JPH07500335A - 血小板凝集抑制剤として有用な置換複素環誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

血小板凝集抑制剤として有用な置換複素環誘導体本特許願は１９９２年５月２２ 日提出の米国特許願連続第０７／８８８．６８６号明細書の一部継続であり、そ して後者の特許願は現在放棄された１９９１年１０月１５日提出の米国特許願連 続第０７／７７７．８７５号明細書の一部継続本発明は血小板凝集を抑制する置 換複素環誘導体に関する。 関連する技術 フイブリノゲンは血漿の正常成分として存在する糖タンパク質である。フイブリ ノゲンは血液凝固機構において、血小板凝集およびフィブリン形成に関与する。 血小板は全血中に見出される細胞成分であり、これも血液凝固に関与する。血小 板に結合するフイブリノゲンは血液凝固機構における血小板の正常な機能にとっ て重要である。血管が損傷を受けると、フイブリノゲンに結合する血小板は凝集 を開始し、血栓を形成する。フイブリノゲンと血小板との相互作用は膜の糖タン パク質複合体（ｇｐｌｆｂ／１ｌｌａとして知られる）を通して起こり、これは 血小板機能の重要な一つの特徴である。この相互作用の抑制物質は、血小板血栓 形成を変調するあるいは防止するという点で有用である。 フィブリノネクチンと名付けられたもう一つの大きい糖タンパク質（主要な細胞 外マトリックスタンパク質）はフイブリノゲンおよびフィブリンと、また他の構 造分子、例えばアクチン、コラーゲンおよびプロテオグリカンと相互作用する。 フィブロネクチンの細胞結合領域における比較的大きい種々なポリペプチドフラ グメントか細胞付着活性を有することが見出された。（米国特許第４．５１７． ６’８６号、第４．５８９，８８１号および第４．６６１，１１１号明細書参照 ）。同じ分子から生じた幾つかの比較的短いペプチドフラグメントは、基質上に 固定されたときには基質への細胞の付着を促進し、あるいは可溶化形または懸濁 形にあるときには付着を抑制することが分がった。（米国特許第４，５７８，０ ７９号および第４，６１４，５１７号明細書参照）。 米国特許第４，６８３，２９１号明細書に、血小板に結合するフィブリノゲンの 高親和性拮抗物質となるよう設計された合成ペプチドによる血小板機能の抑制が 開示されている。米国特許第４，８５７．５０８号明細書は血小板凝集の抑制物 質としての利用性を存するテトラペプチドを開示している。 他の合成ペプチドおよびそれらの血小板に結合するフィブリノゲンの抑制物質と しての使用法はＫｏｃｚｅｗｉａｋ等、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、２３．　１７６７− １７７４　（１９８４）　；Ｐｌｏｗ　等、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａ ｄ、　Ｓｃｉ、８２．　８０５７−８０６１　（１９８５）　；Ｒｕｇｇｅｒｉ 等、　鳳２ｇ　８３．　５７０８−５７１２　（１９８６）　；Ｇｉｎｓｂｅｒ ｇ等。 Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、２６０　（７）　、３９３１−３９３６　（＋　 ９８５）　；Ｈａｖｅｒｓｔｉｃｋ等、　Ｂｌｏｏｄ　６６　（４）、９４６− ９５２　（１９８５）　；およびＲｕｏｓｌａｈｔｉ　ａｎｄＰｉｅｒｓｃｈｂ ａｃｈｅｒ、５ｃｉｅｎｃｅ　２３８．　４９１−４９７　（１９８７）により 開示されている。更に他のこのような抑制作用のあるペプチドが欧州特許願事２ ７５．７４８号および第２９８，８２０号明細書に開示されている。 米国特許第４，８７９，３１３号明細書は血小板凝集の抑制剤として作用な式、 式中、 ｘ＝６からｌ０１ ｙ＝Ｑから４、 Ｚ＝Ｈ，Ｃ０ＯＨ，Ｃ０ＮＨ，：（たはＣ＋−＊　フルキル、Ａｒ＝フェニル、 ビフェニルまたはナフチル、各々は１から３個のメトキシ基で置換されるか、あ るいは非置換のフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジニルまたはチェニル基 、 Ａｓｐ＝アスパラギン酸残基、 を存する化合物を開示している。 欧州特許願事３７２．４８６号明細書は式、を存するＮ−アシルベーターアミノ 酸誘導体およびその塩を開示してｐｚる。前記化合物は血栓症、発作、心筋梗塞 、炎症、および動脈硬化の治療（こおｐｚて血ｔＪ＼板凝集の抑制に、また転移 の抑制に有用である。 欧州特許願第３８１，０３３号明細書は、血栓症、脳出血、８筋梗塞、炎症、動 脈硬化および腫瘍の治療に有用なアミジノまたはグアニジノア１ノール置換アル カン酸誘導体を開示している。 欧州特許願第４４５，７９６号明細書は血小板上の接着性シアノくり質（二対す る配位子として有用な酢酸誘導体を開示している。これら化合物（よそれ自体血 ｌｊ＼板凝集を調節および（または）抑制するのに有用である。 提供するものである。これら新規抑制剤化合物は下記の化学式、Ｒ１は水素、低 級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル炭化水素基、芳香族炭化水素 基からなる群から選ばれ、前記基のすべて１よヒドロキシル、低級アルコキシ、 低級アルキル、ノーロゲン、ニトロ、カルボキシルルホニル、トリフルオロメチ ル、アミ人アシルオキシ、フェニルおよびナフチル（ハロゲン、ニトロ、低級ア ルコキシ、および低級アルキルで任意に置換される）て任意に置換され、 Ｒ２は単環式、二環式または三環式へテロシクリル基から選ばれ、前記基におけ るｌから約３個のへテロ原子は酸素、窒素および硫黄から独立して選ばれ、そし て前記へテロシクリル基はヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ ゲン、ニトロ、カルボキシル、スルホニル、トリフルオロメチル、アミノ、アシ ルオキシ、フェニルおよびナフチル（これはハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ 、および低級アルキルで任意に置換される）により任意に置換され、Ａは低級ア ルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、脂環式基からなる群から選ば れ、そして前記基のすべてはヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル、ハ ロゲン、芳香族炭化水素（ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシおよび低級アルキ ルで任意に置換される）て任意に置換され、Ｗは水素、低級アルキル基、低級ア ルケニル基、低級アルキニル基、脂環式炭化水素基および芳香族炭化水素基から なる群から選ばれ、前記基のすべてはヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アル キル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アシルオキシ、フェニルおよびナフチル（ハ ロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、および低級アルキルで任意に置換されること がある）で任意に置換され、ｚ，ｚ’，ｚ”はそれぞれ水素、低級アルキル基、 ハロゲン、アルコキシ、シアノ、スルホニル、カルボキシル、およびヒドロキシ ル基からなる群から選ばれ、そして ｑはＯから約６の整数である、 により表わされる化合物、またはこれら化合物の製薬上容認しつる塩、プロドラ ッグまたはエステルである。 上記式は該化合物ならびにその製薬上容認しつる塩およびエステルをも包含する ことが好ましい。 Ｒ１は、なるへく水素、低級アルキル、芳香族炭化水素基からなる群から選ぶの かよく、更に好ましくは水素、低級アルキル、ベンジルおよびフェニルから、更 に一層好ましくは水素、低級アルキルおよびベンジル基からなる群から選ばれ、 最も好ましい基は水素である。 Ｒ１はニトロ、アミノまたは低級アルコキシで任意に置換するのかよい。 Ｒ１は、なるべくはピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフェニルまたは ベンゾジオキソリル基がよく（これらはヒドロキシル、低級アルコキシ、低級ア ルキル、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、スルホニル、トリフルオロメチルお よびアミノで任意に置換される）、更に好ましくはピリジニルおよびピリミジニ ルおよびベンゾジオキソリル、更に一層好ましい基はピリジニルである。 Ｒ２はニトロ、アミノまたは低級アルコキシで任意に置換するのがよい。 Ａは低級アルキル、低級アルケニル基および低級脂環式炭化水素基がよく、更に 好ましくは低級アルキルまたはシクロプロピレンである。 Ｗはピバロイルオキシメチル　アシルオキシメチル、水素、および低級アルキル 基から選ぶのかよく、更に好ましくは水素および低級アルキルである。 乙　ｚ’，ｚ“は水素かよい。 ｑは０から約４かよく、更に好ましくは０から約２、最も好ましいのは０である 。 本発明のもう一つの目的は、血小板凝集などを抑制または調節するのに作用な式 Ｉの化合物を含んでなる新規医薬品組成物を提供することにある。特に、投与を 必要とする動物へ０．　５ｍｇ／ｋｇからｌＯｍｇ／ｋｇの量、なるべくは３■ ／ｋｇを投与することによる血小板凝集の抑制あるいは調節に作用な式Ｉの化合 物を含んでなる医薬品組成物を提供することにある。 本発明の更にもう一つの目的は、処置を必要とする哺乳動物における血小板凝集 などを、単位剤形とした式Ｉの化合物で治療的に抑制あるいは調節する方法を提 供することにある。 本発明の多くの他の対象および目的は本発明および実施例についての以下の詳細 な説明から明らかとなるであろう。 発明の詳細な説明 本発明の特に適当な一具体例は弐■を存する化合物、その製薬上容認しつる塩、 プロトラッグまたはエステルである。 式■中、Ｒ１は水素、１から約６炭素原子の低級アルキル基、２から約６炭素原 子の低級アルケニル基、２から約８炭素原子の低級アルキニル基、３から約６炭 素原子の脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基から選ばれ、そして前記基のすベ てはヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、カルボ キシル、スルホニルおよびトリフルオロメチルにより任意に置換され：Ｒ″は単 環式または二環式へテロシクリル基から選ばれ、そして前記基中の１から約３へ テロ原子は酸素、窒素および硫黄から独立的に選ばれ、前記へテロシクリル基は ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ ル、スルホニル、トリフルオロメチルおよびアミノにより任意に置換され： Ａは１から約６炭素原子の低級アルキル基、２から約６炭素原子の低級アルケニ ル基、２から約４炭素原子の低級アルキニル基、および３から約５炭素原子の脂 環式炭化水素基から選ばれ、そして前記基はヒドロキシル、低級アルコキシ、お よびハロゲンで任意に置換され。 Ｗは水素、ｌから約６炭素原子の低級アルキル基、２から約６炭素原子の低級ア ルケニル基、３から約６炭素原子の脂環式炭化水素基、および６から約１２炭素 原子の芳香族炭化水素基から選ばれ、そして前記基のすべてはヒドロキシル、低 級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびアシルオキシに より任意に置換され。 ｚ、ｚ’、ｚ’はそれぞれ水素、ハロゲン、アルコキン、シアノ、スルホニル、 カルボキシルおよび低級アルキル基から選ばれ；ｑは０から約６の整数である。 Ｒ１は水素であるのかよい。 Ｒ２はピリジニルおよびピリミジニルであるのかよく、そしてピリジニルか一層 好ましい。 Ａは１から約６炭素原子の低級アルキルかよい。 Ｗはなるへくはピバロイルオキシメチル、アシルオキシメチル、水素および低級 アルキル基てあり、更に好ましくは水素および低級アルキル、最も好ましくは水 素およびエチルである。 ｚ、ｚ’、ｚ’は水素かよい。 本発明のもう一つの特に適当な具体例は式Ｉの化合物、その製薬上容認しつる塩 、プロトラッグまたはエステルである。 式Ｉ中、Ｒ１は水素、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基、置換フェニル 基（各置換基はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよびカルボキシル基 からなる群から選ばれる）から選ばれ；Ｒ２は単環式または二環式へテロシクリ ル基から選ばれ、そして前記基中のｌから約３へテロ原子は窒素てあり、該ヘテ ロシクリル基はヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニト ロ、カルボキシル、スルホニル、トリフルオロメチルおよびアミノて任意に置換 され：Ａは低級アルキル基および低級アルケニル基および低級脂環式炭化水素基 から選ばれ。 Ｗは水素および低級アルキル基からなる群から選ばれ：乙　ｚ’、ｚ’はそれぞ れハロゲンおよび水素、およびアルコキシ、および低級アルキル基からなる群か ら選ばれ、そしてｑは０から約６の整数である。 Ｒ１は、なるへくは水素、低級アルキル基、フェニル基、更に好ましくは水素で ある。 Ｒ２は、なるべくはピリジニルおよびピリミジニル、一層好ましくはピリジニル である。 Ａはなるへくは低級アルキルがよい。 Ｗはなるべくは水素および低級アルキル基から選ぶのがよく、水素およびエチル か一層よい。 ｚ、ｚ’、ｚ’は水素か好ましい。 ｑは０から約４の整数が好ましく、０から約２が一層好ましく、０が最もよい。 式Ｉ中、娼は隣接フェニル環と環状構造を更に形成できる。 以下の化合物を代表例とすべきことが企図されている。 Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミカー１． ４−ジオキソブチノリアミノコ−３−ピリジニルプロパン酸メチル。 Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ〕−１ 、４−ジオキソブチル〕アミノ〕−３−ピリジニルプロパン酸イソプロピル；Ｄ 、Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ〕−１、 ４−ジオキソブチル〕アミノ〕−３−ピリジニルプロパン酸シクロプロピル： Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミカ−１， ４−ノオキソブチル〕アミノ〕−４−ピリジニルプロパン酸ヘキシル。 Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）Ｎ−メチルア ミノ）−１，４−ジオキソブチノリアミノコ−３−ピリジニルプロピオン酸；Ｄ 、　Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕Ｎ−フェニル アミノ）−１，４−ノオキソブチル〕アミノ〕−３−ピリジニルプロピオン酸： Ｄ、Ｌ−β−（（４−［（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ〕−１ 、４−ノオキソブチノリアミノ〕−２−ピリジニルプロピオン酸；Ｄ、Ｌ−β− （（４−（（３−メチル−４−（アミノイミノメチル）フェニルアミノ）−１， ４−ジオキソブチル）アミノコ−３−ピリジニルプロピオン酸： Ｄ、Ｌ−β−（１：４−　（（２−フルオロ−４−（アミノイミノメチル）フェ ニルアミノ）−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−３−ピリジニルプロピオン 酸： Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（２，６−ジフルオロ−４−（アミノイミノメチル）フ ェニルコアミノ）−１，４−ノオキソプチル〕アミノ〕−２−ピリジニルプロピ オン酸： Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）ナフチノリアミノ〕−１ 、４−ジオキソブチル〕アミノ〕−３−ピリジニルプロピオン酸；Ｄ、Ｌ−β− （（ｔ−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ〕−１、４−ジオキ ー２．　２．　３．　３−テトラフルオロブチル〕アミン〕−４−ピリンニルプ ロピオン酸； Ｄ、Ｌ−β−（［４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル］Ｎ−メチルア ミノ）−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−３−ピリジニルプロパン酸エチル ； Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ〕−１ 、４−ジオキソブチニノリアミノ〕−３−ピリジニルプロパン酸エチル；Ｄ、Ｌ −β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）Ｎ−フェニルアミノ ）−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−２−ピリジニルプロパン酸エチル； Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（３−メチル−４−（アミノイミノメチル）フェニル） アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−３−ピリジニルプロパン酸エチ ル； Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（２−フルオロ−４−（アミノイミノメチル）フェニル ）アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−３−ピリジニルプロパン酸エ チル； Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（２，６−ジフルオロ−４−（アミノイミノメチル）フ ェニル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−２−ピリジニルプロパ ン酸エチル： Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）ナフチツリーｌ、４−ノ 才キソブチル）アミノコ−３−ピリジニルプロパン酸エチル；Ｄ、Ｌ−β−（（ ４−［（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ］−１、４−ジオキソ− ２，２，３，３−テトラフルオロブチノリアミノ）−３−ピリジニルプロパン酸 エチル： β−（（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミ力力ルボニル 〕シクロプロピル〕カルボニル〕アミノ〕−４−ピリジニルプロピオン酸；β− （（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ〕カルボニル〕 シクロブチル〕カルポニノリアミノ〕−４−ピリジニルプロピオン酸；β−（（ （２−（（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミノ〕カルボニル〕シクロ ペンチノり力ルボニル〕アミ刀−３−ピリジニルプロピオン酸；β−（（（２− （（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕カルボ二ノリシク口ヘキ シノり力ルポニル〕アミノ〕−３−ピリジニルプロピオン酸：β−（（（２−（ （（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミノ〕カルボニル〕シクロプロピル 〕カルボニル〕アミ刀−４−ピリジニルプロパン酸エチル。 β−（（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕カルボニ ル〕シクロブチル）カルボニル〕アミノ〕−３−ピリジニルプロパン酸エチル。 β−（（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ〕カルボニ ル〕シクロペンチノリカルボニル〕アミノ〕−３−ピリジニルプロパン酸エチル ： β−（（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ〕カルボニ ル〕シクロヘキシル〕カルボニル〕アミノ〕−２−ピリジニルプロパン酸エチル 。 Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ〕−１ ，４−ジオキソブチルコアミノ）２−　（１，３）−ピリミジニルプロパン酸メ チル： Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ）−１ 、４−ジオキソブチノリアミカー２−（１，３）−ピリミジニルプロパン酸イソ プロピル： Ｄ、　Ｌ−β−（［４−（［４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ）− １、４−ジオキソブチノリアミノ）−２−（１，３）−ピリミジニルプロパン酸 シクロプロピル； Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミノ〕−１、 ４−ジオキソブチル）アミノ）−２−（１，３）−ピリミジニルプロパン酸ヘキ シル： Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕Ｎ−メチルア ミノ）−１，４−ジオキソブチルコアミノ）−２−（１，３）−ピリミジニルプ ロピオン酸； Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−Ｎ−フェニ ルアミノ）−１，４−ジオキソブチルコアミノ）−２−（１，３）−ピリミジニ ルプロピオン酸： Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ〕−１ 、４−ジオキソブチニル〕アミノ〕−２−ピリダジニルプロピオン酸：Ｄ、Ｌ− β−（（４−（（３−メチル−４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミ／） −１，４−ジオキソブチル〕アミ刀−２−ビリダノニルブロピオン酸： Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（２−フルオロ−４−（アミノイミノメチル）フェニル コアミノ）−１，４−ノオキソブチル〕アミカー２−ピリダジニルプロピオン酸 ： Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（２，６−ジフルオロ−４−（アミノイミノメチル）フ ェニル〕アミ／）−１，４−ジオキソブチル〕アミカー２−チアゾリルプロピオ ン酸； Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）ナフチル）アミノ〕−１ 、４−ジオキソブチル〕アミノ〕−２−チアゾリルプロピオン酸：Ｄ、Ｌ−β− （（４−（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミノ）−１、４−ジオキソ ブチル〕アミ刀−２−チアゾリルプロピオン酸；Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（４− （アミノイミノメチル）フェニル〕Ｎ−メチルアミノ）−１，４−ジオキソブチ ル〕アミノ〕−２−チアゾリルプロパン酸エチル。 Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ）−１ 、４−ジオキソブチニル〕アミ刀−２−チアゾリルプロパン酸エチル＝Ｄ、Ｌ− β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）Ｎ−フェニルアミカー １．　４−ジオキソブチル）アミ刀−２−チアジンルブロノくン酸エチル： Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（３−メチル−４−（アミノイミノメチル）フェニルコ アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−２−チアゾリルプロパン酸エチ ル。 Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（２−フルオロ−４−（アミノイミノメチル）フェニル アミカー１．　４−ジオキソブチル〕アミ刀−２−チアゾリルプロパン酸エチル ： Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（２，６−ジフルオロ−４−（アミノイミノメチル）フ ェニル）アミ／）−１，４−ジオキソブチルコアミノ）−２−（１，３）−ピリ ミジニルプロパン酸エチル： Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）ナフチルコアミノ〕−１ 、４−ジオキソブチルコアミノ）　−２−（１，３）−ピリミジニルプロパン酸 エチル： Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（４−、（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ〕− １、４−ジオキソ−２，２，３，３−テトラフルオロブチルコアミノ〕−２＝（ １，３）−ピリミジニルプロパン酸エチル；β−（（（２−（（（４−（アミノ イミノメチル）フェニル）アミノ）カルボニノリシクロプロピル〕カルボニル） アミノ）−２−（１，３）−ピリミジニルプロピオン酸： β−（（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニンリアミノ〕カルボニ ノリシクロブチル〕カルボニル〕アミノ〕−２−ピリダジニルプロピオン酸：β −（（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ）カルボニル 〕シクロペンチル〕カルボニノリアミノ〕−２−オキサシリルプロピオン酸； β−（（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕カルボニ ノリシクロヘキシル〕カルボニル〕アミノ〕−２−オキサシリルプロピオン酸： β−（（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミノ〕カルボニル 〕シクロプロピノりカルボニル〕アミノ〕−２−チアゾリルプロパン酸エチル： β−（（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニンリアミノ〕カルボニ ル〕シクロブチル〕カルボニル〕アミカー２−ピロリルプロパン酸エチル；Ｄ、 Ｌ−β−（（４−［（４−（アミノイミノメチノリフェニルコアミノ）−１，４ −ジオキソブチル］アミノ〕−３−イミダゾリルプロパン酸メチル；Ｄ、　Ｌ− β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ〕−１，４−ジ オキソブチル〕アミノ〕−３−イミダゾリルプロパン酸イソプロピル： Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルアミカー１．４ −ジオキソブチノリアミ刀−３−イミダゾリルプロパン酸シクロプロピル： Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ〕−１ ，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−３−イミダゾリルプロパン酸ヘキシル；Ｄ、 Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−Ｎ−メチルアミ ノ）−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−３−イミダゾリルプロピオン酸： Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニンリーＮ−フェニ ルアミノ）−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−３−イミダゾリルプロピオン 酸： Ｄ、Ｌ−β−［（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ〕−１ ，４−ジオキソブチニノリアミノ］−２−イミダゾリルプロピオン酸：Ｄ、Ｌ− β−（（４−（（３−メチル−４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ） −１，４−ジオキソブチノリアミカー３−ピラゾリルプロピオン酸： Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（２−フルオロ−４−（アミノイミノメチル）フェニル コアミノ）−１，４−ジオキソブチル〕アミ刀−２−イミダゾリルプロピオン酸 ： Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（２，６−ジフルオロ−４−（アミノイミノメチル）フ ェニルコアミノ）−１，４−ジオキソブチノリアミノコ−３−ピラゾリルプロピ オン酸； Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）ナフチル）アミ刀−１、 ４−ジオキソブチル）アミノコ−２−イミダプリルプロピオン酸：Ｄ、Ｌ−β− （（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）ア′ミノ〕−１、４−ジオ キソ−２，２，３，３−テトラフルオロブチルコアミノ〕−３−ビラプリルプロ ピオン酸。 Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ〕−１ 、４−ジオキソブチル〕アミノ〕−２−イミダゾリルプロパン酸エチル：Ｄ、Ｌ −β−（［４−Ｃ（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミノ］−１、　４− ノオキソブチニル〕アミノ〕−３−ピラゾリルプロパン酸エチル；Ｄ、Ｌ−β− （（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）Ｎ−フェニルアミノ）−１ ，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−２−イミダゾリルプロパン酸エチル： Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（３−メチル−４−（アミノイミノメチル）フェニルコ アミノ）−１，４−ジオキソブチルコアミノ）−３−トリアゾリルプロパン酸エ チル： Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（２−フルオロ−４−（アミノイミノメチル）フェニル コアミノ）−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−２−イミダゾリルプロパン酸 エチル。 Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（２，６−ノフルオロー４−（アミノイミノメチル）フ ェニルコアミノ）−１，４−ジオキソブチルコアミノ）−３−）リアゾリルプロ パン酸エチル； Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）ナフチル〕アミ刀−１， ４−ジオキソブチノリアミノコ−２−イミダゾリルプロパン酸エチル：Ｄ、Ｌ− β−（（４−（［４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ〕−１、４−ジ オキソ−２，２，３，３−テトラフルオロブチルコアミノ〕−３−トリアゾリル プロパン酸エチル。 β−［（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕カルボニ ル〕シクロプロピル〕カルボニル〕アミノ〕−２−イミダゾリルプロピオン酸： β−（（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕カルボニ ル〕シクロブチル〕カルボニル〕アミノ〕−３−ピラゾリルプロピオン酸：β− （［（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ］カルボニル〕 ソクロベンチル〕カルボニル〕アミン〕−２−イミダゾリルプロピオン酸： β−（（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕カルボニ ル〕シクロヘキシノＤカルボニル〕アミノ〕−３−イミダゾリルプロピオン酸。 β−（（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミ力力ルボニル 〕ソクロプロピル）カルボニル〕アミ刀−３−ピロリルプロパン酸エチル。 β−（［（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕カルボニ ル〕シクロブチル〕カルボニル〕アミノ〕−３−チェニルプロパン酸エチル；β −（（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニルアミノ）カルボニル〕 シクロペンチル〕カルボニノリアミノ〕−３−インドリルプロパン酸エチル； Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フエニノリＮ−メチルア ミ刀−１，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−２−フラニルプロパン酸エチル： Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ）−１ 、４−ジオキソブチニル）アミカー２−フラニルプロパン酸エチル；Ｄ、Ｌ−β −（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミカー１、　４−ジオ キソブチル〕アミノ〕−２−オキサゾリルプロパン酸エチル；Ｄ、Ｌ−β−（（ ４−（（３−メチル−４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミカ−１，４− ジオキソブチル）アミカー３−チアゾリルプロパン酸エチル。 本明細書中で、単独で、あるいは複合語として用いた「低級アルキル」という用 語は、１から約１０、なるべくは１から約８炭素原子、そして一層好ましくは１ から約６炭素原子を含む非環式アルキル基を意味する。このような基の例として メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅ ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチルな どがあげられる。 「低級アルケニル」とう用語は、少なくとも１個の二重結合を含む不飽和非環式 炭化水素基を指す。このような基は約２から約１０炭素原子、なるべくは約２か ら約８炭素原子、そして一層好ましくは２から約６炭素原子を含む。適当なアル ケニル基の例はプロピレニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテン−１ −イル、２−２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、へキ ャン−１−イル、ヘプテン−１−イル、およびオクテン−１−イルなとである。 ［低級アルキニルＪという用語は１個以上の三重結合を含む不飽和脂環式炭化水 素基を指し、そしてこの基は約２から約１０炭素原子を含むが、なるへくは約２ から約８炭素原子、一層好ましくは２から約６炭素原子を有するのがよい。適当 なアルキニル基の例はエチニル、プロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２− イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル 、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３．３−ジ メチルブチン−１−イル基なとである。 「脂環式炭化水素」という用語は、３から約ｌＯ炭素原子、なるへくは３から約 ６炭素原子を有する環状の脂肪族基を意味する。適当な脂環式基の例はシクロプ ロピル、シクロプロピレニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル 、２−シクロヘキセン−１−イレニル、シクロヘキシルなどである。 「ヘテロンクリル基」という用語は、４から約ｌＯ炭素原子、なるべくは約５か ら約６炭素原子を有し、ｌから約３炭素原子を窒素、酸素または硫黄により置き 換えたヘテロシクリル炭化水素基、なるべくは芳香族へテロシクリル炭化水素基 を意味する。この「ヘテロソクリル基」は芳香族炭化水素基と縮合することがあ る。適当な例はピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、ピ リミジニル、ピリダジニル、オキサシリル、チアゾリル、イミダゾリル、インド リル、チオフェニル、フラニル、テトラゾリル、２−ピロリニル、３−ピロリニ ル、ピロリジニル、１，３−ジオキサニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジ ニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリン、イソチアゾリン、 ！、２．　３−オキサジアゾリン、Ｉ、２．　３−トリアゾリン、Ｉ、３．　４ −チアジアゾリン、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、Ｉ、４− ジオキサニル、モルホリニル、Ｉ、４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジ ニル、ピペラジニル、Ｉ、３．　５−トリアジニル、Ｉ、３．　５−トリチアニ ル、ヘンゾ（ｂ）チオフェニル、ベンゾイミダゾリン、キノリニルなどである。 「芳香族炭化水素基Ｊという用語は４から約１６炭素原子、なるべくは６から約 １２炭素原子、更に好ましくは６から約ｌＯ炭素原子を意味する。適当な芳香族 炭化水素基の例はフェニル、ナフチルなとである。 「アシルオキシ」という用語は１から約４炭素原子を意味する。適当な例はアル カノイルオキシ、ベンゾイルオキシなどである。 「低級アルコキシ」という用語は、単独または複合語として、アルキルエーテル 基を意味し、用語アルキルは上で定義した通りであり、最も好ましくは１から約 ４炭素原子を含む。適当なアルキルエーテル基の例はメトキシ、エトキシ、ｎ− プロポキシ、イソプロポキスｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ 、ｔｅｒｔ−ブトキシなとである。 用語ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。 「製薬上容認しうる塩」という用語は、その陰イオンが一般にヒトの摂取に適し ていると考えられる酸と式（１）　、　（Ｉ＋）、または（ＩＩ＋）の化合物と を接触させることにより調製される塩を指す。製薬上容認しつる塩の例は塩酸塩 、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩 、乳酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩およ びクエン酸塩である。これら塩はすへて通常の手段により、例えば適当な酸を対 応する式■の化合物と反応させることにより調製できる。 「プロドラッグＪという用語は生体内で一層活性にされる化合物を指す。 式Ｉの化合物の適当な製薬上容認しつる塩基付加塩はアルミニウム、カルシウム 、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛からつくられる金 属塩あるいはＮ、　Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロ力イン、コ リン、ジェタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカ ミン）およびプロ力インからつくられる有機塩である。 単一分量あるいは分割用量として受薬者に投与される１日の全用量は、例えば毎 日体重１ｋｇ当り０．００１から１００■、更に普通の量は０．０１から１０■ 量である。投薬単位組成物はこのような量を小分割してそれらを１日分量となる ように含むことができる。 担体材料と合わせて単−剤形をつくることのできる活性成分の量は、処置を受け る受薬者および特定の投与様式により変化するであろう。 個々の患者に対する特定の用量レベルは用いた特定の化合物の活性、年令、体重 、一般的健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組み合 わせ、および治療を受ける特定の病気の軽重を含めて種々な因子により左右され る。 本発明化合物は、必要に応じ製薬上容認しつる通常の無毒性担体、補助剤、およ びビヒクルを含む投薬単位製剤として、経口、非経口、吸入スプレー、直腸内、 あるいは局所的に投与できる。 注射用製剤、例えば水性または油性無菌注射用懸濁系は、公知の技術に従い適当 な分散剤または湿潤剤と懸濁剤を使用して処方できる。注射用無菌製剤も非経口 的に容認しつる無毒性希釈剤または溶媒中の注射用溶液または懸濁液（例えば、 １、　３−ブタンジオール溶液として）でよい。使用できる容認されたビヒクル および溶媒には水、リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。更に また、無菌固定油も溶媒として、あるいは懸濁媒質として常用される。この目的 に対し、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含め低刺激性固定油を使用で きる。更にまた、脂肪酸、例えばオレフィン酸、も注射薬の製造に使用できる。 薬物の直腸投与のための坐剤は、薬物を適当な無刺激性付形削、例えばカカオ脂 やポリエチレングリコール（これらは常温では固体であるが、直腸温度では液体 となり、従って直腸内で融けて薬物を放出する）と混合することにより製造でき る。 経口投与用固体剤形はカプセル、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤である。このよ うな固体剤形においては、活性化合物を少なくとも】種の不活性希釈剤、例えば ショ糖、乳糖またはデンプンと混合する。このような剤形は、普通の習慣として 不活性希釈剤以外の添加物質、例えば滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム も含むことができる。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、それらの剤形は緩衝 剤も含みうる。更に錠剤および丸剤は腸溶被覆を施して製造できる。 経口投与用液体剤形は、この分野で常用される水のような不活性希釈剤を含む製 薬上容認しつる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを包含しつる 。このような組成物はまた補助剤、例えば２ｉＩ潤剤、乳化剤および懸濁剤、な らびに湿潤剤、フレーバ剤、および着香剤も含みつる。 本発明化合物は唯一の活性医薬剤として投与できるが、これらはまた１種以上の 活性医薬剤とのコンビネーションとしても使用できる。コンビネーションとして 投与する場合、治療剤を別個の組成物として処方し、これらを同時にあるいは異 なる時に与えてもよいし、または治療剤を単一組成物として投与してもよい。 本明細書中の構造および化学式中、芳香環の結合を横切って引かれた結合は芳香 環上の利用できる原子に対してである。 式Ｉの化合物は種々な異性体形で存在することができ、このような異性体形すべ てを包含することを意味する。互変異性形も本発明に包含される。このような異 性体および互変異性体の製薬上容認しうる塩も同様に包含することを意味する。 本発明に用いたベーターアミノ酸（ＨＥＮ−ＣＨＲ−ＣＨ，−ＣＯ７Ｈ）の代り にホモベーターアミノ酸（Ｈ２Ｎ−ＣＨｚ−ＣＨＲ−ＣＯＪ）を使用しうること も企図している。 