JPH0748356A - α，ω−ジアミノ酸から誘導されたウレイン及びその調製方法 - Google Patents
α，ω−ジアミノ酸から誘導されたウレイン及びその調製方法Info
- Publication number
- JPH0748356A JPH0748356A JP6137117A JP13711794A JPH0748356A JP H0748356 A JPH0748356 A JP H0748356A JP 6137117 A JP6137117 A JP 6137117A JP 13711794 A JP13711794 A JP 13711794A JP H0748356 A JPH0748356 A JP H0748356A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- aryloxycarbonyl
- acid
- carbon atoms
- diamino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
- C07C273/1836—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety from derivatives of carbamic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
- C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 α，ω−ジアミノ酸から誘導されるウレイン
の調製方法であって、遊離アミノ基を有する化合物とＮ
ω−アリールオキシカルボニル基を有するジアミノ酸誘
導体とを塩基性媒体中で反応させることを特徴とする上
記方法。 【効果】 使用した化合物のキラル純度を極めて良好に
保持しつつ化学収率が改良されたウレインを得ることが
できる。
の調製方法であって、遊離アミノ基を有する化合物とＮ
ω−アリールオキシカルボニル基を有するジアミノ酸誘
導体とを塩基性媒体中で反応させることを特徴とする上
記方法。 【効果】 使用した化合物のキラル純度を極めて良好に
保持しつつ化学収率が改良されたウレインを得ることが
できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、α，ω−ジアミノ酸か
ら誘導される新規なウレイン及びその化合物の新規な調
製方法に関する。
ら誘導される新規なウレイン及びその化合物の新規な調
製方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ジアミノ酸から誘導されるウレインは、
慣用的にはシアネート又はイソシアネートを用いてカル
バモイル化することにより調製することができる。しか
しながら、この既知の方法は、主にこれらのカルバモイ
ル化されるべきアミノ官能基の反応成分の特異性が不十
分なこと更にその処理がもたらすしばしば顕著なラセミ
化のために完全に満足できるものではない。
慣用的にはシアネート又はイソシアネートを用いてカル
バモイル化することにより調製することができる。しか
しながら、この既知の方法は、主にこれらのカルバモイ
ル化されるべきアミノ官能基の反応成分の特異性が不十
分なこと更にその処理がもたらすしばしば顕著なラセミ
化のために完全に満足できるものではない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、使用される
化合物のキラル純度を極めて良好に保持しつつ改良され
た化学収率で所望の生成物を得ることを可能にする新規
な特に傑出した方法を提供することにより従来の方法の
欠点を克服するものである。
化合物のキラル純度を極めて良好に保持しつつ改良され
た化学収率で所望の生成物を得ることを可能にする新規
な特に傑出した方法を提供することにより従来の方法の
欠点を克服するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】従って、本発明はα，ω
−ジアミノ酸から誘導されるウレインの調製方法であっ
て、遊離アミノ基を有する化合物とＮω−アリールオキ
シカルボニル基を有するジアミノ酸誘導体とを塩基性媒
体中で反応させることを特徴とする上記方法に関する。
ウレインは、分子構造が構造−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を含
む化合物を示すものである。本発明の目的の場合、アミ
ノ酸は少なくとも１種のアミノ基及び少なくとも１種の
カルボキシル基を含む化合物を示すものである。『アミ
ノ酸』とは、他の基が保護基のような有機基に任意に結
合している下記アミノ酸も包含するものである。特に、
α，ω−ジアミノ酸は少なくとも１種のアミノ基とその
分子の同じ炭素原子に結合した少なくとも１種のカルボ
キシル基を含み、更に別の炭素原子に結合した少なくと
も１種の他のアミノ基を含むアミノ酸を示すものであ
る。たいていは下記一般式で表される化合物である。
−ジアミノ酸から誘導されるウレインの調製方法であっ
て、遊離アミノ基を有する化合物とＮω−アリールオキ
シカルボニル基を有するジアミノ酸誘導体とを塩基性媒
体中で反応させることを特徴とする上記方法に関する。
ウレインは、分子構造が構造−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を含
む化合物を示すものである。本発明の目的の場合、アミ
ノ酸は少なくとも１種のアミノ基及び少なくとも１種の
カルボキシル基を含む化合物を示すものである。『アミ
ノ酸』とは、他の基が保護基のような有機基に任意に結
合している下記アミノ酸も包含するものである。特に、
α，ω−ジアミノ酸は少なくとも１種のアミノ基とその
分子の同じ炭素原子に結合した少なくとも１種のカルボ
キシル基を含み、更に別の炭素原子に結合した少なくと
も１種の他のアミノ基を含むアミノ酸を示すものであ
る。たいていは下記一般式で表される化合物である。
【０００５】ＮＨ2 −Ａ−ＣＨ（ＮＨ2)−ＣＯＯＨ 式中、ＡはＣ1 −Ｃ3 アルキル基及びカルボキシル基、
アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基又はメルカプ
ト基のような酸素又はイオウ原子の少なくとも１種を含
む官能基より選ばれた１種以上の基で任意に置換される
炭素原子１〜８個を含む炭素鎖からなる２価基を表し、
Ａ基の炭素原子の総数は１５より大きくない。Ａは、炭
素原子２〜５個を含むポリメチレン基であることが好ま
しい。α，ω−ジアミノ酸の例としては、特に2,３−ジ
アミノプロパン酸、2,４−ジアミノブタン酸、オルニチ
ン、リシン、ホモリシン、５−ヒドロキシリシン、６−
メチルリシン及び2,６−ジアミノピメリン酸が言及され
る。Ｎω−アリールオキシカルボニル基を有するジアミ
ノ酸誘導体は、Ｎω−（アリールオキシカルボニル）ジ
アミノ酸としても知られ、式Ｒ−Ｏ−ＣＯ−（Ｒはアリ
ール基を表す）のアリールオキシカルボニル基をジアミ
ノ酸のω−アミノ基の窒素原子に結合しているα，ω−
ジアミノ酸誘導体を示すものである。
アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基又はメルカプ
ト基のような酸素又はイオウ原子の少なくとも１種を含
む官能基より選ばれた１種以上の基で任意に置換される
炭素原子１〜８個を含む炭素鎖からなる２価基を表し、
Ａ基の炭素原子の総数は１５より大きくない。Ａは、炭
素原子２〜５個を含むポリメチレン基であることが好ま
しい。α，ω−ジアミノ酸の例としては、特に2,３−ジ
アミノプロパン酸、2,４−ジアミノブタン酸、オルニチ
ン、リシン、ホモリシン、５−ヒドロキシリシン、６−
メチルリシン及び2,６−ジアミノピメリン酸が言及され
る。Ｎω−アリールオキシカルボニル基を有するジアミ
ノ酸誘導体は、Ｎω−（アリールオキシカルボニル）ジ
アミノ酸としても知られ、式Ｒ−Ｏ−ＣＯ−（Ｒはアリ
ール基を表す）のアリールオキシカルボニル基をジアミ
ノ酸のω−アミノ基の窒素原子に結合しているα，ω−
ジアミノ酸誘導体を示すものである。
【０００６】本発明の方法においては、Ｎω−アリール
オキシカルボニル基を有するジアミノ酸の使用は重要で
ある。実際驚くべきことに、アミノ酸のω−アミノ基に
結合したアリールオキシカルボニル基が、遊離アミノ基
を有する化合物の存在下に該アリールオキシカルボニル
基のアリールオキシ基を該化合物の遊離アミノ基に置換
することにより、ウレインの生成をもたらすことは明ら
かである。使用されるジアミノ酸のＮω−アリールオキ
シカルボニル誘導体は、通常、アリールオキシカルボニ
ル基として炭素原子７〜１５個を含む基を有する。この
アリールオキシカルボニル基は、たいてい炭素原子１〜
４個を含むアルキル基及びニトロ基より選ばれた少なく
とも１種の基で任意に置換されたフェニルオキシカルボ
