JPH07500101A - フルオロ−３−キノリンカルボン酸誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なフルオロ−３−キノリンカルボン酸誘導体およびそれらの製造 本発明は、一般式： ［式中、 Ｒは、水素原子またはアルキル基であり、そしてＨａｌは、ハロゲン原子である ］ で表される新規なフルオロ−３−キノリンカルボン酸誘導体、並びにその塩が存 在している場合それの塩類に関する。

抗菌活性を示すベンゾ［１，８］ナフチリジン類を製造するための中間体として 有効な、構造・ Ｈａｌは、フッ素または塩素原子である］で表される６−フルオロキノリンカル ボン酸は、米国特許第４．９７０゜２１３号に記述されている。

本発明に従う新規なキノリン誘導体もまた、抗菌性を示すベンゾ［１゜８］ナフ チリジン誘導体の製造で有効性を示すが、この場合、改良された収率を得ること が可能であり、それによって、不安定な中間体生成物を伴う方法を用いることが 回避される。

一般式（１）において、Ｒがアルキル基を表す時、このアルキル基は分校してい ないか或は分枝していて１から４個の炭素原子を含んでおり、更に、記号Ｈａｌ は有利に塩素およびフッ素から選択される。

本発明に従い、一般式（Ｉ）で表される新規なキノリン誘導体は、一般式： ［式中、 Ｈａｌは、前と同様に定義され、 Ｒ，は、水素原子を表す以外はＲと同様に定義され、モしてＲ２は、Ｒ１と同様 に定義されるか或はカルバモイルまたはシアノ基を表すコ で表されるニトロ誘導体を酸性還元媒体内で環化させ、そして望まれるならば任 意に酸官能を遊離させることで、Ｒが水素原子であるキノリン誘導体を得ること によって製造され得る。

この酸性媒体内の処理は、この分子の残りの部分に悪影響を与えない何らかの有 機もしくは無機酸を用い、鉄の存在下０から１３０℃の温度で実施される。例と して、この反応は酢酸または蟻酸を用いて実施されるが、水アルコール系媒体内 の希塩酸または希硫酸を用いてこれを実施することも可能である。勿論、この酸 の選択は期待される生成物に依存していると理解する。一般式（Ｉ）で表される 酸を得ることが望まれている場合、このエステルの加水分解が同時に生じる条件 下、より強い酸の中で処理するのが有利であるが、Ｒ２がシアノである一般式（ Ｉ　Ｉ）で表される生成物を用いてこの反応を実施するのも有利であり得る。勿 論、このエステルが得られておりそしてＲが水素原子である一般式（１）で表さ れる酸を得ることが望まれている場合、この分子の残りの部分に影響を与えるこ となく、エステルから酸を得るための何らかの公知方法を用いてその環化反応を 行った後、そのエステルの加水分解を実施することも可能であると理解する。

適宜、このエステルの加水分解は酸性媒体内、例えば塩酸、硫酸またはメタンス ルホン酸の存在下で実施される。塩基性の水アルコール系媒体（例えば水酸化ナ トリウム、水酸化カリウムなど）内でこれを実施することも可能である。

一般式（Ｉ　Ｉ）で表されるニトロ誘導体は、一般式：Ｒ２−ＣＨ２−Ｃ００Ｒ Ｉ　（ｎ） ［式中、 Ｒ３およびＲ２は前と同様に定義される］で表されるマロン酸誘導体を一般式： ［式中、 Ｈａｌは前と同様に定義される］ で表されるニトロベンズアルデヒド誘導体に作用させることによって製造され得 る。

この反応は、一般に、０から１５０℃の温度の塩基性媒体中［例えばアルカリ金 属の重炭酸塩（重炭酸ナトリウム）、水素化物（水素化ナト無水酢酸）またはア ミド（例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン）などの如き有機溶 媒中で実施され、モレキュラージ・−ブまたは他の何らかの脱水剤の存在下か、 或は別法として、極性を示す非プロトン溶媒／無水酢酸（例えばジメチルホルム アミド／無水酢酸、Ｎ−メチルピロリドン／無水酢酸）混合物などの如き溶媒混 合物内で処理を行う。２相媒体内で処理を行うことも可能である。次の反応で用 いる目的で、一般式（Ｉ　Ｉ）で表される生成物を単離することは必須でない。

一般式（ＩＶ）で表されるフルオロニトロベンズアルデヒドは、一般式： 〔式中、 Ｈａｌは前と同様に定義される］ で表されるフルオロベンズアルデヒドのニトロ化で得られる。

この反応は、有利に、硝酸／硫酸混合物の形態か或は硝酸／酢酸混合物の形態の 濃硝酸を用い、０から９０℃の温度で実施される。

４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドは、ヨーロッパ特許出願公開箱ＥＰ 　２８９，９４２号の中に記述されている方法に従って製造され得る。

本発明に従い、一般式（Ｉ）で表される新規なフルオロキノリン誘導体は、一般 式： ［式中、 上に述べたアルキルおよびアルカノイル基が分枝していないか或は分枝していて １から４個の炭素原子を有することの理解に基づいて、 Ｒ，（これはアルキルまたはフルオロアルキル基、３から６個の炭素原子を有す るシクロアルキル基、或はアルキルオキシまたはアルキルアミノ基を表す）とＨ ｅｔ（これは窒素複素環基である）は、ヨーロッパ特許出願公開箱ＥＰ　４３１ ．９９１号および米国特許第５，００４．７４５号の中で、位置１および８にお ける置換基に関して定義されているのと同様であるか、或はＲ３は、水素原子ま たはアルキル、フルオロアルキルまたはカルボキシアルキル基、３から６個の炭 素原子を有するシクロアルキル基、或はフルオロフェニル、ジフルオロフェニル 、アルキルオキシまたはアルキルアミノ基であり、そしてＨｅｔは、置換されて いる１−アゼチジニル基である（３位が基Ｒ４で置換されており、この基Ｒ４は 、水素原子またはヒドロキシルもしくはアミノ基であるか、或はアルキル部分が 任意にアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていてもよいアルキルアミノ基 であるか、或はアルキル部分が結合している窒素原子と一緒になってこれらが任 意に窒素、酸素および硫黄から選択される別のへテロ原子を含んでいてもよい５ 員もしくは６員の複素環を任意に形成していてもよいジアルキルアミノ基を表す か、或は（３員から６員のシクロアルキル）アミノ基またはアルカノイルアミノ 、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカノイルアミノもしくはアミノアルキルフェニルアミ ン基を表してもよく、そして位置２および３が、同一もしくは異なる基Ｒ５およ びＲ６で置換されており、これらのＲ６およびＲ６は、水素原子、アルキル基、 ２から４個の炭素原子を有するアルケニル基、フェニル基を表すか、或はハロゲ ン原子またはアルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アル キルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロアルキル基で置換されているフェニル 基を表し、或はまた、位置２が基Ｒ６およびＲ６で置換されており、これらのＲ ３およびＲ６はアルキル基を表す）］で表されるベンゾ［ｂ］　［１，８］ナフ チリジン誘導体を製造するための合成中間体として有効性を示す。

