中の上記kの生成物(４３０mg、１．８８
ミリモル)の溶液およびベンゾトリアゾール−１−イル
オキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフル
オロホスフェート(９４７mg、２．１４ミリモル、１．
１４当量)で処理する。得られる溶液を０℃で５０分、
次いで室温で３時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、酢
酸エチル(１５０ml)で希釈し、０．５Ｎ塩酸(５０ml)、
水(５０ml)、飽和重炭酸ナトリウム(５０ml)、水(５０m
l)および塩水(５０ml)で洗い、乾燥(無水硫酸マグネシ
ウム)し、濾過し、蒸発乾固する。粗生成物をセライト
(Ｃelite、登録商標)に吸着し、シリカゲルカラム(５×
１０cm)にて６０％酢酸エチル／ヘキサン(３l)で溶離す
るクロマトグラフィーに付す。所望画分をコンバイン
し、濃縮して７７９mgの純標記l化合物を得る。ＴＬＣ
(酢酸エチル／ヘキサン＝６:４),Ｒf＝０．１７。
【００９０】m)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オ
クタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−
フェニルプロピル)アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−
b][１,３]オキサゼピン−７−カルボン酸 メタノール(１５ml)中の上記lの生成物(７５４mg、１．
７４ミリモル)の溶液をアルゴンで３０分間パージし、
０℃に冷却し(氷／塩浴)、次いで１．０Ｎ水酸化ナトリ
ウムの前もってパージ(アルゴン、３０分)した溶液(１
２ml)で滴下処理し、かつ該滴下中および反応期間にわ
たりアルゴンの吹き込みを維持する。反応混合物を０℃
で３時間撹拌し、０℃にて５％重硫酸カリウムでpＨ１
に酸性化し、次いで酢酸エチル(１００ml×３)で抽出す
る。コンバインした有機抽出物を５０％塩水(１００m
l)、塩水(１００ml)で洗い、乾燥(無水硫酸ナトリウム)
し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥して白色泡状物を得
る。この残渣を２．５×１５cmのシリカゲルカラムに
て、酢酸エチル(５００ml)および０．３％酢酸／酢酸エ
チル(１l)で溶離するクロマトグラフィーで精製する。
所望画分を濃縮し、クロロホルムと共にストリッピング
し、五酸化リン上５０℃にて一夜減圧乾燥して、標記化
合物を白色泡状物で得る。m．p．８８〜９２℃、[α]Ｄ
＝−６３．８°(c＝１．０、メタノール)、ＴＬＣ(１％
酢酸／酢酸エチル),Ｒf＝０．２４。1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz、ＣＤＣl3):δ１．８０−
２．３１(m、７Ｈ)、３．１０(m、１Ｈ)、３．２７(m、
１Ｈ)、３．６３(m、１Ｈ)、４．０(m、１Ｈ)、４．２
０(m、１Ｈ)、４．４９(m、１Ｈ)、４．７５(m、１
Ｈ)、５．２３(m、１Ｈ)、７．１９−７．３０(m、５
Ｈ)、７．５２(d、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈz)13 Ｃ−ＮＭＲ(１００ＭＨz、ＣＤＣl3):δ２６．４、３
２．０、３２．６、４１．２、４４．２、５３．０、５
９．４、７０．６、８９．４７、１２６．９、１２８．
４、１２９．３、１３７．４、１７１．２、１７１．
６、１７４．８元素分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓ・０．８５
Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５４．９１、Ｈ６．０７、Ｎ７．１２、Ｓ
８．１４ 実測値:Ｃ５４．８５、Ｈ５．６８、Ｎ７．１８、Ｓ
８．１４ ＨＰＬＣ:tＲ＝１３．５分(９６．７％、ＵＶ２２０);
ＹＭＣ Ｓ−３ ＯＤＳ(Ｃ−１８)６．０×１５０mm;
３０％Ｂ:Ａ−１００％Ｂ:Ａ、２５分直線勾配(Ａ＝９
０％水／メタノール＋０．２％リン酸、Ｂ＝９０％メタ
ノール／水＋０．２％リン酸)、流速１．５ml／分
【００９１】実施例５ [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オクタヒドロ−４
−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル]アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チア
ゼピン−７−カルボン酸の製造:− a)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−[[２−フタルイミド−４−
(アセチルチオ)−１−オキソブチル]アミノ]−５,５−
ジメトキシペンタン酸メチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン(１５ml)中のトリフェニルホス
フィン(１．２６g、４．７９ミリモル、１．５当量)の
０℃溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
(９４３μl、４．７９ミリモル)で処理する。得られる
白色スラリーを３０分間撹拌し、次いで乾燥テトラヒド
ロフラン(１５ml)中の[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−[(２−
フタルイミド−４−ヒドロキシ−１−オキソブチル)ア
ミノ]−５,５−ジメトキシペンタン酸メチルエステル
[実施例４／iの記載に準じ製造、１．３５g、３．２０
ミリモル]の溶液で処理した後、正味のチオール酢酸(３
４３μl、４．７９ミリモル)で処理する。混合物を０℃
で１．５時間撹拌し、次いで酢酸エチル(１５０ml)と５
０％重炭酸ナトリウム(１００ml)間に分配する。酢酸エ
チル層を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、濃縮し、セライトに吸着し、減圧乾燥する。この
粗物質を２．５×１５cmのシリカゲルカラムにて、酢酸
エチル／ヘキサン(１:１、１l)および酢酸エチル／ヘキ
サン(６:４、１l)で溶離するクロマトグラフィーで精製
する。所望画分をコンバインし、濃縮し、減圧乾燥して
１．３５gの標記a化合物を油状物で得る。ＴＬＣ(酢酸
エチル／ヘキサン＝８:２),Ｒf＝０．４２。
【００９２】b)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−[(２−フタル
イミド−４−メルカプト−１−オキソブチル)アミノ]−
５,５−ジメトキシペンタン酸メチルエステル メタノール(２５ml)中の上記aの生成物(１．３３g、
２．７６ミリモル)の脱酸素化(アルゴン吹き込み)溶液
を０℃にて、ナトリウムメトキシド(２５重量％メタノ
ール溶液、１．５２ml、６．６３ミリモル、２．４当
量)で処理する。３分後、混合物に飽和塩化アンモニウ
ム(３ml)を加えて反応を抑え、水で希釈し、酢酸エチル
(１００ml)で抽出する。酢酸エチル抽出物を水(５０ml)
および塩水(５０ml)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、濃縮する。残渣を５×１５cmのシリカゲル
カラムにて、酢酸エチル／ヘキサン[１:１(３l)、次い
で８:２(２l)]で溶離するクロマトグラフィーで精製す
る。所望生成物含有画分をコンバインし、濃縮して８５
３mgの標記b化合物を油状物で得る。ＴＬＣ(酢酸エチル
／ヘキサン＝８:２),Ｒf＝０．４３。
【００９３】c)[４Ｓ−(４α,７α,９aβ)]−オクタヒ
ドロ−４−フタルイミド−５−オキソピロロ[２,１−b]
[１,３]チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル 塩化メチレン(２０ml)中の上記bの生成物(８４７mg、
１．９３ミリモル)の溶液を、アンバーライト１５イオ
ン交換樹脂(７００mg、６Ｎ塩酸、水、テトラヒドロフ
ランおよび塩化メチレンで連続して予備洗浄)で処理す
る。室温で１７時間撹拌後、溶液を濾過し、濃縮し、
２．５×１５cmのシリカゲルカラムにて、酢酸エチル／
ヘキサン(１:１)で溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーに付して、６９１mgの標記c化合物を白色泡状物で
得る。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝８:２),Ｒf＝
０．４８。
【００９４】d)[４Ｓ−(４α,７α,９aβ)]−４−アミ
ノ−オクタヒドロ−５−オキソピロロ[２,１−b][１,
３]チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル メタノール(１７ml)中の上記cの生成物(８９９mg、２．
４０ミリモル)を、ヒドラジン・１水和物(１２２μl、
２．５２ミリモル、１．０５当量)で処理し、溶液を室
温で３日間撹拌する。混合物を濾過し、固体をメタノー
ルで洗う。濾液を濃縮し、塩化メチレンと共にトリチュ
レートし、再び濾過し、濃縮し、減圧乾燥して５７２mg
の標記d化合物を濁った油状物で得る。ＴＬＣ(１０％メ
タノール／塩化メチレン),Ｒf＝０．１３。
【００９５】e)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オ
クタヒドロ−４−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−
３−フェニルプロピル]アミノ]−５−オキソピロロ[２,
１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸メチルエス
テル 酢酸エチル(１００ml)中の(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベ
ンゼンプロピオン酸のジシクロヘキシルアミン塩[実施
例１／hの記載に準じ製造、１．０４５g、２．５８ミリ
モル、１．１当量]の懸濁液を、５％重硫酸カリウム(２
５ml×５)、５０％塩水(２５ml)および塩水(２５ml)で
洗い、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し、
１時間減圧乾燥して(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼン
プロピオン酸を得る。この遊離酸を乾燥塩化メチレン
(１０ml)に溶解し、０℃に冷却し(氷／塩浴)、トリエチ
ルアミン(３６０μl、２．５８ミリモル)、ベンゾトリ
アゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート(１．１４１g、
２．５８ミリモル)で処理し、次いで塩化メチレン(１０
ml)中の上記dの生成物(５７２mg、２．３４ミリモル)の
溶液で処理する。得られる溶液を０℃で３０分、次いで
室温で２．５時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、酢酸
エチル(１００ml)で希釈し、０．５Ｎ塩酸(５０ml)、飽
和重炭酸ナトリウム(５０ml)、水(５０ml)および塩水
(５０ml)で洗い、乾燥(無水硫酸マグネシウム)し、濾過
し、蒸発乾固する。この粗生成物をセライトに吸着し、
シリカゲルカラム(５×１０cm)にて、２５％(５l)、３
０％(２l)、３５％(２l)および４０％(２l)酢酸エチル
／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付す。混合
画分をコンバインし、再度同じ勾配で溶離するクロマト
グラフィーに付す。所望画分をコンバインし、濃縮して
４９０mgの純標記生成物を得る。ＴＬＣ(酢酸エチル／
ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０．１６。
【００９６】f)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オ
クタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−
フェニルプロピル)アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−
b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸 メタノール／テトラヒドロフラン(８ml／４ml)中の上記
eの生成物(４９０mg、１．０９ミリモル)の溶液を、ア
ルゴンで３０分間パージし、０℃に冷却し(氷／塩浴)、
次いで１．０Ｎ水酸化ナトリウムの前もってパージ(ア
ルゴン、３０分)した溶液(１０ml)で滴下処理し、かつ
滴下中および反応期間を通してアルゴンの吹き込みを維
持する。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、０℃にて５
％重硫酸カリウムでpＨ２に酸性化し、次いで酢酸エチ
ル(７５ml×３)で抽出する。コンバインした有機抽出物
を塩水(７５ml)で洗い、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、
濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥して白色泡状物(４８９m
g)を得る。この残渣を２．５×１５cmのシリカゲルカラ
ムにて、酢酸エチル／ヘプタン(９:１、４００ml)およ
び０．５％酢酸／(酢酸エチル／ヘプタン＝９:１)(１l)
で溶離するクロマトグラフィーで精製する。所望画分を
濃縮し、塩化メチレン／ヘプタンと共にストリッピング
し、減圧乾燥して４２８mgの生成物を得る。この純物質
を酢酸エチル／メタノール／ヘキサン混合物より再結晶
する。結晶を濾取し、エチルエーテルで十分に洗い、五
酸化リン上４０℃にて一夜減圧乾燥して、３０５mgの標
記f化合物を白色結晶で得る。m．p．２０６〜２０８
℃、[α]D＝−９６．３°(c＝１．０、メタノール)、Ｔ
ＬＣ(５％酢酸／(酢酸エチル／ヘプタン＝９:１)),Ｒf
＝０．２９。
【００９７】1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz、ＣＤＣl3 Ｗ
／２滴ＣＤ3ＯＤ):δ１．９４(m、１Ｈ)、２．０２(d、
１Ｈ、Ｊ＝９Ｈz)、２．０８(m、１Ｈ)、２．２０−
２．５５(m、４Ｈ)、２．９５(m、１Ｈ)、３．０８(m、
１Ｈ)、３．２３(m、１Ｈ)、３．２７(m、１Ｈ)、３．
５９(m、１Ｈ)、４．５４(t、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈz)、
４．６０(m、１Ｈ)、５．２３(m、１Ｈ)、７．１８−
７．３４(m、５Ｈ)、７．６３(d、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈz)13 Ｃ−ＮＭＲ(１００ＭＨz、ＣＤＣl3 Ｗ／２滴ＣＤ3
ＯＤ):δ２７．６、３１．１、３２．１、３２．９、４
１．１、４４．０、５２．８、６０．４、６２．２、１
２６．７７、１２８．３、１２９．０、１３７．４、１
７０．２、１７１．４、１７２．６ 元素分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ2・０．０８Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５４．６０、Ｈ５．６４、Ｎ７．０７、Ｓ１
６．１９ 実測値:Ｃ５４．６５、Ｈ５．５４、Ｎ７．０２、Ｓ１
５．８０ ＨＰＬＣ:tＲ＝１３．０分(９８．８％、ＵＶ２２０);
ＹＭＣ Ｓ−３ ＯＤＳ(Ｃ−１８)６．０×１５０mm;
４０％Ｂ:Ａ〜１００％Ｂ:Ａ、２５分直線勾配(Ａ＝９
０％水／メタノール＋０．２％リン酸、Ｂ＝９０％メタ
ノール／水＋０．２％リン酸);流速１．５ml／分
【００９８】実施例６ [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オクタヒドロ−４
−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル)アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チア
ゼピン−７−カルボン酸の製造:− なお、実施例５の化合物も以下の手順で製造した。 a)Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−ホモセリ
ン 水(１００ml)およびアセトン(１００ml)の混合物中のＬ
−ホモセリン(１０．２４g、８５．９８ミリモル)およ
び重炭酸ナトリウム(７．９５g、９４．５８ミリモル、
１．１当量)の溶液に、Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル
オキシ)スクシンイミド(２３．５７g、９４．５８ミリ
モル)を加える。混合物を室温で一夜撹拌する。アセト
ンを減圧下で除去し(ロトバップ)、水溶液を塩化メチレ
ン(７５ml×２)で洗う。次いで水性層に６Ｎ塩酸を加え
てpＨ２に酸性化し、酢酸エチル(２５０ml×２)で抽出
する。コンバインした酢酸エチル層を水(１００ml×２)
および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、濃縮し、減圧乾燥して１９．５４gの標記a化合物を
白色固体で得る。ＴＬＣ(酢酸エチル／n−ブタノール／
酢酸／水＝２:１:１:１),Ｒf＝０．７４。
【００９９】b)Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−
Ｏ−(トリフェニルメチル)−Ｌ−ホモセリン クロロホルム(２５０ml)中の上記aの生成物(１９．５１
g、７７．０４ミリモル)の懸濁液に、トリエチルアミン
(１２．３５ml、８８．５９ミリモル、１．１５当量)を
加える。均質混合物をトリフェニルメチルクロリド(２
４．７０g、８８．５９ミリモル)で処理し、反応液を３
時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し(ロトバップ)、
酢酸エチル(４００ml)と５％重硫酸カリウム(２００ml)
間に分配する。酢酸エチル層を５％重硫酸カリウム(２
００ml)、水(２００ml×２)および塩水(２００ml)で洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して４
５．４gの物質を得る。この残渣を１０×３０cmのシリ
カゲルカラムにて、酢酸エチル／ヘキサン(６:４、２
l)、次いで１％酢酸／(酢酸エチル／ヘキサン＝８:２)
で溶離するクロマトグラフィーに付して、８．７６gの
純標記b化合物を得る。
【０１００】c)(Ｓ)−２−アミノ−５,５−ジメトキシ
ペンタン酸メチルエステル メタノール(７０ml)中の(Ｓ)−２−フタルイミド−５,
５−ジメトキシペンタン酸メチルエステル[実施例４／f
の記載に準じ製造、３．３５g、１０．４３ミリモル]
を、ヒドラジン・１水和物(５３１μl、１０．９５ミリ
モル、１．０５当量)で処理し、溶液を室温で６日間撹
拌する。混合物を濾過し、固体をメタノールで洗う。濾
液を濃縮し、塩化メチレンと共にトリチュレートし、再
び濾過し、濃縮し、減圧乾燥して１．８９gの標記c化合
物を濁った油状物で得る。ＴＬＣ(１０％メタノール／
塩化メチレン),Ｒf＝０．３９。
【０１０１】d)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−[[２−[[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−４−(トリフェニル
メトキシ)−１−オキソブチル]アミノ]−５,５−ジメト
キシペンタン酸メチルエステル 乾燥塩化メチレン(５０ml)中の上記bの生成物(５．２８
g、１０．６５ミリモル、１．１当量)の溶液を０℃に
て、トリエチルアミン(１．４８ml、１０．６５ミリモ
ル)で処理した後、乾燥塩化メチレン(３０ml)中の上記c
の生成物(１．８５g、９．６８ミリモル)、次いでベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミ
ノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(４．７１
g、１０．６５ミリモル、１．１当量)で処理する。混合
物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌する。反応
混合物を酢酸エチル(３００ml)と水(１５０ml)間に分配
する。酢酸エチル層を５０％飽和重炭酸ナトリウム(２
００ml)および塩水(２００ml×２)で洗い、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、セライトに吸着
し、７×２０cmのシリカゲルカラムにて、４０％酢酸エ
チル／ヘキサン(３l)、次いで５０％酢酸エチル／ヘキ
サン(２l)で溶離して精製を行い、４．８４gの標記d化
合物を得る。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝１:１),Ｒ
f＝０．２２。
【０１０２】e)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−[[２−[[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル]アミノ]-4-ヒドロキシ-1-オキソブチル]
アミノ]−５,５−ジメトキシペンタン酸メチルエステル メタノール(７０ml)中の上記dの生成物(４．８０g、
７．１８ミリモル)の溶液を、p−トルエンスルホン酸・
１水和物(３００mg)で処理する。室温で２時間撹拌後、
混合物を酢酸エチル(４００ml)と２５％飽和重炭酸ナト
リウム(２００ml)間に分配する。各相を分離し、水性層
を再び酢酸エチル(１００ml)で抽出する。コンバインし
た酢酸エチル抽出物を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を５×２０cmのシリ
カゲルカラムにて、酢酸エチル／ヘキサン(７:３(１
l)、８:２(１l)]、次いで１０％メタノール／酢酸エチ
ル(２l)で溶離するクロマトグラフィーで精製する。所
望画分をコンバインし、濃縮し、減圧乾燥して２．９２
gの標記e化合物を得る。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン
＝８:２),Ｒf＝０．０９。
【０１０３】f)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−[[２−[[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−４−(アセチルチ
オ)−１−オキソブチル]アミノ]−５,５−ジメトキシペ
ンタン酸メチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン(４０ml)中のトリフェニルホス
フィン(３．０６g、１１．６５ミリモル、１．７当量)
の０℃溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
(２．２９ml、１１．６５ミリモル)で処理する。得られ
る白色スラリーを３０分間撹拌し、次いで乾燥テトラヒ
ドロフラン中の上記eの生成物(２．９２g、６．８５ミ
リモル)の溶液、次いで正味のチオール酢酸(８３３μ
l、１１．６５ミリモル)で処理する。混合物を０℃で２
時間撹拌し、次いで酢酸エチル(３００ml)と５０％重炭
酸ナトリウム(２００ml)間に分配する。酢酸エチル層を
塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃
縮し、セライトに吸着し、減圧乾燥する。粗物質を５×
２０cmのシリカゲルカラムにて、酢酸エチル／ヘキサン
(１:１、３l)で溶離するクロマトグラフィーで精製す
る。所望画分をコンバインし、濃縮し、減圧乾燥して
２．５８gの標記f化合物をオフホワイト固体で得る。Ｔ
ＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝８:２),Ｒf＝０．４０。
【０１０４】g)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−[[２−[[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−４−メルカプト−
１−オキソブチル]アミノ]−５,５−ジメトキシペンタ
ン酸メチルエステル メタノール(５０ml)中の上記fの生成物(２．５６g、
５．２８ミリモル)の脱酸素化した(アルゴン吹き込み)
溶液を０℃にて、ナトリウムメトキシド(２５重量％メ
タノール溶液、３．６２ml、１５．８４ミリモル、３当
量)で処理する。１０分後、混合物に飽和塩化アンモニ
ウム(４０ml)を加えて反応を抑え、水(１００ml)で希釈
し、酢酸エチル(３００ml)で抽出する。酢酸エチル抽出
物を水(１００ml)および塩水(１５０ml)で洗い、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を５×
２０cmのシリカゲルカラムにて、酢酸エチル／ヘキサン
(１:１、３l)で溶離するクロマトグラフィーで精製す
る。所望化合物をコンバインし、濃縮して１．９９gの
標記g化合物を油状物で得る。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキ
サン＝８:２),Ｒf＝０．４３。
【０１０５】h)[４Ｓ−(４α,７α,９aβ)]−オクタヒ
ドロ−４−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−
５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−
カルボン酸メチルエステル 塩化メチレン(５０ml)中の上記gの生成物(２．１６g、
４．８８ミリモル)の溶液を、アンバーライト１５イオ
ン交換樹脂(６２０mg、６Ｎ塩酸、水、テトラヒドロフ
ランおよび塩化メチレンで連続して予備洗浄)で処理す
る。室温で３時間撹拌後、溶液を濾過し、濃縮し、５×
２０cmのシリカゲルカラムにて、酢酸エチル／ヘキサン
(６:４)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付
して、１．３４gの標記h化合物を白色泡状物で得る。Ｔ
ＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝８:２),Ｒf＝０．５１。
【０１０６】i)[４Ｓ−(４α,７α,９aβ)]−４−アミ
ノ−オクタヒドロ−５−オキソピロロ[２,１−b][１,
３]チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル 乾燥塩化メチレン(４０ml)中の上記hの生成物(１．２０
g、３．１７ミリモル、トルエンと共に３回ストリッピ
ングし、一夜減圧乾燥する)の溶液をヨードトリメチル
シラン(６３２μl、４．４４ミリモル、１．４当量)で
処理し、アルゴン下室温にて１．５時間撹拌する。混合
物に水(５０ml)を加えて反応を抑え、１０％塩酸(５m
l、pＨ１)で処理し、酢酸エチル(５０ml)で洗う。水性
相を１０％水酸化ナトリウムで処理し、塩化メチレンで
抽出する(３回)。プールした抽出物を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して３９６mgの標
記i化合物を透明油状物で得る。ＴＬＣ(１０％メタノー
ル／塩化メチレン),Ｒf＝０．１０。
【０１０７】j)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オ
クタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−
フェニルプロピル)アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−
b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸 乾燥塩化メチレン中の(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼ
ンプロピオン酸の溶液を、トリエチルアミンで処理す
る。次いで塩化メチレン中の上記iの生成物の溶液を加
えた後、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス
(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ートを加える。得られる溶液を実施例５／eの記載と同
様にワークアップして、[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９a
β]]−オクタヒドロ−４−[[２−(アセチルチオ)−１−
オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−５−オキソピ
ロロ[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸メ
チルエステルを得る。このメチルエステル生成物の、ア
ルゴンでパージしたメタノール／テトラヒドロフラン中
の懸濁液を０℃に冷却し、前もってパージした１．０Ｎ
水酸化ナトリウム溶液で処理する。実施例５／fに記載
のワークアップを行い、標記化合物を得る。
【０１０８】実施例７ [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オクタヒドロ−４
−[(３−シクロヘキシル−２−メルカプト−１−オキソ
プロピル)アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b][１,
３]チアゼピン−７−カルボン酸の製造:− a)[４Ｓ−(４α,７α,９aβ)]−４−アミノ−オクタヒ
ドロ−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チアゼピン
−７−カルボン酸メチルエステル・p−トルエンスルホ
ン酸塩 乾燥塩化メチレン(２５ml)中の[４Ｓ−(４α,７α,９a
β)]−オクタヒドロ−４−[[(フェニルメトキシ)カルボ
ニル]アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チ
アゼピン−７−カルボン酸メチルエステル[実施例１／h
の記載に準じ製造、７３８mg、１．９５ミリモル、トル
エンと共に３回溶媒除去および一夜減圧乾燥]の溶液
を、ヨードトリメチルシラン(３８９μl、２．７３ミリ
モル、１．４当量)で処理し、アルゴン下室温にて撹拌
する。２時間後、反応液を追加のヨードトリメチルシラ