ニル基又はナフチルオキシカルボニル基である。本発明
の方法で用いられるアリールオキシカルボニル基の例と
しては、フェニルオキシカルボニル基、トリルオキシカ
ルボニル基、キシリルオキシカルボニル基、メシチリル
オキシカルボニル基、エチルフェニルオキシカルボニル
基、ジエチルフェニルオキシカルボニル基、プロピルフ
ェニルオキシカルボニル基、イソプロピルフェニルオキ
シカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基及びニト
ロフェニルオキシカルボニル基が言及される。アリール
オキシカルボニル基はフェニルオキシカルボニル基又は
p-トリルオキシカルボニル基であることが好ましい。本
発明の方法においては、ジアミノ酸のＮω−フェニルオ
キシカルボニル誘導体を用いて良好な結果が得られた。
オキシカルボニル基を有するジアミノ酸の使用は重要で
ある。実際驚くべきことに、アミノ酸のω−アミノ基に
結合したアリールオキシカルボニル基が、遊離アミノ基
を有する化合物の存在下に該アリールオキシカルボニル
基のアリールオキシ基を該化合物の遊離アミノ基に置換
することにより、ウレインの生成をもたらすことは明ら
かである。使用されるジアミノ酸のＮω−アリールオキ
シカルボニル誘導体は、通常、アリールオキシカルボニ
ル基として炭素原子７〜１５個を含む基を有する。この
アリールオキシカルボニル基は、たいてい炭素原子１〜
４個を含むアルキル基及びニトロ基より選ばれた少なく
とも１種の基で任意に置換されたフェニルオキシカルボ
ニル基又はナフチルオキシカルボニル基である。本発明
の方法で用いられるアリールオキシカルボニル基の例と
しては、フェニルオキシカルボニル基、トリルオキシカ
ルボニル基、キシリルオキシカルボニル基、メシチリル
オキシカルボニル基、エチルフェニルオキシカルボニル
基、ジエチルフェニルオキシカルボニル基、プロピルフ
ェニルオキシカルボニル基、イソプロピルフェニルオキ
シカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基及びニト
ロフェニルオキシカルボニル基が言及される。アリール
オキシカルボニル基はフェニルオキシカルボニル基又は
p-トリルオキシカルボニル基であることが好ましい。本
発明の方法においては、ジアミノ酸のＮω−フェニルオ
キシカルボニル誘導体を用いて良好な結果が得られた。
【０００７】本発明の方法においては、任意のα，ω−
ジアミノ酸のＮω−アリールオキシカルボニル誘導体を
用いることができる。Ｎω−（アリールオキシカルボニ
ル）ジアミノ酸は、安価で容易に入手できる生成物であ
る。慣用的には、Ｎεーベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−リシンに関して"Methoden Der Organischen Chemie"
(Houben-Weyl), 1974, Volume XV/1, p. 472 に詳細に
記載されている手順に従って、例えば銅錯体による周知
の選択アシル化法を行うことにより調製される。α−ア
ミノ官能基が銅イオンによって錯体を形成するので、ア
リールオキシカルボニル基はアリールクロロホーメート
又はアリールオキシカルボニルオキシスクシンイミドと
の反応によりジアミノ酸のω−アミノ官能基に選択的に
結合される。
ジアミノ酸のＮω−アリールオキシカルボニル誘導体を
用いることができる。Ｎω−（アリールオキシカルボニ
ル）ジアミノ酸は、安価で容易に入手できる生成物であ
る。慣用的には、Ｎεーベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−リシンに関して"Methoden Der Organischen Chemie"
(Houben-Weyl), 1974, Volume XV/1, p. 472 に詳細に
記載されている手順に従って、例えば銅錯体による周知
の選択アシル化法を行うことにより調製される。α−ア
ミノ官能基が銅イオンによって錯体を形成するので、ア
リールオキシカルボニル基はアリールクロロホーメート
又はアリールオキシカルボニルオキシスクシンイミドと
の反応によりジアミノ酸のω−アミノ官能基に選択的に
結合される。
【０００８】本発明の方法においてＮω−（アリールオ
キシカルボニル）ジアミノ酸と反応する遊離アミノ基を
含む化合物は、一般式Ｒ１Ｒ２ＮＨ（Ｒ１及びＲ２は相
互に独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基
もしくはアラルキル基を表すか又は共に結合して脂環式
基を形成する）で表される化合物である。本化合物にお
いては、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基
又は脂環式基は、酸素、イオウ又は窒素原子の少なくと
も１種を含む官能基、例えばカルボキシル基、ヒドロキ
シル基、メルカプト基、インドリル基又はイミダゾリル
基の１種以上で置換することができる。本発明の方法で
用いられる化合物は、特に、アンモニア、第一又は第二
アミン及び上記で定義されたアミノ酸である。本発明の
方法は、遊離アミノ基を含む化合物がアミノ酸である場
合に特に有利である。Ｎω−（アリールオキシカルボニ
ル）ジアミノ酸がα，ω−ジアミノ酸のＡ基の炭素鎖が
炭素原子１〜３個からなる誘導体である場合、Ｎω−
（アリールオキシカルボニル）ジアミノ酸は本発明の方
法においてＮω−アリールオキシカルボニル誘導体とし
てまたそのα−アミノ基を介した遊離アミノ基を有する
化合物として共に作用する。その結果、分子内反応によ
り下記一般式で表される環状ウレインが生成される。
キシカルボニル）ジアミノ酸と反応する遊離アミノ基を
含む化合物は、一般式Ｒ１Ｒ２ＮＨ（Ｒ１及びＲ２は相
互に独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基
もしくはアラルキル基を表すか又は共に結合して脂環式
基を形成する）で表される化合物である。本化合物にお
いては、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基
又は脂環式基は、酸素、イオウ又は窒素原子の少なくと
も１種を含む官能基、例えばカルボキシル基、ヒドロキ
シル基、メルカプト基、インドリル基又はイミダゾリル
基の１種以上で置換することができる。本発明の方法で
用いられる化合物は、特に、アンモニア、第一又は第二
アミン及び上記で定義されたアミノ酸である。本発明の
方法は、遊離アミノ基を含む化合物がアミノ酸である場
合に特に有利である。Ｎω−（アリールオキシカルボニ
ル）ジアミノ酸がα，ω−ジアミノ酸のＡ基の炭素鎖が
炭素原子１〜３個からなる誘導体である場合、Ｎω−
（アリールオキシカルボニル）ジアミノ酸は本発明の方
法においてＮω−アリールオキシカルボニル誘導体とし
てまたそのα−アミノ基を介した遊離アミノ基を有する
化合物として共に作用する。その結果、分子内反応によ
り下記一般式で表される環状ウレインが生成される。
【０００９】
【化３】
【００１０】式中、Ａは炭素原子１〜３個を含む任意に
置換された炭素直鎖からなる２価基を表す。本発明の方
法においては、例えば、Ｎβ−アリールオキシカルボニ
ル−2,３−ジアミノプロパン酸は２−オキソイミダゾリ
ジニル−４−カルボン酸、Ｎγ−アリールオキシカルボ
ニル−2,４−ジアミノ酪酸は２−オキソヘキサヒドロピ
リミジニル−４−カルボン酸、Ｎδ−（アリールオキシ
カルボニル）オルニチンは２−オキソヘキサヒドロ−1,
３−ジアゼピニル−４−カルボン酸を形成する。Ｎω−
（アリールオキシカルボニル）ジアミノ酸がα，ω−ジ
アミノ酸のＡ基の炭素鎖が炭素原子の少なくとも４個か
らなる誘導体である場合、Ｎω−（アリールオキシカル
ボニル）ジアミノ酸は本発明の方法において下記一般式
で表される非環状ウレインに変換される。
置換された炭素直鎖からなる２価基を表す。本発明の方
法においては、例えば、Ｎβ−アリールオキシカルボニ
ル−2,３−ジアミノプロパン酸は２−オキソイミダゾリ
ジニル−４−カルボン酸、Ｎγ−アリールオキシカルボ
ニル−2,４−ジアミノ酪酸は２−オキソヘキサヒドロピ
リミジニル−４−カルボン酸、Ｎδ−（アリールオキシ
カルボニル）オルニチンは２−オキソヘキサヒドロ−1,
３−ジアゼピニル−４−カルボン酸を形成する。Ｎω−
（アリールオキシカルボニル）ジアミノ酸がα，ω−ジ
アミノ酸のＡ基の炭素鎖が炭素原子の少なくとも４個か
らなる誘導体である場合、Ｎω−（アリールオキシカル
ボニル）ジアミノ酸は本発明の方法において下記一般式
で表される非環状ウレインに変換される。
【００１１】（Ｒ１)(Ｒ２）Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−Ａ−ＣＨ
（ＮＨ2)−ＣＯＯＨ 式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同様の意味を有し、Ａは炭
