JPS60209587A - ２‐イミドメチル‐ペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−イミドメチル−ベネムｍ４体、それらの製
造法およびそれらヲ言有する薬用および動物医薬用組成
物に関する。

本発明は次の一般式　。

１ λ （式中、Ｒ１は水素原子または１〜６個の炭素原子を有
する、１またはそれ以上の遊離のまたは保護されたヒド
ロキシ基で置換されているか１またはｄ侯されていない
厘鎖まｆｃは分枝鎖フルキルを表わし、Ｘは酸素原子ま
たはイミド基を♀ 支 または不飽和の複素環基であって、置換基七Ｍしないも
のであるか、または１個またはそれ以上の、同一で必る
〃為または異なった置換基で置換さｉｔたものでめっで
、この置換基は（ａＪオキソ基ｔシア７基亀ニトロ基ま
たは〕−ロゲン原子、＋ｔ）Ｊ次の式−ｋＪＲ５Ｒ４、
−０００Ｒ３、−００’ＮＲ３Ｒ４、−０ＯＮＲ５Ｒ４
、−０Ｒ３（式中、Ｒ５は水素原子誉たは１〜６個の炭
素原子を有するアルキル基を、そしてＲ４は水素１〜５
個の炭素原子を有するアルキル基またはフェニル基、フ
リル基、チェニル基またはピリジル基を表わす）および
ｌｃ７虐鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルケニル基
でめって、置換基全力しないものであるか、または１個
またはそれ以上の上記した（ａ）および＜ｂ）に記載し
た置換基を有するもの、から選ばれるものｔ−表わし、
但父 ミド全表わさないものとし、そしてＲ２は水系原子、ベ
ネムカルボキシレート成分と共に薬物学的にまたは動物
医薬用に許容しうる塩を形成する有機または無機の陽イ
オン、またはベネムカルボキシル成分と共に化学的にま
たは生理学的に切断町Ｎ目なエステルを形成する有機の
基を表わす） で示される２−イミドメチル−ペネム誘導体を提供する
ものである。

本発明は異性体混合物の形のまたは個々に分別された異
性体の形いずれかの一般式１の化合物のすべての可能な
娩例異性体および光学異性体を包言する。塩基性の基が
存在する場合には、本発明はまた薬物学的に許容しうる
酸付加塩、即ち鉱酸例えば塩酸との、またはカルボン酸
例えば酢酸との塩、またはその分子内塩（両性イオン）
をも包ぎする。酸基が存在している場合には本発明はま
たその薬物学的に許容しりる塩即ち無機塩基との塩例え
ばＮａ＋またはに＋埴または薬物学的に許容しうる有機
塩基例えばリジンおよびプロ力インとの塩をも包官する
。

一般式Ｉの好ましい化合物は Ｒ１が１−ヒドロキシエチル基を表わし、Ｘが酸素原子
全表わし、 そして好ましくは１または２の、同一のまだは異った、 （ａリオキソ基、 （ｂ′）アミノ、メチルアミノ、カルボキシ、カルバモ
イル、カルバモイルオキシ、アセトアミ換水の１または
２で置換されているメチルまたはエチル基 よシ選んだ置換基で置換されている、以下の複素環部ち の−を表わし、そして Ｒ２が水素、ナトリウムまたはカリウム原子またはアセ
トキシメチルまたは（５−メチル−２−オキソ−ｉ、３
−　：）オキソシン−４−イル）−メチル基を表わして
いるものである。　１特に好ましい化合物は以下のもの
である。

Ｈ Ｕ 本発明によって、一般式１の化合物は、一般式■ （式中Ｒ１およびＲ２は前記定義の通りである）のカル
ビノールｉたけその保護騎導体金一般式義の通シである
）の化合？！７またはその保諌誘導体と縮合させ、そし
て心安に応じて保護基のブロックを解除することによっ
て潜ることかできる。この反応は小活注中性溶媒に溶解
させたこの試楽倉、三価燐化合物およびアゾジカルボン
ばジエステルまたは後者の２の試薬の前形成コンプレッ
クスと、−８０℃〜、約４０℃の温度で処理することに
よって実施しうる。好ましい中性溶媒はテトラヒドロフ
ランであシ、好ましい燐化合物はトリフェニルホスフィ
ンであｐ、好ｔしいアゾジカルボン鍍ジエステルはジエ
チルアゾジカルボキシレートでりす、前記縮合の実施に
好ましい温度範囲は０℃〜２５℃の間でめる。

この方法は一般式１の化合物の製造に幻しては非常に価
値のあるものであることが見出された。

その理由はそれ自体は既知の方法（例えはその活性エス
テル例えばメシレートまたはトシレートによるカルビノ
ールＨの活性化または４−アセトキシアゼチジノンおよ
び、置換エタンチオ酸から出発する方法）を使用する同
様のものによ）示唆されうるその他の方法は所望の生成
物を劣った収率でしか、または全く与えないからである
。一般式Ｈの中間体は英国％許第２１１１４９６号明細
書ＶＣ記載されている。一般式■の化合物は既知の化合
物であるかまたは既知の方法によって既知の化合物から
得ることができる。本発明によシ与えられる遊離酸ベネ
ム化合物およびそれらの塩特にそれらのナトリウムおよ
びカリウム塩はインく゛ドロでｌ古注な、巾広いスペク
トルの抗菌剤であることが見出されている。％に２−メ
チルペネム骨格への複素環成分の導入は予期せざること
に、後者に固有的に伴在する抗菌活性を改吾させること
が見出された。次の表は一般式１の典型的化合物の活性
と示す。