ン(４０μl)で処理し、３０分間撹拌する。混合物にメ
タノール／ジオキサン(９:１、９．７ml)の０．４Ｍ塩
酸溶液を加えて反応を抑え、５分間撹拌する。揮発分を
減圧除去し(ロトバップ)、残渣を水と酢酸エチル間に分
配する。分離した酢酸エチル層を水洗し、コンバインし
た水性相を酢酸エチルで洗う。水性相を０℃に冷却し、
１．０Ｎ水酸化ナトリウムでpＨを１０．３に調整する
(pＨメータで監視)。水性相を塩化メチレンで抽出し(３
回)、次いで水性相を塩で飽和にし、再び塩化メチレン
で抽出する(３回)。プールした抽出物を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して４５５mgの
遊離アミンを透明油状物で得る。ＴＬＣ(１０％メタノ
ール／塩化メチレン),Ｒf＝０．２８。
【０１０９】この遊離アミンを酢酸エチル(５ml)に溶解
し、酢酸エチル(１ml)中のp−トルエンスルホン酸・１
水和物(３５４mg、１当量)の溶液で処理する。直ちに白
色結晶が形成する。結晶を冷凍機(５℃)で３０分間貯蔵
し、次いで濾取し、かつエチルエーテルで十分に洗い、
一夜減圧乾燥して６３９mgの標記a化合物を白色固体で
得る。
【０１１０】b)(Ｓ)−２−(アセチルチオ)−３−シクロ
ヘキシルプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩 ５００mlパール(Ｐarr)水素添加フラスコにおける２Ｍ
塩酸(７５ml)中のＤ−フェニルアラニン(５．２０g、３
１．５ミリモル)の溶液を、窒素ガスでパージし、酸化
プラチナ(６４０mg、２．８２ミリモル)で処理する。水
素添加を密封フラスコにてＰo＝４２．４psiで開始し、
必要に応じて補充する。６時間にわたるトータル水素消
費量は８３．４psiであった(理論量８３．８psi)。反応
液を窒素ガスでパージし、セライトで濾過し、濾過ケー
キを温水で洗う。濾液を約４０mlに濃縮し、５℃で一夜
貯蔵する。生成する固体を集め、少量の冷水で洗い、６
０℃で減圧乾燥して５．４６gの(Ｒ)−２−アミノ−３
−シクロヘキシルプロピオン酸・塩酸塩を得る。
【０１１１】２．５Ｎ硫酸(３２ml)中の上記塩酸塩
(２．８１g、１３．５ミリモル)の撹拌溶液に室温に
て、臭化カリウム(１０．０g、８４ミリモル)を加え
る。反応混合物を−４℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム固
体(１．７５g、２５．４ミリモル)を１時間にわたり少
量づつ加え、かつ温度を０℃以下に維持する。反応液は
泡立ち、油状物が形成し始める。添加終了後、反応液を
１時間撹拌し、次いで室温まで加温し、さらに１時間撹
拌する。次いで反応混合物をエーテルで２回抽出し、抽
出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発して
２．３gの(Ｒ)−２−ブロモ−３−シクロヘキシルプロ
ピオン酸を無色油状物で得る。
【０１１２】乾燥アセトニトリル(１５ml)中のチオ酢酸
カリウム(１．０７g、９．３６ミリモル)の撹拌スラリ
ーにアルゴン下０℃にて、アセトニトリル(３ml)中の
(Ｒ)−２−ブロモ−３−シクロヘキシルプロピオン酸
(２．２０g、９．３６ミリモル)の溶液を１０分にわた
って加える。反応液を室温まで加温し、１６時間撹拌す
る。得られるスラリーを濾過し、蒸発する。残渣を酢酸
エチルに再溶解し、５％重硫酸カリウム溶液で１回洗
い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発する。油状黄色残渣
(２．２１g)をエーテルに溶解し、５mlのエーテル中の
ジシクロヘキシルアミン(１．８ml、９．０ミリモル)の
溶液で処理する。フラスコ面をガラス棒で引掻いて、
２．３８gの白色結晶の標記b化合物を得る。m．p．１５
９−１６１℃、[α]D＝−４１．２°(c＝１．０、クロ
ロホルム)。 元素分析(Ｃ23Ｈ41ＮＳＯ3として） 計算値：Ｃ６７．１１、Ｈ１０．０４、Ｎ３．４０、Ｓ
７．７９ 実測値:Ｃ６６．９５、Ｈ１０．１２、Ｎ３．２５、Ｓ
７．８９
【０１１３】c)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オ
クタヒドロ−４−[[２−(アセチルチオ)−３−シクロヘ
キシル−１−オキソプロピル]アミノ]−５−オキソピロ
ロ[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸メチ
ルエステル 酢酸エチル(１５ml)中の(Ｓ)−２−(アセチルチオ)−３
−シクロヘキシルプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン
塩(２８５mg、０．６９ミリモル、１．０５当量)の懸濁
液を、５％重硫酸カリウム(１０ml×３)、５０％塩水
(１０ml)および塩水(１０ml)で洗い、乾燥(無水硫酸マ
グネシウム)し、濾過し、濃縮し、塩化メチレンと共に
ストリッピングし(２回)、１時間減圧乾燥して(Ｓ)−２
−(アセチルチオ)−３−シクロヘキシルプロピオン酸を
油状物で得る。
【０１１４】この遊離酸を乾燥塩化メチレン(５ml)に溶
解し、０℃に冷却し(氷浴)、トリエチルアミン(９６μ
l、０．６９ミリモル、１．０５当量)、次いで上記aの
生成物(２７５mg、０．６６ミリモル)、最後にベンゾト
リアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート(３０５mg、
０．６９ミリモル)で処理する。得られる溶液を０℃で
１時間、次いで室温で２時間撹拌する。反応混合物を濃
縮し、酢酸エチルで希釈し、５％重硫酸カリウム(２０m
l)、５０％飽和重炭酸ナトリウム(２０ml)、塩水(２０m
l)で洗い、乾燥(無水硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸
発乾固する。粗生成物をセライトに吸着し、シリカゲル
カラム(２．５×１０cm)にて４０％(１l)酢酸エチル／
ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付す。所望画
分をコンバインし、濃縮して２４６mgの純標記c化合物
を得る。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝８:２),Ｒf＝
０．５３。
【０１１５】d)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オ
クタヒドロ−４−[(３−シクロヘキシル−２−メルカプ
ト−１−オキソプロピル)アミノ]−５−オキソピロロ
[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸 メタノール(６ml)中の上記cの生成物(２４５mg、０．５
４ミリモル)の溶液を、アルゴンで３０分間パージし、
０℃に冷却し、次いで１．０Ｎ水酸化ナトリウムの前も
ってパージ(アルゴン、３０分)した溶液(５ml)で滴下処
理し、かつ滴下中および反応期間を通してアルゴンの吹
き込みを維持する。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、
０℃にて５％重硫酸カリウムでpＨ２に酸性化し、次い
で酢酸エチル(２０ml×３)で抽出する。コンバインした
有機抽出物を５０％塩水(２０ml)および塩水(２０ml)で
洗い、乾燥(無水硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発乾
固する。残渣を２．５×１０cmのシリカゲルカラムに
て、酢酸エチル／ヘプタン(７:３、３００ml)および１
％酢酸／(酢酸エチル／ヘプタン＝７:３)(５００ml)で
溶離するクロマトグラフィーで精製する。所望画分を濃
縮し、塩化メチレンと共にストリッピングし、減圧乾燥
して１７２mgの標記化合物を白色泡状物で得る。[α]D
＝−１１６．９°(c＝０．５、メタノール)、ＴＬＣ(１
％酢酸／酢酸エチル),Ｒf＝０．３５。
【０１１６】1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz、ＣＤＣl3):δ
０．９１(m、２Ｈ)、１．２２(m、３Ｈ)、１．４４(m、
１Ｈ)、１．５５(m、１Ｈ)、１．６８(m、５Ｈ)、１．
８３(m、１Ｈ)、１．９７(m、２Ｈ)、２．１２(m、１
Ｈ)、２．１９−２．４０(m、３Ｈ)、２．５３(m、１
Ｈ)、２．９６(m、１Ｈ)、３．３８(m、２Ｈ)、４．６
２(t、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈz)、４．７０(m、１Ｈ)、
５．２５(m、１Ｈ)、７．５５(d、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈ
z)13 Ｃ−ＮＭＲ(１００ＭＨz、ＣＤＣl3):δ２６．０、２
６．１、２７．５、３１．５、３２．３、３３．０、３
３．３、３５．２、４０．７、４３．０、５２．９、６
０．６、６２．５、１７０．９、１７２．７、１７５．
３ 元素分析(Ｃ18Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ2として) 計算値:Ｃ５３．９８、Ｈ７．０５、Ｎ６．９９、Ｓ１
６．０１ 実測値:Ｃ５３．９７、Ｈ７．１８、Ｎ６．８４、Ｓ１
５．７５ ＨＰＬＣ:tＲ＝１６分(＞９９％、ＵＶ２１７);ＹＭＣ
Ｓ−３ ＯＤＳ(Ｃ−１８)６．０×１５０mm,５０％
Ｂ:Ａ−１００％Ｂ:Ａ、２５分直線勾配(Ａ＝９０％水
／メタノール＋０．２％リン酸、Ｂ＝９０％メタノール
／水＋０．２％リン酸);流速１．５ml／分
【０１１７】実施例８ [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オクタヒドロ−４
−[(２−(メルカプト−１−オキソヘキシル)アミノ]−
５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−
カルボン酸の製造:− a)(Ｓ)−２−ブロモヘキサン酸 ２．５Ｎ硫酸(７７ml)中のＤ−ノルロイシン(５．０g、
３８ミリモル)の撹拌溶液に室温にて、臭化カリウム(１
５．９g、１３３ミリモル)を加える。反応混合物を−１
０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム固体(３．９４g、５７
ミリモル)を少量づつ加え、かつ温度を−１０〜−５℃
に維持する。添加終了後、泡状反応液を１時間撹拌し、
次いで室温まで加温し、さらに１時間撹拌する。次いで
反応混合物をエーテルで２回抽出し、エーテル抽出物を
水で１回洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸
発して３．３gの粗標記a化合物を得る。
【０１１８】b)(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ヘキサン酸ジ
シクロヘキシルアミン塩 ５０mlの乾燥アセトニトリル中のチオ酢酸カリウム
(２．１１g、１８．５ミリモル)の撹拌スラリーにアル
ゴン下室温にて、２６mlのアセトニトリル中の上記aの
生成物(３．２７g、１６．８ミリモル)の溶液を加え
る。反応液を５時間撹拌する。得られるスラリーを濾過
し、蒸発する。残渣をエチルエーテルに再溶解し、５％
重硫酸カリウム溶液で１回、塩水で１回洗い、乾燥(硫
酸マグネシウム)し、蒸発する。残渣をエーテル(６４m
l)に溶解し、ジシクロヘキシルアミン(３．４ml、１
６．８ミリモル)で処理する。このエーテル溶液を減圧
濃縮し、ヘキサンよりトリチュレートして白色固体を
得、これをエチルエーテル／ヘキサンより再結晶して、
標記b化合物を得る。母液を濃縮し、２回再結晶して、
トータル収量２．２gの標記b化合物を得る。m．p．１４
５〜１４７℃、[α]D＝−３３．８°(c＝１．０８、ク
ロロホルム)。
【０１１９】c)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オ
クタヒドロ−４−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソヘ
キシル]アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]
チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル 酢酸エチル(１５ml)中の上記bのジシクロヘキシルアミ
ン塩生成物(２５５mg、０．６９ミリモル、１．０５当
量)の懸濁液を、５％重硫酸カリウム(５ml×３)および
塩水(１０ml)で洗い、乾燥(無水硫酸マグネシウム)し、
濾過し、濃縮し、塩化メチレンと共にストリッピングし
(２回)、１時間減圧乾燥して遊離酸を油状物で得る。こ
の油状物を乾燥塩化メチレン(６ml)に溶解し、０℃に冷
却し(氷浴)、トリエチルアミン(９６μl、０．６９ミリ
モル、１．０５当量)、次いで[４Ｓ−(４α,７α,９a
β)]−４−アミノ−オクタヒドロ−５−オキソピロロ
[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸メチル
エステル・p−トルエンスルホン酸塩[実施例７／aの記
載に準じ製造、２７５mg、０．６６ミリモル]、トリエ
チルアミン(９２μl、０．６６ミリモル)、最後にベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミ
ノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(３０５m
g、０．６９ミリモル)で処理する。得られる溶液を０℃
で１時間、次いで室温で２時間撹拌する。反応混合物を
濃縮し、酢酸エチルで希釈し、５％重硫酸カリウム(２
０ml)、５０％飽和重炭酸ナトリウム(２０ml)、塩水(２
０ml)で洗い、乾燥(無水硫酸マグネシウム)し、濾過
し、蒸発乾固する。粗生成物をセライトに吸着し、シリ
カゲルカラム(２．５×１０cm)にて、４０％(１l)酢酸
エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付
す。所望画分をコンバインし、濃縮して２５８mgの純標
記c化合物を得る。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝８:
２),Ｒf＝０．５４。
【０１２０】d)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オ
クタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソヘキシ
ル)アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チア
ゼピン−７−カルボン酸 アルゴンで３０分間パージし、０℃に冷却した、メタノ
ール(５ml)中の上記cの生成物(２５５mg、０．５４ミリ
モル)の溶液を、１．０Ｎ水酸化ナトリウムの前もって
パージした(アルゴン、３０分)溶液(５ml)で滴下処理
し、かつ滴下中および反応期間を通してアルゴンの吹き
込みを維持する。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、０
℃にて５％重硫酸カリウムでpＨ２に酸性化し、次いで
酢酸エチル(２０ml×３)で抽出する。コンバインした有
機抽出物を、５０％塩水(２０ml)および塩水(２０ml)で
洗い、乾燥(無水硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発乾
固する。残渣を２．５×１０cmのシリカゲルカラムに
て、酢酸エチル／ヘプタン(７:３、３００ml)および１
％酢酸／(酢酸エチル／ヘプタン＝７:３)(５００ml)で
溶離するクロマトグラフィーで精製する。所望画分を濃
縮し、塩化メチレンと共にストリッピングし、減圧乾燥
して１７０mgの標記化合物を白色泡状物で得る。[α]D
＝−１３５．１°(c＝０．５、メタノール)、ＴＬＣ(１
％酢酸／酢酸エチル),Ｒf＝０．３２。
【０１２１】1Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz、ＣＤＣl3):δ
０．８９(t、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈz)、１．３２(m、４Ｈ)、
１．７３(m、１Ｈ)、１．９６(m、２Ｈ)、２．００(d、
１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈz)、２．１１(m、１Ｈ)、２．３２
(m、３Ｈ)、２．５２(m、１Ｈ)、２．９８(m、１Ｈ)、
３．３２(m、２Ｈ)、４．６１(t、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈ
z)、４．７２(m、１Ｈ)、５．２５(m、１Ｈ)、７．６３
(d、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈz)13 Ｃ−ＮＭＲ(１００ＭＨz、ＣＤＣl3):δ１３．８、２
２．２、２７．６、２９．２、３１．４、３２．６、３
３．１、３５．３、４３．０、５２．８、６０．５、６
２．４２、１７０．７、１７２．５、１７４．０ 元素分析(Ｃ15Ｈ24Ｏ4Ｎ4Ｓ2Ｏ・０．０８Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４９．７９、Ｈ６．７３、Ｎ７．７４、Ｓ１
７．７２ 実測値:Ｃ４９．９０、Ｈ６．９２、Ｎ７．６３、Ｓ１
７．５７ ＨＰＬＣ:tＲ＝９．４分(＞９９％、ＵＶ２２０);ＹＭ
Ｃ Ｓ−３ ＯＤＳ(Ｃ−１８)６．０×１５０mm;５０
％Ｂ:Ａ〜１００％Ｂ:Ａ、２５分直線勾配(Ａ＝９０％
水／メタノール＋０．２％リン酸、Ｂ＝９０％メタノー
ル／水＋０．２％リン酸);流速１．５ml／分
【０１２２】実施例９ [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オクタヒドロ−４
−[(２−メルカプト−１−オキソ−４−メチルペンチ
ル)アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チア
ゼピン−７−カルボン酸の製造:− a)(Ｓ)−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸 ２．５Ｎ硫酸(４７ml)中のＤ−ロイシン(３．０g、２３
ミリモル)の撹拌溶液に室温にて、臭化カリウム(９．５
g、８０ミリモル)を加える。反応混合物を−１０℃に冷
却し、亜硝酸ナトリウム固体(２．４g、３４ミリモル)
を少量づつ加え、かつ温度を−１０〜−５℃に維持す
る。添加終了後、反応液を１時間撹拌し、次いで室温ま
で加温し、さらに１時間撹拌する。次いで反応混合物を
エーテルで２回抽出し、エーテル抽出物をエーテルで１
回洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発して
２．７gの粗標記a化合物を得る。
【０１２３】b)(Ｓ)−２−(アセチルチオ)−４−メチル
ペンタン酸ジシクロヘキシルアミン塩 ５０mlの乾燥アセトニトリル中のチオ酢酸カリウム
(１．７g、１５．０ミリモル)の撹拌スラリーにアルゴ
ン下室温にて、１７mlのアセトニトリル中の上記aの生
成物(２．６g、１３ミリモル)の溶液を加える。反応液
を４時間撹拌する。得られるスラリーを濾過し、蒸発す
る。残渣をエチルエーテルに再溶解し、５％硫酸水素カ
リウム溶液で１回、塩水で１回洗い、乾燥(硫酸マグネ
シウム)し、蒸発する。残渣をエーテル(６４ml)に溶解
し、ジシクロヘキシルアミン(２．７ml、１４ミリモル)
で処理する。溶液から直ちに白色固体が沈澱し始める。
溶液を濾過し、白色固体を集めて、２．０gの標記b化合
物を得る。m．p．１５３〜１５８℃、[α]D＝−５４．
５°(c＝０．６１、クロロホルム)。
【０１２４】c)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オ
クタヒドロ−４−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−
４−メチルペンチル]アミノ]−５−オキソピロロ[２,１
−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステ
ル 酢酸エチル(１５ml)中の上記bのジシクロヘキシルアミ
ン塩生成物(２３４mg、０．６３ミリモル)の撹拌懸濁液
を、５％水性重硫酸カリウム(５ml×３)で洗う。有機抽
出物を乾燥(無水硫酸マグネシウム)し、濾過し、ヘキサ
ンより２回蒸発せしめる。得られる油状物を塩化メチレ
ン(６ml)に溶解し、窒素下０℃で撹拌する。この溶液
に、トリエチルアミン(８８μl、０．６３ミリモル)、
次いで[４Ｓ−(４α,７α,９aβ)]−４−アミノ−オク
タヒドロ−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チアゼ
ピン−７−カルボン酸メチルエステル・p−トルエンス
ルホン酸塩[実施例７／aの記載に準じ製造、２４９mg、
０．６ミリモル]、追加のトリエチルアミン(８４μl、
０．６０ミリモル)および１０分後に、ベンゾトリアゾ
ール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェート(２７９mg、０．６３
ミリモル)を加える。１時間後、反応液を室温まで加温
し、２時間撹拌する。得られる無色溶液を３０℃以下で
蒸発し、油状残渣を酢酸エチルに再溶解する。溶液を５
％重硫酸カリウム溶液で１回、飽和重炭酸ナトリウム溶
液で１回および塩水で１回洗う。有機層を乾燥(硫酸マ
グネシウム)し、濾過し、５gのシリカゲルカラム上で蒸
発する。フラッシュクロマトグラフィー(２．５×１５c
mカラム、酢酸エチル／ヘキサン＝１:１で溶離)で精製
して、２０３mgの標記c化合物を白色固体で得る。m．
p．１０１〜１０３℃、[α]D＝−１５７．５°(c＝１．
０４、クロロホルム)、ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝
１:１),Ｒf＝０．１９。
【０１２５】d)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オ
クタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソ−４−
メチルペンチル)アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b]
[１,３]チアゼピン−７−カルボン酸 ５mlのメタノール中の上記cの生成物(１８４mg、０．４
４ミリモル)の溶液を、窒素で１０分間パージし、０℃
に冷却する。この溶液に、窒素パージした５mlの１Ｍ水
酸化ナトリウムを滴下する。反応中溶液に窒素をゆっく
りと吹き込む。２時間後、反応液を２mlの６Ｍ塩酸で酸
性化し、酢酸エチルで２回抽出し、抽出物をコンバイン
し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発する。ヘキサンよ
り再蒸発および残渣をメタノール／水中でトリチュレー
トして、１３２mgの標記化合物を結晶固体で得る。m．
p．９４〜９６℃、[α]D＝−１５８．６°(c＝０．４
２、メタノール)、ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン／酢酸
＝４:４:０．１),Ｒf＝０．１３。 元素分析(Ｃ15Ｈ24Ｎ2Ｓ2Ｏ4・０．７５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４８．１７、Ｈ６．８７、Ｎ７．４９、Ｓ１
７．１５ 実測値:Ｃ４８．３３、Ｈ６．５１、Ｎ７．３７、Ｓ１
６．８２ ＨＰＬＣ:tＲ＝１７．６分(９９．２％);ＹＭＣ Ｓ−
３ ＯＤＳ(Ｃ−１８)６．０×１５０mm;０％〜１００
％Ｂ:Ａ、２５分直線勾配および１５分ホールド、１．
５ml／分; Ａ＝９０％水／メタノール＋０．２％リン酸; Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．２％リン酸; ２２０nm
【０１２６】実施例１０ [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ−
４−[(２−(メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプ
ロピル)アミノ]−５−オキソ[１,４]オキサジノ[３,４
−b][１,３]オキサゼピン−７−カルボン酸の製造:− a)２,２,２−トリクロロアセトイミド酸２−プロペニル
エステル 乾燥エーテル(３０ml)中の８０％水素化ナトリウム(９
４５mg、３１．５ミリモル、２５mlのヘキサンで２回洗
う)の懸濁液を、乾燥エーテル(４５ml)中の２−プロペ
ン−１−オール(２１．４ml、１８．３g、３１５ミリモ
ル)の溶液で滴下処理し、アルゴン下室温にて２０分間
撹拌し、次いで０℃に冷却する(氷／塩浴)。トリクロロ
アセトニトリル(３０mlまたは４２．３g、０．３０モ
ル)を１５分にわたって加え、褐色がかった溶液を０℃
で４０分間、１０℃で１０分間および室温で１０分間撹
拌する。反応混合物を濃縮してシロップとし、ペンタン
(３０ml)中のメタノール(１．２ml)の溶液で処理し、
５．０分間激しく撹拌する。明褐色沈澱物を濾別し、ペ
ンタン(３０ml×２)で洗い、コンバインした濾液を濃縮
して、明褐色液体とする。この液体をペンタン(３０ml)
に再溶解し、２．３分撹拌し、得られる懸濁液を濾過
し、得られる沈澱物をペンタン(３０ml)で洗い、この操
作を少なくとも１回以上繰返す。透明濾液を濃縮し、減
圧乾燥して５４．０gの標記a化合物を明赤色液体で得
る。この物質をヘキサン溶液で１０℃にて貯蔵する。
【０１２７】b)Ｎ−フタロイル−Ｌ−セリン・メチルエ
ステル 水(３５０ml)中のＬ−セリン・メチルエステル塩酸塩
(２５g、１６１ミリモル)の懸濁液を、ジオキサン(２５
０ml)で希釈し、得られる透明溶液を炭酸ナトリウム固
体(１７g、１．０当量)、次いでＮ−カルベトキシフタ
ルイミド(３７g、１．０５当量)で処理する。反応混合
物をアルゴン下室温で２．５時間撹拌する。混合物を酢
酸エチル(５００ml×３)で抽出し、コンバインした有機
抽出物を５％重炭酸ナトリウム(２５０ml)、５％重硫酸
カリウム(２５０ml)および塩水(２５０ml)で連続して洗
い、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発乾固
し、減圧乾燥する。生成混合物をシリカゲルカラム(メ
ルク)にて、カラムを酢酸エチル／ヘキサン(１:３、１:
２)混合物で溶離するクロマトグラフィーに付し、所望
画分をコンバインし、蒸発乾固し、減圧乾燥して３１g
の標記b化合物をどろどろのシロップで得る。ＴＬＣ(酢
酸エチル／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０．５２。
【０１２８】c)Ｎ−フタロイル−Ｏ−(２−プロペニル)
−Ｌ−セリン・メチルエステル 乾燥塩化メチレン(３０ml)中の上記bの生成物(７．３７
g、２９．５ミリモル)の溶液を、シクロヘキサン(６０m
l)中の上記aの生成物(１１．９７g、５９．１ミリモ
ル、２当量)の溶液、次いでトリフルオロメタンスルホ
ン酸(０．３７ml)で処理し、反応混合物をアルゴン下室
温にて２０時間撹拌する。沈澱物を濾別し、最小量の塩
化メチレンで洗い、コンバインした濾液を５％重炭酸ナ
トリウム(３０ml)および水(３０ml)で洗い、乾燥(無水
硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥す
る。粗生成混合物をシリカゲルカラム(メルク)にて、カ
ラムを酢酸エチル／ヘキサン(１:９)で溶離するクロマ
トグラフィーに付す。所望画分をコンバインし、蒸発乾
固し、減圧乾燥して７．５６gの標記c化合物を透明のど
ろっとしたシロップで得る。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキ
サン＝１:１),Ｒf＝０．７０
【０１２９】d)Ｎ−フタロイル−Ｏ−(アセトアルデヒ
ド)−Ｌ−セリン・メチルエステル 乾燥塩化メチレン(４６．４ml)およびメタノール(４．
６ml)混合物中の上記cの生成物(２．５g、８．６４ミリ
モル)の溶液を、−７８℃に冷却し(ドライアイス／アセ
トン浴)、ブルー色が持続するまで(約１５分)、オゾン
で処理する。次いで混合物を窒素で１０分間パージし
(ブルー色が持続するまで)、ジメチルスルフィド(１
４．０ml、０．１９モル、２２．１当量)で処理し、室
温まで加温し、窒素下で２．５時間撹拌する。反応混合
物を蒸発乾固し、残留シロップを酢酸エチル(５０ml)に
溶解し、水(１５ml)および塩水(１５ml)で洗い、乾燥
(無水硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発乾固し、減圧
乾燥する。この粗生成物をシリカゲルカラム(メルク)に
て、カラムを酢酸エチル／ヘキサン(１:９、１:４、１:
２)混合物で溶離するクロマトグラフィーに付して、
１．５４gの標記d化合物を得る。ＴＬＣ(酢酸エチル／
ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０．３３。
【０１３０】e)Ｎ−フタロイル−Ｏ−(２,２−ジメトキ
シエチル)−Ｌ−セリン・メチルエステル 乾燥塩化メチレン(８．３ml)および乾燥メタノール
(８．３ml)混合物中の上記dの生成物(１．５４g、５．
２９ミリモル)の溶液を、トリメチルオルトホルメート
(０．８４ml、７．６８ミリモル、１．４５当量)および
p−トルエンスルホン酸・１水和物(９２mg)で処理す
る。反応混合物をアルゴン下室温にて２．５時間撹拌
し、次いで酢酸エチル(５０ml)と飽和重炭酸ナトリウム
(１５ml)間に分配する。有機相を水(１５ml)および塩水
(１５ml)で洗い、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、濾過
し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成物をシリカゲル
カラム(メルク)にて、カルムを酢酸エチル／ヘキサン
(１:４)で溶離するクロマトグラフィーに付して、１．
３５gの標記e化合物をどろっとした透明シロップで得
る。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０．
５８。
【０１３１】f)Ｏ−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｌ−
セリン・メチルエステル 乾燥メタノール(１４ml)中の上記eの生成物(２．０g、
５．９３ミリモル)の溶液を、ヒドラジン水和物(０．３
０ml、６．１ミリモル)で処理し、アルゴン下室温にて
４日間撹拌する。得られる懸濁液を濾過し、沈澱物をメ