素原子少なくとも４個を含む任意に置換された炭素直鎖
からなる２価基を表す。本発明の方法においては、例え
ば、ホモシトルリンがＮε−（フェニルオキシカルボニ
ル）リシンとアンモニアとの反応により得られる。遊離
アミノ基を含む化合物がアミノ酸である場合、本発明の
方法によってＮω−（カルボキシアルキルカルバモイ
ル）−α，ω−ジアミノ酸が得られる。ペプチド鎖に取
込まれたＮω−（アリールオキシカルボニル）ジアミノ
酸は、本発明の方法において欠点なく用いることができ
る。特に、Ｎω−（アリールオキシカルボニル）ジアミ
ノ酸がα，ω−ジアミノ酸のＡ基の炭素鎖が炭素原子１
〜３個からなる誘導体であり、この化合物がペプチド鎖
のＮ末端残基を構成する場合、本発明の方法は下記一般
式で表されるペプチドを容易に得ることを可能にするも
のである。
（ＮＨ2)−ＣＯＯＨ 式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同様の意味を有し、Ａは炭
素原子少なくとも４個を含む任意に置換された炭素直鎖
からなる２価基を表す。本発明の方法においては、例え
ば、ホモシトルリンがＮε−（フェニルオキシカルボニ
ル）リシンとアンモニアとの反応により得られる。遊離
アミノ基を含む化合物がアミノ酸である場合、本発明の
方法によってＮω−（カルボキシアルキルカルバモイ
ル）−α，ω−ジアミノ酸が得られる。ペプチド鎖に取
込まれたＮω−（アリールオキシカルボニル）ジアミノ
酸は、本発明の方法において欠点なく用いることができ
る。特に、Ｎω−（アリールオキシカルボニル）ジアミ
ノ酸がα，ω−ジアミノ酸のＡ基の炭素鎖が炭素原子１
〜３個からなる誘導体であり、この化合物がペプチド鎖
のＮ末端残基を構成する場合、本発明の方法は下記一般
式で表されるペプチドを容易に得ることを可能にするも
のである。
【００１２】
【化４】
【００１３】式中、Ａは炭素原子１〜３個を含む任意に
置換された炭素直鎖からなる２価基を表し、ＮＨ−Ｐは
アミド結合を介して環状ウレインに結合したペプチド鎖
を表す。本発明の方法は、塩基性媒体中で行われる。本
発明の方法は、通常、Ｎω−（アリールオキシカルボニ
ル）ジアミノ酸と遊離アミノ基を含む化合物が少なくと
も部分的に可溶性であり、好ましくは完全に可溶性であ
る液体媒体中で行われる。反応成分の種類によって、媒
体は水及び／又は有機溶媒を含むことができる。本発明
の方法に適切な有機溶媒は、特にメタノール、エタノー
ル及びイソプロパノール、テトラヒドロフラン並びにジ
メトキシエタンのような低級アルコールである。水及び
水と混じる有機溶媒からなる媒体が好ましい。特に、水
／エタノール媒体中で良好な結果が得られた。
置換された炭素直鎖からなる２価基を表し、ＮＨ−Ｐは
アミド結合を介して環状ウレインに結合したペプチド鎖
を表す。本発明の方法は、塩基性媒体中で行われる。本
発明の方法は、通常、Ｎω−（アリールオキシカルボニ
ル）ジアミノ酸と遊離アミノ基を含む化合物が少なくと
も部分的に可溶性であり、好ましくは完全に可溶性であ
る液体媒体中で行われる。反応成分の種類によって、媒
体は水及び／又は有機溶媒を含むことができる。本発明
の方法に適切な有機溶媒は、特にメタノール、エタノー
ル及びイソプロパノール、テトラヒドロフラン並びにジ
メトキシエタンのような低級アルコールである。水及び
水と混じる有機溶媒からなる媒体が好ましい。特に、水
／エタノール媒体中で良好な結果が得られた。
【００１４】媒体の塩基性度は塩基性化合物を媒体に加
えることにより、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯ
Ｈのような無機塩基を加えるか又は第三アミンのような
反応条件下で不活性な有機塩基を加えることにより得る
ことができる。特に、ＬｉＯＨ又はトリエチルアミンの
存在下に良好な結果が得られた。遊離アミノ基を有する
化合物が遊離カルボキシル官能基を有するアミノ酸であ
る場合、塩基性化合物はカルボキシル官能基を十分中和
する量で用いなければならない。環状ウレインを得るた
めには、Ｎω−（アリールオキシカルボニル）ジアミノ
酸の分子内反応性により、環状ウレインにおける反応収
率にあまり影響せず所望の媒体の塩基性を得るアンモニ
アのような遊離アミノ基を有する化合物を加えることが
問題なく可能である。
えることにより、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯ
Ｈのような無機塩基を加えるか又は第三アミンのような
反応条件下で不活性な有機塩基を加えることにより得る
ことができる。特に、ＬｉＯＨ又はトリエチルアミンの
存在下に良好な結果が得られた。遊離アミノ基を有する
化合物が遊離カルボキシル官能基を有するアミノ酸であ
る場合、塩基性化合物はカルボキシル官能基を十分中和
する量で用いなければならない。環状ウレインを得るた
めには、Ｎω−（アリールオキシカルボニル）ジアミノ
酸の分子内反応性により、環状ウレインにおける反応収
率にあまり影響せず所望の媒体の塩基性を得るアンモニ
アのような遊離アミノ基を有する化合物を加えることが
問題なく可能である。
【００１５】非環状ウレインを得るためには、Ｎω−
（アリールオキシカルボニル）ジアミノ酸のα−アミノ
基が遊離している場合、遊離アミノ基を有する化合物と
の所望の反応に伴うＮω−（アリールオキシカルボニ
ル）ジアミノ酸の縮合反応を避けるために、Ｎω−（ア
リールオキシカルボニル）ジアミノ酸と反応することが
所望される遊離アミノ基を有する化合物の必要な化学量
論量に対して過剰量で操作することが必要である。反応
が遊離アミノ基を有する化合物のＮω−（アリールオキ
シカルボニル）ジアミノ酸に対するモル比が少なくとも
３で行われる場合に、良好な結果が得られる。反応はモ
ル比が少なくとも４で行われることが好ましい。理論上
はこの比率に上限はない。しかしながら、実際には遊離
アミノ基を有する化合物のＮω−（アリールオキシカル
ボニル）ジアミノ酸に対するモル比が１００より大きい
反応を行うことは無意味である。モル比はたいてい１０
を超えない。遊離アミノ基を有する化合物がアミノ酸又
はペプチドである場合、モル比は７を超えないことが好
ましい。遊離アミノ基を有する化合物が十分な塩基性を
有する場合、別の塩基性化合物を媒体に加えることも無
意味である。本発明の方法は、特に環状ウレインを得る
場合、液状媒体中広範囲の濃度の反応成分で行うことが
できる。Ｎω−（アリールオキシカルボニル）ジアミノ
酸は、通常、0.０５〜５モル/l、好ましくは0.１〜１モ
ル/lの濃度で用いられる。
（アリールオキシカルボニル）ジアミノ酸のα−アミノ
基が遊離している場合、遊離アミノ基を有する化合物と
の所望の反応に伴うＮω−（アリールオキシカルボニ
ル）ジアミノ酸の縮合反応を避けるために、Ｎω−（ア
リールオキシカルボニル）ジアミノ酸と反応することが
所望される遊離アミノ基を有する化合物の必要な化学量
論量に対して過剰量で操作することが必要である。反応
が遊離アミノ基を有する化合物のＮω−（アリールオキ
シカルボニル）ジアミノ酸に対するモル比が少なくとも
３で行われる場合に、良好な結果が得られる。反応はモ
ル比が少なくとも４で行われることが好ましい。理論上
はこの比率に上限はない。しかしながら、実際には遊離
アミノ基を有する化合物のＮω−（アリールオキシカル
ボニル）ジアミノ酸に対するモル比が１００より大きい
反応を行うことは無意味である。モル比はたいてい１０
を超えない。遊離アミノ基を有する化合物がアミノ酸又
はペプチドである場合、モル比は７を超えないことが好
ましい。遊離アミノ基を有する化合物が十分な塩基性を
有する場合、別の塩基性化合物を媒体に加えることも無
意味である。本発明の方法は、特に環状ウレインを得る
場合、液状媒体中広範囲の濃度の反応成分で行うことが
できる。Ｎω−（アリールオキシカルボニル）ジアミノ
酸は、通常、0.０５〜５モル/l、好ましくは0.１〜１モ
ル/lの濃度で用いられる。
【００１６】反応は、室温から有機溶媒の沸点温度まで
の温度で行うことができる。３０〜８０℃で行うことが
有利である。４０〜６０℃の温度が特に好ましい。これ
らの条件下、反応温度は通常１０時間以内である。反応
はたいてい３０分から４時間後には完結する。本発明の
方法は、α，ω−ジアミノ酸から誘導されるウレインを
調製することが特に有利である。本発明の方法で用いら
れるジアミノ酸のＮω−アリールオキシカルボニル誘導
体は、ジアミノ酸から容易にかつ安価に調製することが
でき、純粋な形で容易に単離することもでき、安定で長
時間劣化せずに保存することができる。本発明の方法
は、特に傑出しており、極めて高収率で所望のウレイン
を得ることを可能にするものである。更に、使用される
化合物のキラリティーにはほとんど影響しない。更に、
アリールオキシカルボニル基のアリールオキシ基が離脱