「化合物６」のインビトロ活性 ＭＩＯ（Ｊ／ゴ） スタフィロコッカス・アウレウス・スミス株　０．０９
スタフイロコツカス・アウレウス２０９Ｐ　０．０４５
スタフイロコツカス・エヒテルミデイＦＫ１０９　０．
０４５サルシナ・ルテア　ＡＴＯＯ９３４１０，０４５
ストレプトコツカス・ビロゲネスＡＴＯＯ１２３８４０
，１８クレブシエラ・エロゲネス　１５２２Ｋ　１．５
６クレブシエシ・エロゲネス　１０８２Ｅｉ”　１．５
６クレブシエ２・ニューモニエ　ＡＴＯＣ１００３１０
，７８エンテロバクタ−・クロアカ　Ｐ９９”　６．２
５エシエリヒア・コリ　Ｂ　０．３９ エシエリヒア嗜コリ　Ｂ　Ｏｅｆ　Ｒ”　［１，７８エ
シエリヒア・コリ　０２６：Ｒ６ａ３９エシェリヒア・
コリ　０２６：Ｒ６０ｅｆ　Ｒ”　０．７８エシエリヒ
ア・コリ　Ｒ６’Ｋ　Ｔｅｎ　Ｉ”　１．５６エシェリ
ヒア・コリ　Ｋ１２　０．７８エシエリヒア・コリ　Ｇ
２２７　０．１９プロテウス−モルガニ　ＡＴＯＯ２５
８３０１，５６シトロバクター・７０インデイ　Ｂ　９
　３．１２プロビデンシア・ステニアティ　５３３５／
１　０．７８プロビデンシア・ステニアティ　５２９２
／２　１．５６傘　β−ラクタマーゼ産生株 更にこれら化片物は血清蛋白質ｒ／′ｃ晶反ｒ（は請合
しないこと、そしてＡ基が塩基性中心例えばアミンまた
はアミジノ基倉詮有している場合には、それらはまた緑
を濃Ｉ７１！ｉ株に対しても活性でめることが見出され
た。インビボで非経腸投与後にテストされ゛た揚台、こ
れら化合物はダラム陽性およびダラム塵注菌両方に起因
する感染症の処置に高度の治療的有効性を示した。それ
らの毒性は全く無視しうるものであった。更Ｖこ％に酵
素的に不安定なエステルの形において例えばアセトキシ
メチルエステルの形においてこの化合物ｌは経口的に投
与された場合有効であることが見出された。従って木兄
ｉｉＪの中には化合物１および通常の担体または希釈剤
を首府する薬用または＃ＪｗＪ医渠用組成物が８ざされ
る。これら組成萄は静脈内またはＲカ肉内投与用の溶液
または懸濁剤、経口投与用の錠剤、カプセル、ドロップ
またはシロップ、直腸内投与用の坐剤−腔内投与用のブ
ージー、吸入用エロゾルおよび局所処ｊａ用のローショ
ン、クリームおよび軟膏の形で６１１）うる。

以下の実施例は本発明ｒ説明する。

例　１ ナトリウム（５Ｒ，６８）　−６−（ＩＲ−ヒドロキシ
エチル）−２−スクシンイミド−メチルペネム−６−カ
ルボキシレート （ａＪ段階 ２２５　ｍｙのトリフェニルホスフィンおよび１３１μ
ｔのジエチルアゾジカルポキンレートを０℃で３−の乾
燥蒸留テトラヒドロ７シン中で攪拌した。１ＵｊｔＩＩ
Ｕ後この混合物を、３００　Ｒｆｌのアリル−（５Ｒ，
ｓｓ）　−６−（ｌｎ）−第３ブチル−ジメチルシリル
オキシエチル）−２−ヒドロキシメチル−ペネム−３−
カルボキンレートおよび９９ｍｙのスクシンイミドの同
一溶媒中の溶液ｒｃ加えた。室温に数装置いた後、酢酸
エチルと水を加えｆｃ。乾燥させた有機層ｔ、シクロヘ
キサン：酢戚エチル混合′ａｋ使用して、パックしたシ
リカの濾過層（θｅｐｔ）上で濾過すると、アリル（５
Ｒ，６日）　−６−（ＩＲ−第３ブチルジメチル−シリ
ルオキシエチル）−２−スクシンイミドメチル−ペネム
−３−カルボキシレートがほとんど定量的収率でシロッ
プとして得られた。