これらのベンゾナフチリジン誘導体は抗菌剤として有効性を示す。

本発明に従うキノリン誘導体はまた、一般式（Ｖｌ）で表されるベンゾナフチリ ジン誘導体の前駆体である、以下に定義する一般式（ＸＩ）で表される中間体の 製造でも有効性を示す。

本発明に従い、一般式（Ｖｌ）で表されるベンゾ［ｂ］　［１，８］ナフチリジ ン類は、以下に示す様式で処理することにより、本発明に従う生成物から入手可 能である。

ＨａｌおよびＲは前と同様に定義される］で表されるクロロフルオロエステルは 、酸官能を適宜予め保護した（Ｒが水素原子の時）一般式（１）で表されるフル オロキノリンカルボン酸誘導体の塩素化で製造される。

この塩素化は、この分子の残りの部分に悪影響を与えない公知の塩素化剤を用い て実施される。特に、この塩素化は、ホスホリルクロライド、スルフリルクロラ イドまたは五塩化燐を０から１５０℃の温度で作用させることによって実施され る。

Ｒが水素原子である一般式（ＶＩＩ）で表される酸を得ることが望まれている場 合、その得られるエステルの加水分解を、この分子の残りの部分に悪影響を与え ない何らかの公知方法を用いて実施する。この保護基の保護および除去は、それ の使用および除去がその分子の残りの部分に悪影響を与えない、何らかの適合し た基を用いて実施され得る。特に、これらの用いる方法は、Ｔ、Ｗ、ＧＲＥＥＮ Ｅ著［有機合成における保護基Ｊ　（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉ ｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ａ、Ｗｊｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉ ｅｎｃｅＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　（１９８１）またはＭｃＯＭＩＥ著「有機化 学における保護基Ｊ　（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎ ｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ（１９７３）に記述さ れている方法である。

一般式（Ｖｌ）で表されるベンゾナフチリジン誘導体は、ヨーロッパ特許出願公 開箱ＥＰ　４３１，９９１号および米国特許第５．００４，７４５号または米国 特許第４．９７０．２１３号の中に記述されている方法に従うか、或はそれに類 似した方法を用いることで、Ｒが水素原子である一般式（ＶＩＩ）で表されるク ロロフルオロキノリンカルボン酸から入手可能である。

一般式（Ｖｌ）で表されるベンゾナフチリジン誘導体はまた、下記の如く処理す ることによって、一般式（ＶＩＩ）で表されるエステルからも入手可能である。

一般式： ％式％） ［式中、 Ｒ３は前と同様に定義され、そして Ｒ７は、アルキルオキシカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルキルカルバモ イル、ベンジルカルバモイルまたはヒドロキシエチルカルバモイル基であるか、 或はジアルキルアミノエチルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイル基であ り、ここで、これらのアルキル部分は、これらが結合している窒素原子と一緒に なって、任意に酸素、硫黄および窒素から選択される別のへテロ原子を含んでい てもよくそして任意にその窒素がアルキル基（このアルキル基は分枝していない か或は分枝していて１から４個の炭素原子を有している）で置換されていてもよ い５員または６員の複素環を任意に形成していてもよい］ で表されるアミンと、Ｒがアルキル基である一般式（ＶＩＩ）で表されるクロロ フルオロキノリンとの縮合を行う結果として、一般式：［式中、 Ｈａｌ、Ｒ，Ｒ，およびＲ７は前と同様に定義される］で表されるフルオロエス テルを生じさせる。

この縮合は、−１０から１２０℃の温度の、芳香族炭化水素（例えばトルエン） 、アミド（例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、エーテル（ 例えばテトラヒドロフラン）、スルホキサイド（例えばジメチルスルホキサイド ）、塩素化溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン）ま たはアルコールなどの有機溶媒中の塩基性媒体内で実施される。

例として、用いられる塩基は、アルカリ金属の炭酸塩（炭酸ナトリウムまたはカ リウム）、アルコラードおよびアルカリ金属の水素化物（水素化ナトリウム）か ら選択され得る。

記号Ｒ３がカルボキンアルキル基を表す選択では、このカルボキシアルキル基を その反応を行うに先立って保護するものと理解する。この保護基の除去は、好適 には、以下に記述する一般式（ＸＩ）で表されるベンゾナフチリジン誘導体に対 する酸化反応を行った後実施される。この酸官能の保護および遊離は、この分子 の残りの部分に悪影響を与えない通常の方法、特に上に述べた方法に従つて実施 される。

一般式（ＩＸ）で表されるフルオロキノリンを塩基性媒体の中で環化させること により、一般式： ［式中、 Ｈａｌ、Ｒ３およびＲ７は前と同様に定義される］で表される１、　２．３．４ −テトラヒドロベンゾ［ｂ］　［１，８］ナフチリジンを製造する。

この反応は、アルコラード（例えばナトリウムエチラート、ナトリウムメチラー ト、カリウムｔ−ブチラード）、アルカリ金属の水素化物（例えば水素化ナトリ ウム）またはアルカリ金属の水酸化物などの如き塩基の存在下−７０から１２０ °Ｃの温度で実施され、相移動条件下で処理を行う。極性を示す非プロトン溶媒 （例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン）またはアルコール（例え ばエタノール、メタノール）中か、或はグライムまたはグリコール（例えばエチ レングリコール）の中で処理を行うのが有利である。この反応を相移動条件下で 実施する場合、塩化メチレンの如き塩素化溶媒内で処理を行うのが有利であり、 ここでは、その塩基をその水相の中に溶解させる。