しても、媒体中に比較的害にならない副生成物が生成し
て合成を妨害しない。例えば、フェニルオキシカルボニ
ル基に関する場合にはフェノールが生成する。従って、
使用される化合物がある種の保護基のような極めて不安
定な基を有する場合、媒体中に生成される副生成物はこ
れらの化合物に損害をもたらさない。所望の生成物の精
製は、従来の既知の方法より著しく簡便である。
の温度で行うことができる。３０〜８０℃で行うことが
有利である。４０〜６０℃の温度が特に好ましい。これ
らの条件下、反応温度は通常１０時間以内である。反応
はたいてい３０分から４時間後には完結する。本発明の
方法は、α，ω−ジアミノ酸から誘導されるウレインを
調製することが特に有利である。本発明の方法で用いら
れるジアミノ酸のＮω−アリールオキシカルボニル誘導
体は、ジアミノ酸から容易にかつ安価に調製することが
でき、純粋な形で容易に単離することもでき、安定で長
時間劣化せずに保存することができる。本発明の方法
は、特に傑出しており、極めて高収率で所望のウレイン
を得ることを可能にするものである。更に、使用される
化合物のキラリティーにはほとんど影響しない。更に、
アリールオキシカルボニル基のアリールオキシ基が離脱
しても、媒体中に比較的害にならない副生成物が生成し
て合成を妨害しない。例えば、フェニルオキシカルボニ
ル基に関する場合にはフェノールが生成する。従って、
使用される化合物がある種の保護基のような極めて不安
定な基を有する場合、媒体中に生成される副生成物はこ
れらの化合物に損害をもたらさない。所望の生成物の精
製は、従来の既知の方法より著しく簡便である。
【００１７】また、本発明は、下記一般式で表されるＮ
ω−カルボキシアルキルカルバモイル−α，ω−ジアミ
ノ酸、即ちα，ω−ジアミノ酸から誘導されたウレイン
に関する。 Ｒ３−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａ−ＣＨ（ＮＨ2)−ＣＯＯＨ 式中、ＡはＣ1 −Ｃ3 アルキル基及びカルボキシル基、
アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基又はメルカプ
ト基のような酸素又はイオウ原子の少なくとも１種を含
む官能基より選ばれた１種以上の基で任意に置換される
炭素原子４〜８個を含む炭素直鎖からなる２価基を表
し、Ｒ３−ＮＨはアミノ酸又はペプチドを表す。Ａは、
炭素原子４又は５個を含むポリメチレン基であることが
好ましい。Ｒ３−ＮＨはアミノ酸であることが好まし
く、必須アミノ酸であることがより好ましい。これらの
新規な化合物はジペプチドと同様の構造を有する化合物
を構成し、特に対応するジペプチドの代わりに非経口的
ヒト栄養又は動物栄養における必須アミノ酸源として用
いることができる。本発明は、また、下記一般式で表さ
れる環状ウレインに関する。
ω−カルボキシアルキルカルバモイル−α，ω−ジアミ
ノ酸、即ちα，ω−ジアミノ酸から誘導されたウレイン
に関する。 Ｒ３−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａ−ＣＨ（ＮＨ2)−ＣＯＯＨ 式中、ＡはＣ1 −Ｃ3 アルキル基及びカルボキシル基、
アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基又はメルカプ
ト基のような酸素又はイオウ原子の少なくとも１種を含
む官能基より選ばれた１種以上の基で任意に置換される
炭素原子４〜８個を含む炭素直鎖からなる２価基を表
し、Ｒ３−ＮＨはアミノ酸又はペプチドを表す。Ａは、
炭素原子４又は５個を含むポリメチレン基であることが
好ましい。Ｒ３−ＮＨはアミノ酸であることが好まし
く、必須アミノ酸であることがより好ましい。これらの
新規な化合物はジペプチドと同様の構造を有する化合物
を構成し、特に対応するジペプチドの代わりに非経口的
ヒト栄養又は動物栄養における必須アミノ酸源として用
いることができる。本発明は、また、下記一般式で表さ
れる環状ウレインに関する。
【００１８】
【化５】
【００１９】式中、ＡはＣ1 −Ｃ3 アルキル基及びカル
ボキシル基、アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基
又はメルカプト基のような酸素又はイオウ原子の少なく
とも１種を含む官能基より選ばれた１種以上の基で任意
に置換される炭素原子１〜３個を含む炭素直鎖からなる
２価基を表し、但し２−オキソイミダゾリジニル−４−
カルボン酸及び（ＬＤ）−２−オキソヘキサヒドロピリ
ミジニル−４−カルボン酸を除く。Ａは、炭素原子２又
は３個からなる任意に置換された炭素鎖からなる２価基
を表すことが好ましい。Ａは、トリメチレン基−（ＣＨ
2)3 −を表すことが特に好ましい。この場合、生成した
ウレインはオルニチンから本発明の方法により容易に得
られた２−オキソヘキサヒドロ−1,３−ジアゼピニル−
４−カルボン酸である。ジアミノ酸の（Ｄ）あるいは
（Ｌ）エナンチオマーが本発明の方法で用いられるかに
よって、対応する環状ウレインの（Ｄ）あるいは（Ｌ）
エナンチオマーがキラル的に純粋な形で得られる。これ
らの環状ウレインは、特にホルモンＴＲＨ（甲状腺刺激
ホルモン放出ホルモン）のようなある種の生物活性ペプ
チドのＮ末端残基として、このペプチドのＮ末端ピログ
ルタミル基を置き換えることにより用いることができ
る。最後に、本発明は下記一般式で表されるＴＲＨに類
似のペプチドに関する。
ボキシル基、アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基
又はメルカプト基のような酸素又はイオウ原子の少なく
とも１種を含む官能基より選ばれた１種以上の基で任意
に置換される炭素原子１〜３個を含む炭素直鎖からなる
２価基を表し、但し２−オキソイミダゾリジニル−４−
カルボン酸及び（ＬＤ）−２−オキソヘキサヒドロピリ
ミジニル−４−カルボン酸を除く。Ａは、炭素原子２又
は３個からなる任意に置換された炭素鎖からなる２価基
を表すことが好ましい。Ａは、トリメチレン基−（ＣＨ
2)3 −を表すことが特に好ましい。この場合、生成した
ウレインはオルニチンから本発明の方法により容易に得
られた２−オキソヘキサヒドロ−1,３−ジアゼピニル−
４−カルボン酸である。ジアミノ酸の（Ｄ）あるいは
（Ｌ）エナンチオマーが本発明の方法で用いられるかに
よって、対応する環状ウレインの（Ｄ）あるいは（Ｌ）
エナンチオマーがキラル的に純粋な形で得られる。これ
らの環状ウレインは、特にホルモンＴＲＨ（甲状腺刺激
ホルモン放出ホルモン）のようなある種の生物活性ペプ
チドのＮ末端残基として、このペプチドのＮ末端ピログ
ルタミル基を置き換えることにより用いることができ
る。最後に、本発明は下記一般式で表されるＴＲＨに類
似のペプチドに関する。
【００２０】
【化６】
【００２１】式中、ＡはＣ1 −Ｃ3 アルキル基及びカル
ボキシル基、アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基
又はメルカプト基のような酸素又はイオウ原子の少なく
とも１種を含む官能基より選ばれた１種以上の基で任意
に置換される炭素原子２〜３個を含む炭素直鎖からなる
２価基を表す。Ａは、ポリメチレン基であることが好ま
しい。Ａがトリメチレン基であるペプチドが好ましい。
これらのペプチドは、高生物活性を保持しつつタンパク
質分解消化に対する耐性が高い。説明及び実施例におい
て用いられるアミノ酸及びペプチドの記号は、一般に採
用され、例えば"Nomenclature and Symbolism for Amin
o Acids and Peptides,Recommendations 1983", Eur.
J. Biochem. (1984), 138, p. 9-37に記載されているＩ
ＵＰＡＣ命名法による。特に明記されない限り、記載さ
れているアミノ酸はすべて（Ｌ）−アミノ酸である。下
記実施例は本発明を具体的に説明するものである。実施
例において示された種々の生成物及び合成中間体は、下
記条件下で用いた種々の分析法により確認した：
ボキシル基、アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基
又はメルカプト基のような酸素又はイオウ原子の少なく
とも１種を含む官能基より選ばれた１種以上の基で任意
に置換される炭素原子２〜３個を含む炭素直鎖からなる
２価基を表す。Ａは、ポリメチレン基であることが好ま
しい。Ａがトリメチレン基であるペプチドが好ましい。
これらのペプチドは、高生物活性を保持しつつタンパク
質分解消化に対する耐性が高い。説明及び実施例におい
て用いられるアミノ酸及びペプチドの記号は、一般に採
用され、例えば"Nomenclature and Symbolism for Amin
o Acids and Peptides,Recommendations 1983", Eur.