上掲の化合物は、溶液相ペプチド合成（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　：　Ａｎａ ｌｙｓｉｓ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ。 Ｂｉｏｌｏｇｙ　（Ｅ、　Ｇｒｏｓｓ　ａｎｄ　Ｊ、　Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、 編）、（１〜５巻、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ。 ニューヨーク）参照〕と類似の方法と組み合わせた標準合成法により製造できる 。 上記文献の開示は参考としてここに取り入れている。 三通りの一般的合成順序をスキーム１〜３に概説する。 スキーム■では、アミノベンズアミジン１　（即ち、Ｚは水素）をアルカン酸、 アルケン酸（両者とも置換または非置換）またはアルキンニ酸と結合させる。二 酸の活性化形か優先的に使用される。これら活性化形は無水物、内部無水物、酸 塩化物またはＰｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉ ｓ、Ｂｏｄａｎｓｋｙ、１９８４゜Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇに記載され た種々な活性化形の−ってあり、上記の開示は参考化メチレン、アセトニトリル 、ジオキサン、ツメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドあるいはこのよう な溶媒の混合物中、酸結合剤、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸 セシウム、トリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、ジメチルアミノピ リジン、ジアザビシクロウンデセン、あるいはこのような酸結合剤の混合物の存 在下、Ｏ″Ｃから１２０℃にわたる温度で行なうのが最も良い。最終化合物はア ミジン誘導体３と適当に保護されたβ−アミノ酸とのカップリングにより得られ る。標準カップリング試薬、例えばジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ） 、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジスクシンイミジルカーボネート（Ｄ ＳＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ） −ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）あるいはクロロギ酸イソ ブチル（混合無水物法）、を用いてアミド結合を形成させる。このカップリング に用いられるβ−アミノ酸をカルボン酸官能基の工上記の開示は参考としてここ に取り入れている。 スキーム１ ま ａ−コハク酸無水’Ｉｊ　（２）、　ヒ’）　シ：／、　ＤＭＡＰ、　ｂ、　ｉ 　−ＢｕｔＯＣＯＣＩ、ＮＭ＆Ｌ　ｃ、　ｌ−７う＝ン誘導■ す、　ｈｒｐまたはＬｉ０ＩＩ。 式中、ＷおよびＲ１は式ＩＥ載の意味を有する別法として、望む二階または二階 誘導体との縮合にアミノベンゾニトリル６を使用することもできる。この場合、 ニトリルは最初に、あるいは後の段階でアミジンに変換できる。この縮合反応に アミノベンゾニトリルを用いる場合（スキーで処理し、続いてヨウ化メチルでア ルキル化することによりつくられる。次に、このチオイミデートを酢酸アンモニ ウムで処理するとアミジンか塩として（Ｈｌ）得られる。別法として、ノエチル エーテルのような不活性溶媒中でリチウムビスに官能基化されたβ−アミノ酸と カップリングさせめる化合物を得る。スキームＩに対して前述したような標準カ ップリング試薬を用いることによりアミド結合を形成させる。 スキーム１■ 息 ＆活性化二階、　ｂ、　Ｈ２Ｓ、ピリジン；　Ｍｅｌ、アセトン、　Ｎｉｌジエ チルエーテル中ヘキサメチルジシラザン、Ｃ１無水物、ｄ、塩基または酸。 Ａ、ＷおよびＲ１は一般式に記載された意味を有するスキームＩ［［はアミノニ トリルを試薬として用いることによる誘導体合成を例示するものである。二つの アミド結合形成の間ずつとシアノ基をアミジン官能基る。アミジン官能基をつく るために選ばれた方法はスキームｌ］て述べたようにチオイミデート法を経由す る。スキームＩＩ＋では、中間体ＩＩをエステルとしてつくることが望ましい。 最も望ましいエステルはｔ−ブチルエステルであり、このものは強酸性媒質、例 えばＨＢｒ／ＡｃＯＨあるいはトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンと接触させる ことにより酸に脱保護できる。 スキームＩＩＩ ｊＱ ■ ＆コハク酸無水物、ピリジン、ＤＭ）ψ、ｂ、無水物混合物、ｍ　ｃ、ｂ−アラ ニン誘導体ｄ、　Ｈ２Ｓ、ピリジン、　Ｍｅｔ、アセトン；　ＮＨ４０Ａｃまた はジエチルエーテル中ヘキサメチルジシラザン。 Ｚ置換基（ただし、Ｚは水素またはハロゲン、あるいはアルキル基またはアルコ キン基である）はアミノベンゾニトリル段階で導入できる。フェニル基は臭素、 ヨウ素または塩素を用いてハロゲン化することかてきる。アルギル基は低温リチ ウムハロゲン交換とそれに続く適当なアルデヒドを用いる失活により導入できる （Ｗ、　Ｅ、　ＰａｒｈａｌＬ　Ｃ，Ｋ、　Ｂｒａｄｓｈｅｒ　Ａｃｃｔ、　Ｃ ｈｅｍ、　Ｒｅｓ、　３００　（１９Ｂ　２）参照〕。 前記の開示は参考文献としてここに取り入れている。この結果生じたアルコール を水素化分解によりアルキルであるＺに変換することができる。（Ｒｅｄｕｃｔ 　１ｏｎｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　（Ｍ、　Ｈｕｄｉｃｋ ｙ編）　、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　ＹｏｒｋA　１９ ８ ４〕。前記の開示は参考文献としてここに取り入れている。Ｚかヒドロキシまた はアルコキシである場合、かかる置換基は低温リチウムハロゲン交換とそれに続 く電子性ビス（トリメチルシリル）ペルオキシド（（ＴＭＳＯ）Ｊを用いる失活 により導入できるＣＭ、　Ｔａｄｄｅｉ　ａｎｄＡ、　Ｒｉｃｃｉ　５ｙｎｔｈ ｅｓｉｓ　６３３〜６３５　（１９８６）〕。前記開示は参考文献としてここに 取り入れている。この方法でシリルエーテルを生ずる。このシリルエーテルは塩 酸による処理でヒドロキシ誘導体に変換できるＣＭ、　Ｔａｄｄｅｉ　ａｎｄ　 Ａ、　Ｒｉｃｃｉ、同誌〕。このヒドロキシは弱塩基（ＫｔＣＯｓ）および適当 なハロゲン化アルキルの存在下で（Ｒ８−Ｈａｌ、　Ａ１１ｅｎ　Ｃ，Ｆ、　ａ ｎｄ　ＧａｔｅｓＪ、　Ｗ、、　Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、　Ｃｏ１１．　Ｖａｔ 、２　３　１４０　（１９５５）　；この開示は参考文献としてここに取り入れ ている）、さらにエステルを形成する。この方法でエステルも生成するであろう 。このエステルはエーテルの存在下１当量の水酸化ナトリウムにより選択的に開 裂させることができる。 Ｒ’か水素と異なる誘導体に対しては、適当に置換されたアミノベンズアミジン を用いることによりこのような誘導体を得ることができる。例えば、４−メチル アミノベンズアミジンを置換複素環化合物と同様な方法てコハク酸無水物と反応 させることかできる。 最終化合物の精製は逆相高圧液体クロマトグラフィー（ｌｌｉｇｈ　ｐｅｒｆｏ ｒｍａｎｃｅＬｉｑｕｉｄ　ＣｈｒｏｉＩａｔｏｇｒａｐｈｙ　Ｐｒｏｔｅｉｎ 　ａｎｄ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　（Ｆ、　Ｌｏｔｔｓｐ■奄モ ■A　Ａ。 Ｈｅｎ５ｃｈｅｒ、　Ｋ、　Ｐ、　ｔ（ｕｐｅ編）　、　Ｗａｉｔｅｒ　ＤｅＧ ｒｕｙｔｅｒ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８１　；前記開示は参考文献としてこ こに取り入れている〕あるいは結晶化により行なう。 血小板凝集抑制物質および誘導体ならびに中間体に対して直達した一般式で表わ される化合物と同等のものとして企図されている物質は、他の点では前者と一致 し、そして同じ一般的性質を存する化合物であり、種々なＲ基の１個以上がそこ で定義されているような置換基の単純な変形である、例えばＲが指示された基よ りも高級のアルキル基である、といった化合物である。更にまた、置換基が水素 であると表示されている場合、あるいは水素でよい場合、その位置における水素 の外の置換基、例えばヒドロカルビル基、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ および同様な官能基の正しい化学的性質は、それが全体的活性および（または） 合成手順に悪影響を及はさない限り特に制限はない。 上記化学反応は、本発明化合物の製造に対する最も幅広い応用として一般的に開 示されている。場合によっては、開示された範囲内に包含される各化合物に対し てこれら反応を記載通りには適用できないこともありうる。そのような化合物は 当業者によって容易に認識されるであろう。あらゆるこのような場合には、当業 者にとって公知の通常の修飾により、例えば妨害基の適当な保護により、従来か らの別の試薬に変えることにより、反応条件の通常よく行なわれる修飾により、 等々を行なうことによって反応を順調に実行することができ、または本明細書中 に開示された他の反応、さもなければ従来からの反応を対応する本発明化合物の 製造に適用できるであろう。すへての製造法におけるすべての出発物質は公知の 物質であり、あるいは公知の出発原料から容易に製造できる。 これ以上詳細な説明をしなくとも、上記の記述を用いることによって当業者は本 発明を最大限に利用できると考えられる。従って、下記の好ましい特定の具体例 は単なる例示に過ぎないとみなすべきであり、如何なる場合においても、本開示 の残りの部分を制限するものではない。 下記の例は本発明を例示するために提供するものであって、本発明の範囲を制限 しようとする意図はない。当業者は下記の製造手順の条件および過程の公知の変 法を用いてもこれら化合物を製造できることを容易に理解するであろう。すべて の温度は摂氏度で表示しである。上記の合成記述および以下に述べる例の中の略 号は次の意味をもつ。 ＣＨＣｌ、　−クロロホルム ［ＩＭＦ　＝　ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝　ジメチルスルホキシド ｇ　：　グラム ＭｅＯ）１　＝　メタノール ｍミロ　＝　分 ｈ　＝　時間 ｍｏｌ　＝　モル ｍｍｏｌ　＝　ミリモル Ｗ　＝　分子量 ＴＬＣ＝　薄層クロマトグラフィー 顯　＝　Ｎ−メチルモルホリン ＲＰＩ（Ｐ［、Ｃ＝　逆相高圧液体クロマトグラフィー例１ β−（［４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４−ジ オキソブチル〕アミノ〕−３−ビリノンプロパン酸エチル４−（（４−（アミノ イミノメチル）フェニル〕アミ刀−４−オキソブタン酸の製造 アミノベンズアミジンニＨＣＩ　（２５ｇ、１２０ミリモル）（このものは特に Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販されている）を乾燥ＤＭＦ　（１００ｍ１）に加えた 。この溶液へ乾燥ピリジン（１００ｍｌ）および無水コハダ酸（１２ｇ、１２０ ミリモル）、続いてジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１．　５ｇ、１２．　 ２ミリモル）を加えた。＋００°Ｃで１／２時間加熱後に生成物が沈殿した。生 成物を濾過し、水洗し、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄した。白色固体を ジオキサン中に懸濁させ、ジオキサン中４Ｎ　ＨＣＩ　（１００ｍ１）を加え、 懸濁系を１時間かきまぜ、濾過し、デシケータ−中で乾燥して２８ｇ（８８％） の４−（（４−（アミノイミノメチル）フエニ／ｌ、）アミノコ−４−オキツブ タン酸を白黄色固体、２７０から２９０″Ｃで分解、として得た。 舌惺至 β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニンリアミノ）−１，４−ジ オキソブチル〕アミノ〕−３−ピリジンプロパン酸エチルの製造例１、工程１で つくられた４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−４−オキ ソブタン酸塩酸塩の一部（２，３５ｇ）を乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）に加え、続 いてＮ−メチルモルホリン（１，１ｍ１）およびクロロギ酸イソブチル（１，３ ０ｍ１）を０℃で窒素雰囲気下に加えた。混合物を５分がきまぜ、３．５６ｇの β−アミノ−３−ピリジンプロピオン酸エチルエステルニ塩酸塩（純度７５％） を、続いて２．　１ｍｌのＮ−メチルモルホリンを加えた。１時間後、溶媒を減 圧下で除き、生成物を逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル）により精 製し４．４ｇの白色固体を得た。 ’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ１．１２　（ｔ、　３Ｂ、　Ｊ＝７　Ｈｚ）、 　２．４５　（ｍ、　２Ｈ）、　２．６　（ｍ、　２）１）B ２．８５　（ｍ、　２）ｆ）、　４．０５　Ｃｑ、　２）１．　Ｊ＝７　Ｈｚ’ ）、５．２８　Ｃｍ、　ＩＨ）、　７．５５　（ｍ、　Ｉ）h）、　７．８　（ ｓ。 ４Ｈ）、　８．０　（ｍ、　ＩＨ）、　８．６　（ｍ、　３Ｈ）、　８．８５　 （ｂｓ、　２Ｈ）、　９．１８　（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０D４　（ｓ。 ＩＨ）：　ＭＳ　（ＥＳ）　ｍ／ｅ　４１２．　Ｉ　（ＭＨ′″）　、　２７７ 、２３５．２＋８゜元素分析 Ｃｚ＋ＨｚｓＦＪｈＯａ　−２ＦｚＣ２０ｘＨ−ＨｔＯニ対する計算値：Ｃ４５ ，６７Ｈ４，４５Ｎ　１０．６５実測値：　Ｃ４５，８３Ｈ４，３１Ｎ　１０． ６３例２ Ｄ、Ｌ−β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミ力−！。 ４−ジオキソブチル〕アミノ〕−３−ピリジンプロパン酸例１て調製した（　（ ４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニンリアミノ〕−■、４−ジオキソブ チル〕アミ刀−３−ピリジンプロパノエートの一部分（トリフルオロ酢酸塩５５ ０ｍｇ）を水５０ｍ１および５０％水酸化ナトリウム３００μｌに溶かした。反 応混合物を２５°Ｃで２時間かきまぜ、真空で濃縮し、ＲＰＨＰＬＣ（アセトニ トリル／水０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製して５００■の白色粉末を 得た。 ’ＨＮＭＲ（ｄｌ−ＤＭＳＯ）δ２．４５　（ｍ、　２Ｈ）、　２．６　（ｍ、 　２Ｈ）、　２．８　（ｍ、　２）１）、　５．２４　（ｍA　ＩＨ）。 ７．６５　（ｍ、　１８）、　７．７７　（ｍ、　４Ｈ）、　８．１３　（ｍ、 　ＩＨ）、　８．２５　（ｍ、　２Ｈ）、　８．７２　（ｂ刀A　Ｉ）ｌ）。 ９、１８　（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．４　（ｓ、　ＩＩ）；　ＭＳ　（ＥＳ） 　ｍ／ｅ　３８４．　Ｉ　（ＭＨ”″）。 元素分析 Ｃ＋　ｍＨｚ　１Ｎｓ０４　・２ＦｚＣ＋ＯｓＨ・０．５ＨｚＯ＋：対する計算 値：　Ｃ４４，５２Ｈ３，９０Ｎ　１１．２８実測値　Ｃ４４，５９Ｈ３，７９ Ｎ　１１．２４例３ β−（（４−（（３−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ）−１，５−ジ オキソペンチル〕アミノ〕−３−ピリジンプロパン酸４−　（（３−（アミノイ ミノメチル）フェニル〕アミノ〕−５−オキソペンタン酸の製造 ３−アミノベンズアミジンニＨＣＩ（５ｇ、２４ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（３０ ｍｌ）に加えた。この溶液へ乾燥ピリジン（５ｍｌ）およびゲルタン酸無水物（ ３，０ｇ、２６ミリモル）を、続いてｌＯ■のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡ Ｐ）を加えた。生成物を１００°Ｃで３時間加熱し、室温で１６時間かきまぜた 。溶媒を真空で除き、残留物へ水を加え、希水酸化ナトリウムを用いてｐ。 を６．８の値に調節した。多量の沈殿を濾過し、水、続いて酢酸エチルで洗浄し た。白色固体を濾過し、デシケータ−中で乾燥して５．４ｇ（９０％）の生成物 を白色固体として得た。’ＨＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ１．８　（ａ　２８） 、　２．３　（ｍ、　２８）、　１４５（ｍ、　２Ｈ）、　７．６（ｄ、　Ｉｌ 、　Ｊ＝８　Ｆｉｚ）、　７．５５　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８　）１ｚ　ａｎｄ 　Ｊ＝７．５　Ｈｚj、　７．８５　（ｄ。 １）１．　Ｊ＝７．５　Ｈｚ）、　８．０５　（ｓ、　ＩＨ）、　９．０５　（ ｂｓ、　２Ｈ）、　９．２５　（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．S　（ｓ、　Ｉｔ（ ）； ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　２５０．１　（ＩＪＨ”　）。 工程２ β−（（４−（（３−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，５−ジ オキソペンチル〕アミノ〕−３−ピリジンプロパン酸エチルの製造上で調製した 化合物（例３、工程１；５．２ｇ）を例１、工程２記載のようにフラスコ中窒素 下で活性化し、１．８７ｇのβ−アミノ−３−ピリジンプロパン酸エチルニ塩酸 塩とカップリングさせた。１時間後、反応混合物を真空で濃縮し、生成物を例１ 記載のようにＲＰＨＰＬＣにより精製し、０．７ｇのβ−〔〔４−（（３−（ア ミノイミノメチル）フェニル）アミノ）−１，５−ジオキソペンチル〕アミノ〕 −３−ピリジンプロパン酸エチルを得た。’ＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＩＪＳＯ）δ１ ．５（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７　Ｈｚ）、　１．８　（ｍ、　２Ｈ）、　２．３５　 （ｍ、　４Ｈ）、　２．９５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７　Ｈｚ）、@４．０５ （ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝７　Ｈｚ）、　５．４　（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝７　Ｈｚ）、　 ７．４５　（ｍ、　２Ｈ）、　８．０　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ≠W　Ｈｚ ａｎｄＪ＝７．５Ｈｚ）、７．８（ｓ、ＩＨ）、８．５５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈ ｚ）、８．６５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）。 ８．７５（Ｓ、Ｉｆｔ）。 工程３ β−（（４−（（３−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミ刀−１，５−ノオ キソペンチル〕アミノ〕−３−ピリジンプロパン酸の製造工程２て単離されたエ ステルを希水酸化アンモニウム（ｐＨ＝９．　８）に溶かし、２５°Ｃで７２時 間かきまぜた。凍結乾燥後、２５０ｍｇの幾分吸湿性の生成物を単離した。ＩＨ ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）６１．８　（ｍ、　２Ｈ）、　２．２５　（ｍ、　２ １１）、　２．３５　（ｍ、　２Ｈ）、　２．X５ （ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７　Ｈｚ）、　５．２５　（ｍ、　ＩＨ）、　７．４０　（ ｍ、　２Ｈ）、　７．５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８　Ｈｚ）、@７．６５ （ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝８　Ｈｚ）、　７．８　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８　Ｈｚ）、　 ８．１５　（ｍ、　２Ｈ）、　８．６　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝W　Ｈｚ）。 ８．６５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７　Ｈｚ）、　８．７５（ｓ、　ＩＨ）、　１０ ．２５　（ｓ、　ＩＨ）　；ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　３X８ （ＩＭＩ”　）２４８．８゜ 元素分析 Ｃ７゜１（２２Ｎ＋０４・ＣＦ、ＣＯ□Ｈ−８，０に対する計算値：　Ｃ４４， ８１Ｈ４，２２Ｎ　１０．８９実測値：　Ｃ４４，６８Ｈ４，０２Ｎ　１０．８ ２例４ βＳ−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４− ジオギツプチル〕アミノ〕−３−ピリジンプロパン酸エチルＭ２ 工程１ ｔｒａｎｓ　−３−（３−ピリジル）アクリル酸エチルの製造ｔｒａｎｓ　−３ −（３−ピリジル）アクリル酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐ、６．６２０−３）をエタ ノール中乾燥ＨＣＩを用いてエステル化した。真空で溶媒の除去後、残留物を炭 酸カリウムと塩化メチレンとの間に分配した。