一般式（Ｘ）で表される１、　２．３．４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］　［１， ８］ナフチリジンの酸化を行うことで、一般式：［式中、 Ｈａｌ、Ｒ３およびＲ７は前と同様に定義される］で表されるベンゾ［ｂ］　［ １，８］ナフチリジンを製造する。

この酸化は、０から１２０℃の温度のアルコール（例えばエタノール）などの如 き有機溶媒中、任意にヨウ化カリウムの存在下、過酸化水素を用いて実施される 。水／塩素化溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）混合物内の２相媒体 の中で処理することも可能である。

この複素環Ｈｅｔと、一般式（ＸＩ）で表されるベンゾ［ｂ］　［１゜８コナフ チリジンまたはそれの相当する酸との縮合を行うことにより、一般式（ＶＩ）で 表されるベンゾナフチリジン誘導体を調製し、ヨーロッパ特許出願公開第ＥＰ　 ４３１，９９１号および米国特許第５．　ＯＯ４゜７４５号の中に記述されてい る方法に従うか、或はそれに類似した方法を用いて処理した後、適宜、その得ら れるエステル、アミドまたはニトリルを一般式（ＶＩ）で表される酸に変換する 。一般式（ＶＩ）で表されるベンゾナフチリジン誘導体は抗菌剤であり、これら の活性は、上に引用したヨーロッパ特許出願公開および米国特許の中に記述され ている。

Ｈｅｔがアゼチジニル基である一般式（Ｖｌ）で表されるベンゾナフチリジン誘 導体もまた抗菌特性を示す。これらはグラム陽性微生物およびまたグラム陰性微 生物に対してインビトロおよびインビボで例外的な活性を示す。インビトロにお いて、これらは、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕ ｓ）ＩＦ　８２０３に対して０．０６から４μｇ／ｃｃの濃度で活性を示し、そ して大腸菌株ＮＩＨＪ　ＪＣ２に対して領２５から２０μｇ／ｃｃの濃度で活性 を示す。インビボにおいて、これらは、実験的なマウスの黄色ブドウ球菌ＩＰ　 ８２０３感染に対して１０から２００ｍｇ／ｋｇの経口投与で活性を示す。

本発明に従う新規な生成物、並びにこれらがもたらす生成物は、晶析またはクロ マトグラフィーの如き物理的方法で任意に精製され得る。

本質的に知られている方法に従って、Ｒが水素原子である一般式（１）で表され る新規な中間体を金属塩または窒素塩基との付加塩に変換することができる。こ れらの塩は、アルコール、エーテルまたは水などの如き適切な溶媒の中で、金属 含有塩基（例えばアルカリまたはアルカリ土類金属を含んでいる）、アンモニア またはアミンを本発明に従う生成物に作用させることによって入手可能であるか 、或は有機酸塩との交換反応で入手可能である。この生じた塩は、適宜その溶液 を濃縮した後、沈澱を生じるが、これを濾過、デカンテーションまたは凍結乾燥 で分離する。

塩の例として、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、リチウム）との塩類、ア ルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム）との塩類、アンモニウム塩、窒素 塩基（エタノールアミン、ジェタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチル アミン、メチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ツメ チルエタノールアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−ベンジ ルフェネチルアミン、Ｎ。

ドリルアミン、キニン、コリン、アルギニン、リジン、ロイシン、ジベンジルア ミン）の塩類、並びに無機酸との付加塩類（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝 酸塩、燐酸塩）、或は有機酸との付加塩類（こはく酸塩、フマル酸塩、マレイン 酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩）が挙 げられ得る。

以下に示す実施例は、制限を意味することなく与えるものであり、本発明を説明 するものである。

９２ｃｍ３の無水酢酸の中に５６．５ｇの３．４−ジフルオロ−６−二トロベン ズアルデヒドが入っている溶液に６２．８　ｇのマロン酸エチルと５１ｇの重炭 酸ナトリウムを１０分かけて撹拌しながら加える。この懸濁液を約２０℃に１時 間維持した後、約７５℃の温度に３時間加熱する。この温度で、４００ｃｍ３の 氷酢酸、続いて５５ｃｍ３の水を３０分かけて導入する。この温度を約５０℃で 安定させ、そしてこの混合物をこの温度で更に３０分間撹拌する。この反応混合 物に３９ｇの鉄粉を２時間かけて分割して加える。温度が約８５℃にまで上昇し 、そしてこの懸濁液をこの温度で更に１時間維持する。生じてきた鉄塩を約８０ ℃で排出させた後、１５０ｃｍ３の氷酢酸で２回洗浄する。この濾液と酸洗浄相 を一緒にして７００ｃｍ”の水で処理する。その得られる沈澱物を約２０℃で排 出させた後、５０００ｍ３の水で３回洗浄する。この得られる湿った生成物を減 圧（２０ｋＰａ）下約５０℃で乾燥する。融点が２４２℃のクリーム色した固体 形態で３−エトキシカルボニル−６，７−シフルオロカルポスチリルが５３．５ 　ｇ得られる。

３．４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドを下記の様式で調製する。

撹拌している０℃に冷却した５２０ｃｍ’の硫酸に６０ｃｍ”の発煙硝酸を３０ 分かけて加える。この得られる溶液に１００ｇの３．４−ジフルオロベンズアル デヒドを約０℃で３０分かけて加える。この温度を約２０℃にまで上昇させた後 、この混合物をこの温度で更に３時間撹拌する。約５℃にまで冷却した後、この 反応混合物を１，２００ｇの砕氷の中に激しく撹拌しながら３０分かけて導入す る。この温度を約２０℃にまで上昇させた後、この混合物を６００ｃｍ３のトル エンで２回抽出する。この有機抽出液を一緒にして、１，０００ｃｍ３の水で３ 回洗浄した後、減圧（２０ｋＰａ）下５０℃に至るまで濃縮する。褐色油状物の 形態で３，４−ジフルオロ−６−二トロベンズアルデヒドが１１３ｇ得られ、こ れを、さらなる処理を行うことなく次の合成で用いる。３，４−ジフルオロ−６ −ニトロベンズアルデヒドの精製サンプルは下記の特徴を示す。