タノール(１４ml×２)で洗い、濾液を濃縮乾固する。シ
ロップを塩化メチレンに再溶解し、さらに沈澱物がもは
や得られなくなるまで２回以上濾過する。透明濾液を濃
縮して、１．１７gの標記f化合物を明黄色シロップで得
る。ＴＬＣ(塩化メチレン／メタノール＝９:１),Ｒf＝
０．５４。
【０１３２】g)Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−
Ｏ−[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]−Ｌ−
ホモセリン 乾燥ジメチルホルムアミド(６５ml)中のＮ−[(フェニル
メトキシ)カルボニル]−Ｌ−ホモセリン[実施例６／aの
記載に準じ製造、３．０g、１１．８５ミリモル]の溶液
を、(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリルクロリド
(１０．７２g、７１．１ミリモル)およびイミダゾール
(９．６５g、０．１４モル)で処理し、アルゴン下室温
にて２４時間撹拌する。反応混合物をメタノール(２０
７ml)で希釈し、さらに室温で２４時間撹拌し、次いで
濃縮してシロップとする。残留シロップを酢酸エチル
(２００ml)に溶解し、１０％クエン酸(７５ml×２)およ
び塩水で洗い、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、濾過し、
蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成混合物をシリカゲル
カラム(メルク)にて、カラムを酢酸エチル／ヘキサン
(１:１)、次いで酢酸エチル／酢酸(９９．５:０．５)で
溶離するクロマトグラフィーに付す。所望画分をコンバ
インし、濃縮し、トルエンより数回蒸発して３．５６g
の標記g化合物をワックス状固体で得る。ＴＬＣ(酢酸エ
チル／酢酸＝９５:５),Ｒf＝０．８２。
【０１３３】h)Ｎ−[Ｏ−[(１,１−ジメチルエチル)ジ
メチルシリル]−Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]
−Ｌ−ホモセリル]−Ｏ−(２,２−ジメトキシエチル)−
Ｌ−セリン・メチルエステル 乾燥塩化メチレン中の上記gの生成物(２．１８g、５．
９３ミリモル)の溶液を、０℃に冷却し(氷／塩浴)、乾
燥塩化メチレン(５ml)中の上記fの生成物(１．７１g、
５．６５ミリモル)の溶液、トリエチルアミン(０．７８
ml、５．６５ミリモル)およびベンゾトリアゾール−１
−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェート(２．６３g、６．０ミリモル)
まで連続して処理する。反応混合物を０℃で３０分間お
よび室温で１時間４５分撹拌する。反応混合物をエチル
エーテル(１００ml×２)および水(３０ml)間に分配し、
コンバインした有機抽出物を５０％飽和重炭酸ナトリウ
ム(２０ml)および塩水(２５ml)で洗い、乾燥(無水硫酸
ナトリウム)し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。
粗生成混合物をシリカゲルカラム(メルク)にて、酢酸エ
チル／ヘキサン(１:４、１:３、１:１)混合物で溶離す
るクロマトグラフィーに付して、２．３８gの標記h化合
物を得る。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝１:１),Ｒf
＝０．４０。
【０１３４】i)[４Ｓ−(４α,７α,１０aβ)]−オクタ
ヒドロ−４−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]
−５−オキソ[１,４]オキサジノ[３,４−b][１,３]オキ
サゼピン−７−カルボン酸メチルエステル 乾燥塩化メチレン(５０ml)中の上記hの生成物(１．０
g、１．８ミリモル)の溶液を、アンバーライト１５イオ
ン交換樹脂(酸型)およびメタノール(０．１ml)で処理
し、得られる混合物をアルゴン下室温にて３日間撹拌す
る。イオン交換樹脂を濾別し、少量の塩化メチレンで洗
い、濾液を濃縮してシロップとする。粗生成混合物をシ
リカゲルカラムにて、カラムを酢酸エチル／ヘキサン
(１:１)で溶離するクロマトグラフィーに付して、３３
９mgの標記i化合物を得る。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサ
ン＝３:１),Ｒf＝０．５３。
【０１３５】j)[４Ｓ−(４α,７α,１０aβ)]−オクタ
ヒドロ−４−アミノ−５−オキソ[１,４]オキサジノ
[３,４−b][１,３]オキサゼピン−７−カルボン酸メチ
ルエステル 乾燥メタノール(２５ml)中の上記iと同様に製造した生
成物(７７１mg、２．０４ミリモル)の溶液を、１０％パ
ラジウム／炭素触媒(１２５mg)で処理し、室温で１６時
間水素添加する(バルーン)。反応混合物をセライトパッ
ドで濾過し、パッドをメタノール(２５ml×２)で洗う。
透明濾液を蒸発乾固し、減圧乾燥して、４４８mgの標記
j化合物をシロップで得る。ＴＬＣ(塩化メチレン／メタ
ノール＝９:１),Ｒf＝０．２２。
【０１３６】k)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−
オクタヒドロ−４−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ
−３−フェニルプロピル]アミノ]−５−オキソ[１,４]
オキサジノ[３,４−b][１,３]オキサゼピン−７−カル
ボン酸メチルエステル (Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸のジシ
クロヘキシルアミン塩(８１３mg、２．０１ミリモル)
を、酢酸エチル(７０ml)に懸濁し、５％重硫酸カリウム
(９．３ml×５)および塩水(９．３ml)で洗い、乾燥(無
水硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾
燥する。この遊離酸を乾燥塩化メチレン(１２ml)に溶解
し、０℃に冷却し(氷／塩浴)、乾燥塩化メチレン(４．
０ml)中の上記jの生成物(４４８mg、１．８４ミリモル)
の溶液、トリエチルアミン(０．２５ml、１．８０ミリ
モル)およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ
ス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート(８２３mg、１．８６ミリモル)で連続して処理す
る。反応混合物をアルゴン下、０℃で１時間および室温
で２時間撹拌する。反応混合物をストリッピングして乾
固せしめ、得られるシロップを酢酸エチル(６０ml)に再
溶解し、０．５Ｎ塩酸(１１ml×２)、水(１１ml)および
塩水(１１ml)で洗い、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、濾
過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成混合物をシリ
カゲルカラム(メルク)にて、カラムを酢酸エチル／ヘキ
サン(１:１、１:２)混合物で溶離するクロマトグラフィ
ー(２回)に付して、６６５mgの標記k化合物をシロップ
で得る。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝３:１),Ｒf＝
０．３０。
【０１３７】l)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−
オクタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３
−フェニルプロピル)アミノ]−５−オキソ[１,４]オキ
サジノ[３,４−b][１,３]オキサゼピン−７−カルボン
酸 メタノール(１３ml)中の上記kの生成物(６５０mg、１．
４４ミリモル)の溶液をアルゴンで３０分間パージし、
０℃まで冷却し(氷／塩浴)、１．０Ｎ水酸化ナトリウム
溶液(５．８４ml、前もってアルゴンで３０分間パージ
しておく)で滴下処理し、かつ滴下中および反応期間を
通してアルゴンの吹き込みを維持する。反応混合物を０
℃で５．０時間撹拌し、０℃にて５％重硫酸カリウム
(２５．４ｍｌ）で反応を抑える。混合物を室温まで加
温し、酢酸エチル（５０ml×３)で抽出し、コンバイン
した有機抽出物を塩水(１５ml)で洗い、乾燥(無水硫酸
ナトリウム)し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。
粗生成物をヘキサン／塩化メチレン(１３０:７)と共に
トリチュレートし、得られる固体をシリカゲルカラム
(メルク)にて、カラムを酢酸エチル／ヘキサン(１:２、
１:１)混合物、次いで塩化メチレン／メタノール／酢酸
(１００:４:０．２)で溶離するクロマトグラフィーに付
す。
【０１３８】所望画分をコンバインし、蒸発乾固し、ト
ルエンより数回蒸発して３６４mgの標記化合物を得、
９．０時間減圧乾燥する。次いで得られる生成物を塩化
メチレン／ヘキサン(１:１０)、ヘキサン(５０ml)およ
びペンタン(５０ml×２)と共にトリチュレートし、かつ
最初に５０mlのペンタンと共に４時間、次にアルゴン下
５０mlのペンタンと共に一夜撹拌する。溶媒をデカント
し、固体を６．０時間減圧乾燥して、純標記化合物を固
体非晶質泡状物で得る。[α]D＝−４９．１°(c＝０．
４８、メタノール)、ＴＬＣ(トルエン／酢酸＝５:１),
Ｒf＝０．１７。 元素分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓ・０．５６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５３．４５、Ｈ５．７６、Ｎ６．９３、Ｓ
７．９２ 実測値:Ｃ５３．４５、Ｈ５．５３、Ｎ６．７５、Ｓ
７．４８ ＨＰＬＣ:tＲ＝１０．４５分(９８．３％);ＹＭＳ Ｓ
−３ ＯＤＳ(Ｃ＝１８)６．０×１５０mm;４４％(１０
％水／９０％メタノール／０．２％リン酸／５６％(９
０％水／１０％メタノール／０．２％リン酸)、イソク
ラチック(isocratic);１．５ml／分
【０１３９】実施例１１ [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ−
４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル)アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b]
[１,３]チアゼピン−７−カルボン酸の製造:− なお、実施例３の化合物も以下の手順で製造した。 a)Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｏ−[(１,１
−ジメチルエチル)ジメチルシリル]−Ｌ−ホモセリン ジメチルホルムアミド(１２５ml)中のＮ−[(フェニルメ
トキシ)カルボニル]−Ｌ−ホモセリン[実施例６／aの記
載に準じ製造、４１．５６ミリモル]の溶液に、[(１,１
−ジメチルエチル)ジメチルシリル]クロリド(３７．５
g、２４９ミリモル)を加えた後、イミダゾール(３３．
９５g、４９８ミリモル)を加える。得られる明黄色溶液
を室温で２２時間撹拌する。メタノール(５００ml)を加
え、反応混合物をさらに６時間撹拌し、次いでメタノー
ルとほとんどのジメチルホルムアミドを減圧除去する。
残った残渣を酢酸エチル(８００ml)に溶かし、１０％ク
エン酸(３００ml×２)で洗い、コンバインした水性相を
酢酸エチル(３００ml)で抽出する。コンバインした酢酸
エチル相を水および塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)
し、濃縮し、残渣をヘキサンと共に蒸発し、白色粉末を
形成する。この粉末を減圧乾燥して１２．９４２gの標
記a化合物を得る。
【０１４０】b)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−[[４−[[(１,
１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−１−オ
キソ−２−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]ブ
チル]アミノ]−６,６−ジメトキシヘキサン酸メチルエ
ステル ０℃に冷却した塩化メチレン(１００ml)中の上記aの生
成物(２２．７８g、６１．９７ミリモル)の溶液に、Ｎ
−メチルモルホリン(６．８１ml、６１．９７ミリモ
ル)、(Ｓ)−２−アミノ−６,６−ジメトキシヘキサン酸
メチルエステル[実施例１／eの記載に準じ製造、１０．
６g、５１．６４ミリモル]／塩化メチレン(５０ml)、次
いで１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カ
ルボジイミド(１１．８８g、６１．９７ミリモル)を加
える。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で一夜撹
拌する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル
(６００ml)で希釈し、５％重硫酸カリウム(２００ml)、
０．５Ｎ水酸化ナトリウム(２００ml)、水および塩水で
洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)する。濾液を濃縮し、残渣
をエチルエーテル(１５０ml)に溶かす。得られる懸濁液
を濾過し、集めた固体をエチルエーテルで十分に洗う。
濾液を濃縮乾固して、３０gの粗標記b化合物を油状化合
物で得、これを精製せずに次反応に用いる。ＴＬＣ(酢
酸エチル／ヘキサン＝８:２),Ｒf＝０．５５。
【０１４１】c)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−[[４−ヒドロ
キシ−１−オキソ−２−[[(フェニルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ]ブチル]アミノ]−６,６−ジメトキシヘキサ
ン酸メチルエステル ０℃に冷却したメタノール(１５０ml)中の上記bの生成
物(３０g)の溶液に、p−トルエンスルホン酸・１水和物
(１．９６g)を加える。反応混合物を０℃で２時間撹拌
した後、重炭酸ナトリウム水溶液(１００mlの水中１．
３gの重炭酸ナトリウム)で反応を抑える。混合物を減圧
濃縮し、残渣を酢酸エチル(４００ml)と水(１５０ml)間
に分配する。分離した水性相を酢酸エチル(１５０ml×
２)で抽出する。コンバインした酢酸エチル層を１０％
重炭酸ナトリウム、塩水(２回)で洗い、乾燥(硫酸ナト
リウム)し、濾過し、蒸発乾固する。残渣を１０×２５c
mのシリカゲルカラムにて、８０％酢酸エチル／ヘキサ
ン(５l)、酢酸エチル(３l)および２％メタノール／酢酸
エチル(５l)で溶離するフラッシュクロマトグラフィー
に付す。所望画分をコンバインし、濃縮し、減圧乾燥し
て１７．４５gの標記c化合物を淡黄色油状物で得る。Ｔ
ＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝８:２),Ｒf＝０．１７。
【０１４２】d)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−[[４−[(メタ
ンスルホニル)オキシ]−１−オキソ−２−[[(フェニル
メトキシ)カルボニル]アミノ]ブチル]アミノ]−６,６−
ジメトキシヘキサン酸メチルエステル −１５℃(氷／アセトン)に冷却した、乾燥塩化メチレン
(２５０ml)中の上記cの生成物(１７．４０g、３９．５
０ミリモル)(トルエンと共に３回ストリッピングし、一
夜減圧乾燥する)の溶液に、トリエチルアミン(８．２６
ml、５９．２８ミリモル、新たに蒸留)、次いでメタン
スルホニルクロリド(３．６７ml、４７．４ミリモル)を
滴下する。反応混合物を−１５℃で３０分間撹拌し、次
いで飽和塩化アンモニウム溶液(１００ml)で反応を抑え
る。５分間撹拌後、混合物を酢酸エチル(６００ml)で希
釈し、５％重硫酸カリウム、塩水で洗い、乾燥(硫酸ナ
トリウム)し、濾過し、蒸発乾固する。残渣を減圧乾燥
して、２０．４０gの標記d化合物を黄色油状物で得、精
製せずに次反応に用いる。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサ
ン＝８:２),Ｒf＝０．３５。
【０１４３】e)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−[[４−(アセチ
ルチオ)−１−オキソ−２−[[(フェニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]ブチル]アミノ]−６,６−ジメトキシヘ
キサン酸メチルエステル メタノール(１００ml)中のチオ酢酸(５．０９ml、７
１．１０ミリモル)の溶液に、炭酸セシウム(１０．８１
g、３３．１８ミリモル)を加える。得られる溶液を減圧
濃縮する。固体を乾燥アセトン(３回)と共にトリチュレ
ートし、次いで五酸化リン上で一夜減圧乾燥して、チオ
酢酸セシウムを得る。乾燥ジメチルホルムアミド(１５
０ml)中の上記dの生成物(２０．４０g、３９．５０ミリ
モル)の溶液をカニューレで、ジメチルホルムアミド(５
０ml)中の上記チオ酢酸セシウム(１０．５７６g、５
０．８５ミリモル)の懸濁液に加える。得られる黄色溶
液をアルゴン下室温にて一夜撹拌し、次いで高減圧下で
濃縮して、ほとんどのジメチルホルムアミドを除去す
る。残渣を酢酸エチル(１l)に溶かし、１０％重炭酸ナ
トリウム(２００ml)、水(２００ml×４)、塩水(４００m
l)で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)する。濾液を濃縮し、
残渣をトルエン(３回)と共に蒸発し、次いで減圧乾燥し
て２０gの標記e化合物を明黄色固体で得、精製せずに次
反応に用いる。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝８:２),
Ｒf＝０．４７。
【０１４４】f)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−[[４−メルカ
プト−１−オキソ−２−[[(フェニルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ]ブチル]アミノ]−６,６−ジメトキシヘキサ
ン酸メチルエステル ０℃に冷却したメタノール(２５０ml)中の上記eの生成
物(２０g、３９．５０ミリモル)の溶液を、アルゴンで
１５分間パージする。アルゴンパージを続けながら、２
５％(w／w、比重＝０．９４５)のナトリウムメトキシド
／メタノール溶液(９．１７ml、４０ミリモル)を滴下す
る。５分の撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液(２００m
l)で反応を抑え、混合物を酢酸エチル(１l)と水(２００
ml)間に分配する。水性相を酢酸エチル(２００ml)で抽
出する。コンバインした酢酸エチル抽出物を、飽和塩化
アンモニウム溶液(４００ml)、塩水(４００ml)で洗い、
乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して１７．
５gの標記f化合物を黄色油状物で得、精製せずに次反応
に用いる。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝８:２),Ｒf
＝０．４５。
【０１４５】g)[４Ｓ−(４α,７α,１０aβ)]−オクタ
ヒドロ−４−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]
−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]チアゼ
ピン−７−カルボン酸メチルエステル 塩化メチレン(６００ml)中の上記fの生成物(１７．５
g、３８．３ミリモル)の溶液に、アンバーライト１５イ
オン交換樹脂(６g、６Ｎ塩酸、水、テトラヒドロフラン
および塩化メチレンで予備処理し、乾燥する)を加え
る。懸濁液をアルゴン下室温にて１８時間撹拌し、濾過
する。濾液を濃縮し、残渣をセライトに吸着し、１０×
３０cmのシリカゲルカラムにて、２０〜３０％酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶離して精製する。所望画分をコンバイ
ンし、減圧蒸留乾固して、９．１８gの標記g化合物を黄
色油状物で得る。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝１:
１),Ｒf＝０．３２。
【０１４６】h)[４Ｓ−(４α,７α,１０aβ)]−オクタ
ヒドロ−４−アミノ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１
−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステ
ル 乾燥塩化メチレン(１５０ml)中の上記gの生成物(９．１
g、２３．１９ミリモル、トルエンと共に３回蒸発し、
一夜減圧乾燥する)の溶液に、ヨードトリメチルシラン
(４．９５ml、３４．７８ミリモル)を滴下する。得られ
る黄色溶液をアルゴン下室温にて１．５時間撹拌し、次
いでメタノール／ジオキサン中の０．４Ｎ塩酸(１２０m
l)で反応を抑える。揮発分を減圧除去し、残渣をエーテ
ル(５００ml)と水(７００ml)間に分配する。有機相を
０．１Ｎ塩酸で抽出し、コンバインした酸性の水性抽出
物を０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムでpＨ１０．
５に塩基性化する(pＨメータで監視)。コンバインした
有機抽出物を塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾
過し、減圧濃縮して６．４５gの標記h化合物を黄色油状
物で得、精製せずに次反応に用いる。ＴＬＣ(メタノー
ル／塩化メチレン＝１:９),Ｒf＝０．２０。
【０１４７】i)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−
オクタヒドロ−４−[(２−メメカプト−１−オキソ−３
−フェニルプロピル)アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリ
ド[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸 塩化メチレン中の(Ｓ)−(２−アセチルチオ)ベンゼンプ
ロピオン酸およびトリエチルアミンの冷(０℃)溶液を、
塩化メチレン中の上記hの生成物の溶液、次いでベンゾ
トリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートで処理する。
反応液を実施例３／cに記載の操作に従いワークアップ
して、[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒ
ドロ−４−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル]アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド
[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸メチル
エステルを得る。このメチルエステル生成物の脱酸素化
メタノール中の溶液を、実施例３／dの操作に従い、１
Ｎ水酸化ナトリウムで処理して、標記化合物を得る。
【０１４８】実施例１２ [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ−
４−[(２−(メルカプトメチル)−１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル]アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,
１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸の製造:− a)(Ｓ)−２−[(アセチルチオ)メチル]ベンゼンプロピオ
ン酸エフェドリン塩ジエチルエーテル(１７５ml)中の
(１Ｒ,２Ｓ)−(−)−エフェドリン(１７．３g、１０５
ミリモル)の溶液を、ジエチルエーテル(１７５ml)中の
２−[(アセチルチオ)メチル]ベンゼンプロピオン酸(５
０．０g、２１０ミリモル)の溶液に一度に加える。室温
で１６時間静置後、結晶化したエフェドリン塩を濾取す
る(１９．７g)。m．p．１１４〜１２５℃、[α]D＝−４
０．６°(Ｃ＝１、メタノール)。濾液から、室温で２０
時間放置後に追加量の固体を分離した[８．９g、m．p．
１２１〜１２６℃、[α]D＝−４７．２°(Ｃ＝１、メタ
ノール)]。これらの固体をコンバインし、アセトニトリ
ル(１５００ml)より再結晶する。室温で１６時間後、２
０．８gの固体を集める。m．p．１２５〜１３０℃、
[α]D＝−４８．９°(Ｃ＝１、メタノール)。この物質
を同様にアセトニトリル(３００ml)より再結晶して、１
８．７gを得る。m．p．１２８〜１３０℃、[α]D＝−４
８．９°(Ｃ＝１、メタノール)。アセトニトリル(２２
５ml)より３回目の再結晶を行い、１７．４gの(Ｓ)−２
−[(アセチルチオ)メチル]ベンゼンプロピオン酸エフェ
ドリン塩固体を得る。m．p．１２８〜１２９℃、[α]D
＝−５０．１°(Ｃ＝１、メタノール)。 元素分析(Ｃ12Ｈ14Ｏ3Ｓ・Ｃ10Ｈ15ＮＯとして) 計算値:Ｃ６５．４８、Ｈ７．２４、Ｎ３．４７、Ｓ
７．９５ 実測値:Ｃ６５．４６、Ｈ７．３４、Ｎ３．２１、Ｓ
８．００
【０１４９】b)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−
オクタヒドロ−４−[[２−[(アセチルチオ)メチル]−１
−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−５−オキソ
−７Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カ
ルボン酸メチルエステル 酢酸エチル(５ml)中の上記aのエフェドリン塩(３３３．
１mg、０．８２２ミリモル)の撹拌懸濁液を、５ml部の
１Ｎ塩酸溶液で３回洗う。有機抽出物をコンバインし、
塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮
し、３０分間減圧乾燥する。得られる油状物を塩化メチ
レン(２ml)に溶解し、窒素下０℃で撹拌する。この溶液
に、塩化メチレン(６ml)中の[４Ｓ−(４α,７α,１０a
β)]−オクタヒドロ−４−アミノ−５−オキソ−７Ｈ−
ピリド[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸
メチルエステル[２００．０mg、０．７７４ミリモル、
実施例３／cの記載に準じ製造]の溶液、次いでトリエチ
ルアミン(０．１１３ml、０．８１３ミリモル)、最後に
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチル
アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(３６
０．０mg、０．８１３ミリモル)を加える。反応液を０
℃で撹拌し、室温までゆっくりと加温する。１９時間
後、反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解す
る。溶液を５％重硫酸カリウム溶液(２０ml)で１回、飽
和重炭酸ナトリウム溶液(２０ml)で１回、塩水で１回洗
う。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮
して黄色泡状物とする。酢酸エチル／ヘキサン(４:３)
で溶離するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲ
ル、１０〜２０psiの窒素圧下２３０〜４００メッシュ)
に付して精製を行い、３０３mgの生成物を透明油状物で
得る。
【０１５０】c)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−
オクタヒドロ−４−[[２−(メルカプトメチル)−１−オ
キソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−５−オキソ−７
Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボ
ン酸 メタノール(６．５ml、窒素吹き込みによる脱酸素化)中
の上記bの生成物(３０３．１mg、０．６３５ミリモル)
の溶液を、０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム(６．
５ml、窒素吹き込みによる脱酸素化)で処理する。窒素
によるパージを続けながら０℃で１時間の撹拌後、反応
液を室温まで加温する。トータル３時間後、５％重硫酸
カリウムで反応液をpＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽
出する。有機層をコンバインし、水、塩水で洗い、乾燥
(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して２１９mgの
標記化合物を白色固体で得る。m．p．２００℃(分解)、
ＴＬＣ(酢酸エチル／酢酸／ヘキサン＝６:０．０１:
３．９９),Ｒf＝０．１５。 ＨＰＬＣ:tＲ＝２６．３分、２７．０分で不純物;ＹＭ
Ｃ Ｓ−３ ＯＤＳ(Ｃ−１８)６．０×１５０mm;０〜
１００％Ｂ:Ａ、３０分直線勾配および１０分ホール
ド、１．５ml／分;Ａ＝９０％水／メタノール＋０．２
％リン酸、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．２％リン
酸;２２０nm 元素分析(Ｃ20Ｈ26Ｏ4Ｎ2Ｓ2・０．１１Ｃ4Ｈ8Ｏ2・
０．０７ＣＨ2Ｃl2として) 計算値:Ｃ５６．２２、Ｈ６．２１、Ｎ６．３９、Ｓ１
４．６３ 実測値:Ｃ５６．４６、Ｈ６．２８、Ｎ６．３１、Ｓ１
４．５９
【０１５１】実施例１３ [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ−
４−[(２−メルカプト−４−メチル−１−オキソペンチ
ル)アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b][１,
３]チアゼピン−７−カルボン酸の製造:− a)(Ｒ)−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸 ２．５Ｎ硫酸(４７ml)中のＤ−ロイシン(３．０g、２３
ミリモル)の撹拌溶液に室温にて、臭化カリウム(９．５