有機相を乾燥し、濃縮してエステ ルを透明な黄色油状物（収率〉９５％）として得、それ以上精製せずに使用した 。’ＨＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ１．３４　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ ）、　４．２７　（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ）。 ６．５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝Ｉ５　Ｈｚ）、　７．３２　（ｍ、　ＩＨ）、　７ ．６７　（ｄ、　Ｈ８，１６Ｈｚ）、　７．８３　（ｍ、　hＨ）。 ８．６　（ｍ、　ＩＨ）、　８．７４　（ｂｓ、　Ｉｔ（）。 工程２ Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−（Ｓ）−３−アミノ−３−ピリジルプロ パン酸エチルの製造 塩化トリメチルシリル（３３，５ｇ、０．３３モル）をテトラヒドロフラン１０ ０ｍ１中（Ｒ）−（＋）−ａ−メチルベンジルアミン（３４ｇ、０．２８モル） およびトリメチルアミン（４０ｇ、０．４モル）へ加えた。この混合物を２５° Ｃで１時間かきまぜた。トリエチルアミン塩酸塩を窒素気流下に中位焼結ガラス のロートを通して濾過した。得られた透明なテトラヒドロフラン中シリルアミン 溶液を一７８°Ｃに冷却し、ｎ　−ＢｕＬｉ　（８４ｍｌ、０．２１モル）を加 えた。陰イオンを１５分かきまぜてから、テトラヒドロフラン５０ｍ１中ｔｒａ ｎｓ　−３−（３−ピリジル）アクリル酸エチル（２５ｇ、０，１４モル）を加 え、混合物を一７８°Ｃで１５分かきまぜた後飽和塩化アンモニウム（１００ｍ １）で失活させた。混合物を温め、ジエチルエーテルで抽出した。この溶液を６ ０ｍ１に濃縮し、次にｌＮＨＣｌを加え、再びエーテルで抽出した。エーテル抽 出液を捨てた。酸性溶液を固体ＫｚＣＯｉて塩基性とし、塩化メチレンで抽出し 、有機層をＮａｚＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去することにより赤色 油状物を得た。この生成物をシリカゲル上で精製しくヘキサン中酢酸エチル３０ ％）２４ｇの鏡像体過剰のアミンをこはく色の油状物として得た。　’ＨＮＭＲ （ｄｓ−ＤＭＳのδ１．１７　（ｔ、　３８．　Ｊ＝７．２　Ｈｚ）、１．３５ 　（ｄ。 ３Ｈ，Ｊ＝６．６　Ｈｚ）、　２．６９　（ｑｄ、　２Ｈ，Ｊ＝６．２２．１５ 　Ｈｚ）、　３．６６　（ｑ、　ＩＨ，Ｊ＝６．６．１５１iＺ）。 ４．０７　（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ）、　４．１９　（ｔ、　Ｉｌ、　 Ｊ＝７．３１　Ｈｚ）、　７．２　（ｍ、　６Ｈ）、　７．T９　（ｄｔ。 ＩＨ，Ｊ＝２　Ｈｚ、　Ｊ＝７．９　Ｈｚ）、　８．４５　（ｄｄ、　ＩＮ、　 Ｊ＝２．　Ｊ＝４．７　Ｈ２）、　８．４８　（ｄ、　１ＮA　、Ｉ’２ Ｈｚ）　。ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　２９９．１．　（（Ｚ）　Ｄ　＋　＋　 ７．５°（ｃ　１．０．　ＣＩ（Ｃ１ｓ）。 工程３ （Ｓ）−３−アミノ−３−ピリジルプロパン酸エチルの製造手順Ａ 工程２から得た鏡像体過剰アミノエステル（６ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ） に加え、続いてギ酸アンモニウム（６ｇ）および炭木上ｌＯ％パラジウム（６ｇ ）を加えた。もし還元か遅いならば、更にギ酸アンモニウムおよび（または）パ ラジウム／Ｃを追加せねばならないかもしれない。混合物を４時間還流した。 反応の進行をｔｌｃ　（クロロホルム／メタノール１０：ｌ；生成物のＲｆ〜０ ．ｌ）により追跡した。反応完了後、セライトパッドに通して混合物を濾過し、 減圧下でエタノールを除いた。生成物を逆相クロマトグラフィー（水／アセトニ トリル）により精製し、アミノエステルＴＦＡ塩１．５ｇを得た。’ＨＮＭＲ（ δ６−ＤＭＳＯ）δ１．０９　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．１　Ｈｚ）、　３．１２ 　（ｍ、　２Ｈ，Ｊ＝８．４８．１６．４９．１９．３１　Ｈｚ）、　４．０S （ａ　２Ｈ）、　４．７５（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝６．９　Ｈｚ）、　７．６０　（ ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝５．０．８．０　Ｈｚ）、　８．０９　iｄｔ。 ＩＨ，Ｊ＝７．９．８．０　Ｈｚ）、８．６５　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１．４． ４．９　Ｈｚ）、　８．７６　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１．９　j１ｚ）。 〔α）Ｄ：＋３．３°（ｃ　１．０　ＤＭＦ）。 手順Ｂ １、　４−シクロへキサジエン２５＋＋＋Ｉおよび氷酢酸１００ｍ１中鏡像体過 剰アミノエステル（８，２ｇ）の溶液を炭素上５％Ｐｄ８ｇで処理した。混合物 を窒素下に７０〜７５°Ｃで４時間加熱した。反応をＨＰＬＣにより監視した。 冷却後反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。生じた透 明油状物をジエチルエーテル（３Ｘ５０ｍｌ）とすりまぜ、次にエーテルをデカ ンテーションした。油状物を水２５０ｍ１およびトリフルオロ酢酸４ｍｌに溶か し、溶液を前記のように精製した。適当なフラクションを合わせ８゜Ｉｇ（６８ ％）の二ＴＦＡ塩を得た。鏡像体比をＣｒｏｗｎ　Ｐａｋ　ＣＲ（＋）カラムを 用いて測定したところ５．３＝９４．７／Ｒ：Ｓであった。 舌俣λ βＳ−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ）−１，４− ジオキソブチノリアミ刀−３−ピリジンプロパン酸エチルの製造例１１工程ｌて 調製した４−スクシニルアミドベンズアミジン・ＨＣＩ　（５ｇ）をフラスコ中 窒素下に乾燥ＤＭＦ　（２００ｍ１）へ加え、続いてＮ−メチルモルホリン（２ ，５２ｍ１）およびクロロギ酸イソブチル（２，８５ｍ１）を２５℃で加えた。 混合物を５分かきまぜた。ＤＭＦ　１００ｍｌ、Ｎ−メチルモルホリン４ｍｌお よびＤＭＡＰＩ　００ｍｇからなる混合物中の溶液とした（Ｓ）−β−アミノ− ３−ピリジンプロピオン酸エチルエステルニトリフルオロ酢酸塩（７，７３ｇ） を５分にわたり加えた。室温で１時間後、水を加え、反応物を真空で濃縮した。 残留物をエーテル（３Ｘ２５ｍｌ）とすりまぜ、次に水に溶かし、ｐＨを６．７ に調節した。 沈殿を濾別した。濾液のｐＨをＴＦＡで１に調節し、逆相クロマトグラフィー（ 水／アセトニトリル）により精製して７．３ｇの白色固体（収率５２％）を得た 。 この固体の一部（３，５ｇ）を水に溶かし、ｌＯ当量の樹脂ＡＧＩＸ−８（アセ テート形、Ｂｉｏｒａｄ）を用いて、トリフルオロ酢酸イオンを酢酸イオンと交 換した。 この交換から生じた水溶液を凍結乾燥して無色粉末（２，５ｇ）とした。’ＨＮ ＩＪＲ（ＤＭＳＯ）δ１．１　（ｔ、　３Ｎ、　Ｊ＝７　Ｈｚ）、　１．７　（ ｓ、　３Ｈ）、　２．４甑２１（）、　２．５　Ｃ亀４Ｈ）、λ８（ｄ、　ｌｉ ｔ　Ｊ＝＝７　Ｈｚ）、　３．９５　（ｑ、　２Ｈ，Ｊ４　Ｈｚ）、　５．２　 （ｍ、　ＩＨ）、　７．３　（ｍ、　ＩＨ）、@７．７　（ｃ ４Ｈ）、　８．４　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８　ＨｚおよびＪ＝２．５　Ｈｚ）、 　８．５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝２．５１（ｚ）、　８．５５iｄ。 Ｈ，Ｊ＝８　Ｈｚ）。〔α）　Ｄ−１，３２°（ＣＯ，５，８，０）。 元素分析 Ｃｘ−Ｈ−−ＮｓＯ−・Ｈ，Ｏに対する計算値：　Ｃ５６，４６）１６．３４　 Ｎ　１４．３０実測値：　Ｃ５６，６９Ｈ６，０６Ｎ　１４．３２便一旦 βＳ−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミ刀−１．４−ジ オキソブチル〕アミ刀−３−ピリジンプロパン酸例４て単離されたエステルの一 部（ｌｏｏｍｇ）を水に溶かし、２ＮＬｉＯＨ水溶液を加えてｐｉ（１２とした 。２５°Ｃで１時間かきまぜた後、生じた混合物を逆相高圧クロマトグラフィー により精製した（３０分に及ぶ水中ＡＣＮ５〜７０％の直線勾配でＲｔ＝８分） 。凍結乾燥後９０ｍｇの白色固体が単離された。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２． ５　（ｍ、　２Ｈ）、　２．５５　（ａ　２８）、　２．８　（ｍ、　２１（） 、　５．２５　（ｍ、　ＩＨ）、　７．S０　（δ ２）１）、　７．５　（ｂｓ、　ＩＨ）、　７．７５　（ｓ、　４Ｈ）、　７． ９５　（ｂｓ、　ＩＨ）、　８．１５　（ｍ、　２Ｈ）、　W．６（ｍ、　２Ｈ ）。 ８．９５　（ｂｓ、　２Ｈ）、　９．１５　（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．４５　 （ｓ、　ＩＨ）；　ＭＳ　（ＰＡＢ）　ｍ／ｅ　３８４　（lＨ”　）。 （α）　Ｄニー１．１５°（ｃ　１０．　ＤＭＳＯ）。 元素分析 Ｃ８゜ＨｚｓＮｉＯａ・ｌ、５２ＦｓＣＯＪ・ｌ／２Ｈ，０に対する計算値：　 Ｃ４７，２４Ｈ４，４５Ｎ　１２．８９実測値：　Ｃ４６，９８４，２Ｎ１２． ４３例６ βＲ−（（４−［（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４− ジオキソブチル〕アミノ〕−３−ピリジンプロパン酸Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニ ルエチル）−（Ｒ）−３−アミノ−３−ピリジルプロパン酸エチルの製造 塩化トリメチルシリル（３３，５ｇ、０．３３モル）をテトラヒドロフラン１０ ０ｍ１中（Ｓ）−（−）−ａ−メチルベンジルアミン（３４ｇ、０．２８モル） およびトリエチルアミン（４０ｇ、０．４モル）へ加えた。この混合物を２５℃ で１時間かきまぜた。トリエチルアミン塩酸塩を窒素気流下に中位焼結ガラスロ ートを通して濾過した。得られた透明なシリルアミンのテトラヒドロフラン溶液 を一７８℃に冷却し、ｎ　−ＢｕＬｉ　（８４ｍｌ、０．２１モル）を加えた。 この陰イオンを１５分かきまぜ、続いてテトラヒドロフラン５０ｍ１中ｔｒａｎ ｓ　−３−（３−ピリジル）アクリル酸エチル（２５ｇ、０．１４モル）を加え 、混合物を一７８°Ｃで１５分かきまぜた後、飽和塩化アンモニウム（１００ｍ ｌ）て失活させた。混合物を温め、ジエチルエーテルで抽出した。この溶液を６ ０ｍ１に濃縮し、次に１ＮＨＣＩを加え、再びエーテルで抽出した。エーテル抽 出液を捨て、酸性溶液を固体に、ＣＯＩで塩基性とし、塩化メチレンで抽出し、 有機層をＮａ＊ＳＯ１上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、赤色油状物を得た 。この生成物をシリカゲル上で精製しくヘキサン中酢酸エチル３０％）、２４ｇ の鏡像体過剰アミンをこはく色の油状物として得た。’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳ Ｏ）δ１．１？　（ｔ、　３８．　Ｊ＝７．２　Ｈｚ）、　１．３５　（ｄ、　 ３１（、Ｊ＝６．６　Ｈｚ）、　２．６９　（ｑｄ、　２Ｈ，Ｊ＝６．２２．１ ５　Ｈｚ）、　３．６６　（ｑ、　ＩＨ，Ｊ＝６．６．　＋５　Ｈｚ）、@４． ０７ （ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ）、　４．　＋９　（ｔ、　１）１．　Ｊ＝７ ．３１　Ｈｚ）、　７．２　（ｍ、　６Ｈ）、　７．５９　iｄｔ、　ＩＨ，Ｊ ＝２　Ｈｚ、　Ｊ＝７．８６　Ｈｚ）、　８．４５　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝２． 　Ｊ＝４．７４　Ｈｚ）、　８．４８　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝Q　Ｈｚ）。 ＵＳ　（ＦＡＢ）　ｎｖ’ｅ　２９９．１．　（ａ）　Ｄニー７．５°（ｃｌ、 ｏ、　ＣＨＣｌ５）。 去桿ス （Ｒ）−３−アミノ−３−ピリジルプロパン酸エチルの製造工程ｌから得られた 鏡像体過剰アミノエステル（９ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）に加え、続いて ギ酸アンモニウム（ｌｏｇ）および炭素上１０％パラジウム（ＩＯｇ）を加えた 。もし反応か遅いならば更にギ酸アンモニウムおよび（または）パラジウム／Ｃ を追加せねばならないかもしれない。混合物を６０°Ｃで６時間かきまぜた。反 応の進行をｔｌｃ　（クロロホルム／メタノール−１０：Ｉ；生成物のＲｆ〜０ 、■）により監視した。反応完了後、混合物をセライトに通して濾過し、減圧下 でエタノールを除いた。生成物を逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル ）により精製し、１．５ｇのアミノエステルＴＦＡ塩を得た。ＣｒｏｗｎＰａｋ 　ＣＲ（＋）カラムを使用して鏡像体比を測定したところ６：９４／Ｓ：Ｒであ った。’ＨＮＭＲ（ｄ、−［１１１１ＳＱ）δ１．０９　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７ ．１０　Ｈｚ）、　３．１２　（ｍ、　２Ｈ）、　４．０４　iｍ。 ２Ｈ）、　４．７５　（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝６．８７　Ｈｚ）、　７．６０　（ｄ ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝５．０．８．０　Ｈｚ）、　８．０９（ｄ煤A　ＩＨ。 Ｊ＝７．８．８．０　Ｈｚ）、　８．６５　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１．４．４． ９　Ｈｚ）、　８．７６　（ｄ、　ｌ）１．　Ｊ＝１．９　j１ｚ）。 〔α）Ｄ：＋３．３°（ｃ　１．０．　ＤＭＦ）。 例１一工程！で調製したＹ−スクシニルアミドベンズアミジンＨＣＩ　（４６５ ｍｇ、１．６ミリモル）をフラスコ中窒素下に乾燥ＤＭＦ　（５０ｍ１）へ加え 、続いてＮ−メチルモルホリン（０，１８ｍ１）およびクロロギ酸イソブチル（ ０，２２ｍＤを２５°Ｃて加えた。混合物を５分間かきまぜた。エチルβ（Ｒ） −アミノ−３−ピリジンプロポエート酸エチルエステルニトリフルオロ酢酸塩（ ６５０ｍｇ）のＤＭＦ　５０ミリ、Ｎ−メチルモルホリン０．　６ミリの混合物 中の溶液として一時に加えた。室温で１時間後、水を加え、反応物を真空で濃縮 した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル、０．０５％トリ フルオロ酢酸）により精製し３５０ｍｇの白色固体を得た。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ）δ１．＋　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７　Ｈｚ）、　１．７　（Ｓ。 ３Ｈ）、　２．４　（ｍ、　２Ｈ）、　２．５　（ｍ、　４Ｈ）、　２．８　（ ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７　Ｈｚ）、　３．９５　（ｑ、　２＋（AＪ＝７　Ｈｚ）。 ５．２　（ｍ、ＩＨ）、　７．３　（ａ　ＩＦ＋）、　７．７　（ｍ、　４Ｈ） 、　８．４　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８　ＨｚおよびＪ＝２．T）１ｚ）。 ８．５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝２．５　Ｈｚ）、　８．５５　（ｄ、　１）１．　 Ｊ＝８　Ｈｚ）。〔α〕Ｄ二刊、４°（ｃＯ，５゜Ｈ２０）。 例７ βＲ−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４− ジオキソブチル〕アミノ〕−３−ピリジンプロパン酸例６て単離されたエステル の一部（１００■）を水に溶かし、２ＮＬｉＯＨ水溶液を加えてｐＨ１２とした 。２５°Ｃで１時間かきまぜた後、得られた混合物を逆相高圧クロマトグラフィ ー（３０分に及ぶ水中５〜７０％ＡＣＮ直線勾配てＲｔ＝８分）により精製した 。凍結乾燥後、９０■の白色固体か単離された。’ｌ（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２ ．５　（ｍ、　２Ｈ）、　２．５５　（ｍ、　２Ｈ）、　２．８　（ｍ、　２Ｈ ）、　５．２５　（ｍ、　１Ｎ）、　７．S０　（ｍ。 ２Ｈ）、　７．５　（ｂｓ、　１）１）、　７．７５　（ｓ、　４Ｈ）、　７． ９５　（ｔ＋ｓ、　ＩＨ）、　８．１５　（ｍ、　２Ｈ）、@８．６　（ｍ、２ Ｈ）。 ８．９５　（ｂｓ、　２Ｈ）、　９．１５　（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．４５　 （ｓ、　ＩＨ）；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　３８４　（l＋Ｈ”　）。 〔α）　Ｄ：＋１．１２　°（Ｃ１，０，ＤＭＳＯ）。 元素分析 Ｃ１゜Ｈ，、ＮｓＯ，・ＩＦｓＣｔＯＪ　”　Ｈ２０に対する計算値：　Ｃ４３ ，８８Ｈ４，ＯＯＮ　１１．１２実測値：　Ｃ４３，８４Ｈ３，５１Ｎ　１０． ７９例８ β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ）−１，４−ジ オキソブチルツー２−ピリジンプロパン酸２−ピリジルマロン酸エチルの製造 マロン酸ジエチル（１５ｇ、９３，５ミリモル）、２−ピリジルカルボキシアル デヒド（１０ｇ、９３．５ミリモル）、ピペリジン（Ｉｇ）、安息香酸（１ｇ） をすべてベンゼン（２００ミリ）に加え、Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋ　トラップを取 付けたフラスコ中て水を除去しながら加熱した。２４〜４８時間後、反応か完結 したのでベンゼンを真空で除いた。得られた油状物を２７０°Ｃ／ｌｆｆＩＴＩ ＩＩｇで蒸留し、１８ｇの不飽和ジエステルを得た。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ ）　（δ６−ＤＭＳＯ）δ１．３５　（ｍ、　６Ｈ）。 ４．３５　（ｑ、　２＋１．　Ｊ＝７．８　Ｈｚ）、　４．４　（ｑ、　２Ｈ， Ｊ＝４．４　Ｈｚ）、　７．２１　（ｍ、　Ｉ）ｌ）、　７D４　（ｍ、　ＩＨ ）。 ７．６　（ｓ、　ＩＨ）、　７．７　（ａ　ＩＨ）、　８．６　（ｍ、　１８） ；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ａ／ｅ　（ＭＨ”″）２５０．３゜工程２ エトキシカルボニル−３−アミノ−３−（２−ピリジル）プロパン酸エチルの製 造 ジオキサン（２５ミリ）中上記の不飽和ジエステル（５ｇ）へアンモニアを飽和 したメタノール（７５ミリ）を加え、１時間放置した。反応完了後、メタノール 中の過剰のアンモニアを減圧下で除去した。ＦＡＢ　（ＭＨ”　）　２６７．　 ２舌程主 β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミ／）−１，４−ジ オキソブチルツー２−ピリジンプロパン酸の製造例１１工程ｌて調製された４− （（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミ刀−４−オキツブタン酸塩酸塩 （５，０ｇ、１８゜５ミリモル）を乾燥ＤＭＦ　（２５０ｍ１）　ヘ加え、続い てＮ−メチルモルホリン（１，９ｇ、１８．　５ミリモル）及びクロロギ酸イソ ブチル（２，５ｇ、１８．５ミリモル）を２５°Ｃて加えた。混合物を５分間か きまぜた。工程２から得た３−アミノジエチルエステル（５，０ｇ、１７ミリモ ル）を加え、続いてジメチルアミノピリジンを加えた。１時間後、溶媒を減圧下 で除き、生成物を逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル）により精製し 、６．０ｇの白色固体を得た。この物質を水／アセトニトリル中ＬｉＯＨ（Ｉ　 ｇ）により加水分解した。二階への完全な変換後、６ＮＨＣＩを加え、続いて８ ０°Ｃに１時間加温した。−酸を逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル ）により精製し、３．０ｇの白色固体を得た。’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ ２．４　（ｍ、　２Ｈ）、　２．６７　（ｍ、　２Ｈ）、　２．７５　（ｄｄｄ 、　２Ｈ，Ｊ＝６．６．７．６．１６D１ ）１ｚ）、　４．７２　（ｍ、　ＩＨ）、　７．３　（ｍ、　ＩＨ）、　７．４ 　（ｍ、　ＩＨ）、　７．７９　（ｓ、　４Ｈ）、　７．９X　（ｄ、　１Ｂ。 Ｊ＝８．１　Ｈｚ）、　８．９９　（ｍ、　２８）、　９．１　（ｂｓ、　２Ｈ ）、　９．１９　（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．４２　（ｓ、@ＩＨ）；　ＭＳ （ＦＡＲ）　ｍ／ｅ　３４８．２　（ｌｉ！Ｈ”　）。 元素分析 Ｃ，、Ｈ２，Ｎ、０．・Ｆ、Ｃ，０４Ｈ２・８２０に対する計算値：　Ｃ４３， ８８８３，９７Ｎ　１１．１３実測値・　Ｃ４３，６５８３，５４Ｎ　１０．８ ７便−見 β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミ／）−１，４−ジ オキソブチル〕−２−ピリジンプロパン酸エチル例８、工程３から得られたβ− （（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミ刀−１，４−ジオキソ ブチル〕−２−ピリノンプロパン酸（１゜２ｇ）をエタノール（７０ミリ）に加 え、続いて４Ｎｌ（ＣＩ／ノオキサン（１０ミリ）を加えた。反応の進行をＲＰ ＨＰＬＣで追跡した。反応完了後（２時間）、生成物を逆相クロマトグラフィー （水／アセトニトリル）により精製し、９３０■の白色固体を得た。’