沸点（６，６６ｋＰａ）＝４６℃。

ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯＳＴ＝２９８’　ＣＫ）１０．２０ ｐｐｍ　（ＬＨｌｉｓ）；　８．５ｐｐｍ　（ＩＨ，ｌｑ）：　８．Ｏ５ｐｐｍ 　（ＬＨｌｌｑ）。

本発明に従う生成物を下記の様式で用いることができる。

応用実施例１ ２００ｃｍ３のホスホリルクロライドに５０ｇの３−エトキシカルボニル−６， ７−シフルオロカルポスチリルを２０℃で撹拌しながら１０分かけて加える。こ の懸濁液を約７０℃の温度にまで加熱した後、この温度で３時間維持する。約１ ０℃にまで冷却した後、この得られる溶液を、１，０００ｃｍ３の水と１．００ ０ｇの砕氷から成る混合物の中に撹拌しながら注ぎ込む。この温度を約２０℃に まで上昇させた後、５００ｃｍ３のジクロロメタンで２回抽出する。この有機抽 出液を一緒にして、１．０００ｃｍ３の水、そして重炭酸ナトリウムを加えてｐ Ｈを７にした１、０００Ｃｍ３の水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過 した後、減圧（２０ｋＰａ）下約４０℃で濃縮乾固する。融点が１０８℃のベー ジュ色の固体形態で２−クロロ−３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ キノリンが４５．６　ｇ得られ、これを、さらなる精製を行うことなく次の段階 で用いる。通常方法に従って、２−クロロ−３−エトキシカルボニル−６，７− ジフルオロキノリンを２−クロロ−６，７−ジフルオロ−３−キノリンカルボン 酸に変換し、そしてこれは、米国特許第４、９７０．２１３号に記述されている ベンゾ［ｂ］　［１，８］ナフチリジン誘導体をもたらし得る。

応用実施例２ ３−エトキンカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｂ− エトキシカルボニルエチル）アミノコキノリンの製造ニア５０ｃｍ３のトルエン の中に応用実施例１に記述した如く調製した７２ｇの２−クロロ−３−エトキシ カルボニル−６，７−ジフルオロキノリンと４５．１ｇのＮ−メチル−Ｎ−（ｂ −エトキシカルボニルエチル）アミンが入っている溶液に、５６２ｇの炭酸ナト リウムを加える。

この得られる懸濁液を約９０°Ｃにまで加熱した後、この温度で４時間撹拌する 。次に、この反応混合物を約２０°Ｃにまで冷却した後、４０００ｍ３の水で３ 回洗浄する。この有機相を減圧（２０ｋＰａ）下約５０°Ｃで濃縮乾燥する。油 状物の形態で３−エトキノ−カルボニル−６，７−ジフルオロ−２−［Ｎ−メチ ル−Ｎ−（ｂ−エトキシカルボニルエチル）アミ列キノリンが９４ｇ得られ、こ れを、さらなる精製を行うことなく次の段階で用いる。

３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１， ２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］　［１，８］ナフチリジンの製造： ９００ｃｍ３の無水エタノールの中に２６．６ｇのナトリウムエチラートが入っ ている溶液を還流させ、これに、３００ｃｍ３の無水エタノールの中に９４ｇの ３−エトキシ−カルボニル−６，７−ジフルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｂ −エトキシカルボニルエチル）アミノコキノリンが入っている溶液を８０分かけ て加える。まだ還流しているその得られる懸濁液を更に１５分間撹拌する。次に 、３８ｃｍ”の氷酢酸を３０分かけて導入する。この反応混合物を更に１５分間 撹拌し、そしてこの混合物を更に還流させながら、５００ｃｍ’の水を４５分か けて導入する。この得られる懸濁液を約２０℃にまで冷却する。この沈澱物を約 ２０℃で排出させた後、３００ｃｍ”の水で２回洗浄する。この湿った生成物を 減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下約６０℃で乾燥する。融点が１８８℃の黄色固体形態 で３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１ ，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］　［１，８］ナフチリジンが７１５ ｇ得られる。

３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１， ４−ジヒドロベンゾ［ｂ］　［１，８］ナフチリジンの製造：１．０００ｃｍ３ のエタノールの中に７１ｇの３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１ −メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］　［１，８ ］ナフチリジンが入っている懸濁液に、２０ｃｍ３の水の中に３．７８ｇのヨウ 化カリウムが入っている溶液を約２０℃で撹拌しながら加える。この懸濁液を７ ７℃にまで加熱し、そしてこの温度で３３重量％過酸化水素の３０ｃｍ”を６０ 分かけて加える。

この反応混合物を更に３０分間還流させたままにした後、約２０℃にまで冷却す る。この温度で、５０ｃｍ”の水の中に１１．４ｇのチオ硫酸ナトリウムが入っ ている溶液を５分かけて導入する。この得られる沈澱物を約２０℃で排出させた 後、３００ｃｍ”の水で２回洗浄する。この得られる湿った生成物を減圧（２０ ｋＰａ）下約６０℃で乾燥する。融点が２７０℃以上の白色固体形態で３−二ト キシ−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベン ゾ［ｂ］　［１，８］ナフチリジンが７３ｇ単離される。

応用実施例３ ３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｂ− エトキシカルボニルエチル）アミノコキノリンの製造：１２０ｃｍ”のトルエン の中に応用実施例１に記述した如く調製した１０ｇの２−クロロ−３−エトキシ カルボニル−６，７−ジフルオロキノリンと９，７ｇのＮ−エチル−Ｎ−（ｂ− エトキシカルボニルエチル）アミンが入っている溶液に、７．８ｇの炭酸ナトリ ウムを加える。この得られる懸濁液を約９０℃にまで加熱した後、この温度で４ 時間撹拌する。次に、この反応混合物を約２０℃にまで冷却した後、１００ｃｍ ’の水で３回洗浄する。この有機相を減圧（２０ｋＰａ）下約５０℃で濃縮乾燥 する。油状物の形態で３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−［Ｎ −エチル−Ｎ−（ｂ−エトキシカルボニルエチル）アミノコキノリンが１３ｇ得 られ、これを、さらなる精製を行うことなく次の段階で用いる。