J. Biochem. (1984), 138, p. 9-37に記載されているＩ
ＵＰＡＣ命名法による。特に明記されない限り、記載さ
れているアミノ酸はすべて（Ｌ）−アミノ酸である。下
記実施例は本発明を具体的に説明するものである。実施
例において示された種々の生成物及び合成中間体は、下
記条件下で用いた種々の分析法により確認した：
【００２２】- 旋光性（α）：２５℃，５８９nmにおい
て測定 - 薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）： ・Merck 60F-254 シリカゲルプレート ・溶離剤：Ｒf (1) 酢酸エチル：n-ブタノール：酢酸：
水 1:1:1:1 Ｒf (2) アセトニトリル：クロロホルム：酢酸：水 5:
2:2:1 Ｒf (3) アセトニトリル：クロロホルム：酢酸：水 7:
4:4:2 - ＨＰＬＣクロマトグラフィー： ・５μm Vydac C-18カラム ・溶離：９８％Ａ＋２％Ｂ〜２５％Ａ＋７５％Ｂ勾配４
９分間（Ａ＝0.１％トリフルオロ酢酸を含有する水；Ｂ
＝0.１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル） ・流速＝２ml／分 ・検出：２２０nmＵＶ - 核磁気共鳴（ＮＭＲ）： ・500 MHz Brueker AMX 装置 ・シフトは ppmとして示す ・共鳴の出現： m = 多重線、s = 一重線、d = 二重
線、t = 三重線、q = 四重線、quint = 五重線、o = 八
重線。
て測定 - 薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）： ・Merck 60F-254 シリカゲルプレート ・溶離剤：Ｒf (1) 酢酸エチル：n-ブタノール：酢酸：
水 1:1:1:1 Ｒf (2) アセトニトリル：クロロホルム：酢酸：水 5:
2:2:1 Ｒf (3) アセトニトリル：クロロホルム：酢酸：水 7:
4:4:2 - ＨＰＬＣクロマトグラフィー： ・５μm Vydac C-18カラム ・溶離：９８％Ａ＋２％Ｂ〜２５％Ａ＋７５％Ｂ勾配４
９分間（Ａ＝0.１％トリフルオロ酢酸を含有する水；Ｂ
＝0.１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル） ・流速＝２ml／分 ・検出：２２０nmＵＶ - 核磁気共鳴（ＮＭＲ）： ・500 MHz Brueker AMX 装置 ・シフトは ppmとして示す ・共鳴の出現： m = 多重線、s = 一重線、d = 二重
線、t = 三重線、q = 四重線、quint = 五重線、o = 八
重線。
【００２３】
【実施例１】Ｎε−（Ｎα−トリプトファノカルボニル）リシンの合
成 5.１ｇ（２５ミリモル）のトリプトファン、1.３４ｇ
（５ミリモル）のＮε−（フェニルオキシカルボニル）
リシン及び1.０５ｇ（２５ミリモル）のＬｉＯＨ・Ｈ2
Ｏを１００mlの丸底フラスコの中に秤取し、次いでその
丸底フラスコに４０mlの水を加えた。これを油浴に浸漬
して７５℃で４５分間維持し、次いで流水によって室温
まで急速に冷却し、次いで２５mlの塩酸で処理した。冷
蔵庫で一晩放置した後、生じた沈澱をろ過した。ＨＰＬ
Ｃ分析により、Ｎε−（フェニルオキシカルボニル）リ
シンが分析条件下で保持時間（ｔR ) １2.２３分と１3.
９５分を有し、ピーク表面積が１３：１の２生成物に完
全に変換することが示された。分取用Ｃ−１８ＨＰＬＣ
カラムへろ液を注入することにより生成物を分離した。
８８０mgのＮε−（Ｎα−トリプトファノカルボニル）
リシン及び７６mgのＮε−（Ｎε−（Ｎα−トリプトフ
ァノカルボニル）−Ｎα−リシノカルボニル）リシンを
得た。Ｎε−（Ｎα−トリプトファノカルボニル）リシ
ンの物理化学的性質は次のものである。
成 5.１ｇ（２５ミリモル）のトリプトファン、1.３４ｇ
（５ミリモル）のＮε−（フェニルオキシカルボニル）
リシン及び1.０５ｇ（２５ミリモル）のＬｉＯＨ・Ｈ2
Ｏを１００mlの丸底フラスコの中に秤取し、次いでその
丸底フラスコに４０mlの水を加えた。これを油浴に浸漬
して７５℃で４５分間維持し、次いで流水によって室温
まで急速に冷却し、次いで２５mlの塩酸で処理した。冷
蔵庫で一晩放置した後、生じた沈澱をろ過した。ＨＰＬ
Ｃ分析により、Ｎε−（フェニルオキシカルボニル）リ
シンが分析条件下で保持時間（ｔR ) １2.２３分と１3.
９５分を有し、ピーク表面積が１３：１の２生成物に完
全に変換することが示された。分取用Ｃ−１８ＨＰＬＣ
カラムへろ液を注入することにより生成物を分離した。
８８０mgのＮε−（Ｎα−トリプトファノカルボニル）
リシン及び７６mgのＮε−（Ｎε−（Ｎα−トリプトフ
ァノカルボニル）−Ｎα−リシノカルボニル）リシンを
得た。Ｎε−（Ｎα−トリプトファノカルボニル）リシ
ンの物理化学的性質は次のものである。
【００２４】Ｍ.p. ： １３３℃ α ： ＋3.３１（ｃ＝１，１％酢酸） ＴＬＣ： Ｒf (3) ＝0.３４ ＮＭＲ（Ｈ−１）ｄ6-ＤＭＳＯ中： 11.00 (1H,s), インドール NH 7.50 (1H,d),イン
ドール H4 7.32 (1H,d),インドール H7 7.09 (1H,s),イン
ドール H2 7.03 (1H,t),インドール H6 6.94 (1H,t),イン
ドール H5 6.28 (1H, 幅広いt), Lys εNH 6.18 (1H,d), Trp
αNH 4.36 (1H,m), Trp Hα 3.30 (1H,m), Lys
Hα 3.12 (1H,dd),Trp HβA 2.99 (1H,dd), Tr
p HβB 2.94 (2H,m), Lys Hε's 1.70 (1H,m), Lys
HβA 1.60 (1H,m), Lys HβB 1.31 (4H,m), Lys
Hγ's + Hδ's
ドール H4 7.32 (1H,d),インドール H7 7.09 (1H,s),イン
ドール H2 7.03 (1H,t),インドール H6 6.94 (1H,t),イン
ドール H5 6.28 (1H, 幅広いt), Lys εNH 6.18 (1H,d), Trp
αNH 4.36 (1H,m), Trp Hα 3.30 (1H,m), Lys
Hα 3.12 (1H,dd),Trp HβA 2.99 (1H,dd), Tr
p HβB 2.94 (2H,m), Lys Hε's 1.70 (1H,m), Lys
HβA 1.60 (1H,m), Lys HβB 1.31 (4H,m), Lys
Hγ's + Hδ's
【００２５】
【実施例２】Ｎε−（メチオニノカルボニル）リシンの合成 メチオニンとＮε−（フェニルオキシカルボニル）リシ
ンから実施例１と同様の処方に従ってＮε−（メチオニ
ノカルボニル）リシンを調製した。次の物理化学的性質
を有する。 Ｍ.p. ： １４８℃ α ： −9.５（ｃ＝１，１％酢酸） ＴＬＣ： Ｒf (3) ＝0.２７ ＨＰＬＣ：ｔR ＝7.１４分 ＮＭＲ（Ｈ−１）ｄ6-ＤＭＳＯ中： 6.43 (1H, 幅広いd), Met NHα 6.33 (1H, 幅広い
t), Lys NHε 4.11 (1H,m), Met Nα 3.35 (1H,m), Lys
Hα 2.95 (2H,m), Lys Hε's 2.33 (2H,t), Met
Hγ's 2.02 (3H,s), Met CH3 1.88 (1H,m), Met
HβA 1.77 (1H,m), Met HβB 1.72 (1H,m), Lys
HβA 1.65 (1H,m), Lys HβB 1.33 (4H,m), Lys
Hγ's + Hδ's
ンから実施例１と同様の処方に従ってＮε−（メチオニ
ノカルボニル）リシンを調製した。次の物理化学的性質
を有する。 Ｍ.p. ： １４８℃ α ： −9.５（ｃ＝１，１％酢酸） ＴＬＣ： Ｒf (3) ＝0.２７ ＨＰＬＣ：ｔR ＝7.１４分 ＮＭＲ（Ｈ−１）ｄ6-ＤＭＳＯ中： 6.43 (1H, 幅広いd), Met NHα 6.33 (1H, 幅広い
t), Lys NHε 4.11 (1H,m), Met Nα 3.35 (1H,m), Lys
Hα 2.95 (2H,m), Lys Hε's 2.33 (2H,t), Met
Hγ's 2.02 (3H,s), Met CH3 1.88 (1H,m), Met
HβA 1.77 (1H,m), Met HβB 1.72 (1H,m), Lys
HβA 1.65 (1H,m), Lys HβB 1.33 (4H,m), Lys
Hγ's + Hδ's
【００２６】
【実施例３】（Ｄ）−２−オキソヘキサヒドロ−1,３−ジアゼピニル
−４−カルボン酸の合成 7.７ml（±１００ミリモル）の２５％アンモニア水を１
５mlのジメトキシエタンと１０mlの水中1.２７ｇ（５ミ
リモル）の（Ｄ）−Ｎδ−（フェニルオキシカルボニ
ル）オルニチンの懸濁液に加えた。変換度をＴＬＣでモ
ニターした。（Ｄ）−（フェニルオキシカルボニル）オ
ルニチンが消失したときに、反応混合液を濃縮乾固し
た。残留物を２０mlの８０％アセトンで摩砕し、ろ過
し、乾燥した。この段階において、得られた粗生成物は
約５％のシトルリンが混入した（Ｄ）−２−オキソヘキ
サヒドロ−1,３−ジアゼピニル−４−カルボン酸のアン
モニウム塩であることがＮＭＲによりわかった（収量：
８２０mg又は粗生成物として９２％）。この粗生成物を