ＨＮＭＲ （ｄ＠−ＤＭＳＯ）δ１．１３　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．８　Ｈｚ）、　２．４ 　（ｍ、　２Ｆ＋）。 ２．６７　（ｍ、　２Ｈ）、　２．７５　（ｄｄｄ、　２Ｈ，Ｊ＝６．６．７． ６．１６．１２　Ｈｚ）、　４．１　（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝７D８Ｈｚ）。 ５．３２　（ｍ、　ＩＨ）、　７．３　（ｍ、　ＩＨ）、　７．４　（ｍ、　Ｉ Ｈ）、　７．７９　（ｓ、　４Ｈ）、　７．９９　（ｄ、　hＨ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ）、　８．９９　（ｍ、　２Ｈ）、　９．１　（ｂｓ、　２Ｈ）、　９．１ ９　（ｂｓ、　２）１）、　１０．４２　（ｓ、　ＩＨ）；@ＭＳ　（ＦＡＢ） ｍ／ｅ　４１２．１　（ＭＨ”　）。 元素分析 Ｃ＝ＩＨ２ＳＮ５０４・１．５Ｆ、Ｃ，０，）ｌ　−Ｆｌ、０に対する計算値： 　Ｃ４６，６１８４，５３Ｎ　１１．３２実測値：　Ｃ４６，４９Ｈ４，３７Ｎ 　１０．４３傅土μ β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミノ）−１，４−ジオ キソブチル〕−４−ピリジンプロパン酸（４−ピリジル）マロン酸エチルの製造 マロン酸ジエチル（１５ｇ、９３．５ミリモル）、４−ピリジルカルボキシアル デヒド（Ｉ　Ｏｇ、９３．５ミリモル）、ピペリジン（Ｉｇ）、安息香酸（１ｇ ）をすべてベンゼン（２００ｍ１）に加え、水を除去するためＤｅａｎ−３ｔａ ｒｋ　トラップを取り付けたフラスコ中で加熱した。２４〜４８時間後、反応か 完了したのでベンゼンを真空で除いた。生した油状物を２５０℃／　Ｉ　ｍｍＨ ｇで蒸留し、２３ｇの不飽和ジエステルを得た。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）　 （ｄ、−ＤＭＳＯ）６１．２５（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．６　Ｈｚ）。 １．３２　Ｇ、　３Ｈ，Ｊ＝７．６　Ｈｚ）、　４．３　（ｆｆＬ４Ｈ）、　７ ．３１　（ｍ、　２Ｈ）、　７．６４　（ｓ、　ＩＨ）、　W．６５　（ｍ。 ２１（）；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　（ＭＨ”″）　２５０．　Ｉ。 工程２ エトキンカルボニル−３−アミノ−４−ピリジルプロパン酸エチルの製造ジオキ サン（２５ｍｌ）中上記不飽和ジエステル（５ｇ）へアンモニアを飽和したメタ ノール（７５ｍｌ）を加え、１時間放置した。反応完了後、メタノール中の過剰 のアンモニアを減圧下に除去した。ＦＡＢ　（ＭＨ”″）：２６７、　３工程３ β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ：ｌ−１，４− ジオキソブチル〕−４−ピリジンプロパン酸の製造例１、工程１て調製した４− （（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−４−オキツブタン酸塩酸 塩（５，０ｇ、１８．５ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（２５０ｍｌ）に加え、続いて Ｎ−メチルモルホリ：／（１，９ｇ、１８．　５ミリモル）およびクロロギ酸イ ソブチル（２，５ｇ、１８．５ミリモル）を２５°Ｃで加えた。混合物を５分間 かきまぜた。工程２から得られた３−アミノジエチルエステル（５，０ｇＳ　１ ７ミリモル）を加え、続いてジメチルアミノピリジンを加えた。１時間後溶媒を 減圧下で除き、生成物を逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル）により 精製して６．０ｇの白色固体を得た。この物質を水／アセトニトリル中ＬｉＯＨ （Ｉ　ｇ）て加水分解した。二階に完全に変換後、６ＮＨＣ＋を加え、続いて８ ０℃に１時間加温した。−酸を逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル） により精製し、３．０ｇの白色固体を得た。’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）６２ ．５（ｍ、　２Ｈ）、　２．６　（ｍ、　２Ｈ）、　２．８５　（ｍ、　２Ｈ） 、　５．２６　（ａ　ＩＨ）、　７．６３　（ｍ、　２Ｈ）、　V．７９　（ｓ 。 ４Ｈ）、８．６　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．１　Ｈｚ）、　８．６７　（ｍ、　２ Ｈ）、　８．９９　（ｂｓ、　２Ｈ）、　９．１９　（ｂｓA　２）１）。 １０．４２　（ｓ、　ＩＨ）：　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　３Ｂ４．２　（Ｍ Ｈ′″）。 元素分析 Ｃ＋　ＩＨ２＋Ｎ５０４・ＦＩＣ４０４Ｈ２・Ｈ，０に対する計算値：　Ｃ４３ ，８８Ｈ３，９７Ｎ　１１．１３実測値：　Ｃ４３，６５Ｈ３，５４Ｎ　ｉｏ、 ８７便土上 β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミ／）−１，４−ジオ キソブチルツー４−ピリジンプロパン酸エチル上記例、工程３から得られた３− （（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４−ジオキ ソブチル）−３−（４−ピリジル）プロパノエート（１，２ｇ）をエタノール（ ７０ｍｌ）に加え、続いて４Ｎ）ＩＣＩ／ジオキサン（１０ｍｌ）を加えた。反 応の進行をＲＰＨＰＬＣにより追跡した。反応完了後（２時間）、生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、トリフルオロ酢酸００５％）により精製し９３ ０ｍｇの白色固体を得た。ｌ七ＮＭＲ（ｄ＠−ＤＭＳＯ）δ１．１３（ｔ、　３ Ｈ，Ｊ＝７．６　Ｈｚ）、　２．４　（ｍ、　２Ｈ）、　２．６７　（ｍ、　２ Ｈ）、　２．７５　（ｍ、　２Ｈ）、　４．１　iｍ、　２Ｈ）。 ５．３２　（ｍ、　ＩＨ）、　７．３　（ｍ、　ＩＨ）、　７．４　（ｍ、　Ｉ Ｈ）、　７．７９　（ｓ、　４１１）、　７．９９　（ｄ、@Ｉｔ（、Ｊ＝８． １ １（ｚ）、　８．９９　（ｍ、　２Ｈ）、　９．１　（ｂｓ、　２Ｈ）、　９． １９　（ｂｓ、　２８）、１０．４２　（ｓ、　ＩＨ）：　lＳ　（ＦＡＢ） ｍ／ｅ　４１２．３　（Ｍ）ｌ”　）。 元素分析 Ｃ，、Ｉ（、ｌＮｌ０．・１．５ＦａＣｚＯ２Ｈ−Ｈ２Ｏに対する計算値：　Ｃ ４６，６１Ｈ４，５３Ｎ　１１．３２実測値：　Ｃ４６，４９Ｈ４，３７Ｎ　１ ０．４３例１２ β−（（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕カルボニ ル〕シクロプロピル〕カルボニル〕アミノ〕−３−ビリノンプロパン酸エチル、 ビス（トリフルオロアセテート） （２−（（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミ力力ルポニノリシクロプ ロピル〕カルボン酸エチルの製造 シクロプロピルカルホン酸ジエチル（２５ｇ、　ｔｒａｎｓ異性体、Ａｌｄｒｉ ｃｈ　）をＨｔｏ　５０ｍｌ中Ｌｉ０Ｈ５，６５ｇの溶液へ加えた。二相混合物 をかきまぜ、エタノール５０ｍ１を加えた。５分間かきませた後に黄色均一な混 合物が観察された。かきまぜを２５°Ｃで２４時間続けた。粗製反応混合物を酢 酸エチルと水（ｐＨ＝　９　）との間に分配した。次に水層を酸性にしくｐＨ２ ）、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出液はモノエチルエステル、二階 ２：ｌ混合物１５＋ｇを含んでいた。 この混合物の一部（７，５ｇ）をジクロロメタン中に懸濁させ、室温で合計６７ ｍ１の塩化オキサリルにより計２０時間処理した。真空で濃縮後、残留油状物を ２０ｍ１のジメチルホルムアミドにとり、アミノベンズアミジンニ塩酸塩（１２ ，５ｇｔ　ｏ、０６モル）とトリエチルアミン１５ｍ１とのジメチルホルムアミ ド５０ｍ１中の混合物をゆっくり加えた。２５°Ｃで６時間かきまぜた後、反応 物を濃縮し、残留物をＨ２０／アセトニトリルにとり、ＲＰＨＰＬＣにより精製 した。主要ピーク（２２５ｎＭて検出）を集めた（２５分にわたる直線１（，０ ：　ＡＣＮ５　：　９５〜７０・３０てのＲ

【は１６分である）。凍結乾燥によ り７３０■の白色粉末を得た。 ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　２７６．　２　（ＭＨ’″）。 工程２ ２−　（（（４−アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕カルボニノリシクロ プロピルーカルボン酸の製造 上で調製した生成物をＬｉＯＨＩｇ、アセトニトリル５ｍｌおよび）１２０１０ ｍｌの溶液中室温で６時間かきまぜた。ｐＨを６に調節して濃縮すると沈殿が現 われた。沈殿を集め、Ｈ２Ｏ，アセトニトリルに再び溶かし、ｐＨをＨＣＩで２ に調節した。この溶液から凍結乾燥後４８０■の白色固体：ＩＨ嗣（ＣＤ、ＯＤ ）δ１．３（亀耐）、　１．９５（ｍ、　ＩＨ）、　２．１２　（ｍ、　ＩＨ） 、　７．６　（ｍ、　４８）が得られた。 工程３ （（（２−（（（４−アミノイミノメチル）フエニルアミノ〕カルボニル〕シク ロプロピル〕カルポニノリアミノ〕−３−ピリジンプロパン酸エチル、ビス（ト リフルオロアセテート）の製造 工程２て調製された酸（４８０ｍｇ、１．７ミリモル）を、例７記載の方法で混 合無水物法を用いることによりエチルβ−アミノ−３−ピリジンブロボノエート 酸エチルエステルニ塩酸塩５３４ｍｇ（２ミリモル）とカップリングさせた。真 空で濃縮後、残留物をＲＰＨＰＬＣ（Ｈ，０：　ＡＣＮ　：　０．　０５％ＴＦ Ａ）により精製し、１２．５分て溶出するピーク〔直線ＨｚＯ（ｏ、０５％ＴＦ Ａ）　：ＡＣＮ　５　：　９５〜７０：３０勾配で２５分にわたるＲＴ）を集め た。このものは凍結乾燥後８０ｍｇの白色固体を生じた。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ）δ１．１２　（ｔ、　３）１．　Ｊ＝７１−１ｚ）、　１．２５　（ａ２Ｈ） 、　２．１６　（ｍ、　２Ｈ）、　２．８５　（ｍ、　２Ｈ）、　３．９５　（ ｑ、　２）１．　Ｊ＝７　Ｈｚ）、　５．２８　（ｍA　Ｉｔ（）。 ７．６５　（ｍ、４Ｈ）、　８．０９　（ｄ、　Ｉｔ（、Ｊ＝８　Ｈｚ）、　８ ．５　（ｍ、　３Ｈ）、　８．６５　（ｂｓ、　２Ｈ）、　X．０　（ｄ。 ０．８Ｈ，Ｊ＝　８　Ｈｚ）：　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　４２４．　Ｉ　（ ＭＨ’″）。 例１３ （（（２−（（（４−アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕シ クロプロビノリカルポニル〕アミノ〕−３−ピリジンプロパン酸、ビス（トリフ ルオロアセテート）の製造 例１２、工程３から得たエステル（８０ｍｇ）　、Ｌｉｄ）１５０ｍｇ、　Ｈｚ ｏ　２５ｍｌ、アセトニトリル５ｍｌの混合物を室温で９０分間かきまぜた。ｐ Ｈ２まで酸性にした後、混合物をＲＰＨＰＬＣにより精製した。主ピークを集め 、凍結乾燥して６０ｍｇの白色粉末を得た。ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　３９６ ．　２．　１　（ＭＨ”　）。 元素分析 Ｃ！４Ｈ１７Ｎ１０４　・ＦＩＣ４０１Ｈ２・１．５１ｂＯ＋＝対する計算値： 　Ｃ４４，３１Ｈ４，０２Ｎ　１０．７６実測値：　Ｃ４４，３５Ｈ３，６２Ｎ 　１０．７８例１４ β−（（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミン）カルボニ ル）ノクロヘキシル〕カルボニル）アミ刀−３−ピリジンプロパン酸、ビス（ト リフルオロアセテート） β−（（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕カルボニ ル〕ノクロヘキソル〕カルボン酸 ｔｒａｎｓ　−１，２−ソクロヘキサンジカルボン酸無水物１０ｇ（０，０６５ モル）、アミノベンズアミジンニ塩酸塩１３．７ｇ（０，０６５モル）、ピリジ ン１００ｍ１及びジメチルホルムアミド１００ｍｌを＋００°Ｃで３時間かきま ぜた。 反応混合物を真空で濃縮し、水酸化ナトリウム（０，５Ｎ）および水（合計体積 ２００ｍ１）てｐＨ７に調節した。冷却後、生成した沈殿を濾葉した（１４ｇ） 。 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．３　（ｂｓ、　４Ｈ）、　１．７５　（ｂｓ、甜 ）、　２．２　（ｂｓ、　２１（）、　２．５　（ｂｓ、　QＨ）。 ７．８　（ｓ、　４Ｂ）、　９．１　（ｂｓ、　２Ｈ）、　９．２　（ｂｓ、　 ２Ｈ）；　１０．４　（ｓ、　ＩＨ）；　ＭＳ　（ＦＡＢ）@ａ／ｅ ２９０．１　（ＭＨ”）。 この物質を１（ＣＩ水溶液（０，２Ｎ）に溶かし、凍結乾燥して白色粉末を得た 。 工程２ β−（（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ〕カルボニ ル〕ソクロヘキシル〕カルボニル〕アミン〕−３−ピリジンプロパン酸、ビス（ トリフルオロアセテート） 工程ｌて調製された酸（，１，３ｇ、４ミリモノりを、例７の方法により混合無 水物法を用いてβ−アミノ−３−ピリジンプロパン酸エチルニ塩酸塩１．　０６ ｇ（４ミリモル）とカップリングさせた。真空で濃縮後、残留物をＲＰＨＰＬＣ （Ｈ，０：　ＡＣＮ　：　０．　０５％ＴＦＡ）により精製し、１４．５分で溶 出するピーク（２５分にわたる直線Ｈ，Ｏ：ＡＣＮ　５　：　９５〜７０：３０ 勾配でのＲ１）を集めた。 このものは凍結乾燥後３００　ｍｇの白色固体を与えた。ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ ／ｅ　４６６、　＋（ＭＨ”　）。この物質を１０ｍ１の２ＮＬｉＯＨ中２５℃ で２時間かきまぜた。最終生成物をＲＰＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥すると ７０ｍｇの白色粉末が得られた。 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．２５　（ｍ、　４８）、　１．８５　（ｍ、　２ Ｈ）、　１．９５　（ｍ、　２１１）、　２．６　（ｍ、　QＨ）。 ２．８５　（ｍ、　２Ｈ）、　５．２　（ｍ、　ＩＨ）、　７．４　（ｍ、　Ｉ Ｈ）、　７．７５　（ｍ、　４Ｈ）、　８．０９　（ｄ、　hＨ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、　８．５　（ｍ、　ＩＨ）、　８．６　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．５　Ｈ ｚ）、　８．６５　（ｓ、　ＩＨ）、　８．９　（ｂｓ、　QＨ）。 ９．１５　（ｄ、　０．８Ｈ，Ｊ＝８　Ｈｚ）、　１０．２５　（ｓ、　ＩＨ） 。 Ｃ＊５Ｈｚ７Ｎｓ（１４・Ｆ、Ｃ４０，Ｒ２・Ｒ２０に対する計算値：　Ｃ４７ ，４４Ｈ４，５７Ｎ　１０．５２実測値：　Ｃ４７，７３Ｈ４，６２Ｎ　１０． １６例１５ β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミ／）−１，４−ジ オキソブチノリアミノコ−２−フランプロパン酸エチル３−アミノ−３−フラニ ルプロパン酸エチルの製造マロン酸水素エチル（１３，７ｇ、１０４ミリモル） を乾燥エタノール中２−フラナール（１０ｇ、Ｉ０４ミリモル）および酢酸アン モニウム（２０ｇ、２６０ミリモノリヘ加えた。この溶液を６時間還流加熱した 。溶媒を真空で除去し油状物を得た。この油状物に１０％ＨＣＩ　（２５０ｍ１ ）をエーテル（１００ｍ１）と共に加えた。層を分離し、塩化メチレンで２回抽 出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空で除去して標題化合物６ｇを得た。 再■主 β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミノ、ｌ−１，４−ジ オキソブチノリアミノ〕−２−フランプロパン酸エチルの製造例Ｉ、工程ｌで調 製された４−（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミノ〕−４−オキツブ タン酸塩酸塩（４，６ｇＳ　１７ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（２２５ｍｌ）に加え 、続いてＮ−メチルモルホリン（１，２ｇ、１７ミリモル）およびクロロギ酸イ ソブチル（２，３ｇ、１７ミリモル）を２５°Ｃで加えた。混合物を５分間かき まぜた。３−アミノ−３−（２−フラニル）プロパン酸エチル（３，１ｇ、１７ ミリモル）、続いてジメチルアミノピリジンを加えた。１時間後、溶媒を減圧下 で除き、生成物をＲＰＨＰＬＣ（水、０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリル）によ り精製し、３．Ｏｇの白色固体を得た。’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ１、　 ＋３　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．５　Ｈｚ）、　２．４９　（ｍ、　２Ｈ）、　２ ．６　（ｍ、　２）１）、　２．７５　（ｍ、　２Ｈj、　４．０３　（Ｑ。 ２）１．　Ｊ＝７．５　Ｈｚ）、　５．３　（ｍ、　ＩＨ）、　６．２２　（ｍ 、　ＩＨ）、　６．３７　（ｍ、　ＩＩ）、　７．５５　（香A　ＩＨ）。 ７．７８　（ｓ、　４Ｈ）、　８．４　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．１　Ｈｚ）、　 ９．０　（ｂｓ、　２Ｈ）、　９．１７　（ｂｓ、　２Ｈ）A　１０．４２ （ｓ、　ＩＨ）：　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　４０１．２　（ＭＨ”　）。 元素分析 Ｃ２ｏＨｔａＮａ０１２Ｃ２０ａ　−Ｒ２０ニ対する計算値：　Ｃ５１，３６Ｈ ５，８６Ｎ　１０．８９実測値：　Ｃ５１，０４Ｈ５，５８Ｎ　１０．７０例１ ６ β−（Ｃ４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ）−１，４−ジ オキソブチル〕アミ刀−２−フランプロパン酸例１７で調製されたβ−（（４− （（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４−ジオキソブチル 〕アミノ〕−２−フランプロパン酸エチル（７００■）を水／アセトニトリル（ ２０ｍｌ）に加え、続いて２５℃で水酸化リチウム（１００ｍｇ）を加えた。混 合物を３０分かきまぜた。反応の進行をＲＰＨＰＬＣにより追跡した請求める酸 を生成した後、反応物をＴＦＡで中和し、逆相クロマトグラフィー（水／アセト ニトリル）により精製して６２０ｍｇの白色固体を得た。’ＨＮＭＲ（ｄ、−Ｄ ＭＳＯ）６２．４９　（ｍ、　２Ｈ）、　２．６　（ｍ、　２Ｈ）、　２．７５ 　（ｍ、　２Ｈ）。 ５．２７（ｍ、　ＩＨ）、　６．２２　（ｍ、　ＩＨ）、　６．３７　（ｍ、　 ＩＨ）、　７．５５　（ｍ、　ＩＨ）、　７．７８　（ｓ、@４Ｈ）。 ８．３５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．１　Ｈｚ）、　９．０　（ｂｓ、　２Ｈ）、 　９．１７　（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．４２　（ｓ、　Ｉg）　：　ＭＳ （ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　３７３．５　（ＭＨ”″）。 元素分析 Ｃ１−Ｈ２゜Ｎ４０１ＦｚＣｚＯＪ　−Ｈ７Ｏに対する計算値：　Ｃ４７，６２ Ｈ４，５６Ｎ　１１．１１実測値：　Ｃ４７，２４Ｈ４，９８Ｎ　１１．６７例 １７ β−Ｃ（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４−ジ オキソブチル〕アミノ〕−２−チオフェンプロパン酸エチル３−アミノ−３−（ ２−チオフェニル）プロパン酸エチルの製造マロン酸水素エチル（１３，７ｇ、 １０４ミリモル）を乾燥エタノール中２−チオフエンカルボキシアルデヒド（１ １，６ｇ、１０４ミリモル）および酢酸アンモニウム（２０ｇ、２６０ミリモル ）に加え、この溶液を６時間還流加熱した。 この時間抜溶媒を減圧下て除き油状物を得た。この油状物へ１０％ＨＣＩ（２５ ０ｍｌ）をエーテル（１００ｍ１）と共に加えた。層を分離し、水層をに２ＣＯ ｓで塩基性とし、次に塩化メチレンで２回抽出し、ＮａｔＳｏ４上で乾燥し、溶 媒を真空で除去することにより８ｇの黄色油状物を得た。’ＨＮＭＲ（３００Ｍ ｌ（ｚ）　（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ１．２５（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．７　Ｈｚ）、 １．８５　（ｂｓ、　２Ｈ）、　２．７　（ｄｄｄ、　２）１．　Ｊ＝４．２． ９．１．１４．４　Ｈ噤j。 ４、１８　（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝７．７　Ｈｚ）、　４．６８　（ｍ、　Ｉｎ）、 　７．１４　（ｍ、　ＩＨ）、　７．３　（ｍ、　ＩＨ）、@７．６　（ｍ ＩＨ）；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　（Ｍｌ’　）　＋　２００．４゜工程２ β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ）−１，４−ジ オキソブチル〕アミノ〕−２−チオフェンプロパン酸エチルの製造例１、工程ｌ て調製された４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−４−オ キツブタン酸塩酸塩（４，６ｇ、１７ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（２２５ｍｌ）に 加え、続いて２５°ＣでＮ−メチルモルホリン（１，２ｇ、１７ミリモル）およ びクロロギ酸イソブチル（２，３ｇ、１７ミリモル）を加えた。