ｒｍａｘ　（フィルム）１７７０および１７１０ｂｒｃ
ｌｎ−１ｐδ（ＯＤＯｌ）５　（なかんずく〕：２゜８
０　（４Ｈ，ｓ　、　０Ｈ２Ｇす、３７０（ＩＩ（、ｃ
ｕｄ’、Ｊ−１，８および４．５　ＨｚｅＨ−６）、４
．７６Ｃ２Ｈ＊ＡＢｑの中心、、Ｔ−１６Ｈｚ、０Ｈ２
Ｎ）％　５．５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８　ＨｚｅＨ−５）
ｐｐｍ （ｂ）　段　階 ４　ｐｒｌの乾燥テトラヒドロフシン中の前記化合物の
浴／ｆ、全一連に−２９０μｔの酢酸および５００ｍｇ
のテトラブチルアンモニウムフルオライド３水和物で処
理した。室温に２０時間放置した後、真夕中で溶媒を除
去しそして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによシ
梢製すると、アリル（５Ｒ，６Ｂ）　−６−（ＩＲ−ヒ
ドロキシエチル）−２−スクシンイミドメチル−ペネム
−３−カルボキシレートが白色粉末として得られた。

２１Ｏｆｆ１ｇ（７６，４％）；ｍ、ｐ、１２４〜１２
６℃；ｒｍａｘ（ＣＨＯ４３フィルム）３４５０．１７
９０および１７０５ｃ＋ｎ−１；δ（ＯＤＯｊ３）（な
かんず＜　）　２．８０（４Ｈ，θ；０Ｈ２００）、３
．７０（ＩＨ，ａａｌＪ日１．８および６．５ＨｚＨ−
６）、４．８０　（２Ｈ、ＡＢｑの中心、Ｊ−１２Ｈｚ
。

ＣＨ２Ｎ）％　５．５５（１ｙｄｅＪ＝１．８　Ｈ２＃
Ｈ−５）ｐｐｍ（ｃ）段階 ２０ＱＩ）トリフェニルホスフィンおよび２Ｑｍｇのテ
トラキス（トリノエニルホスフインンパラジウム（０７
を、２−のナト２ヒ１日フランおよび２ゴのジクロロメ
タン中の前１ｅ（ｂ７段１＠からの物質２　Ｑ　Ｑ　７
１１９の浴液に加え、次いで鹿ちに１０υ彎のカリウム
エチルヘキサノエートを加えた。

５分闇撹＃俊、真壁下に溶媒全一部除去しそしてジエチ
ルエーテルを加えて粗製のナトリウム（５Ｒｔ６ｓ）　
−６−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−２−スクシンイミ
ド−メチル−ペネム−６−カルボキシレートよシ底る白
色粉末を沈殿芒せた。

この生奴物を逆相クロマトグラフィー（メルクＣ−１８
ベツド）により水で沼田させることによシ梢製し、そし
て適当な分画全凍結乾燥させた。

Ｒｆ口０．６Ｂ＜メルクキーゼルゲ゛ル６０　Ｆ’　２
５４シラニジールト）。

Ｃ２ＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＨＣｊＯＯＨ１Ｂ：２：１）
；λｍａｘｃＨ２０）６０６　ｎｍ；ｒｍａＸ（Ｋ”ｒ
月７７０および１７ＣＪＱ　ｃｍ−’　；Ｊ（Ｄ２０）
１．３［１（３Ｈ。

ｒｉ、％Ｈ５−ＣＨ）、２．８５（４Ｈ，Ｂ、０Ｈ２Ｑ
Ｏ）、５．９Ｑｔ　ＬＨ，ｄｄ、　１．８および６Ｈｚ
、Ｈ−６ンｓ　４．２４（ＩＨ，ｍ、ＯＨ５，ＯＨ，Ｏ
Ｈ）、４．８６（２Ｈ、ＡＢｑの中心＊　ＪＩ＝＝１６
　Ｈｚ　ｅ　ＯＨ２Ｎ　）、５．６０Ｃ１Ｈ，ｃｌ、Ｊ
−１，８Ｈｚ、Ｈ−６）ｐｐｍ 例　２ 例１の記載のものとｊ句碌の方法と使用することＶＣよ
って次の化合物が祷られた。

カリウム（５Ｒ，６８）　−６−（ＩＲ−ヒドロキシエ
チル）　−２−Ｃ２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリ
ジン−６−イル）−メチル〕−ヘネムー３−カルボキシ
レート（工、Ｒ−１−ヒドロキシエチル、Ｒ２０に、Ｘ
＝Ｏ，Ａ−８−ＯＨ２−）出発物質：アリル（ＳＲ，６
Ｂ）　−６−（ＩＲ−亮３ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）−２−ヒドロキシメチル−ベネム−６−カルボ
キシレートおよび２．４−チアゾリジンジオン （ａＪ段階：　ｌ　、Ｒ１−ＯＨ（Ｏ８ｉＲ１−０Ｈ（
Ｏ８ｉ　、　Ｒ２＝アリル、ＸおよびＡは前記の通シ。

収率　９１％。結晶。ｍ−ｐ、１．５７〜１６８℃■Ｒ
ニジｍａｘ（ＫＢｒ）１７８０．１６８５　ブロードＣ
ｗＬ−１ＮＭＲ：δ（０ＤＯ６３、６０ＭＨｚ　）、０
．０７（６Ｈ，ｓ、ＳｉＭｅ２）、０．８７（９Ｈ。