水溶液としてＨ+ 交換体のイオン交換樹脂に通過させて
から凍結乾燥することにより、（Ｄ）−２−オキソヘキ
サヒドロ−1,３−ジアゼピニル−４−カルボン酸が９８
％より大きい純度で得られた。
−４−カルボン酸の合成 7.７ml（±１００ミリモル）の２５％アンモニア水を１
５mlのジメトキシエタンと１０mlの水中1.２７ｇ（５ミ
リモル）の（Ｄ）−Ｎδ−（フェニルオキシカルボニ
ル）オルニチンの懸濁液に加えた。変換度をＴＬＣでモ
ニターした。（Ｄ）−（フェニルオキシカルボニル）オ
ルニチンが消失したときに、反応混合液を濃縮乾固し
た。残留物を２０mlの８０％アセトンで摩砕し、ろ過
し、乾燥した。この段階において、得られた粗生成物は
約５％のシトルリンが混入した（Ｄ）−２−オキソヘキ
サヒドロ−1,３−ジアゼピニル−４−カルボン酸のアン
モニウム塩であることがＮＭＲによりわかった（収量：
８２０mg又は粗生成物として９２％）。この粗生成物を
水溶液としてＨ+ 交換体のイオン交換樹脂に通過させて
から凍結乾燥することにより、（Ｄ）−２−オキソヘキ
サヒドロ−1,３−ジアゼピニル−４−カルボン酸が９８
％より大きい純度で得られた。
【００２７】Ｍ.p. ： １３０−１５０℃（分解） α ： ＋１4.６（ｃ＝１，水） ＴＬＣ： Ｒf (3) ：0.７０ ニンヒドリンと反応しな
い Ｒf (3) ：0.１６ シトルリン Ｒf (3) ：0.５４ Ｎδ−（フェニルオキシカルボニ
ル）オルニチン ＮＭＲ（Ｈ）ref ｄ6-ＤＭＳＯ 2.４９： 6.20 (1H, 幅広いs), NH1 5.55 (1H, 幅広い
S), NH3 3.75 (1H,m), H4 2.89 (2H,m), H7 1.90 (1H,m), H5A 1.77 (1H,m), H5B 1.55 (2H,m), 6 H's ＮＭＲ（Ｃ−１３）ref ｄ6-ＤＭＳＯ ３9.５０： 173.45 (COOH) 163.65 (C2) 54.43 (C4) 31.03 (C5) 26.81 (C6)
い Ｒf (3) ：0.１６ シトルリン Ｒf (3) ：0.５４ Ｎδ−（フェニルオキシカルボニ
ル）オルニチン ＮＭＲ（Ｈ）ref ｄ6-ＤＭＳＯ 2.４９： 6.20 (1H, 幅広いs), NH1 5.55 (1H, 幅広い
S), NH3 3.75 (1H,m), H4 2.89 (2H,m), H7 1.90 (1H,m), H5A 1.77 (1H,m), H5B 1.55 (2H,m), 6 H's ＮＭＲ（Ｃ−１３）ref ｄ6-ＤＭＳＯ ３9.５０： 173.45 (COOH) 163.65 (C2) 54.43 (C4) 31.03 (C5) 26.81 (C6)
【００２８】
【実施例４】（Ｌ）−２−オキソヘキサヒドロピリミジニル−４−カ
ルボン酸の合成 ２ｇ（8.３ミリモル）の（Ｌ）−Ｎγ−（フェニルオキ
シカルボニル）ジアミノ酪酸を１０mlの水と５mlのメタ
ノールに溶解した。３ml（２２ミリモル）のトリエチル
アミンを加えた後、出発物質が完全に消失するまで（Ｔ
ＬＣによりモニターする）この溶液を穏やかに加熱還流
した。この溶液を濃縮乾固し、次いで５０mlのジクロロ
メタンに懸濁した。生成物、即ちトリエチルアミン中
（Ｌ）−２−オキソヘキサヒドロピリミジニル−４−カ
ルボキシレート体を1.８mlのトリフルオロ酢酸を加えて
置換した。トリエチルアミントリフルオロアセテートは
非常に可溶性であるので、（Ｌ）−２−オキソヘキサヒ
ドロピリミジニル−４−カルボン酸が選択的に沈澱す
る。ろ過により回収し、ジクロロメタンで洗浄した後、
乾燥した。 収率 ： ９５％ α ： ＋２0.１（ｃ＝１，水） ＴＬＣ： Ｒf (2) ＝0.５５ ＮＭＲ(1Ｈ）ref Ｄ2 Ｏ 4.８０： 4.27 (1H, t), Hα 3.35 (1H, 二重の
t), HγA 3.22 (1H,o), HγB 2.13〜2.18 (2H,
m), HβA+B
ルボン酸の合成 ２ｇ（8.３ミリモル）の（Ｌ）−Ｎγ−（フェニルオキ
シカルボニル）ジアミノ酪酸を１０mlの水と５mlのメタ
ノールに溶解した。３ml（２２ミリモル）のトリエチル
アミンを加えた後、出発物質が完全に消失するまで（Ｔ
ＬＣによりモニターする）この溶液を穏やかに加熱還流
した。この溶液を濃縮乾固し、次いで５０mlのジクロロ
メタンに懸濁した。生成物、即ちトリエチルアミン中
（Ｌ）−２−オキソヘキサヒドロピリミジニル−４−カ
ルボキシレート体を1.８mlのトリフルオロ酢酸を加えて
置換した。トリエチルアミントリフルオロアセテートは
非常に可溶性であるので、（Ｌ）−２−オキソヘキサヒ
ドロピリミジニル−４−カルボン酸が選択的に沈澱す
る。ろ過により回収し、ジクロロメタンで洗浄した後、
乾燥した。 収率 ： ９５％ α ： ＋２0.１（ｃ＝１，水） ＴＬＣ： Ｒf (2) ＝0.５５ ＮＭＲ(1Ｈ）ref Ｄ2 Ｏ 4.８０： 4.27 (1H, t), Hα 3.35 (1H, 二重の
t), HγA 3.22 (1H,o), HγB 2.13〜2.18 (2H,
m), HβA+B
【００２９】
【実施例５】 （２−オキソヘキサヒドロ−1,３−ジアゼピニル−４−
カルボニル）−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ2 の合成 １ｇ（1.４０ミリモル）のＮδ−（フェニルオキシカル
ボニル）Ｏｒｎ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ2 ビス（トリフ
ルオロアセテート）を0.７５ml（5.４ミリモル）のトリ
エチルアミンを含有する１０mlのメタノールに溶解し
た。出発物質が消失するまで（ＴＬＣによりモニターす
る）この溶液を約６５℃の温度で穏やかに還流した。こ
の溶液を濃縮乾固し、２０mlのジクロロメタンで摩砕し
た。ろ過した後、集めた粗生成物（0.５２ｇ）を分取用
Ｃ−４逆相クロマトグラフィーで精製した。酢酸塩とし
て単離した分析用試料は次の物理化学的性質を有する：
カルボニル）−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ2 の合成 １ｇ（1.４０ミリモル）のＮδ−（フェニルオキシカル
ボニル）Ｏｒｎ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ2 ビス（トリフ
ルオロアセテート）を0.７５ml（5.４ミリモル）のトリ
エチルアミンを含有する１０mlのメタノールに溶解し
た。出発物質が消失するまで（ＴＬＣによりモニターす
る）この溶液を約６５℃の温度で穏やかに還流した。こ
の溶液を濃縮乾固し、２０mlのジクロロメタンで摩砕し
た。ろ過した後、集めた粗生成物（0.５２ｇ）を分取用
Ｃ−４逆相クロマトグラフィーで精製した。酢酸塩とし
て単離した分析用試料は次の物理化学的性質を有する：
【００３０】α ＝ −8.１（ｃ＝１，１％酢酸） Ｍ.p. ： １０５℃ ＴＬＣ： Ｒf (1) ＝0.４２ ＮＭＲ(1Ｈ，Ｄ2 Ｏ）：Ｈｉｓ−Ｐｒｏ結合のシス／ト
ランス異性のために共鳴が分裂する。主な形（±８５
％）の結果を次に示す。 8.56 (1H,s),イミダゾール H2 7.34 (1H,s),イミ
ダゾール H5 5.08 (1H,dd), His Hα 4.46 (1H,dd), Pr
o Hα 4.07 (1H,dd), Odc Hα 3.81 (1H,m), Pro
HδA 3.65 (1H,m), Pro HδB 3.30 (1H,dd), Hi
s HβA 3.19 (1H,dd), His HβB 3.08〜3.02 (2H,
m), Odc HδA+B 2.36 (1H,m), Pro HβA 2.15〜1.95 (5H +
アセテートCH3) 1.74 (1H,m), Odc HγA 1.51 (1H,m), Odc
HγB
ランス異性のために共鳴が分裂する。主な形（±８５
％）の結果を次に示す。 8.56 (1H,s),イミダゾール H2 7.34 (1H,s),イミ
ダゾール H5 5.08 (1H,dd), His Hα 4.46 (1H,dd), Pr
o Hα 4.07 (1H,dd), Odc Hα 3.81 (1H,m), Pro
HδA 3.65 (1H,m), Pro HδB 3.30 (1H,dd), Hi
s HβA 3.19 (1H,dd), His HβB 3.08〜3.02 (2H,
m), Odc HδA+B 2.36 (1H,m), Pro HβA 2.15〜1.95 (5H +
アセテートCH3) 1.74 (1H,m), Odc HγA 1.51 (1H,m), Odc
HγB
【００３１】
【実施例６】 （２−オキソヘキサヒドロピリミジニル−４−カルボニ
ル）Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ2 の合成 ４３２mg（３ミリモル）の（Ｌ）−２−オキソヘキサヒ
ドロピリミジン−４−カルボン酸を0.３３ml（３ミリモ
ル）のＮ−メチルモルホリンを含有する１０mlのＮ−メ
チルピロリドンに溶解した。−１０℃に冷却した溶液に
0.３９mlのイソブチルクロロホーメートを加えた。−１
０℃で５分間反応させた後、1.２５ｇ（３ミリモル）の
Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ2 ・２ＨＢｒを含有する５mlのＮ
−メチルピロリドンと0.９０mlのトリエチルアミン（6.