混合物を５分か きまぜた。３−アミノ−３−（２−チオフェニル）プロパン酸エチル（３，４ｇ 、１７ミリモル）を、続いてジメチルアミノピリジンを加えた。１時間後、溶媒 を減圧下で除き、生成物をＲＰＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）により精製し３ ．３ｇの白固体を得た。’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ１．＋２　（ｔ、　２ Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　２．４９　（ｍ、　２Ｈ）、　２．６　（ｍ、　２Ｈ ）、　２．７５　（ｍ、　２Ｈ）、　４．０３　（ｍ、　２Ｈ）、　５．４W　 （ｍ、　ＩＨ）。 ６．９５　（ｍ、　２Ｈ）、　７．４８　（ｍ　ＩＨ）、　７．７８　（ｓ、　 ４Ｈ）、　８．５５　（ｄ、　１Ｂ、　Ｊ＝８．１　Ｈｚ）A　９．０ （ｂｓ、　２Ｈ）、　９．１７　（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．４２　（ｓ、　Ｉ Ｈ）；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　４１７．１　（！ｉｌg”　）。 元素分析 Ｃ７゜Ｈ２１Ｎ４０４Ｓ　’　ＦｉＣｔＯ□Ｈ−Ｎ２０に対する計算値：　Ｃ４ ９，８１Ｈ４，７２Ｎ１０．５７実測値、Ｃ４９゜７１　Ｈ４，６７ＮＩＯ，５ ３例１８ β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４−ジ オキソブチル〕アミノ〕−２−チオフェンプロパン酸例Ｉ７、工程２て調製され た３−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミ／）−１，４−ジ オキソブチルコアミノ）−３−（２−チオフェニル）プロパン酸エチル（７００ ｍｇ）を水／アセトニトリル（２０ｍｌ）に加え、続いて水酸化リチウム（１０ ０ｍｇ）を２５°Ｃて加えた。混合物を３０分かきまぜ、反応の進行をＲＰＨＰ ＬＣにより追跡した請求める酸が生成した後反応物をＴＦＡて中和し、逆相クロ マトグラフィー（水／アセトニトリル）により精製し、６２０ｍｇの白色固体を 得た。’ＨＮＭＲ（ｄｉ−ＤＭＳＯ）δ２．４９　（ｍ、　２Ｈ）、　２．６　 （ｍ、　２Ｈ）。 ２．７５　（ｍ、　２Ｈ）、　５．４０　（ｍ、　ＩＨ）、　６．９５　（ｍ、 　２Ｈ）、　７．４８　（ｍ、　ＩＨ）、　７．７８　（ｓA　４８）。 ８．５５　（ｄ、　ｌ）１．　Ｊ＝８．１　Ｈｚ）、　９．０　（ｂｓ、　２Ｈ ）、　９．１７　（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．４２　（ｓ、@ＩＮ）；　ＭＳ （ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　３８９．１　（Ｍｌ（”　）。 元素分析 Ｃ，、Ｈ，、Ｎ４０．Ｓ　−Ｆ、Ｃ２０，Ｈ−Ｎ２０に対する計算値：　Ｃ４６ ，１５Ｈ４，４２Ｎ　１０．７７実測値：　Ｃ４６，４４Ｈ４，１１ＮＩｏ、７ ７例１９ β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ）−１，４−ジ オキソブチルコアミノ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸エチル β−アミノ−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸エチル）ＩＣＩの製 造３．４−メチレンジオキシベンズアルデヒド（６，０ｇ、４０ミリモル）、マ ロン酸（５，２ｇ、５０ミリモル）および酢酸アンモニウム（４ｇ、５２ミリモ ル）をエタノール（３５０ｍｌ）中で穏やかに一晩還流させた。反応混合物を室 温まで放冷し、固体沈殿物を濾葉し、エタノール／水（ＩＩＩ、２ｘ１００ｍｌ ）で洗浄した。風乾した遊離酸（３ｇ）（ＦＡＢ−ＭＳ　：ＭＨ”　＝２１０） を無水エタノール（２００ｍｌ）中に懸濁させた。溶液を水浴で冷却し、乾燥Ｈ ＣＩガスを１時間通じた。反応混合物を室温で一晩かきまぜ、続いて真空で溶媒 を除去した。 残留物を真空デフケータ−中で乾燥し、３．２ｇのエステル（ＦＡＢ−ＭＳ　＋ ＭＨ’″＝２３８）を得た。この物質はそれ以上精製することなく使用した。 再桿ス β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ）−１，４−ジ オキソブチルコアミノ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸エチル の製造 ４−スクンニルアミドベンズアミジン。ＨＣＩ　（２，７５ｇ；１０ミリモル； 例（１，５ｇ、ＩＩミリモル）をかきまぜながら滴加し、続いてＮ−メチルモル ホリン（Ｉｇ、１０ミリモル）を加えた。別のフラスコでβ−アミノ−１，３− ベンゾオキサゾール−５−プロパン酸エチル。）ＩｃＩ　（３ｇ、１２．　５ミ リモル）およびＮ、　Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１，３ｇ、１０ ミリモル）をＤＭＦ　（２０ｍ１）に溶かした。両方の溶液を一緒にし、室温で ２時間がきまぜた。 かきまぜながら飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）を加え、混合物を濾過し た。 濾液を回転蒸発器て乾固した。残った残留物を、３０分で１０〜４０％アセトニ トリル／Ｈ，Ｏ１０，０５％ＴＦＡの直線勾配を使用するＲＰＨＰＬＣにより精 製した。ＭＳ　ＦＡＢ　４５４　（ＭＨ”）。　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） 　δ１．＋１　（ｔ、　３Ｈ。 Ｃ０２ＣＨｔＣＨ−）、　２．４５ト２．５７　（ｔ、４Ｈ，Ｃ０ＣＨ−ＣＨ２ ＣＯ）、　２．６９　（ｄ、　２Ｈ，ＣＨ２Ｃ０−Ｃｌ’ｂb１’ｂ）− ４，０（ｑ、　２Ｈ，ＣＯ，ＣＨ２ＣＯ（ｓ）、　５．１３　（ｑ、ｉＨ，ＮＨ ＣＨ）、　５．９７　（ｓ、　２Ｈ，ＱＣ）１．０）、　６D８と ６．９　（ｄ、　３Ｈ，Ａｒ）、７゜ｎ　（ｓ、　４Ｈ，Ａｒ）、　８．４８　 （ｄ、Ｉｌ、　Ｃ０ＮＨ）、　８．８７と９．１５　（ｓ。 ４Ｈ，Ｈ２ＮＣＮＨ２）。 元素分析・Ｃｚ−Ｈｔ□Ｎ、０６　・ＣＦ２ＣＯＯＨ計算値：Ｃ５２，８１Ｈ４ ，７９Ｎ　９．８５実測値：　Ｃ５２，１０Ｉｔ　４．７５　Ｎ　９．７５例２ ０ β−（（４−（（４！−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミカー１．４−ジ オキソブチル〕アミノ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸β−（ （４−ＣＣ４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４−ジオキソ ブチルコアミノ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸エチル（１０ ０ｍｇ）を２Ｎ　ＬｉＯＨ（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）中室温で２０ 分かきまぜた。混合物を４ＮＨＣ１て中和し、水（２０ｍｌ）で希釈した。次に この物質を３０分で１０〜４０％のアセトニトリル／Ｈ２Ｏ１０，ｏ５％ＴＦＡ の勾配を用いるＲＰＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ　（ＦＡＢ）４２６　（ＭＨ ”　）。Ｉｌ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　δ２，４５と２．５７（ｔ、４Ｈ， Ｃ０ＣＨ，ＣＨ，ＣＯ）、　２．６０　（ｄ、　２１１．　Ｃ１，ＣＯ，Ｈj。 ５．０８　（Ｑ＝　ＩＨ，ＮＨＣＨ）、　５．９７　（ｓ、　２ｔ（、０ＣＨ２ ０）、６．８と６．９　（ｂ、　３Ｈ，Ａｒ）、　７．７７@（ｓ。 ４Ｈ，Ａｒ）、　８．４４　（ｄ、ＩＨ，Ｃ０ＮＴＩ）、　８．９３　と９．１ ２　（ｓ、４Ｈ，Ｈ，ＮＣＮ１＋ｔ）。 元素分析：　Ｃ２，Ｈ，２Ｎ、０．　・ＣＦ、Ｃ０ＯＨ計算値：　Ｃ５１，１１ ８４，２９Ｎ　１０．３７実測値：　Ｃ５０，３０）１　４．１６　Ｎ　１０． １９例２１ β−（（４−（Ｃ４−（アミノイミノメチル）フエニルアミノ）−１，４−ジオ キソブチル〕アミノ〕−２−ニトロー１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパ ン酸エチル このエステルは、例２０、工程２に記載の手順に従い、β−アミノ−２−ニトロ −１，３−ベンゾオキサゾルルー５−プロパン酸エチルを用いて調製し、精製し た。ＭＳ　（ＦＡＢ）４９９．５　（ＭＨ＋）　、　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ＠）δ１．１６　（ｔ、　３Ｈ。 ＣＯ，ＣＨ，ＣＨ，）、　２．４３と２．５４　（ｔ、４Ｈ，Ｃ０ＣＨ，ＣＨ， ＣＯ）、　２．７３　（ｄ、　２Ｈ，ＣＨ２Ｃ０，ＣＨ２Ｃn，）。 ４．０６　（ｍ、　２８．　Ｃ０２ＣＨｚＣＨｚ）、　５．６３　（ｍ、　ＩＨ ，ＮＨＣＩ（）、　６．２０　（ｄ、　２Ｈ，０ＣＩ（ｚＯj、　７．２と ７．５　（ｓ、　２８．　Ａｒ）、　７．７４　（ｓ、　４Ｈ，Ａｒ）、　８． ６２　（ｄ、ＩＨ，Ｃ０ＮＨ）、　８．７４と９．１２　（刀B ４Ｈ，Ｈ２ＮＣＮＨ２）。 元素分析：　Ｃ−５ＨｚｓＮｓｏ＊、　ＣＦ＊Ｃ００ＨｉＬ算値：　Ｃ４８，９ ４Ｈ４，２７ＮＩ＋、４２実測値：　Ｃ４８，＋７　Ｈ４，２２ＮＩｏ、８８例 ２２ β−ＣＣ４−ＣＣ４−Ｃアミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４−ジ オキソブチツリー５−ピリミジンプロパン酸（５−ピリミジニル）アクリル酸ｔ −ブチルの製造５−ブロモピリミジン３０ｇ１酢酸パラジウム１．　２ｇ、トリ エチルアミン２５ｍ１およびアクリル酸ｔ−ブチル２５０ｍ１からなる混合物を ８０℃で５日間加熱した。得られた混合物を真空で濃縮し、ろう状固体とした。 この残留物を酢酸エチルにとり、濾過した。濾液を冷所に保った（ヘキサンを加 え−２０”Ｃ）。黄褐色の針状晶１０．５ｇが析出した。’ＨＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ）　（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ１．４５（ｓ。 ９Ｈ）、　６．１　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝Ｉ２．３　Ｈｚ）、　６．８　（ｄ、　 Ｈ，Ｊ＝＋２．３　Ｈｚ）、　８．８５　（ｓ、　ＩＨ）、@９．１５ （ｓ、　１８）；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　（ＭＨ”　）：　２０６．２． 。 元素分析：　Ｃ＋　＋Ｈ＋　−ＮｔＯｔ計算値：　Ｃ６４，０６Ｈ６，８４Ｎ＋ ３．５８実測値：　Ｃ６３，８３Ｈ６，９５Ｎ１３．２０工程２ ３−アミノ−３−（５−ピリミジニル）プロパン酸ｔ−ブチル、トリフルオロア セテートの製造 （４−ピリミジニル）アクリル酸ｔ−ブチル（４ｇ）へアンモニアを飽和したメ タノール（Ｉ　Ｏ０ｍ１）を加え、８０°Ｃて５日間かきませた。メタノール中 過剰のアンモニアを減圧下で除去し請求めるアミノエステルをＨＰＬＣにより分 離した。適当なフラクション（３０分て１０〜４０％アセトニトリル／Ｈ２０１ ０，０５％ＴＦＡの勾配を用いたＲｔ＝１３分；　Ｒｆ　Ｓ＋Ｏｔ　ＭｅＯＨ： 　ＣＨＣｌ５　Ｉ　：９．０．３６）を凍結乾燥しＩｇの白色粉末を得た。’Ｈ ＮＭＲ（３００１ＪＨｚ）　（ｄｓ−ＤＭＳのδ１．２５　（ｓ、　９Ｈ）、　 ２．９５　（ａ　Ｉ）Ｉ）、　２．１５　（ａ　ＩＨ）、　８．８５　（ｓ、　 ＩＨ）、　９．１T　（ｓ。 １）１）：　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　２２３．２　（ＭＨ’　）。 工程３ β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミ／）−１，４−ジオ キソブチツリー５−ピリミジンプロパン酸例１１工程１て調製した４−（（４− （アミノイミノメチル）フェニル〕−アミノ〕−４−オキソブタン酸塩酸塩（２ ７０ｍｇ、１　ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）に加え、続いてＮ−メチル モルホリン（１００μｍ、１ミリモル）およびクロロギ酸イソブチル（１４０μ Ｌ　１．１ミリモル）を２５℃で加えた。 混合物を５分かきまぜ、次にＤＭＦＩ　Ｏｍｌ中３−アミノ−３−（５−ピリミ ジニル）プロパン酸ｔ−ブチルトリフルオロアセテート（３００■、０．９ミリ モル）と１４０μ】のＮＭＭとの混合物を加えた。１時間後溶媒を減圧下で除去 し、生成物をＲＰＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）により精製し、６．０ｇの白 色固体を得た。この物質をジクロロメタンとトリフルオロ酢酸とのＩｌｌ混合物 ５０ｍ１中室温で１６時間かきまぜた。この酸をＲＰＨＰＬＣ（水／アセトニト リル）により精製し、２００ｍｇの白色固体を得た。融点１８７−９２　；　’ ＨＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ２．４５（ｍ。 ２Ｈ）、　２．６　（ｍ、　２Ｈ）、　２．７５　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝７．６　 Ｈｚ）、　５．１５　（ｄｄ、　ＪおよびＪ＝７．５　ＨｚB ＩＨ）、　７．７５　（ｓ、　４Ｈ）、　８．６　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．５　 Ｈｚ）、　８．７５　（ｓ、　２Ｈ）、　８．９　（ｂｓ、@２Ｈ）。 ９．０５　（ｓ、　１８）、　９．１９　（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．４２　（ ｓ、　１ｆＯ：　ＭＳ　（ＦＡＲ）　ｍ／ｅ　３８５．２　iＭｌ’　）。 元素分析：Ｃ１１Ｈ２゜Ｎ−０４，１，５ＴＦＡ計算値：　Ｃ４５，０６Ｈ４， ＋８　Ｎ１５．０１実測値・Ｃ４５，００Ｎ３．８６　Ｎ１５．０２例２３ ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミノ）−１，４−ジ オキソブチルツー５−ピリミジンプロパン酸エチルの製造３−アミノ−３−（５ −ピリミジニル）プロパン酸エチル、塩酸塩例２２、工程２のようにして調製し た３−アミノ−３−（５−ピリミジニル）プロパン酸ｔ−ブチルトリフルオロ酢 酸塩（Ｉｇ）を乾燥エタノール１００ｍ１およびジオキサン中４Ｎ　ＨＣｌ　１ 　Ｏｍｌに溶かし、エステル交換が終了するまで室温でかきまぜた。溶媒を真空 で除去し、残留物を酢酸エチルおよびジエチルエーテルにとった。生じた沈殿を 濾過し、エーテルて洗浄し、乾燥した（０．８ｇ）。 ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）　（ｄ、−ＤＭＳＯ）　６１．０５　（ｔ、　Ｊ＝ ７　Ｈｚ、　３Ｈ）、　３．２５　（ｍ、　２Ｈ）、　４．O５　（ｑ。 Ｊ＝７　Ｈｚ、　２Ｈ）、　４．７　（ｍ、　ＩＨ）、　９．ｏ５　（ｓ、　１ ）１）、　９．２５　（ｓ、　ＩＨ）。 工程２ ３−　（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ）−１，４− ノオキソブチル〕−５−ピリミジンプロパン酸エチルの製造例２３、工程ｌて調 製した３−アミノ−３−（５−ピリミジニル）プロパン酸エチル（９７５ｍｇ、 ３．６ミリモル）を乾燥ＤＭＦ　（６０ｍ１）に加え、続いてＮ−メチルモルホ リン（４００μｌ、３．５ミリモル）およびクロロギ酸イソブチル（５００μｍ 、３．８ミリモル）を２５°Ｃで加えた。混合物を５分かきまぜ、次にＤＭＦＩ 　Ｏｍｌ中３−アミノ−３−（５−ピリミジニルプロパン酸エチル塩酸塩（８５ ０ｍｇ、３．５ミリモル）と５００μｍのＮＭＭとの混合物を加えた。 １６時間後、溶媒を減圧下で除去し、生成物をＲＰＨＰＬＣ（水／アセトニトリ ル）により精製し０．９ｇの白色固体を得た。融点１６８−９°Ｃ，’ＨＮＭＲ （ｄ＊−ＤＭＳのδ１．１　（ｔ、　Ｊ＝７　）１ｚ、　３Ｈ）、　２．４６　 （ｍ、　２Ｈ）、　２．６　（ｍ、　２）１）、　２．９　（ｍ、　２Ｈ）、　 S．０５　（ｑ、　Ｊ＝ ７　Ｈｚ、　２Ｆ＋）、　５．２　（ｍ、　ＩＨ）；　７．７５　（ｓ、　４Ｈ ）、　８．６　（ｄ、　Ｉ）１．　Ｊ＝８　）１ｚ）、　８D７５　（ｓ、　２ Ｈ）。 ８．９　（ｂｓ、　２Ｈ）、　９．０５　（ｓ、　ＬＨ）、　９．１４　（ｂｓ 、　２Ｈ）、　１０．３７　（ｓ、　ＩＨ）：　ＭＳ　（Ｆ`Ｂ）　ｍ／ｅ ４１３．４　（Ｍｌ”　’）。 元素分析：Ｃ３゜Ｈ＊４ＮｓＯ−ＴＦＡｌ）＋２０計算値：　Ｃ４８，６０Ｈ４ ，９９Ｎ１５．４６実測値：Ｃ４８，５９８４，７７Ｎ１３．３６例２４ β（Ｓ）−（（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミノ〕カル ボ二ノリシクロプロピル〕カルボニル〕アミン〕−３−ピリジンプロパン酸、ビ ス（トリフルオロアセテート）、異性体ｌ〔２−〔エトキシカルボニル〕シクロ プロピル〕カルボン酸の製造エタノール１００ｍ１中シクロプロピルジカルボン 酸ジエチル（５０ｇ。 ０．２６８モル）　（Ａｌｄｒｉｃｈ社から得られるｔｒａｎｓ異性体）をＨＪ 　Ｉ　００ｍ１中ＬｉＯＨ１０ｇ（０，２３８モル）の溶液へ加えた。５分かき まぜた後、黄色均一な混合物が観察された。かきまぜを２５℃で２４時間続けた 。粗製反応混合物を酢酸エチルと水（ｐＨ９）との間に分配した。次に水層を酸 性にしくｐＨ２）、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を乾燥しくＭｇ５ Ｏ４）、濃縮して２７ｇのめるモノ酸を固体として得た。融点４６°Ｃ０（２− （（（４−（、アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕シクロプ ロピル〕カルボン酸エチルの製造 ジクロロメタン２０ｍ１中〔２−〔エトキシカルボニル〕シクロプロピル〕カル ボン酸（１，６ｇ）を３Ｘ２ｍｌの塩化オキサリルと２５°Ｃで１６時間の間か きまぜた。溶媒を真空で除去し、残留物をピリジン５０ｍ１とＤＭＦＩ　Ｏｍｌ とに溶かした。ピリジン２５ｍＬ　ＤＭＰ２５ｍｌおよびＮＭＭａｍｌ中アミノ ベンズアミジンニ塩酸塩１．５５ｇの溶液を加え、混合物を２５℃で４８時間か きまぜた。反応混合物を濃縮し、水を加え（５０ｍ１）　、ｐＨを１０．５に調 節した。クリーム状沈殿を濾過し、乾燥した（３００ｍｇ）；ＭＳ　（ＦＡＢ） ｍ／ｅ２４８．２　（ＭＨ”）。 生成物を２Ｎ塩酸２５ｍ１に溶かし、２５°Ｃで１６時間かきまぜた。反応混合 物を真空で濃縮し、残留するスラリーを水２５ｍ１から凍結乾燥して黄褐色固体 を得た。酢酸エチル抽出液はモノエチルエステル：二階の２：Ｉ混合物１５ｇを 含んでいた。この混合物の一部分（７，５ｇ）をジクロロメタンに懸濁させ、計 ６７ｍ１の塩化オキサリルで計２０時間室温で処理した。真空で濃縮後、残留油 状物を２０ｍ１のジメチルホルムアミドにとり、ジメチルホルムアミド５０ｍ１ 中アミノベンズアミジンニ塩酸塩（１２，５ｇ、０．０６モル）およびトリエチ ルアミン１５ｍ１の混合物をゆっくり加えた。２５°で１６時間かきまぜた後、 反応物を濃縮し、残留物をＨ７０／アセトニトリルにとり、ＲＰＨＰＬＣにより 精製した。主要ピーク（２２５ｎＭて検知）（２５分に及ぶＩ２０　：　ＡＣＮ 　５　：　９５−７０　：　３０の直線勾配てのＲｔは１６分である）を集めた 。凍結乾燥により７３０ｍｇの白色粉末を得た。ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｅ２７６ ．２　（ＭＨ”　）。 工程３ ２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミ刀カルボニル〕シクロプ ロピル−カルボン酸の製造 上でつくられた生成物をいＯＨＩｇ、アセトニトリル５ｍｌおよびｌ（ｔｏｌｏ ｍｌの溶液中室温で６時間かきまぜた。ｐＨを６に調節し、濃縮すると沈殿か現 われた。 沈殿を集め、再びＩ２０ニアセトニトリルに溶かし、ｐＨをＨＣＩで２にした。 この溶液は凍結乾燥ｔ＆４８０ｍｇの黄褐色固体を与えた。’ＨＮＭＲ（ＣＤ、 ＯＤ）δ１．３　（ｍ、　２Ｈ）。 １．９５　（ｍ、　ＩＨ）、　２．１２　（ｍ、　ＩＨ）、　７．６　（ａ　４ Ｈ）。 工顎土 （（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕 シクロプロピノリカルボニル〕アミノ〕−３−ピリジンプロパン酸エチルビス（ トリフルオロアセテート）の製造 工程２でつくられた酸（２１０ｍｇ、　０．　７　ミリモル）を、例７記載の方 法と同様の混合無水物法を用いてβ−（Ｓ）−アミノ−３−ピリジンプロパン酸 エチルニトリフルオロ酢酸塩４２０ｍｇとカップリングさせる。真空で濃縮後、 残留物（褐色がかった油状物８００ｍｇ）をＲＰＨＰＬＣ（）１１０　：　ＡＣ Ｎ　ニー　０．　０５％ＴＦＡ）により精製した。二生成物〔一つは１２分で、 また二番目のものは１３．２分で溶出する（２５分にわたる直線勾配Ｈ，０：Ａ ＣＮ　５：９５〜７０：３０てＲ１））を集め、凍結乾燥後それぞれ１２０ｍｇ および１００ｍｇの白色固体を得た。 工程ｌ β（Ｓ）−（（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミ刀カル ボニノリシクロプロビル〕カルボニル〕アミノ〕−３−ピリジンプロパン酸、ビ ス（トリフルオロアセテート）の製造上て単離されたエステル（異性体１、Ｒｔ １２分、１２０ｍｇ）を）１２０１　Ｏｍｌに溶かし、いＯＨを加えてｐＨＩ２ とした。反応物を２５°Ｃで２時間かきまぜた。 ＴＦΔでｐＨ４まで酸性にした後、反応混合物をＲＰＨＰＬＣにより精製した。 主要ピーク（Ｒｔｌｏ、３分）を集め、凍結乾燥して６４ｍｇの白色粉末とした 。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ３９６．