ｓ、５ｉＢｕ　）、１．２６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６　Ｈ２
，ＯＨ３，ＯＨ）、３．６５（１Ｈ。

ａｃｔ、Ｊ−４および＜　２　Ｈｚ、Ｈ−６）、３．９
７（２Ｈ，ｓ　、　０ＯＯＨ２Ｓ）、４．１６（ＩＨ＊
　ｄｑ、Ｊ＝６および４Ｈ２，Ｈ−８）、４．５０〜４
．９０　（２Ｈ。

ｍ　＊　ＯＨ２−Ｌ　Ｈ−ＯＨ２）、５．２４および４
．７３（２Ｈ，−ｆ−れぞれｄ、Ｊ＝ＣＨ２）、５．５
０（１［（、ｄ、Ｊ＜２　Ｈ２，Ｈ−５）（ｂＪ　段階
”Ｉ＊Ｒ２−アリル；Ｒ１，ＸおよびＡは表記の通り。

収率ニア６．６％；白色、１６晶、ｍ、ｐ、　１３５〜
１６７ｃ工Ｒニジｍａｚ（ＫＢｒ）３４２０　、１７９
０　、１７３５　、　ｊ７１Ｄ　ｓ　１６６ＤＣＩＩＬ
−’ＮＭ化δ（ＯＤＯｔ５．６０　ＭＢ２）％１．３０
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６　Ｈｚ、０Ｈ５０Ｈ）、＆７０（Ｉ
Ｈ，ａａ、Ｊ−５オｊヒ（２Ｈｚ、Ｈ−６）、４．００
（２Ｈ，Ｓ。

０００Ｈ２Ｓ）、４．１３（ＩＨ，ｄｑ　、Ｊ”’６お
よび５　Ｈｚ、Ｈ−８）、４．４〜５．０（２Ｈ，ｍ、
　０Ｈ２０Ｈ＝ＯＪ　）、４．７７および５．２４（２
Ｈ，それぞ５．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＜２　Ｈｚ、Ｈ−５）
（ｃ）段階：　Ｉ　％Ｒ１、Ｒ２、Ｘ　％Ａハｂ、記（
７）Ａ’）試薬：ナトリウムエチルヘキサノエートの代
シＶＣカリウムエチルヘキサノエート。

収率　８Ｂ１％、黄色粉末。

工Ｒ：ｖｍａｚ（ＫＢｒ）５４００ブロード、１７６５
ブロード、１６７５ブロードｃＩｎ″−１ ＮＭＲ：δ（Ｄ２０，６Ｑ　ＭＢ２）、１．３３（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝６　Ｈｚ、ＯＨ５，０Ｈ）、１９６（ＩＨ，
ａｄ＃Ｊ−５および＜２Ｈｚ、Ｈ−６）、４．３０（２
Ｉ（，８＃０００Ｈ２Ｓ）、４−０〜４．４　（Ｉ　Ｈ
＊　ｍ　＊　）ｉ　−８）、４．７９および５．３３（
２Ｈ。

それぞれｃｌ、Ｊ＝１７．　Ｈｚ、０Ｈ２ｋＪ）、５．
６５（ＩＨ劃、Ｊ（２Ｈｚ。

Ｈ−５） ＵＶ：λｍａｘ（Ｈｚ０）３０６　ｎｍ（ε−４，８５
０）例　３ 例１の記載と同様の方法を使用し一〇、次の化合物が得
られた。

ナトリウム（５Ｒ，６Ｓ）　−６−（ＩＲ−ヒドロキシ
エチル）　−２−Ｃ２，４，５−トリオキソイミダゾリ
ジン−１−イル）−メチル〕−ヘネムー６−カルボキ７
レート（１％Ｒ１−１−ヒドロキシエチル、Ｒ２＝Ｎａ
　％　Ｘ＝Ｏ、Ａ−ＮＨ−０−）＋１ 出光物置：アリル（５Ｒ，６Ｓ）　−６−（ＩＲ−第６
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−ヒドロキシ
メチル−ペネム−６−カルボキシレートおよびパラバン
戚。

（ａＪ　段　階：　ｌ　％Ｒ１−ＯＨ（０８１ＭＲ１−
０Ｈ（ＯＲ３；Ｒ２−アリル；ＸおよびＡは前記の通り 収率　５９２％（プラス２８．１％の対称的にジ置換さ
れたトリオキソイミダシール）白色結晶、ｍ、ｐ、　１
７３〜１７４　Ｃ。

ｌＲニジｍａｘ（ＫＢｒ）　１７８５シヨルダー、１７
５０ブロード、１７００ｃｍ−ＩＮＭＲ：δ（ＣＤ３０
００Ｄ３，２００　ＭＨｚ）：［］、０８（６Ｈ，ｓ、
ＳｉＭθ２）％０．８８（９Ｈ，ｓ、５ｉＢｕｔ）、１
．２５（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ、ＯＨ３，０Ｈ）、３．
８９（ＩＨ，ｄａ、Ｊ＝３．６および１．８　Ｈｚ、Ｒ
７６）、４．３１（ＩＨ，ｄｑ。

