JPH0748263A

JPH0748263A - アルドース還元酵素阻害剤

Info

Publication number: JPH0748263A
Application number: JP19647293A
Authority: JP
Inventors: Tomoyuki Fujita; 智之藤田; Kazutaka Miyatake; 和孝宮武; Osahisa Nakano; 長久中野; Mitsuru Nakayama; 充中山; Hiroshi Tsuda; 寛津田
Original assignee: Nippon Terpene Chemicals Inc
Current assignee: Nippon Terpene Chemicals Inc
Priority date: 1993-08-06
Filing date: 1993-08-06
Publication date: 1995-02-21

Abstract

(57)【要約】【構成】式（Ｉ）【化１】（式中、【化２】は４位にイソプロピル又はイソプロペニル基を結合して
いるか、あるいは４位と１位との間にジメチルメタノ基
を橋かけ環式に結合しているシクロヘキシル又は１−シ
クロヘキセニル基、ＯＲ₁は水酸基又は水酸基に容易に
誘導しうる基を示す。）で示されるグルコシド化合物を
有効成分として含有することからなるアルドース還元酵
素阻害剤。【効果】ソルビトールやガラクチトールの蓄積による
糖尿病の合併症、例えば網膜症、白内障、神経障害、腎
障害の発症を予防又は治療することが可能である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アルドース還元酵素阻
害剤に関し、より詳細には糖尿病における各種合併症の
治療に有用な、グルコシド化合物を有効成分として含有
するアルドース還元酵素阻害剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】アルド
ース還元酵素（以下、ＡＲと記す）は生体内でグルコー
ス、ガラクトース等のアルドースをソルビトール、ガラ
クチトール等のポリオールに還元する酵素であり、ポリ
オール代謝経路の律速酵素である。この酵素の働きによ
り生じたソルビトールやガラクチトールは、糖尿病患者
及びガラクトース血症患者の水晶体、末梢神経、腎臓等
に蓄積され、その結果、糖尿病の合併症、例えば網膜
症、白内障、神経障害、腎障害が起こることが知られて
いる。従って、ＡＲの働きを阻害することにより、上述
の糖尿病の合併症の発症を予防又は治療することが可能
である。

【０００３】近年、ソルビトールやガラクチトールの蓄
積による糖尿病の合併症を防止するため、アルドース還
元酵素の活性を阻害する化合物を、広く植物又は微生物
から見いだす研究が行われている。例えば、ペンタガロ
イルグルコース（特開昭６３−１０４９２７）は、すで
にアルドース還元酵素の活性を阻害することが知られて
いる。

【０００４】そこで、発明者らは広く植物界に配糖体及
び疑似オリゴ糖が存在することに注目し、各種植物成分
の検索を行った結果、青ジソに含まれるモノテルペンを
有するグルコシド化合物がアルドース還元酵素阻害活性
を有することを見出した。さらに天然に存在する公知の
モノテルペンアルコールから合成により得られる多数の
化合物について検討した結果、これらモノテルペン、例
えば、メントール（特公昭５１−１０５号公報）、ター
ピネオール（特開昭５８−１８３６９７号公報）及びボ
ルネオール（薬学雑誌 103, 1133(1983)金田ら）等をア
グリコンとして有するグルコシド化合物がアルドース還
元酵素阻害活性を有することを見出し、この発明を完成
するに至った。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、式
（Ｉ）

【０００６】

【化３】（式中、

【０００７】

【化４】は４位にイソプロピル又はイソプロペニル基を結合して
いるか、あるいは４位と１位との間にジメチルメタノ基
を橋かけ環式に結合しているシクロヘキシル又は１−シ
クロヘキセニル基、ＯＲ₁は水酸基又は水酸基に容易に
誘導しうる基を示す。）で示されるグルコシド化合物を
有効成分として含有することからなるアルドース還元酵
素阻害剤が提供される。

【０００８】本発明のグルコシド化合物は、天然に存在
するモノテルペンから誘導される化合物である。本発明
の化合物（Ｉ）における環Ａとしては、４位にイソプロ
ピル又はイソプロペニル基を結合しているか、あるいは
４位と１位との間にジメチルメタノ基を橋かけ環式に結
合しているシクロヘキシル又は１−シクロヘキセニル基
が置換されたシクロヘキシル又は１−シクロヘキセニル
が挙げられる。とりわけ、環Ａとしては、

【０００９】

【化５】が好ましい。また、式（Ｉ）において、Ｏ−グルコシド
が２位又は３位に置換された化合物が好ましい。

【００１０】式（Ｉ）において、ＯＲ₁における水酸基
に容易に誘導しうる基としては、生体内で加水分解によ
り容易に水酸基に誘導しうる基が好ましく、水酸基の保
護基等が挙げられる。水酸基の保護基としては、例え
ば、糖の化学で水酸基の保護基として通常用いられるも
の、具体的には、ホルミル、アセチル、トリフルオロア
セチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、プロ
ピル、イソプロピル、ピバロイル、ベンゾイル、ｐ−ニ
トロベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、エトキシカ
ルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル、３−
ベンゾイルプロピオニル、ベンゾイルホルミル等のアシ
ル型保護基、トリメチルシリル、ジメチルエチルシリ
ル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル等のエーテル型保
護基等を挙げることができる。なお、本発明の化合物
（Ｉ）においては、各ＯＲ₁が必ずしも同一の保護基で
保護されている必要はなく、異なった保護基で保護され
ていてもよい。しかし、ＯＲ₁はすべて水酸基あるいは
アセチル基であることが好ましい。