４　（ＭＨ”）。’）ｌＮＭＲ５００ＭＨｚ（ ＤＭＳＯ）δ１．　＋６　（ｍ。 ２Ｈ）、　１．２５　（ｍ、　２Ｈ）、　２．１６　（ｍ、　ＩＨ）、　２．２ ６　（ｍ、　１８）、　２．８０　（ｍ、　２Ｈ）、５．２O　（ｍ、　ＩＨ） 。 ７．５　（ｍ、　ＩＨ）、　７．７５　（ｍ、　４Ｈ）、　７．９５　（ｍ、　 ＩＨ）、　８．５　（ｍ、　ＩＨ）、　８．６　（ｓ、　１W）、　８．９ （ｂｓ、　２Ｈ）、　８．９６　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８　Ｈｚ）、　９．２　（ ｂｓ、　２）１）、　１０．８　（ｓ、　ＩＨ）　：　（ａj　Ｄ＝ −８９，２°（ＣＯ，０６，Ｉ２０．　ｐＨ＝３）。 例又互 β（Ｓ）−（（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミ力力ル ポニル〕ソクロプロビル〕カルポ二ノリアミ刀−３−ピリジンプロパン酸、ビス （トリフルオロアセテート）異性体２例２４の工程３で単離された第二のエステ ル（異性体２、Ｈｚ１３．２分、１００ｍｇ）をＨｔＯ１０ｍｌに溶かし、Ｌｉ ＯＨを加えてｐＨ１２とした。反応物を２５℃で２時間かきまぜた。ＴＦＡでｐ Ｈ４まで酸性にした後、反応混合物をＲＰＨＰＬＣにより精製した。主要ピーク （Ｒｔｌｏ、４分）を集め、凍結乾燥して６４■の白色粉末を得た。ＭＳ　（Ｆ ＡＢ）　ａ／ｅ　３９６．４　（ＭＨ”″）；　’ＨＮＩＪＲ５００ＭＨｚ　（ ＤＭＳＯ）δ１．１６　（ｍ。 ２）１）、　１．２５　（ｍ、　２Ｈ）、　２．１６　（ｍ、　２Ｈ）、　２． ８０　（ａ　２Ｈ）、　５．２０　（ｍ、　ＩＨ）、　７．T　（ｍ。 １）１）、　７．７５　（ｍ、　４Ｈ）、　７．９５　（ｍ、　ＩＨ）、　８． ５５　（ａ　ＩＨ）、　８．６　（ｓ、　ＩＨ）、　８．９@（ｂｓ、　２）１ ）。 ８．９６　（ｄ、Ｉ）１．　Ｊ＝８　Ｈｚ）、９．１２　（ｂｓ、２）１）、１ ０．７８　（ｓ、ＩＮ）　；　（α）　Ｄ＝＋　１１２．５@。 （ＣＯ，０５，ＨｔＯ、ｐＨ＝３）。 例２６ β（Ｒ）−（（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニンリアミノ）カ ルボニル〕シクロプロピル〕カルボニル〕アミノ〕−３−ピリジンプロパン酸、 ビス（トリフルオロアセテート）、異性体ｌ工程ｌ β（Ｒ）−（（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ〕カ ルボニル〕シクロプロピル〕カルボニル〕アミノ〕−３−ピリジンプロパン酸エ チル、ビス（トリフルオロアセテート）の製造例２４、工程２でつくられた酸（ ２８３ｍｇ％　１．　１ミリモル）を、例７記載の方法と同様の混合無水物法を 用いて、β−（Ｓ）−アミノ−３−ピリジンプロパン酸エチルニトリフルオロ酢 酸塩４２０■にカップリングさせた。真空で濃縮後、残留物（８００ｍｇの褐色 がかった油状物）をＲＰＨＰＬＣ（）１２０　：　ＡＣＮ　：　０．　０５％Ｔ ＦＡ）により精製した。二生成物〔一つは１２分で、第二のそれは１３．２分て 溶出（２５分にわたる直線勾醐２０　：ＡＣＮ　５二９５〜７０：３０でのＲｔ ））を集め、これらを凍結乾燥後それぞれから３００ｍｇと１００■の白色固体 を得た。 工程２ β（Ｒ）−（（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミノ）カル ボニノリシクロプロビノリカルボニノリアミノ〕−３−ピリジンプロパン酸、ビ ス（トリフルオロアセテート）の製造上で単離されたエステル（異性体１．Ｈｚ １２分、１２０■）をＨ２０１０ｍｌに溶かし、ＬｉＯＨを加えてｐ）１１２と した。反応物を２５°Ｃで２時間かきまぜた。 ＴＦＡでＩ）Ｈ４まて酸性にした後、反応混合物をＲＰＨＰＬＣにより精製した 。主要ピーク（Ｒｔｌｏ、３分）を集め、凍結乾燥して４０■の白色粉末を得た 。ＭＳ　（ＦＡＲ）ｌｕ／ｅ　３９６．４　（Ｍ）ｌ”″）；　’ＨＮＭＲ５０ ０１ＪＨｚ　（ＤＭＳのδ１．　＋６　（ｍ、　２Ｈ）、　１．２５　（ｍ、　 QＨ）。 ２、１６　（ｍ、　ＩＨ）、　２．２６　（ｍ、　ＩＩ（）、　２．８０　（ｍ 、　２１（）、　５．２０　（ｍ、　Ｉ）Ｉ）、　７．５　iａ　ＩＨ）。 ７．７５　（ｍ、　４Ｈ）、　７．９５　（ｍ、　ＩＨ）、　８．５　（ｍ、　 ＩＨ）、　８．６　（ｓ、　Ｉｔ（）、　８．９　（ｂｓ、@２）１）、　８． ９６ （ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８　Ｈｚ）、　９．２　（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．８　（ ｓ、　ＩＨ）。 元素分析：　Ｃ２，Ｈ□ＮｓＯ，Ｆ。 計算値：　Ｃ４４，９８３，９Ｎ　１０．９実測値：　Ｃ４４，６６８３，５９ Ｎ１０．７７例２７ β（Ｒ）−（（（２−（（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミノ）カル ボニル〕シクロプロピル〕カルボニル〕アミノ〕−３−ピリジンプロパン酸、ビ ス（トリフルオロアセテート）、異性体２例２６の工程１で単離された二番目の エステル（異性体２、Ｈｚ１３．２分、＋００ｍｇ）をＨ２０１０ｍｌに溶かし 、ＬｉＯＨを加えてｐＨ＋２とした。反応物を２５℃で２時間かきまぜた。ＴＦ Ａてｐ旧まて酸性にした後、反応混合物をＲＰＨＰＬＣにより精製した。主ピー ク（Ｒｔｌｏ、４分）を集め、凍結乾燥して５５ｍｇの白色粉末を得た。ＭＳ　 （ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　３９６．４　（ＭＨ”　）　；　’ＨＮＭＲ５００！１０ （ｚ　（ＤＭＳＯ）δ１．＋６（ｆｆＬ２Ｈ）、　１．２５　（ｍ、　２Ｈ）、 　２．１６　（ｍ、　２Ｈ）、　２．８０　（ａ　２Ｈ）、　５．２０　（ｍ、 　ＩＨ）、　７．５@（ｍ、　ＩＨ）。 ７．７５　（ｍ、　４Ｈ）、　７．９５　（ｍ、　ＩＨ）、　８．５５　（ａ　 ＩＨ）、　８．６　（ｓ、　ＩＨ）、　８．９　（ｂｓ、　QＨ）。 ８．９６　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８　Ｈｚ）、　９．１２　（ｂｓ、　２Ｈ）、　 １０．７８　（ｓ、　ＩＨ）　：　（（Ｚ）　Ｄ＝−１１２C２゜ （ＣＯ，０６，ＨｚＯ，ｐＨ＝３）。 元素分析：Ｃ＋１８３．Ｎｚ０ｚ 計算値：　Ｃ４４，９８３，９Ｎ　１０．９実測値：　Ｃ４４，２６Ｈ３，５３ ＮＩｏ、７２例２８ （（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニンリアミノ）−１，４−ジオキ ソブチル〕アミノ〕−３−ピリジンプロパン酸メチル階〜 工程１　例１、工程！でつくられた４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニ ル〕アミノ〕−４−オキツブタン酸塩酸塩（５，０ｇ、１８．　５ミリモル）を 乾燥ＤＭＦ　（２５０ｍ１）に加え、続いてＮ−メチルモルホリン（１，７ｇ。 １８．５ミリモル）およびクロロギ酸イソブチル（２，８ｇ、１７ミリモル）を ２５℃で加えた。混合物を５分かきまぜた。３−アミノ−３−ピリジンプロパン 酸メチル（３，０ｇ、１８．５ミリモル）を加え、続いてジメチルアミノピリジ ンを加えた。１時間後、溶媒を減圧下で除き、生成物をＲＰＨＰＬＣ（水／アセ トニトリル）により精製し白色固体２．Ｏｇを得た。’ＨＮＭＲ（ｄ、−ｏｕｓ ｏ）δ２．５７　（ｔ、　２Ｈ。 Ｊ＝７．３１　Ｈｚ）、　２．０７　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．１　）１ｚ）、　 ３．４７　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．０　Ｈｚ）、　３．５　iｓ、　６Ｈ）。 ３．５１　（ｍ、　ＩＨ）、　７．７９　（ｓ、　４Ｈ）、　８．１　（ｔ、　 １）！、　Ｊ＝７．１　Ｈｚ）、　８．７　（ｂｓ、　２Ｈj、　９．０９ （ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．３２　（ｓ、　１）１）；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ ／ｅ　３７９．０　（ＭＨ’　）。 元素分析：Ｃ３７ＨｔｔＮａＯｓ、Ｆ＋Ｃａ０２Ｈ，Ｈｚ０に対する計算値：Ｃ ４５，５０Ｈ４，７２Ｎ１１．１８実測値：Ｃ４５，２０Ｈ４，６６Ｎ１１．１ ７例２９ （±）（（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アミノ）−１，４ −ジオキソ＝（２Ｅ）−ブテニル）アミノ〕−３−ピリジンプロパン酸４−（（ ４−（アミノイミノメチル）フエニルアミノ〕−４−オキソ−（Ｅ）−ブテン酸 の製造 丸底フラスコ中で乾燥窒素の静的雰囲気下に、ＤＭＦ　１００ｍｌ中でフマル酸 モノエチル１．４ｇ、クロロギ酸イソブチル１．３６ｇおよびＮ−メチルモルホ リン１．０１ｇを混合した。４−アミノベンズアミジンニ塩酸塩（２，０６ｇ） およびＮ−メチルモルホリン２．０２ｇを室温で加え、反応混合物を２５°Ｃで ３０分かきまぜた。水と水酸化すトリウムを加えてｐｏｌｏとし、１時間かきま ぜた後ｐＨ７まで中和し双性イオンを沈殿させた。濾過してめる化合物１ｇを白 色固体として得た。’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ１．　ｌ　（ｔ、　３Ｎ、 　Ｊ＝７　Ｈｚ）、　２．４５　（ｍ、　２Ｂ）、　２．６（ｍ。 ２Ｈ）、２．７５　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）、４．０　（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７　 Ｈｚ）、４．２　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７　Ｈｚ　と８Ｈｚ）、　７．３　（ｍ、 　４Ｈ）、　７．８　（ｓ、　４Ｈ）、　８．４５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８　Ｈ ｚ）、　９．０５　（ｂｓ、　２g）、　９．２　。 （ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．４　（ｓ、　ＩＨ）。 工程２ 工程ｌてつくられた４−（（ｔ−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕− ４−才キソー（Ｅ）−ブテン酸塩酸塩（５，０ｇ、１８．　５ミリモル）を乾燥 ＤＭＦ　（２５０ｍ１）に加え、続いてＮ−メチルモルホリン（１，７ｇ、１８ ．　５ミリモル）とクロロギ酸イソブチル（２，８ｇ、＋７Ｅリモル）を２５° Ｃで加えた。混合物を５分かきまぜた。３−アミノ−３−（ピリジル）−プロパ ン酸エチル（３、Ｏｇ、１８．５ミリモル）を加え、続いてツメチルアミノピリ ジンを加えた。１時間後溶媒を除き、水２５ｍ１中ＬｉＯＨを加えて酸へ加水分 解した。反応完結後、溶液を酸性にし、生成物をＲＰＨＰＬＣ（水／アセトニト リル０．０５％ＴＦＡ）により精製し２．０ｇの白色固体を得た。’ＨＮＭＲ（ ｄ、−ＤＭＳＯ）６２．５７　（ｔ、　２Ｈ。 Ｊ＝７．３　Ｈｚ）、　２．０７　（ｔ、　２１（、Ｊ＝７．１　Ｈｚ）、　３ ．４７　ｃｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．ｏ　１（ｚ）、　３．５　iｓ、　６Ｈ）。 ３．５１　（ａ　１ｔ（）、　７．７９　（ｓ、　４Ｈ）、　８．１　（ｔ、　 ＩＨ，、Ｉ’７．ｌ　１（ｚ）、　８．７　（ｂｓ、　２Ｈj、　９．０９ （ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．３２　（ｓ、　ＩＨ）；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ ｅ　３７９．０　（＆０（”　）。 元素分析　ＣＩ、Ｈ２□Ｎ４０．、　Ｆ、Ｃ２０□Ｈ，Ｎ２０に対する計算値： 　Ｃ４５，５０Ｈ４，７２ＮＩｌ、１８実測値：　Ｃ４５，２０Ｈ４，６６ＮＩ ｌ、’＋７例３０ （±）−１（（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミ刀−１゜ ４−ジオキソ−（２Ｚ）−ブテニル〕アミカー３−ピリジンプロパン酸例１、工 程ｌの方法で無水マレイン酸とアミノベンズアミジンからつくられた４−（（４ −（アミノイミノメチル）フェニル〕−アミ刀−オキソー＜２＞　−ブテン酸塩 酸塩（５，０ｇ、１８．　５ミリモル）を乾燥ＤＭＦ　（２５０ｍ１）に加え、 続いてＮ−メチルモルホリン（１，７ｇ、１８．　５ミリモル）とクロロギ酸イ ソブチル（２，８ｇ、１７ミリモル）を２５℃で加えた。混合物を５分かきまぜ た。３−アミノ−３−（ピリジル）−プロパン酸エチル（３，０ｇ、１８．　５ ミリモル）、続いてジメチルアミノピリジンを加えた。１時間後、溶媒を除去し 、水２５ｍ１中ＬｉＯＨを加えて酸に加水分解した。反応完了後、溶液を酸性に し、生成物をＲＰＨＰＬＣ（水／アセトニトリル０．０５％ＴＦＡ）により精製 し２．Ｏｇの白色固体を得た。’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ２．５７　（ｔ 、　２Ｈ，Ｊ＝７．３　Ｈｚ）、　２．０７（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．１　Ｈｚ） 、　３．４７　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．０　Ｈｚ）、　３．５　（ｓ、　６Ｈ） 、　３．５１　（ｍ、　ＩＪＩ）、　７．７X　（ｓ、　４Ｈ）。 ８．１　（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝７．１　Ｈｚ）、　８．７　（ｂｓ、　２Ｈ）、　 ９．０９　（ｂｓ、　２Ｈ）、　１０．３２　（ｓ、　ＩＨj；　ＭＳ （ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　３７９．０　（ＭＨ”　）。 元素分析　Ｃ＋７Ｈｚ２Ｎ４０＊、ＦｚＣｚＯｚＨ、）＋２０に対する計算値、 Ｃ４５，５０８４，７２Ｎ　１１．１８実測値：Ｃ４５，２０Ｈ４，６６Ｎ１１ ．１７便王土 β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミノ）−１，４−ジオ キソブチノリアミ／）−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロ（ン酸エチル（ 異性体ｌ） β−アミノ−〔１，３−ベンゾジオキソール−５〕プロパン酸の製造３．４−メ チレンジオキシヘンズアルデヒド（１２，０ｇ、８０ミリモル）、マロン酸（１ ０，５ｇ、５０ミリモル）および酢酸アンモニウム（８ｇＳ　ＩＯ４Ｏ４上ル） をエタノール（６００ｍ１）中で穏やかに一晩還流した。反応混合物を熱時濾過 し、固体をエタノール／水（１，１，３ｘｌＯＯｍｌ）で洗浄した。生成物を風 乾し８ｇの白色物質を得た。ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｅ２１０　（ＭＨ”　）。 舌Δ且 β−（（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミド）−１，３−ベンゾジオキソール− ５〕プロパン酸の製造 β−アミノ〔ｌ、３−ベンゾジオキソール−５〕プロパン酸（２，１ｇ１１０ミ リモル）を２．　５Ｎ　ＮａＯＨ（５ｍｌ）とジオキサン／水（２：　１．３０ ｍ１）に溶かした。この混合物へ激しくかきまぜなからジ−ｔ−ブチル−ジカー ボネート（２，６２ｇ、１２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩かき まぜ、回転蒸発器で乾固した。残留物を再び水（１００ｍ１）に溶かし、溶液を Ｋｌ（Ｓ０４の希溶液て酸性にした。次に白色沈殿を濾葉し、真空で乾燥して１ ．３５ｇの白色固体を得た。ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｅ　３３２　（Ｍ＋Ｎａ）。 工程３ ２−〔〔β−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミド−１，３−ベンゾジオキソ ール−５〕−プロパノイルアミド〕−２−フェニルエタノールの製造β−（（Ｎ −ｔ−ブチルオキシカルボニルアミド）−１，３−ベンゾジオキソール−５〕プ ロパン酸（１，３４ｇ、４．３４ミリモル）、ジスクシンイミジルカーボネート （１，５ｇ、　６ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（３００ｍｇ） をＤＭＦ／ピリジン（２：　Ｌ　５０ｍ１）中室温で一晩かきまぜた。 この溶液へ（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（１，１５ｇ、８ミリ モル）を加え、かきまぜをもう１日間続けた。混合物を回転蒸発器で乾固し、残 留物を水とすりまぜた。固体を濾過し、ＲＰＨＰＬＣにかけた。３５％アセトニ トリル／水の一定比条件（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ　ｃｏｎｄｉｔｉ叩）を用いてジ アステレオマー混合物を分離した。初めのピークおよび後のピークの両方を集め 、凍結乾燥した。両化合物は同し質量のイオンＭ＋Ｌｉ＝４３５を示した。 工程４ β−アミノ−〔ｌ、３−ベンゾジオキソール−５〕プロパン酸エチル（後のピー ク）の製造 ２−〔〔β−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミド−１，３−ベンゾジオキソ ール−５〕プロパノイルアミド〕−２−フェニルエタノール（０，４２ｇ、１ミ リモル）を濃硫酸（２ｍｌ）およびジオキサン／ＨｚＯ（１：　１．２０ｍ１） 中に懸濁させた。混合物を１６時間還流し、回転蒸発器で乾固した。残留物を再 びＮ２０　（５０ｍ１）に溶かし、混合物を２．　５Ｎ　ＮａＯＨで滴定してｐ Ｈ１０とし、クロロホルム（３Ｘ７５ｍｌ）で抽出した。水相を３Ｎ　ＨＣＩて 中和し、回転蒸発器で乾固した。固体をエーテルで処理し、濾過して１７０ｍｇ の固体（ＦＡＢ−ＭＳ　：ＭＨ’　＝２１０）を得た。この物質を無水エタノー ル（１００ｍｌ）に懸濁し、この靜濁液を水浴で冷却し、ＩＩｃ　ｌガスを２時 間通じた。混合物を室温で一晩かきまぜ、濾過した。濾液を回転蒸発器で乾固し 、残留物（１６５ｍｇ、　ＦＡＢ−ＭＳ　＋ＭＨ”　＝２３８）をそれ以上精製 せずに使用した。 工程５ β−アミノ−〔ｌ、３−ベンゾジオキソール−５〕プロパン酸エチル（初めのピ ーク）の製造 ２−〔〔β−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミド−１，３−ベンゾジオキソ ール−５〕プロパノイルアミド〕−２−フェニルエタノール（０，６２ｇ、１゜ ５ミリモル）を濃硫酸（２ミリ）およびジオキサン／ＨｔＯ（１：　１．２０ｍ １）中に懸濁させた。混合物を１６時間還流し、上記のように仕上げ処理した。 酸（２３０ｍｇ％ＦＡＢ−ＭＳ　：ＭＨ”　＝２１０）をそのエチルエステル（ ２４０ｍｇ。 ＦＡＢ−ＭＳ　：ＭＨ“＝２３８）に変換した。 工程６ β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−１，４−ノ オキソブチル〕アミ刀−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸エチルの 製造 ４−スクシニルアミドベンズアミジン、　ＨＣＩ　（５４０ｍｇ、２ミリモル） をＤＭＦ　（Ｉ　０ｍ１）に溶かした。かきまぜなからクロロギ酸イソブチル（ ２７５ｍｇ、２ミリモル）を滴加し、続いてＮ−メチルモルホリン（２００ｍｇ 、２ミリモル）を滴加した。別のフラスコで、β−アミノ−１，３−ベンゾジオ キソール−５−プロパン酸エチル、　ＨＣＩ　（１６５ｍｇ、１ミリモル、初め のピーク）およびＮ、　Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ＝エチルアミン（１３０■、１ ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした。両溶液を合わせ、室温で２時間か きませた。飽和重炭酸すトリウム溶液（５ミリ）をかきまぜなから加え、混合物 を濾過した。濾液を回転蒸発器で乾固し、残った残留物を３０分で１０〜４０％ アセトニトリル／）ｌｔＯ／　０　、　０５％ＴＦＡの直線勾配を用いるＲＰＨ ＰＬＣにより精製した。ＭＳ　（ＦＡＢ）　４５５（ＭＨ”″）。’）Ｉ　ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）６１．１１　（ｔ、３Ｈ，Ｃｏ□ＣＨｔ　ＣＨ，）、２． ４５と２．５７０Ｃ８，０）、　６．８と６．９　（２ｓ、　３Ｈ，Ａｒ）、　 ７．７９　（ｓ、　４Ｈ，Ａｒ）、　８．４２　（ｄ、ＩＨ，Ｃ０ＮＨ）。 ９．０と９．２４　（２ｓ、　４Ｈ，Ｈ，ＮＣＦ指、）。 元素分析：Ｃ＊＆５Ｎ４０ｓ、ＨＣ［、ＨｔＯ計算値：Ｃ５４，４９Ｎ５．７６ 　Ｎ１１．０５実測値：　Ｃ５４，３９Ｎ５．４９　Ｎ１１．０１例３２ β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フエニルアミノ）−１，４−ジオ キソブチルコアミノ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸、異性体 ２ β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４−ジ オキソブチノリアミノ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸エチル （１００ｍｇ）を２Ｎ　ＬｉＯＨ（５ミリ）およびメタノール（５ミリ）中室温 で２０分かきまぜた。混合物を４ＮＨＣ１で中和し、水（２０ｍｌ）で希釈した 。次にこの物質を３０分で１０〜４０％アセトニトリル／１（２０１０，０５％ ＴＦＡの勾配を用いるＲＰＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ　（ＦＡＢ）　４２７ 　（ＭＨ”″）、’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ２，４５と２．