５ミリモル）の溶液を加えた。室温で３０分間成熟させ
た後、反応混合液を５０mlのエチルエーテルに滴下し
た。得られた沈澱をろ過した後、２０mlのジクロロメタ
ンで２回洗浄し、乾燥して1.３ｇの生成物を得た。ＴＬ
Ｃと同様の移動相を用いてシリカゲルカラムを通過させ
ることにより精製した。
ル）Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ2 の合成 ４３２mg（３ミリモル）の（Ｌ）−２−オキソヘキサヒ
ドロピリミジン−４−カルボン酸を0.３３ml（３ミリモ
ル）のＮ−メチルモルホリンを含有する１０mlのＮ−メ
チルピロリドンに溶解した。−１０℃に冷却した溶液に
0.３９mlのイソブチルクロロホーメートを加えた。−１
０℃で５分間反応させた後、1.２５ｇ（３ミリモル）の
Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ2 ・２ＨＢｒを含有する５mlのＮ
−メチルピロリドンと0.９０mlのトリエチルアミン（6.
５ミリモル）の溶液を加えた。室温で３０分間成熟させ
た後、反応混合液を５０mlのエチルエーテルに滴下し
た。得られた沈澱をろ過した後、２０mlのジクロロメタ
ンで２回洗浄し、乾燥して1.３ｇの生成物を得た。ＴＬ
Ｃと同様の移動相を用いてシリカゲルカラムを通過させ
ることにより精製した。
【００３２】分析データ： α ＝ −２3.８（ｃ＝１，酢酸） Ｍ.p. ： １４０℃ ＴＬＣ： Ｒf (1) ＝0.３３ ＮＭＲ(1Ｈ, Ｄ2 Ｏ) ：Ｈｉｓ−Ｐｒｏ結合のシス／ト
ランス異性のために共鳴が分裂する。主な形（±８５
％）の結果を次に示す： 8.16 (1H,s),イミダゾール H2 7.21 (1H,s), イミダゾ
ール H5 5.04 (1H,dd), His Hα 4.48 (1H,dd), Pro H
α 4.17 (1H, 幅広いs),Opc Hα 3.88 (1H,m), Pro Hδ
A 3.68 (1H,m), Pro HδB 3.30 (2H,幅広いd),His
HβA+Opc HγA 3.14 (1H,dd), His HβB 2.78 (1H,m), Opc HγB 2.37 (1H,m), Pro HβA 2.20 〜2.00,Pro HβA+
Hγ's/Opc Hβ's
ランス異性のために共鳴が分裂する。主な形（±８５
％）の結果を次に示す： 8.16 (1H,s),イミダゾール H2 7.21 (1H,s), イミダゾ
ール H5 5.04 (1H,dd), His Hα 4.48 (1H,dd), Pro H
α 4.17 (1H, 幅広いs),Opc Hα 3.88 (1H,m), Pro Hδ
A 3.68 (1H,m), Pro HδB 3.30 (2H,幅広いd),His
HβA+Opc HγA 3.14 (1H,dd), His HβB 2.78 (1H,m), Opc HγB 2.37 (1H,m), Pro HβA 2.20 〜2.00,Pro HβA+
Hγ's/Opc Hβ's
フロントページの続き (72)発明者 マルク アントゥーニ ベルギー ベー9030 マリアケルク ヴェ ルパンガン 12 (72)発明者 フランク ベク ベルギー ベー8490 ジャーベク ジステ ルスターンヴェーク 440
Claims (10)
- 【請求項１】 α，ω−ジアミノ酸から誘導されるウレ
インの調製方法であって、遊離アミノ基を有する化合物
とＮω−アリールオキシカルボニル基を有するジアミノ
酸誘導体とを塩基性媒体中で反応させることを特徴とす
る上記方法。 - 【請求項２】 使用されるジアミノ酸誘導体がアリール
オキシカルボニル基として炭素原子７〜１５個を含む基
を有することを特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 アリールオキシカルボニル基が炭素原子
１〜４個を含むアルキル基及びニトロ基より選ばれた少
なくとも１種の基で任意に置換されたフェニルオキシカ
ルボニル基又はナフチルオキシカルボニル基であること
を特徴とする請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 アリールオキシカルボニル基がフェニル
オキシカルボニル基であることを特徴とする請求項３記
載の方法。 - 【請求項５】 遊離アミノ基を含む化合物がアンモニ
ア、第一及び第二アミン並びにアミノ酸より選ばれるこ
とを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の方
法。 - 【請求項６】 遊離アミノ基を含む化合物がアミノ酸で
あることを特徴とする請求項５記載の方法。 - 【請求項７】 下記一般式で表されるＮω−カルボキシ
アルキルカルバモイル−α，ω−ジアミノ酸。 Ｒ３−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａ−ＣＨ（ＮＨ2)−ＣＯＯＨ （式中、ＡはＣ1 −Ｃ3 アルキル基及びカルボキシル
基、アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基又はメル
カプト基のような酸素又はイオウ原子の少なくとも１種
を含む官能基より選ばれた１種以上の基で任意に置換さ
れる炭素原子４〜８個を含む炭素直鎖からなる２価基を
表し、Ｒ３−ＮＨはアミノ酸又はペプチドを表す。） - 【請求項８】 下記一般式で表される環状ウレイン。 【化１】 （式中、ＡはＣ1 −Ｃ3 アルキル基及びカルボキシル
基、アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基又はメル
カプト基のような酸素又はイオウ原子の少なくとも１種
を含む官能基より選ばれた１種以上の基で任意に置換さ
れる炭素原子１〜３個を含む炭素直鎖からなる２価基を
表し、２−オキソイミダゾリジニル−４−カルボン酸及
び（ＬＤ）−２−オキソヘキサヒドロピリミジニル−４
−カルボン酸を除く。） - 【請求項９】 Ａがトリメチレン基−（ＣＨ2)3 −を表
す請求項８記載のウレイン。 - 【請求項１０】 下記一般式で表されるペプチド。 【化２】 （式中、ＡはＣ1 −Ｃ3 アルキル基及びカルボキシル
基、アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基又はメル
カプト基のような酸素又はイオウ原子の少なくとも１種
を含む官能基より選ばれた１種以上の基で任意に置換さ
れる炭素原子２又は３個を含む炭素直鎖からなる２価基
である。）
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE09300621 | 1993-06-18 | ||
| BE9300621A BE1007183A3 (fr) | 1993-06-18 | 1993-06-18 | Ureines derivees d'alpha, omega-diaminoacides et procede pour leur preparation. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0748356A true JPH0748356A (ja) | 1995-02-21 |
| JP3800248B2 JP3800248B2 (ja) | 2006-07-26 |
Family
ID=3887112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13711794A Expired - Fee Related JP3800248B2 (ja) | 1993-06-18 | 1994-06-20 | α，ω−ジアミノ酸から誘導されたウレイン及びその調製方法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6060586A (ja) |
| EP (2) | EP0629612B1 (ja) |
| JP (1) | JP3800248B2 (ja) |
| AT (2) | ATE187162T1 (ja) |
| AU (1) | AU685794B2 (ja) |
| BE (1) | BE1007183A3 (ja) |
| CA (1) | CA2125638A1 (ja) |
| DE (2) | DE69421849T2 (ja) |
| ES (2) | ES2141795T3 (ja) |
| HU (1) | HU221844B1 (ja) |
| IL (1) | IL109978A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009035560A (ja) * | 1996-06-28 | 2009-02-19 | Abbott Lab | 二置換チアゾールの製造法 |
| WO2015030106A1 (ja) * | 2013-09-02 | 2015-03-05 | 国立大学法人京都大学 | Ｇｇｔ阻害作用を有する化合物及びｇｇｔファミリー酵素阻害剤 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6961921B2 (en) * | 2001-09-06 | 2005-11-01 | Interdigital Technology Corporation | Pipeline architecture for maximum a posteriori (MAP) decoders |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2288422A (en) * | 1938-11-11 | 1942-06-30 | Gen Aniline & Film Corp | Mixed ureas |
| US2489233A (en) * | 1947-04-26 | 1949-11-22 | Hoffmann La Roche | Imidazolido-tetrahydrofurans |
| US2650921A (en) * | 1948-03-23 | 1953-09-01 | Merck & Co Inc | 2-keto pyrimidines |
| US2773872A (en) * | 1954-04-12 | 1956-12-11 | Merck & Co Inc | Dihydroorotic acid |
| DE1963734A1 (de) * | 1969-12-19 | 1971-06-24 | Bayer Ag | Harnstoffderivate von Acylderivaten des KTI |
| DE2449167C2 (de) * | 1974-10-16 | 1984-05-24 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | N-Acyl-L-histidyl-L-prolinamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| NL183764C (nl) * | 1974-10-16 | 1989-01-16 | Gruenenthal Gmbh | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met psychotrope of neurotrope werking en werkwijze voor de bereiding van een histidylprolineamide-derivaat. |
| JPS56147757A (en) | 1980-04-18 | 1981-11-16 | Ajinomoto Co Inc | Amino acid derivative |
| DE3134933A1 (de) * | 1981-09-03 | 1983-03-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende medikamente sowie deren verwendung" |
| DE3522938A1 (de) * | 1985-06-27 | 1987-01-08 | Bayer Ag | Leistungsfoerdernde mittel |
| US5032577A (en) * | 1986-12-31 | 1991-07-16 | Abbott Laboratories | Peptidylaminodiols |
| US4800191A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-24 | Schally Andrew Victor | LHRH antagonists |
| US4980384A (en) | 1988-09-05 | 1990-12-25 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Foamable silicone rubber composition and method for curing the same |