Ｊ−＝６および３．６　Ｈｚ、Ｈ−８）、４．６８およ
び４．７６（２Ｈ，それぞれｄｔ　、　Ｊ’−１４，４
、５，４お工ひ１．８　Ｈｚ、ＱＣ！Ｈ２０Ｈ＝ＯＨ２
）、４．８２および５．２６（２Ｈ，それぞれｄｓＪ＝
１６．８　Ｈｚ、０Ｈ２Ｎ）、５．２２ｄ、Ｊ−１，８
Ｈｚ、Ｈ−５）、５．９８（ＩＨ，ｄａｔ、Ｊ”１９＋
　１０．８および５．４　Ｈｚ　、　Ｃ！Ｊ　、　０Ｈ
＝ＯＨ２）（ｂＪ　段階：　Ｉ％Ｒ２＝アリル、Ｘおよ
びＡは表記の通シ 収＄６０．６％、無晶形固体 工Ｒニジｍａｘ（０ＨＯ１５）　１７８５．１７５０．
１７１０　儒−’ＮＭＲ：δ（ｃＤ３０００Ｄ５．６０
　ＮＨ２）　１．３０（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ。

ＯＪ、ＯＨ）、３．８５（ＩＨ，ａｄ、Ｊ＝７ｈよびく
２）、４．１５（ＩＨ，ｍ。

Ｈ−８）、４．７８（２Ｊｍ、ＯＨ２，ＣＨ−ＣＨ２）
、５．１ａ（２ａｓＡｓｑｓＯＨ２Ｎ）、５．２〜５．
７５（２Ｈ，ｍ、　０Ｈ２ａＨ＝ＯＨ２）、５．８７（
１ｆＬＬＪ（２，Ｈ−６）、５．８〜６．３（ＩＨ，ｍ
、０Ｈ２０Ｈ＝ＯＨ２）（ｃ）段階’　Ｉ　、Ｒｉ　ｓ
Ｒ２、ＸおよびＡは表記の通シ収率　４５％、黄色固体 工Ｒニジｍａｘ（ＫＢｒ）　１７７０シヨルダー１７５
０．１７［Ｊ［ｌ　ｃ”ｍ−１例　４ 例１記載のものとＩ？ｙＩ４＊の方法全使用することニ
ヨって、次の化合物か得られた。

ナトリウム（５Ｒ１６Ｓ）　−６−（ＩＲ−ヒドロキシ
エチル）−２−（（１−（５−二トロー２−フルフリリ
デンイミノ）　−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−
６−イル〕−メチル】−ペイムー６−カルボキシレート
（工ｓ　Ｒ１”’　１−ヒドロキシエチル、Ｒ２ｅ＝Ｎ
ａ　、　Ｘ−０％／ 出発物質：アリル（５Ｒ，６８）　−６−（ＩＲ−第６
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−ヒドロキシ
メチル−ペネム−３−カルボキシレートおよびニトロフ
ラントイン （ａ）段　階：　［％Ｒ１＝ＯＨ（Ｏ８ｉＭｅ２Ｂｕｔ
）ＯＨ５；Ｒ２−アリル；ＸおよびＡは前記の通） 収率　８（１７％（クロマトグラフィー不要。ジエチル
エーテル添加により結晶化誘導）黄色粉末、ｍ、ｐ、２
３０℃ 工Ｒニジｍａｘ（ＫＢｒ　）　１７８５．１７２５．１
７００．１５７り　、１５２０．１４３０．１３４５　
Ｑｌｌ−１ ＨＭＲ：δ（ＯＤＯ６３ｅ２００　ＮＨ２）：’０．０
４（６Ｈ，ｓ、ＳｉＭｅ２）、（１８５（９Ｈ，８，Ｓ
ｌ、Ｂｕｔ）、１．１９（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，２Ｈｚ、
Ｃ！Ｊ、ＯＨ）、３．７０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．７お
よび１．６　Ｈｚ、Ｈ−６）、４．２３　（Ｉ　Ｈｅ　
ｄｑ　ｅＪ−６，２および４．７　Ｈ２，Ｈ−８）、４
．３３（２［（，８，Ｎ０ＯＯＨ２Ｎ）、４．７２およ
び４．７９（２Ｈ，それぞれｄ４ｔ、Ｊ−１２，６およ
びく２Ｈｚ　、　ＯＨ２−０Ｈ−ＯＨ２）、４．７８お
よび５．３２（２Ｈ，それぞれｄ。