３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１， ２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］　［１，８］ナフチリジンの製造： ６００ｃｍ’の無水エタノールの中に１６．１ｇのナトリウムエチラートが入っ ている溶液を還流させ、これに、２００ｃｍ”の無水エタノールの中に６８ｇの ３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｂ− エトキシカルボニルエチル）アミノコキノリンが入っている溶液を６０分かけて 導入する。まだ還流しているその得られる懸濁液を更に６０分間撹拌する。次に 、２０ｃｍ’の氷酢酸を３０分かけて導入する。この反応混合物を更に１５分間 撹拌し、そしてこの混合物を更に還流させながら、４００ｃｍ”の水を４５分か けて導入する。この得られる懸濁液を約２０℃にまで冷却する。この得られる沈 澱物を約２０℃で排出させた後、２００ｃｍ”の水で２回洗浄する。

この湿った生成物を減圧（２０ｋＰａ）下約５０℃で乾燥する。融点が１５２℃ の黄金色固体形態で３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−エチル −４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］　［１，８］ナフ チリジンが５２．４ｇ単離される。

３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１， ４−ジヒドロベンゾ［ｂ］　［１，８］ナフチリジンの製造：１．０００ｃｍ” のエタノールの中に３３ｇの３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１ −エチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］　［１，８ ］ナフチリジンが入っている懸濁液に、１０ｃｍ”の水の中に１．７ｇのヨウ化 カリウムが入っている溶液を約２０℃で撹拌しながら加える。この懸濁液を７７ ℃にまで加熱し、そしてこの温度で３３重量％過酸化水素の１２．７ｃｍ”を３ ０分かけて導入する。この反応混合物を更に３０分間還流させたままにした後、 約２０℃にまで冷却する。この温度で、２０ｃｍ”の水の中に６ｇのチオ硫酸ナ トリウムが入っている溶液を５分かけて導入する。この得られる沈澱物を約２０ ℃で排出させた後、１５０ｃｍ”の水で２回洗浄する。この得られる湿った生成 物を減圧（２０ｋＰａ）下約５０℃で乾燥する。融点が２７０℃の明黄色固体形 態で３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジンが２８．７ｇ単離され る。

応用実施例４ ３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ −（ｂ−エトキシカルボニルエチル）アミノコキノリンの製造１０ｃｍ”のトル エンの中に応用実施例１に記述した如く調製した３゜４８ｇの２−クロロ−３− エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロキノリンと３ｇのＮ−シクロプロピル −Ｎ−（ｂ−エトキシカルボニルエチル）アミンが入っている溶液に、３ｇの炭 酸ナトリウムを加える。この得られる懸濁液を還流にまで加熱した後、この温度 で１５時間撹拌する。次に、この反応混合物を約２０℃にまで冷却した後、３０ ｃｍ”の水と４．５　ｃｍ’の酢酸を加える。沈降が生じた後、この反応混合物 を分離させ、そしてｌＱｃｍ’の水で２回洗浄する。この有機相を減圧（２０ｋ Ｐａ）下約５０℃で濃縮乾燥する。油状物の形態で粗３−エトキシカルボニル− ６，７−ジフルオロ−２−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（ｂ−エトキシカルボニ ルエチル）アミノコキノリンが３，３ｇ得られ、これを、さらなる精製を行うこ となく次の段階で用いる。

３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４−オキ ソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］　［１，８コナフチリジンの製 造： ４０ｃｍ３の無水エタノールの中に１，６ｇのナトリウムエチラートが入ってい る溶液を還流させ、これに、２０ｃｍ”の無水エタノールの中に２０ｃｍ”の３ −エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ− （ｂ−エトキシカルボニルエチル）アミノコキノリンが入っている溶液を６０分 かけて加える。この得られる溶液を還流下で更に６０分間撹拌する。次に、２． ６　ｃｍ”の氷酢酸を１０分かけて導入する。この反応混合物を更に１５分間撹 拌し、そしてこの混合物をまだ還流させながら、２６ｃｍ’の水を５分かけて導 入する。この得られる懸濁液を約２０℃にまで冷却する。この沈澱物を約２０℃ で排出させた後、１０ｃｍ３の水で２回洗浄する。この湿った生成物を減圧（２ ０ｋＰａ）下約６０℃で乾燥する。融点が１７２℃の黄色固体形態で粗３−エト キシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１， ２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］　［４，８］ナフチリジンが１．２５ ｇ単離される。

３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４−オキ ソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］　［１，８］ナフチリジンの製造： １４ｃｍ”のエタノールの中に１ｇの３−エトキシカルボニル−７，８−ジフル オロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジンが入っている懸濁液に、０．５ｃｍ”の水の中 に０．０５３ｇのヨウ化カリウムが入っている溶液を約２０℃で撹拌しながら加 える。この懸濁液を７７℃にまで加熱し、そしてこの温度で３３重量％過酸化水 素の０．５　ｃｍ”を５分かけて導入する。この反応混合物を更に６０分間還流 させたままにしｔ：後、約２０℃にまで冷却する。この温度で、１．０６ｃｍ’ のＩＮチオ硫酸ナトリウム溶液を５分かけて導入する。この得られる沈澱物を約 ２０℃で排出させた後、１０ｃｍ”の水で２回洗浄する。この得られる湿った生 成物を減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下約６０℃で乾燥する。融点が２１０’Ｃの黄白 色固体形態で粗３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−シクロプロ ピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ′Ｊ［１，８］ナフチリジンが ０．７ｇ単離される。

応用実施例５ ３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｂ− シアンエチル）アミノコキノリンを下記の様式で製造する：１６０ｃｍ’のトル エンの中に応用実施例１に記述した如く調製した１６．３ｇの２−クロロ−３− エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロキノリンと１０ｇのＮ−メチル−Ｎ− （ｂ−シアノエチル）アミンが入っている溶液に、１９．０８ｇの炭酸ナトリウ ムを加える。この得られる懸濁液を還流にまで加熱した後、この温度で４時間撹 拌する。次に、この反応混合物を約２０℃にまで冷却した後、５０ｃｍ”の水で ３回洗浄する。この有機相を減圧（２０ｋＰａ）下約５０’Ｃで濃縮乾燥する。

油状物の形態で３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−［Ｎ−メチ ル−Ｎ−（ｂ−シアノエチル）アミノコキノリンが１９．１７ｇ得られ、これを 、さらなる精製を行うことなく次の段階で用いる。