【００１１】本発明の化合物は、例えば、次式に示すよ
うに、

【００１２】

【化６】（式中、記号は上記と同意味である。）式（II）で表される化合物に炭酸銀の存在下、式（III)
の化合物を反応させることによって製造することができ
る。さらに、式（Ｉ）の化合物を、アルカリ加水分解に
付すことにより、式（Ｉ）のＲ₁がすべて水素原子であ
る化合物（式（Ｉ′））に導くことができる。

【００１３】上記反応は、コーニッヒ・クノール反応を
利用するもので、通常有機溶媒（例えばエチルエーテ
ル、ジオキサン等）中、室温から若干高められた温度で
行われる。反応後、有機溶媒を除去し、残渣を、例え
ば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、その
溶離液を濃縮し、さらに濃縮物を再結晶すると、目的の
結晶が得られる。

【００１４】上記の方法で得られるグルコシド化合物
は、具体的には、

【００１５】

【化７】で示す、ｌ−メントール、カルベオール、ボルネオール
をアグリコンとして有する１β−Ｄ−グルコシド、ある
いは１β−Ｄ−グルコシドのテトラアセテートが好まし
い。

【００１６】なお、上記の合成法で、式（III)の化合物
としてＤ−グルコピラノース誘導体を用いた場合にはβ
−異性体が得られるが、これに対応するα−異性体、β
−及びα−異性体の混合物も本発明の化合物に含まれ
る。また、メントールとしては、ｎ−メントール、イソ
−メントール、ネオ−メントール、ネオイソ−メントー
ルのｌ体及びｄ体を用いた場合にも本発明の化合物に含
まれる。しかしながら、本発明の式（Ｉ）の化合物はβ
−異性体であることが好ましく、ｌ−メントールである
ことが好ましい。

【００１７】本発明の化合物（Ｉ）（特にＯＲ₁が水酸
基の化合物）は、人間及び人間以外の眼レンズに存在す
るアルドース還元酵素を阻害するために、例えば、糖尿
病による網膜症、腎疾患や神経障害などの合併症に有用
な化合物である。また、本発明の化合物は、糖尿病合併
症予防のための健康食品として健康な人にも適してい
る。つまり、本発明の化合物は医薬品、食品添加物、健
康食品又は動物用飼料添加物等として有用である。な
お、医薬品以外の用途においては、天然からの抽出物を
未精製のまま使用してもよい。

【００１８】本発明の化合物は経口的に投与することが
好ましい。本発明の化合物は、医薬的に受容な賦形剤、
薬学的に許容できる製剤用担体、無毒性担体又はその他
の添加物、例えば、結合剤（予めゼラチン状にしたコー
ンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース等）、増量剤（乳糖、微結晶セルロ
ース、リン酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ
等）、充填剤（ラクトース、糖類、とうもろこし澱粉、
燐酸カルシウム、ソルビトール、グリシン等）、崩壊剤
（馬鈴薯澱粉等）、又は湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウ
ム等）を含む組成物として、公知の方法により、顆粒
剤、錠剤、カプセル剤等に製剤化することができる。な
お、これら顆粒剤、錠剤、カプセル剤等を製造する場合
には、公知の方法で顆粒剤、錠剤、カプセル剤等に製剤
化した後、腸溶性のコーティング物質として、例えば、
ベンゾイン、セルロースアセテートフタレート等のセル
ロース誘導体、サリチル酸フェニル、メチルメタクリレ
ート・メタクリル酸共重合体等を用い、公知の方法によ
り腸溶性のコーティングを施すことが好ましい。また、
これらの製剤に、例えば公知の甘味剤、保存剤、分散
剤、着色剤又は風味剤等、及び酸化防止剤、防腐剤、又
は粘稠剤の成分を混合してもよい。

【００１９】本発明の化合物の投与量は、病状、年齢等
により適宜増減することができるが、経口投与の場合、
０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１．０〜１
０．０ｍｇ／ｋｇ／日である。

【００２０】

【実施例】

１．ｌ−メンチル β−Ｄ−グルコピラノシドの合成テトラアセトブロモグルコース（６４．９mmol）２６．
７ｇとｌ−メントール１０．１ｇ（６４．７mmol）とを
エーテル１４０mlに溶解し、室温で撹拌しながら、炭酸
銀１５．０ｇを加え、同じ温度で２４時間撹拌する。反
応後、炭酸銀をろ過して除去した後、減圧下で溶媒を除
去して粗反応油を得る。