g、８０ミリモル)を加える。反応混合物を−１０℃に冷
却し、亜硝酸ナトリウム固体(２．４g、３４ミリモル)
を少量づつ加え、かつ温度を−１０〜−５℃に維持す
る。添加終了後、反応液を１時間撹拌し、次いで室温ま
で加温し、さらに１時間撹拌する。次に反応混合物をエ
ーテルで２回抽出し、エーテル抽出物を水で１回洗い、
乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発して２．７g
の粗標記a化合物を得る。
【０１５２】b)(Ｓ)−２−(アセチルチオ)−４−メチル
ペンタン酸ジシクロヘキシルアミン塩 ５０mlの乾燥アセトニトリル中のチオ酢酸カリウム
(１．７g、１５．０ミリモル)の撹拌スラリーにアルゴ
ン下室温にて、１７mlのアセトニトリル中の上記aの生
成物(２．６g、１３ミリモル)の溶液を加える。反応液
を４時間撹拌する。得られるスラリーを濾過し、蒸発す
る。残渣をエチルエーテルに再溶解し、５％重硫酸カリ
ウム溶液で１回、塩水で１回洗い、乾燥(硫酸マグネシ
ウム)し、蒸発する。残渣をエーテル(６４ml)に溶解
し、ジシクロヘキシルアミン(２．７ml、１４ミリモル)
で処理する。溶液から直ちに白色固体が沈澱し始める。
溶液を濾過し、白色固体を集めて、２．０gの標記b化合
物を得る。m．p．１５３〜１５８℃、[α]D＝−５４．
５°(Ｃ＝０．６１、クロロホルム)。
【０１５３】c)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−
オクタヒドロ−４−[[２−(アセチルチオ)−４−メチル
−１−オキソペンチル]アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピ
リド[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸メ
チルエステル 酢酸エチル(５ml)中の上記bの生成物(４０３．３mg、
１．０９ミリモル)の撹拌懸濁液を、５ml部の５％重硫
酸カリウム溶液で３回洗う。有機抽出物をコンバイン
し、塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃
縮し、３０分間減圧乾燥する。得られる油状物(１７
９．４mg、０．９４３ミリモル)を塩化メチレン(２ml)
に溶解し、窒素下０℃にて撹拌する。この溶液に、塩化
メチレン(６ml)中の[４Ｓ−(４α,７α,１０aβ)]−オ
クタヒドロ−４−アミノ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド
[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸メチル
エステル[２３２．０mg、０．８９８ミリモル、実施例
３／cの記載に準じ製造]の溶液、次いでトリエチルアミ
ン(０．１３１ml、０．９４３ミリモル)、最後にベンゾ
トリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(４１７．１m
g、０．９４３ミリモル)を加える。反応液を０℃で１時
間および室温で３．５時間撹拌する。トータル４．５時
間後、反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解す
る。溶液を５％重硫酸カリウム溶液(２０ml)で１回、飽
和重炭酸ナトリウム溶液(２０ml)で１回、塩水で１回洗
う。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮
して黄色泡状物とする。酢酸エチル／ヘキサン(２:３)
で溶離するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲ
ル、１０〜２０psiの窒素圧下で２３０〜４００メッシ
ュ)で精製して、２０９．４mgの標記c化合物を透明油状
物で得る。
【０１５４】d)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−
オクタヒドロ−４−[(２−メルカプト−４−メチル−１
−オキソペンチル)アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド
[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸 メタノール(５ml、窒素吹き込みによる脱酸素化)中の上
記cの生成物(２０９．４mg、０．４８６ミリモル)の溶
液を、０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム(５ml、窒
素吹き込みによる脱酸素化)で処理する。窒素によるパ
ージを続けながら０℃で１時間撹拌後、反応液を室温ま
で加温する。トータル２．５時間後、５％重硫酸カリウ
ムで反応液をpＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出す
る。有機層をコンバインし、水、塩水で洗い、乾燥(硫
酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。窒素でパー
ジした酢酸エチル／酢酸／ヘキサン(６:０．０１:３．
９９)で溶離するフラッシュクロマトグラフィー(シリカ
ゲル、１０〜２０psiの窒素下で２３０〜４００メッシ
ュ)で精製して、１４２．０mgの標記化合物を白色固体
で得る。ＴＬＣ(酢酸エチル／酢酸／ヘキサン＝６:０．
１:３．９),Ｒf＝０．２０、[α]D＝−１０３．０°(Ｃ
＝０．４３、クロロホルム)。 ＨＰＬＣ:tＲ＝２６．７分;ＹＭＣ Ｓ−３ ＯＤＳ(Ｃ
−１８)６．０×１５０mm;０〜１００％Ｂ:Ａ、３０分
直線勾配および１０分ホールド、１．５ml／分;Ａ＝９
０％水／メタノール＋０．２％リン酸、Ｂ＝９０％メタ
ノール／水＋０．２％リン酸;２２０ｎｍ 元素分析（Ｃ16Ｈ26Ｏ4Ｎ2Ｓ2・０．１９Ｃ4Ｈ8Ｏ2・
０．１８Ｃ7Ｈ16・０．９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５０．８７、Ｈ７．６３、Ｎ６．５８、Ｓ１
５．０７ 実測値:Ｃ５０．５７、Ｈ７．２０、Ｎ６．８３、Ｓ１
４．７５
【０１５５】実施例１４ [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オクタヒドロ−４
−[(２−メルカプト−１−オキソブチル)アミノ]−５−
オキソピロロ[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カル
ボン酸の製造:− a)(Ｒ)−２−ブロモブタン酸 ２．５Ｎ硫酸(２５ml)中の(Ｒ)−２−アミノブタン酸
(２．０g、１９．４０ミリモル)の溶液に、臭化カリウ
ム(７．８５g、６５．９４ミリモル)を加え、０℃に冷
却する。亜硝酸ナトリウム(２．０６g、２９．８７ミリ
モル)を数回にわけてゆっくりと加える。この添加中、
温度を２℃以下に保持する。反応液を０℃で１時間およ
び室温で１６時間撹拌し、次いで３〜５０ml部の酢酸エ
チルで抽出する。コンバインした酢酸エチル層を２〜５
０ml部の水、１〜５０ml部の塩水で洗い、乾燥(硫酸マ
グネシウム)し、減圧濃縮して２．８６gの標記a化合物
を粗油状物で得る。
【０１５６】b)(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ブタン酸ジシ
クロヘキシルアミン塩 室温で撹拌した、１５mlのアセトニトリル中の２．１４
g(１８．７７ミリモル)のチオ酢酸カリウムのスラリー
に、１５mlのアセトニトリル中の(Ｒ)−２−ブロモブタ
ン酸(２．８３g、１７．０７ミリモル)の溶液を１５分
にわたって滴下する。反応液を室温で１６時間撹拌し、
次いで濾過する。濾液を減圧濃縮し、得られる油状物を
３０mlのエチルエーテルに溶解する。エーテル層を２〜
２０ml部の５％重硫酸カリウム、２〜２０ml部の水、２
〜２０ml部の塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、
濾過する。濾液に、３．４ml(１７．０７ミリモル)のジ
シクロヘキシルアミンを加える。室温で２時間撹拌後、
スラリーを濾過して１．２４gのジシクロヘキシルアミ
ン塩生成物を得る。また濾液から、第２収得の７２４mg
のジシクロヘキシルアミン塩生成物を得る。
【０１５７】c)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オ
クタヒドロ−４−[[２−[(アセチルチオ)−１−オキソ
ブチル]アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]
チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル 上記bのジシクロヘキシルアミン塩生成物(２２７mg、
０．６６ミリモル)を１５mlの酢酸エチルに溶解し、１
０ml部の重硫酸カリウムで３回、１０ml部の塩水で１回
洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して１０８
mgの(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ブタン酸を透明油状物で
得る。０℃に冷却した、５mlの乾燥塩化メチレン中の上
記遊離酸(１０８mg、０．６６ミリモル)の溶液に、トリ
エチルアミン(９０μl、０．６６ミリモル)を加えた
後、[４Ｓ−(４α,７α,９aβ)]−４−アミノ−オクタ
ヒドロ−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チアゼピ
ン−７−カルボン酸メチルエステル・p−トルエンスル
ホン酸塩[２５０．０mg、０．６６ミリモル、実施例５
／dに記載の物質から製造]および２回目のトリエチルア
ミン(９０μl、０．６６ミリモル)を加える。反応液を
０℃で２０分間撹拌し、次いでベンゾトリアゾール−１
−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェート(２９２mg、０．６６ミリモル)
を一度に加える。反応液を０℃で１時間撹拌し、５６時
間冷凍し、次いで室温で３時間撹拌する。反応混合物を
減圧濃縮し、３０mlの酢酸エチルに再溶解し、２０mlの
５％重硫酸カリウム、２０mlの飽和重炭酸ナトリウム、
２０mlの塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧
濃縮して粗油状物を得る。この粗油状物をフラッシュク
ロマトグラフィー(メルクシリカゲル、２５×１００m
m、酢酸エチル／ヘキサン＝２:３)に付して、２０８mg
の標記c化合物を白色泡状物で得る。
【０１５８】d)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オ
クタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソブチ
ル)アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チア
ゼピン−７−カルボン酸 メタノール(５ml)中の上記cの生成物(２２５mg、０．５
５９ミリモル)の溶液を、アルゴンで３０分間パージ
し、０℃に冷却する。この溶液に、５mlの１Ｍ水酸化ナ
トリウムを滴下し、さらにアルゴンで３０分間パージ
し、０℃に冷却する。アルゴンパージを続けながら、反
応液を０℃で３時間撹拌し、次いで５％重硫酸カリウム
溶液でpＨ２に酸性化する。混合物を３〜４０ml部の酢
酸エチルで抽出し、コンバインした酢酸エチル層を乾燥
(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して粗泡状物を得る。
この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(メルク
シリカゲル、２５×１８０mm、３％酢酸／酢酸エチル)
に付して、白色泡状物を得、これを塩化メチレンに溶解
し、ヘキサンと共にトリチュレートして、１７６mgの標
記化合物をコンパクトな白色泡状物で得る。[α]D＝−
１２５．４°(Ｃ＝１．０、クロロホルム)、ＴＬＣ(メ
タノール／塩化メチレン＝１:９),Ｒf＝０．１６。 ＨＰＬＣ:tＲ＝１５．５分(９７％トータル領域、ＵＶ
２２０nm);ＹＭＣ Ｓ−３ ＯＤＳ(Ｃ−１８、１２０
Ａ)６×１５０mm;０％Ｂ:Ａ−１００％Ｂ:Ａ、２５分直
線勾配(Ａ＝９０％水／メタノール＋０．２％リン酸、
Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．２リン酸);流速１．５
ml／分 元素分析(Ｃ13Ｈ20Ｎ2Ｓ2Ｏ4・０．８Ｈ2Ｏ・０．２Ｃ6
Ｈ14・０．１ＣＨ2Ｃl2として) 計算値:Ｃ４６．１０、Ｈ６．６６、Ｎ７．５２、Ｓ１
７．２１ 実測値:Ｃ４６．００、Ｈ６．１７、Ｎ７．５２、Ｓ１
６．８２
【０１５９】実施例１５ [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オクタヒドロ−４
−[(２−メルカプト−１−オキソペンチル)アミノ]−５
−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カ
ルボン酸の製造:− a)(Ｒ)−２−ブロモペンタン酸 (Ｒ)−２−アミノブタン酸の代わりにＤ−ノルバリンを
用いる以外は、実施例１４／aの操作と同様にして、
(Ｒ)−２−ブロモペンタン酸を得る。 b)(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ペンタン酸ジシクロヘキシ
ルアミン塩 (Ｒ)−２−ブロモペンタン酸をチオ酢酸カリウム／アセ
トニトリルと反応させた後、実施例１４／bの操作に従
ってジシクロヘキシルアミンで処理して、(Ｓ)-2-(アセ
チルチオ)ペンタン酸ジシクロヘキシルアミン塩を白色
固体で得る。
【０１６０】c)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オ
クタヒドロ−４−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソペ
ンチル]アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]
チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル 実施例１４／cの操作に従い、上記bのジシクロヘキシル
アミン塩の遊離酸を[４Ｓ−(４α,７α,９aβ)]−４−
アミノ−オクタヒドロ−５−オキシピロロ[２,１−b]
[１,３]チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルと
反応させ、標記c化合物を白色泡状物で得る。 d)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オクタヒドロ−
４−[(２−メルカプト−１−オキソペンチル)アミノ]−
５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−
カルボン酸 メタノール中の上記cの生成物の溶液を、実施例１４／d
の操作に従い、１Ｍ水酸化ナトリウムで処理して、標記
化合物をコンパクトな白色泡状物で得る。[α]D＝−１
２２．８°(Ｃ＝１．０、ＣＤＣl3)、ＴＬＣ(メタノー
ル／塩化メチレン＝１:９),Ｒf＝０．１５。 ＨＰＬＣ:tＲ＝２０．５分;(９７％トータル領域、ＵＶ
２２０nm);ＹＭＣ Ｓ−３ ＯＤＳ(Ｃ−１８、１２０
Ａ)６×１５０mm;０％Ｂ:Ａ−１００％Ｂ:Ａ、２５分直
線勾配(Ａ＝９０％水／メタノール＋０．２リン酸、Ｂ
＝９０％メタノール／水＋０．２％リン酸);流速１．５
ml／分 元素分析(Ｃ14Ｈ22Ｎ2Ｓ2Ｏ4・０．６５Ｈ2Ｏ・０．２
０Ｃ6Ｈ14として) 計算値:Ｃ４８．６３、Ｈ７．０１、Ｎ７．４６、Ｓ１
７．０８ 実測値:Ｃ４８．８６、Ｈ６．７０、Ｎ７．２４、Ｓ１
６．７４
【０１６１】実施例１６ [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オクタヒドロ−４
−[(２−メルカプト−４,４−ジメチル−１−オキソペ
ンチル)]アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]
チアゼピン−７−カルボン酸の製造:− a)(Ｒ)−２−ブロモ−４,４−ジメチルペンタン酸 ２．５Ｎ水性硫酸(３ml、３３ミリモル)中の(Ｒ)−２−
アミノ−４,４−ジメチルペンタン酸(９５０mg、６．５
５ミリモル)の溶液を、−５℃に冷却し、臭化カリウム
(２．７２g、２２．９ミリモル)で一度に処理する。無
色溶液を亜硝酸ナトリウム(６８０mg、９．８６ミリモ
ル)で少量づつ処理し、かつ２５分にわたって温度を０
〜３℃に保持する。反応混合物を０℃で１時間および室
温で１．５時間撹拌する。反応混合物を水(１０ml)に注
ぐ。生成物をエーテル(６０ml)で抽出し、水(２０ml)お
よび塩水(２０ml)で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、
減圧濃縮して標記a化合物を無色液体で得る。
【０１６２】b)(Ｓ)−２−(アセチルチオ)−４,４−ジ
メチルペンタン酸 チオ酢酸カリウム(７５０mg、６．５８ミリモル)および
アセトニトリル(１０ml、モレキュラーシーブズで乾燥)
のスラリーを、０℃に冷却し、アセトニトリル(２ml)中
の上記aの(Ｒ)−２−ブロモ−４,４−ジメチルペンタン
酸の溶液で５分にわたり処理する。反応混合物を室温ま
で加温せしめ、２．５時間撹拌する。スラリーを濾過す
る。濾液を減圧濃縮する。残渣をエーテル(５０ml)に希
釈し、５％水性チオ硫酸ナトリウム(５０ml)および塩水
(２５ml)で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮
する。淡黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィー
(メルクシリカゲル、１２×３cm、１０％メタノール／
塩化メチレン)で精製して、５７５mgの標記b化合物を淡
黄色油状物で得る。
【０１６３】c)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オ
クタヒドロ−４−[[２−(アセチルチオ)−４,４−ジメ
チル−１−オキソペンチル]アミノ]−５−オキソピロロ
[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸メチル
エステル 塩化メチレン(５ml、水素化カルシウムより蒸留)中の上
記bの生成物(１４８mg、０．７２ミリモル)の透明溶液
を、０℃に冷却し、塩化メチレン(３ml、水酸化カルシ
ウムより蒸留)中の[４Ｓ−(４α,７α,９aβ)]−４−ア
ミノ−オクタヒドロ−５−オキソピロロ[２,１−b][１,
３]チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル・p−ト
ルエンスルホン酸塩[２５０．０mg、０．６０ミリモ
ル、実施例５／dに記載の物質から製造]の溶液、トリエ
チルアミン(１２２mg、１．２ミリモル)で処理した後、
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチル
アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(３１
９mg、０．７２ミリモル)で処理する。反応混合物を０
℃で２４時間および室温で５時間撹拌する。粗反応混合
物を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル(５０ml)に希釈
し、５％水性重硫酸カリウム(５０ml)、５０％飽和重炭
酸ナトリウム水溶液(５０ml)および塩水(５０ml)で洗
い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗生成物
をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカゲル２
０g、酢酸エチル)で精製して、２４４mgの標記c化合物
を白色泡状物で得る。
【０１６４】d)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オ
クタヒドロ−４−[(２−メルカプト−４,４−ジメチル
−１−オキソペンチル)アミノ]−５−オキソピロロ[２,
１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸 メタノール(２ml、窒素スパージ)中の上記cの生成物(２
４０mg、０．５６ミリモル)の透明溶液を、０℃に冷却
し、１Ｎ水酸化ナトリウム(２．２７ml、２．２４ミリ
モル、アルゴンスパージ)で滴下処理し、かつ０℃でス
パージを続ける。混合物を０℃で３時間および室温で３
時間撹拌する。５％重硫酸カリウム水溶液(アルゴンス
パージ)で、混合物をpＨ１に酸性化する。生成物を塩化
メチレン(５０ml、窒素スパージ)で抽出し、塩水で洗
い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗生成物
を塩化メチレン／ヘキサンより再結晶して、７５mgの標
記化合物を白色固体で得る。m．p．１２４〜１２６℃、
[α]D＝−１７５°(Ｃ＝０．２５、メタノール)、ＴＬ
Ｃ(酢酸／メタノール／塩化メチレン＝１:５:９４),Ｒf
＝０．６５。 ＨＰＬＣ:tＲ(ＹＭＣ Ｓ−３ ＯＤＳ(Ｃ−１８)６．
０×１５０mm;３０分にわたる１．５ml／分直線勾配０
〜１００％Ｂ、緩衝剤Ａ＝メタノール／水／リン酸＝１
０:９０:０．２、緩衝剤Ｂ＝メタノール／水／リン酸＝
９０:１０:０．２)＝２４．４分、２５４nmでトータル
ピーク領域の９５％ 元素分析(Ｃ16Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ2・０．１３Ｃ6Ｈ14として) 計算値:Ｃ５２．２４、Ｈ７．２８、Ｎ７．２６、Ｓ１
６．６２ 実測値:Ｃ５１．９７、Ｈ７．２６、Ｎ７．０９、Ｓ１
６．２３
【０１６５】実施例１７ [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オクタヒドロ−４
−[(２−メルカプト−１−オキソプロピル)アミノ]−５
−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カ
ルボン酸の製造:− a)(Ｒ)−２−ブロモプロピオン酸 (Ｒ)−アミノブタン酸の代わりにＤ−アラニンを用いる
以外は、実施例１４／aの操作と同様にして、(Ｒ)−２
−ブロモプロピオン酸を明黄色油状物で得る。 b)(Ｓ)−２−(アセチルチオ)プロピオン酸 アセトニトリル(１５０ml)中のチオ酢酸カリウム(３．
９４g、３４．５ミリモル)の明緑色溶液に、アセトニト
リル(１２ml)中の(Ｒ)−２−ブロモプロピオン酸(４．
８g、３１ミリモル)の溶液をアルゴン雰囲気下室温で加
える。得られる白色スラリーを室温で２時間撹拌し、次
いで濾過する。濾液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル
(１００ml)に希釈し、１０％重硫酸カリウム水溶液(５
０ml)および塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減
圧濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
(メルクシリカゲル６０g、酢酸／酢酸エチル／ヘキサン
＝１:４５:５４)で精製して、３．７gの標記b化合物を
明黄色油状物で得る。[α]D＝−１１４°(Ｃ＝０．５
０、メタノール)。
【０１６６】c)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オ
クタヒドロ−４−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソプ
ロピル]アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]
チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル 塩化メチレン(５ml、水素化カルシウムより蒸留)中の
(Ｓ)−２−(アセチルチオ)プロピオン酸(８６mg、０．
５８ミリモル)の透明溶液を、０℃に冷却し、塩化メチ
レン(５ml、水素化カルシウムより蒸留)中の[４Ｓ−(４
α,７α,９aβ)]−４−アミノ−オクタヒドロ−５−オ
キソピロロ[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボ
ン酸メチルエステル・p−トルエンスルホン酸塩[２０
０．０mg、０．４８ミリモル、実施例５／dに記載の物
質から製造]の溶液、トリエチルアミン(９８mg、０．９
７ミリモル)で処理した後、ベンゾトリアゾール−１−
イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサ
フルオロホスフェート(２５５mg、０．５８ミリモル)で
処理する。反応混合物を０℃で２２時間および室温で２
時間撹拌する。粗反応混合物を減圧濃縮する。残渣を酢
酸エチル(１００ml)に希釈し、５％水性重硫酸カリウム
(３０ml)、５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩
水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗
生成物をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ
ゲル４０g、酢酸エチル)で精製して、１８０mgの標記c
化合物を白色固体で得る。m．p．１４３〜１４５℃。
【０１６７】d)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オ
クタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソプロピ
ル)アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チア
ゼピン−７−カルボン酸 メタノール(２ml)中の上記cの生成物(１８０mg、０．４
８ミリモル)の透明溶液をアルゴン雰囲気下、−１０℃
に冷却し、アルゴンスパージした１Ｎ水酸化ナトリウム
(１．９５ml、１．９５ミリモル)で滴下処理し、かつ温
度を０℃以下に保持する。０℃でアルゴンスパージしな
がら、混合物を３時間撹拌する。アルゴン雰囲気下５％
重硫酸カリウム水溶液でpＨ１に酸性化する。生成物を
窒素スパージした酢酸エチル(１００ml)で抽出し、塩水
で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗生
成物をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカゲ
ル４０g、酢酸／メタノール／塩化メチレン＝１:５:９
４)で精製して、１５４mgの標記化合物を白色固体で得
る。m．p．１５０〜１５２℃、[α]D＝−１５６°(Ｃ＝
０．５０、メタノール)。ＴＬＣ(酢酸／メタノール／塩
化メチレン＝１:５:９４),Ｒf＝０．２８。 ＨＰＬＣ:tＲ(ＹＭＣ Ｓ−３ ＯＤＳ(Ｃ−１８)６．
０×１５０mm;３０分にわたる１．５ml／分直線勾配、
緩衝剤Ａ＝メタノール／水／リン酸(１０:９０:０．
２)、緩衝剤Ｂ＝メタノール／水／リン酸(９０:１０:
０．２))＝１４．６９分、２５４nmでトータルピーク領
域の９５％以上 元素分析(Ｃ12Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓ2・０．７５ＣＨ3ＣＯ2Ｈと
して) 計算値:Ｃ４４．６１、Ｈ５．８２、Ｎ７．７１、Ｓ１
７．６４ 実測値:Ｃ４４．７６、Ｈ５．７１、Ｎ７．８１、Ｓ１
７．７６
【０１６８】実施例１８ [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オクタヒドロ−４
−[(３−シクロプロピル−２−メルカプト−１−オキソ
プロピル)アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b][１,
３]チアゼピン−７−カルボン酸の製造:− a)(Ｒ)−２−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]
−４−ペンテン酸 Ｄ−アリルグリシン(２．８g、２４．３ミリモル)、１
Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(２５ml)およびテトラヒドロ
フラン(１０ml、ケチルより蒸留)の混合物を、均質にな
るまで室温で撹拌し、次いで氷浴で冷却する。この急速
撹拌溶液に、約５mlの１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
を加え、次いで約１gのベンジルクロロホルメートを滴
下する。この操作をさらに４回繰返して、トータル２８
mlの１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および４．８０g
(９５％、２７ミリモル)のベンジルクロロホルメートを
加える。反応混合物を０℃で１５分間、次いで室温で３
０分間撹拌し、次に５０mlのエーテルで抽出する。水性
層に６Ｎ塩酸溶液(約１０ml)を加えて酸性化し(pＨ＝
１．５)、次いで５０ml部のエーテルで３回抽出する。
３つのエーテル抽出物をコンバインし、乾燥(硫酸マグ
ネシウム)し、減圧濃縮して６．０１gの標記a化合物を
無色油状物で得る。
【０１６９】b)(Ｒ)−２−[[(フェニルメトキシ)カルボ
ニル]アミノ]−４−ペンテン酸フェニルメチルエステル 無水ジメチルホルムアミド(２５ml)中の上記aの生成物
(５．９６g、２３．９ミリモル)の溶液に室温にて、炭
酸セシウム(４．２８g、１３．１ミリモル)を加える。
反応混合物を２０分間撹拌し、次いで臭化ベンジル
(４．５g、２６．３ミリモル)を急速に加える(穏やかに
発熱)。混合物を３０分間撹拌し、次いで１００mlの水
と１００mlのエーテル間に分配する。有機層を分離し、
１００ml部の水(３回)、５０mlの塩水で洗い、乾燥(硫
酸マグネシウム)し、減圧濃縮して油状物を得る。この
粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ
ゲル、２４×５．０cm、酢酸エチル／ヘキサン(１:１
０)、次いで酢酸エチル／ヘキサン(１:４))で精製し
て、６．１３gの標記b化合物を無色油状物で得る。
【０１７０】c)(Ｒ)−α−[[(フェニルメトキシ)カルボ
ニル]アミノ]シクロプロパンプロピオン酸フェニルメチ
ルエステル 無水エーテル(６０ml)中の上記bの生成物(５．７８g、
１７．１ミリモル)の溶液に、酢酸パラジウム(ＩＩ)(６
５mg、０．２９ミリモル)を加え、１０分間撹拌する。
得られる混合物を０℃に冷却し、過剰量のエーテル性ジ