５７　（ｔ、 　４Ｈ，ｃｏｃＨｚ　ＣＨ２Ｃｏ）　、　２．６０　（ｄ、　２Ｈ，ＣＨ２Ｃｏ １　Ｈ）　、　５．０８（ｑ、ＩＨ，ＮＨＣＨ）　、５．９７　（ｓ、　２Ｈ， ０ＣＨ２０）、６．８と６．９　（ｂ、　３Ｈ，Ａｒ）、　７．７７　（Ｓ。 ４Ｈ，Ａｒ）、８．４　（ｄ、１１（、Ｃ０ＮＨ）、　８．９７と９．１５　（ ２ｓ、　４Ｈ，Ｈ２ＮＣＮＨＪ。 元素分析：Ｃ２，Ｈ＊＊ＮａＯ口、ＨＣｌ、）１２０計算値：Ｃ５２，４５Ｎ５ ．２４　Ｎ１１．６５実測値：　Ｃ５１，６２Ｈ４，８９Ｎ１１．３５例３３ β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４−ジ オキソブチルコアミノ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸このエ ステルは例３１、工程６に記載の手順に従い、例３１、工程４で単離された中間 体（ＦＡＢ−ＭＳ　：ＭＨ“＝４５５、例３２）から調製し、精製した。 このエステル（５０ｍｇ）を２Ｎ　Ｌｉ０１（（５ミリ）とメタノール（５ミリ ）で室温において２０分処理した。混合物を４Ｎ　ｌ＋ｃｌで中和し、水（２０ ｍｌ）で希釈した。 次にこの物質を３０分で１０〜４０％アセトニトリル／）１２０１０．　０５％ ＴＦＡの勾配を用いるＲＰＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｅ　 （ＭＨ”″）４２７゜と６．９　（２ｓ、　３Ｈ，Ａｒ）、　７．７７　（ｓ、 　４Ｈ，Ａｒ）、　８．３８　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ０ＮＨ）、８．８８と９．４２ （２ｓ、　４０．　Ｈ２ＮＣＮＨ２）。 例３４ β−（（４−（（４−（アミノイミノメチル）フェニルコアミノ）−１，４−ジ オキソブチル〕アミ刀−２−二トロー１．　３−ベンゾオキサゾール−５−プロ パン酸 この酸は例２１でつくられたエステルを用いて例２０記載の手順に従い調製し、 精製した。ＭＳ　（ＦＡＢ）　４７２．４　（ＭＨ”″）。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ ＳＯ−ｄ＠）δ２．４５と２．５４　（ｔ、　４Ｈ。 Ｃ０ＣＨ，ＣＨ２Ｃ０）、　２．６５　（ｄ、　２）１．　ＣＨ，Ｃ０ｚＣ）１ ２ｃ）Ｉｓ）、　５．５７　（ｍ、　ＩＨ，ＮＨＣＨ）、　U．２０　（ｄ、　 ２Ｈ。 ０ＣＩ（２０）、　７．１７と７．５１　（２ｓ、　２Ｈ，Ａｒ）、　７．７４ 　（ｓ、　４Ｈ，Ａｒ）、　８．６０　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ０mＨ）。 ８．８３と９．１４　（２ｓ、、　４Ｈ，Ｈ！ＮＣＮＨＪ。 元素分析：　Ｃ，＋Ｈｚ　ｌＮｌ０．、　ＣＰ＊Ｃ０ＯＨ，）１２０計算値：　 Ｃ４５，７７Ｈ４，０１Ｎ１１．６０実測値：　Ｃ４５，９６Ｎ３．６９　Ｎ１ １．３６ＰＲＰにおける容器内血小板凝集 健常な雄または雌のイヌを採血の前の８時間給食させ、次に０．１２９Ｍｌｌ１ ｉクエン酸ナトリウム（３，８％）３ミリを含む３０ｃｃプラスチツク注射器と 蝶形針を用いて３０ｍ１の全血を集めた。血液が抜き取られてクエン酸塩と混ざ るように注射器を注意深く回転させた。９７５Ｘｇで３．１７分間室温で遠心し 、遠心機を制動せずに停止するまで惰性で回転させることにより富血小板血漿（ ＰＲＰ）を調製した。このＰＲＰをプラスチックピペットで血液から取り除き、 室温で保持したプラスチックふた付の５０ミリ　Ｃｏｒｎｉｎｇコニカル無菌遠 心管に入れた。血小板に乏しい血漿（Ｐ　Ｐ　Ｐ）は、残りの血液を室温で２０ ００Ｘｇで１５分遠心し、遠心機を制動せずに停止するまで惰性で回転させるこ とにより調製した。 ＰＲＰを血小板２〜３Ｘ１０”個／ｍｌの血球数までＰＰＰで調整した。ＰＲＰ 調製物４００．ｃｚｌと被検化合物溶液あるいは食塩水５０μｍをＢｉｏＤａｔ ａ　、　Ｈｏｒｓｈａａ＋、ペンシルバニアで３７°Ｃにおいて１分間前インキ ュベージジンした。アデノシン５′ニリン酸（ＡＤＰ）５０μｌ　ＣＲ終濃度５ ０ｕｍ）をキュベツトに加え、凝集を１分間監視した。全化合物を二重に試験し た。結果は次のように計算した：対照のパーセント＝〔（最大ＯＤ−化合物の初 期ＯＤ）÷（最大ＯＤ一対照食塩水の初期０Ｄ）ＩＸｌｏｏ。抑制％＝＋００− （対照のパーセント）。 試験された化合物およびそれらの中間抑制濃度（Ｉｃｅ。）を表■に記録する。 ＩＣ５ｅ（血小板凝集の５０％が抑制される投薬量）は用量応答曲線の直線回帰 により計算した。例１から例２２の化合物に対する検定結果を以下の表■に示す 。 表■ 例　イヌＰＲＩ’　ＩＧ投与後のＥｘ　Ｖｉｖ。 ＩＣｓ。　効果 ３　）１０　）ＩＴ １５　ＮＴ　＋ １６　ＩＴ　＋ ２１＞１０　−（５ｍｐｋ） ２２　５．９ｘｌＯ−’　ＩＴ ２フ　＞１０　ｆｌ’ ＮＴ−試験せず 本発明化合物によるＥｘ　ＶＩＶＯコラーゲン誘発凝集の抑制目的 本検定の目的は、イヌに静脈内あるいは経口のいずれかで投与した場合の抗血小 板化合物か、ｅｘ　ｖｉｖｏコラーゲン誘発血小板凝集に及はす効果を測定する ことにある。 前処理（対照）血液試料を意識のあるイヌあるいは麻酔したイヌ（いずれもピー グル大）から抜き取り、遠心して置皿小板血漿（ＰＰＰ）を調製した。コラーゲ ンに対する凝集応答をアブリボメーターで測定し、対照として用いる。化合物は 胃内（カプセルまたは胃管による）あるいは静脈内いずれかで投与した。化合物 投与後、予定の間隔で血液試料を抜き取り、ＰＲＰを調製し、コラーゲンに対す る凝集を測定した。化合物による凝集抑制は化合物投与後の凝集応答を前処理応 答と比較することにより決定される。本研究は最高２４時間あるいは血小板凝集 が対照値に戻るまで続けた。もし凝集が７時間後もなお抑制されるならば、血液 試料をその翌朝採取し、試験する。化合物投与後に血小板凝集が抑制される時間 の長さにより活性の持続時間を決定する。 本発明に係る代表的化合物、化合物例＃１．４、および１６を試験したところ、 ２０■／ｋｇの用量でイヌに経口投与したとき、２４時間後に１００％まで血小 板凝集を抑制した。 上記説明から当業者は本発明の本質的特徴を容易に確かめることができ、そして 本発明の主旨と範囲からそれることなく、本発明を種々な使用法および条件に適 合させるように各種変更および修飾を行なうことができるであろう。 国際調査報告 １、、、、Ａ、ｖ、、Ｎ・ＰＣＴ／υＳ　９２１０８５１１、、−Ａ、、ｍｈ、 　ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０８５１１国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５０５ 　９４５４−４ＣＣＯ７Ｄ２３９／４２　Ｚ　８６１５−４Ｃ３０７１５４８２ １７−４Ｃ ３１７／６０　９４５４−４Ｃ ３３３／３８　９４５５−４Ｃ （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。 ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ 、ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ。 Ｊ　Ｐ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，Ｒ Ｕ、５Ｄ （７２）発明者　リコ、ジョセフ、ゲレースアメリカ合衆国　６３０２１　ミズ ーリ州　マンチェスター、ウッドフレスト　マノ−コート１４４３ ＦＩ （７２）発明者　ロジャー、トーマス、ニドワードアメリカ合衆国　６３０２１ 　ミズーリ州　ボールウィン、トラゴ　クリーク　ドライブ（７２）発明者　ツ ヨエング、フォウ、ジオングアメリカ合衆国　６３０２１　ミズーリ州　マンチ ェスター、シュガー　ヒル　ドライブ（７２）発明者　ザブロツキ、ジェフリイ 、アランアメリカ合衆国　６００７６　イリノイ州　スコーギー、オールド　オ ーチャード　コート１０１０８．アパートメント　２エイ

Claims (34)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、脂 環式炭化水素基、芳香族炭化水素基からなる群から選ばれ、前記基のすべてはヒ ドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル 、スルホニル、トリフルオロメチル、アミノ、アシルオキシ、フェニルおよびナ フチル（ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、および低級アルキルで任意に置換 される）で任意に置換され、 Ｒ２は単環式、二環式または三環式ヘテロシクリル基から選ばれ、前記基におけ る１から約３個のヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄から独立して選ばれ、そし て前記ヘテロシクリル基はヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ ゲン、ニトロ、カルボキシル、スルホニル、トリフルオロメチル、アミノ、アシ ルオキシ、フェニルおよびナフチル（これはハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ 、および低級アルキルで任意に置換される）により任意に置換され、Ａは低級ア ルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、脂環式基からなる群から選ば れ、そして前記基のすべてはヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル、ハ ロゲン、芳香族炭化水素（ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシおよび低級アルキ ルで任意に置換される）で任意に置換され、Ｗは水素、低級アルキル基、低級ア ルケニル基、低級アルキニル基、脂環式炭化水素基および芳香族炭化水素基から なる群から選ばれ、前記基のすべてはヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アル キル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アシルオキシ、フェニルおよびナフチル（ハ ロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、および低級アルキルで任意に置換されること がある）で任意に置換され、Ｚ、Ｚ′、Ｚ′′はそれぞれ独立に、水素、低級ア ルキル基、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、スルホニル、カルボキシル、および ヒドロキシル基からなる群から選ばれ、そして ｑは０から約６の整数である、 を有する化合物、またはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグもしくはエステ ル。
2. ２．Ｒ１は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、脂環 式炭化水素基、芳香族炭化水素基からなる群から選ばれ；Ｒ２は単環式、二環式 または三環式ヘテロシクリル基から選ばれ、前記ヘテロシクリル基における１か ら約３個のヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄から選ばれ、そして前記ヘテロシ クリル基はヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、 カルボキシル、スルホニル、トリフルオロメチルおよびアミノにより任意に置換 され； Ａは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、および脂環式炭化 水素基からなる群から選ばれ； Ｗは水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、脂環式炭化 水素基、および芳香族炭化水素からなる群から選ばれ、Ｚ、Ｚ′、Ｚ′′ははそ れぞれ水素、低級アルキル基、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、スルホニル、カ ルボキシル、およびヒドロキシル基からなる群から選ばれ；そして ｑは０から約６の整数である、 請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｒ１は水素、１から約６炭素原子の低級アルキル基、２から約６炭素原子の 低級アルケニル基、２から約８炭素原子の低級アルキニル基、３から約６炭素原 子の脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基から選ばれ；Ｒ２は単環式または二環 式ヘテロシクリル基から選ばれ、前記ヘテロシクリル基における１から約３個の ヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄から選ばれ、そして前記ヘテロシクリル基は ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ ル、スルホニル、トリフルオロメチルおよびアミノで任意に置換され； Ａは１から約６炭素原子の低級アルキル基、２から約６炭素原子の低級アルケニ ル基、２から約４炭素原子の低級アルキニル基、および３から約５炭素原子の脂 環式炭化水素基から選ばれ； Ｗは水素、１から約６炭素原子の低級アルキル基、２から約６炭素原子の低級ア ルケニル基、３から約６炭素原子の脂環式炭化水素基、および６から約１２炭素 原子の芳香族炭化水素基から選ばれ；Ｚ、Ｚ′、Ｚ′′はそれぞれ独立に、水素 、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、スルホニル、カルボキシルおよび低級アルキ ル基からなる群から選ばれ；そしてｑは０から約６の整数である、 請求項１記載の化合物。
4. ４．Ｒ１は水素、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基、置換フェニル基（ 各置換基はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよびカルボキシル基から なる群から選ばれる）から選ばれ； Ｒ２は単環式または二環式ヘテロシクリル基からなる群から選ばれ、前記ヘテロ シクリル基における１から約３個のヘテロ原子は窒素であり、そして前記ヘテロ シクリル基はヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ 、カルボキシル、スルホニル、トリフルオロメチルおよびアミノで任意に置換さ れ； Ａは低級アルキル基、低級アルケニル基および低級脂環式炭化水素基から選ばれ ； Ｗは水素および低級アルキル基からなる群から選ばれ；Ｚ、Ｚ′、Ｚ′′はそれ ぞれ独立にハロゲンおよび水素、およびアルコキシ、および低級アルキル基から なる群から選ばれ；ｑは０から約６の整数である、 請求項１記載の化合物。
5. ５．Ｒ１は水素、低級アルキル基、およびベンジル基からなる群から選ばれ；Ｒ ２はピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフェニルまたはベンゾジオキソ リルで、これらはヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニ トロ、カルボキシル、スルホニル、トリフルオロメチルおよびアミノで任意に置 換され； Ａは低級アルキル基、低級アルケニル基、および低級指環式炭化水素基からなる 群から選ばれ； Ｗは水素および低級アルキル基からなる群から選ばれ；Ｚ、Ｚ′、Ｚ′′は水素 であり；そしてｑは０から約４の整数である、 請求項１記載の化合物。
6. ６．「Ａ」はメチレン、エチレン、プロピレン、シクロプロピレンまたはシクロ ヘキシレンからなる群から選ばれる、請求項４記載の化合物。
7. ７．ヘテロシクリル基はピリジニル基、ピリミジニル基、ベンゾジオキソリル基 、フラニル基またはチオフェニル基から選ばれる、請求項４記載の化合物。
8. ８．β−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−１，４ −ジォキソブチル〕アミノ〕−３−ピリジンプロパン酸エチルである、請求項１ 記載の化合物。
9. ９．βＳ−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−１， ４−ジオキソブチル〕アミノ〕−３−ピリジンプロパン酸エチルである、請求項 １記載の化合物。
10. １０．β−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−１， ４−ジオキソブチル〕アミノ〕−３−ピリジンプロパン酸である、請求項１記載 の化合物。
11. １１．βＳ−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−１ ，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−３−ピリジンプロパン酸である、請求項１記 載の化合物。
12. １２．β−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−１， ４−ジオキソブチル〕アミノ〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸 エチルである、請求項１記載の化合物。
13. １３．βＳ−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−１ ，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパン 酸エチルである、請求項１記載の化合物。
14. １４．β−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−１， ４−ジオキソブチル〕アミノ〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸 である、請求項１記載の化合物。
15. １５．βＳ−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−１ ，４−ジオキソブチル〕アミノ〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパン 酸である、請求項１記載の化合物。
16. １６．少なくとも１種の製薬上容認しうる無毒性担体および少なくとも１種の請 求項１記載の化合物を前記担体と共に含んでなる医薬品組成物。
17. １７．少なくとも１種の製薬上容認しうる無毒性担体および少なくとも１種の請 求項２記載の化合物を前記担体と共に含んでなる、請求項１６記載の医薬品組成 物。
18. １８．少なくとも１種の製薬上容認しうる無毒性担体および少なくとも１種の請 求項３記載の化合物を前記担体と共に含んでなる、請求項１６記載の医薬品組成 物。
19. １９．少なくとも１種の製薬上容認しうる無毒性担体および少なくとも１種の請 求項４記載の化合物を前記担体と共に含んでなる、請求項１６記載の医薬品組成 物。
20. ２０．少なくとも１種の製薬上容認しうる無毒性担体および少なくとも１種の請 求項５記載の化合物を前記担体と共に含んでなる、請求項１６記載の医薬品組成 物。
21. ２１．少なくとも１種の製薬上容認しうる無毒性担体および少なくとも１種の請 求項８記載の化合物を前記担体と共に含んでなる、請求項１６記載の医薬品組成 物。
22. ２２．少なくとも１種の製薬上容認しうる無毒性担体および少なくとも１種の請 求項９記載の化合物を前記担体と共に含んでなる、請求項１６記載の医薬品組成 物。
23. ２３．少なくとも１種の製薬上容認しうる無毒性担体および少なくとも１種の請 求項１０記載の化合物を前記担体と共に含んでなる、請求項１６記載の医薬品組 成物。
24. ２４．少なくとも１種の製薬上容認しうる無毒性担体および少なくとも１種の請 求項１１記載の化合物を前記担体と共に含んでなる、請求項１６記載の医薬品組 成物。
25. ２５．少なくとも１種の製薬上容認しうる無毒性担体および少なくとも１種の請 求項１２記載の化合物を前記担体と共に含んでなる、請求項１６記載の医薬品組 成物。
26. ２６．少なくとも１種の製薬上容認しうる無毒性担体および少なくとも１種の請 求項１３記載の化合物を前記担体と共に含んでなる、請求項１６記載の医薬品組 成物。
27. ２７．少なくとも１種の製薬上容認しうる無毒性担体および少なくとも１種の請 求項１４記載の化合物を前記担体と共に含んでなる、請求項１６記載の医薬品組 成物。
28. ２８．少なくとも１種の製薬上容認しうる無毒性担体および少なくとも１種の請 求項１５記載の化合物を前記担体と共に含んでなる、請求項１６記載の医薬品組 成物。
29. ２９．血小板凝集を抑制するように哺乳動物を処置する方法において、このよう な処置を必要とする哺乳動物に、治療上有効な量の請求項１記載の少なくとも１ 種の化合物を投与することからなる上記方法。
30. ３０．治療を必要とする哺乳動物に、治療上有効な量の請求項２記載の少なくと も１種の化合物を投与することからなる、請求項２９記載の血小板凝集を抑制す るように哺乳動物を処置する方法。
31. ３１．治療を必要とする哺乳動物に、治療上有効な量の請求項３記載の少なくと も１種の化合物を投与することからなる、請求項２９記載の血小板凝集を抑制す るように哺乳動物を処置する方法。
32. ３２．治療を必要とする哺乳動物に、治療上有効な量の請求項４記載の少なくと も１種の化合物を投与することからなる、請求項２９記載の血小板凝集を抑制す るように哺乳動物を処置する方法。
33. ３３．治療を必要とする哺乳動物に、治療上有効な量の請求項５記載の少なくと も１種の化合物を投与することからなる、請求項２９記載の血小板凝集を抑制す るように哺乳動物を処置する方法。
34. ３４．治療を必要とする哺乳動物に、治療上有効な量の請求項８、請求項９、請 求項１０、請求項１１、請求項１２、請求項１３、請求項１４、または請求項１ ５記載の少なくとも１種の化合物を投与することからなる、請求項２９記載の血 小板凝集を抑制するように哺乳動物を処置する方法。