３−シアノ−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，２，３゜４− テトラヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジンを下記の様式で製造する： ２００ｃｍ”のテトラヒドロフランの中に８．７４ｇのカリウムｔ−ブチラード が入っている溶液を一１０℃にまで冷却し、これに、５０ｃｍ３のテトラヒドロ フランの中に１９．１７ｇの３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２ −［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｂ−シアノエチル）アミノコキノリンが入っている溶液 を６０分かけて加える。この得られる懸濁液を一１０℃のまま更に３０分間撹拌 する。次に、４ｃｍ”の氷酢酸を導入する。テトラヒドロフランを減圧（２０ｋ Ｐａ）下で蒸発除去する。この粗反応混合物を２００ｃｍ’の水アルコール系エ タノール／水（７０／３０体積／体積）混合物で取り上げる。この得られる沈澱 物を濾別し、５０ｃｍ’の水で２回洗浄した後、減圧（２０ｋＰａ）下で乾燥す る。融点が１４４℃の黄金色固体形態で３−シアノ−７，８−ジフルオロ−１− メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ〕［１，８］ナ フチリジンが１６．１　ｇ単離される。

３−シアノ−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ ベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジンを下記の様式で製造する：３５０　Ｃｍ ３のエタノールの中に８．６ｇの３−シアノ−７，８−ジフルオロ−１−メチル −４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂｌ　Ｃｘ、８’Ｊナフ チリジンが入っている懸濁液に、５ｃｍ’の水の中に０．４７ｇのヨウ化カリウ ムが入っている溶液を約２０’Ｃで撹拌しながら加える。この懸濁液を７７℃に まで加熱し、そしてこの温度で３３重量％過酸化水素の４ｃｍ３を１０分かけて 加える。この反応混合物を更に３０分間還流させたままにした後、約２０℃にま で冷却する。この温度で、１０ｃｍ”のＩＮチオ硫酸ナトリウム溶液を５分かけ て加える。

この得られる沈澱物を約２０℃で排出させた後、２０ｃｍ’の水で２回洗浄する 。この得られる湿った生成物を減圧（２０ｋＰａ）下約５０°Ｃで乾燥する。融 点が３８０℃の明黄色固体形態で３−シアノ−７，８−ジフルオロ−１−メチル −４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンが８ｇ得 られる。

３−シアノ−７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジンを下 記の様式で製造する・ １００ｃｍ”のジメチルスルホキサイドの中に２．１ｇの３−シアノ−７，８− ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１， ８］ナフチリジンが入っている懸濁液を、２０ｍ３のＮ−メチルピペラジンの存 在下で８０℃にまで加熱する。この反応混合物をこの温度で８時間維持する。こ の得られる溶液を室温にまで冷却し、そしてこの温度で１５分間撹拌する。生じ てくる沈澱物を濾別し、２０ｃｍ’の水で３回洗浄した後、真空（２０ｋＰａ） 下５０℃で乾燥する。

融点が３３５℃の黄色沈澱物の形態で３−ソアノー７−フルオロー１−メチル− ８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジンが２．６ｇ得られる。

７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキ ソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸 を下記の様式で製造する５４０ｃｍ”の１２Ｎ塩酸の中に２ｇの３−シアノ−７ −フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキシ ー１゜４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジンが入っている懸濁液 を還流にまで加熱する。この反応混合物をこの温度で１５時間維持する。

この得られる溶液を室温にまで冷却する。結晶化して来る生成物を濾別し、中性 になるまで水で洗浄した後、減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下５０℃で乾燥する。融点 が２９０℃（分解）の黄色結晶の形態で７−フルオロ−１−メチル−８−（４− メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１゜４−ジヒドロベンゾ［ｂコ　Ｃ １，８’Ｊナフチリジン−３−カルボン酸の一塩酸塩が１．５ｇ得られる。

応用実施例６ ３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｂ− （Ｎ’、Ｎ’−ジメチルアミノカルボニル）エチルコアミノ）キノリンを下記の 様式で製造する： ３００ｃｍ３のトルエンの中に応用実施例１に記述した如く調製した２６ｇの２ −クロロ−３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロキノリンと２５ｇのＮ −メチル−Ｎ−［ｂ−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルアミノカルボニル〕エチル］アミ ンが入っている溶液に、３１ｇの炭酸ナトリウムを加える。この得られる懸濁液 を還流にまで加熱した後、この温度で２時間３０分撹拌する。次に、この反応混 合物を約２０℃にまで冷却した後、１１００ａ”の水で３回洗浄する。この有機 相を減圧（２０ｋＰａ）下約５０℃で濃縮乾燥する。油状物の形態で３−エトキ シカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｂ−（Ｎ’、Ｎ ’−ジメチルアミノカルボニル）エチルコアミノ）キノリンが３５ｇ得られ、こ れを、さらなる精製を行うことなく次の段階で用いる。

Ｎ、Ｎ−ジメチル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１゜２、３ ．４−テトラヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボキサミ ドを下記の様式で製造する２１５０ｃｍ３のテトラヒドロフランの中に１５．７ ｇのカリウムｔ−ブチラードが入っている溶液を０℃にまで冷却し、これに、１ ５０ｃｍ３のテトラヒドロフランの中に３５ｇの３−エトキシカルボニル−６， ７−ジフルオロ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−［ｂ−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルアミノ カルボニル）エチルコアミノ）キノリンが入っている溶液を７５分かけて加える 。次に、この得られる懸濁液を０℃で更に３０分間撹拌した後、８ｃｍ３の氷酢 酸を加える。テトラヒドロフランを減圧（２０ｋＰａ）下で蒸発除去する。この 粗反応混合物を２００ｃｍ３の水アルコール系エタノール／水（７０：３０体体 積体積）混合物で取り上げる。

この得られる沈澱物を濾別し、１００ｃｍ３の水で３回洗浄した後、真空（２０ ｋＰａ）下で乾燥する。融点が２０６℃のレモン黄色固体形態でＮ、Ｎ−ジメチ ル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１゜２、３．４−テトラヒ ドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボキサミドが２５ｇ単離 される。