アゾメタン(Ｎ−メチル−Ｎ'−ニトロ−Ｎ−ニトロソグ
アニジン１２g／エーテル１２０mlより製造)を約１５分
間にわたって少量づつ加える。反応混合物を１５分間撹
拌し、次いで１mlの氷酢酸を加えて反応を抑える。溶液
を分液漏斗に移し、１００mlの飽和重炭酸ナトリウム水
溶液、５０mlの塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)
し、減圧濃縮して黄色油状物を得る。この粗物質をフラ
ッシュクロマトグラフィー(メルクシリカゲル、２０×
５．０cm、酢酸エチル／ヘキサン＝１:４)で精製して、
５．７４gの標記c化合物を無色油状物で得る。
【０１７１】d)(Ｒ)−(α−アミノ)シクロプロパンプロ
ピオン酸 メタノール(７５ml)中の上記cの生成物(５．７１g、１
６．２ミリモル)の溶液に、パラジウム／炭素触媒(１０
％、１．１４g)を加え、水素雰囲気下(バルーン)で室温
にて４８時間撹拌する。反応混合物を濾過して触媒を除
去し、触媒を温水でリンスする。次いで濾液を０．４μ
mのポリカーボネート膜フィルターに通す。濾液を減圧
濃縮して、２．０３gの標記d化合物を白色固体で得る。
【０１７２】e)(Ｓ)−α−(アセチルチオ)シクロプロパ
ンプロピオン酸 ２．５Ｎ水性硫酸(３０ml)中の上記dの生成物(２．００
g、１５．５ミリモル)の混合物を、均質になるまで室温
で撹拌し、次いで−５℃に冷却する。この溶液に臭化カ
リウム(６．５０g、５４．６ミリモル)を一度に加え
る。混合物を均質になるまで撹拌する。次いで亜硝酸ナ
トリウム(１．６０g、２３．２ミリモル)を約２５分に
わたり少量づつ加え、かつ反応温度を０℃以下に維持す
る。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１．５時
間撹拌する。得られる混合物を３０mlの水で希釈し、３
０ml部のエーテルで３回抽出する。コンバインしたエー
テル抽出物を２５mlの塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシ
ウム)し、減圧濃縮して２．８２gの粗(Ｒ)−(α−ブロ
モ)シクロプロパンプロピオン酸を淡黄色油状物で得
る。アセトニトリル(１０ml)中のチオ酢酸カリウム
(１．８３g、１６．１ミリモル)の撹拌スラリーに、氷
浴で冷却しながら、アセトニトリル(１０ml)中の上記粗
(Ｒ)−(α−ブロモ)シクロプロパンプロピオン酸の溶液
を５分にわたって加える。反応混合物を０℃で１時間、
次いで室温で１６時間撹拌する。反応混合物を濾過し、
濾液を減圧濃縮して油状物を得る。油状物を５０mlのエ
ーテルと５０mlの５％チオ硫酸ナトリウム水溶液間に分
配する。有機層を分離し、２５mlの塩水で洗い、乾燥
(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して黄色油状物を得
る。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシ
リカゲル、１２×５．０cm、メタノール／塩化メチレン
＝１:１９)で精製して、１．５２gの標記e化合物を黄色
油状物で得る。
【０１７３】f)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オ
クタヒドロ−４−[[２−(アセチルチオ)−３−シクロプ
ロピル−１−オキソプロピル]アミノ]−５−オキソピロ
ロ[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸メチ
ルエステル 塩化メチレン(３ml、水素化カルシウムより蒸留)中の
[４Ｓ−(４α,７α,９aβ)]−オクタヒドロ−４−アミ
ノ−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チアゼピン−
７−カルボン酸メチルエステル・p−トルエンスルホン
酸塩[２５０mg、０．６０ミリモル、実施例５／dに記載
の物質から製造]、トリエチルアミン(１２１mg、１．２
０ミリモル)、および塩化メチレン(３ml、水素化カルシ
ウムより蒸留)中の上記eの生成物(１２２mg、０．６５
ミリモル)の混合物に、ベンゾトリアゾール−１−イル
オキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフル
オロホスフェート(２９２mg、０．６６ミリモル)を一度
に加える。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で
１．５時間撹拌する。得られる混合物を２０mlの酢酸エ
チルと２０mlの１Ｍ重硫酸カリウム水溶液間に分配す
る。有機層を分離し、２０mlの５％重炭酸ナトリウム水
溶液、２０mlの塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)
し、減圧濃縮して油状物を得る。粗物質をフラッシュク
ロマトグラフィー(メルクシリカゲル、１２×３．０c
m、酢酸エチル／ヘキサン＝１:１)で精製して、１９１m
gの標記f化合物を固体白色泡状物で得る。
【０１７４】g)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オ
クタヒドロ−４−[(３−シクロプロピル−２−メルカプ
ト−１−オキソプロピル)アミノ]−５−オキソピロロ
[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸 メタノール(３ml)中の上記fの生成物(１８５mg、０．４
５ミリモル)の溶液を、０℃にてアルゴンで１０分間ス
パージし、次いで１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(３ml、
アルゴンで１０分間新たにスパージ)を加える。反応混
合物を室温で２．５時間撹拌し、かつアルゴンスパージ
を続け、次いで２０mlの１Ｍ重硫酸カリウム溶液を加え
て酸性化し、２０mlの酢酸エチルで抽出する。有機抽出
物を２０mlの塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減
圧濃縮してゴム状物を得る。ゴム状物を無水エーテルで
リンスし、次いで油ポンプ減圧下で濃縮して、１２１mg
の標記化合物を白色泡状物で得る。[α]D＝−１０３°
(Ｃ＝０．２３、メタノール)、ＴＬＣ(酢酸／メタノー
ル／塩化メチレン＝１:１０:９０),Ｒf＝０．４６。 ＨＰＬＣ:tＲ(ＹＭＣ Ｓ−３ ＯＤＳ６．０×１５０m
m;１．５ml／分、３０分にわたる直線勾配０〜１００％
Ｂ、緩衝剤Ａ＝メタノール／水／リン酸(１０:９０:
０．２)、緩衝剤Ｂ＝メタノール／水／リン酸(９０:１
０:０．２))＝２０．７分、２５４nmでトータルピーク
領域の９７％以上 元素分析(Ｃ15Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ2・０．２０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４９．７７、Ｈ６．２３、Ｎ７．７４、Ｓ１
７．７１ 実測値:Ｃ５０．０１、Ｈ６．２７、Ｎ７．５０、Ｓ１
７．４０
【０１７５】実施例１９ [４Ｓ−(４α,７α,９aβ)]−オクタヒドロ−４−[[(１
−メルカプトシクロペンチル)カルボニル]アミノ]−５
−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カ
ルボン酸の製造:− a)１−メルカプトシクロペンタンカルボン酸 テトラヒドロフラン(１７．６ml)中のジイソプロピルア
ミン(５．４ml、３８．５ミリモル)およびn−ブチルリ
チウム(２．５Ｍヘキサン溶液、１５．４ml、３８．５
ミリモル)から窒素下、温度を−３〜０℃に維持しなが
ら、リチウムジイソプロピルアミドの溶液を調製する。
１５分の撹拌後、０〜３℃にてテトラヒドロフラン(２m
l)中のシクロペンタンカルボン酸(２．０g、１７．５ミ
リモル)を２５分にわたって加える。０℃で１５分後、
浴を取除き、反応液を１５分以上撹拌して、温度を１５
℃まで上昇せしめる。乳状白色溶液を−７８℃に冷却
し、硫黄(Ｓ８、６１８．０mg、１９．３ミリモル)を固
体で加え、かつ温度を−７８℃に維持する。反応液を現
場で室温まで加温せしめる。７０時間後、反応液を０℃
に冷却し、水(pＨ８〜９)で反応を抑え、素早く６Ｎ塩
酸でpＨ１に酸性化する。水溶液を酢酸エチル(３０ml×
３)で抽出し、塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)
し、濾過し、濃縮して２．６２gの標記a化合物を黄色油
状物で得る。
【０１７６】b)１−(アセチルチオ)シクロペンタンカル
ボン酸 窒素スパージした１Ｎ水酸化ナトリウム溶液(２０ml、
１９．７ミリモル)中の上記aの生成物(１．４４g、９．
８９ミリモル)の溶液に０℃にて、無水酢酸(０．９３m
l、９．８９ミリモル)を加える。形成した油状物を可溶
化するため、テトラヒドロフラン(１３ml)を加える。０
℃(pＨ７)で１時間撹拌後、反応液を室温まで加温し、
追加の無水酢酸(０．４７ml、４．９ミリモル)、並びに
pＨ１０にする炭酸カリウム固体(２．０４g、１４．８
ミリモル)およびテトラヒドロフラン(４ml)を加える。
室温で一夜撹拌後、１Ｎ塩酸で反応混合物をpＨ１に酸
性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物をコ
ンバインし、塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、
濾過し、減圧濃縮して黄色固体を得る(１．６１g)。固
体を酢酸エチル／ヘキサンより２回再結晶して、６１４
mgの標記b化合物を明褐色固体で得る。m．p．１１９．
５〜１２１．５℃。
【０１７７】c)[４Ｓ−(４α,７α,９aβ)]−オクタヒ
ドロ−４−[[１−(アセチルチオ)シクロペンチル]カル
ボニル]アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]
チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル 塩化メチレン(３．６ml)中の上記bの生成物(９４．５m
g、０．５０２ミリモル)の溶液に窒素下０℃にて、トリ
エチルアミン(７０μl、０．５０２ミリモル)を加えた
後、[４Ｓ−(４α,７α,９aβ)]−４−アミノオクタヒ
ドロ−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チアゼピン
−７−カルボン酸メチルエステル・p−トルエンスルホ
ン酸塩[実施例５／dに記載の物質から製造、１９８．９
mg、０．４７８ミリモル]を一度に加え、次いでトリエ
チルアミン(６６．６μl、０．４７８ミリモル)を加え
る。反応液を０℃で５分間撹拌する。次いで、ベンゾト
リアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート(２２２．０m
g、０．５０２ミリモル)を固体で加える。反応液を０℃
で１時間、次いで室温で２．２５時間撹拌する。反応液
を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと５％重硫酸カリウム
(２０ml)間に分配する。有機層を半飽和重炭酸ナトリウ
ムおよび塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過
し、濃縮して透明油状物とする。酢酸エチル／ヘキサン
(１１:９)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで
精製を行い、１６９．３mgの標記c化合物を透明油状物
で得る。
【０１７８】d)[４Ｓ−(４α,７α,９aβ)]−オクタヒ
ドロ−４−[[(１−メルカプトシクロペンチル)カルボニ
ル]アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チア
ゼピン−７−カルボン酸 メタノール(４ml、窒素吹き込みによる脱酸素化)中の上
記cの生成物(１６７．３mg、０．４０４ミリモル)の溶
液を、０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム(４ml、窒
素吹き込みによる脱酸素化)で処理する。窒素で絶えず
パージしながら０℃で１．５時間撹拌後、反応液を室温
まで加温する。トータル３時間後、５％重硫酸カリウム
で反応液をpＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。
有機層をコンバインし、水(２０ml)、塩水で洗い、乾燥
(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮し、ヘキサンよ
り再蒸発して、白色固体を得る。該化合物を無水ジオキ
サンに溶解し、凍結乾燥して１１０mgの標記化合物を白
色固体で得る。[α]D＝−１０６．５°(Ｃ＝０．６８、
クロロホルム)、ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン／酢酸＝
７:２．９:０．１),Ｒf＝０．１２。 ＨＰＬＣ:tＲ＝２１．５分;ＹＭＣ Ｓ−３ ＯＤＳ(Ｃ
−１８)６．０×１５０mm;０％〜１００％Ｂ:Ａ、３０
分直線勾配および１０分ホールド、１．５ml／分;Ａ＝
９０％水／１０％メタノール＋０．２％リン酸、Ｂ＝９
０％メタノール／１０％水＋０．２％リン酸;２２０nm 元素分析(Ｃ15Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ2・０．１５Ｃ4Ｈ8Ｏ2・
０．７Ｈ2Ｏ・０．０８Ｃ6Ｈ14として) 計算値:Ｃ４９．３７、Ｈ６．６３、Ｎ７．１６、Ｓ１
６．３９ 実測値:Ｃ４９．０３、Ｈ６．３７、Ｎ７．２１、Ｓ１
６．６５
【０１７９】実施例２０ [４Ｓ−(４α,７α,１０aβ)]−４−[(２−カルボキシ
−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]オクタヒ
ドロ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]チ
アゼピン−７−カルボン酸の製造:− a)３−(フェニルメチル)プロパンジ酸モノエチルエステ
ル １０mlのテトラヒドロフラン中の３−(フェニルメチル)
プロパンジ酸ジエチルエステル(２．５g、１０ミリモ
ル)を、１０mlの１Ｎ水酸化リチウムと共に一夜撹拌す
る。反応混合物を１１mlの１Ｎ塩酸で酸性化し、５０ml
部の酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル抽出物を塩
水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。濃
縮物をシリカゲル(８０g)にて、５％メタノール／クロ
ロホルム溶剤系を用いるクロマトグラフィーに付す。適
切画分をコンバインし、濃縮して１．２３gの標記a化合
物を得る。
【０１８０】b)[４Ｓ−(４α,７α,１０aβ)]−４−
[[２−(エトキシカルボニル)−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル]アミノ]オクタヒドロ−５−オキソ−７Ｈ−
ピリド[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸
メチルエステル 上記aの生成物(０．２２２g、１ミリモル)および[４Ｓ
−(４α,７α,１０aβ)]−オクタヒドロ−４−アミノ−
５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]チアゼピ
ン−７−カルボン酸メチルエステル[０．２５８g、１ミ
リモル、実施例３／cの記載に準じ製造]を、塩化メチレ
ン(５ml)に溶解し、０℃に冷却する。トリエチルアミン
(０．１４ml、１ミリモル)を加え、反応混合物を１時間
撹拌する。ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス
(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート(０．４４２g、１ミリモル)を加え、溶液を０℃で
１時間および室温で２．５時間撹拌する。反応混合物を
５０mlの塩化メチレンで希釈し、水、１０％重硫酸ナト
リウム、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、乾燥(硫
酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をシリ
カゲルにて、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロ
マトグラフィーに付す。適切画分をコンバインし、減圧
濃縮して０．２２gの標記b化合物を得る。
【０１８１】c)[４Ｓ−(４α,７α,１０aβ)]−４−
[(２−カルボキシ−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル)アミノ]オクタヒドロ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド
[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸 上記bの生成物(０．２２g、０．４７６ミリモル)を、室
温にて１Ｎ水酸化リチウム(５ml)／テトラヒドロフラン
(５ml)と共に３時間撹拌する。反応混合物を１Ｎ塩酸で
pＨ２に酸性化し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに
溶解し、水、塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減
圧濃縮して３mlとし、この時点で、生成物が晶出する。
０℃で一夜静置後、固体を濾別し、乾燥して０．１６g
の標記化合物を白色固体で得る。m．p．１５９〜１６２
℃、[α]D＝−８４．９２°(Ｃ＝０．７、メタノー
ル)、ＴＬＣ(クロロホルム／メタノール＝９:１),Ｒf＝
０．２３,０．２８。 ＨＰＬＣ;tＲ＝１６．１５,１６．３５分;(ＵＶ２５４n
m);ＹＭＣ Ｓ−３ＯＤＳ(Ｃ−１８)６．０×１５０m
m、３μ端末フタ付きカラム、０．２％リン酸含有の５
０〜９０％水性メタノールの直線勾配、２０分、１．５
ml／分(４４．９％,５５．１％異性体混合物) 元素分析(Ｃ20Ｈ24Ｎ2ＳＯ6・０．１Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５６．８９、Ｈ５．７８、Ｎ６．６６、Ｓ
７．５９ 実測値:Ｃ５６．９８、Ｈ５．６８、Ｎ６．５８、Ｓ
７．１５
【０１８２】実施例２１ [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ−
４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル)アミノ]−５−オキソ[１,４]オキサジノ[3,４−b]
[１,３]チアゼピン−７−カルボン酸の製造:− a)Ｏ−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ−[Ｎ−[(フェニ
ルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−ホモセリル]−Ｌ−セリ
ン・メチルエステル メタノール(６５ml)中のＮ−[Ｏ−[(１,１−ジメチルエ
チル)ジメチルシリル]−Ｎ−[(フェニルメトキシ)カル
ボニル]−Ｌ−ホモセリル]−Ｏ−(２,２−ジメトキシエ
チル)−Ｌ−セリン・メチルエステル[５．５６g、１０
ミリモル、実施例１０／hの記載に準じ製造]の溶液を、
０℃(氷塩浴)に冷却し、p−トルエンスルホン酸・１水
和物(３８６mg、２．０ミリモル)で処理し、０℃で１．
５時間撹拌する。重炭酸ナトリウム溶液(２０ml水中１
９８mg)で反応を抑え、５分間撹拌し、次いで蒸発して
メタノールを除去する。水性相を酢酸エチル(２００ml
×２)で抽出し、コンバインした有機抽出物を水(１１０
ml)、５％重炭酸ナトリウム(８０ml)および塩水(８０m
l)で洗い、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発
乾固し、減圧乾燥する。粗生成物をシリカゲルカラム
(メルク)にて、カラムを酢酸エチル／ヘキサン(２:１)
および酢酸エチル／メタノール(９８:２)で溶離するク
ロマトグラフィーに付して、３．９７５gの標記a化合物
をシロップで得る。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝４:
１),Ｒf＝０．１７。
【０１８３】b)Ｏ−(２,２−ジメチルオキシエチル)−
Ｎ−[Ｏ−(メチルスルホニル)−Ｎ−[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]−Ｌ−ホモセリル]−Ｌ−セリン・メチ
ルエステル 乾燥塩化メチレン(５２ml)中の上記aの生成物(３．９７
５g、８．９８ミリモル)の溶液を、−１５℃に冷却し、
トリエチルアミン(１．８２ml、１３．１ミリモル)およ
びメタンスルホニルクロリド(０．８２ml、１０．６ミ
リモル)で処理し、−１５℃で３０分間撹拌する。反応
混合物に２５％塩化アンモニウム(１９ml)を加えて反応
を抑え、室温まで加温し、酢酸エチル(７５０ml)で希釈
する。有機相を５％重硫酸カリウム(１００ml)、５０％
飽和塩水(１００ml)および飽和塩水(１００ml)で洗い、
乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発乾固し、減
圧乾燥して４．９gの標記b化合物をワックス状固体で得
る。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝４:１),Ｒf＝０．
３２。
【０１８４】c)Ｎ−[Ｓ−アセチル−Ｎ−[(フェニルメ
トキシ)カルボニル]−Ｌ−ホモシスティニル]−Ｏ−
(２,２−ジメトキシエチル)−Ｌ−セリン・メチルエス
テル 乾燥メタノール(４０ml)中のチオール酢酸(２．６ml)の
溶液に、炭酸セシウム(５．５６g、１７．０４ミリモ
ル)を加え、１０分間撹拌し、次いで蒸発乾固する。生
成する固体をアセトン(８ml×７)と共にトリチュレート
し、得られるオフホワイト固体を減圧乾燥して、４．３
９gのセシウムチオール酢酸を得る。乾燥ジメチルホル
ムアミド(８．０ml)中のセシウムチオール酢酸(２．４
３g、１．３当量)の懸濁液を、乾燥ジメチルホルムアミ
ド(２４ml)中の上記bの生成物(４．９g、８．９８ミリ
モル)の溶液で処理し、アルゴン下室温にて１６時間撹
拌する。混合物を酢酸エチル(１．０l)で希釈し、５％
重炭酸ナトリウム(１５０ml×２)、水(１５０ml×２)お
よび塩水(１５０ml)で連続して洗い、乾燥(無水硫酸ナ
トリウム)し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗
生成物をシリカゲルカラム(メルク)にて、カラムを酢酸
エチル／ヘキサン(１:１,２:１)混合物で溶離するクロ
マトグラフィーに付して、３．９３gの標記c化合物をワ
ックス状固体で得る。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝
４:１),Ｒf＝０．６３。
【０１８５】d)Ｏ−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ−
[Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−ホモシス
テイニル]−Ｌ−セリン・メチルエステル メタノール(８．０ml)中の上記cの生成物(２００mg、
０．４９ミリモル)の溶液を、アルゴンで３０分間パー
ジし、０℃(氷／塩浴)に冷却し、２５％ナトリウムメト
キシド／メタノール(０．１１ml、０．５ミリモル)で添
加処理し、かつ添加中および反応期間を通してアルゴン
吹き込みを維持する。０℃で５分後、混合物に２５％塩
化アンモニウム(２．３ml)を加えて反応を抑え、酢酸エ
チル(１２ml×２)と水(２．３ml)間に分配する。コンバ
インした有機抽出物を２５％塩化アンモニウム(４．６m
l)および塩水(４．６ml)で洗い、乾燥(無水硫酸ナトリ
ウム)し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥して１８３．
２mgの標記d化合物を白色固体で得る。ＴＬＣ(酢酸エチ
ル／ヘキサン＝４:１),Ｒf＝０．６２。
【０１８６】e)[４Ｓ−(４α,７α,１０aβ)]−オクタ
ヒドロ−５−オキソ−４−[[(フェニルメトキシ)カルボ
ニル]アミノ][１,４]オキサジノ[３,４−b][１,３]チア
ゼピン−７−カルボン酸 乾燥塩化メチレン(２．０ml)中の上記dの生成物(５０m
g、０．１１ミリモル)の溶液を、アンバーライト１５
(Ｈ+型、１３mg)で処理し、アルゴン下室温で３日間撹
拌し、さらにアンバーライト１５(１３mg)で処理し、３
日間撹拌する。溶液をデカントし、シリカゲルカラム
(メルク)にて、カラムを酢酸エチル／ヘキサン(１:３、
１:１)混合物で溶離するクロマトグラフィーに付して、
２１．１mgの標記e化合物をシロップで得る。ＴＬＣ(酢
酸エチル／ヘキサン＝４:１),Ｒf＝０．７０。
【０１８７】f)[４Ｓ−(４α,７α,１０aβ)]−オクタ
ヒドロ−４−アミノ−５−オキソ[１,４]オキサジノ
[３,４−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸メチル
エステル 乾燥塩化メチレン(２５ml)中の上記eの生成物(４２１m
g、１．０１ミリモル)の溶液を、トリメチルシリルヨー
ジド(０．７２ml、５．０６ミリモル)で処理し、アルゴ
ン下室温にて１．７５時間撹拌する。混合物を蒸発乾固
し、得られるシロップをエチルエーテル(５０ml)と０．
２Ｎ塩酸(２５ml×２)間に分配する。水性相を飽和重炭
酸ナトリウム(２５ml)でpＨ１０に調整し、塩化ナトリ
ウム固体(２．０g)で処理し、塩化メチレン(７５ml×
３)で抽出して、２１９mgの標記f化合物をシロップで得
る。水性相の塩化ナトリウム(２．０g)による２回目の
処理および塩化メチレン(１００ml×２)による再抽出を
行い、別途３７mgの標記f化合物を得る。ＴＬＣ(塩化メ
チレン／メタノール＝９:１),Ｒf＝０．２３。
【０１８８】g)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−
オクタヒドロ−４−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ
−３−フェニルプロピル]アミノ]−５−オキソ[１,４]
オキサジノ[３,４−b][１,３]チアゼピン−７−カルボ
ン酸メチルエステル (Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸ジシク
ロヘキシルアミン塩(５１６mg、１．３２ミリモル、
１．２当量)を、酢酸エチル(４２ml)に懸濁し、５％重
硫酸カリウム(６．０ml×５)および塩水(６．０ml)で洗
い、乾燥(無水硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発乾固
し、減圧乾燥する。この遊離酸を乾燥塩化メチレン
(９．５ml)に溶解し、０℃(氷／塩浴)に冷却し、乾燥塩
化メチレン(４．２ml)中の上記fの生成物(２８５．５m
g、１．０９ミリモル)の溶液、トリエチルアミン(０．
１４ml、１．１５ミリモル)、およびベンゾトリアゾー
ル−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェート(４８４mg、１．０９ミ
リモル)で連続的に処理する。反応混合物をアルゴン
下、０℃で１．０時間および室温で２．０時間撹拌し、
次いでストリッピングして乾固する。残留シロップを酢
酸エチル(４０ml)に溶解し、０．５Ｎ塩酸(６．６ml×
２)、水(６．６ml)および塩水(６．６ml)で洗い、乾燥
(無水硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾
燥する。粗生成物をシリカゲルカラム(メルク)にて、酢
酸エチル／ヘキサン(１:２、１:１)混合物で溶離するク
ロマトグラフィーに付して、３８２．９mgの標記g化合
物をシロップで得る。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン＝
１:１),Ｒf＝０．２８。
【０１８９】h)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−
オクタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３
−フェニルプロピル)アミノ]−５−オキソ[１,４]オキ
サジノ[３,４−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸 メタノール(９．０ml)中の上記gの生成物(３８２．９m
g、０．８２ミリモル)の溶液を、アルゴンで３０分間パ
ージし、０℃(氷／塩浴)に冷却し、次いで１．０Ｎ水酸
化ナトリウム(３．３２ml、４．０当量、予めアルゴン
で３０分間パージ)で滴下処理し、かつ滴下中および反
応期間を通してアルゴンの吹き込みを維持する。反応混
合物を０℃で５．０時間および室温で１．０時間撹拌
し、５％重硫酸カリウム(１４．５ml)でpＨ２．０に調
整し、室温まで加温し、酢酸エチル(５０ml×２)で抽出
する。コンバインした有機抽出物を塩水(１０ml)で洗
い、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発乾固
し、減圧乾燥する。得られるシロップをヘキサン(２５m
l)より２回蒸発し、得られる固体泡状物をシリカゲルカ
ラム(メルク)にて、カラムをトルエン／酢酸(１００:
１、５０:１、２０:１)混合物で溶離するクロマトグラ
フィーに付して、２１２mgの標記化合物を固体で得る。
m．p.２２４〜２２６℃、[α]D＝−５０．２°(Ｃ＝
０．４５、メタノール)、ＴＬＣ(トルエン／酢酸＝５:
１),Ｒf＝０．２８。 ＨＰＬＣ:tＲ＝５．３７分(ＵＶ２２０nm)(９８．９
％);ＹＭＣ Ｓ−３ ＯＤＳ(Ｃ−１８)６×１５０mm;
６０％(１０％水−９０％メタノール−０．２％リン酸)
／４０％(９０％水−１０％メタノール−０．２％リン
酸)、イソクラチック 元素分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓ2・０．１４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５２．３４、Ｈ５．４４、Ｎ６．７８、Ｓ１
５．５３ 実測値:Ｃ５２．５８、Ｈ５．５７、Ｎ６．４４、Ｓ１
５．１６
【０１９０】実施例２２ [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ−
４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル)アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b]
[１,３]チアゼピン−７−カルボン酸の製造:− なお、実施例３の化合物も以下の手順で製造した。 a)[４Ｓ−(４α,７α,１０aβ)]−オクタヒドロ−４−
アミノ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]
チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル・p−トル
エンスルホン酸塩 [４Ｓ−(４α,７α,１０aβ)]−オクタヒドロ−４−ア
ミノ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]チ
アゼピン−７−カルボン酸メチルエステル(６．１１g)
を、酢酸エチル(約１００ml)に溶解し、メタノール(３m
l)および酢酸エチル(２０ml)中のp−トルエンスルホン
酸・１水和物(４．５２g)の溶液で処理する。直ちに沈
澱物が形成する。混合物をさらに酢酸エチルで希釈し、
固体を濾取する。固体をエチルエーテルで洗い、減圧乾
燥して７．９０８gの標記a化合物を淡黄色固体(純度９
８％)で得る。m．p．１７９〜１８１℃(分解)。
【０１９１】b)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−
オクタヒドロ−４−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ
−３−フェニルプロピル]アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−
ピリド[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸
メチルエステル 塩化メチレン(５ml)およびジメチルホルムアミド(１ml)
中の上記aの生成物(６３６mg、１．４８ミリモル)のス
ラリーを、Ｎ−メチルモルホリン(１６３μl、１５０m
g、１．４８ミリモル)、次いで１−ヒドロキシ−７−ア
ザベンゾトリアゾール(２０８mg、１．５２ミリモル)で
処理する。次いで明黄色溶液を(Ｓ)−２−(アセチルチ
オ)ベンゼンプロピオン酸(３３３mg、１．４８ミリモ
ル)／塩化メチレン(５ml)で処理し、氷浴で冷却する。
エチル−３−(ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド
・塩酸塩(２．８８mg、１．５０ミリモル)を加え、混合
物を０℃で１時間および室温で１．５時間撹拌する。溶
媒を回転蒸発で除去し、残渣を酢酸エチルと０．５Ｎ塩
酸間に分配する。酢酸エチル抽出物を水(２回)、５０％
飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で連続して洗い、次い
で乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、ストリッピングし
て６５１．２mgの標記b化合物を白色泡状物で得る。 c)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ
−４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプ
ロピル)アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b]
[１,３]チアゼピン−７−カルボン酸 脱酸素化メタノール中の上記bのメチルエステル生成物
の溶液を、実施例３／dの操作に従い、１Ｎ水酸化ナト
リウムで処理して、標記化合物を得る。
【０１９２】実施例２３ [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ−
４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル)アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b]
[１,３]チアゼピン−７−カルボン酸の製造:− なお、実施例３、１１および２２の化合物も以下の手順
で製造した。 a)Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−メチオニ
ン 機械式撹拌器および内部温度計を備えた２lフラスコに
おいて、水酸化ナトリウム(６１．６５g、１．５４１モ
ル)を蒸留水(１０００ml)に溶解する。この溶液に、室
温でＬ−メチオニン(１００．０g、０．６７０モル)を
加える。溶液を氷浴(内部温度３℃)で冷却し、ベンジル
クロロホルメート(１１０ml、０．７３７モル)を１０分
にわたって加える。１５分誘導期間後、内部温度は３０
分にわたり３℃から１２℃へ上昇し、次いで１５分にわ
たって０℃まで降下する。反応液を０℃で２時間撹拌
し、この間に、初め濁っていた反応混合物が物質とな
る。氷浴を取除き、反応液を１時間わたり室温まで加温
せしめる。反応混合物を分液漏斗へ移し、ヘキサン(３
００ml×２)で洗う。水性層を６Ｎ塩酸でpＨ５に酸性化
し、酢酸エチル(６００ml)で希釈する。混合物をさらに
pＨ２に酸性化する。有機層を分離し、水性層を酢酸エ
チル(６００ml×３)で抽出する。有機抽出物をコンバイ
ンし、塩水(７５０ml)で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)
し、濾過し、減圧濃縮して明黄色油状物を得る。この粗
生成物(油状)をトルエン(１５００ml)に溶解し、溶液を
その半容量まで濃縮する。２回目のトルエン(７５０ml)
を加え、６３０mlのトルエンが残存するように再び濃縮
する。この溶液を５℃で一夜貯蔵し、この間に、溶液か
ら幾つかの生成物が晶出する。固体を室温まで温ためて
再溶解する。次いでトルエン(１３４ml)を加える(２・
３の種結晶が残る)。機械撹拌下、ヘプタン(５００ml)
を１０分間隔で３０mlづつ加える(トータルの添加時間
約３時間)。この時点で、溶液から生成物が晶出し始め
る。追加のヘプタン(１０２０ml)を１．５時間にわたっ
て加え、得られるスラリーを２時間撹拌する。生成物を
減圧濾過で集め、トルエン／ヘプタン(１:２、１５０ml
×３)およびヘプタン(５００ml×３)で洗い、風乾して
１５８．６gの標記a化合物を白色固体で得る。m．p．６
６℃、[α]D＝−１．５°(Ｃ＝１、９５％エタノー
ル)、ＴＬＣ(エタノール／水＝３:１),Ｒf＝０．７８。 元素分析(Ｃ13Ｈ17ＮＯ4Ｓとして) 計算値:Ｃ５５．１１、Ｈ６．０５、Ｎ４．９４、 実測値:Ｃ５４．９６、Ｈ６．２０、Ｎ４．８３
【０１９３】b)Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−
Ｌ−メチオニン・メチルエステル 機械式撹拌器およびアルゴン入口を備えた３lフラスコ
において、上記aの生成物(１００．０g、０．３５３モ
ル)をメタノール(２l)に溶解し、p−トルエンスルホン
酸・１水和物(６．７１g、０．０３５モル)を加える。
反応混合物をアルゴン下で２１時間撹拌する。トリエチ
ルアミン(４．９ml、０．０３５モル)を加え、反応混合
物をさらに１５分間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し
て、淡黄色油状物とする。油状物を酢酸エチル(９００m
l)に溶解し、溶液を１Ｎ塩酸(７４０ml)、飽和重炭酸ナ
トリウム(７４０ml×２)および塩水(７４０ml)で洗う。
有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮
して明黄色油状物とする。油状物をヘキサン(１００ml
×２)より濃縮して、９８．２２gの標記b化合物を白色
固体で得る。
【０１９４】c)Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−
Ｌ−メチオニン・スルホキシド・メチルエステル 機械式撹拌器を備えた３lフラスコにおいて、上記bの生
成物(９７．９５g、０．３２９モル)をメタノール(１６
７５ml)および蒸留水(２１５ml)に溶解する。溶液を氷
浴で冷却し、重炭酸ナトリウム(２８．５g、０．３３９
モル)を加える。内部温度が７℃を越えないように、Ｎ
−クロロスクシンイミド(４４．０g、０．３２９モル)
を少量づつ２５分にわたって加える。混合物を氷浴中１
時間撹拌し、次いで１時間にわたり室温まで加温せしめ
る。混合物の約７５％を減圧濃縮して、メタノールを除
去し、酢酸エチル(１０００ml)で希釈し、塩水(５００m
l)で洗う。塩水層を酢酸エチル(２００ml×２)で逆抽出
する。有機抽出物をコンバインし、乾燥(硫酸マグネシ
ウム)し、濾過し、減圧濃縮して、透明な粘稠油状物を
得る。油状物をトルエン(１００ml×３)より濃縮し、残
った溶媒を高減圧下で除去し、粗標記c化合物を透明油
状物で得、白色固体(１３１．４g)に固化せしめる。こ
の粗生成物は、ＮＭＲにより、１２重量％のスクシンイ
ミドおよび９重量％のトルエンを含有する。生成物はス
ルホキシドジアステレオマーの混合物であった。
【０１９５】d)Ｓ−[(アセチルオキシ)メチル]−Ｎ−
[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−ホモシステイン
・メチルエステル 上記cの生成物(補正重量１０２．８g、０．３２８モル)
を含有する１lフラスコに、トルエン(４８０ml)、酢酸
ナトリウム(３２．３g、０．３９４モル)および無水酢
酸(１８６ml、１．９７０モル)を加える。得られる混合
物をアルゴン下で１８時間還流する(１１８℃)。暗褐色
反応混合物を室温まで冷却する。室温で１時間後、反応
混合物は固体を伴って非常にどろどろとなる。固体を酢
酸エチル(１００ml)で溶解し、混合物の一部を減圧濃縮
して粘稠褐色残渣とする。残渣をトルエン(２４０ml)よ
り濃縮して、無水酢酸を除去し、酢酸エチル(１０００m
l)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(６８０ml×４)で注
意して洗う。有機層を塩水(４５０ml)で洗い、乾燥(硫
酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残留溶媒
を高減圧下で除去して、明褐色固体を得る。粗生成物
を、加温(３５℃)および撹拌しながら、酢酸n−ブチル
(４５０ml)に溶解する。室温まで冷却後、溶液に撹拌
下、ヘキサン(２００ml)を１５分にわたりゆっくりと加
える。この時点で、溶液から生成物が晶出する。追加の
ヘキサン(７００ml)を３０分にわたって加え、得られる
スラリーを３時間撹拌する。生成物を濾取し、酢酸n−
ブチル／ヘキサン(１:２、２００ml)、酢酸n−ブチル／
ヘキサン(１:４、２４０ml×２)、およびヘキサン(２５
０ml×２)で洗う。生成物を風乾し、次いで高減圧下で
乾燥して、８７．７gの標記d化合物を淡褐色固体で得
る。m．p．７３℃、[α]D＝−１．６°(Ｃ＝１、９５％
エタノール)、ＴＬＣ(５％メタノール／塩化メチレン),
Ｒf＝０．８０。 元素分析(Ｃ16Ｈ21ＮＯ6Ｓとして) 計算値:Ｃ５４．０７、Ｈ５．９５、Ｎ３．９４ 実測値:Ｃ５３．４８、Ｈ５．７４、Ｎ３．８２
【０１９６】e)Ｓ−アセチル−Ｎ−[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]−Ｌ−ホモシステイン １lフラスコにおいて、テトラヒドロフラン(４１５ml)
中の上記dの生成物(８３．０g、０．２３３モル)の溶液
を、アルゴンで３０分間スパージする。機械式撹拌器お
よびアルゴン入口を備えた別の２lフラスコにおいて、
蒸留水(２８０ml)中の８６．８％水酸化カリウム(６
２．７g、０．９６９モル)溶液を、アルゴンで１５分間
スパージする。上記水酸化カリウム溶液(内部温度２０
℃)に、アルゴン下激しく撹拌しながら、カニューレで
上記テトラヒドロフラン溶液を急速に添加する。上記d
の生成物含有のフラスコを、２０mlのテトラヒドロフラ
ン(アルゴンで１５分間スパージ)でリンスし、このリン
ス液を反応混合物に加える。３０分後、反応液は透明な
二相となり、かつ２８℃への発熱が起る。さらに２時間
後、反応液を１℃(内部温度)に冷却し、ホウ水素化ナト
リウム(２．７５g、０．０７３モル)を一度に加える
(６．８℃に発熱)。反応混合物を０℃でさらに２０分間
撹拌し、次いで３０分にわたり１１℃まで加温せしめ
る。反応混合物を１℃に冷却し、無水酢酸(６８．６m
l、０．７２７モル)を１０分にわたって加える。添加中
に１０℃への発熱が起る。内部温度が４℃まで降下して
から、添加を終了する。冷却浴を取除き、反応液を周囲
温度で４５分間撹拌する。
【０１９７】反応混合物をそのほぼ半容量まで減圧濃縮
し、６Ｎ塩酸(１７５ml)でpＨ２に酸性化し、酢酸エチ
ル(１．１l×２)で抽出する。コンバインした有機抽出
物を塩水(５６０ml)で洗う。有機層を活性炭および無水
硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、減圧濃縮して黄色
油状物とする。酢酸n−ブチル(３８０ml)を加え、溶液
をその半容量まで減圧(４５℃)濃縮する。２回目の酢酸
n−ブチル(１９０ml)を加え、１９０mlの酢酸n−ブチル
が残存するように再び濃縮する。撹拌しながら、ヘプタ
ン(３００ml)をゆっくり加えて、淡くかすませ(hazines
s)、種結晶を加える。１５分後、溶液から白色固体が晶
出する。２回目のヘプタン(５７０ml)を３０分にわたっ
てゆっくり加え、得られるスラリーを室温で一夜撹拌す
る。生成物を濾取し、酢酸n−ブチル／ヘプタン(１:
３、２７５ml×２)およびヘキサン(２７５ml×２)で洗
い、風乾し、次いで高減圧下で乾燥して、５０．１gの
標記e化合物を白色固体で得る。m．p．７３〜７４℃、
[α]D＝−１．３°(Ｃ＝１、９５％エタノール)、ＴＬ
Ｃ(エタノール／水＝３:１),Ｒf＝０．８３。 元素分析(Ｃ14Ｈ17ＮＯ5Ｓとして) 計算値:Ｃ５４．０１、Ｈ５．５０、Ｎ４．５０ 実測値:Ｃ５３．８８、Ｈ５．４５、Ｎ４．４４ 濾液を１００mlの酢酸ブチルが残存するように濃縮す
る。この溶液を上述の如く３１０mlのヘプタンで処理し
て、第２収得の８．４gの標記e化合物を白色固体で得
る。トータル収量５８．５g。
【０１９８】f)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−[[４−(アセチ
ルチオ)−１−オキソ−２−[[(フェニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]ブチル]アミノ]−６,６−ジメトキシヘ
キサン酸メチルエステル Ｓ−アセチル−Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−
Ｌ−ホモシステイン(０．４５６モル)を、塩化メチレン
(６００ml)およびジメチルホルムアミド(９０ml)の混合
物に溶解し、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(６
４．７２g、０．４７９モル)を加える。混合物を氷浴で
冷却し、塩化メチレン(６００ml)に溶解した(Ｓ)−２−
アミノ−６,６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル
[実施例１／eの記載に準じ製造、９３．７g、０．４５
６モル]の溶液を加える。最後に、エチル−３−(ジメチ
ルアミノ)プロピルカルボジイミド・塩酸塩(９１．８３
g、０．４７９モル)を加え、反応液を０℃で１時間、次
いで室温で２時間撹拌する。かかる時間の終りに、反応
混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(３l)と飽和水
性重炭酸ナトリウム(１l)間に分配する。有機抽出物を
水(１l)、５％重硫酸カリウム(１l)、水(１l)および塩
水(１l)で洗い、次いで乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧
濃縮して２３８gの粗生成物とする。粗生成物を酢酸エ
チル／塩化メチレン(１:１、３００ml)に溶解し、メル
クシリカゲルの１０×１５cmパッドに適用する。酢酸エ
チル／ヘキサン(８:２、７l)、次いで酢酸エチル(４l)
で溶離を行って、２０５．２８gの標記f化合物を得る。
【０１９９】g)[４Ｓ−(４α,７α,１０aβ)]−オクタ
ヒドロ−４−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]
−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]チアゼ
ピン−７−カルボン酸メチルエステル メタノール(２l)中の上記fの生成物[２０５．２８g、
０．４１２モル、塩化メチレン／トルエン中蒸発して乾
燥]の溶液を、０℃(氷浴)に冷却し、アルゴンで３０分
間パージする。アルゴンパージを続けながら、ナトリウ
ムメトキシド／メタノールの２５重量％溶液(９５．１m
l、１．０１当量)を急速に加え、反応液を１０分以上撹
拌し、次いで１lの飽和塩化アンモニウム溶液を加えて
反応を抑え、０．５lの水で希釈し、３lの酢酸エチルで
処理する。得られる混合物を二等分し、これらを別々に
減圧濃縮して、有機物(酢酸エチルおよびメタノール)を
除去する。濃縮した残渣を再びコンバインし、１lの酢
酸エチルで処理する。有機層を分離し、０．５lの飽和
塩化アンモニウムでリンスする。コンバインした水溶液
を１lの酢酸エチルで再抽出する。有機抽出物をコンバ
インし、１lの水および１l部の塩水で２回洗い、乾燥
(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をさらに
塩化メチレンと共に蒸発し、減圧乾燥して１８２．６５
gの上記fの生成物の遊離スルフヒドリルを得る。この遊
離スルフヒドリル中間体(０．４００モル)を塩化メチレ
ン(４l)に溶解し、３０．８ml(０．４００モル)のトリ
フルオロ酢酸で処理する。反応混合物を１６時間還流
し、次いで冷却し、減圧濃縮する。得られる残渣を２l
の酢酸エチルに溶解し、次いで４００mlの０．１Ｎ塩
酸、１lの水、１lの飽和重炭酸ナトリウム、１lの水、
および１lの塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾
過し、濃縮する。残渣を塩化メチレンと共に蒸発し、減
圧乾燥して１６６．２４gの標記g化合物を得る。
【０２００】h)[４Ｓ−(４α,７α,１０aβ)]−オクタ
ヒドロ−４−アミノ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１
−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステ
ル 塩化メチレン(１．５l)に溶解した上記gの生成物(１６
２．４３g、０．４１４モル)の溶液にアルゴン下、ヨー
ドトリメチルシラン(７６．６ml、０．５３８モル)を加
える。１．５時間の撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、
残渣を１lの酢酸エチルと７００mlの１Ｎ塩酸間に分配
する(ＣＯ2発生、pＨ１．２)。酢酸エチル層を分離し、
３００mlの１Ｎ塩酸で抽出する。コンバインした酸性の
水性抽出物をさらに１lの酢酸エチルで洗い、次いで０
℃に冷却し、４Ｎ水酸化ナトリウム(約２７５ml)でpＨ
１０．０に塩基性化する。水性層を塩化ナトリウム固体
で飽和にし、次いで１l部の塩化メチレンで５回抽出す
る。コンバインした有機抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)
し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を１lの塩化メチレン
に再溶解し、０．５lの塩水でリンスし、乾燥(硫酸ナト
リウム)し、濾過し、濃縮して９８．８gの標記h化合物
を得る。
【０２０１】i)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−
オクタヒドロ−４−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ
−３−フェニルプロピル]アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−
ピリド[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸
メチルエステル (Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸ジシク
ロヘキシルアミン塩(１７３．１g、０．４２７モル)
を、酢酸エチル(１l)と１０％重硫酸カリウム(８００m
l)間に分配する。有機層を分離し、５％重硫酸カリウム
(１l)、５０％塩水(１l)および塩水(１l)で洗い、乾燥
(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を塩
化メチレンと共に数回蒸発し、次いで一夜減圧乾燥し
て、９７．３gの粗(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼン
プロピオン酸を得る。この(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベ
ンゼンプロピオン酸(０．４２７モル)を塩化メチレン
(９００ml)に溶解した溶液を、氷浴で冷却し、塩化メチ
レン(６００ml)中の上記hの生成物(１００．２８g、
０．３８８モル)の溶液、トリエチルアミン(１５４．１
ml、０．３８８モル)で処理し、最後にベンゾトリアゾ
ール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェート(１８８．９g、０．４
２７モル)を一度に加える。０℃で１時間および室温で
２時間後、反応混合物を減圧濃縮し、２lの酢酸エチル
に溶解する。有機溶液を減圧濃縮し、２lの酢酸エチル
に溶解する。有機溶液を０．５lの塩水、１lの０．５Ｎ
塩酸、１lの水、２lの飽和重炭酸ナトリウム、１lの
水、および１lの塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)
し、濾過し、濃縮する。この時点で、これらの生成物
(ＴＬＣ指示)含有リンス液を、酢酸エチルと共に再抽出
する。酢酸エチル抽出物を通常の方法でワークアップ
し、全てをコンバインして、粗黄色油状生成物を得る。
黄色油状物を酢酸エチル／ヘキサン(１:１)中の１５×
１５cmのシリカゲルパッドに適用し、７lの酢酸エチル
／ヘキサン(１:１)、次いで４lの酢酸エチル／ヘキサン
(６:４)、最後に２lの酢酸エチル／ヘキサン(７:３)で
溶離する。所望生成物含有の濾液を濃縮して、１２３．
５７gの標記i化合物を得る。
【０２０２】j)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−
オクタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３
−フェニルプロピル)アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリ
ド[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸 滴下漏斗および機械式撹拌器を備えた１２l三ッ首フラ
スコに、メタノール(１．１l)中の上記iの生成物(９
６．０g、０．２０７モル)の溶液を入れる。溶液をアル
ゴンで３０分間パージし、次いで内部温度が＋７℃にな
るまで、水浴で冷却する。トータル１．４５lの１Ｎ水
酸化ナトリウム溶液(予めアルゴンで３０分間スパージ
しておく)を、１時間にわたって加える。反応混合物を
添加中、アルゴンで絶えずスパージする。反応温度は＋
１２℃に上昇し、添加中この温度を維持する。反応混合
物をさらに３０分間撹拌し、次いで水浴を用いて室温ま
で加温し、スパージしながら、２．５時間撹拌する。約
２５０mlの６Ｎ塩酸を１５〜２０分にわたって滴下し、
pＨを２に調整する。この酸性化中にゴム状沈澱物が形
成する。さらに２時間の連続撹拌後、沈澱物は微細な白
色固体に変化し、同時に幾つかの大きいチャンク(chun
k)の固体生成物が存在する。生成物を６００mlの焼結ガ
ラス漏斗に集める。集めた固体を１lの水、次いで２lの
無水エーテルで洗い、最後に減圧乾燥して７０．３gの
標記化合物を微細な白色固体で得る。m．p．２１８〜２
２０℃(分解)、ＴＬＣ(酢酸／酢酸エチル＝１:９９),Ｒ
f＝０．４８。 ＨＰＬＣ:tＲ(ＹＭＣ Ｓ−３ ＯＤＳ６．０×１５０m
m;１．５ml／分、イソクラチック６０％Ｂ、緩衝剤Ａ＝
メタノール／水／リン酸(１０:９０:０．２)、緩衝剤Ｂ
＝メタノール／水／リン酸(９０:１０:０．２))＝９．
３３分、２２０nmでトータルピーク領域の９９．３％ 元素分析(Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ2として) 計算値:Ｃ５５．８６、Ｈ５．９２、Ｎ６．８６、Ｓ１
５．７０ 実測値:Ｃ５５．８３、Ｈ５．８３、Ｎ６．９６、Ｓ１
５．７０
【０２０３】実施例２４ [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ−
４−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニル
プロピル]アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−
b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
の製造:− なお、実施例３／c、１１／i、２２／bおよび２３／iに
記載のカップリング反応も以下の手順で実施した。乾燥
塩化メチレン(２０ml)中の(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベ
ンゼンプロピオン酸(１．８３g、８．１４ミリモル)お
よび[４Ｓ−(４α,７α,１０aβ)]オクタヒドロ−４−
アミノ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]
チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル(２．１１
g、８．１７ミリモル)の溶液を、０℃に冷却し、エチル
−３−(ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩
(１．７７g、９．３２ミリモル)を一度に加える。反応
混合物を０℃で６時間撹拌し、次いで油状泡状物に濃縮
する。次いで残渣を酢酸エチル(１００ml)と１Ｎ塩酸
(５０ml)間に分配する。有機相を１Ｎ塩酸(５０ml)、飽
和水性重炭酸ナトリウム(５０ml×２)および飽和水性塩
化ナトリウム(５０ml)で洗い、乾燥(無水硫酸ナトリウ
ム)し、濾過し、減圧濃縮して３．４３gの標記化合物を
白色泡状物で得る。
【０２０４】実施例２５ [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ)]−オクタヒドロ−
４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル)アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b]
[１,３]チアゼピン−７−カルボン酸１,１−ジメチルエ
チルアミン塩の製造:− 還流コンデンサーを備えた１５ml三ッ首フラスコを排気
し、アルゴンを３回再充満せしめる。かかるフラスコ
に、[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒド
ロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニル
プロピル)アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−
b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸(０．２０g)およ
び脱泡無水エタノールとアセトニトリル(１:１)の溶液
(１．０ml)を充填する。不均質混合物を撹拌しながら、
t−ブチルアミン(５３．０μl、１．０３当量)を滴下す
る。該アミンの滴下終了後３分以内で、溶液は均質とな
る。溶液(内部温度２０℃)に、アセトニトリルをゆっく
り滴下して、最終容量１０mlに希釈する。さらに２時間
の撹拌後、固体を濾別し、１００％アセトニトリル(５m
l)で１回洗い、風乾し、高減圧下に２時間置き残留溶媒
を除去して、０．２gの標記化合物を白色結晶固体で得
る。
【０２０５】上記物質を別工程の物質とコンバインし、
以下の手順で再結晶する。還流コンデンサー、磁気撹拌
棒および滴下漏斗を備えた２５ml三ッ首フラスコを排気
し、アルゴンを３回再充満せしめる。かかるフラスコ
に、各バッチの１,１−ジメチルアミン塩生成物(０．３
７g)と５９％アセトニトリル／エタノール(２．２８ml)
を加える。フラスコと内容物を２９〜３２℃に加温し
て、固体を溶解する。溶液をアセトニトリル(２７ml)で
希釈する。加熱浴を取除き、フラスコを室温(２０℃)ま
で冷却せしめる。さらに１時間の撹拌後、混合物を濾過
し、固体をアセトニトリル(１０ml)で１回洗い、風乾
し、高減圧下に置いて残留溶媒を除去し、０．２９gの
標記化合物を白色結晶固体で得る。m．p．として、１６
０℃で収縮し、温度を１９０〜１９１℃まで上げるとゆ
っくりと融解しかつ分解する(１９０〜１９１℃で、残
りの光沢物質は急速に融解する)。
【０２０６】実施例２６ [４Ｓ−(４α,７α,１０aβ)]−オクタヒドロ−４−ア
ミノ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]チ
アゼピン−７−カルボン酸メチルエステルの製造:− なお、この実施例３／c、１１／hおよび２３／hの中間
体も以下の手順で製造した。 a)２−(アセチルアミノ)−２−[４−(アセチルオキシ)
ブチル]プロパンジ酸ジエチルエステル 無水ジメチルホルムアミド(５００ml)中の９５％水素化
ナトリウム(６０．８g、２．５３２モル)の撹拌懸濁液
をアルゴン雰囲気下、０℃(氷浴)に冷却する。無水ジメ
チルホルムアミド(１,２l)中のジエチルアセトアミドマ
ロネート(５００g、２．３０２モル)の溶液を４５分に
わたって添加し、その間、反応温度を１８℃以下に保持
する。添加終了後、この不透明溶液を室温まで徐々に加
温する。室温で１時間の撹拌後、酢酸４−ブロモブチル
(４７１．５g、２．４１７モル)を加える。次いで混合
物を５９〜６０℃で１８時間撹拌する。得られるスラリ
ーを室温まで冷却し、無水エタノール(４０ml)および氷
酢酸(４ml)で反応を抑え、約１５分間撹拌し、１０％塩
化リチウム溶液に注ぎ、酢酸エチル(３l×２)で抽出す