Ｊ”’１６．８　Ｈｚ、ＯＨ２−Ｍ）、５．２８（ＩＨ
＊ｄｑ−Ｊ−１０および〈２（ＩＨ劃側ｔ、Ｊ＝１７．
１０および６　Ｈｚ、０Ｈ２−ＯＨ＝ＯＨ２）ｌｂ）段
階：１％Ｒ２−アリル、Ｒ１、ＸおよびＡは表記の通シ 収率　６６．４％（クロマトグラフィー不安、ジクロロ
メタン／ジエチルエーテルで磨砕）黄色粉末。ｍ、ｐ、
　１５８〜１６０℃ 工Ｒニジｍａｘ（ＫＢｒ）１７７５　、１７２５．１６
９５　、１５７５．１５２０．１４２０　ｍ−１ （０３段階”　Ｉ　ＮＨ１、Ｒ２、ＸおよびＡは表記の
通シ収率　８０％、黄色粉末 工Ｒニジｍａｘ（ＫＢｒ）１７６５　、１７２０　、１
６７０〜１６９０　（１！＋１！−’ＮＭＲ：δ（Ｄ２
０．２００　Ｍｌ（Ｚ）　１．２８（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６
，４Ｈｚ、ＯＨ３，ＯＨ）、３．９２（１１（、ｄｄ、
６．１５　Ｈｚ、Ｈ−６）、４．２３　（Ｉ　Ｈｓ　ｄ
ｑ　ｓ　Ｊ＝６．４および１．５　Ｈｚ、Ｈ−８）、４
．５４（２Ｈ，ｓ、Ｎ−ＣＱ−ＯＨ２−ｋｌ）、４．７
２および５．２７（２Ｈ，それぞれａ、Ｊ＝１６．５　
Ｈ２，０Ｈ２１Ｊ）％　ｂ、６４（ＩＨｅｄ、Ｊ＝１．
５Ｈｚ、Ｈ−５）、ｌ　１５　（Ｉ　Ｈ＃　ａ　ｅ　；
ｒ＝ｈｑ　Ｈｚ−フリル３−Ｈλ７．６１（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝３．９　Ｈ２，４−Ｈ）、７．８５（ＩＨ，ｓ、Ｎ
−ＪＪ＝ＯＨ−）ＵＶ：λｍａｘ（Ｈ２０）　２６６Ｃ
ε−１６，５４４）および３６６　ｎｍＤ−１８゜４５
０） 例　５ 例１記載のものと同様の方法を使用して次の化合物が得
られた。

ナトリウム（５Ｒ，６Ｓ）　−６−（ＩＲ−ヒドロキシ
エチル−２−［２，４−ジオキソイミダシリン−３−イ
ル）−メチルクーペネム−６−カルボキシレート（工％
Ｒ１＝１−ヒドロキシエチル、Ｒ２−Ｎａ　；Ｘ＝Ｏ；
Ａ−ＮＨ−ＯＨ２−）出発物質：アリル（５Ｒ９６Ｓ）
　−６−（ＩＲ−第３ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−２−ヒドロキシメチル−にネム−６−カルボキシ
レートおよびヒダントイン。

ｔａＪ段階：　Ｉ　％Ｒ１＝ｃＨ（ＣＨ３１，Ｍｅ２Ｂ
ｕｔ）ＯＨ５；Ｒ２＝アリル；ＸおよびＡは前記の通シ ジエチルヒドラゾジカルボキシレートおよびトリフェニ
ルホスフィンオキサイドと共に粗製でｊＩｌ離された。

（ｂ）　段　１會：Ｉ、Ｒ２ミアリル、Ｒｉ、Ｘ％Ａは
衣り己の通シ 収率　６５．４％、全収率、白色泡状Ｉｔ／Ｉ貝。

工Ｒニジｌｌ１ａｘ（ＯＨＯ４３）、１７９（Ｊおよび
１７３０　ｃｒｎ−１ＢＩＭＲ：δ＜０ＤＣ１３，６０
ＮＨ２）　１．３０（３Ｊｄ、Ｊ−６Ｈｚ、ＣＨ３，Ｏ
Ｈ）、６．７５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−７および＜２　Ｈ２
，Ｈ−６）、４．０５（２Ｈ，ｓ。

ａｏａＨ２ｎＨ）、４−２　（１）１　ｍ　ｍ　−Ｈ−
８）、４．７０（２Ｈ，ｍ、　０Ｈ２０）ｉ＝ＯＨ２）
。

４．８０　（不明１’ＪＥ）　（２Ｈ，ｍ、０Ｈ２０Ｈ
−ＯＨ２）、５．６２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＜２Ｈｚ、Ｈ−５
）、５．６〜６．２（ＩＨ，ｍ、ＣＨ２０Ｈ＝ＯＨ２）
（ｃ）段階”　Ｉ　％　Ｒ１、Ｒ２、Ｘ　％’Ａは表記
の通シ収率　７０％白色粉末 工Ｒニジ１ｎａＸ（ＫＢｒ　）　１７７０　ｓ　１７１
０　ｓ　１５８０〜１６１０　”−’ＨＭＲ：δ（Ｄ２
０＊２００　ＭＨｚ）　１．３３（３Ｈ１ｄ、Ｊに６．
３　Ｈｚ　、　ＯＨ５，ＯＨ）、３．９５（ｉＨ，ｄｄ
、　：ｒ−１，３および６．Ｑ　Ｈｚ、Ｈ−６）、４．
１６（２Ｈ，ｓ。