Ｎ、Ｎ−ジメチル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１゜４−ジ ヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボキサミドを下記の様 式で製造する １、０００ｃｍ３のエタノールの中に２５ｇの７，８−ジフルオロ−１゜Ｎ、Ｎ −トリメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂｌ　［１ ，８１ナフチリジン−３−カルボキサミドが入っている懸濁液に、１０ｃｍ３の 水の中に１．３５ｇのヨウ化カリウムが入っている溶液を約２０℃で撹拌しなが ら加える。この懸濁液を７７℃にまで加熱し、そしてこの温度で３３重量％過酸 化水素の２５ｃｍ３を２０分かけて導入する。この反応混合物を更に１時間３０ 分還流させたままにした後、約２０℃にまで冷却する。この温度で、３０ｃｍ’ のＩＮチオ硫酸ナトリウム溶液を５分かけて導入する。この得られる沈澱物を約 ２０℃で排出させた後、５Ｑｃｍ”の水で２回洗浄する。この得られる湿った生 成物を減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下約５０℃で乾燥する。融点が３２４℃の明黄色 固体形態でＮ、Ｎ−ジメチル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ− １，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボキサミド が１９．５　ｇ得られる。

１００ｃｍ”のジメチルスルホキサイドの中に２．９６ｇの７．８−ジフルオロ −Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−オキソ−１−メチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ 　［１，８］ナフチリジン−３−カルボキサミドと１．１２ｇの１−メチルビペ ラジンと１．５５ｇの炭酸カリウムが入っている懸濁液を、約８０℃で５時間撹 拌しながら加熱する。約２０℃にまで冷却した後、この反応混合物を１１００Ｃ ”の水で処理し、そして不溶物を排出させた後、３０ｃｍ”の水で２回そして３ ０　ｃｍ”のエタノールで２回洗浄する。

２７５°Ｃで分解する黄色固体の形態でＮ、Ｎ−ジメチル−７−フルオロ−１− メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒド ロベンゾ［ｂコ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボキサミドが２．３ｇ得ら れる。

ｌＱｃｍ３の６Ｎ塩酸水の中に０，５ｇのＮ、Ｎ−ジメチル−７−フルオロ−１ −メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒ ドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボキサミドが入っている 溶液を撹拌しながら約９５℃に５時間加熱する。

約２０℃にまで冷却した後、不溶物を排出させ、そして２０ｃｍ”の水で３回そ して１０ｃｍ３のエタノールで２回洗浄する。

この得られる生成物を３００ｍ３の水の中に懸濁させ、そして０．６ｃｍ３のＩ Ｎ水酸化カリウム水溶液を加えた後、この混合物を約２０℃で１時間撹拌する。

不溶物を排出させた後、２０ｃｍ’の水で２回そして１０ｃｍ３のエタノールで ２回洗浄する。１５ｃｍ３のジメチルホルムアミドの中で再結晶させた後、３５ ４℃で分解する黄色固体の形態で７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル −１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８ ］ナフチリジン−３−カルボン酸が０．１５ｇ得られる。

応用実施例７ ３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｂ− アミノカルボニルエチル）アミノコキノリンを下記の様式で製ｇの２−クロロ− ３−エトキノカルボニル−６，７−ジフルオロキツリリと３ｇのＮ−メチル−Ｎ −＜ｂ−アミノカルボニルエチル〕アミンが入っている溶液に、４．４ｇの炭酸 ナトリウムを加える。この得られる懸濁液を還流にまで加熱した後、この温度で ２時間３０分撹拌する。次に、この反応混合物を約２０℃にまで冷却した後、２ ５ｃｍ３の水で３回洗浄する。この有機相を減圧（２０ｋＰａ）下約５０℃で濃 縮乾燥する。油状物の形態で３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２ −［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｂ−アミノカルボニルエチル）アミノコキノリンが４． ７ｇ得られ、これを、さらなる精製を行うことなく次の段階で用いる。

３−カルボキサミド−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１、２， ３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジンを下記の様式で製 造する： ５０ｃｍ”のテトラヒドロフランの中に１．８ｇのカリウムｔ−ブチラードが入 っている溶液をｏｏｃに冷却し、これに、２０ｃｍ３のテトラヒドロフランの中 に４．２３ｇの６，７−ジフルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｂ−アミノカル ボニルエチル）アミノコキノリンが入っている溶液を３０分かけて加える。次に 、この得られる懸濁液を０℃で更に３０分間撹拌した後、２ｃｍ３の氷酢酸を導 入する。テトラヒドロフランを減圧（２０ｋＰａ）下で蒸発除去する。この粗反 応混合物を１０ｃｍ’の水アルコール系エタノール／水（７０：３０体体積体積 ）混合物で取り上げる。この得られる沈澱物を濾別し、１０ｃｍ’の水で３回洗 浄した後、減圧（２０ｋＰａ）下で乾燥する。融点が１８２℃の黄色固体形態で ３−カルボキサミド−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，２， ３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジンが１．６ｇ得られ る。

３−カルボキサミド−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４− ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジンを下記の様式で製造する・ ２５ｃｍ”のエタノールの中に１．３ｇの３−カルボキサミド−７，８−ジフル オロ−１−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］　 ［１，８］ナフチリジンが入っている懸濁液に、１ｃｍ”の水の中に０．１ｇの ヨウ化カリウムが入っている溶液を約２０℃で撹拌しながら加える。この懸濁液 を７７℃にまで加熱し、そしてこの温度で３３重量％過酸化水素の１．５ｃｍ３ を５分かけて加える。この反応混合物を更に１時間３０分還流させたままにした 後、約２０℃にまで冷却する。この温度で、１ｃｍ３のＩＮチオ硫酸ナトリウム 溶液を加える。この得られる沈澱物を約２０℃で排出させた後、５ｃｍ３の水で ２回洗浄する。この得られる湿った生成物を減圧（２０ｋＰａ）下約５０℃で乾 燥する。融点が３１８℃のオレンジ色した固体形態で３−カルボキサミド−７， ８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］　［ １，８］ナフチリジンが１．１ｇ単離される。

２５ｃｍ３のジメチルスルホキサイドの中に１．３ｇの７．８−ジフルオロ−１ −メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾｃｂ］　［１，８］ナフチリジ ン−３−カルボキサミドと０．５４ｇの１−メチルピペラジンと０．７５ｇの炭 酸カリウムが入っている懸濁液を、約８０℃に６時間加熱する。約２０℃の温度 にまで冷却した後、この反応混合物を１００ｃｍ”の水で処理する。不溶物を排 出させた後、２０ｃｍ”の水で２回そして２０ｃｍ”のエタノールで２回洗浄す る。