る。コンバインした酢酸エチル抽出物を１０％塩化リチ
ウム(３l×３)で洗い、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、
減圧蒸発して７５０gの標記a化合物を油状物で得る。
【０２０７】b)２−(アセチルアミノ)−６−ヒドロキシ
ヘキサン酸 上記aの生成物(７３０g、２．２モル)を、５l三つ首フ
ラスコ(温度計、磁気撹拌器および空冷コンデンサーを
装備)に秤量し、無水エタノール(３００ml)で希釈した
後、６Ｎ水性水酸化ナトリウム(１．６l、９．６モル)
を加える。反応混合物を６８〜７０℃で５時間加熱し、
均質溶液を得る。反応液を室温まで冷却し、６Ｎ塩酸
(１．３２l)をゆっくり加え、pＨ１．３とする。フラス
コに短路蒸留ヘッドを備えて、温度をゆっくり８７〜９
０℃に上げ、この温度を８．５時間維持しながらエタノ
ールを留去する。遅い二酸化炭素の発生が見られる。蒸
留物のトータル量は６００mlであった。最終溶液のpＨ
は３．０。反応混合物を、全ての水が蒸発するまで減圧
濃縮し、次いでトルエン(５００ml×２)より濃縮する。
半固体素材を無水エタノール(１l)と共にトリチュレー
トし、濾過し、さらに無水エタノール(５００ml)でリン
スする。濾液を減圧濃縮して、５０９gの粗油状物(純度
８２％)を得、これはエタノールとトルエンを含有して
いた。
【０２０８】c)(Ｓ)−２−アミノ−６−ヒドロキシヘキ
サン酸 上記bの粗生成物(４４３g、少量のトルエンとエタノー
ルを含有、出発物質量を３４９gに概算)を、水(３．３
l)に溶解し、１Ｎ水酸化リチウムをpＨが７．５になる
まで加える(１．５３lが必要)。混合物を３５℃に加熱
し、アシラーゼ(ブタ腎臓からのグレード１、０．４g)
を加え、反応混合物を２４時間撹拌する。この撹拌時間
の終わりのpＨは７．３３であった。１Ｎ水酸化リチウ
ム(約２ml)でpＨを７．５に再調整し、さらにアシラー
ゼ(０．４g)を加え、反応液を１７時間以上撹拌する(p
Ｈ７．３)。溶液のpＨを酢酸で５．９に調整する。セラ
イト(２０g)と活性炭(２０g)を加え、反応液を９２℃に
加熱し、５分間維持する。反応液をセライトパッドで濾
過し、減圧濃縮して半ペーストにする(４４１g)。これ
を水／エタノール／ジメチルホルムアミド(１:５:１０)
と共にトリチュレートする。元のケーキをばらばらにす
るのに、若干の加温が必要である。反応混合物を一夜冷
凍し、濾過し、上記溶剤混合物２００mlで洗って、２１
４gの粗物質(約４０％がＮ−アセチル物質)を得る。こ
の物質をメタノール(５００ml)に懸濁し、スチーム浴で
加温し、２時間静置し、濾過する。この操作を２回繰返
して、１０８gの標記c化合物を得る。[α]D＝＋２２°
(c＝１．４４、６Ｎ塩酸)。
【０２０９】別法として、上記工程bおよびcを以下の手
順でも行った。 b)２−(アセチルアミノ)−６−ヒドロキシヘキサン酸 機械式撹拌器および熱電対温度計を備えた５l三つ首フ
ラスコに、上記aの生成物(６３１g、１．９３３モル)お
よびテトラヒドロフラン(２５９ml)を充填する。撹拌溶
液に６Ｎ水酸化ナトリウム溶液(１３８５ml、８．３１
モル)を４０分にわたって加える。強発熱が起こり、温
度を６０℃以下に保持するのに、反応混合物を氷浴で冷
却する必要がある。次いで反応混合物を５．５時間加熱
して軽度の還流を行う(ポット温度６７〜６８℃)。混合
物を室温で一夜(１６．５時間)撹拌する。６Ｎ塩酸溶液
(１１５０ml、６．９モル)を徐々に加えてpＨを１２．
７５から１．３０に調整し、かつ温度を約２５℃に維持
する。混合物を短路蒸留ヘッドを用いて徐々に加熱せし
め、蒸留およびガス(二酸化炭素)発生が開始し(ポット
温度７２．３℃、ヘッド温度７０℃)、そして蒸留がス
トップしかつガス発生が非常に遅くなるまで(ポット温
度９４．１℃、ヘッド温度５０℃)、加熱を続ける。集
めたトータル蒸留物は４１０mlで、ポット残渣のpＨは
３．９であった。もはやガス発生がなくなるまで、加熱
をさらに１０分間続ける。蒸留開始からのトータル加熱
時間は７．５時間である。
【０２１０】室温で一夜撹拌後、透明反応混合物(pＨ
３．５０)を減圧下６０℃浴にて、回転エバポレータで
ストリッピングし、ペースト状残渣を無水エタノール
(７５０ml)と共に撹拌する。得られる結晶性懸濁液を回
転エバポレータ(ポンプ減圧、６０℃浴)でストリッピン
グし、ペースト状残渣を無水エタノール(７５０ml×２)
で追い出す。最終残渣に、無水エタノール(１５００ml)
を加え、混合物を６０℃浴で撹拌せしめ、微細な結晶性
懸濁液とし(約２０分)、次いで室温で２０分間撹拌す
る。懸濁液を濾過し、ケーキを無水エタノール(３００m
l×２)で洗う。濾液は淡くかすみが生じ、さらにセライ
トパッドで濾過して透明にする。この透明濾液を回転エ
バポレータでストリッピングして、４３４．６gの標記b
化合物を黄褐色のどろっとしたシロップで得る。ＴＬＣ
(メタノール／酢酸／水＝１０:１:１),Ｒf＝０．５９。
【０２１１】c)(Ｓ)−２−アミノ−６−ヒドロキシヘキ
サン酸 機械式撹拌器および温度計を備えた５l三つ首フラスコ
に、上記bの生成物(４３４g、１．９３モル)および水
(３l)を充填する。かすんだ溶液のpＨを、１Ｎ水酸化リ
チウム(７０５ml)の添加で４．０５から７．５０に調整
する。溶液を３６℃に加温し、ブタ腎臓のアシラーゼＩ
(０．７１０g)を加える。混合物を３５〜３６℃で２
３．５時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、氷
酢酸(４．４ml)を加えて、pＨを７．０から５．９に調
整する。セライト(２９g)および活性炭(２９g)を加え、
撹拌しながら温度を９１℃まで上げる。加熱をやめ、混
合物を室温まで冷却せしめる。懸濁液を１８．５cm濾紙
ディスクで濾過し、ケーキを水で十分に洗う。無色濾液
(約３．９l)を６０°の回転エバポレータで濃縮して、
４７６gの透明などろっとした油状物で得る。無水エタ
ノール(７２０ml)を加え、混合物を均質な結晶性懸濁液
となるまで撹拌する。溶媒を再びストリッピングし、白
色固体残渣に無水エタノール(１５８４ml)を加える。懸
濁液を回転エバポレータで室温にて一夜(１５時間)回転
せしめ、１８．５cm濾紙で濾過する。ケーキを無水エタ
ノール(１００ml×７)で洗い、減圧下一定量まで乾燥し
て、８５．８gの白色結晶性の標記c化合物を得る。ＴＬ
Ｃ(メタノール／水／酢酸＝１０:１:１),Ｒf＝０．６
２。 元素分析(Ｃ6Ｈ13ＮＯ3として) 計算値:Ｃ４８．２５、Ｈ８．９４、Ｎ９．３８ 実測値:Ｃ４８．６６、Ｈ８．７７、Ｎ９．４３
【０２１２】d)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−[[４−(アセチ
ルチオ)−１−オキソ−２−[[(フェニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]ブチル]アミノ]−６−ヒドロキシヘキサ
ン酸メチルエステル メタノール(２０ml)中の(Ｓ)−２−アミノ−６−ヒドロ
キシヘキサン酸(１．０g、６．８ミリモル)のスラリー
を、アルゴン下室温にて撹拌し、トリメチルシリルクロ
リド(１．９ml、１５ミリモル)で処理する。得られる溶
液を室温で１８時間撹拌する。溶媒量を減圧下約３．５
mlに縮少する。アセトニトリル(５ml)を加え、溶液を−
１０℃に冷却する。次いでＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン(４．１５ml、２３．８ミリモル)を加え、溶液
を−４０℃に冷却して、(Ｓ)−２−アミノ−６−ヒドロ
キシヘキサン酸メチルエステル含有溶液を得る。
【０２１３】別のフラスコにおいて、アセトニトリル
(５ml)中のＳ−アセチル−Ｎ−[(フェニルメトキシ)カ
ルボニル]ホモシステイン[実施例２３／eの記載に準じ
製造、２．１１７g、６．８ミリモル]の溶液を、Ｎ,Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン(１．２０ml、６．８ミ
リモル)で処理する。また別のフラスコにおいて、ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物(０．１０４g、０．６
８ミリモル)およびメタンスルホニルオキシベンゾトリ
アゾール(１．４５０g、６．８ミリモル)をアセトニト
リルに溶解し、−１８℃に冷却する。この溶液に、先に
形成したＳ−アセチル−Ｎ−[(フェニルメトキシ)カル
ボニル]ホモシステインを滴下し、その間、内部温度を
−１０℃以下に維持する。−１８〜−１２℃で３時間撹
拌後、得られる溶液を、前述の(Ｓ)−２−アミノ−６−
ヒドロキシヘキサン酸メチルエステル含有溶液へ−４０
℃にて滴下する。混合物を１８時間にわたりゆっくりと
１６℃まで加温せしめる。次いで反応液を酢酸エチル
(５０ml)および１Ｎ塩酸(５０ml)に注ぐ。混合物を分液
漏斗に移し、各層を分離する。水性層を酢酸エチル(５
０ml×２)で抽出する。有機層をコンバインし、次いで
１Ｎ塩酸(１００ml)、飽和重炭酸ナトリウム(１００m
l)、および飽和塩化ナトリウム(１００ml)で洗う。溶液
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色
固体とする。この固体にt−ブチルメチルエーテル(２０
ml)を加え、得られるスラリーを室温で４時間撹拌し、
濾過する。生成物をt−ブチルメチルエーテルで洗い、
乾燥して２．０８７gの標記d化合物を得る。m．p．８９
〜９０℃。
【０２１４】e)[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−[[４−(アセチ
ルチオ)−１−オキソ−２−[[(フェニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]ブチル]アミノ]−６−オキソヘキサン酸
メチルエステル 乾燥塩化メチレン(１６ml)中の塩化オキサリル(５４６
μl、６．２７ミリモル)の溶液に−６５℃(内部温度)に
て、塩化メチレン(１３ml)中のジメチルスルホキシド
(９０５μl、１２．５４ミリモル)の溶液を１２分にわ
たって滴下し、その間、内部温度を−６５〜−６０℃に
維持する。かかる反応フラスコに、塩化メチレン(７ml)
中の上記dの生成物(１．９０g、４．１８ミリモル)の溶
液を２０分にわたって加え、不透明混合物を得る。アル
コールを反応フラスコへ完全に移すため、追加の塩化メ
チレン(１ml)を用い、次いで反応液を−６５℃で４０分
間撹拌する。次にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
(３．７ml、２０．９０ミリモル)を加えて、透明溶液を
得る。さらに−６５℃で３０分間撹拌後、反応液を２時
間にわたり−１８℃まで加温せしめる。１０％水性重硫
酸カリウム(３０ml)で反応を抑え、次いで室温まで加温
し、反応混合物を２５mlの水で希釈し、混合し、各相を
分離する。水性画分を塩化メチレン(２５ml×２)で逆抽
出する。コンバインした有機抽出物を１０％水性重硫酸
カリウム(２５ml)、飽和水性重炭酸ナトリウム(２５ml
×２)、塩水(２５ml)で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)
し、濾過し、減圧濃縮して１．８４gの標記e化合物を白
色固体で得る。
【０２１５】f)[４Ｓ−(４α,７α,１０aβ)]−オクタ
ヒドロ−４−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]
−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]チアゼ
ピン−７−カルボン酸メチルエステル アルゴン下の乾燥フラスコに、上記eの生成物(１．７６
g、３．８９ミリモル)およびメタノール(１７ml)を充填
する。溶液を０℃に冷却し、アルゴンで２５分間スパー
ジする。反応混合物に、ナトリウムメトキシド溶液(２
５重量％メタノール溶液、９８３μl、４．２８ミリモ
ル)を１５秒にわたって加える。１時間後１Ｎ塩酸溶液
(２０ml)で反応を抑え、次いで室温まで加温する。酢酸
エチル(３５ml)を加え、混合後、各層を分離する。水性
画分を酢酸エチル(１５ml×２)で逆抽出する。コンバイ
ンした有機画分を１Ｎ塩酸溶液(１５ml)、塩水で洗い、
乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、
１．６９gの[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−[[４−メルカプト
−１−オキソ−２−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]
アミノ]ブチル]アミノ]−６−オキソヘキサン酸メチル
エステルを白色泡状物で得る。
【０２１６】塩化メチレン(１７ml)中の上記白色泡状物
およびトリフルオロ酢酸(３０５μl、３．９５ミリモ
ル)の溶液を、２．２５時間還流する。室温に冷却後、
反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル(２５ml)に溶解し、
飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０ml×２)および塩水で洗
い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して
１．５０gの標記f化合物を白色泡状物で得る。 g)[４Ｓ−(４α,７α,１０aβ)]−オクタヒドロ−４−
アミノ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]
チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル 上記fの生成物を、実施例２３／hまたは１１／hの操作
に従い、ヨードトリメチルシランで処理してＮ−保護基
を脱離し、所望の標記４−アミノ化合物を得る。
【０２１７】実施例２７ (Ｓ)−２−フタルイミド−６−ヒドロキシヘキサン酸の
製造:− なお、この実施例１／cの中間体も以下の手順で製造し
た。無水エタノール(３００ml)中の２−(アセチルアミ
ノ)−２−[４−(アセチルオキシ)ブチル]プロパンジ酸
ジエチルエステル[７３０g、２．２モル、実施例２４／
aの記載に準じ製造]の溶液に、６Ｎ水酸化ナトリウム溶
液(１．６l)を加える。反応液を７０〜７５℃で５時間
加熱し、次いで９０〜９５℃で加熱して、エタノールの
ほとんどを留去する。反応液を冷却し、６Ｎ塩酸(約
１．３l)でpＨ１．３に酸性化し、次いで９０〜１００
℃で加熱して脱カルボキシル化を行う。終了時、粗反応
混合物を室温まで冷却する。上記粗反応混合物を３５℃
に加熱し、約６００mlの６Ｎ水酸化ナトリウムで処理し
た後、１Ｎ水酸化ナトリウムでpＨ７．５に調整する(最
終容量５．３l)。この混合物に、０．６gのブタ腎臓ア
シラーゼＩを加える。３５℃で一夜撹拌後のpＨは７．
２５であった。pＨを７．５に調整し、さらに３００mg
のアシラーゼを加える。一夜撹拌後、反応の約９０％が
完了しているように思われる。次に反応混合物を２０g
の活性炭および２０gのセライトで処理し、次いで８５
℃に加熱し、同温度で１０分間維持し、次いで５０℃に
冷却し、濾過する。この時点で、濾液のトータル量は約
４．９l。濾液を５℃に冷却し、炭酸ナトリウム固体を
加えてpＨを９．３に調整する。Ｎ−カルベトキシフタ
ルイミド(２６３．０４g、１．２モル)を一度に加え、p
Ｈを９．３に保持するため必要に応じて炭酸ナトリウム
を加える。５℃で２時間、次いで室温で３時間後、pＨ
が８．５に降下し、試薬のほとんどが溶解する。反応混
合物を濾過し、５℃に冷却し、６Ｎ塩酸でpＨ２．３に
酸性化する。沈澱した固体を濾取し、２００mlの冷水で
洗い、次いで減圧乾燥して２２０gの標記化合物を得
る。
【０２１８】実施例２８ [４Ｓ−(４α,７α,１０aβ)]−オクタヒドロ−４−
[[２−メルカプト−３−(１−ナフタレニル)−１−オキ
ソプロピル]アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１
−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸の製造:− a)(アセチルアミノ)(１−ナフタレニルメチル)プロパン
ジ酸ジエチルエステルエタノール(１００ml)中のナトリ
ウムエトキシド(２１％エタノール溶液、４．６１３g、
６７．８ミリモル)の溶液に、ジエチルアセタミドマロ
ネート(１４．７４g、６７．８ミリモル)、次いで１−
(ブロモメチル)ナフタレン(１０．０g、４５．２ミリモ
ル)を加える。溶液を室温で１時間撹拌する。次いで反
応混合物を濃縮して、オレンジ色油状物とする。油状物
を酢酸エチルに溶解し、５０％飽和塩化アンモニウム、
水および塩水で洗い、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、濃縮してオレンジ色固体を得る。固体を酢
酸エチルおよびヘキサンより再結晶して、ジエチルアセ
タミドマロネートが混入したベージュ色結晶を得る。こ
の固体を５０％酢酸エチル／ヘキサンに溶解し、メルク
シリカゲルにて５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する
フラッシュクロマトグラフィーで精製する。純生成物を
含有する画分をコンバインし、濃縮して１０．２２５g
の標記a化合物を白色固体で得る。m．p．１０５〜１０
８℃、Ｒf＝０．５７(５０％酢酸エチル／ヘキサン)。
【０２１９】b)α−アミノ−１−ナフタレンプロピオン
酸 上記aの生成物(１６．１８２g、４７．５ミリモル)の溶
液を、４８％臭化水素(１００ml)に懸濁し、アルゴン下
で１４時間還流する。溶液から生成物の臭化水素塩を白
色固体で濾別し、次いでこれを温(５０℃)水(５００ml)
に溶かし、溶液を濃水酸化ナトリウムで中和する。溶液
から生成物が微細白色固体で析出する。濾過しおよび高
減圧下で一夜(１８時間)乾燥して、８．３３５gの標記b
化合物を毛羽立った白色固体で得る。m．p．２６４℃。
【０２２０】c)α−ブロモ−１−ナフタレンプロピオン
酸 ０℃に保持した、２．５Ｎ硫酸(３５ml)中の上記bの生
成物(４．００g、１８．６ミリモル)および臭化カリウ
ム(７．６３g、６３．２ミリモル)の溶液に、亜硝酸ナ
トリウム(１．９２g、２７．８ミリモル)を１時間にわ
たって加える。混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、次
いで室温まで加温し、２．５時間撹拌する。次いで反応
混合物をエーテル(３回)で抽出する。エータル層をコン
バインし、水および塩水で洗い、次いで硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し、濃縮してオレンジ色油状物を得
る。油状物をメルクシリカゲルにて、テーリングを下げ
るため１％の酢酸を加えた７０％酢酸エチル／ヘキサン
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
臭化物含有の画分をコンバインし、濃縮して少し不純物
が混った標記c化合物をオレンジ色油状物で得、これを
一夜放置して固化せしめる。Ｒf＝０．４０(４０％酢酸
エチル／ヘキサン＋１％酢酸)。
【０２２１】d)α−(アセチルチオ)−１−ナフタレンプ
ロピオン酸 アセトニトリル(３００ml)中のチオ酢酸カリウム(０．
９１２g、８．００ミリモル)のスラリーに０℃にて、上
記cの生成物(２．０３０g、７．２７ミリモル)をアセト
ニトリル(３ml)溶液で加える。溶液を０℃で１時間撹拌
し、次いで室温まで加温し、１５時間撹拌する。次に反
応混合物から臭化カリウムを濾去し、濾液を濃縮してオ
レンジ色油状物を得る。油状物を酢酸エチルに溶解し、
１０％重硫酸カリウムおよび塩水で洗い、次いで硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮してオレンジ色油状
物を得る。油状物をメルクシリカゲルにてテーリングを
下げるため、１％の酢酸を添加した５０％酢酸エチル／
ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精
製する。生成物含有の画分は全て、Ｒf＝０．４３の化
合物が混入する。これらの画分をプールし、濃縮してオ
レンジ色油状物を得る。粗生成物は、オレンジ色油状物
をエーテルに溶解し、溶液に当量のジシクロヘキシルア
ミン(１．３２g、７．２７ミリモル)を加えることによ
り、ジシクロヘキシルアミン塩を経由して精製する。ジ
シクロヘキシルアミン塩は、なおわずかに不純物が混入
した２収得の褐色結晶(１．４５０g)で得られる。結晶
を酢酸エチルに懸濁し、１０％重硫酸カリウム(３回)と
共に振とうする。次いで有機層を水および塩水で洗い、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して８７５mg
の標記d化合物を黄色油状物で得る。Ｒf＝０．４０(４
０％酢酸エチル／ヘキサン＋１％酢酸)。
【０２２２】e)[４Ｓ−(４α,７α,１０aβ)]−オクタ
ヒドロ−４−[[２−(アセチルチオ)−３−(１−ナフタ
レニル)−１−オキソプロピル]アミノ]−５−オキソ−
７Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カル
ボン酸メチルエステル 塩化メチレン中の上記dのラセミ酸生成物の溶液と、塩
化メチレン中の[４Ｓ−(４α,７α,１０aβ)]−オクタ
ヒドロ−４−アミノ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１
−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステ
ルの溶液を、実施例２３／iの操作に従い、トリエチル
アミンおよびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ
ス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェートの存在下で反応させて、標記e化合物を得る。 f)[４Ｓ−(４α,７α,１０aβ)]−オクタヒドロ−４−
[[２−メルカプト−３−(１−ナフタレニル)−１−オキ
ソプロピル]アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１
−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸 メタノール中の上記eの生成物の溶液を、実施例２３／j
の操作に従い、１Ｎ水酸化ナトリウムで処理して、標記
化合物を得る。
【０２２３】実施例２９ [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ−
４−[[２−メルカプト−１−オキソ−３−(２−チエニ
ル)プロピル]アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,
１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸の製造:− a)(Ｓ)−α−(アセチルチオ)−２−チオフエンプロピオ
ン酸 ２．５Ｎ塩酸(２５ml)中のβ−(２−チエニル)−Ｄ−ア
ラニン(１．３７g、８．０３ミリモル)の溶液にアルゴ
ン下室温にて、塩化カリウム(３．０g、４０．１ミリモ
ル)を加える。１０分間撹拌後、得られる混合物を０℃
に冷却し、亜硝酸ナトリウム(７２０mg、１０．４４ミ
リモル)で処理する。２．５時間後、反応混合物を室温
まで加温し、１時間撹拌する。混合物を水と酢酸エチル
間に分配し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過
し、濃縮する。残渣を１％酢酸／(ヘキサン／酢酸エチ
ル＝３:１)で溶離するフラッシュクロマトグラフィー
(メルクシリカゲル)に付して、７６０mgの(Ｒ)−α−ク
ロロ−２−チオフェンカルボン酸を黄色油状物で得る。
ジメチルホルムアミド(１５ml)中の上記塩化物(７５０m
g、４．７３ミリモル)の溶液にアルゴン下室温にて、チ
オ酢酸セシウム(２．９５g、１４．１９ミリモル)を加
える。２時間撹拌後、反応混合物を１０％重硫酸カリウ
ムと酢酸エチル間に分配する。有機層を塩水で洗い、乾
燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し、残渣を１％酢
酸／(ヘキサン／酢酸エチル＝４:１)で溶離するフラッ
シュクロマトグラフィー(メルクシリカゲル)に付して、
５００mgの標記a化合物を油状物で得る。ＴＬＣ[２％酢
酸／(酢酸エチル／ヘキサン＝３:１)],Ｒf＝０．７３。
【０２２４】b)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−
オクタヒドロ−４−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ
−３−(２−チエニル)プロピル]アミノ]−５−オキソ−
７Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カル
ボン酸メチルエステル 塩化メチレン中の上記aの生成物の溶液と、塩化メチレ
ン中の[４Ｓ−(４α,７α,１０aβ)]−オクタヒドロ−
４−アミノ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b][１,
３]チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルの溶液
を、実施例２３／iの操作に従い、トリエチルアミンお
よびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメ
チルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
の存在下で反応させて、標記b化合物を得る。 c)[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ
−４−[[２−メルカプト−１−オキソ−３−(２−チエ
ニル)プロピル]アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド
[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸 メタノール中の上記bの生成物の溶液を、実施例２３／j
の操作に従い、１Ｎ水酸化ナトリウムで処理して、標記
化合物を得る。
【０２２５】実施例３０ [４Ｓ−[４α(Ｓ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ−
４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル)アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b]
[１,３]チアゼピン−７−カルボン酸の製造:− a)(Ｒ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸ジシ
クロヘキシルアミン塩Ｄ−フェニルアラニンの代わりに
Ｌ−フェニルアラニンを用いる以外は、実施例１／hの
操作と同様にして、(Ｒ)−２−(アセチルチオ)ベンゼン
プロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩を得る。 b)[４Ｓ−[４α(Ｓ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ
−４−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル]アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１
−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステ
ル 酢酸エチル(５ml)中の(Ｒ)−２−(アセチルチオ)ベンゼ
ンプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩(３５３．５m
g、０．８７２ミリモル)の撹拌懸濁液を、５％重硫酸カ
リウム溶液(５ml×３)で洗う。有機抽出物をコンバイン
し、塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、
濃縮し、減圧乾燥し、ヘキサンより２回ストリッピング
して、(Ｒ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸
を油状物で得る。
【０２２６】得られる遊離酸(１８１．４mg、０．８０
９ミリモル)を、塩化メチレン(２ml)に溶解し、窒素下
０℃にて撹拌する。この溶液に、塩化メチレン(６ml)中
の[４Ｓ−(４α,７α,１０aβ)]−オクタヒドロ−４−
アミノ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]
チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル(２００m
g、０．７７４ミリモル)の溶液、次いでトリエチルアミ
ン(０．１１３ml、０．８１３ミリモル)、最後にベンゾ
トリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(３６０mg、
０．８１３ミリモル)を加える。反応液を０℃で撹拌
し、次いで室温までゆっくり加温する。トータル２０時
間後、反応液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解
し、溶液を５％重硫酸カリウム溶液、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液および塩水で洗う。有機層を乾燥(硫酸マグネ
シウム)し、濾過し、濃縮して黄色固体とする。フラッ
シュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝２:３
で溶離)で精製を行い、２６１．７mgの標記b化合物を透
明油状物で得る。
【０２２７】c)[４Ｓ−[４α(Ｓ＊),７α,１０aβ]]−
オクタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３
−フェニルプロピル)アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリ
ド[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸 メタノール(６ml、窒素吹き込みによる脱酸素化)中の上
記bの生成物(２６１．１mg、０．５６２ミリモル)の溶
液を、０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム(６ml、窒
素吹き込みによる脱酸素化)で処理する。窒素で絶えず