０００Ｈ２ＮＨ）、４．６８および５．１５（２Ｈ，そ
れぞれａ、Ｊ＝１６．８　Ｈ２＃０Ｈ２Ｎ）、５．６８
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．３　Ｈｚ、Ｈ−５）ｐｐｍＵｖ：
λｍａｘ（Ｈ２０）　２５９（ｇ−４，５１８）および
３［］５　ｎｍ（ｇ−５，６３０）例　６ 例１記戦のものと同僚の方法を使用することによって次
の化合物が倚られた。ナトリウム（５Ｒ，６Ｓ）　−６
−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−２−（（２，４−ジオ
キソ−（ｉｎｔ６Ｈ）−ピリミジン−３−イル）−メチ
ルクーペネム−６−カルボキシレート（工、Ｒ１”’　
１−ヒドロキシエチル、Ｒ２−Ｎａ　、　Ｘ−０、Ａ−
−ＮＨ−ＯＨ＝ＯＨ−）出発物質：アリル（５Ｒ，６８
）　−６−（１Ｒ−第６ブチルジメチルシリルオキシエ
チル）−２−ヒドロキシメチル−ベネム−６−カルボキ
シレートおよびウラシル ｌａＪ段階：　ｌ　％Ｒ１＝Ｏｆ（（Ｏ８ｉＭｅ２Ｂｕ
ｔ）ＯＨ３；Ｒ２＝アリルＸおよびＡは表ｄ己の通シ ＰＰｈ５０および（ＮＨＯＯ２Ｅｔ）２との混合物で単
離された。

（ｂＪ段階：１％Ｒ２＝アリルＲｉ、ＸおよびＡは表記
の通−り 収率　２６％、竺収率、泡状物質 工ＲニジｍａＸ（ｃＨｃｔ３）６６９５．１７９０．１
７１０シヨルダー、１６９５備−１ ＮＭＲ：δ（Ｃ！ＤＯｔ３，６０　ＭＨｚ）　１．３０
（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，５ｋｌｚ）　６．７６（ＩＨ，ｄ
ａ、Ｊ−６および＜２Ｈｚ）、４．２（ＩＨ＊ｍｔＨ−
８）、４．５５および４．６２（２Ｈ，それぞれ８．す
２０Ｈ−ＯＨ２）、５．１０（２Ｈ。

ＡＥｑの中心、０Ｈ２Ｎ）、５．２〜５．６　（２Ｈ、
ｍ　、　ＯＨ２、０Ｈ＝ＯＨ２）、５．６０（ＩＨ，ｓ
、Ｊ＜２　Ｈｚ、Ｈ−５）、５．７０ｉよび７．４０（
２１（、それぞれｄ、Ｊ＝８　Ｈｚ、０Ｈ＝Ｃｋυ、５
．６〜６．２　（Ｉ　Ｈ、Ｒ１、ＯＨ２？ＯＨ２）（Ｃ
）段階’　Ｉ　％Ｒ１％Ｒ２％ＸおよびＡは表記の通シ
収率　５８％、白色粉末 ■Ｒニジｍａｘ（ＫＥｒ）１７７０．１７［１１］　、
１６８０　％　１６１］［］　、１５８［ｃｍ−ＩＮＭ
Ｒ：δ（Ｄ２０．２Ｌ）ＯＭＨｚ）１．２７（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６．４　Ｈｚ、（３Ｈ５，０Ｈ）、３．８９（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１．６および５．９１（ｚ、Ｈ−６）、
４．２２（ＩＨ，ｄｑ。

、Ｔ−５，９および６．４　Ｈ２，Ｈ−８）、４．９６
および５．２８（２Ｈ，それぞれｄ、　Ｊ＝　１５．９
　Ｈ２、（３Ｈ２Ｎ　）、５．６２（ＩＨｏｄ、Ｊ−１
，６Ｈｚ。

Ｈ−５）、５．８４（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．８１（Ｚ、Ｏ
Ｌｌ、０ＩＩ＝ン、７．６８（ｉｆ（、ｄ。