この得られる生成物を、メタノールが１０％入っているジクロロメタン混合物の 中に懸濁させた２０ｇのシリカゲル（０，０６３−０，２００ｍｍ）を用いたク ロマトグラフィーにかける。この溶媒混合物の５００ｃｍ’を用いて溶離させる ことで反応不純物を除去する。次に、同じ溶媒混合物を５００ｃｍ３用いて、そ の期待される生成物を溶離させる。

減圧（２０ｋＰａ）下約４０℃で濃縮乾固した後、この固体状残渣を２５ｃｍ’ のジメチルホルムアミドの中で再結晶させ、排出させた後、約７０℃のエタノー ルを３０ｃｍ３用いて２回洗浄する。

２６５℃で分解する黄色固体の形態で７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メ チル−１−ピペラジン）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］　［１， ８］ナフチリジン−３−カルボキサミドが０，６ｇ得られる。

０．３ｇの７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル） −４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］　［１，８］ナフチリジン−３− カルボキサミドを用いて始める以外は応用実施例２の条件下で、７−フルオロ− ８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジ ヒドロベンゾ［ｂ］　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸を製造する。約 ２０℃に冷却した後、この反応混合物を５０ｃｍ”の水で処理し、そして不溶物 を排出させた後、１０ｃｍ３の水で２回洗浄する。

この得られる生成物を２０ｃｍ”の水の中に懸濁させ、０．４ｃｍ３のＩＮ水酸 化カリウム水溶液で処理した後、約２０℃で１時間撹拌する。

不溶物を排出させた後、ｌＱｃｍ”の水で３回そして１０ｃｍ３のエタノールで ２回洗浄し、そして２０ｃｍ３のジメチルホルムアミドの中で再結晶を行う。

３５４°Ｃで分解する黄色固体の形態で７−フルオロ−１−メチル−８−（４− メチル−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］　［１゜８］ナフチリ ジン−３−カルボン酸が０．１７ｇ得られる。

補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成６年４月８日（ ハ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒは、水素原子またはアルキル基であり、そしてＨａｌは、ハロゲン原子である ］ で表される新規なフルオロ−３−キノリンカルボン酸誘導体、並びにその塩が存 在している場合それの金属塩類または窒素塩基との付加塩類。 ２．記号Ｈａｌが塩素またはフッ素であることを特徴とする請求の範囲１記載の 新規フルオロ−３−キノリンカルボン酸誘導体。 ３．３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロカルボスチリル。 ４．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｈａ１は、請求の範囲１と同様に定義され、Ｒ１は、水素原子を表す以外は請求 の範囲１中のＲと同様に定義され、そして Ｒ２は、Ｒ１と同様に定義されるか或はカルバモイルまたはシアノ基を表す］ で表されるニトロ誘導体を酸媒体内で環化させ、そして望まれるならば任意に酸 官能を遊離させることで、Ｒが水素原子であるキノリン誘導体を生じさせ、そし て任意に、その得られる生成物を塩に変換することを特徴とする、請求の範囲１ 記載キノリン誘導体の製造方法。 ５．３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒド。 ６，一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ３が、アルキルまたはフルオロアルキル基、３から６個の炭素原子を有するシ クロアルキル基、或はアルキルオキシまたはアルキルアミノ基であり、そしてＨ ｅｔが、窒素複素原基であるか、或はＲ３が、水素原子またはアルキル、フルオ ロアルキルまたはカルボキシアルキル基、３から６個の炭素原子を有するシクロ アルキル基、或はフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、アルキルオキシまた はアルキルアミノ基であり、そしてＨｅｔが、置換されている１−アゼチジニル 基である（３位が基Ｒ４で置換されており、この基Ｒ４は、水素原子またはヒド ロキシルもしくはアミノ基であるか、或はアルキル部分が任意にアミノもしくは ヒドロキシル基で置換されていてもよいアルキルアミノ基であるか、或はアルキ ル部分が結合している窒素原子と一緒になってこれらが任意に窒素、酸素および 硫黄から選択される別のヘテロ原子を含んでいてもよい５員もしくは６員の複素 環を任意に形成していてもよいジアルキルアミノ基を表すか、或は（３員から６ 員のシクロアルキル）アミノ基またはアルカノイルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ− アルカノイルアミノもしくはアミノアルキルフェニルアミノ基を表してもよく、 そして位置２および３が、同一もしくは異なる基Ｒ５およびＲ６で置換されてお り、これらのＲ５およびＲ６は、水素原子、アルキル基、２から４個の炭素原子 を有するアルケニル基、フェニル基を表すか、或はハロゲン原子またはアルキル 、アルキルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ ルアミノまたはハロアルキル基で置換されているフェニル基を表し、或はまた、 位置２が基Ｒ５およびＲ６で置換されており、これらのＲ５およびＲ６はアルキ ル基を表す）、ここで、上述したアルキルおよびアルカノイル基は、分枝してい ないか或は分枝していて１から４個の炭素原子を有する］で表されるベンゾ［ｂ ］［１，８］ナフチリジン誘導体を製造するための請求の範囲１記載生成物の使 用。 ７．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｈａｌは、請求の範囲１と同様に定義され、Ｒ３は、水素原子、アルキル、フル オロアルキルまたはカルボキシアルキル基を表すか、３から６個の炭素原子を有 するシクロアルキル基を表すか、或はフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、 アルコキシまたはアルキルアミノ基を表し、そしてＲ７は、アルキルオキシカル ボニル、シアノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ベンジルカルバモイル またはヒドロキシエチルカルバモイル基であるか、或はアルキル部分が結合して いる窒素原子と一緒になってこれらが任意に酸素、硫黄および窒素から選択され る別のヘテロ原子を含んでいてもよくそしてその窒素がアルキル基で任意に置換 されていてもよい５員もしくは６員の複素環を任意に形成していてもよいジアル キルアミノエチルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイル基であり、ここで 、これらのアルキル基は、分枝していないか或は分枝していて１から４個の炭素 原子を有する］ で表されるベンゾナフチリジン誘導体を製造するための請求の範囲１記載キノリ ン誘導体の使用。