パージしながら、０℃で１時間撹拌後、反応液を室温ま
で加温する。室温で３０分間撹拌後、透明溶液を得る。
５．５時間後、５％重硫酸カリウムで反応液をpＨ１に
酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層をコンバイン
し、水および塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾
過し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー
(酢酸エチル／酢酸／ヘキサン＝６:０．０１:３．９９)
で精製を行い、１９０mgの標記化合物を白色固体で得
る。[α]D＝−８７．５°(c＝０．５１、クロロホル
ム)、ＴＬＣ(酢酸エチル／酢酸／ヘキサン＝６:０．０
１:３．９９),Ｒf＝０．２０。 ＨＰＬＣ:tＲ＝２５．３分;ＹＭＣ Ｓ−３ ＯＤＳ(Ｃ
−１８)６．０×１５０mm;０％〜１００％Ｂ:Ａ、３０
分直線勾配および１０分ホールド、１．５ml／分;Ａ＝
９０％水／メタノール＋０．２％リン酸、Ｂ＝９０％メ
タノール／水＋０．２％リン酸;２２０mm 元素分析(Ｃ19Ｈ24Ｏ4Ｎ2Ｓ2・０．１５Ｃ4Ｈ8Ｏ2・
０．１５Ｃ7Ｈ16・０．３９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５５．８９、Ｈ６．４５、Ｎ６．３１、Ｓ１
４．４５ 実測値:Ｃ５６．１９、Ｈ６．５０、Ｎ６．７１、Ｓ１
３．９６
【０２２８】実施例３１ [４Ｓ−(４α,７α,９aβ)]−オクタヒドロ−４−[[２
−メルカプト−１−オキソ−３−(４−チアゾリル)プロ
ピル]アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チ
アゼピン−７−カルボン酸の製造:− a)(Ｒ)−２−アミノ−３−(４−チアゾリル)プロピオン
酸 ジオキサン(２ml)中の(Ｒ)−２−[[(１,１−ジメチルエ
トキシカルボニル)アミノ]−３−(４−チアゾリル)プロ
ピオン酸(２．０g、７．３ミリモル)の溶液に、ジオキ
サン(１０ml)中の４Ｎ塩酸溶液を加える。反応混合物を
室温で３時間撹拌し、減圧濃縮し、残渣を水(３ml)に溶
解する。１Ｎ水酸化ナトリウムでpＨ６．５に調整し、
この溶液を２０mlのダウエックス(Ｄowex、登録商標)Ａ
Ｇ５０(Ｈ+)に通す。カラムを水(２５０ml)、次いで２
％ピリジン／水(３００ml)で溶離する。生成物含有画分
を減圧濃縮して、０．９４gの標記a化合物を得る。
【０２２９】b)(Ｒ)−２−ブロモ−３−(４−チアゾリ
ル)プロピオン酸 水(５．９４ml)および硫酸(０．４３ml)中の上記aの生
成物(０．５１６g、３ミリモル)および臭化カリウム
(１．１９g、１０．１ミリモル)の溶液を、−１０℃で
５分間撹拌後、亜硝酸ナトリウム(０．３１８g、４．６
１ミリモル)を１０分にわたって滴下する。反応混合物
をさらに０℃で１０分および室温で１時間撹拌し、次い
でエーテル(１００ml×３)で抽出する。エーテル抽出物
を塩水(２０ml×２)で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、
濾過し、減圧濃縮して０．３７gの標記b化合物を得る。
[α]D＝＋３７．３５°(c＝０．７、メタノール)。な
お、２．６７ミリモルの上記aの生成物を出発物質と
し、上述と同様な操作で２回目の製造を行い、別途０．
３５gの標記b化合物を得る。
【０２３０】c)(Ｓ)−２−(アセチルチオ)−３−(４−
チアゾリル)プロピオン酸 上記bの生成物(０．７２g、３．０５ミリモル)およびチ
オ酢酸カリウム(０．３５g、３．０５ミリモル)をアセ
トニトリル(９ml)中、室温で一夜および３０℃で１時間
撹拌する。反応混合物を酢酸エチル(１００ml)で希釈
し、濾過する。濾液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル
(１００ml)に再溶解し、水(５０ml×２)および塩水(２
０ml)で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧
濃縮して０．５２gの標記c化合物を得る。[α]D＝−１
５．８９°(c＝０．６、メタノール)。
【０２３１】d)[４Ｓ−(４α,７α,９aβ)]−オクタヒ
ドロ−４−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−
(４−チアゾリル)プロピル]アミノ]−５−オキソピロロ
[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸メチル
エステル [４Ｓ−(４α,７α,９aβ)]−４−アミノ−オクタヒド
ロ−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チアゼピン−
７−カルボン酸メチルエステル・p−トルエンスルホン
酸塩[０．３６７g、０．８８２ミリモル、実施例５／d
に記載の物質から製造]を、０℃にて塩化メチレン(５m
l)に溶解した後、トリエチルアミン(０．１２ml、０．
８６５ミリモル)を加える。この溶液に上記cの生成物
(０．２g、０．８６５ミリモル)を加えた後、２回目の
トリエチルアミン(０．１２ml、０．８６５ミリモル)を
加える。ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス
(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート(０．３８３g、０．８６５ミリモル)を加え、反応
混合物を０℃で１時間および室温で４時間撹拌する。反
応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(６０ml)に溶
解する。有機抽出物を５％水性重硫酸カリウム(１０ml)
および塩水(１０ml×２)で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)
し、濾過し、減圧濃縮する。この粗物質を１００gのメ
ルクシリカゲルにて、０．２％メタノール／酢酸エチル
を用いるクロマトグラフィーに付す。スロー異性体を多
量に含む画分を減圧濃縮して、０．１３４gの標記d化合
物を得る。
【０２３２】e)[４Ｓ−(４α,７α,９aβ)]−オクタヒ
ドロ−４−[[２−メルカプト−１−オキソ−３−(４−
チアゾリル)プロピル]アミノ]−５−オキソピロロ[２,
１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸 上記dの生成物(０．１３５g、０．２９ミリモル)をメタ
ノール(３ml)に溶解し、該溶液にアルゴンを０℃にて３
０分間吹き込む。この溶液に、これもアルゴンでパージ
した１Ｎ水酸化ナトリウム(１．３２ml)を加え、反応混
合物を０℃で撹拌し、かつ溶液に１時間アルゴンを吹き
込み、次いで室温で２時間撹拌する。５％水性重硫酸カ
リウム(２０ml)を加えて反応を抑え、有機物を酢酸エチ
ル(５０ml×３)で抽出する。酢酸エチル溶液を、塩水で
洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮す
る。濃縮物を４０gのメルクシリカゲルにて、５％メタ
ノールおよび０．５％酢酸含有のクロロホルムを用いる
クロマトグラフィーに付す。適切画分をコンバインし、
濃縮し、２０mlの酢酸エチルと５％水性重硫酸カリウム
間に分配する。酢酸エチル溶液を水および塩水で洗い、
乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。残渣をジオキ
サン(４ml)より凍結乾燥して、３６mgの標記化合物を異
性体混合物(７０:３０)で得る。m．p．９５〜１１５
℃、[α]D＝−１９１．７°(c＝０．０６、クロロホル
ム)、ＴＬＣ(クロロホルム／メタノール／酢酸＝８:２:
０．２),Ｒf＝０．５９。 ＨＰＬＣ:tＲ＝３．０６分;ＹＭＣ Ｓ−３ ＯＤＳ(Ｃ
−１８)６．０×１５０mm、３μの端末フタ付カラム、
イソクラチック６０％水性メタノール(０．２％リン酸
含有)、２５分、１．５ml／分(９５．４％) 元素分析(Ｃ15Ｈ19Ｎ3Ｏ4Ｓ3・０．２Ｃ4Ｈ8Ｏ2・０．
９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４３．５９、Ｈ５．１９、Ｎ９．６５、Ｓ２
２．０９ 実測値:Ｃ４３．５４、Ｈ４．８９、Ｎ９．４４、Ｓ２
１．９０
【０２３３】実施例３２ 成分 mg [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ−４−[(２−メルカプト −１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２, １−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸(実施例３) …… １００ コーンスターチ …… １００ ゼラチン …… ２０ アビセル(Ａvicel)(微結晶セルロース) …… ５０ ステアリン酸マグネシウム …… ５ 計 ２７５ それぞれ上記成分を含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から以下の手順で製造する。すなわち、実施例
の化合物とコーンスターチをゼラチンの水溶液と混合
し、混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする。粗砕下で
アビセル、次いでステアリン酸マグネシウムを混和す
る。混合物をタブレット成形機で打錠して、各１００mg
の活性成分含有の１０００個の錠剤を形成する。上記と
同様にして、実施例１１、２、４〜２３、２５および２
８〜３１の化合物２００mgを含有する錠剤を製造するこ
とができる。また同様な操作で、１０−５００mgの活性
成分を含有する錠剤またはカプセル剤を形成しうる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイビッド・アール・クロネンサル アメリカ合衆国ペンシルベニア州ヤードリ ー、リネイプ・レイン407番 (72)発明者 ジョリー・ディ・ゴッドフリー・ジュニア アメリカ合衆国ニュージャージー州トレン トン、ウィックフォード・アベニュー16番

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式: 【化１】 (式中、Ａは 【化２】 ＸはＯまたはＳ−(Ｏ)t;Ｒ1およびＲ12はそれぞれ独立
    して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、
    置換アルキル、置換アルケニル、アリール、置換アリー
    ル、ヘテロアリール、シクロアルキル−アルキレン−、
    アリール−アルキレン−、置換アリール−アルキレン−
    およびヘテロアリール−アルキレン−からなる群から選
    ばれるか、またはＲ1とＲ12はそれらが結合する炭素と
    共に合して、シクロアルキル環またはベンゾ縮合シクロ
    アルキル環を形成;Ｒ2は水素、 【化３】 またはＲ11−Ｓ−;Ｒ3,Ｒ5およびＲ7はそれぞれ独立し
    て、水素、アルキル、置換アルキル、アリール−(Ｃ
    Ｈ2)p−、置換アリール−(ＣＨ2)p−、ヘテロアリール
    −(ＣＨ2)p−、 【化４】 からなる群から選ばれる;Ｒ4はアルキル、シクロアルキ
    ル−(ＣＨ2)p−、置換アルキル、アリール−(ＣＨ2)p
    −、置換アリール−(ＣＨ2)p−、またはヘテロアリール
    −(ＣＨ2)p−;Ｒ6はアルキル、置換アルキル、シクロア
    ルキル−(ＣＨ2)p−、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリ
    ール−(ＣＨ2)p−、またはヘテロアリール−(ＣＨ2)p
    −;Ｒ8は水素、低級アルキル、シクロアルキル、または
    フェニル;Ｒ9は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
    またはフェニル;Ｒ10は低級アルキルまたはアリール−
    (ＣＨ2)p−;Ｒ11は水素、アルキル、置換アルキル、シ
    クロアルキル−(ＣＨ2)p−、アリール−(ＣＨ2)p−、置
    換アリール−(ＣＨ2)p−、もしくはヘテロアリール−
    (ＣＨ2)p−、または対称ジルスルフィドを形成する−Ｓ
    −Ｒ11、ここでＲ11は 【化５】 mは０または１;ＹはＣＨ2、Ｓ−(Ｏ)t またはＯ、但
    し、mが１のときのみ、ＹはＳ−(Ｏ)tまたはＯ;nは１ま
    たは２;pは０または１〜６の整数;qは０または１〜３の
    整数;rは０または１; およびtは０、１または２である)
    で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 式: 【化６】 (式中、Ａは 【化７】 Ｒ2は水素、 【化８】 、またはＲ11−Ｓ−;Ｒ3は水素または炭素数１〜４の低
    級アルキル;rは０または１;Ｒ11は炭素数１〜４の低級
    アルキル;Ｒ1はアリール−ＣＨ2−、置換アリール−Ｃ
    Ｈ2−、ヘテロアリール−ＣＨ2−、シクロアルキル−Ｃ
    Ｈ2−(ここで、シクロアルキルの炭素数は３〜７)、ま
    たは炭素数１〜７の直鎖もしくは分枝鎖アルキルおよび
    Ｒ12は水素; またはＲ1とＲ12はそれらが結合する炭素
    と共に合して、炭素数５〜７のシクロアルキル環を形
    成;Ｒ6は炭素数１〜４の低級アルキルまたはフェニル;n
    は１または２;mは０または１;ＸはＯまたはＳ; および
    ＹはＣＨ2、ＯまたはＳ、但し、mが１のときのみ、Ｙは
    ＯまたはＳである)で示される請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2が水素または 【化９】 Ｒ3が水素;rが０または１;Ｒ1がベンジル、シクロプロ
    ピルメチル、または炭素数３〜５の直鎖もしくは分枝鎖
    アルキル;Ｒ12が水素;nが１または２;mが０または１;Ｘ
    がＯまたはＳ; およびＹがＣＨ2、ＯまたはＳ、但し、m
    が１のときのみ、ＹがＯまたはＳである請求項２に記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】 ＸがＳ; ＹがＣＨ2; nが２; mが１; rが
    ０または１; Ｒ2が水素; Ｒ1がベンジル、またはイソブ
    チル; およびＲ12が水素; またはＸがＳ; ＹがＣＨ2; n
    が１; mが１; rが０; Ｒ2が水素; Ｒ1がベンジル; およ
    びＲ12が水素; またはＸがＳ; ＹがＣＨ2; nが２; mが
    ０; rが０; Ｒ2が水素; Ｒ1がベンジル、シクロプロピ
    ルメチル、n−ブチル、イソブチル、n−プロピル、また
    は−ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)3; およびＲ12が水素; またはＸが
    Ｏ; ＹがＣＨ2; nが２; mが１; rが０; Ｒ2が水素; Ｒ1
    がベンジル; およびＲ12が水素; またはＸがＯ; ＹがＣ
    Ｈ2; nが２; mが０; rが０; Ｒ2が水素; Ｒ1がベンジ
    ル; およびＲ12が水素; またはＸがＯ; ＹがＯ; nが２;
    mが１; rが０; Ｒ2が水素; Ｒ1がベンジル; およびＲ
    12が水素; またはＸがＳ; ＹがＯ; nが２; mが１; rが
    ０; Ｒ2が水素; Ｒ1がベンジル; およびＲ12が水素であ
    る請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−
    オクタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３
    −フェニルプロピル)アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリ
    ド[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸;[４
    Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ−４−
    [(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピ
    ル]アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b][１,
    ３]チアゼピン−７−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
    アミン塩;[４Ｓ−[４α(Ｓ＊),７α,１０aβ]]−オクタ
    ヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェ
    ニルプロピル]アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,
    1-b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸;[４Ｓ−[４α
    (Ｒ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ−４−[[２−(メ
    ルカプトメチル)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]
    アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]
    チアゼピン−７−カルボン酸;[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７
    α,１０aβ]]−オクタヒドロ−４−[(メチル−１−オキ
    ソペンチル)アミノ]−５−オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１
    −b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸;[３Ｒ−[３α
    (Ｓ＊),６α,９aβ]]−ヘキサヒドロ−３−[(２−メル
    カプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−
    ４−オキソ−２Ｈ,６Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]チア
    ジン−６−カルボン酸;[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９a
    β]]−オクタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキ
    ソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−５−オキソピロロ
    [２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸;[４Ｓ
    −[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オクタヒドロ−４−[(３
    −シクロプロピル−２−メルカプト−１−オキソプロピ
    ル)アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b][１,３]チア
    ゼピン−７−カルボン酸;[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９a
    β]]−オクタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキ
    ソヘキシル)アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b][１,
    ３]チアゼピン−７−カルボン酸;[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),
    ７α,９aβ]]−オクタヒドロ−４−[(２−メルカプト−
    １−オキソ−４−メチルペンチル)アミノ]−５−オキソ
    ピロロ[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カルボン酸;
    [４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オクタヒドロ−４
    −[(２−メルカプト−１−オキソペンチル)アミノ]−５
    −オキソピロロ[２,１−b][１,３]チアゼピン−７−カ
    ルボン酸;[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]−オクタヒ
    ドロ−４−[(２−メルカプト−４,４−ジメチル−１−
    オキソペンチル)アミノ]−５−オキソピロロ[２,１−b]
    [１,３]チアゼピン−７−カルボン酸;[４Ｓ−[４α(Ｒ
    ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ−４−[(２−メルカ
    プト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−５
    −オキソ−７Ｈ−ピリド[２,１−b][１,３]オキサゼピ
    ン−７−カルボン酸;[４Ｓ−[４α(Ｒ＊),７α,９aβ]]
    −オクタヒドロ−４−[(２−メルカプト−１−オキソ−
    ３−フェニルプロピル)アミノ]−５−オキソピロロ[２,
    １−b][１,３]オキサゼピン−７−カルボン酸;[４Ｓ−
    [４α(Ｒ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ−４−[(２
    −メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)ア
    ミノ]−５−オキソ[１,４]オキサジノ[３,４−b][１,
    ３]オキサゼピン−７−カルボン酸;または[４Ｓ−[４α
    (Ｒ＊),７α,１０aβ]]−オクタヒドロ−４−[(２−メ
    ルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]
    −５−オキソ[１,４]オキサジノ[３,４−b][１,３]チア
    ゼピン−７−カルボン酸である請求項４に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 式: 【化１０】 で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
  7. 【請求項７】 式: 【化１１】 (式中、Ａ,Ｘ,Ｙ,n,mおよびＲ3は請求項１の記載と同意
    義である)の化合物およびその医薬的に許容しうる塩か
    ら選ばれる少なくとも１種と、医薬的に許容しうる担体
    から成る、高血圧やうっ血性心不全などの心血管疾患の
    治療用医薬組成物。
  8. 【請求項８】 式: 【化１２】 (式中、ＸはＯまたはＳ;nは１または２;mは０または１;
    ＹはＣＨ2、ＯまたはＳ、但し、mが１のときのみ、Ｙは
    ＯまたはＳ;Ｒ3は水素、低級アルキル、またはアリール
    −(ＣＨ2)p−;およびpは０または１〜６の整数である)
    で示される化合物、またはその塩。
  9. 【請求項９】 式: 【化１３】 の化合物の製造法であって、 a) Ａが 【化１４】 およびＲ3が水素のとき、式: 【化１５】 のアシルメルカプト側鎖化合物またはその活性体を、カ
    ップリング試薬の存在下、式: 【化１６】 のアミンとカップリング反応させた後、式： 【化１７】 のアシル基およびＲ３酸保護基を脱離するか(上記式
    中、Ｘ,Ｙ,m,n,Ｒ6,r,Ｒ1およびＲ12は請求項１の記載
    と同意義、およびＲ3は水素または酸保護基である);ま
    たは b) Ａが 【化１８】 のとき、式: 【化１９】 のカルボン酸またはその活性体を、カップリング試薬の
    存在下、式: 【化２０】 のアミンとカップリング反応させるか(上記式中、Ｘ,
    Ｙ,m,n,Ｒ1およびＲ12は請求項１の記載と同意義、およ
    びＲ3およびＲ7は酸保護基である); または c) Ａが 【化２１】 およびＲ3が水素のとき、還元条件下の式: 【化２２】 のケト酸もしくはエステル、または式: 【化２３】 のトリフレートを、式: 【化２４】 のアミンと反応させた後、Ｒ3酸保護基を脱離するか(上
    記式中、Ｘ,Ｙ,m,n,Ｒ7およびＲ1は請求項１の記載と同
    意義、およびＲ3は酸保護基である); または d) Ａが 【化２５】 およびＲ3が水素のとき、式: 【化２６】 のホスホノクロリデートを、式: 【化２７】 のアミンとカップリング反応させた後、Ｒ3およびＲ5酸
    保護基を脱離する(上記式中、Ｘ,Ｙ,m,nおよびＲ4は請
    求項１の記載と同意義、およびＲ3およびＲ5は酸保護基
    である)ことを特徴とする製造法。
  10. 【請求項１０】 式: 【化２８】 (式中、ＸはＯまたはＳ;nは１または２;mは０または１;
    ＹはＣＨ2、ＯまたはＳ、但し、mが１のときのみ、Ｙは
    ＯまたはＳ; およびＲ3は酸保護基である)の化合物の製
    造法であって、 a) 式: 【化２９】 のアミノ酸を、式: 【化３０】 のアミノ酸エステルと反応させて、式: 【化３１】 のジペプチドを得(上記式中、Ｐ1はアミノ保護基または
    Ｎ原子と合して保護基を形成する基; およびＰ2はヒド
    ロキシまたはメルカプト保護基である)、 b) 工程(a)の生成物からＰ2保護基を選択的に脱離し、 c) 工程(b)の生成物を環化して、式： 【化３２】 を得、次いで ｄ） 工程(c)の生成物のＰ1保護基を脱離して所望生成
    物を得ることを特徴とする製造法。
  11. 【請求項１１】 ＸがＳ; nが１または２; ＹがＣＨ2;
    およびmが０または１であって、 a) 式: 【化３３】 のアミノ酸を、式: 【化３４】 のアミノ酸エステルとカップリング反応させて、式： 【化３５】 のジペプチドを得（上記式中、Ｐ1はアミノ保護基また
    はＮ原子と合して保護基を形成する基; およびＰ2はヒ
    ドロキシ保護基である)、 b) 工程(a)の生成物からＰ2保護基を選択的に脱離し
    て、対応するヒドロキシ化合物を得、 c) 工程(b)のヒドロキシ化合物を式: 【化３６】 のメルカプタンに変換し、 d) 工程(c)のメルカプタンを環化して、式: 【化３７】 を得、次いで e) 工程(d)の生成物から、Ｐ1保護基を脱離して所望生
    成物を得ることから成る請求項１０に記載の製造法。
  12. 【請求項１２】 ＸがＳ; nが２; ＹがＳまたはＯ; お
    よびmが１であって、 a) 式: 【化３８】 のアミノ酸を、式: 【化３９】 のアミノ酸エステルとカップリング反応させて、式: 【化４０】 のジペプチドを得(上記式中、Ｐ1はアミノ保護基または
    Ｎ原子と合して保護基を形成する基; およびＰ2はヒド
    ロキシ保護基である)、 b) 工程(a)の生成物からＰ2保護基を選択的に脱離し
    て、対応するヒドロキシ化合物を得、 c) 工程(b)のヒドロキシ化合物を式: 【化４１】 のメルカプタンに変換し、 d) 工程(c)のメルカプタンを環化して、式: 【化４２】 を得、次いで e) 工程(d)の生成物からＰ1保護基を脱離して所望生成
    物を得ることから成る請求項１０に記載の製造法。
  13. 【請求項１３】 式: 【化４３】 (式中、ＸはＯまたはＳ;nは１または２;mは０または１;
    およびＲ3は酸保護基である)の化合物の製造法であっ
    て、 a) 式: 【化４４】 のアミノ酸を、式: 【化４５】 のヒドロキシアミノ酸エステルとカップリング反応させ
    て、式： 【化４６】 のジペプチドを得（上記式中、Ｐ1はアミノ保護基また
    はＮ原子と合して保護基を形成する基; およびＰ2はヒ
    ドロキシまたはメルカプト保護基である)、 b) 工程(a)のヒドロキシ生成物を酸化して、式: 【化４７】 のアルデヒドとし、 c) 工程(b)のアルデヒドからＰ2保護基を選択的に脱離
    し、 d) 工程(c)の生成物を環化して、式: 【化４８】 を得、次いで e) 工程(d)の生成物のＰ1保護基を脱離して所望生成物
    を得ることを特徴とする製造法。
  14. 【請求項１４】 式: 【化４９】 (式中、Ｐ1は窒素保護基およびＲ6は請求項１の記載と
    同意義である)の化合物の製造法であって、 a) Ｌ−メチオニンにＰ1保護基を導入する反応を行
    い、 b) 工程(a)の生成物をエステル化、たとえば酸触媒の
    存在下アルコール(アルキル−ＯＨ)で処理して、式: 【化５０】 を得、 c) 工程(b)のエステル生成物を水性溶媒中、Ｎ−クロ
    ロスクシンイミドなどの酸化剤と反応させて、式: 【化５１】 を得、 d) 工程(c)のスルホキシド生成物を式： 【化５２】 の酸無水物で処理して、式： 【化５３】 を得、次いで e) 工程(d)の生成物を水酸化アルカリ金属で処理した
    後、ホルムアルデヒドを脱離し、次いで酸無水物または
    酸ハライドで処理して所望生成物を得ることを特徴とす
    る製造法。
  15. 【請求項１５】 式: 【化５４】 (式中、mは０または１およびＲ3は容易に脱離しうるエ
    ステル保護基である)の化合物の製造法であって、 a) ジエチルアセトアミドマロネートの溶液を水酸化ナ
    トリウムなどの塩基と反応させた後、式： 【化５５】 （式中、ハロはＢr、ＩまたはＣl である)のハロアルキ
    ルアセテートと反応させて、式: 【化５６】 を得、 b) 工程(a)の生成物を水酸化ナトリウムおよび熱、次
    いで酸および熱で処理して、式: 【化５７】 を得、 c) 工程(b)の生成物をブタ腎臓アシラーゼなどの加水
    分解酵素で処理して、式： 【化５８】 を得、次いで ｄ） 工程(c)の生成物にＲ3基を導入する処理を行って
    所望生成物を得ることを特徴とする製造法。
  16. 【請求項１６】 式: 【化５９】 (式中、mは０または１およびＲ3は酸保護基である)の化
    合物の製造法であって、 a) 式: 【化６０】 (式中、Ｐ3はＮ−保護基またはＮ原子と合して保護基を
    形成する基である）のアルデヒドを、酸触媒および式： アルキル−ＯＨ のアルコールの存在下、式: ＨＣ−(Ｏ−アルキル)3 のオルトホルメートと反応させて、式: 【化６１】 を得、次いで b) 工程(a)の生成物からＰ3保護基を選択的に脱離し
    て、所望の最終生成物を得ることを特徴とする製造法。
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