Ｊ＝７．１３　ｋｌｚ、Ｏｆ（＝ＣＨ−ＮＨ）ｐｐｍＵ
Ｖ：λｍａｘ（Ｈ２０）２６５（ε＝１３，４７５）お
よび６０８　ｎｍ（ｔ−６，１２５）特許出願人　ファ
ーミタリア・カル口・エルバ・ソシエタ・ベル・アツイ
オ一二 第１頁の続き ０発　明　者　ジヨウ゛アンニ・フラン　イタリア国セ
スキ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １〕　次の一般式 （式中、Ｒ１は水素原子または１〜６個の炭素原子を有
   する、１葦たけそれ以上の遊離のまたは保護されたヒド
   ロキシ基で直換されているか、または直俟されていない
   血＠または分枝鎖アルキルを表わし、Ｘはば素原子また
   は又 は二項の飽；ｔＯまたは不飽和の抜素猿基でめって、置
   換基を有しないものであるか、または１個またはそれ以
   上の、同一であるかまたは異なった置換基で置換された
   ものであって、この置換基は（ａＪオキソ基、シアノ基
   、ニトロ基またはハロゲン原子、（ｂ）次の式−ＮＲ３
   １’ｔ４、−ＣＯＯＲ５％　−０ＯＮＲ３Ｒ４、−０Ｏ
   ＮＲ５Ｒ４、Ｎ−（！ＯＲ４、３ −Ｎ−０Ｒ５、−Ｎ＝ＯＨＲ４、−００Ｒ４または一０
   Ｒ５（式中、Ｒ３は水素原子または１〜６個の炭素原子
   ゛を有するアルキル基を、そしてＲ４は水素１〜５１１
   ！１の炭素原子をＭするアルキル基またはフェニル基、
   フリル基、チェニル基またはピリジル基を表わす）およ
   び（ｃ）直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルクニル
   基であって、置換基を有しないものであるか、または１
   個またはそれ以上の上記したｔａＪおよび（ｂＪ　Ｋ記
   載した置換基全会するもの、から選ばれるものｔ表わ父 タルイミドｌｅわさないものとし、そしてＲ２は水素原
   子、ベネムカルボキシレート成分と共に果物学的にまた
   は動物医薬用に許容しうる塩を形成する有機または無機
   の陽イオン、またはベネムカルボキシル成分と共に化学
   的にまたは生理学的に切断可能なエステルを形成する有
   機の基を表わす） で示される２−イミドメチル−ベネム感専体。 ２）　（５Ｒ，６８）　−６−（ＩＲ−ヒドロキシエチ
   ル）−２−スクシノイミドーメチルペネムー６−カルボ
   ン酸またはそのナトリウム塩である第１項に記載の２−
   イミドメチル−ペネム誘導体。 ３）　（５Ｒ，６Ｓ）　−６−（ＩＲ−ヒドロキシエチ
   ル〕−２−Ｃ２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン
   −３−イル）−メチルツーベネム−３−カルボン酸また
   はそのカリウム塩である第１項に記載の２−イミドメチ
   ルペネム誘導体。 ４）　（５Ｒ，６８）　−６−（ＩＲ−ヒドロキシエチ
   ル）−２−Ｃ２，４，５−）ジオキンイミダゾリジン−
   １−イル）−メチルクーベネム−６−カルボン酸または
   そのナトリウム塩である第１項に記載の２−イミドメチ
   ルペネム誘導体。 ５）　（５Ｒ，６Ｂ）　−６−（ＩＲ−ヒドロキシエチ
   ル）−２−（［１−（５−二トロー２−フルフリリデン
   イミノ）　−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−６−
   イル〕−メチル）−ペネム−６−カルボン酸またはその
   ナトリウム塩である第１項に記載の２−イミドメチルペ
   ネム誘導体。 ６）　（５Ｒ，６Ｓ）　−６−（ＩＲ−ヒドロキシエチ
   ル−２−［：　２．４−ジオキソイミダシリン−３−イ
   ル）−メチル〕−ヘネムー５−カルボンＭまたけそのナ
   トリウム塩である第１項に記載の２−イミドメチルペネ
   ム誘導体。 ７）　（５Ｒ，６Ｂ）　−６−（ＩＲ−ヒドロキシエチ
   ル）−２−Ｃ（２，４−ジオキソ−（ＨＬ６Ｈ）−ピリ
   ミジン−３−イル〕メチル〕−投ネムー６−カルポン酸
   またはそのナトリウム塩である第１項に記載の２−イミ
   ドメチルペネム誘導体。 ８）次の一般式 （式中、Ｒ１は水素原子または１〜３個の炭素原子を有
   する、１またはそれ以上の遊離のまたけ保膿されたヒド
   ロキシ基で置換されているか、または置換されていない
   旦鎖または分枝鎖アルキルを表わし、Ｘは叡素原子また
   は♀ 又 は二環の飽和または不飽和の伏素壌基であって１置換基
   を有しないものであるか、または１個またはそれ以上の
   、同一であるかまたは異なった置換基で置換されたもの
   であって、この直換基は（ａＪオキソ基、シアノ基、ニ
   トロ基またはハロゲン原子、（ｂＪ内Ｃ式−ＮＲ５Ｒ４
   、−Ｎ＝ＯＨＲ４、−００Ｒ４または一〇Ｒ３（式中、
   Ｒ５は水素原子または１〜３個の炭素原子をｉ−ｒるア
   ルキル基を、そしてＲ４は水素１〜５個の炭素原子を有
   するアルキル基またはフェニル基、フリル基、チェニル
   基またはピリジル基を表わ丈）および（ＣＪ直鎖または
   分枝鎖のアルキルまたはアルケニル基でろって、置換基
   全力しないものであるか、または１個またはそれ以上の
   上記した（ａＪおよび（１）Ｊに６己載した置換基を有
   ゛するもの、７Ｊ）ら選はれるもの倉表わし、但イミド
   ヲ表わさないものとし、そしてＲ２は水素原子、ペイ・
   ムカルポキンレート成分と共に桑′＋ｇ芋的にま７Ｃは
   動物医薬用に許容しうる塩全形成する・１恢または無機
   の陽１オン、ま１ヒはベネムカルボキシル成分と共に化
   学的にまたは生理学的に切断回目Ｃなエステルと形ｗ、
   −ｒるＭ機の基を表わす） で示される２−イミドメチル−ベネム６４体を製造する
   に当シー 次の一厭式 （式中、ＲｊおよびＲ２は上記した意味を有する） で示もれるカルビノールまたはその保護されたｉす導体
   を仄の一般式 金石する〕 で示される化合物またはその保護された誘導体と糊付さ
   せ、そしてもしも必要ならばその保護基全離脱させるこ
   とからなる上記した２−イミドメチル−ペネムｄ尋体の
   製造法。