【００２１】この粗反応油をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／
１）に付し、薄層クロマトグラフィーによるスポット
（Rf値約０．３）の確認を指標として、該当成分を集
め、減圧下溶媒を留去して無色油状物を得た。この油状
物をエーテル−石油エーテルから再結晶して、無色粉末
のｌ−メンチル β−Ｄ−グルコピラノシドテトラアセ
テート１４．５ｇを得た。

【００２２】これをメタノール５０mlに溶解し、１０％
水酸化カリウム水溶液５０mlを加え、室温で５時間撹拌
した。反応液を氷酢酸で中和した後、減圧下でメタノー
ルを除去し、残査をクロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層を減圧下で濃縮し、無色油状物を得た。この油状
物をクロロホルム−エーテルから再結晶して、無色粉末
のｌ−メンチル β−Ｄ−グルコピラノシド６．８ｇを
得た。

【００２３】また、ｌ−メントールを用いる代わりに、
カルベオール、ボルネオールを用いることにより数種の
化合物を得た。これら化合物を、ｌ−メンチル β−Ｄ
−グルコピラノシドとともに、以下に示す。

【００２４】

【化８】また、上記化合物の中間体として得られたグルコシド化
合物のテトラアセテートを、以下に示す。

【００２５】

【化９】

【００２６】２．アルドース還元酵素活性の測定６週令のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系ラットをエーテ
ル麻酔下に致死させ、直ちに水晶体を摘出し、−２０℃
にて保存した。水晶体は０．０１ｍＭフェニルメチルス
ルホニルフルオリド及び５ｍＭジチオスレイトールを含
む０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）にてホモジナイ
ズして、４００００ｒｐｍで３０分間遠心した。その上
清に２０％ポリエチレングリコール６０００を加え、３
０分間撹拌後、１５０００ｒｐｍで３０分間遠心した。
このようにして得られたうちの上清をアルドース還元酵
素の粗酵素液とした。また、以上の操作はすべて４℃で
行い、粗酵素液は−２０℃で保存した。

【００２７】アルドース還元酵素活性の測定はＫａｄｏ
ｒらの方法［Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．，８，８１−
８５（１９７８）］に準じて行った。すなわち、５０ｍ
Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭＮＡＤＰ
Ｈ（還元型 Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosp
hate Reduced Form；β−ＮＡＤＰＨ）、上記の粗酵素
液及び上記具体例で得られた化合物をそれぞれ純水ある
いはエタノールに１×１０^-4〜１×１０^-6Ｍの濃度とな
るように溶解させた薬物溶解液をそれぞれ加え、３０℃
にて３０分間プレインキュベーションした。反応は、１
００μＭのメチルグリオキサールを加えることにより開
始し、３７℃で３４０ｎｍの吸光度の減少を追跡し、そ
のときのｔａｎθ値を求め、次式によって阻害率を求め
た。阻害率（％）＝〔（Ｂ−Ａ）／Ｂ〕×１００ただし、Ａ：阻害剤を添加したときのｔａｎθ値Ｂ：阻害剤を添加しなかったときのｔａｎθ値その結果、表１に示したように１×１０^-4Ｍの濃度で阻
害活性が認められた。

【００２８】

【表１】

【００２９】５．製剤例ｌ−メンチル β−Ｄ−グルコピラノシド１０重量部と
乳糖４２１．０重量部及び馬鈴薯澱粉５０重量部とをよ
く混合し、これを流動層造粒機に入れ、結合剤ヒドロキ
シプロピルセルロース１８．７５重量部を５％水溶液に
して噴霧し、顆粒を得た。次いで、崩壊剤カルボキシメ
チルセルロースカルシウム２０重量部と滑沢剤ステアリ
ン酸マグネシウム１５重量部とを添加して混合した。得
られた混合物を１錠の重量が１２５ｍｇとなるようにし
て、加圧成形し錠剤を得た。この錠剤に下記の処方のコ
ーティング液を噴霧して、腸溶性錠剤を得た。セルロースアセテートフタレート５．０重量部９５％エタノール４７．５重量部酢酸エチルエステル４７．５重量部

【００３０】

【発明の効果】本発明の化合物によれば、ソルビトール
やガラクチトールの蓄積による糖尿病の合併症、例えば
網膜症、白内障、神経障害、腎障害の発症を予防又は治
療することが可能である。

フロントページの続き (72)発明者津田寛神戸市中央区脇浜町１−４−10 日本テルペン化学株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】（式中、【化２】は４位にイソプロピル又はイソプロペニル基を結合して
いるか、あるいは４位と１位との間にジメチルメタノ基
を橋かけ環式に結合しているシクロヘキシル又は１−シ
クロヘキセニル基、ＯＲ₁は水酸基又は水酸基に容易に
誘導しうる基を示す。）で示されるグルコシド化合物を
有効成分として含有することからなるアルドース還元酵
素阻害剤。