| US5151497A (en) * | 1989-02-21 | 1992-09-29 | Japan Tobacco Inc. | Histidyl peptide derivatives |
| DE3918057C1 (ja) * | 1989-06-02 | 1990-05-03 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt, De | |
| WO1991000081A2 (en) * | 1989-06-21 | 1991-01-10 | The Catholic University Of America | Anti-malarial composition and method of use |
| US5312831A (en) * | 1993-05-12 | 1994-05-17 | American Cyanamid Company | Urethanes and ureas that induce cytokine production |
-
1993
- 1993-06-18 BE BE9300621A patent/BE1007183A3/fr not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-09 AT AT94201643T patent/ATE187162T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-09 ES ES94201643T patent/ES2141795T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-09 EP EP94201643A patent/EP0629612B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-09 ES ES99103523T patent/ES2242315T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-09 DE DE69421849T patent/DE69421849T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-09 AT AT99103523T patent/ATE293598T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-09 DE DE69434344T patent/DE69434344T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-09 EP EP99103523A patent/EP0922696B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-10 IL IL10997894A patent/IL109978A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-10 CA CA002125638A patent/CA2125638A1/fr not_active Abandoned
- 1994-06-17 AU AU64781/94A patent/AU685794B2/en not_active Ceased
- 1994-06-17 HU HU9401821A patent/HU221844B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-20 JP JP13711794A patent/JP3800248B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-06-17 US US08/985,658 patent/US6060586A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-02-11 US US09/502,561 patent/US6310178B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-09-04 US US09/944,209 patent/US7030214B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009035560A (ja) * | 1996-06-28 | 2009-02-19 | Abbott Lab | 二置換チアゾールの製造法 |
| WO2015030106A1 (ja) * | 2013-09-02 | 2015-03-05 | 国立大学法人京都大学 | Ｇｇｔ阻害作用を有する化合物及びｇｇｔファミリー酵素阻害剤 |
| JPWO2015030106A1 (ja) * | 2013-09-02 | 2017-03-02 | 国立大学法人京都大学 | Ｇｇｔ阻害作用を有する化合物及びｇｇｔファミリー酵素阻害剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0629612B1 (fr) | 1999-12-01 |
| ES2242315T3 (es) | 2005-11-01 |
| JP3800248B2 (ja) | 2006-07-26 |
| IL109978A0 (en) | 1994-10-07 |
| EP0922696A3 (fr) | 2003-01-22 |
| ATE187162T1 (de) | 1999-12-15 |
| CA2125638A1 (fr) | 1994-12-19 |
| EP0922696A2 (fr) | 1999-06-16 |
| US7030214B2 (en) | 2006-04-18 |
| EP0922696B1 (fr) | 2005-04-20 |
| ATE293598T1 (de) | 2005-05-15 |
| DE69421849T2 (de) | 2000-06-29 |
| DE69434344D1 (de) | 2005-05-25 |
| US6060586A (en) | 2000-05-09 |
| US6310178B1 (en) | 2001-10-30 |
| US20020058784A1 (en) | 2002-05-16 |
| DE69421849D1 (de) | 2000-01-05 |
| HU9401821D0 (en) | 1994-09-28 |
| DE69434344T2 (de) | 2006-01-19 |
| ES2141795T3 (es) | 2000-04-01 |
| HUT71414A (en) | 1995-11-28 |
| EP0629612A1 (fr) | 1994-12-21 |
| IL109978A (en) | 1999-10-28 |
| AU685794B2 (en) | 1998-01-29 |
| BE1007183A3 (fr) | 1995-04-18 |
| AU6478194A (en) | 1994-12-22 |
| HU221844B1 (hu) | 2003-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6388166A (ja) | ジアミン類の選択的アミジン化 | |
| FI79329B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av pentapeptiden h-arg-x-asp-y-tyr-r och vid foerfarandet anvaenda mellanprodukter. | |
| JPH0377178B2 (ja) | ||
| US20100256395A1 (en) | Efficient method for producing mugineic acids | |
| JP3800248B2 (ja) | α，ω−ジアミノ酸から誘導されたウレイン及びその調製方法 | |
| FI111247B (fi) | Uusi b-fenyyli-isoseriinijohdannainen, sen valmistus ja käyttö | |
| EP0562659B1 (fr) | Procédé de synthèse peptidique et nouveaux intermédiaires de synthèse | |
| US5506362A (en) | Process for the preparation of an α-amino acid amide | |
| HU208838B (en) | Method for producing peptones containing aza aminoacides by means of solid-phase synthesis | |
| Jaganathen et al. | Synthesis and Properties of a 2‐Diazohistidine Derivative: A New Photoactivatable Aromatic Amino‐Acid Analog | |
| US7528228B2 (en) | Method for synthesizing peptides comprising at least one glycine molecule | |
| JPH0635453B2 (ja) | ３‐ヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐１，２，３‐ベンゾトリアジンとアミノ化合物の塩 | |
| FR2616784A1 (fr) | Composes guanidiniques comprenant un ion tetraphenylborate, procede d'obtention de ces composes et utilisation des composes lors de la synthese peptidique | |
| JP3110132B2 (ja) | 新規なβ−アラニン誘導体およびその製造方法並びにグルタミン酸遮断剤の製造方法 | |
| US5962722A (en) | α-hydrazino acid derivatives and method for making same | |
| US6384218B1 (en) | 3,5-dioxa-12-azawurtzitane compound and process of preparing same | |
| FR2589860A1 (fr) | Nouveau procede de preparation des n-nitrosourees | |
| AU651557B2 (en) | Thioacylating reagents and intermediates, thiopeptides, and methods for preparing and using same | |
| CA3247123A1 (en) | TOTAL SYNTHESES OF SELENONEIN, ISOSELENONEIN AND ISOMERS | |
| FR2684674A1 (fr) | Azapeptides et leur procede de preparation. | |
| WO1990010009A1 (fr) | Sels de phosphonium comme reactifs de couplage peptidique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20031201 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20040301 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20040304 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040601 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050815 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20051115 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20051121 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060215 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060403 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060418 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |