JPH07500611A

JPH07500611A - キノベンゾオキサジン，キノベンゾチアジン及びピリドーアクリジン抗腫瘍薬

Info

Publication number: JPH07500611A
Application number: JP5515097A
Authority: JP
Inventors: チユウ，ダニエル・テイー; プレツトナー，ジヤコブ・ジエイ; ハラス，ロバート
Original assignee: アボツト・ラボラトリーズ
Priority date: 1992-02-27
Filing date: 1993-02-26
Publication date: 1995-01-19
Anticipated expiration: 2012-02-05
Also published as: MX9300988A; US5624924A; JP2578576B2; PH29997A; AU3780393A; US5318965A; WO1993016702A1; IL104749A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】キノベンゾオキサジン、キノベンゾチアジン及びピリド一本発明は、抗腫瘍活性を有する化合物に関する。本発明は特に、腫瘍疾患の治療に有用なキノベンゾオキサジン、キノベンゾチアジン及びピリド−アクリジン誘導体、前記化合物を含む組成物、並びに前述のキノベンゾオキサジン、キノベンゾチアジン及びピリド −アクリジン誘導体による腫瘍疾患の治療方法に関する。

発明の背景ある種のキノロン化合物が抗菌活性を有することは知られている。例えば、参考として本明細書に組み入れる１９８６年８月１９日発行のり、　Ｃｈｕによる米国特許第４゜６０７．０３２号は、抗菌活性を有する１−置換アミノ−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−ギノ［２，３，４−ｉ。

ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸誘導体を開示している。密接に関連する抗菌活性のあるキノベンゾチアジン及びキノベンゾオキサジン誘導体も、Ｃｈｕを出願人とする１９８５年７月９日発行の米国特許第４．５２８．２８５号、１９８５年７月１６日発行の米国特許第４．５２９，７２５号、及び１９８５年９月１７日発行の米国特許第４．　５４２．１３３号に開示されている。しかしながら、これらの誘導体や関連する他の新規な誘導体が抗腫傷薬であることは今まで知られていなかった。

発明の要約本発明の一実施態様では、治療に有効な量の式Ｉ：（式中、Ｒ１は水素及びカルボキシ保護基の中から選択される）で表される化合物、又はその医薬的に許容できる塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグを腫瘍疾患の治療を必要とする宿主動物に投与することからなる治療方法を提供する。このような化合物は予期に反して、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　ｖｉｖｏいずれの測定でも高度の抗腫瘍活性を有することが判明した。

式ＩのＲ２は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ及び１〜６個の炭素原子を有するスルフヒドロアルキルの中から選択される。

式ＩのＲ３は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、カルボキシル、メチレンジオキシ、シアノ、１〜６個の炭素原子を有するハロ置換アルキル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル、アルキルスルホニル、メチレンジオキシ、式−ＹＲ’　（式中、ＹはＯ又はＳであり、Ｒ４は水素又は１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）で表される基、及び式−ＮＲ５Ｒ’（式中のＲ５及びＲ６は独立して、水素又は１〜６個の炭素原子を有するアルキルの中から選択される）で表されるアミンの中から選択される１個以上の基である。

式ＩのＷは、水素、アルコキシ、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン及びハロ置換アルキルの中から選択される。

式ＩのＸはハロゲン、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル及び１〜６個の炭素原子を有するハロ置換アルキルの中から選択される。

式ＩのＺは（ａ）ハロゲン、（ｂ）ピリジル又は置換ピリジル基、（ｃ）式−Ｎ　ＲＩＩＲＩｓ　（式中、Ｒ”は水素又は１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ１３は１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル、アミノ基、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ及び１〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノの中から選択される）で表されるアミノ基、並びに（ｄ）式：［式中、Ｒ７は一〇Ｈ！−１−ＣＨ２ＣＨ＊−１−ＣＨＩＣＨ２ＣＨ２−１−ＣＨ２ＣＨＩＮＨＣＨｚ−又は式−ＣＨ２Ｒ”ＣＨ２−（式中のＲ１はＳ１０又はＮＨの中から選択される）で表される基の中から選択され、式１ａのＲｓは独立して、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するハロ置換アルキル、１〜６個の炭素原子を有するアミノ置換アルキル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノアルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル、スピロシクロアルキル基及び式ＮＲ１１１Ｒ１１（式中、Ｒ１・及びＲ１１はこの場合独立して、水素及び１〜６個の炭素原子を有するアルキルの中から選択され得るか又はＲＩＯ及びＲ１１の一方は水素で、他方はアルカノイル基若しくはアミド結合で窒素に結合した１〜５個のα−アミノ酸を有するペプチジル基である）で表されるアミンの中から選択される１個又は２個の基である］で表される窒素含有複素環の中から選択される。

あるいは、Ｘ及びＺは一緒になって、−０ＣＨ、Ｏ−又は−〇　ＣＨ、ＣＨ，０ −を形成し得る。

式ｌのＡはＯｌＳ及びＣＨ，の中から選択される。

本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中のＲ１、Ｒ１、Ｒ３、ＡＳＷ及びＸの意味は先に記載した通りである）で表される新規な化合物及びその医薬組成物を提供する。これらの化合物では、Ｚは（ａ）ピリジル又は置換ピリジル（但し、ＡはＳでないものとする）及び（ｂ）式：（式中のＲ２７は、−ＣＨ２−１−ＣＨ，ＣＨ鵞−又は−ＣＨ。

ＣＨ２ＣＨ２−の中から選択される）で表される窒素含有複素環の中から選択される。あるいは、Ｘ及びＺは一緒になると、−０ＣＨｚｃ　Ｈ２０−又は−ＯＣＲｔｏ−を形成し得る。但し、Ｒ２は水素であり得ないものとする。

式ＩｂのＲ２ｓは、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するハロ置換アルキル及び５〜ｉｏａの炭素原子を有するスピロシクロアルキルの中から選択される。

式ＩｂのＲ３°及びＲ”はそれぞれ独立して、水素、アセチル、アルキル、アミド結合で窒素に結合したα−アミノ酸及びアミド結合で窒素に結合した２〜５個のアミノ酸を有するポリペプチド残基の中から選択される。但し、（ａ）ＡがＯのときには、Ｒ３°及びＲ３Ｉはそれぞれ独立して、アミド結合で窒素に結合した１〜５個のアミノ酸を有するペプチジル基の中から選択され、（ｂ）Ｒ”及びＲ３１の両方は同時に水素ではあり得ないものとする。

当業者には自明の如く、前述のＺのピリジル基は置換されても、置換されな（でもよい。ピリジン環上の適切な置換基には、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル及び１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルアミドが含まれる。

詳細な説明及び好ましい実施態様本発明は、抗腫瘍活性を有する化合物及び腫瘍疾患の治療方法に関する。本発明は特に、治療に有効な量の前述した如き式Ｉの化合物を腫瘍疾患の治療を必要とする宿主動物に投与することからなる治療方法に関する。式Ｉに関連して、以下の用語を定義する： “α−アミノ酸”という用語は単一アミノ酸を意味する。

アミノ酸はバリン又はグリシンのような天然アミノ酸であってもよいし、シクロへキシルアラニンのような合成α−アミノ酸であってもよい。アミノ酸はＬ配置若しくｌｉＤ配置であるか又は２個の異性体の混合物であり得る。特記しない限り、アミノ酸置換基は光学活性があり、Ｌ配置を有するものとする。

“１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル”という用語は、式−Ｃ（０）Ｒ’ ・（式中のＲＩＩは水素又は１〜５個の炭素を有するアルキル基である）で表される置換基を意味し、例えばアセチルが含まれる。

“アルコキシ”という用語は以下で定義するアルキル基で置換された酸素原子を意味する。例としてはメトキシ、エトキシ及びプロポキシが含まれる。

“アルキル″という用語は、１個の水素原子を除去することによって１〜６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素から誘導される一価基を意味する。例としてはメチル、エチル及びプロピルが含まれる。

“アルキルアミノ”という用語は、先に定義したアルキル置換基を１〜３個有し得るアミノ基を意味する。例としてはメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等が含まれる。

“アミノアルキル”という用語は、先に定義したアルキル基がアミノで置換されたものを意味する。例としてはアミノエチル、アミノメチル等が含まれる。

“アルキルアミノアルキル１という用語は、先に定義した１〜３個のアルキル基で置換されたアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ及びプロピルアミノ）が先に定義したアルキル置換基と結合した基（例えばＮ、Ｎ−ジメチルアミノエチル）を意味する。

“アルキルスルホニル”という用語は、スルホニル基と結合した前述のアルキル基（例えばエチルスルホニル又はメチルスルホニル）を意味する。

“カルボキシ保護基”という用語はカルボン酸エステル基の残基を意味し、これを包含する。このようなカルボキシ保護基は当業者にはよく知られており、米国特許第３゜８４０．５５６号及び米国特許第３．７１９．６６７号に記載の如くペニシリン及びセファロスポリンの分野でカルボキシル基の保護のため広く使用されている。前述の特許は参考として本明細書に組み入れる。一般に、このようなカルボキシ保護基は比較的容易に開裂して、遊離カルボキシ基を得ることができる。代表的な保護基には、ＣＩ−ＣＳアルキル（例えばメチル、エチル、第三ブチル）、置換アルキル（例えばジメチルアミノエチル）、ベンジル及びその置換誘導体（例えばアルコキシ基及びニトロベンジル基）が含まれる。アシル基（例えばピバロイルオキシメチル基）も適している。例えば、参考として本明細書に組み入れるＴ、Ｈ，Ｇｒｅｅｎｅの“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒ。

ｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ’。

Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、　ＮｅｗＹｏｒｋ　（１９８１）を参照されたい。

“ハロゲン”という用語は、クロロ（ＣＩ）、ブロモ（Ｂｒ）、フルオロ（Ｆ）及びヨード（１）基を意味する。

“ハロ置換アルキル”という用語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子に置換されている前述のアルキル基を意味する。１〜６個の炭素原子を有する７１０置換アルキルの例としては、フルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル等が含まれる。

“ヒドロキシ置換アルキル”という用語は、少なくとも１個のヒドロキシル置換基を有するアルキル基（例えばヒドロキシエチル）を意味する。

“腫瘍疾患”という用語は、細胞の異常な増殖性成長を特徴とする疾病状態（例えば白血病、リンノ々腫、骨髄腫、黒色腫、肉腫、芽細胞腫や、頭部、甲状腺、頚部、脳、食道、肺、乳房、胃、膵臓、尿生殖路等の腫瘍）を意味する。

抗腫傷薬は、１つ以上の腫瘍疾患の治療に有効な化学化合物である。腫瘍疾患の化学療法は、“Ｇｏｏｄｍａｎ　ａｎｄ　Ｇｉ１ｍａｎ’　ｓ　Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

ｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”、第７版、Ａ、Ｇ、Ｇｉｌｍａｎら編、　ｐｐｉ２４０−１３０６　（１９８５）に記載されて（する。同書：ま参考として本明細書に組み入れる。

“窒素含有複素環”という用語は、Ｓ、０又１ｔＮの中から選択されるヘテロ原子を１（ＩＩ、２個又１ヨ３個含み、少なくとも１個のへテロ原子が窒素である４〜７原子環式基を意味する。環式基はへテロ原子又は炭素原子上で例えＩｆアルキル、ハロ（アルキル）、アミノ（アルキルキシ置換アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、α−アミノ酸又は２〜５個のアミノ酸を有するボ１ノペプチド：こ置換されてもよいし、置換されな（てもよ（１。窒素含有複素環の例としては、アゼチジン、ピロＩＪジン、ピペ１ノジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホ１ノン等力曵含まれる。

“ペプチジル”という用語は、アミド結合で結合した前述のα−アミノ酸を１個以上有する基を意味する。

“フェニル”という用語は、非置換ベンゼン環、又）よ独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルドロキシ置換アルキル、アミハ　（アルキルミノアルキル及び窒素含有複素環（例えｉｆアジ１Ｊジニル、ピロリジニル等）からなる群の中から選択された水素以外の置換基を１〜３個有するベンゼン環を意味する。

“プロドラッグという用語は、例えば血液中の加水分解で急速にｉｎ　ｖｉｖｏ変換して、前述の式で表される、親代合物を生成する化合物を意味する。Ｔ、Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ、５ｔｅｌｌａは、“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓ　Ｎｏｖｅｌ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ″。

ｔｈｅ　Ａ、Ｃ，Ｓ、　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　５ｅｒｉｅＳ第１４巻でプロドラッグの概念を詳しく説明している。

同書は参考として本明細書に組み入れる。

“スピロシクロアルキル”という用語は、両方の環に共通な１個の炭素を有する飽和二環式炭化水素（例えばスピロペンタン及びスピロへプタンフを意味する。

“医薬的に許容できる塩、エステル及びアミド“という用語は、慎重な医療判定の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等をおこさずにヒトや下級動物の組織と接触させて使用するのに適し、穏当な効能／危険比を示し、意図する使用目的に対して効果的な、式！で表される化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル及びアミド、並びにその双性イオン形態を意味する。

“医薬的に許容できる塩”という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機及び有機酸付加塩を意味する。これらの塩は、適切な有機酸又は無機酸と化合物の最後の単離及び精製中にその場で、又は精製した遊離塩基形態の化合物を別個に反応させ、このようにして生成した塩を単離することによって製造することができる。代表的な塩には、ヒドロブロマイド、ヒドロクロライド、スルフェート、ビスルフェート、ホスフェート、ニトレート、アセテート、オキサレート、バレレート、オレエート、パルミテート、ステアレート、ラウレート、ボレート、ベンゾエート、ラクテート、ホスフェート、トシレート、シトレート、マレエート、フマレート、スクシネート、タルトレート、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラフチオビオネート及びラウリルスルホネート等が含まれる。（例えば参考として本明細書に組み入れるＳ、Ｍ、　Ｂｅｒｇｅら、　”ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ａｌｔｓ。

”　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、、　Ｓｃｉ、、６６：１−１９（１９７７）を参照されたい。）式！で表される化合物の医薬的に許容できる無毒性エステルの例には、アルキル基が直鎖又は分枝鎖の６１〜ｃｍアルキルエステルが含まれる。許容できるエステルには、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルエステルも含まれる。Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルが好ましい。式Ｉで表される化合物のエステルは慣用的な方法で製造され得る。。

式■で表される化合物の医薬的に許容できる無毒性アミドの例には、アンモニア、アルキル基が直鎖又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ６第一アルキルアミン及びＣ３〜Ｃ６第ニジアルキルアミンから誘導されるアミドが含まれる。第二アミンの場合、アミンは、１個の窒素原子を含む５員又は６員複素環の形態であってもよい。アン、モニアやＣ１〜Ｃ３アルキル第一アミドから誘導される式ｌのアミドは慣用的な方法で製造され得る。本発明のアミドはアミノ酸及びペプチド誘導体を包含するものとする。

本発明の好ましい化合物は、構造式。

（式中、Ｒ１１Ｒ１、Ｒ３及びＷの意味は先に記載した通りであり、ＡはＯであり、Ｚはアミノ基又は脂肪族複素環であり、ＸはＦである）で表される化合物を包含する。非常に好ましい化合物には、前記構造式（式中のＺはアミノピロリジニル、２−メチル−４−アミノピロリジニル、ノルバリルアミノピロリジニル、アラニルアミノピロリジニル、アラニルアラニルアミノピロリジニル、ノルバリルノルバリルアミノピロリジニル、アラニルノルバリルアミノピロリジニル及び・ノルバリルアラニルアミノピロリジニルである）で表される化合物が含まれる。Ｒ３＠及びＲ３１の少なくとも一方がジペプチジル基である化合物の水性溶解度が驚くほど改善されており、従ってＡがジペプチジルアミノピロリジニル部分である化合物が特に好ましいことも判明した。これらの中では、Ｚがアラニルアラニルアミノピロリジニルである化合物が特に好ましい。

以下の化合物は、本発明の好ましい化合物の典型例である：１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ− キノ［２，３，４−ｉ、ｊ］　［１゜４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸：１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５− カルボン酸；１−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−２−フルオロ− ９−二トロー４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３゜４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサノン−５−カルボン酸；１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５− カルボン酸；１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２，９−ジフルオロ− ４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−１，ｊｌ［１，４］ベンゾオキサジン− ５−カルボン酸；１−（３−ノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ。

ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸：１−（３−アラニルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２゜３．４−ｊ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸：１−（３−ノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２゜３．４−ｒ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸；１−（３−ノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４８−キノ［２゜３．４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カル１−（３−アラニルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２゜３．４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸。

１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ− キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１゜４］ベンゾチアジン−５−カルボン酸：１ −（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾチアジン−５−カルボン酸；１−（３−アラニルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４ −オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ。

ｊｌ　［１，４］ベンゾチアジン−５−カルボン酸：１−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−二トロー４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３゜４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾチアジン−５−カルボン酸１−（３− アミノピロリジン−１−イル）−２，９−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ［１，４］ベンゾチアジン−５−カルボン酸；■−（３ −ノルバリルアミノピロリジン−１−イル）＝２−フルオロ−９−メチル−４− オキソ−４Ｈ−キノ［２゜３．４−ｒ、ｊｌ　［１，４］ベンゾチアジン−５− カルボン酸：１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ− キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１゜４］ベンゾチアジン−５−カルボン酸；１ −（３−アラニルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−メチル− ４−オキソ−４Ｈ−キノ［２゜３．４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾチアジン− ５−カルボン酸：１−（３−ノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２゜３．４＝、ｊｌ　［１，４］ベンゾチアジン −５−カルボン酸；１−（３−アラニルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−８−メチル −４−オキソ−４Ｈ−キノ［２゜３．４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾチアジン −５−カルボン酸：ＩＨ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄ、ｅ］　７クリシンー３−オン−５−フルオロ−６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−カルボン酸；１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８，１０−ジメチル−２−フルオロ −４−オキソ−４Ｈ−キノ［２゜３．４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸：１−　（（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ。

ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸；１−　（（３Ｒ）−３− アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ。

ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸；１−　（（３３）　−３ −アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２゜３．４−ｉ、ｊコ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸：１−　（（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２゜３．４−ｉ、ｊｌ　［１，４１ベンゾオキサジン−５−カルボン酸；２−フルオロ−１−（３−ノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−８−メチル−４−オキソ−４８−キノ［２゜３．４−ｉ、ｊｌ　［１，４１ベンゾオキサジン−５−カルボン酸：１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−ｔ−ブチル−２−フルオロ−４ −オキソ−４Ｈ−キノ［２，３゜４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン− ５−カルボン酸；１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２，３−ジフルオロ−４−オキソ− ４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸：２．３−ジフルオロ−１−（３−ノルノくリルアミノビロリジンー１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３゜４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸；２−フルオロ−１−（（３Ｒ）−３−ノルバリルアミノピロリジン−１−イル） −４−オキソ−４Ｈ−キノ〔２゜３．４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸；２−フルオロ−１−（（３Ｓ）−３−ノルバリルアミノピロリジン−１−イル） −４−オキソ−４Ｈ−キノ［２゜３．４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸；２−フルオロ−９−メチル−１−（（３Ｒ）−３−ノルバリルアミノピロリジン −１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸；１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−エチルスルホニル−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２゜３．４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸；８−エチルスルホニル−２−フルオロ−１−（３−ノルバリルアミノピロリジン −１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸；１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−５−（１−モルホリノカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノ　［２，３，４−４，ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン；１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ− キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１゜４］ベンゾオキサジン−５−（Ｎ−２，４ −ジフルオロフェニル）カルボキシアミド；１−　（（２Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピロリジン−１−イル）−８，１０−ジメチル−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸；１−　（（２Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピロリジン−１−イル）−２ −フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸：１−（（２Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピロリジン−１−イル）−２− フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸； ■−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−８，９−メチレンジオキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸：１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−８，９−メチレンジオキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸エチル。

３−アミノ−１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５− カルボン酸；１−（３−アラニルアラニルアミノピロリジン−１−イル）−２− フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３゜４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸；１−（３−ノルバリルノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ −４−オキソ−４Ｈ−キノ［２゜３．４−ｉ、ｊ］　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸；１−（３−アラニルノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ− ４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３゜４−ｉ、ｊ］　［１，４］ベンゾオキサジン −５−カルボン酸；１−（３−ノルバリルアラニルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ− ４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３゜４−ｉ、ｊコ　［１，４］ベンゾオキサジン −５−カルボン酸：及び前述の化合物の医薬的に許容できる塩。本発明のこれらの化合物及び他の化合物は、ヒト及びマウス両方の腫瘍細胞系（例えば白血病、黒色腫、肺ガン、結腸ガン及び卵巣ガン）に対してｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　ｖｉｖｏ活性を有すると共に、現在使用されている抗腫傷薬ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（塩酸ドキソルビシン）に対して耐性があることが知られているある幾つかの腫瘍細胞系に対しても活性を有することが判明した。

これらの化合物のエナンチオマー形態の分割方法は当業者にはよく知られている。例えば、Ｊ、Ｍａｒｃｈは、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″。

Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、　Ｉｎｃ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９８５）で分割方法を詳しく説明している。同書は参考として本明細書に組み入れる。

本発明は更に、本発明の１種以上の化合物と、医薬的に許容できる１種以上の無毒性担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は、固体若しくは液体形態での経口投与、非経口投与又は直腸内投与用に特別に処方され得る。

本発明の医薬組成物は、ヒト及び他の動物に経口、直腸内、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所に（散剤、軟膏又は滴剤として）投与するか、頬に投与するか、経口若しくは点鼻スプレーとして投与することができる。本明細書で使用する“ 非経口”投与という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内への注射や注入の投与方法を意味する。

本発明の非経口注射用医薬組成物は、医薬的に許容できる滅菌した水性若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、及び使用直前に滅菌注射溶液又は分散液で液状に戻す滅菌粉末を含む。適切な水性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はベヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）及びこれらの適切な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、並びに注射用有機エステル（例えばエチルオレエート）が含まれる。例えば、レシチンのような被覆材料を使用し、分散液の場合は必要な粒度を維持し、また界面活性剤を使用して適切な流動性を維持することができる。

これらの組成物は更に、添加剤（例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤）を含み得る。様々な抗菌剤や抗真菌剤（例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等）を含ませて微生物の作用を妨げてもよい。等張剤（例えば糖、塩化ナトリウム等）を含ませることも所望され得る。吸収遅延剤（例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）を含ませて、注射薬の吸収時間を長くしてもよい。

場合によっては、薬効時間を長くするために、皮下注射又は筋肉的注射で薬剤の吸収速度を遅くすることが望ましい。これは、水への溶解度が低い結晶質又は非晶質材料の液体懸濁液を用いて達成され得る。この場合、薬剤の吸収速度は薬剤の溶解速度に依存し、溶解速度は結晶寸法及び結晶質形態に依存し得る。あるいは、薬剤を油状ベヒクルに溶解又は懸濁させて、非経口投与した薬剤の吸収を遅らせる。

注射用デボ剤は、生分解性ポリマー（例えばポリラクチド−ポリグリコリド）中に薬剤の微小被包基質（■１ｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ　ａ＋ａｔｒｉｃｅｓ）を形成することによって調製する。薬剤対ポリマー比及び使用する特定ポリマーの種類によって、薬剤の放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（酸無水物）が含まれる。注射用デボ剤は更に、身体組織と混和性のあるリポソーム又はマイクロエマルジョン内に薬剤を閉じ込めることによって調製される。

注射剤は、例えば細菌保持フィルターで濾過するか、又は使用直前に滅菌水若しくは他の注射用滅菌剤に溶解若しくは分散させることのできる滅菌固体組成物形態の滅菌剤を含ませることによって滅菌することができる。

経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、火剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物を、医薬的に許容できる少なくとも１種の不活性賦形剤若しくは担体（例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム）並びに／又はａ）充填剤若しくは増量剤（例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸）、ｂ）結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア）、Ｃ）保湿剤（例えばグリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはクビオカデンブン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えばパラフィン）、ｆ）吸収加速剤（例えば第四アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えばカオリン及びベントナイトクレー）、ｉ）潤滑剤（例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物）と混合する。カプセル、錠剤及び火剤の場合、薬剤は更に緩衝剤を含み得る。

ラクトース若しくは乳糖のような賦形剤や、高分子量ポリエチレングリコール等を用いるソフト及びハードに充填したゼラチンカプセルで同様の型の固体組成物を充填剤として使用してもよい。

錠剤、糖剤、カプセル、火剤及び顆粒剤のような固体剤は、薬品製造技術でよ（知られている被膜や外皮（例えば腸溶性被膜や他の被膜）を用いて調製することができる。

これらの薬剤は場合によっては不透明剤を含んでもよく、また好ましくは腸管のある部分で又は場合によっては遅延方式で活性成分のみを放出する組成からなっていてもよい。

使用できる包埋組成物の例としてはポリマー物質及びろうが含まれる。

活性化合物は更に、適当であれば前述の１種以上の賦形剤を含む微小被包形態であり得る。

経口投与用液体剤形には、医薬的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。液体剤は、活性化合物の他に、当業界で慣用的に使用されている不活性希釈剤（例えば水又は他の溶媒）、可溶化剤及び乳化剤［例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油状物（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールやソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物］を含み得る。

経口組成物は、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、着香料、香料のような添加剤も含み得る。

懸濁液は、活性化合物の他に、懸濁剤（例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微品質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントや、これらの混合物）を含み得る。

直腸又は膣投与用組成物は好ましくは、本発明の化合物を適切な非刺激性賦形剤又は担体（例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール）と混合して調製することができる坐剤、又は室温では固体であるが、体温で液体となり、従うて直腸腔又は膣腔内で溶けて、活性化合物を放出するろう坐剤である。

本発明の化合物はリポソームの形態で投与することもできる。当業界では公知の如く、リポソームは一般にリン脂質又は他の脂質物質から誘導される。リポソームは水性媒体に分散した単又は多重ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成し得る、生理学的に許容できる無毒性の代謝可能脂質を使用することができる。本発明のリポソーム形部の組成物は、本発明の化合物の他に、安定剤、防腐剤、賦形剤等を含み得る。好ましい脂質は天然及び合成のリン脂質やホスファチジルコリン（レシチン）である。

リポソームの生成方法も当業界ではよ（知られている。

例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ　１ｎＣｅｌｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ、第１４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｎ、Ｙ、　（１９７６）、　ｐ、　３３以下を参照されたい。同書は参考として本明細書に組み入れる。

本発明の化合物の外用剤には、散剤、スプレー、軟膏及び吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で医薬的に許容できる担体及び任意に必要な防腐剤、緩衝液又は必要となり得る噴射剤と混合する。眼科用薬剤、眼軟膏剤、眼科用散剤及び眼科用液剤も本発明の範囲内であると考えられる。

本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量は、特定の患者、組成物及び投与方法に対して望ましい治療反応を実現するのに有効な量の活性化合物を得るため、変動し得る。選択した用量は、特定化合物の活性、投与経路、治療する症状の程度、及び治療を受ける患者の状態や既往歴に依存する。しかしながら、化合物の用量を、所望の治療効果を得るのに必要なレベルよりも低いレベルから始め、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増していくことは当業界では自明である。

投与計画は、特定の腫瘍、患者の状態及び生じる反応に基づき決定しなければならないが、一般には体重１ｋｇ当たり約０．１〜約７５０ｍｇ／日、更に好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．２５〜約５００ｍｇ／日、最も好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．５〜約３００ｍｇ／日の活性化合物を哺乳動物患者に経口又は静脈内投与する。所望とあれば、１日の有効用量を投与のために数回分、例えば日に２回から４回の用量に分けてもよい。

一般に、本発明の化合物は、Ｄ、Ｃｈｕ及びＲ，Ｍが米国特許第４．６０７，０３２号、米国特許第４．５２９．７２５号及び米国特許第４．５２８，２８５号に記載する方法で、又は以下に示す反応図式Ｉ〜■（式中、Ｒ１Ｒ１及びＲ２は低級アルキルであり、Ｒ３は式Ｉのところで定義した通りである）に従って合成する。前述の文献は参考として本明細書に組み入れる。

式１で表される化合物（Ｚはα−アミノ酸又はペプチドで誘導化されたアミノ基である）の製造では、アミノ基とアミノ酸及びペプチドとの縮合は、従来の縮合方法［例えばアジド法、混合酸無水物法、ＤＣＣ（ジシクロへキシルカルボジイミド）法、活性エステル法（ｐ−ニトロフェニルエステル法、Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸イミドエステル法、シアノメチルエステル法等）、Ｗｏｏｄｗａｒｄ試薬に法、ＤＣＣ−ＨＯＢＴ　（１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール）法等］に従って実施され得る。従来のアミノ酸縮合反応の方法は、“Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”第２版。

Ｍ、　Ｂｏｄａｎｓｋｙ、Ｙ、Ｓ、Ｋｌａｕｓｎｅｒ　ａｎｄ　Ｍ、Ａ、　０ｎｄｅ　ｔ　ｔ　ｉ　（１９７６）に記載されている。同書は参考として本明細書に組み入れる。

アミノ酸結合反応は、適切な中間体の７−フッ素原子の置換によってアミノ含有基を化合物に取り込む前でも後でも生起し得ると考えられる。

従来のペプチド合成と同様に、アミノ酸のα位及びω位の分枝鎖アミノ基及びカルボキシル基を必要とあれば保護してもよいし、脱保護してもよい。使用することができるアミノ基用保護基には例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｏ −クロロベンジルオキシカルボニル（（２−ｃｌ）Ｚ）　、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル（Ｚ　（ＮＯｘ））、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｚ（ＯＭｅ））　、ｔ−アミルオキシカルボニル（Ａｏｃ）、イソボルネアルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）　、２−　（４ −ビフェニル）−２−プロピルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニル−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、メチルスルホニルエトキシカルボニル（ＭｓＣ）、トリフルオロアセチル、フタリル、ホルミル、２−ニトロフェニルスルホニル（Ｎｐｓ）、ジフェニルホスフィノチオイル（Ｐｐｔ）及びジメチルホスフィノ−チオイル（Ｍｐｔ）が含まれる。

カルボキシル基の保護基の例としては例えば、ベンジルエステル（ＯＢｚｌ）、シクロヘキシルエステル、４−ニトロベンジルエステル（ＯＢ　ｚ　Ｉ　ＮＯ２）　、　ｔ−ブチルエステル（ＯｔＢｕ）　、４−ピリジルメチルエステル（ＯＰｉｃ）等が含まれる。

本発明の特定化合物の合成中に、分枝鎖にアミノ基やカルボキシル基以外の官能基を有する特定のアミノ酸（例えばアルギニン、ンステイン、セリン等）を、必要とあれば適切な保護基で保護してもよい。好ましくは例えば、アルギニンのグアニジノ基（ＮＧ）をニトロ、ｐ−）ルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、アダマンチルオキシカルボニル（Ａ　ｄ　ｏ　ｃ）　、Ｄ−メトキシベンゼンスルホニル、４−メトキシ−２，６−シメチルーベンゼンスルホニル（Ｍｉｓ）等で保護してもよいし、ンステインのチオール基をベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルベンジル、アセトミドメチル、エチルカルバミル、４−メチルベンジル（４−ＭｅＢｚ　＋）　、２゜４．６−ドリメチルベンジル（Ｔｍｂ）等で保護してもよいし、セリンのヒドロキシ基をベンジル（Ｂｚｌ）、ｔ−ブチル、アセチル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）等で保護してもよい。

以下に示す式■（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１及びＺの意味は先に説明した通りである）で表される化合物で開始する反応（Ｃｈｕが米国特許第４．６０７．０３２号に記載）か又は図式■若しくはＶに示す反応で本発明の化合物を製造することができる。式■で表される化合物の製造方法を以下の図式■、■、■に示す。

適切な有機極性溶媒（例えばジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、■−メチルー２−ピロリドン又は水）の存在下、式■で表される化合物を式■で表されるアミンと共に２０℃〜２００℃の温度で、好ましくは７０℃〜１５０℃の温度で加熱して反応させ得る。酸受容体（例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム等）の存在下、酸受容体対式■の化合物のモル比を１．０〜１．０２モルとして反応を生起することが望ましい。アミン ■は、この試薬を２倍以上のモル過剰として使用し、それ自体を酸受容体として利用することもできる。

図式！図式■ 図式■ 図式■ 前記反応図式によれば、２．３．４．５−テトラフルオロ安息香酸（１）を塩化チオニルで処理して、対応する酸塩化物を生成する。これをマロン酸ジアルキル、好ましくはマロン酸ジエチル（２）で置換して、ジエステル（３）を得る。次いで、ジエステル（３）をｐ−）ルエンスルホン酸で処理して、２，３，４．５ −テトラフルオロベンゾイルアセテート（４）を得る。次いで、エステルを無水酢酸中にてトリアルキルオルトホルメート（好ましくはトリエチルオルトホルメート）（５）で処理し、次いで塩化メチレン中にて置換又は非置換０−ヒドロキシアニリン（６）と反応させて、３−　（２−ヒドロキシアニリノ）−２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）アクリル酸エチル（７）を得る。このエナミノケトエステル（７）を適切な塩基（例えば重炭酸ナトリウム）及び非プロトン性溶媒（例えばジメチルホルムアミド、ＤＭＦ）の存在下、１００℃で環化して、１．２−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊ］　［１，４１ベンゾオキサジン−５−カルボン酸エチル（８）を得る。

前記反応図式■によれば、β−ケトエステル（４）を無水酢酸中、トリアルキルオルトホルメート（５）で処理し、次いで適切な溶媒、好ましくは塩化メチレン又はテトラヒドロフラン中で置換又は非置換２−メトキシメチルチオアニリン（１０）と反応させる。室温又は適切な高温で処理すると、エナミノーケトエステル（１１）が得られ得る。

次いで、エナミノーケトエステル（１１）を例えば強塩基、好ましくは水素化ナトリウムで処理して環化し、１．４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エステル（１２）を得る。非プロトン性溶媒（例えばジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はクロロベンゼン）の存在下で環化する。好ましくは約り０℃〜約１４５℃の温度で、更に好ましくは使用する溶媒の還流温度で環化する。次いで、（１１）のメトキシメチルチオエーテル部分を強鉱酸又は三塩化ホウ素で除去し、次いで強塩基、好ましくは水素化ナトリウムで環化して、エステル（Ｒ１＝低級アルキル、１３）を得る。これを酸又は塩基で加水分解して、遊離酸（Ｒ’＝Ｈ）を得る。

図式■ 前記反応図式■によれば、図式■に記載の如くβ−ケトエステル（４）を無水酢酸中、トリアルキルオルトホルメート（５）で処理し、次いで置換又は非置換２ −メチルアニリン（１４）と反応させてエナミノーケトエステル（１５）を得る。次いで、前述したようにエナミノーケトエステル（１５）を例えば強塩基、好ましくは水素化ナトリウムで処理して環化し、１，４−ジヒドロ−４−オキソ− キノリン−３−カルボン酸エステル（１６）を得る。１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エステル（１６）をまずｎ−ブチルリチウムで処理し、次いでテトラヒドロフラン又はテトラメチルエチルジアミン（ＴＭＥＤＡ）が存在するテトラヒドロフラン中にて塩化トリメチルシリル（ＴＭＳ−ＣＩ）及び５ｅｃ−ブチルリチウムで処理して更に環化し、ＴＭＳ保護されたピリド −アクリジン−１−オン（１７）を得る。ジメチルホルムアミド及び水の存在下、フッ化テトラブチルアンモニウム又はフッ化セシウムで処理して（１７）からトリメチルシリル部分を除去し、ピリド−アクリジン−３−オン（１８）を得る。

適切な有機極性溶媒（例えばジメチルスルホキシド又はスルホラン）の存在下、２０℃〜２００℃の温度で、式（１９）（式中のＲＩ２及びＲ＋３の意味は先に記載した通りであり、アミノ又はヒドロキシル基は全て適切な保護基で保護されている）のアミンと反応させて（１８）をアミノ化すると、エステル（Ｒ−低級アルキル、２０）が得られ得る。

保護基及びエステル基を酸又は塩基で加水分解して、遊離酸（２１）を得る。

殴’Ｘ、ｒＶ前記反応図式■によれば、２，３，４，５．６−ペンタフルオロベンゾイルクロライド（２１）をマロン酸ジアルキル（２）、好ましくはマロン酸ジエチルと反応させてジエステル（２２）を得る。次いで、ジエステル（２２）をｐ−トルエンスルホン酸で処理して、２．３，４．５．６−ペンタフルオロベンゾイルアセテート（２３）を得る。

適切な有機極性溶媒（例えばジメチルスルホキシド又はスルホラン）の存在下、２０℃〜２００℃の温度で、式（１９）（式中のＲＩ　２及びＲＩ３の意味は先に記載した通りであり、アミノ又はヒドロキシル基は全て適切な保護基で保護されている）のアミンと反応させて（２３）をアミノ化すると、β−ケトエステル（Ｒ１＝低級アルキル、（２４））が得られ得る。次いでβ−ケトエステル（２４）を無水酢酸中にてトリアルキルオルトホルメート（５）、好ましくはトリエチルオルトホルメートで処理し、次いで塩化メチレン中で置換若しくは非置換０ −ヒドロキシアニリン又はヒドロキシが保護された０−ヒドロキシアニリン（６）と反応させて、３−（２−ヒドロキシアニリノ）　−２−（４−アミノ−２，３，５，６−チトラフルオロベンゾイル）アクリル酸エチル（２５）を得る。このエナミノヶトエステル（２５）を適切な塩基（例えば重炭酸ナトリウム）及び非プロトン性溶媒（例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））の存在下、１００ ℃で環化して、適切に置換された２、３−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３゜４−４．ｊ］　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸エチル（２６）を得る。保護基及びエステル基を加水分解して遊離酸（２６）を得る。

殴ＸＶ前記反応図式Ｖによれば、β−ケトエステル（２４）を無水酢酸中、トリアルキルオルトホルメート（５）、好ましくはトリエチルオルトホルメートで処理し、次いで塩化メチレン中でヒドロキシが保護された置換又は非置換。−ヒドロキシアニリン（６）と反応させて、エナミノケトエステル（２７）を得る。次いで、第１環を適切な塩基（例えば重炭酸ナトリウム）及び非プロトン性溶媒（例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））の存在下、１００℃で環化して化合物（２８）を得る。次いで、この化合物をＲ１６Ｈ［式中、ＲｔｓはＷＨ（Ｗの意味は先に記載した通りである）である］又は］ＲＩ＠−Ｎ−Ｈ［式中、Ｒ１・は窒素保護基（例えばベンジル）である］と反応させて、化合物（２９）を得る。例えばベンジル基を水添分解して保護基を除去して、遊離アミンを得る。次いで、遊離アミンを、除去に水添分解を必要としない保護基（例えばアセチル又はｔ−ブチルオキシカルボニル（ｂｏｃ））で再度保護する。選択的加水分解で、例えば塩酸ピリジン、ＴＦＡ又は三臭化ホウ素とエーテルを加えてフェノールヒドロキシル基から保護基を除去し、適切な塩基（例えば重炭酸ナトリウム）及び非プロトン性溶媒（例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））の存在下、１００℃で反応させて第２環を閉鎖し、化合物（３０）を得る。次いで、酸又は塩基による加水分解で保護基を除去して、適切に置換された式Ｉの化合物を得る。

前述の説明は、以下の実施例によって更によく理解されよう。以下の実施例は例示的なものであって、本発明の主旨の範囲を限定するものではない。

実施例にエチル　２，３．４．５−テトラフルオロベンゾイルアセ力二上段階１：エチル　２．３．４．５−テトラフルオロベンゾイルジアセテート１２．１６ｇ　（０，５０ｍｏｌ）のマグネシウム粉末に５０ｍ１のエタノール及び１ｍｌのＣＣＩ、を加え、次いで無水条件下で、８０．０９ｇ　（０，５０ｍｏｌ）のマロン酸ジエチルエステルを３００ｍ１のエタノールに溶解した溶液を滴下した。添加終了後、混合物を４時間還流加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。次いで溶媒を除去し、トルエン（３Ｘ）による共沸蒸留で残留エタノールを除去した。次いで、残留物を無水トルエンに再度溶解した。

２．３．４．５−テトラフルオロ安息香酸（１００ｇ、０．５１５ｍｏｌ）を３００ｍ１の塩化チオニルに加えた。

３時間還流した後に、反応混合物を蒸発乾固し、得られた酸塩化物をトルエンに溶解した。

次いで、酸塩化物溶液をマグネシウム塩溶液に滴下した。

追加の溶媒を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を６００ｍ１の１０％硫酸溶液に注入し、６００ｍ１のクロロホルムで希釈した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させて、１６９．８ｇのジエステルを得た。

段階２：エチル　２．３，４．５−テトラフルオロベンゾイルアセテート段階１のジエステル（１６９，８ｇ、０．５０５ｍｏ　１）を水に懸濁させ、ｐ −トルエンスルホン酸（７３０ｍｇ）を加えた。懸濁液を素早く撹拌し、３時間還流させて、室温に冷却した。冷却後、溶液をクロロホルムで抽出し、５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、金色シロ・ｙブを得た。生成物を塩化メチレンで数回共沸させて、１３２．７ｇのエチル　２，３，４．５−テトラフルオロベンゾイルアセテートを得た。これをペンタンから結晶化して、１１９．４３ｇの化合物を得た。

実施例２エチル−３−（２−ヒドロキシ−５−ニトロアニリノ）−２−（２，３，４，５ −テトラフルオロベンゾイル）アク前述の実施例１の段階２のエチル　２．３，４．５−テトラフルオロベンゾイルアセテートを、Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ　１．　Ｃｈｅｍ、、　２４　：　４５３　（１９８７）に記載の方法と同様の方法で２−ヒドロキシ−５−ニトロアニリンと反応させて、表題化合物を得た。融点２２２℃；ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　４２９（Ｍ＋Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６３０．１６７５ｃｍ−菫：　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ　：　１．０２　（ｍ、３Ｈ）、４．０５　（ｍ、２Ｈ）、　７．１３　（ｍ。

ＩＨ）、７．５５　（ｍ、ＩＨ）、８．０２　（ｍ、ＩＨ）。

８．５０　（ｍ、ＩＨ）、８．７７　（ｍ、ＩＨ）、１１．２５　（ｍ、ＩＨ）、１２．１１　（ｍ、ＩＨ）、計算値：ｃ。

５０．４７；Ｈ，２，８３；Ｎ、６．５４゜測定値；ｃ。

５０．１２；Ｈ，２，８０；Ｎ、６．４７゜実施例３エチル　１，２−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊ］　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレートエチル−３−（２−ヒドロキシアニリノ）−２−（２゜３．４．５−テトラフルオロベンゾイル）アクリレート（１９，９２ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を２００ｍ１のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、重炭酸ナトリウム粉末（１３，１ｇ、０．１５６ｍｏ　りを加えた。懸濁液を１００℃に予熱した油浴に浸漬させて、２時間加熱した。

次いで、混合物を少し冷却し、クロロホルムで希釈し、濾過した。濾液を蒸発させてＤＭＦ溶液とし、室温で一晩放置した。放置後、溶液をトルエンと共に蒸留させて、淡黄色固体を得た。固体を脱水し、クロロホルムに溶解し、ＩＮ塩酸及び５％炭酸カリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、淡黄色固体を得た。固体にジエチルエーテルを加え、この混合物を数時間放置した。次いで、濾過して固体を除去し、新しいジエチルエーテルで洗浄し、７０℃で一晩脱水して、１６．００ｇのエチル　１．２−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ　［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレートを得た。

段階１：エチル　１，２−ジフルオロ−８−メチル−４−Ｌ［仕」」上ま１ユＬ −し」ニュー上り上Ｌ」ユ３ンゾオキサジンー５−カルボキシレートＪ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、　Ｃｈｅｍ、、　２４：４５３　（１９８７）に記載の方法と同様の方法で、エチル２．３，４．５−テトラフルオロベンゾイルアセテートからエチル−３−（２’−ヒドロキシ、５′−メチルアニリノ）−２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）アクリレートを製造した。融点２０２− ３℃−ＭｓＭ／Ｚ　：　３９８　（Ｍ十Ｈ）；　ＥＲ（ＣＤＣｌ５）１６３０．１６７０ｃｍ−’：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）ｄ　：　１．５（ｍ、３Ｈ）、２．３５　（ｓ、３Ｈ）、　４．１５　（ｍ。

２Ｈ）、５．４２　（ｓ、ＬＨ）、６．７７　（ｍ、ＩＨ）。

６．９０　（ｍ、ＩＨ）、７．１０　（ｍ、ＩＨ）、７．１８（ｓ、ＩＨ）、８．６５　（ｄ、ＩＨ）、１２．７　（ｍ、ＩＨ）。計算ｉ：ｃ、５７．４３；Ｈ，３，８０；Ｎ、３゜５３゜測定値：Ｃ，５７，１９；Ｈ，ａ、８６；Ｎ、ａ。

５３゜次いで、前記反応の生成物を図式１に記載の如く重炭酸ナトリウム及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下で環化して、エチル１．２−ジフルオロ−８− メ１チルー４−オキソー４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレートを得た。融点２００−１℃；ＭＳ　Ｍ／Ｚ　：　３５８　（Ｍ＋Ｈ）；　ＩＲ（ＫＢｒ）１６９０．１７３０ｃｍ−Ｉ；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ：１．３２　（ｍ、３Ｈ）、２．３５　（ｓ、３Ｈ）、　４゜２９　（ｍ、２Ｈ）、７．１１　（ｍ、ＩＨ）、７．１８　（ｍ。

ＩＨ）、７．５６　（ｍ、ｉＨ）、７．８０　（ｓ、ＩＨ）。

９．０２　（ｓ、ＩＨ）。計算値：Ｃ，６３，８６；Ｈ，ａ。

６７；Ｎ、３．９２゜測定値：Ｃ，６３，３８；）Ｉ、３゜６９；Ｎ、３，８７゜一キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４コベンゾオキサジン−５−カルボキシレート次いで、エチル　１．２−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレートを米国特許第４゜６０７．０３２号に記載の方法で反応させて、エチル　１−（３ −アセトアミドピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２・、３．４−ｉ＋　ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５ −カルボキシレートを得た。融点２０７−１０℃；ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　４６６　（Ｍ＋Ｈ）；　ＩＲ（ＫＢｒ）１６６０，１６８５．１７２５ｃｍ”；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）ｄ　：　１．４３　（ｍ。

３Ｈ）、２．０５　（ｍ、２Ｈ）、２．１５　（ｓ、３Ｈ）。

２．４８　（ｓ、３Ｈ）、３．５２　（ｍ、２Ｈ）、３．９６　（ｍ、２Ｈ）、４．４２　（ｍ、２Ｈ）、４．６２　（ｍ。

ＩＨ）、６．８３　（ｍ、ＩＨ）、６．９２　（ｍ、ＩＨ）。

７．０３　（ｍ、ＩＨ）、７．１０　（ｍ、ＩＨ）、７．４２（ｍ、ＩＨ）、８．４７　（ｓ、ＩＨ）、１／２モルのＨｌｏを有するときの計算値：Ｃ，６３，２８；Ｈ，５，３１；Ｎ、８．８６゜測定値：Ｃ，６３，７０；Ｈ，５，２６：Ｎ、８．８４゜次いで、エチル　１−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ　［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレートをＪ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ方法と同様の方法で脱保護して、表題化合物を得た。

４５３　（１９８７）に記載の方法と同様の方法で、エチル２．３，４．５−テトラフルオロベンゾイルアセテートからエチル−３−（２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリノ）−２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）アクリレートを製造した。融点２２５℃；ＭＳ　Ｍ／Ｚ：４２９　（Ｍ＋Ｈ）；　ＩＲ（ＫＢｒ）１６４０．１６６０ｃｍ″Ｉ；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ　：　１．０５　（ｍ、３Ｈ）、４゜０７　（ｍ、２Ｈ）、　７．５７　（ｍ、ＩＨ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．　９３　（ｍ、ＩＨ）、８．　７０　（ｍ、ＩＨ）、１１．７０　（ｍ、ＩＨ）、計算値：Ｃ，５０，４７；Ｈ，２，８３；Ｎ、６．５４゜測定値：Ｃ，５０，４６、Ｈ，２，８７；Ｎ、６．　５３゜次いで、図式１に記載の如く重炭酸ナトリウム及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下で前述の反応生成物を環化して、エチル　１，２−ジフルオロ−８ −二トロー４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４１ベンゾオキサジン−５−カルボキシレートを得た。融点２５５−８℃；ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　３８９（Ｍ＋Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）１７００．１７３０ｃｍ−１；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ：　１．３２　（ｍ、３Ｈ）、４．３０　（ｍ、２Ｈ）、７゜６５　（ｍ、ＩＨ）、８．０８　（ｍ、ＩＨ）、８．２０　（ｍ。

ＩＨ）、９．１１　（ｓ、ＩＨ）。計算値：Ｃ，５５，６８、Ｈ，２，６０；Ｎ、７．２２゜測定値：Ｃ，５５，４８、Ｈ，２，５０；Ｎ、７．３２゜段階２：エチル　１−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジ次いで、エチル　１，２−ジフルオロ−９−ニトロ−４−オキソ −４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレートを米国特許第４゜６０７．０３２号に記載の方法で反応させて、エチル　１−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレートを得た。融点２５６−９℃、ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　４９７　（Ｍ＋Ｈ）；　ＩＲ（ＫＢｒ）１６６０．１６９５．１７２０ｃｍ−’：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ　：　１．３１　（ｍ。

３Ｈ）、１．８０　（ｍ、ＩＨ）、　１．８５　（ｓ、３Ｈ）。

２．１０　（ｍ、ＩＨ）、３．４８　（ｍ、ＩＨ）、３．７２（ｍ、ＩＨ）、３．８４　（ｍ、ＩＨ）、３．８９　（ｍ、ＩＨ）、４．２６　（ｍ、３Ｈ）、７．３５　（ｍ、ＩＨ）、８゜００　（ｍ、３Ｈ）、８．１５　（ｍ、ＬＨ）、８．８８　（ｍ。

ＩＨ）。計算値：Ｃ，５８，０６；Ｈ，４，２６；Ｎ、１１．２９゜測定値：Ｃ，５７，８１；Ｈ，４，３２；Ｎ。

１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，ｓ、　４−ｉ。

ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩段階１：エチル　１．２−ジフルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｒ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレートＪ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、　Ｃｈｅｍ、、　２４：４５３　（１９８７）に記載の方法と同様の方法で、エチル２．３．４．５−テトラフルオロベンゾイルアセテートからエチル −３−（２’−ヒドロキシ、４′−メチルアニリノ）　−２−（２，３，４，５ −テトラフルオロベンゾイル）アクリレートを製造した。融点１８２−３℃；ＭｓＭ／Ｚ　：　３９８　（Ｍ＋Ｈ）；　ＩＲ（ＫＢｒ）１６３０゜１６７０ｃｍ ”；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ　：　１．０５　（ｍ。

３Ｈ）、２．２５　（ｓ、３Ｈ）、４．０３　（ｍ、２Ｈ）。

６．７３　（ｍ、ＩＨ）、６．８０　（ｓ、ＩＨ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、８．６７　（ｍ、ＩＨ）、１０．５３　（ｍ。

ＩＨ）、１２．７　（ｍ、３Ｈ）、計算値：Ｃ，５７，４３、Ｈ，３，８０；Ｎ、３．５３゜測定値：Ｃ，５７，４５；Ｈ，３，８３；Ｎ、３．５２゜次いで、図式１に記載の如く重炭酸ナトリウム及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下で前述の反応生成物を環化して、エチル　１，２−ジフルオロ−９ −メチル−４−オキソ−４８−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレートを得た。融点１８３−４℃；ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　３５８（Ｍ＋Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）１７００．１７３５ｃｍ−’；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ：１．３２　（ｍ、３Ｈ）、２．３１　（ｓ、３Ｈ）、４゜２８　（ｍ、２Ｈ）、７．０８　（ｍ、ＩＨ）、７．１４　（ｍ。

ＩＨ）、７．６０　（ｍ、ＩＨ）、７．８３　（ｍ、ＩＨ）。

９．００　（ｓ、ＩＨ）。計算値：Ｃ，ｅａ、８６；Ｈ，３゜６７　；Ｎ、３．．９２゜測定値ＩＣ，６３，３９；Ｈ，３゜６９；Ｎ、３．８７゜段階２：エチル　１−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−４，ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレート次いで、エチル　１．２−ジフルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレートを米国特許第４゜６０７．０３２号に記載の方法で反応させて、エチル　１−（３ −アセトアミドピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｊ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレートを得た。融点２３０−２℃；ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　４６６　（Ｍ＋Ｈ）；　ＩＲ（ＫＢｒ）１６７０．１７２０ｃｍ″１；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ　：　１．３１　（ｍ、３Ｈ）。

１．８０　（ｍ、ＩＨ）、　１．８３　（ｓ、３Ｈ）、２．１０　（ｍ、ｉＨ）、２．３０　（ｓ、３Ｈ）、３．４２　（ｍ。

ＩＨ）、３．６８　（ｍ、ＬＨ）、３．７８　（ｍ、ＩＨ）。

３．８６　（ｍ、ＬＨ）、４．２５　（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．３０　（ｍ、ＩＨ）、７゜６５（ｍ、ＩＨ）、８．１５　（ｍ、ＬＨ）、８．８０　（ｓ、ＩＨ）、１７２モルのＨ，Ｏを有するときの計算値：Ｃ，６３，２８、Ｈ，５，３１：Ｎ、ｓ、８６゜測定値：Ｃ，６３，１９、Ｈ，５，２６；Ｎ、ｓ、８１゜次いで、エチル　１−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４コベンゾオキサ方法と同様の方法で脱保護して、１−（３−アミノピロリジン−１ −イル）−２−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４− １，ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩を得た。融点〉２９０℃；ＭＳ　Ｍ／Ｚ　：　３９６　（Ｍ十Ｈ）；　ＩＲ（ＫＢｒ）１６３０、１７２０ｃｍ　−菫　；　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　ｄ　：　２゜０３　（ｍ、ＩＨ）、２．２７　（ｍ、ＩＨ）、　２．３２（ｓ、３Ｈ）、３．５０　（ｍ、ＩＨ）、３．５９　（ｍ、ＩＨ）、３．７５　（ｍ、２Ｈ）、３．８８　（ｍ、２ｌ−１）、３゜９５　（ｍ、ＩＨ）、７．０８　（ｍ、２Ｈ）、７．５２　（ｍ。

ＬＨ）、７．９２　（ｍ、ＩＨ）、８．２４　（ｍ、ＩＨ）。

９．１０　（ｍ、ＩＨ）　。１／３モルのＨ，Ｏを有するときの計算値：Ｃ，５７，６０；Ｈ，４，４９；Ｎ、９．６０゜測定値：Ｃ１５７，８２；Ｈ，４，４５；Ｎ、９．４４゜ルオロー４−オキソー４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ４５３　（１９８７）に記載の方法と同様の方法で、エチル２．３，４．５−テトラフルオロベンゾイルアセテートからエチルー：３−　（２’−ヒドロキシ、４ ′−フルオロアニリノ）−２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）アクリレートを製造した。融点２０５℃；ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　４０２　（Ｍ＋Ｈ）；　ＩＲ（ＫＢｒ）１６３０．１６７０ｃｍ−’；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ　：　１．０５（ｍ、３Ｈ）、４．０３　（ｍ、２Ｈ）、　６．７５　（ｍ。

２Ｈ）、７．５０　（ｍ、ＩＨ）、７．６５　（ｍ、ＩＨ）。

８．５４　（ｍ、１／２Ｈ）、８．６８　（ｍ、ＩＨ）、１１゜２５　（ｍ、１／２Ｈ）、１２．６４　（ｍ、ＩＨ）、計算値：Ｃ，５３，８７；Ｈ，３，０１；Ｎ、３．４９゜測定値ＩＣ，５３，６５；Ｈ，３，０８；Ｎ、ａ、４３゜次いで、図式１に記載の如く重炭酸ナトリウム及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下で前述の反応生成物を環化して、エチル　１．２．９−トリフルオロ− ４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン −５−カルボキシレートを得た。融点２３７−８℃；ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　３６２　（Ｍ＋Ｈ）；　ＩＲ（ＫＢｒ）１６９０．１７３０ｃｍ−’；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ　：１．３２　（ｍ、３Ｈ）、４．２８　（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、ＩＨ）、７．３９　（ｍ、ＩＨ）、７．６３　（ｍ、ＩＨ）、　８．０５　（ｍ、　ＩＨ）、　９．０３　（ｓ、　ＩＨ）、計算値：Ｃ，５９，８４：Ｈ，２，７９；Ｎ、３．８８゜測定値：Ｃ，５９，６５；Ｈ，２，８６；Ｎ、３．８９゜次いで、エチル　１，２．９−１−リフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ　［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレートを米国特許第４，６０７．０３２号に記載の方法で反応させて、エチル　１−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−２，９−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ− キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレートを得た。融点２４８−５１℃、ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　４７０（Ｍ＋Ｈ）；　ＩＲ（ＫＢｒ）１６６０．１６９５．１７２０ｃｍ−’；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ　：　１．３０　（ｍ、３Ｈ）、１゜８５　（ｍ、４Ｈ）、　２．１０　（ｍ、ＩＨ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．７２　（ｍ、２Ｈ）、３．８６　（ｍ、ＩＨ）、４．２５　（ｍ、２Ｈ）、７．０６　（ｍ、ＩＨ）、７゜２５　（ｍ、ＩＨ）、７．３５　（ｍ、ＩＨ）、７．８６　（ｍ。

ＬＨ）、８．１．５　（ｍ、ＩＨ）、８．８３　（ｓ、ＩＨ）。

１／２モルのＨ，Ｏを有するときの計算値：Ｃ，６０，２４；Ｈ，４，６３；Ｎ、ｓ、７８゜測定値：Ｃ，ｓｏ、４０；Ｈ，４，５３；Ｎ、ｓ、７９゜次いで、エチル　１−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−２，９−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ　［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレートをＪ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ。

同様の方法で脱保護して、１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２，９− ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩を得た。融点２８５℃（分解）；ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　４００（Ｍ＋Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６２５．１７２０ｃｍ−’；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ　：　１．８５（ｍ、ＩＨ）、２．０３　（ｍ、１）（）、　２．２７　（ｍ。

１．８）、３．５０　（ｍ、ＩＨ）、３．６１　（ｍ、ＩＨ）。

３．８５　（ｍ、３Ｈ）、７．１０　（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、ＩＨ）、７．３９　（ｍ、ＩＨ）、７．５０　（ｍ、ＩＨ）、８．１０　（ｍ、２Ｈ）、８．３７　（ｍ、２Ｈ）、９．０８　（ｍ、ＬＨ）。Ｃ２０Ｈｌ　ａ　ＣＩＦＮＳ　０４　”１．／２Ｈ２０としての計算値：Ｃ，５４，００；Ｈ，ａ、８５；Ｎ、９．４５゜測定値：　Ｃ，５４，０２；Ｈ，３，６３；Ｎ、９．２３゜実施例８ｌ−（３−ノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ。

ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩段階１　：　１−　（ｔ−Ｎ−プチルオキシ力ルポニルーノルバリルアミノビロリジン−１・−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−４，ｊｌ　［１，４］べ４５３−４５６　（１９８７）に記載の方法で製造した１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４１■−キノ［２，３，４ −ｆ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩（４，２７ｇ。

０．１０２ｍｍｏ＋）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍｌ）に懸濁させ、Ｎ−メチルモルホリン（２，１７ｇ、０．０２１５Ｍ）を加え、懸濁液を一晩撹拌した。

一晩攪拌した後に、溶液を水浴中で１５分間冷却し、次いでｔ−プチルオキシ力ルボニルーＬ−ノルバリン−Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（３，３６ｇ、０．０１０７Ｍ）を１回で加えた。得られた溶液を水浴中で更に１時間冷却し、次いで室温で数日間撹拌した。３日後、更に７３０ｍｇのＮ−カルボベンジルオキシ− し−ノルバリン−Ｎ−ヒドロキシフタルイミドを加え、撹拌しながら一晩反応させた。更に１．２９ｇのヒドロキシフタルイミドエステルを加え、反応物を室温で更に１日間撹拌した。

得られた溶液を５００ｍ１の０．５Ｎ塩酸水溶液に注入し、混合物を２５０ｍ１のクロロホルムで２回抽出した。

合わせた抽出物を５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させて、ＤＭＦと生成物とを含む溶液を残した。残留ＤＭＦをトルエン及び二塩化エチレンと共に蒸留して除去し、黄色固体を残した。

固体にジエチルエーテルを加え、懸濁液を室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過して分離し、固体を新しいエーテルで洗浄し、５５℃で一晩真空乾燥して、３．３３２ｇ　（，００５７Ｍ、収率５６％）の１−（ｔ−Ｎ−ブチルオキシカルボニル−ノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３゜４−ｉ、ｊコ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸を得た。融点２０９℃、ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　５８１（Ｍ＋Ｈ）　。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ　：　０．８４　（ｍ、３Ｈ）、１．　４５　（ｍ、１３Ｈ）、１．　８８　（ｍ、ＩＨ）、２゜１０　（ｍ、ＩＨ）、３．　２１　（ｍ、２Ｈ）、３．　７４　（ｍ。

ＩＨ）、３．　８９　（ｍ、２Ｈ）、４．　３１　（ｍ、ＩＨ）。

６、　７８　（ｍ、ＩＨ）、７．　２３　（ｍ、２Ｈ）、７．　３６（ｍ、ＩＨ）、７．　４８　（ｄ、ＩＨ）、８．　０１　（ｍ、ＩＨ）、８．　１２　（ｍ、ＩＨ）、９．　０８　（ｓ、ＩＨ）　。

１−（ｔ−Ｎ−プチルオキシカルポニルーノルバリルアミノビロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４−４８−キノ［２，３，４−ｔ＋　ｊ］　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸（３，２６ｇ、、００５６１ｍＭ）を、１Ｍ塩酸の酢酸１００ｍＭに加え、懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。

次いで、懸濁液を酢酸で希釈し、溶液を減圧下で蒸発させた。得られた残留物をエタノール及びメタノールと共に蒸留し、−晩真空乾燥した。エーテルを残留物に加え、混合物を数時間放置した。固体を濾過して採取し、新しいエーテルで洗浄し、脱水して、２゜５９ｇ　（０，００５４ｍＭ、収率９６％）の所望生成物を得た。融点１７８−１８０℃。ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　４８１（Ｍ十Ｈ）　。ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）ｄ　：　０．９９　（ｍ、３Ｈ）、１．４６　（ｍ、２Ｈ）、１．８５　（ｍ、２Ｈ）、２゜０６　（ｍ、ＩＨ）、２．２５　（ｍ、ＩＨ）、３．６６　（ｍ。

ＩＨ）、３．７７　（ｍ、ＬＨ）、３．８０　（ｍ、ＩＨ）。

４．０７　（ｍ、２Ｈ）、４．４８　（ｍ、ＩＨ）、７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．６３　（ｍ、ＩＨ）、９．８２　（ｍ、ＩＨ）。

ルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊ］［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸実施例８に記載の方法で、１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊ］　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩がら１−（ｔ−Ｎ−ブチルオキシカルボニル−アラニルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−メチル −４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−４，ｊ］　［：１．４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸を製造した。融点２１３℃（分解）；ＭＳＭ／Ｚ　：　５６７　（Ｍ＋Ｈ）；　ＩＲ（ＫＢｒ）１６３３゜１６７５．１７１０ｃｍ−’；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ：１．１７　（ｍ、３Ｈ）、１．３５　（ｍ、９Ｈ）、１．９８　（ｍ、ＩＨ）、２．１０　（ｍ、ＩＨ）、２．３１　（ｓ。

３Ｈ）、３．４８　（ｍ、ＩＨ）、３．７５　（ｍ、ＩＨ）。

３．８５　（ｍ、ＩＨ）、３．９５　（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、ＩＨ）、６．８２　（ｍ、ＩＨ）、７．０５　（ｍ、２Ｈ）、７．４５　（ｄ、ＩＨ）、７．８５　（ｄ、ＩＨ）、８゜０６　（ｍ、ＩＨ）、９．０３　（ｓ、ＩＨ）、１４．９６（Ｓ、ＩＨ）ｏ　Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ４０７としテノ計算値：ｃ、６１．４７；Ｈ，５，５２：Ｎ、９．８９゜測定値：ｃ、６１．２５；Ｈ，５，５４；Ｎ、９．７８゜段階２・１−（３−アラニルアミノピロリジン−１−イル）−２ −フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩１−（ｔ−Ｎ−プチルオキシ力ルポニルーアラニルアミノビロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸を実施例８に記載の方法で脱保護して、表題化合物を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ：１．３５　（ｍ、３Ｈ）、１．９０　（ｍ、ＩＨ）、２゜１６　（ｍ、ＩＨ）、２．３１　（ｓ、３Ｈ）、３．５１　（ｍ。

ＩＨ）、３．８２　（ｍ、３Ｈ）、４．１１　（ｍ、ＩＨ）。

４．４６　（ｍ、ＩＨ）、７．０３　（ｍ、ＩＨ）、７．１２（ｍ、ＩＨ）、７．４８　（ｍ、ＩＨ）、７．８５　（ｍ、１ｌ−１）、８．８２　（ｍ、ＬＨ）、９．０２　（ｍ、ＩＨ）。

ジルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−ムｉ火二に！４に−４Ｈ−ゴ１仁［２，−γ−土二エユＪｉ［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸実施例８に記載の方法で、１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２− フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩から１−（ｔ−Ｎ−ブチルオキシカルボニル−ノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９− メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｊ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸を製造した。融点１８２−５℃、ＭＳ　Ｍ／Ｚ　：　５９５　（Ｍ＋Ｈ）；　ｒＲ（ＫＢｒ）１６３０，１６７０．１７１５ｃｍ−’ ；ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）ｄ　：　０゜９５　（ｍ、３Ｈ）、１．４１　（ｍ、９Ｈ）、１．５４　（ｍ。

２Ｉ−ｆ）、１．８３　（ｍ、２Ｈ）、２．１２　（ｍ、２Ｈ）。

２．４６　（ｓ、３Ｈ）、３．６６　（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、４．１３　（ｍ、ＩＨ）、４．６０　（ｍ、ＩＨ）、５゜１０　（ｍ、ＩＨ）、６．９４　（ｍ、、３Ｈ）、？。

４　］、（ｍ、２Ｈ）、８．８０　（ｍ、ＩＨ）、１４．９１（ｓ、ｉＨ）。１ｌ２モルのＨ，Ｏを有するときの計算値：Ｃ＼、６１．６８　；ｆ（，６，０１；Ｎ、９．２８゜測定値：Ｃ，６１，８０；Ｈ，５，９６；Ｎ、９．　２９゜段階２　：　１−　（３−ノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ　［２，３，４−ｔ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩１−（ｔ”−Ｎ−プチルオキシ力ルポニルーノルバリルアミノビロリジン−１− イル）−２−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４−４Ｈ−キノ［２，３，４ −ｉ、ｊｌ［１，，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸（３，２６ｇ、、００５６１ｍＭ）を実施例８に記載の方法で脱保護して、表題化合物を得た。融点１９０−２℃；ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　４９５　（Ｍ十Ｈ）；　ＩＲ（ＫＢｒ）１６３０，１６８０．１７２０ｃｍ−’；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ　：　１．０１（ｍ、３Ｈ）、１．４７　（ｍ、２Ｈ）、１．８６　（ｍ、２Ｈ）、２．０２　（ｍ、ＩＨ）、２．１７　（ｍ、ＩＨ）、２゜３３　（ｓ、３Ｈ）、３．６３　（ｍ、ＩＨ）、３．７４．（ｍ。

ＬＨ）、３．９１　（ｍ、２Ｈ）、４．．０３　（ｍ、ＩＨ）。

４．４８　（ｍ、ＩＨ）、６．９７　（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｍ、ＩＨ）、７．４８　（ｍ、ＩＨ）、８．８３　（ｍ、１Ｈ）。

実施例８の段階１に記載の方法を用いて、１．１−（３−アミノピロリジン−１ −イル）−２−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４− ｉ、ｊｌ［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩を、１−（３−Ｎ −ｔ−ブトキンカルボニルノルバリルアミノビロリジン−１−イル）−２−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４１ベンゾオキサジン−５−カルボン酸に変換した。融点２２５℃（分解）。ＭＳ　Ｍ／Ｚ　：　５９５　（Ｍ＋Ｈ）。ＩＲ（Ｋ、Ｂ　ｒ）　１．６３０．　１．７２０　ｃｍ−’。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：０．８３　（ｍ、３Ｈ）、１．２５　（ｍ、２Ｈ）、１゜３６　（ｍ、９Ｈ）、１．５０　（ｍ、２Ｈ）、１．８５　（ｍ。

２Ｈ）、２．１１　（ｍ、２Ｈ）、２．３６　（ｍ、３Ｈ）。

３．５０　（ｍ、２Ｈ）、３．７５　（ｍ、ＩＨ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．３０　（ｍ、ＩＨ）、６．７５　（ｍ、ＩＨ）、７．１６　（ｍ、、ＩＨ）、７．４８　（ｍ、ＩＨ）、７゜８８　（ｍ、ＩＨ）、８．　１０　（ｍ、ＩＨ）、９．１．３　（ｍ。

Ｉ　Ｈ）、１４．９５　（ｍ、ＬＨ）　。Ｃ８１Ｈ３１１ＦＮ４０７としての計算値：Ｃ，６２，６１；Ｈ，５，９３；Ｎ、９．４２゜測定値：Ｃ，６２，３５；Ｈ，５，６７；Ｎ、８．９９゜実施例８の段階２の手順に従ってｂｏｃ保護基を除去し、１−（３−ノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ −キノ　し２゜３．４−ｉ、ｊ］　［１，４］ペンゾオキザジン−５−カルボン酸塩酸塩を得た。融点２４６−９℃。ＭＳ　Ｍ／Ｚ：４９５　（Ｍ十Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１６４０，１６８０．１．７２０　ｃｍ−’ＱＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ：０．８５（ｍ、３Ｈ）、１．３０　（ｍ、２ｌ−（）、１．６８　（ｍ、２Ｈ）、１．９１　（ｍ、２Ｈ）、２．１６　（ｍ、２１（）、２゜３４　（ｍ、３Ｈ）、３．５３　（ｍ、ＩＨ）、３．７３　（ｍ。

５ＮＩ）、３．９２　（ｍ、２Ｉ−１）、７．１５　（ｍ、２Ｈ）。

７．４５　（ｍ、ＩＨ）、７．８６　（ｍ、ｉＨ）、８．９２（ｍ、２Ｈ）、９．０８　（ｍ、１．Ｈ）。

実施例１２実施例６．８．９、及び米国特許第４，５２８，２８５号、米国特許第４，５２９，７２５号又は図式■に記載の方法を用い、２−ヒドロキシアニリンの代わリニ２−　チオアニリン、置換２−チオアニリン又はチオ保護した２−チオアニリンを用いて以下の化合物を製造することができる（ａ）ｌ−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２＝フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊ］［１，，４］ベンゾチアジン−５−カルボン酸；（ｂ）１−　（３−ノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３゜４−ｉ、ｊ］　［１，４］ベンゾチアジン−５−カルボン酸（ｃ）１− 　（３−アラニルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ− ４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊ］　［１，４］ベンゾチアジン−５−カルボン酸；（ｄ）１−　（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３゜４−ｉ、ｊ］　［１，４コベンゾチアジン−５−カルボン酸（ｅ）１．−（３−ノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊ］　［１，４］ベンゾチアジン−５−カルボン酸：（ｆ）１−　（３−アラニルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９ −メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊ］　［１，４］ベンゾチアジン−５−カルボン酸：（ｇ）１−　（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−８−メチル −４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３゜４−ｉ、ｊ］　［１，４］ベンゾチアジン −５−カルボン酸（ｈ）１−　（３−ノルバリルアミノピロリジン−１−イル） −２−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ　［２，３，４−ｉ、ｊ］　［１，４］ベンゾチアジン−５−カルボン酸；及び（ｉ）１−（３−アラニルアミノピロリジン−１−イル）＝２−フルオロ−８− メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−４，ｊ］　［１，，４］ベンゾチアジン−５−カルボン酸。

実施例１３図式■に記載した方法を用いて、化合物ＩＨ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−デ］アクリジンー３−オンー５−フルオロ−６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−カルボン酸を製造することができる。

実施例１４図式Ｉに記載した方法を用いて、２−ヒドロキシ−３゜４．５−１−リフルオロアニリンからエチル　４−オキソ−１，２，８，９，１０−ペンタフルオロ−４Ｈ−キノ［２゜３．４−ｉ、ｊ］　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレートを製造することができる。

段階１：エチル　３−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチ（実施例１の段階２で得た）１５．５２ｇ　（０，０５８ｍｏ＋）のエチル　２，３．４．５−テトラフルオロベンゾイルアセテートを１４．６ｍｌ　（０，０８８ｍ、ｏｌ）のトリエチルオルトホルメート及び２５ｍ１の無水酢酸（０゜２６３ｍｏ１．）に溶解した溶液を１３０℃で４時間加熱した。この溶液をトルエンで希釈し、溶媒を蒸発させて除去し、油状残留物を残した。油状物をトルエンで数回共沸させて、残留する任意の揮発性出発材料を除去した。残留物を２００ｍ１のアセトニトリルに溶解し、８．０６ｇ　（０゜０５８８ｍｏｌ）の６−アミノ−２，４−ジメチルフェノールを撹拌しながら加えた。すぐに固体が沈殿し、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて除去し、固体残留物をトルエンで摩砕した。これを濾過して除去し、１８．２４ｇの表題化合物を得た。融点１９９℃（分解）。

ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　４１２（Ｍ＋Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）＋１６３０．１６７０ｃｍ −’。ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　３）δ：１゜１、．０　（ｍ、３Ｈ）、２．３０　（ｍ、６Ｈ）、４．１３　（ｍ。

４Ｈ）、６．８０　（ｍ、１．Ｈ）、７．０５　（ｍ、ＩＨ）。

７．１５　（ｍ、ＩＨ）、８．６０　（ｍ、１）ｆ）、ＣｚｏＨ＋ｖＦ　４Ｎ　Ｏ４としての計算値：Ｃ，５８，３９；Ｈ，４，１−６、Ｎ、３．４０゜測定値：Ｃ，５７，９４；）（，４，０１＋Ｎ、３．　４０゜段階２．エチル　１，２−ジフルオロ−８，１ｏ　ジメチ□−〇−−−−−−− １−一−−一−−−−−−−−−−−−−−−−−−ニー１．−−一−−−ｏ− −−−１．−火二土ユ！キソ−４Ｈ−キノ　「２ユｌユ」ヨ」ユｊ］　［１゜４］ベンゾオキザンン−５−カルボキンレート前記段階１の化合物（１８，２ｇ５０．０４４ｍｏ　Ｉ）を２００ｍ１のＤＭＦに溶解し、１１．２ｇ　（０，１３３ｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムを加えた。この混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。固体を水で洗浄し、濾過して採取し、クロロホルムに溶解し、この溶液を０．５ＮＨＣ＋溶液及び５％炭酸カリウム溶液で洗浄した。溶媒を脱水し、真空除去した。残留物をエーテルで摩砕し、固体を濾過し、脱水して、１４．４７ｇの表題化合物を橙色固体として得た。

融点２２１−２℃。ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　３７２（Ｍ十〇）。

Ｉ　Ｒ（ＣＤＣＩ３）：１６３０．１６９０ｃｍ−’ｏＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ ：　１．４５　（ｍ、３Ｈ）、２．２６　（ｍ。

６Ｈ）、４．４５　（ｍ、２Ｈ）、６．９４　（ｍ、ＩＨ）。

７．１．３　（ｍ、ＬＨ）、７．７８　（ｍ、ＩＨ）、８．９６（ｓ、ＬＨ）ｏ　ＣｚｏＨ＋５ＦｚＮＯｎ４／４ＨｚＯとしテノ計算値：Ｃ，６３，９１；Ｈ，４，１５；Ｎ、３．７３゜測定値：Ｃ，６４，０４；Ｈ，３，８４：Ｎ、３．８３゜段階３：１，２−ジフルオロ−８，１０ジメチル−４−一オキソー４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊ］　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸段階２の化合物５．６６ｇ　（０，Ｏ１５ｍｍｏりを５ＱＱｍｌのｌＮＨＣｌ及び５０ｍ１のエタノールに懸濁させた懸濁液を９０°Ｃで７２時間加熱した。室温に冷却後、固体を濾過して除去し、脱水して、５．０６ｇの表題化合物を得た。融点〉２７０℃。ＩＲ（ＫＢｒ）：　１６３０゜１７２０ｃｍ　＝菫。　ＮＭＲ（ＴＦＡ）　δ　：　２．　５３　（ｍ、　６Ｈ）、７．４２　（ｍ、ＩＨ）、７．７０　（ｍ、ＩＨ）、８゜０６　（ｍ、ＩＨ）、９．７３　（ｍ、ＬＨ）　。Ｃ＋５ＨｚＦｘＮＯ４としての計算値：Ｃ，６２，９７；Ｈ，３，２３；Ｎ、４．０８゜測定値：Ｃ，６３，３０；Ｈ，３，４３；Ｎ、４．　０４゜段階４・１−　（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１− イル）−８，１０ジメチル−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−４，ｊ］［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸段階３の化合物２．８５ｇ　（８，３０ｍｍｏ　ｌ）を７０ｍ１のピリジン及び２．６ｍｌ　（０，０１，８ｍｏｌ）のトリエチルアミンに溶解し、３．４０ｇ　（０，０１８ｍｏｌ）の３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを加えた。この溶液を８５°Ｃで９６時間加熱した。溶媒を真空除去し、残留物をクロロホルムに溶解し、溶媒を１０％クエン酸溶液で洗浄した。脱水後に溶媒を除去して、３．５９ｇの表題化合物を淡黄色固体として得た。融点２２６℃（分解）。ＭＳ　Ｍ／Ｚ　：　５１０　（Ｍ＋Ｈ）。ＩＲ（ＫＢ　ｒ）＋１６３０．１７２０ｃｍ−’ｏＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ：１．４０　（ｍ、９Ｈ）、１．８５　（ｍ、２Ｈ）、２゜０５　（ｍ、、２Ｈ）、２．２５　（ｍ、６Ｈ）、３．５０（ｍ。

ＩＨ）、３．７５　（ｍ、ＩＨ）、３．８８　（ｍ、ＩＨ）。

４．０５　（ｍ、２Ｈ）、７．００　（ｍ、ＩＨ）、７．４０（ｍ、ＩＨ）、７．５８　（ｍ、ＬＨ）、８．９５　（ｍ、ＩＨ）、１４．９０　（ｍ、ＩＨ）ｏ　ＣｚｔＨｚｓＦＮｓＯｓとしての計算値：Ｃ，６３，６４；Ｈ，５，５４；Ｎ、ｓ、２５゜測定値：Ｃ，６３，３１，、Ｈ，５，４０；Ｎ、７．７２゜［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩段階４の化合物３．５７ｇ　（７，Ｏｌｍｍｏｌ）をＩＭＨＣＩの酢酸１５０ｍ１に懸濁させた懸濁液を室温で１゜５時間撹拌した。溶媒を真空除去し、固体をアルコールに懸濁させた。溶媒を除去して、２．４７ｇの表題化合物を黄色固体を得た。融点２５５−２５７℃。ＭＳ　Ｍ／Ｚ：４１０　（Ｍ＋Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０．１６３０ｃｍ−’、ＮＭＲ（ＴＦＡ）ｄ　：　２．４６　（ｍ、６Ｈ）。

２．６３　（ｍ、４Ｈ）、４．１３　（ｍ、ＩＨ）、４．３９（ｍ、ＩＨ）、４．５５　（ｍ、３Ｈ）、７．３２　（ｍ、ＩＨ）、７．５２　（ｍ、ＩＨ）、７．９１　（ｍ、ＩＨ）、９゜４８　（ｍ、Ｌ　Ｈ）　ｏ　Ｃ！２Ｈ２１ＣＩ　Ｆ　Ｎ５Ｏａとしての計算値・Ｃ，５９，２６：Ｈ，４，７５：Ｎ、９．４３゜測定値：Ｃ，５９，６３；Ｉ−１，４，７０；Ｎ、８．７７゜ジカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレート実施例１５の段階４の手順に従い、３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンの代わりに、（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｏｋｙｏ　Ｋａｓｅｉ、　Ｄｔｖ、　ｏｆＴｏｋｙｏ　Ｋａｓｅｉ　Ｋｏｇｙｏ、　Ｋ、に、から入手した）（３Ｓ）−３− （Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを使用して表題化合物を得た。融点１３５−７℃。ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　５１０（Ｍ＋Ｈ）。ＩＲ（ＣＤＣＩｇ）：１６２０．１６９０．１７２０ｃｍ−’ＯＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　ｓ）δ：１゜４５　（ｍ、１２Ｈ）、１゜９２　（ｍ、２Ｈ）、２．２２　（ｍ、２１１）、３．５０　（ｍ。

ＩＨ）、３．６５　（ｍ、ＩＨ）、３．８２　（ｍ、ＩＨ）。

３．９２　（ｍ、ＬＨ）、４．４２　（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｍ、ＩＨ）、７．２０　（ｍ、２Ｈ）、７．４２　（ｍ、ＩＨ）、７．６２　（ｍ、ＩＨ）、８．８６　（ｓ、ＩＨ）、ＣｚｉＨｏＦ　Ｎ　ｓＯｓ　・１　／　３　Ｈ＊０としての計算値：Ｃ，６２゜９０；Ｈ，５，６０；Ｎ、８．１５゜測定値：Ｃ，６２゜９９；Ｈ，５，４２；Ｎ、８．３２゜段階２　：　１−　（（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３゜段階１の化合物の懸濁液を実施例１８の段階２の方法で脱保護して、表題化合物を得た。融点〉２８５℃ｏＭＳＭ／Ｚ　：　３８２　（Ｍ＋Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３０゜１７２０　ｃｍ−’ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：　２．０３　（ｍ。

２Ｈ）、２．２６　（ｍ、２Ｈ）、３．７８　（ｍ、２Ｈ）。

３．８８　（ｍ、２Ｈ）、３．９５　（ｒｎ、ＩＨ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．５２　（ｍ、ＩＨ）、８．０４　（ｍ、ＩＨ）、９．１３　（ｓ、ＩＨ）。

Ｃ！。Ｈ１７０Ｉ　Ｆ　Ｓｏ　４としての計算値：Ｃ，５７，４９；旧　４．１０；Ｎ、１０．０６゜測定値：Ｃ，５７，３２；Ｈ，４，１１；Ｎ、１０゜００゜一フルオロー４−オキソー４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ。

ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩段階トエチル　１− 　（（３Ｒ）−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−フル実施例１５の段階４の手順に従い、３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンの代わりに、（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｏｋｙｏ　Ｋａｓｅｉ、　Ｄｉｖ、　ｏｆＴｏｋｙｏ　Ｋａｓｅｉ　Ｋｏｇｙｏ、　Ｋ、に、から入手した）（３Ｒ）　−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを使用して表題化合物を得た。融点１３５−７℃。ＭＳ　Ｍ／Ｚ　：　５１０　（Ｍ＋Ｈ）。ＩＲ（ＣＤＣｌ２）：１６２０，１６９０．１７２０ｃｍ−’ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．４３　（ｍ、１２Ｈ）、１゜９１　（ｍ、２Ｈ）、２．２３　（ｍ、２Ｈ）、３．５０　（ｍ。

ＩＨ）、３．６５　（ｍ、ＩＨ）、３．８２　＜ｍ、１Ｂ）。

３．９２　（ｍ、ＩＨ）、４．４２　（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｍ、ＩＨ）、７．１９　（ｍ、２Ｈ）、７．　４．１　（ｍ、ＩＨ）、７．６２　（ｍ、ＩＨ）、８．８６　（ｓ、ＩＨ）。Ｃ２？Ｈ２８ＦＮａｐ＠・１／３ＨｚＯとしての計算値：Ｃ，６２゜９０；Ｈ，５，６０；Ｎ、８．１．５゜測定値ＩＣ，６２゜８３　；　Ｈ，５，３５；Ｎ、８．２６゜段階２　：　１−　（（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イ４−ｉ、ｊ］　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩段階１の化合物の懸濁液を実施例１８の段階２の方法で脱保護して、表題化合物を得た。融点〉２８５℃。ＭＳＭ／Ｚ　：　３８２　（Ｍ十Ｈ）　。ＩＲ（ＫＢｒ）＋１６３０゜１７２０ｃｍ”。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：　２．０３　（ｍ。

３．８８　（ｍ、２Ｈ）、３．９５　（ｍ、ＩＨ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．５５　（ｍ、ＩＨ）、８．０４　（ｍ、ＩＨ）、９．１３　（ｓ、ＬＨ）。Ｃ８゜Ｈ１７ｃ　Ｉ　Ｆ　Ｎ　３０４・３／４Ｈ２０としての計算値：Ｃ，５５，６８；Ｈ，４，３２＋Ｎ、９．７４゜測定値＋Ｃ，５５，６７；Ｈ，４，００；Ｎ、９．６７゜実施例１８１−　（（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２゜３．４−４．ｊｌ　［１，４コベンゾオキサジン−５−カル段階１：エチル　１−　（（３５）−３−Ｎ−ｔ−ブトキシ米国特許第４，６０７，０３２号に記載の手順に従って、（実施例６の段階１の）エチル　１．２−ジフルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレートを（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｏｋｙｏ　Ｋａｓｅｉ、Ｄｉｖ。

ｏｆ　Ｔｏｋｙｏ　Ｋａｓｅｉ　Ｋｏｇｙｏ、Ｋ、Ｋ。

から入手した）（３Ｓ）−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンと反応させて表題化合物を得た。

融点１８７−１９０℃ｏＭＳ　Ｍ／Ｚ　：　５２４　（Ｍ＋Ｈ）。ＩＲ（ＣＤＣ１３）：１６３０，１６９０．１７１０ｃｍ”。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ：　１．４５　（ｍ、１２Ｈ）。

１．９１　（ｍ、２Ｈ）、２．２３　（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．５０　（ｍ、ＬＨ）、３．６３　（ｍ、ＩＨ）、３．８２　（ｍ、ＩＨ）、３．９３　（ｍ、ＩＨ）、４゜４２　（ｍ、２Ｈ）、６．９０　（ｍ、ＩＨ）、６．９５　（ｍ。

ＩＨ）、７．３０　（ｍ、ＩＨ）、７．６３　（ｍ、ＩＨ）。

８．８４　（ｓ、ＩＨ）。Ｃ！ＩＨｓｅＦ　Ｎ　ｓＯｓ・１／２Ｈ１Ｏとしての計算値：Ｃ，６３，１４；Ｈ，５，８７；Ｎ、７゜８９゜測定値：Ｃ，６２，９０；Ｈ，５，４８；Ｎ、　７゜９２゜段階２　：　１−　（（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ＋　ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩段階１の化合物４．５０ｇを４５０ｍ１のＩＭ　ＨＣＩ及び４５ｍ１のエタノールに懸濁させた懸濁液を９０℃で６４時間撹拌した。反応物を冷却器温度（５℃ ）で４時間冷却した。生成物を濾過して除去し、水及びメタノールで洗浄し、脱水して、３．５ｇの表題化合物を黄色固体として得た。融点〉２８５℃。ＭＳ　Ｍ／Ｚ　：　３９６　（Ｍ＋Ｈ）　。ＴＲ（ＫＢｒ）：１６２０，１７２０ｃｍ −’。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：　２．０２　（ｍ、２ｌ−１）、２．３０　（ｍ。

５Ｈ）、３．７６　（ｍ、２Ｈ）、３．８８　（ｍ、２Ｈ）。

３．９５　（ｍ、ＩＨ）、、７．０８　（ｍ、ＩＨ）、７．１７（ｍ、ＩＨ）、７．５３　（ｍ、ＩＨ）、７．９２　（ｍ、ＩＨ）、９．１１　（ｓ、ＩＨ）。

Ｃ２゜Ｈｌ。ＣＩＦＮ３０４・１／２Ｈ，Ｏとしての計算値：Ｃ，５７，２０；Ｈ，４，５０；Ｎ、９．５３゜測定値：Ｃ，５７，４７；Ｈ，４，３２；Ｎ、９．　４０゜ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレート米国特許第４，６０７．０３２号に記載の手順に従って、（実施例６の段階１の）エチル　１，２−ジフルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレートを（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｏｋｙｏ　Ｋａｓｅｉ、　Ｄｊｖ。

ｏｆ　Ｔｏｋｙｏ　Ｋａｓｅｉ　Ｋｏｇｙｏ、　Ｋ、Ｋ。

から入手した）（３Ｒ）−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシ力ルボニルアミノ）ピロリジンと反応させて表題化合物を得た。

融点１９４−５℃。ＭＳ　Ｍ／Ｚ　：　５２４　（Ｍ＋Ｈ）。

ＩＲ（ＣＤＣＩｓ）　：１６３０．　１６９０．　１７２０ｃｍ−１゜ＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ：　１．４５　（ｍ、１２Ｈ）、１．９１　（ｍ、２Ｈ）、２．２３　（ｍ、２Ｈ）、２．３５　（ｓ。

３Ｈ）、３．５０　（ｍ、ＩＨ）、３．６４　（ｍ、ＩＨ）。

３．８２　（ｍ、ＩＨ）、３．９２　（ｍ、１）（）、４．４２（ｍ、２Ｈ）、６．８９　（ｍ、ＩＨ）、６．９５　（ｍ、ＩＨ）、７．３０　（ｍ、ＩＨ）、７．６２　（ｍ、ＩＨ）、８゜８３　（ｓ、ＩＨ）。Ｃ！ＩＨ＄。ＦＮｓＯｓ・３／４Ｈ，０としての計算値：Ｃ，６２，６２；Ｈ，５，９１；Ｎ、’ｙ、８３゜測定値：Ｃ，６２，４６；Ｈ，５，９２；Ｎ、７．７３゜ノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩実施例１８の段階２の手順に従って保護基及びエステル基を前記段階１の化合物から除去して、表題化合物を得た。

融点〉２８０℃。ＭＳ　Ｍ／Ｚ　：　３９６　（Ｍ＋Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）　：１６２０．　１７１０ｃｍ”、ＮＭＲ（ＴＦＡ）ｄ：２．　５１　（ｍ、３Ｈ）、２．　６８　（ｍ、２Ｈ）。

４、　１３　（ｍ、ＩＨ）、４．５４　（ｍ、４Ｈ）、７．　２３（ｍ、ＩＨ）、７ａ、３０　（ｍ、ＩＨ）、７．７８　（ｍ。

ＩＨ）、７．　９４　（ｍ、ＩＨ）、９．５０　（ｍ、ＩＨ）。

Ｃｓ＋　ＨｔａＦ　Ｎ　ｓｏ　４としての計算値：Ｃ，５８，５４；Ｈ。

４．２１；Ｎ、９．７５゜測定値：Ｃ，５８，１１；Ｈ。

４、　５０；Ｎ、９．　６２゜実施例９の段階１に記載の方法を用いて、１．１−（３−アミノピロリジン−１ −イル）−２−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４− ｉ、ｊｌ［１，，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩を、１−（３− Ｎ−ｔ−ブトキシ力ルポニルアラニルアミノビロリジン−１−イル）−２−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸に変換した。融点２１７℃（分解）。ＭＳ　Ｍ／Ｚ　：　５６７　（Ｍ＋Ｈ）。ＩＲ（ＣＤＣＩｓ）＋１６３０．１６７０．１７１０ｃｍ”’。

ＮＭＲ，（ＤＭＳＯ）δ：　１．４０　（ｍ、３Ｈ）、１．４２（ｍ、９Ｈ）、２．０５　（ｍ、２）（）、２．２０　（ｍ、２Ｈ）、２．３８　（ｍ、３Ｈ）、３．６４　（ｍ、２Ｈ）、４．。

０３　（ｍ、２Ｈ）、４．２０　（ｍ、ＩＨ）、５．０２　（ｍ。

ＩＨ）、　７．０３　（ｍ、　２Ｈ）、　７．２３　（ｍ、　２Ｈ）。

７．５０　（ｍ、ＩＨ）、８．８６　（ｍ、ＩＨ）、１．４．８６　（ｍ、ＩＨ）。

実施例８の段階２の手順に従ってｂｏｃ保護基を除去して、１−（３−アラニルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４１１・−キノ［２゜３．４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−力ｌレポン酸塩酸塩を得た。融点２１０−２１．２℃。ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　４６７（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３０，１６８０、１７２０ｃｍ−’、　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．３６　（ｍ、　３Ｈ）、　１．９０　（ｍ、　２Ｈ）、　２．１８　（叱２Ｈ）、　２．３４　（ｍ、　３Ｈ）、　３．５３　（ｍ、　ＩＨ）。

３．７５　（ｍ、２Ｈ）、３．８４　（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、ＩＨ）、４．　３４　（ｍ、ＩＨ）、７．　１３　（ｍ、２Ｈ）、７．　４２　（ｍ、ＩＨ）、７．　８３　（ｍ、ＩＨ）、８゜８６　（ｍ、ＩＨ）、９．　０５　（ｍ、ＩＨ）。

実施例２１１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−ｔ−ブチル−２−フルオロ−４ −オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン− ５−カルボン酸塩酸塩段階１：エチル　３−（５−１，−ブチル−２−ヒドロキシアニリノ）−２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）アクリレート実施例１５の段階１の手順に従い、６−アミノ−２，４−ジメチルフェノールの代わりに２−アミノ−４−ｔ−ブチルフェノールを用いて表題化合物を製造した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ、（２セツトのシグナル）１．０５　ｃｔ。

３Ｈ）、１．２９　（ｓ、９Ｈ）、４．０３　（ｑ、２Ｈ）。

６．９１　（ｄ、ＩＨ）、７．１３　（ｍ、ＩＨ）、７．５６（ｄ、２Ｈ）、８．７６　（ｄ、ＩＨ）、１０．３９　（ｓ。

ＩＨ）、１２．６８　（ｄ、ＩＨ）。

４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン −５−カルボキシレート段階１のエチル　３−　（５−１−ブチル−２−ヒドロキシアニリノ）−２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）アクリレートを実施例１５の段階２の手順に従って反応させて表題化合物を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．３２　（ｔ、３Ｈ）、１．３６　（ｓ、９Ｈ）、４．３０（ｑ、２Ｈ）、７．２５　（ｄ、ＩＨ）、７．３６　（ｍ、ＩＨ）、７．６０　（ｍ、ＬＨ）、７．７９　（ｄ、ＩＨ）、９゜１７　（ｓ、ＩＨ）。

実施例１５０段階４の手順に従って前記段階２のエチル８−ｔ−ブチル−１，２ −ジフルオロ−４−オキソ−４１］−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレートを３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンと反応させて表題化合物を得た。

融点１２０−１２４℃。ＭＳ　Ｍ／Ｚ　：　５６６　（Ｍ十旧。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ　）　δ：　１．３７　（ｓ、（Ｈ）、１゜４６　（ｔ、３Ｈ）、１．４８　（ｓ、９Ｈ）、１．９２　（ｍ。

ｉＨ）、２．２４　（ｍ、ＩＨ）、３．４８　（ｍ、ＩＨ）。

３．６３　（ｍ、ＩＨ）、３．７２　（ｍ、ＩＨ）、３．９３（ｍ、ＩＨ）、４．３３　（ｍ、ＩＨ）、４．４５　（ｍＱ。

２Ｈ）、４．８２　（ｍ、ＬＨ）、７．０１　（ｄ、ＩＨ）。

７、　２４　（ｄｄ、ＩＨ）、７．　３７　（ｄ、ＩＨ）、７．６３　（ｄ、ＬＨ）、８．　９０　（ｓ、ＩＨ）　。Ｃｓ＋ＨｓａＦＮ３０６としての計算値：Ｃ，６５，８２，Ｈ，６，４２；Ｎ。

７．４３゜測定値：Ｃ，６５，６６；Ｈ，６，４５；Ｎ。

７、３８゜段階４　：　１−　（３−アミノ）ピロリジン−１−イル）−８−ｔ−ブチル− ２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−１，ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５＝カルボン酸塩酸塩実施例１８の段階２の手順で前記段階３のエチル　１−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）−８−ｔ−ブチル−２−フルオロ −４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレートを加水分解して表題化合物ヲ１４　タ。融点２６３− ２６６℃。ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　４３８　（Ｍ＋Ｈ）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：　１．３６　（ｓ。

（Ｈ）　、　２．０４　（ｍ、　ＩＨ）、　２．２７　（ｍ、　ＩＨ）。

３、７７　（ｍ、　２Ｈ）　、　３．８８　（ｍ、　２Ｈ）、　３．９６（ｍ、ＩＨ）、７゜２７　（ｄ、ＩＨ）、７．４３　（ｄｄ。

ＩＨ）、７．５３　（ｄ、ＩＨ）、７．８７　（ｄ、ＩＨ）。

９．２８　（ｓ、ＩＨ）。Ｃ２゜Ｈ＊ｓＣＩ　Ｆ　Ｎ　ｓｏ　ａ・Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ，５８，５９；Ｈ，５，５３；Ｎ、ｓ。

５４゜測定値：Ｃ，５８，４５；Ｈ，５，２８：Ｎ、ｓ。

３９゜実施例２２Ｌ二μし１ユ又旦三り祁６つ二ｄｔｌｔ）二ｌじレノ１ルオロー４−オキソー４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ土Ｌ」上ぺ乙ｙｔ＋−ｖ乏Ｚ二辷プ漣工」ｌ１１ｖに」１灰−２，３，４，５，ｆヒゴヱ久ムリ」３ンゾイルジアセテート１０．３ｇ　（０，４２３ｍｏｌ）のマグネシウム粉末に５０ｍ１のエタノール及び１ｍｌのＣＣｌ　４を加え、次Ｌ１で無水条件下ニて、６７．７ｇ　（０，４２３ｍｏｌ）のマロン酸ジエチルエステルを２１０ｍ１のエタノールに溶解した溶液を滴下した。次いで、反応物を室温で一晩撹拌し、次いで還流条件下で４時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留エタノールを、トルエン（３×）での共沸蒸留によって除去し、次いで残留物を４００ｍ１の無水エーテルに再度溶解した。

０℃に冷却したこの溶液に、１００ｇ　（０，４３４ｍ。

ｌ）の塩化ペンタフルオロベンゾイルを１２０ｍ１のエーテルに溶解した溶液を滴下した。冷気中で１時間撹拌した後に、反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を６００ｍ１の１０％硫酸溶液に注入した。有機層を除去し、水溶液を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機溶媒を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させ、二塩化エチレン、クロロホルム及び塩化メチレンを加えて蒸留させて残留物を更に脱水し、１５０．７３ｇのジエステルを金色液体として得た。

段階２：エチル　２，３，４，５．６−ペンタフルオロベンゾイルアセテート段階１のジエステル１５０ｇ　（０，４２３ｍｏｌ）に、１５０ｍ１の水及び０．６８０ｇのｐ−トルエンスルホン酸を加え、この混合物を３時間還流加熱した。冷却後、混合物をクロロホルムで抽出し、これを５％炭酸カリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を除去し、二塩化エチレン、クロロホルム及び塩化メチレンを加えて蒸留させて残留物を更に脱水し、次いで更に真空乾燥して９５．９６ｇの表題化合物を金色液体として得た。Ｉｓ　ｍｌ／Ｚ：　３００（ＩＩ÷Ｎｉ１４）。他のスペクトルはこの構造を確認した。

５０ｍ１のピリジンに溶解し、０℃に冷却した３−アセトアミドピロリジン２．６２ｇ　（２０，４ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン２．０６ｇ　（２０，４ｍｍｏ　Ｉ）及び前記段階２のエチル　２，３，４，５．６−ペンタフルオロベンゾイルアセテ−）５．２４ｇ　（１８，６ｍｍｏ　］）を加えた。この溶液を０ ℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させて除去し、残留物をクロロホルムに溶解し、０．５Ｎ　ＨＣＩ及び５％炭酸カリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。二塩化エチレン、クロロホルム及びメチレンを加えて蒸留させて残留物を更に脱水し、次いで更に真空乾燥した。結晶質残留物をヘキサンで洗浄し、脱水して６゜８ｇの表題化合物を黄褐色液体として得た。融点９０−９２℃。ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　３９１（Ｍ＋Ｈ）。ＩＲ（ＣＤＣＩｓ）：１６３５，１６８０．１７４０ｃｍ”、ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）ｄ　：　１．２６　（ｍ、、３Ｈ）、２．００　（ｍ。

５Ｈ）、２．２２　（ｍ、２Ｈ）、３．５４　（ｍ、ＩＨ）。

３．７７　（ｍ、２Ｈ）、３．８５　（ｍ、ＩＨ）、３．９８（ｍ、ＩＨ）、４．２２　（ｍ、２Ｈ）、５゜７５（ｍ、ＩＨ）。ＣＩ７ＨＩＩＦ　４Ｎ　！０４としての計算値：Ｃ，５２，３］　；Ｈ，４，６５；Ｎ、７．１８゜測定値：Ｃ，５２，４７；Ｈ，４，６７；Ｎ、７．３３゜段階３のβ−ケトエステルの試料６．８２ｇ　（１７，５ｍｍｏｌ）に、３．８９ｇ　（２６，１ｍｍｏｌ）のトリエチルオルトホルメート及び８．００ｇ　（７８ｍｍｏ　ｌ）の無水酢酸を加え、反応物を１３０℃で２．５時間撹拌した。

次いで一１揮発性材料を減圧下で除去し、トルエンを加え、残留物から蒸留させて、任意の残留試薬を除去した。次いで、脱水した残留物を１５０ｍ１の塩化メチレンに溶解し、１．９１ｇ　（１７，５ｍｍｏｌ）の０−アミノフェノールを加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエーテルで洗浄し、濾過し、脱水して、７．５９ｇの表題化合物を黄色固体として得た。融点２２１℃（分解）。ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　５１０　（Ｍ＋Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２３．１６４３．１６８４ｃｍ”ａＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　ｄ：１．１０　（ｍ、３Ｈ）、１．８２　（ｍ。

３Ｈ）、２．０５　（ｍ、２Ｈ）、３．６４　（ｍ、２Ｈ）。

３、８０　（ｍ、　４Ｈ）　、　４．０４　（ｍ、　２Ｈ）　、　６．９５（ｍ、　ＩＨ）、　７．１０　（ｍ、　ＩＨ）、　７．５８　（ｍ、　ＩＨ）、　８．１６　（ｍ、　ＩＨ）、　８．６５　（ｍ、　ＩＨ）、　１０、６０　（ｍ、　ＬＨ）　、１２．７３　（ｍ、　ＩＨ）　、　Ｃ！４Ｈ＊ｓ　Ｆ　４Ｎ　３０　ｍとしての計算値：Ｃ，５６，５８；Ｈ，４゜５５；Ｎ、８．２５゜測定値：Ｃ，５６，３０；Ｈ，４゜６３；Ｎ、８．２２゜」１ヒ」ｌ土−辷二到二工仇う銀」１１Ｌ」り副ジンー１−イル）−２，３−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサ６、’ｗ＋６．ｇ　、（４８，９ｍｍｏ　Ｉ）の炭酸カリウムを１００　ｍ　’！　＋の無水ＩＩＤＭＦに懸濁させ、段階４のアクリレート誘導体７．、．５；５ｇ　（１４，８ｍｍｏ　１）を加えた。懸濁液を室温で一□晩１、次” Ｌ・）で１００℃で２時間撹拌した。懸濁液をクロ（ｏ７−ホルムで希釈し、不溶性材料を濾過して除去した。

溶媒をトルエンと共に蒸留して除去し、残留物を水で洗浄し、次いでクロロホルムに再度溶解し、０．５ＨＭＣＩ及び５％炭酸カリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下でメチレンと共に蒸留して溶媒を除去した。残留物をエーテルで洗浄し、脱水して、５゜６８ｇの表題化合物を黄色固体として得た。融点２４６−８℃。ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　４７０（Ｍ十〇）、ＩＲ（ＫＢｒ）：１６４０．１６７０．１７２３ｃｍ−’。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　り　ｄ　：　１．　３８　（ｍ、　３Ｈ）、　２．　１０　（ｍ、　３Ｈ）　。

２．１３　（ｍ、３Ｈ）、３．６２　（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．３３　（ｍ、２Ｈ）、４．６２　（ｍ、ＩＨ）、６．８８　（ｍ、ＩＨ）、６．９５　（ｍ、ＩＨ）、７゜１０　（ｍ、ＩＨ）、７．２０　（ｍ、ＩＨ）、７．５３　（ｍ。

ＩＨ）、８．２０　（ｍ、Ｉ　Ｈ）　ｏ　Ｃｘ５ＨｘＩＦｘＮｓＯｓ・１／２ＨｔＯとしての計算値：Ｃ，６０，２５；Ｈ，４，６３；Ｎ、８．７８゜測定値：Ｃ，６０，３４；Ｈ，４，３２；Ｎ、ｓ、７２゜段階６　：　１−　（３−アミノピロリジン−１−イル）−２゜３−ジフルオロ −４−オキソ−４Ｈ−キノ　［２，３，４−ｔ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩段階５の保護したエステルの試料３．０３ｇ　（６，４５ｍｍｏｌ）に３００ｍ１の２Ｎ　ＨＣＩを加え、この混合物を９０℃で６６時間撹拌した。冷却後、溶液を少量の水及びエタノールで希釈した。次いで、溶媒を真空除去し、エタノール、次いでメタノールを加え、残留物から蒸留させて水及びＨＣＩを除去した。

脱水後、２．１８ｇの表題化合物を橙色固体として得た。融点〉２８０℃。ＭＳ　Ｍ／Ｚ　：　４００　（Ｍ＋Ｈ）　。ＩＲ（ＫＢｒ）：１６４０゜１７２０ｃｍ”。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ　：　２．０５　（ｍ。

２Ｈ）、２．２６　（ｍ、２Ｈ）、３．３２　（ｍ、２Ｈ）。

４．０　（ｍ、ＩＨ）、７．２７　（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、ＩＨ）、７．９２　（ｍ、ＩＨ）、８．３８　（ｍ、２Ｈ）、９．０３　（ｓ、ＩＨ）。Ｃ２゜Ｈ＋ｓＣＩ　Ｆ　２Ｎ　ｓｏ　４・１／２Ｈ２０としての計算値：Ｃ，５４，００；Ｈ，３，８５；Ｎ、９．４５゜測定値：Ｃ，５３，６７；Ｈ，ａ。

６−０；Ｎ、９．　３０゜ジン−１−イル）−４−オキソ−４８−キノ［２，３，４＝ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸すルアミノビロリジン−１−イル）−２，３−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｊ、ｊｌ　［１゜４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸実施例８の手順に従い、実施例８の１−（３ −アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩の代わりに前記実施例２２で製造した１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２，３−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ。

ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩を用いて、ｂｏｃ保護した表題化合物を製造した。融点２１９℃（分解）　、　ＭＳ　Ｍ／Ｚ　：　５９９　（Ｍ十Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）＋１６３５．１７３０ｃｍ−’。ＮＭＲ（ＣＤＣｐｓ）　ｄ　：０．９５　（ｍ、　３Ｈ）　、　１．４２　（ｍ、　９Ｈ）、１．８２　（ｍ、２Ｈ）、２．１３　（ｍ、２Ｈ）、３．７５　（ｍ、　２Ｈ）　、　４．１０　（ｍ、　２Ｈ）　、　４．６０　（ｍ。

１．８）、５．１２　（ｍ、ＩＨ）、７．１１　（ｍ、２Ｈ）。

７．３３　（ｍ、２Ｈ）、８．７８　（ｍ、ＩＨ）、１４．７（ｍ、ＩＨ）ｏ　Ｃ５ｏＨｓｚＦｔＮ４０ｔ・１／２Ｈ２０としての計算値ＩＣ，５９，３０；Ｈ，５，４７；Ｎ、９．２２゜測定値：Ｃ，５９，３３；Ｈ，５，２５；Ｎ、９．２８゜段階２・２．３−ジフルオロ−１（３−ノルノくリルアミノ炙ｖし畳：」二乙色し二ヒコ諺に１現−１仁Ｉ−影−←」−ユよ」お−月ど辻ツ！土１乙乙ヨひ勿湾ボン酸塩酸塩実施例８の段階２の手順で段階１のｂｏｃ保護した化合物を加水分解して、ＨＣＩ塩に変換した。融点２０３−５℃。ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　４９９（Ｍ＋Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）＋１６３５．１６８０．１７２０ｃｔｙｒ’。ＮＭＲ（ＣＤＳＯＤ）ｄ：ｏ、９５　（ｍ、２Ｈ）、１．００　（ｍ、３Ｈ）。

１、４５　（ｍ、　２Ｈ）、　１．８３　（ｍ、　２Ｈ）、　２．０５ｃ、ＩＨ）、２．２６　（ｍ、ＩＨ）、３．７０　（ｍ’、ＩＨ）、３．　８５　（ｍ、２Ｈ）、４．　１０　（ｍ、２Ｈ）、４．　４８　（ｍ、２Ｈ）、７．　１２　（ｍ、ＩＨ）、７．　２０　（ｍ。

ＩＨ）、７．　３３　（ｍ、ＩＨ）、７．　６０　（ｍ、ＩＨ）。

８、　９２　（ｍ、ＩＨ）　。

実施例２４２−フルオロ−１−（（３Ｒ）−３−ノルバリルアミノピロリジン−１−イル） −４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３゜４−４．ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩段階１　：　１−　（（３Ｒ）−ｔ−Ｎ−ブチルオキシカルボニル−ノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸実施例８の段階１の手順に従い、実施例８の１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩の代わりに前記実施例１７で製造した１−（（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ −キノ［２゜３．４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩を用いて、ｂｏｃ保護した表題化合物を製造シタ。融点２６２−４℃（分解）、ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　５８１　（Ｍ＋Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３０．１７１０ｃｍ−区。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ　：　０．８５　（ｍ、３Ｈ）、１゜２７　（ｍ、２Ｈ）、１．３６　（ｍ、９Ｈ）、１．５０　（ｍ。

２Ｈ）　、　１．　８５　（ｍ、　２　夏（）　、　２．　１１　（ｍ、　２Ｈ）　。

３．５３　（ｍ、ＩＨ）、３．９０　（ｍ、３Ｈ）、４．３２（ｍ、ＩＨ）、６．８０　（ｍ、ＩＨ）、７．２７　（ｍ、ＩＨ）、７．３６　（ｍ、ＩＨ）、７．５０　（ｍ、ＩＨ）、８゜００　（ｍ、ＩＨ）、８．１５　（ｍ、ＩＨ）、９．１０　（ｍ。

ＬＨ）、１４．９４　（ｍ、ＩＨ）、Ｃ５ｏＨｓｓＦＮ４０ｔ・１／３Ｈ，０としての計算値：Ｃ，ｅｉ、４２；Ｈ，５，７８；Ｎ、９．５５゜測定値：Ｃ，６１，５１Ｈ，５，７ＩＮ、９．５３゜実施例８の段階２の手順で段階１のｂｏｃ保護した化合物を加水分解して、ＨＣｌ塩に変換した。融点１９８−２００℃。ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　４８１　（Ｍ＋Ｈ）。ｒＲ（ＫＢｒ）：１６３０，１６８０．１７２０ｃｍ”。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　ｄ：０．９０　（ｍ、　３Ｈ）、　１．３４　（ｍ、　２Ｈ）、１．７０　（ｍ、２Ｈ）、１．９０　（ｍ、ＩＨ）、２．１８　（ｍ、ＩＨ）、３．６０　（ｍ、、ＩＨ）、３．７５　（ｍ。

２Ｈ）、３．９２　（ｍ、ＩＨ）、４．０３　（ｍ、ＩＨ）。

４．３６　（ｍ、ＩＨ）、７．３３　（ｍ、４Ｈ）、７．４８（ｍ、ＩＨ）、８．００　（ｍ、ＩＨ）、８．９５　（ｍ、ＩＨ）、９．１０　（ｍ、ＩＨ）　。

Ｃ！５Ｈ！＃ＣＩＦＮ４０ｓ・Ｈ！０としての計算値：Ｃ，５６，１２；Ｈ，５，２７；Ｎ。

１０．４７゜測定１ｉ１：Ｃ，５６，１１；Ｈ，５，１０；Ｎ。

クリジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３゜オワ−４−オキソ− ４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ［１，４，］］ベンゾオキサジンー５−カルボン酸実施例の段階１の手順に従い、実施例８の１−　（３−アミノピロリジン −１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩の代わりに前記実施例１７で製造した１−（（３３）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２゜３．４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩を用いて、ｂｏｃ保護した表題化合物を製造した。

融点２３５℃。ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　５８１（Ｍ＋Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３０，１６８０．１７２０ｃｍ−’。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ　：　０．８１　（ｍ、３Ｈ）、１．１’３（ｍ、２Ｈ）、１．３６　（ｍ、９Ｈ）、１．４６　（ｍ、２Ｈ）、１．９０　（ｍ、２Ｈ）、２．１０　（ｍ、２Ｈ）、３゜５０　（ｍ、ＩＨ）、３．７４　（ｍ、ＩＨ）、３．９０　（ｍ。

３Ｈ）、４．３０　（ｍ、ＩＨ）、６．８０　（ｍ、ＩＨ）。

７．２５　（ｍ、ＩＨ）、７．３５　（ｍ、ＩＨ）、７．４７（ｍ、ＩＨ）、８．００　（ｍ、ＩＨ）、８．１３　（ｍ、ＩＨ）、９．０８　（ｍ、ＩＨ）、１４．９２　（ｍ、ＩＨ）。

ＣｓｏＨｓｓＦ　Ｎ　４０　ｔ・１／２Ｈ，Ｑとしての計算値：０．６１．１１：Ｈ，５，８１；Ｎ、９．５０．測定値：ｃ、６１．０７；Ｈ，ｓ、６９；Ｎ、９．４９゜実施例８の段階２の手順で段階１のｂｏｃ保護した化合物を加水分解して、ＨＣｌ塩に変換した。融点２１０−２℃。ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　４８１　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３０．１６８０．１７２０ｃｍ”’、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ：０．８２　（ｍ、３Ｈ）、１．２８　（ｍ、２Ｈ）。

１．６５　（ｍ、２Ｈ）、１．９６　（ｍ、ＩＨ）、２．１５（ｍ、ＩＨ）、３．５３　（ｍ、ＩＨ）、３．７４　（ｍ、２Ｈ）、３．９５　（ｍ、ＩＨ）、４．３４　（ｍ、ＩＨ）、７゜２５　（ｍ、２Ｈ）、７．３４　（ｍ、ＩＨ）、７．４８　（ｍ。

ＩＨ）、８．０１　（ｍ、ＩＨ）、８．９０　（ｍ、ＩＨ）。

９．１０　（ｍ、Ｉ　Ｈ）ｏ　ＣｚｓＨｚｓＣＩ　ＦＮｎ０１Ｈ！Ｏとしての計算値：Ｃ，５６，１２；Ｈ，５，２７；Ｎ、１０゜４７゜測定値：Ｃ，５６，１１；Ｈ，５，１０；Ｎ、ｉｏ。

２８゜実施例２６２−フルオロ−９−メチル−１−（（３Ｒ）−３−ノルバリルアミノピロリジン −１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノＣ２，３，４−ｉ、ｊコ　［１，４コベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩段階１　：　１−　（（３Ｒ）−ｔ−Ｎ−プチルオキシ力ルポニルーノルバリルアミノビロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ −キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸実施例８の段階１の手順に従い、実施例８の１−（３−アミノピロリジン−１− イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４コベンゾオキサノン−５−カルボン酸塩酸塩の代わりに前記実施例１９で製造した１−（（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９ −メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノｒ２．３．４−ｔ＋　ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩を用いて、ｂｏｃ保護した表題化合物を製造した。融点２２０℃（分解ン。ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　５９５（Ｍ＋Ｈ）。ＩＲ（ＣＤＣＩｓ）：１６３０゜１６７０．１７１０ｃｍ−１゜ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ）　ｄ　：　０゜９６　（ｍ、　３Ｈ）　、　１．４３　（ｍ、　１２Ｈ）　、　１．８５（ｍ、　２Ｈ）　、　２．１３　（ｍ、　２Ｈ）　、　２．３５　（ｍ、　３Ｈ）、　３．７０　（ｍ、　２Ｈ）、　４．０３　（ｍ、　２Ｈ）、　４゜１８　（ｍ、　ＩＨ）、　４．６０　（ｍ、　ＩＨ）、　５．１３　（ｍ。

ＩＨ）、　６．８３　（ｍ、　ＩＨ）、　６．９３　（ｍ、　ＩＨ）。

７、１６　（ｍ、　ＩＨ）、　７．３９　（ｍ、　ＩＨ）、　８．８３（ｍ、　ＩＨ）　、　１４．９３　（ｍ、　ＩＨ）　、　Ｃｓ＋ＨｓｉＦＮ４０７−１／３Ｈ２０としテノ計算値：Ｃ，６１，９８；Ｈ。

５．９８；Ｎ、９．３３゜測定値：Ｃ，６２，００；Ｈ。

５．８９；Ｎ、９．４１゜段階２：２−フルオロ−９−メチル−１−（（３Ｒ）　−３一ノルバリルアミノピロリジンー１−イル）−４−オキソ一４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩実施例８の段階２の手順で段階１のｂｏｃ保護した化合物を加水分解して、ＨＣｌ塩に変換した。

ルホニルー２−フルオロー４−オキソ−４Ｈ〜キノ［２炉ボン酸塩酸塩段階１：１．２−ジフルオロ−８−エチルスルホニル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−＋、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸実施例２及び３の手順に従い、実施例２の２−ヒドロキシ−５−ニトロアニリンの代わりには２−アミノ−４−エチルスルホニルフェノールを、実施例３の出発材料の代わりには得られた生成物を用いて、表題化合物を製造した。

融点〉２９０℃。ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　４３６（Ｍ＋）（）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３０．１７１０ｃｍ−１，ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ：１．１５　（ｍ、３Ｈ）、１．３２　（ｍ、３Ｈ）。

４．３１　（ｍ、２Ｈ）、３．４５　（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、ＩＨ）、７．６５　（ｍ、ＩＨ）、７．７６　（ｍ、ＩＨ）、８．３５　（ｍ、ＩＨ）、９．１８　（ｓ、ＩＨ）、Ｃ２ＯＨ＋ｓＦ　２Ｎ　Ｏｎ　・１　／　３　ｆ（ｘＯとしての計算値：Ｃ，５４゜４２；Ｈ，３，５８；Ｎ、３．１７゜測定値：Ｃ，５４゜４５　；）（，３，４４；Ｎ、３．４６゜段階２コニチル　１〜（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）−８−エチルスルホニル−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ　［２，３，４−ｆ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシとニュ実施例１５の段階４の手順に従い、実施例１５のベンゾオキサジンの代わりに前記段階１のエチル　１．２−ジフルオロ−８−エチルスルボニル−４−オキソ− ４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４１ベンゾオキサジン−５−カルボキシレートを用いて、表題化合物を製造した。融点１３２−５℃。ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　６０２（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２０，１７００．１７２０ｃｍ− Ｉ、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）ｄ：１．３５　（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、　１２Ｈ）　、　１．９２　（ｍ、　２Ｈ）　、　２．２３　（ｍ。

２Ｈ）、　３．２０　（ｍ、　２Ｈ）、　３．５１　（ｍ、　ＩＨ）。

３．６８　（ｍ、１Ｍ）、３．８５　（ｍ、ＩＨ）、３．９５（ｍ、１）（）、４．４５　（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、ＩＨ）、　７．６２　（ｍ、　ＩＨ）、　７．７２　（ｍ、　ＩＨ）、　７゜７８　（ｍ、　ＬＨ）　、　８．７８　（ｍ、　ＩＨ）　。Ｃｚ＊ＨｓｚＦＮｓｏｓｓ　弓／　２　ＨｚＯトシテｆ）ｔｔ算値：Ｃ，５７，０３；Ｈ，５，４５：Ｎ、６．８８゜測定値：Ｃ，５６，９０；Ｈ，５，２８；Ｎ、６．７８゜段階３：１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−エチルスルホニル−２ −フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４１ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩実施例１８の段階２の手順で段階２のｂｏａ保護した化合物を加水分解して、ＨＣＩ塩に変換した。融点２２２−５℃。ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　４７４　（Ｍ＋Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３０．１７２０ｃｍ−’。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ　：　１゜１５　（ｍ、３Ｈ）、２．０５　（ｍ、２Ｈ）、２．２５　（ｍ。

２Ｈ）、３．５０　（ｍ、２Ｈ）、３．７８　（ｍ、２Ｈ）。

３．９０　（ｍ、２Ｈ）、４．００　（ｍ、ＩＨ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．８５　Ｃｍ、ＩＨ）、８．４５　（ｍ、ＩＨ）、９．２０　（ｍ、ＬＨ）ｏ　Ｃ＊＊Ｈｘ＋ＦＮｓＯｓ・ＨｔＯとしての計算値：Ｃ，５０，０４；Ｈ，４，３９；Ｎ、’ｙ。

９６゜測定値：Ｃ，４９，９７；Ｈ，４，２０；Ｎ、７゜６１゜段階１：１−（ｔ−Ｎ−プチルオキシヵルボニルーノルバリルアミノビロリジン −１−イル）−２−フルオロ−８−エチルスルホニル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｉ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸実施例８の段階１の手順に従い、実施例８のベンゾオキサジン化合物の代わりに前記実施例２７の１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−エチルスルホニル−２ −フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩を用いて、ｂｏｃ保護した表題化合物を製造した。融点２２３℃（分解）。ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　４７４（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３０，１７２０ｃｍ”。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ：ｏ、８３　（ｍ、３Ｈ）、１．１５　（ｍ、３Ｈ）。

１．２７　（ｍ、２Ｈ）、１．３５　（ｍ、９Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．８７　（ｍ、２Ｈ）、２．１０　（ｍ、２Ｈ）、、３．４６　（ｍ、２Ｈ）、３．５１　（ｍ、ＩＨ）、３゜７’７　（ｍ、ＩＨ）、３．８７　（ｍ、ＩＨ）、３．９７　（ｍ。

１、Ｆｆ）、６．７８　（ｍ、ＩＨ）、７．４５　（ｍ、ＩＨ）。

７．５１　（ｍ、ＩＨ）、７．８１　（ｍ、ＩＨ）、８．１５（ｍ、、ＩＨ）、８．４２　（ｍ、１）（）、９．２７　（ｍ、１Ｈ）、１４．８２　（ｍ、ＩＨ）、Ｃｓ＊Ｈ＊ｔＦＮ４０ｅＳ−Ｈ８Ｏとしての計算値：ｃ、５７．１３；Ｈ，５，５４；Ｎ。

８．３３゜測定値：Ｃ，５７，０２；Ｈ，５，３９；Ｎ。

８、１９゜段階２：８−エチルスルホニル−２−フルオロ−１−（３−ノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−４−オキソ−４８−キノ　［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩実施例８の段階２の手順に従い、実施例８のｂｏｃ保護した化合物の代わりに前記段階１の化合物を用いて表題化合物を製造した。融点２１８−２０℃。ＭＳ　Ｍ／Ｚ：５７３　（Ｍ＋Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３０．１６８０゜１７２０ｃｍ−’。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ　：　０．８５　（ｍ。

３Ｈ）、　１．１５　（ｍ、　４Ｈ）、　１．３０　（ｍ、　２Ｈ）。

１、６７　（ｍ、　２Ｈ）、　１．９２　（ｍ、　２Ｈ）、　２．１５（ｍ、　ＩＨ）、　３．５０　（ｍ、　２Ｈ）、　３．５５　（ｍ、　ＩＨ）、　３．７５　（ｍ、　２Ｈ）、　３．９５　（ｍ、　ＩＨ）、　４゜０４（叱ＩＨ）、　４．３６　（叱ＩＨ）、　７．５２　（叱２Ｈ）、　７．８２　（ＩＨ）、　８．５５　（ｍ、　ＩＨ）、　８゜９８　（ｍ、’　ＩＨ）、９．３０　（ｍ、ＩＨ）　。ＣｘｙＨｓｏＣ１ＦＩ’１Ｊ４（Ｇｔ、Ｓとしての計算値：Ｃ，５３゜２４；Ｈ，４，９６；Ｎ、、９．２０゜測定値：　Ｃ，５３，０１；Ｈ，５，０２；”Ｎ、ｓ、７・６゜ボニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌｃｉ、４］ベンゾオキサジン乾燥窒素下、室温で０．２８１ｍ１　（３，２ｍｍｏｌ）のモルホリンを１０ｍ１の塩化メチレンに溶解した。次いで、１．６ｍｌ　（３，２ｍｍｏｌ）のトリメチルアルミニウムを滴下し、この混合物を３０分間撹拌した。実施例３のエチル　１．２−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレートの試料１ｇ　（２，９ｍｍｏ　１）を２５ｍ１の塩化メチレンに溶解し、前記溶液に加え、室温で一晩撹拌した。反応物をＱ、ＩＭ　ＨＣＩで反応停止させ、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を脱水し、溶媒を除去して、表題化合物を固体として得た。

段階２：１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−５−（１− モルホリノカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊ］　［１，４］ベンゾ４５３−４５６　（１９８７）に記載の手順に従い、前記反応のエチル　１．２−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−４，ｊ］　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレートの代わりに前記段階１のアミドを用いて表題化合物を製造した。生成物をトリフルオロ酢酸に溶解し、過剰溶媒を除去して黄色固体の表題化合物を塩として得た。融点〉２７０℃。ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　４５１（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３０．１７１０ｃｍ−’ 。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　ｄ　：　２．００　（、叱ＩＨ）、　２．２６（ｍ、　ＩＨ）　、　３．２８　（ｍ、　２Ｈ）　、　３．５７　（ｍ、　４Ｈ）、　３．６３　（ｍ、　４Ｈ）、　３．６９　（ｍ、　ＩＨ）、　３゜７８　（ｍ、　ＩＨ）、　３．８８　（ｍ、　ＩＨ）、　７．１７　（ｍ。

ＩＨ）、７．２３　（ｄ、２Ｈ）、７．３５　（ｄ、ＩＨ）。

７、９０　（ｄ、ＩＨ）、８．　２４　（ｓ、２Ｈ）、８．　７０乾燥窒素下、室温で２．４−ジフルオロアニリン（０゜３４ｍ１，３．２ｍｍｏ　１）をｌＱｍｌの塩化メチレンに溶解した。次いで、１．６ｍｌ　（３，２ｍｍｏｌ）のトリメチルアルミニウムを滴下し、この混合物を３０分間撹拌した。実施例３のエチル　１．２−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊ］　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレートの試料１ｇ（２，９ｍｍｏｌ）を２５ｍ１の塩化メチレンに溶解し、これを第１の溶液に加え、室温で２０時間撹拌した。沈殿した生成物を採取し、塩化メチレン及びエタノールで洗浄し、脱水して、０．５６ｇの表題化合物を淡黄色固体として得た。

段階２　：　１−　（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４− オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊ］４５３−４５６　（１９８７）に記載の手順に従い、前記反応のエチル　１．２−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ− キノ　［２，３，４−ｉ、ｊ］　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレートの代わりに前記段階１のアミドを用いて表題化合物を製造した。生成物を塩酸に溶解し、過剰溶媒を除去して黄色固体として表題化合物の塩を得た。融点〉２７０℃。ＭＳ　Ｍ／Ｚ：　４９３（Ｍ＋Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１５２０．１６２０．１６８０ｃｍ−’ｃ、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ：２．０４　（ｍ、ＩＨ）、２．２６　（ｍ。

ＩＨ）、３．２２　（ｍ、ＩＨ）、３．４１　（ｍ、ＩＨ）。

３．７２　（ｍ、ＩＨ）、３．８６　（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、ＩＨ）、７．２３（ｍ、ＩＨ）、７．３２　（ｍ、ＩＨ）、７．３７　（ｍ、ＩＨ）、７．４６　（ｄ、ＩＨ）、７゜８４　（ｄ、ＩＨ）、８．４８　（ｍ、ＬＨ）、８．５７　（ｓ。

ＩＨ）、９．０８　（ｓ、ＩＨ）。

実施例３１七二虹到１−１陸二」二二二と」二１１とりす２と＝ＬＬ１２二む」」ニヱムシ駈ユニニ酌９じに（しヨ１且二し仁」−主一辷」−ユ■土ｈ」士ベンゾオキサジンー５−カルボン酸塩酸塩ｖ１ユニｌ鉦４Ｓ）二（ゴ±１Ｌ社上ｌユぜ矛ピロリジン塩酸塩Ｒｏｓｅｎ、Ｔ、、等がＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、。

３１、１５９８−１６１１　（１９８８）に記載した方法で製造した（２Ｓ、４Ｓ）−４−アセトアミド−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピロリジンを４Ｎ　ＨＣＩのジオキサン３０ｍ１に溶解し、室温で２４時間撹拌して、ｂＯｃ基を除去する。溶媒を蒸発させて除去し、この化合物の塩酸塩を得る。

段階２　：　（２Ｓ、４Ｓ）−４−アセトアミド−１−ベンジル−２−メチルピロリジン前記段階の（２Ｓ、４Ｓ）−４−アセトアミド−２−メチルピロリジン塩酸塩を塩化メチレンに懸濁させ、トリエチルアミン及び臭化ベンジルを加え、この混合物を還流加熱する。溶媒を洗浄して除去すると、生成物が得られる。

段階３　：　（２８，４８）−４−アミノ−１−ベンジル−２−メチルピロリジン塩酸塩６Ｎ　ＨＣＩと共に加熱して、（２Ｓ、４Ｓ）−４−アセトアミド−１−ベンジル−２−メチルピロリジンからアセチル基を除去する。溶媒を除去して、固体生成物を得る。

段階４　：　（２８，４３）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルピロリジン（２Ｓ、４．８）−４−アミノ−１−ベンジル−２− メチルピロリジン塩酸塩をトリエチルアミン及びジ−ｔ−ブチルジカーボネートで処理して４−アミノ基を保護する。

メタノール中での１０％Ｐｄ／Ｃによる水添分解で（２Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ・−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルピロリジンからベンジル保護基を除去し、表題化合物を得る。

［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５実施例１５の段階４の手順に従い、但し３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンの代わりに（２Ｓ、４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルピロリジンを用い、これを１．２−ジフルオロ−８，１゜ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を製造する。

前記段階（７）１−　（（２８，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ２−メチルピロリジン−１−イル）−８゜１０−ジメチル−２−フルオロ−４− オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５ −カルボン酸を実施例８の段階２の手順で脱保護して、表題化合物を塩として単離する。

実施例３２ジオキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレート実施例２及び３の手順に従い、実施例２の２− ヒドロキシ−５−ニトロアニリンの代わりには（Ｄ、Ｇ、０ｒｐｈａｎｏｓ　ａｎｄ　Ａ、Ｔａｕｒｉｎｓ　Ｃａｎａｄｉａｎ　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　４４．　１８７５−９゜（１９６６））の方法で製造した）２−アミノ−４，５−メチレンジオキンフェノールを、実施例３の出発材料の代わりには得られた生成物を用いて、表題化合物を製造した。

ＭＳ　Ｍ／Ｚ　：　３８８　（Ｍ十Ｈ）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）ｄ：　１．４３　（ｍ、３Ｈ）、４．４３　（ｍ、２Ｈ）、６゜０９　（ｓ、２Ｈ）、６．７２　（ｓ、ＩＨ）、７．００　（ｓ。

ＬＨ）、７．８０　（ｍ、１Ｍ）、８．８０　（ｓ、ＩＨ）。

ルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−８゜９−メチレンジオキシ −４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３゜実施例１５の段階４の手順に従い、実施例１５のベンゾオキサジンの代わりに前記段階１のエチル　１．２−ジフルオロ− ８，９−メチレンジオキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｔ、ｊｌ　［１，４１ベンゾオキサジン−５−カルボキシレートを用いて、表題化合物を製造した。

融点２０６−９℃。ＭＳ　Ｍ／Ｚ　：　５５５　（Ｍ十Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２０．１７２０ｃｍ”。ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）ｄ：　１．４４　（，３Ｈ）、１．４８　（ｓ、９Ｈ）、１．９２　（ｍ、ＬＨ）、２．２２　（ｍ、ＩＨ）、３．４８　（ｍ、ＩＨ）、３．６２　（ｍ、ＩＨ）、３．７８　（ｍ。

ＩＨ）、３．８７　（ｍ、ＩＨ）、４．３２　（ｍ、ＩＨ）。

４．４３　（ｑ、２Ｈ）、４．９３　（ｍ、ＩＨ）、６．０５（ｓ、２Ｈ）、６．６　（ｓ、ＩＨ）、６．９１　（ｓ、ＩＨ）、７．６３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、８．６７　（ｓ。

ＩＨ）。

段階３：１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−８，９−メチレンジオキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、’］　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩段階２のｂｏｃ保護した化合物を実施例８の段階２の手順で加水分解して、ＨＣｌ塩に変換した。融点〉２７０℃。

ＭＳ　Ｍ／Ｚ　：　４２６　（Ｍ＋Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：　１６２０．１７２０ｃｍ”ｏＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ　：　２．０４　（ｍ、ＩＨ）、２．２７　（ｍ、ＩＨ）、３．８４　（ｍ。

５Ｈ）、６．１５　（ｓ、２Ｈ）、７．１０　（ｓ、ＩＨ）。

７．４８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、７．８２　（ｓ、ＩＨ）、８．３５　（ｂｒ　ｓ、３Ｈ）、９．００　（ｓ、ＩＨ）。Ｃｚ　ＩＨｌ　７　Ｃ］　Ｆ　Ｎ　ｓ　Ｏｓ・Ｈ，Ｏとしての計算値：Ｃ１５２，５６；Ｈ，３，５７；Ｎ、ｓ、７６゜測定値：Ｃ１５２，３９；Ｈ，３，２９；Ｎ、ｓ、４３゜−４８−キノ　［２，３，４−ｉ、ｊ］　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩実施例３１に記載の手順で、１．２−ジフルオロ−８゜１０−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｆ、ｊ］　［１，４］ベンゾオキサジン−５− カルボン酸の代わりに１．２−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊ］　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸を用いて、表題化合物を製造する。

実施例３１に記載の手順で、１．２−ジフルオロ−８゜１０−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｔ、ｊ］　［１，４］ベンゾオキサジン−５− カルボン酸の代わりに１．２−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊ］　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸を用いて、表題化合物を製造し得る。

−キノ［２，３，４−ｉ、ｊ］　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレート前記実施例３２の段階２のエチル　１−　（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−８，９−メチレンジオキシ− ４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊ］　［１，４］ベンゾオキサジン −５−カルボキシレートのｂＯＣ保護基をトリフルオロ酢酸で加水分解して、表題化合物を製造した。融点２０５℃（分解）。ＭＳ　Ｍ／Ｚ　：　４５４　（Ｍ＋Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２０，１６９０．１７２０ｃｍ”。ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）ｄ　：　１．４３　（ｍ、３Ｈ）、１．７６（ｍ、ＩＨ）、２．１５　（ｍ、ＩＨ）、３．４０　（ｍ、ＩＨ）、　３．６９　（ｍ、　２Ｈ）、　３．８５　（ｍ、　２Ｈ）、　４゜４２　（ｍ、　２Ｈ）　、　６．０４　（ｓ、　２Ｈ）、　６．５８　（ｓ。

ＩＨ）、６．９２　（ｓ、ＩＨ）、７．６０　（ｓ、ＩＨ）。

８．６５　（ｓ、ＬＨ）ｏ　Ｃｘ５ＨｚｓＦＮｓＯｓとしての計算値：Ｃ，６０，９３；Ｈ，４，４５；Ｎ、９．２７；Ｆ４゜１９゜測定１１！：Ｃ，６ｏ、１８；Ｈ，４，４３；Ｎ、９゜１３；Ｆ、４．５４゜実施例３６３−アミノ−１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ。

ｊ］　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸段階１；２−メトキシエトキシメトキシアニリン塩基（例えばＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で２−二トロフェノールを塩化メトキシエトキシメチルと反応させて、１− メトキシエトキシメトキシ−２−二トロベンゼンを得る。この化合物を、触媒（例えばニッケル、パラジウム、白金）の存在下での水素ガスの添加又は例えば５ｎＣ１２及びエタノールでの化学処理によって水素化して、表題化合物を製造する。

段階２：エチル　２−　（４−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−３ −（２−メトキシエトキシメトキシアニリノ）−２，３，５，６−チトラフルオロベンゾイル）アクリレート実施例２２の段階４の手順と同様の手順で、エチル　４−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−，２，３゜５．６−チトラフルオロベンゾイルアセテートを２−メトキシエトキシメトキシアニリンと反応させて、表題化合物を製造する。

段階３：エチル　７−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシエトキシメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ −キノリン−３−カルボキシレート実施例２２の段階５の手順と同様の手順で、エチル　２−　（４−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−３−（２−メトキシエトキシメトキシアニリノ）−２，３゜５．６−チトラフルオロベンゾイル）アクリレートを環化して表題化合物を製造する。

段階４：エチル　７−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−５−ベンジルアミノ−６−フルオロ−１−（２−メトキシエトキシメトキシフェニル）−４ −オキソ−４Ｈ−キノリン−３−カルボキシレート実施例２２の段階３の手順と同様の手順で、エチル　７−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシエトキシメトキシフェニル）−４−オキソ−４８−キノリン−３−カルボキシレートをベンジルアミンと反応させて表題化合物を製造する。

−キノリンー３−カルボキシレートパラジウム触媒の存在下での水素による水添分解でベンジル保護基を除去し、得られたアミノ基をメタノール中で無水酢酸とＯ℃〜５０℃で反応させてアセチル保護基で再度保護する。

段階５：エチル　１−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−３−アセトアミド−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボキシレート塩化メチレン中でのトリフルオロ酢酸による選択的加水分解によって、エチル　７−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−５−アセトアミド−６−フルオロ−１−（２−メトキシエトキシメトキシフェニル）−４−オキソ−４８−キノリン−３−カルボキシレートをフェノール位置で脱保護して、エチル　７−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−５−アセトアミド−６−フルオロ− １−（２−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−３−カルボキシレートを製造する。次いで、実施例２２の段階５の手順と同様の手順でこの化合物を環化して表題化合物を製造する。

」１し」二１ユ込二［二Ｕヒ１ユＪ旦ＬＬし竺」二り酌二」よ１量工三二虹づコソニ１且二九ム［２，３゜４−ｔ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩実施例１８の段階２の手順と同様の手順で、エチル　１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−ｔ−Ｎ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−フルオロ− ４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４１ベンゾオキサジン −５−カルボキシレートから保護基を除去して表題化合物を製造する。

実施例３７ＬユＱ二二と平ｌｊ五とぴＪ旦＆魁しニ上：ロ生ユ肚ゴ±エユニ（コ諺ヱニ但封コフユ２．３．４二ニ」ユ」上二■添ヱムリ４ヱヱヨヒ遭土眠」慣酸塩」１し」エユｌ二ロニ１工乞リレＪ上望モリシ三Ｊｌｚ）７ｉ／ヨ仁艷り乞２二」二！←引り二遣二１」ヨ（−−土ニオキソー４Ｈ−キノ［２，３，４−；＋　ｊｌ　［１工］１杢ンゾオキサジンー５−カルボン酸（参考として本明細書に組み入れる米国特許第４．６０７．０３２号に記載の方法で製造した）１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４− オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｆ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５ −カルボン酸塩酸塩の試料３．Ｏｌｇ　（７，２ｍｍｏｌ）を１５０ｍ１の無水ＤＭＦ中に懸濁させ、０℃で１５分間冷却した。この懸濁液に２．２７ｇ　（７，９２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルオキシカルボニル−し−アラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド及び１．６０ｇ　（１５，８ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを１回で加えた。混合物を更に１時間冷却し、反応が完了するまで室温で撹拌した。得られた溶液を７００ｍ１の０．５ＮＨＣ１に注入し、混合物をＣＨＣＩ　ｓで抽出した。抽出物を飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、残留ＤＭＦと生成物とからなる残留物を残した。ＤＭＦをトルエンと共に蒸留して除去し、黄色固体を残した。これをエーテルで摩砕し、分離し、６０℃で真空乾燥して、３゜７７ｇの表題生成物を得た。融点２０２−４℃。ＭＳ　（ＤＣ１−ＮＨｓ）　Ｍ／　Ｚ　：　５５３　（Ｍ＋Ｈ）。ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　δ　：　Ｌ　４３　（ｍ、１３Ｈ）　、１．　６２（ｍ、ＩＨ）、２．１３　（ｍ、２Ｈ）、３．７０　（ｍ、２Ｈ）、４．　０５　（ｍ、２Ｈ）、４．　２５　（ｍ、ＩＨ）、４゜６０　（ｍ、ＩＨ）、７．　１３　（ｍ、２Ｈ）、７．　３５　（ｍ。

３Ｈ）、８．　７４　（ｍ、ＩＨ）、１４．　８５　（ｍ、ＩＨ）　。

ＣｓｍＨｔｓＦＮ４０ｔとしての計算値：Ｃ，ｓｏ、８６；Ｈ。

５．２９；Ｎ、９．９５゜測定値：Ｃ，６０，８１；Ｈ。

５、　２４；Ｎ、１０．　０６゜前記段階１の化合物の試料２．７９ｇ　（５，０５ｍｍ。

１）をＩＭ　ＨＣＩの酢酸１００ｍ１に加え、この懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、固体残留物を残し、これをエタノール、次いでメタノールと共に蒸留し、真空乾燥した。残留物をエーテルで洗浄し、７０℃で真空乾燥して２．５２ｇ（収率１００％）の表題化合物を得た。融点２１１−１２℃。ＭＳ　（ＤＣＩ−ＮＨｓ）　Ｍ／　Ｚ　：　４５３　（Ｍ十〇）。Ｉ　ＨＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）δ：　１．５５　（ｍ、３Ｈ）、２．０５　（ｍ、ＩＨ）。

２．２５　（ｍ、ＩＨ）、３．６５　（ｍ、ＩＨ）、３．７８（ｍ、ＩＨ）、３．　９８　（ｍ、ｊＨ）、４．　０６　（ｍ、ＩＨ）、４．　４７　（ｍ、ＩＨ）、７．　１６　（ｍ、２Ｈ）、７゜３０　（ｍ、２Ｈ）、７．　６２　（ｍ、ＩＨ）、８、８８（ｍ。

ＩＨ）　。　ＩＲ（ＫＢｒ）　：１６３０．　１６８０．　１７２０ｃｍ”。ＣｚｓＨｚｘＣＩ　Ｆ　Ｎ５Ｏａ・ＨｚＯとしての計算値：Ｃ，５４，４９；Ｈ，４，７７；Ｎ、１１．０５゜測定値：Ｃ，５４，７３；Ｈ，４，６１；Ｎ、１０．　８２゜４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸前記段階２の化合物の試料２．４９ｇ　（５，０９ｍｍ。

１）を６０ｍ１の無水ＤＭＦに懸濁させ、０℃で１５分間冷却した。この懸濁液に、１．６０ｇ　（５，６ｍｍｏ　Ｉ）のｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド及び１．１３ｇ　（１１，３ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを１回で加えた。この混合物を更に１時間冷却し、次いで反応が完了するまで（１６時間）室温で撹拌した。前記段階１に記載したように反応生成物を処理して、２．４７ｇ（収率７８％）の表題化合物を黄色固体として得た。融点１９３−５℃。ＭＳ　（ＤＣＩ−ＮＨｓ）　Ｍ／　Ｚ　：　６２４　（Ｍ＋Ｈ）。ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）δ：　１．３３　（ｍ、３Ｈ）、１．３８　（ｍ、ＩＨ）、１．４５　（ｍ、ｌ０Ｈ）、２．１５　（ｍ、２Ｈ）、３゜７０　（ｍ、２Ｈ）、４．０５　（ｍ、４Ｈ）、４．５０（ｍ。

２Ｈ）、４．９０　（ｍ、ＩＨ）、７．１６　（ｍ、ＩＨ）。

７．３０　（ｍ、２Ｈ）、７．４８　（ｍ、ＩＨ）、８．９０（ｍ、ＩＨ）、９．０２　（ｍ、ＩＨ）、１４．８６　（ｍ。

ＩＨ）　。Ｃ３１Ｈ３４ＦＮｓＯｓとしての計算値：Ｃ，５９，７０；Ｈ，５，４９；Ｎ、ｌｉ、２３゜測定値：Ｃ，５９゜７６；Ｈ，５，１０；Ｎ、１０．７３゜ＩＲ（ＣＤＣＩｇ）１６３０．１６８０．１７１５ｃｍ”。

段階４　：　１−　（３−（アラニルアラニルアミノピロリジン−１−イル）− ２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩前記段階３の化合物の試料２．４３ｇ　（３，９ｍｍｏｌ）をＬＭ　ＨＣＩの酢酸１００ｍ１に加え、この懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、固体残留物を残し、これをエタノール、次いでメタノールと共に蒸留し、真空乾燥した。残留物をエーテルで洗浄し、７５℃で真空乾燥して、２．２２ｇ（収率１００％）の表題化合物を得た。融点２００℃（分解）。ＭＳ　（ＤＣ１−ＮＨｓ）Ｍ／Ｚ：　５２４（Ｍ＋Ｈ）。

ロー４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１゜４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸実施例８に記載の方法で製造した１−（３−ノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｆ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸の試料２．２４ｇ　（４，３３ｍｍｏｌ）を６０ｍ１の無水ＤＭＦ中に懸濁させ、０℃で１５分間冷却した。この懸濁液に１．５０ｇ　（４，７７ｍｍ０１）のｔ−ブチルオキシカルボニル−し−ノルバリン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド及び０．９６４ｇ　（９゜５３ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを１回で加えた。

混合物を更に１時間冷却し、反応が完了するまで（１６時間）室温で撹拌した。

反応生成物を前記実施例３７の段階１に記載した方法で処理して、１．５９ｇ（収率５４％）の表題生成物を黄色固体として得た。融点２４０−２４３℃。ＭＳ　（ＤＣＩ　−ＮＨｓ）　Ｍ／Ｚ　：　６８０　（Ｍ＋Ｈ）。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）６　：　０．８０　（ｍ、６Ｈ）、１゜３２　（ｍ、１３Ｈ）、１．５０　（ｍ、４Ｈ）、１．８４（ｍ、ＩＨ）、２．１０　（ｍ、ＩＨ）、３．４７　（ｍ、２Ｈ）、３．９０　（ｍ、２Ｈ）、４．２５　（ｍ、２Ｈ）、６゜９１　（ｍ、ＩＨ）、７．２３　（ｍ、２Ｈ）、７．３４　（ｍ。

ＩＨ）、７．４６　（ｍ、ＩＨ）、７．７３　（ｍ、２Ｈ）。

７．９７　（ｍ、ＩＨ）、８．２４　（ｍ、ＩＨ）、９．０８（ｍ、ＩＨ）ｏ　Ｃ３ｓＨ＜ｘＦＮａＯｓ・１．５Ｈ！Ｏとしての計算値：Ｃ，５９，４７；Ｈ，６，４２；Ｎ、９．９１゜測定値：Ｃ，５９，２８；Ｈ，６，２３；Ｎ、１０．１４゜ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３０．１６９０．１７１０ｃｍ”。

段階２：１−（３−ノルバリルノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−２− フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊ］　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩実施例３７の段階４の手順と同様の手順で、前記段階１の化合物の試料１．５６ｇ　（２，２９ｍｍｏ　１）からＢＯＣ保護基を除去して、１．３５ｇの表題化合物を得た。融点２２３−６℃。ＭＳ　（Ｄｅ　ｌ　−ＮＨ，）　Ｍ／Ｚ　：　５８０　（Ｍ＋Ｈ）。ＩＨＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）δ：０．９５（ｍ、６Ｈ）、１．４２　（ｍ、４Ｈ）、１．８０　（ｍ、４Ｈ）、２．００　（ｍ、２Ｈ）、２．２３　（ｍ、２Ｈ）、３゜６０　（ｍ、ＩＨ）、３．７７　（ｍ、１８）、３．９５　（ｍ。

３Ｈ）、４．４０　（ｍ、２Ｈ）、７．２０　（ｍ、２Ｈ）。

７．３２　（ｍ、２Ｈ）、７．７０　（ｍ、ＩＨ）、９．００（ｍ、ＩＨ）、ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３０，１６６０．１７２０ｃｍ−’。

実施例３９１−（３−アラニルノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ− ４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３゜４−ｊ、ｊ］　［１，４］ベンゾオキサジン −５−カルボン酸塩酸塩段階１　：　１−　（３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アラニルノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、］　［１゜４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸実施例８に記載の方法で製造した１−（３−ノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊ］　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩の試料１．５１ｇ　（２゜９２ｍｍｏｌ）を６０ｍ１の無水ＤＭＦに懸濁させ、０℃で１５分間冷却した。この懸濁液に０．９２０ｇ　（３，２１ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルオキシカルボニル−し−アラニン−Ｎ− ヒドロキシスクシンイミド及び０．６５０ｇ　（６゜４２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを１回で加えた。

この混合物を更に１時間冷却し、反応が完了するまで（１６時間）室温で撹拌した。反応生成物を実施例３７の段階１に記載の方法で処理して、１．６５ｇ（収率８７％）の表題化合物を黄色固体として得た。融点２４０−２℃。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨｓ）Ｍ／Ｚ＋　６５２（Ｍ＋Ｈ）。ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：　０．９２　（ｍ、３Ｈ）、１．２３　（ｍ、２Ｈ）、１．４３　（ｍ、１２Ｈ）、１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．６８　（ｍ、２Ｈ）、４．０５　（ｍ、２Ｈ）、４．４２　（ｍ、ＩＨ）、４．５５　（ｍ、ＩＨ）、４゜８７　（ｍ、１１（）、６．６０　（ｍ、ＩＨ）、７．１５　（ｍ。

２Ｈ）、７．４５　（ｍ、ＩＨ）、８．８９　（ｍ、ＩＨ）。

１４、　８　（ｍ、ＩＨ）　。　ＩＲ（ＣＨＣＩｓ　）　１６３０．　１６９０．１７１０ｃｍ”。Ｃｍ５ＨｓａＦＮｓＯ１としテノ計算値：Ｃ，６ｏ、　８２；Ｈ，５，８８；Ｎ、　１０．７５゜測定値：Ｃ，ｓｏ、４６；Ｈ，５，７２；Ｎ、１０．６５゜段階２：１−（３−（アラニルノルバリルアミノピロリジン− １−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、’］　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸塩酸塩実施例３７の段階４の手順と同様の手順で、前記段階１の化合物の試料１．６１ｇ　（２，４７ｍｍｏｌ）からＢＯＣ保護基を除去して、１．４２ｇの表題化合物を得た。融点２００−２℃。ＭＳ　（ＤＣＩ−ＮＨｓ）Ｍ／Ｚ：　５５２　（Ｍ＋Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３０．１６６０．１７１５ｃｍ−１；　ＩＨ− ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）δ：０．９６（ｍ、３Ｈ）、１．５０　（ｍ、５Ｈ）、１．７３　（ｍ、２Ｈ）、２．０２　（ｍ、ＩＨ）、２．２２　（ｍ、ＩＨ）、３゜６１　（ｍ、ＩＨ）、２．７６　（ｍ、ＩＨ）、４．００　（ｍ。

３Ｈ）、４．４１　（ｍ、２Ｈ）、７．１４　（ｍ、２Ｈ）。

７゜３０　（ｍ、２Ｈ）、７．６２　（ｍ、１．）（）、８．８９（ｍ、ＩＨ）ｅ　Ｃ＊５ＨｓｒＣＩ　ＦＮｒＯｓ’　１／２Ｈ１Ｏとしての計算値：Ｃ，５７，１９；Ｈ，５，３１；Ｎ、１１゜９１゜測定値：Ｃ，５６，８５；Ｈ，５，４７；Ｎ、１１゜７７゜実施例４０１−（３−ノルバリルアラニルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ− ４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３゜実施例３８の手順と同様の手順で前記実施例３７の段階２の１−（３−アラニルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ。

ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸の試料０．９０４ｇ　（１，８５ｍｍｏ　１）をｔ−ブチルオキシカルボニル−し−ノルバリン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させて、１．０５ｇの表題化合物を得た。融点２３８−２４１℃。ＭＳ　（ＤＣｌ　−ＮＨｓ）　Ｍ’／Ｚ　：　６５２　（Ｍ十Ｈ）。ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：Ｏ，Ｓａ（ｍ、３Ｈ）’、１．２１　（ｍ、３Ｈ）、１．３５　（ｍ、１０Ｈ）、１．５０　（ｍ、２Ｈ）、１．８６　（ｍ、ＩＨ）。

２．１２　（ｍ、ＩＨ）、３゜５０　（ｍ、ＩＨ）、３．７６（ｍ、ＩＨ）、３．８５　（ｍ、２Ｈ）、２．９５　（ｍ、２Ｈ）、４．２８　（ｍ、２Ｈ）、６．８７　（ｍ、ＩＨ）、７゜２５　（ｍ、２Ｈ）、７．３５　（ｍ、ＩＨ）、７．４６　（ｍ。

ＩＨ）、７．８０　（ｍ、ＩＨ）、７．９８　（ｍ、ＩＨ）。

８．１５　（ｍ、ＩＨ）、９．０８　（ｍ、ＩＨ）、１４．８７　（ｍ、ＩＨ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３０．１６８５゜１７１５ｃｍ−’。ＣｓｓＨｓａＦ　Ｎ　６０　ｓとしテノ計算値：Ｃ９６０，８２；Ｈ，５，８８；Ｎ、１０．７５゜測定値：Ｃ２６０，７３；Ｈ，５，９０；Ｎ、ｔｏ、７０゜段階２　：　１− 　（３−ノルバリルアラニルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４ −オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ、ｊｌ　［１，４］ベンゾオキサジン− ５実施例３７の段階４の手順と同様の手順で、前記段階１の化合物の試料１．ＯＯｇ　（１，５４ｍｍｏｌ）からＢＯＣ保護基を除去して、０．８７３ｇの表題化合物を得た。

融点２３８−４０℃。ＭＳ　（ＤＣＩ−ＮＨ３）Ｍ／Ｚ　：５５２　（Ｍ＋Ｈ）。ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ：０゜９５　（ｍ、３Ｈ）、１．２５　（ｍ、ＩＨ）、ｉ、４２　（ｍ。

５Ｈ）、１．８３　（ｍ、２Ｈ）、２．０２　（ｍ、ＩＨ）。

２．２５　（ｍ、ＩＨ）、３．５２　（ｍ、ＩＨ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．９８　（ｍ、ＩＨ）、４．０６　（ｍ、ＩＨ）、４．４５　（ｍ、ＩＨ）、７．２２　（ｍ、２Ｈ）、７゜３３　（ｍ、ＩＨ）、７．４５　（ｍ、ＩＨ）、７．７５　（ｍ。

ＩＨ）、８．８８　（ｍ、ＩＨ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３０．１６６０．１７２０ｃｍ−’。ＣｚｓＨｓ＋ｃ　Ｉ　Ｆ　Ｎ５Ｏｓ　・１／２Ｈ，Ｏとしての計算値：（：、５６．３１；Ｈ，５゜４０；Ｎ、１１．７３゜測定値：Ｃ，５６，３３；Ｈ，５゜２７；Ｎ、１１．５４゜一連の細胞障害薬濃度に暴露した培養細胞の代謝活性を３日間のマイクロタイターアッセイで測定して、本発明の化合物のｉｎ　ｖｉｔｒｏ活性を実証した。細胞がテトラゾリウム色素：３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）を定量可能な着色ホルマザン誘導体に還元させる能力で代謝活性を測定した。生存細胞はＭＴＴ色素を還元させる。細胞を５０％死滅させる阻害濃度（ＩＣｓｏ）を計算した。検査は以下の手順で実施した：検査化合物及び基準抗腫傷薬ＡＤＲＩ　ＡＭＹＣＩ　Ｎ　（塩酸ドキソルビシン）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、まずＥａｒｌｅ平衡塩類溶液で、次いで培養培地で検査化合物の最大濃度の２倍に希釈した。この濃厚ストックから、９６ウエルマイクロタイタートレーで２倍濃度の系列希釈液を調製した。各ウェルは濃度が所望する最終濃度の２倍の化合物を含んでいた。各濃縮液を３度検査して、薬剤を含まない３組の対照と比較した。

化合物の希釈で用いたのと同じ培地で細胞を増殖させた。

以下の手順に基づくトリプシン処理で、付着した細胞を採取した：１、　吸引によって培地を除去し、２、　細胞単層をＥａｒｌｅ平衡塩類溶液で２度洗浄し、３、　各２５ｃｍ”に対して約０．２ｍｌの溶液を用いてトリプシン（０，０５％）／ＥＤＴＡ　（０，５３ｍＭ）を加え、傾斜させて単層を包囲し、次いでトリプシンを回収して、薄膜溶液だけを残し、細胞単層が解離するまで室温でインキュベートし、４、　肉眼観察及び／又は顕微鏡観察による測定で細胞が解離していたときに、ウシ胎児血清を含む培地を加えてトリプシンの作用を停止させ、細胞を再度懸濁させ、摩砕して細胞凝集物を解離させ、５、　電子式細胞数計算器（例えばコールタ− カウンター）で、又は細胞懸濁液のアリコートをトリパンブルー（正常食塩水中０．４％）と混合し、血球針を用いて生存可能な細胞の数を計算して１ｍｌ当たりの細胞数を算定する。

トリプシン処理で採取した後に、生存可能な細胞の数を算定し、細胞密度を２５，０００個の細胞／ｍｌに調整した。次いで、各ウェルに接種材料（０，１ｍ１）を加えて、最終濃度を２，５００個の細胞／ウェルにした。接種材料を加えて、検査化合物を所望の濃度に希釈した。

５％二酸化炭素を含む湿潤雰囲気下で、マイクロタイタートレーを３６℃で３日間インキュベートした。

３日後、５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴを含むリン酸塩緩衝溶液２０μｌをマイクロタイタートレーの各ウェルに加えた。

次いで、マイクロタイタートレーを２〜４時間インキュベーターに戻して、生存細胞に色素を還元させた。このインキュベーション後に、培地及び非還元色素を吸引除去した。

各ウェルにＤＭＳＯを加えて、着色した水不溶性の色素還元最終産物を溶解して、５７０ｎｍで分光測光した。

得られた結果は、実施例５．６．７及び８の化合物がヒト及びマウス腫瘍細胞系Ａ３４９、ＨＣＴ−８、ＨＴ−２９及びＰ２Ｓ５−Ｄｉに対して細胞毒性を有することを明示しており、これを表１に示す。（Ａ５４９はヒト肺ガン細胞系であり、ＨＣＴ−８はヒト結腸ガン細胞系であり、ＨＴ−２９はヒト結腸ガン細胞系であり、Ｐ２Ｓ５−Ｄｉはマウス白血病細胞系である。）表１特定の腫瘍細胞系に対するＩｎ　Ｖｉｔｒｏ細胞毒性（ＩＣｉ　ｏ　）化合物° 　＾５４９　ＨＣＴ−８ＢＴ−２９Ｐ３８ｇ−ＤＩ８　０．５１２　０．０７５　−−−−　＜０．０５＾ＤＲｂＯ，０５２０，０３ｇ　−−−−０，０１６５０，１３−−−−０，０７８０，０１１６、段階２　１．０１　０．６４　０．６５ＡＤＲ０，０４９−−−−０，０３１０，０１６６０，１３０，０４９０，０６７７４，１−−−−０，２１０，１１＾ＤＲ０，１４−−−−０，０９１０，０１０注：ａ＝化合物の番号は検査した表題化合物の実施例の番号に相当する。

ｂ＝ＡＤＨはＡＤＲＩ　ＡＭＹＣＩ　Ｎ　（塩酸ドキソルビシン）を示す。

更ニ、ヒト及びマウス腫瘍細胞系Ａ３４９、ＨＴ−２９、Ｐ２Ｓ５−ＤＩ、Ｐ２Ｓ５、Ｐ２Ｓ５−ＡＤＲ（０，０）、Ｐ２Ｓ５−ＡＤＲ（０，１）及びＢ１６Ｆ１０９で実施例４．６．８．９．１０の化合物を検査した。（Ｐ２Ｓ５はＰ２Ｓ５−Ｄｉと同様のマウス白血病細胞系であるが、動物に継代接種（ａｎｉｍａｌ −ｐａｓｓａｇｅｄ）させたものであり、Ｐ２Ｓ５−ＡＤＨ（０，０）は、その接種材料を無薬剤培地で増殖させたＰ２Ｓ５のＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ耐性変異体であり、Ｐ２Ｓ５−ＡＤＨ（０，１）は、その接種材料を０．１ｍｃｇ、ｍｌのＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮを含む培地で増殖させたＰ２Ｓ５のＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ耐性変異体であり、８１６Ｆ１０はマウス黒色腫である。）結果を表２に示す。

表に示すように、本発明の化合物は、ＡＤＲＩ　ＡＭＹＣＩＮ耐性細胞系Ｐ３８８−ＡＤＲに対しても有効な細胞障害物質である。

表２他の腫瘍細胞系に対するＩｎ　Ｖｉｔｒｏ細胞毒性（ｆｃｓｓ）ＡＤＲａ　Ｏ，３１３０，２８５０，０２５”　０．００２２　２．５９　１．９°　０．００５Ａｂ　Ｏ，２６０，１０＝−０，０１９０，１２＝−０，０２１４０，１２２０，０４３１−−−−０，０３８４０，２４０−−−−０，０２２１６０，２３０，０７６０，０８００，０７１０，２００，２００，０５６７４，１０，２００，１１８０，５９１０，１９５−−−−０，０３９５０，３９４＝−０，０２７１９０，２３０，０７５０，０Ｂ１　０．０６２　０．１９　０．１８　０．０４Ｂ１０　０．１８７　０．０８７５　−−−−　０．１０８　０．４４７　−−−− 　０．０５７３１５　０．０３４　０．０１５　０．０１２　０．０１５１６　０．２３　０．０５５　０．０１７　０．１２　０．０１８１７　０．０４２　０．０６Ｂ　０．０２１　０．１０　０．０１１１８　０．１１　０．０４０　０．０４７　０．１３　０．０２４１９　０．２４　０．０５２　０．０４７　．０１６　０．０４９２１　０．２４７　０．０７８　０．０６３　０．０４５２９　６．０　１．４　０．５４　４９．４　０．５６３０　４．１　１．６　０．６０　１．３３２　０．１３４　０．０４２　０．０２２　０．０１Ｂ３５　０．２６　０．０９３　０．０３４　０．０７７注：ａ＝ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ　（塩酸ドキソルビシン）に対するデータは２回の検査の平均である。但し、星印（＊）の付いたデータは１回の検査のデータである。

ｂ＝化合物Ａは、（米国特許第４，６０７，０３２号の実施例５の）１−（３− アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−［２，３，４−ｉ、ｊｌ［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸である。

腹水白血病腫瘍系Ｐ３８８を用いて、実施例８の化合物及び（米国特許第４．６０７．０３２号に記載の方法で製造した）１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４８−［２，３，４−ｉ、ｊｌ［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸のｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を実証した。検査の前に、Ｐ２Ｓ５をメスＤＢＡ／２マウスの腹腔内で繁殖させた。腹水腫瘍をマウス１匹当たり１０６個の細胞の濃度で、メスＢｓＤｔＦ＋マウスの腹腔内に注射した。マウスに抗腫瘍薬を日に１回で続けて５日間投与した。陽性対照としては抗腫瘍薬の５−フルオロウラシルを用いた。

薬剤は全て、５％デキストロース水溶液又は他の適切な希釈剤に溶解して腹腔内に投与した。平均生存時間（ＭＳＴ）の長さを基準にして薬効を評価した。ＭＳＴの改善を％ＭＳＴ　（Ｔ／Ｃ）　、即ち検査（Ｔ）マウス対対照（Ｃ）マウスの平均生存時間の百分率として計算した。％ＭＳＴ（Ｔ／Ｃ）値が１２５よりも大きい化合物は、かなりの活性を有すると考えられる。Ｐ３８８全身性白血病モデルでの２種の化合物の抗腫瘍活性を以下の表３に示す。

衆ｌ全身性腫瘍Ｐ３８８に対するＩｎ　Ｖｉｖｏ活性５−フルオロウラシル　２０　１６０８　３１．２５　６３．６化合物Ａ及び実施例８の化合物を更に充実性腫瘍で、即ち前者はＬｅｗｉｓ肺ガンで、後者はＣ−２６結腸腺ガン及びＭ５０７６卵巣肉腫で検査した。Ｌｅｗｉｓ肺ガン＋肺ガン＋１フＡ）を１日目から９日目まで計９回腹腔内（　Ｉ　Ｐ．）　ｉこ投与した。１４４日目腫瘍重量を測定し、被処理（Ｔ）マウス対対照（Ｃ）マウスの平均腫瘍重量比（百分率）として表す平均腫瘍重量（ＭＴＭ）の減少を基準にして薬効を評価した。％ＭＴＭ　（Ｔ／Ｃ）値が４０以下の化合物はかなりの活性を有すると考えられる。これらの値を以下の表４に示す。

Ｃ−２６結腸腺ガンの場合、０日目に腫瘍をマウスの腹腔内に移植した。検査すべき化合物（実施例８の化合物）を１日目、５日目及び９日目に腹腔内に投与して、６００日目結果を記録した。前述したように％ＭＳＴ　（Ｔ／Ｃ）値を計算し、２回の別の検査の値を以下に示す。

Ｍ５０７６卵巣肉腫の場合、０日目に充実性腫瘍をマウスの皮下に移植した。検査すべき化合物（実施例８の化合物）を１日目から１１日まで２日毎に腹腔内に投与した。

％ＭＳＴ　（Ｔ／Ｃ）値及び％ＭＴＭ　（Ｔ／Ｃ）値の両方を計算し、結果を以下に示す。

表４Ａ　５０．０．４１　−−　−−　＋２５　０．４７　＋　＋＋　＋１２．５　０．６７　−　−− ６．２５　０．６８　−−　−　− ８　４０　−・　５２．３；　４３．９　３９．１　−２０　−−−　１４１．６；　１６９．３　１３Ｂ、１　０．２２１０　−−−　１３４．０；　１５７．９　１５４．４　−０．４９５　−−−　１１５．２；１４０．６　１４Ｂ、４　０．６２前記結果は、本発明の化合物が、生存時間を延ばし、また様々な腫瘍を接種した被検材料の腫瘍重量を減少させるのにｉｎ　ｖｉｖｏ効果があることを実証している。

本発明の化合物の試料を水に溶解して、ペプチジル置換がこれらの化合物の溶解度に及ぼす作用を検証した。以下の表５に示す結果は、親代合物のペプチジル誘導体の生成によって溶解度が大幅に増すことを示している。

！１八８．８実施例４４Ｉｎ　Ｖｉｖｏ抗腫瘍活性１．３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレア（ＢＣＮＵ）を陽性対照として用いて、前記実施例３７の表題化合物をマウス充実性腫瘍で検査した。

腫瘍系は、膣腔内に（ＩＰ）移植した卵巣肉腫Ｍ５０７６、並びに検査別に腹腔内（ＩＰ）及び皮下（Ｓ　Ｃ）に移植した結腸線ガンＣ−２６であった。

薬剤は全て、５％デキストロース水溶液又は池の適切な希釈剤に溶解して投与した。陰性対照と比較して検査動物の生存・時間の長さ又は腫瘍重量の減少によって薬効を決定した。検査グループは１０匹のマウスがらなっていた。対照グループは２０匹のマウスからなっていた。動物は同性で、同様の体重であった。検査の前に、ＢＡＬＢ／ｃｊマウスで腫瘍細胞系を繁殖させた。腫瘍移植片はドナーブールブライのアリコートであった。

腹腔内検査では、マウスグループの平均生存時間（ＭＳＴ）を決定し、検査終了時に生存する動物の数は計算しなかった。処理グループ対対照グループのＭＳＴの比率を百分率で示す平均寿命比較値％ＭＳＴ　（Ｔ／Ｃ）を計算した。

％ＭＳＴ　（Ｔ／Ｃ）値が１２５より大きい化合物はかなりの活性を有するとみなした。

Ｍ５０７６卵巣肉腫の場合、０日目にＢＤＦ、マウスの腹腔内に腫瘍を移植した。検査化合物を１日目から９日目まで計９日間、日に４回腹腔内に投与した。検査化合物の活性を以下の表６に示す。以下の表は、実施例３７の化合物で処理した動物の生存時間がかなり伸びたことを示している。

Ｃ−２６結腸腺ガンの場合、腫瘍を検査別にＣＤ２Ｆ。

マウスの腹腔内か皮下に移植した。Ｃ−２６ＩＰ検査の場合、０日目に腫瘍を腹腔内に移植した。検査化合物を１日目から９日目まで計９日間、日に４同腹腔内投与した。

１日目、５日目及び９日目にＢＣＮＵを日に４回投与した。

Ｃ−２６ＩＰの場合の検査化合物及びＢＣＮＵの抗腫瘍活性を以下の表７に示す。この表でも、実施例３７の化合物で処理した動物の生存時間がかなり延びることが分かる。

Ｃ−２６８Ｃ検査の場合、０日目に腫瘍をマウスの皮下に・移植した。検査化合物を１日目から９日目まで計９日間、日に４回腹腔内に投与した。１日目、５日目及び９日目にＢＣＮＵを日に４回投与した。１１１日目び２１１日目平均腫瘍重量を測定し、６００日目実験を終了した。処理グループ対対照グループのＭＴＭの比率を百分率で示す平均腫瘍重量（ＭＴＭ）阻害値％ＭＴＭ　（Ｔ／Ｃ）を計算した。Ｃ−２６３Ｃでの実施例３７の化合物及びＢＣＮＵの抗腫瘍活性を以下の表８に示す。％ＭＴＭ　（Ｔ／Ｃ）値が４０未満の化合物は中程度の活性を有し、％ＭＴＭ（Ｔ／Ｃ）値が１０未満の化合物はかなりの活性を示すと考えられる。１１１日目び２１１日目結果は共に、実施例３７の化合物を皮下移植するとこの腫瘍細胞系に対してかなりの活性を示すことを明示している。

聚１３７　１００　３．２　１５” １２．５　４４．６’　２１５なし　２０．７　（１００）洋・ａ＝使用した検査化合物による毒性。

ｂ＝１０匹の検査動物のうち１匹が検査後生き延びた。

表７３７　２０　４０．７”　１９７１０　４０．２　１９５５　３６、０　１７４２、５　３０．３　１４７ＢＣＮＵ　１０　４１．４’　２０１なし　２０．７　（１００）注：ａ＝１０匹の検査動物のうち３匹が検査後生き延びた。

ｂ＝１０匹の検査動物のうち１匹が検査後生き延びた。

表８皮下移植したＣ−２６に対するＩｎ　Ｖｉｖｏ活性検活性検査付処理材１１４Ｊｌ（＊ｇ／ｋｇ）　ＩＩＴＩ（ｍｇ）　１１１７Ｍ（Ｔ／Ｃ）２．５　３０２　９７ＢＣＮＵ　１０　２　１なし　−−−−３１２（１００）２．５　２６１７　７９ＢＣＮＵ　１０　２４４　７なし　３２９５　（１００）前述の詳細な説明及び添付の実施例は単に例示的であって、本発明の範囲を何等限定するものではない。本発明の範囲は、添付のクレーム及びこれと同等の内容によってのみ限定される。開示した実施態様への様々な変更は当業者には自明であろう。かかる変更には、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、処方及び／又は使用方法に係わる変更が非制限的に含まれるが、これらの変更は発明の範囲を逸脱することな〈実施され得る。

フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　４９８１０４５１３１０４　３８３　８４１５−４Ｃ（７２）発明者　プレットナー、ジャコブ・ジエイアメリカ合衆国、イリノイ・６００４８、リバテイビル、セント・ウィリアムス・ドライブ・１３０１Ｉ（７２）発明者　ハラス、ロバートアメリカ合衆国、ワイオミング・５３１４２、ケノシャ、サーテイ・セカンド・アベニュー・７９３４１

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは（ａ）Ｏ、（ｂ）ＣＨ２及び（ｃ）Ｓからなる群の中から選択され、Ｒ１は、（ａ）水素及び（ｂ）カルボキシ保護基からなる群の中から選択され、Ｒ２は、（ａ）水素、（ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、（ｃ）１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ及び（ｄ）１〜６個の炭素原子を有するスルフヒドロアルキルからなる群の中から選択され、Ｒ３は独立して、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）ニトロ、（ｄ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、（ｅ）カルボキシル、（ｆ）メチレンジオキシ、（ｇ）シアノ、（ｈ）１〜６個の炭素原子を有するハロ置換アルキル、（ｉ）１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル、（ｊ）式−ＹＲ４（式中、ＹはＯ又はＳであり、Ｒ４は水素又は１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）で表される基、並びに（ｋ）式−ＮＲｓＲ６（式中のＲ５及びＲ６は独立して、水素及び１〜６個の炭素原子を有するアルキルの中から選択される）で表されるアミンからなる群の中から選択される１個以上の基であり、Ｗは、（ａ）水素、（ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、（ｃ）アミノ、（ｄ）ハロゲン、（ｅ）アルコキシ、（ｆ）ヒドロキシル、（ｇ）アルキルアミノ及び（ｈ）ハロ置換アルキルからなる群の中から選択され、Ｘは、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル及び（ｄ）１〜６個の炭素原子を有するハロ置換アルキルからなる群の中から選択され、Ｚは、（ａ）任意に置換されるピリジル（但し、ＡはＳでないものとする）、及び（ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、（ｉ）Ｒ２７は−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２ −ＣＨ２−の中から選択され、（ｉｉ）Ｒ２８は、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するハロ置換アルキル、５〜１０個の炭素原子を有するスピロシクロアルキルの中から選択され、（ｉｉｉ）Ｒ３０及びＲ３１は独立して、水素、アセチル、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、及びアミド結合で窒素に結合した１〜５個のアミノ酸を有するペプチジル基からなる群の中から選択されるが、（Ａ）Ｒ３０及びＲ３１は同時に水素ではないものとし、また（Ｂ）ＡがＯで、Ｒ２７が−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−のときに、Ｒ３０及びＲ３１は独立して、アミド結合で窒素に結合した１〜５個のアミノ酸を有するペプチジル基の中から選択されるものとする｝で表される窒素含有複素環からなる群の中から選択されるか、あるいはＸ及びＺはこれらと結合する原子と一緒になって、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−又は− ＯＣＨ２Ｏ−を形成するが、この場合Ｒ２は水素でないものとする］で表される化合物。
２．ＡがＯである請求項１に記載の化合物。
３．ＡがＳである請求項１に記載の化合物。
４．ＡがＣＨ２である請求項１に記載の化合物。
５．Ｚが、アミノピロリジニル、２−メチル−４−アミノピロリジニル、ノルバリルアミノピロリジニル、アラニルアミノピロリジニル、アラニルァラニルアミノピロリジニル、ノルバリルノルバリルアミノピロリジニル、アラニルノルバリルアミノピロリジニル及びノルバリルアラニルアミノピロリジニルからなる群の中から選択される請求項１に記載の化合物。
６．化合物が、１−（３−ノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ，ｊ］［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸；１−（３−アラニルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４ −オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ，ｊ］［１，４］ベンゾオキサジン−５ −カルボン酸；１−（３−アラニルアラニルナミノピロリジン−１−イル）−２ −フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ，ｊ］［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸；１−（３−ノルバリルノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ，ｊ］［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸；１−（３−アラニルノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ− ４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ，ｊ］［１，４］ベンゾオキサジン− ５−カルボン酸；１−（３−ノルバリルアラニルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ− ４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ，ｊ］［１，４］ベンゾオキサジン− ５−カルボン酸；１−（３−ノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ，ｊ］［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸；１−（３−アラニルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−メチル −４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ，ｊ］［１，４］ベンゾオキサジン −５−カルボン酸；１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ，ｊ］［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸；１−（３−ノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ −８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ，ｊ］［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸；１−（３−アラニルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−８−メチル −４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ，ｊ］［１，４］ベンゾオキサジン −５−カルボン酸；１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ− キノ［２，３，４−ｉ，ｊ］［１，４］ベンゾチアジン−５−カルボン酸；１− （３−ノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ− ４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ，ｊ］［１，４］ベンゾチアジン−５−カルボン酸；１−（３−アラニルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ，ｊ］［１，４］ベンゾチアジン−５−カルボン酸；１−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ，ｊ］［１，４］ベンゾチアジン−５−カルボン酸１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ− ９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ，ｊ］［１，４］ベンゾチアジン−５−カルボン酸；１−（３−アラニルアミノピロリジン−１−イル） −２−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ〔２，３，４−ｉ，ｊ］［１，４］ベンゾチアジン−５−カルボン酸１−（３−ノルバリルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ，ｊ］［１，４］ベンゾチアジン−５−カルボン酸；１−（３−アラニルアミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−８−メチル −４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ，ｊ］［１，４］ベンゾチアジン− ５−カルボン酸１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−４− オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ，ｊ］［１，４］ベンゾオキサジン−５− カルボン酸；１−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−２−フルオロ− ９−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ，ｊ］［１，４］ベンゾオキサジン−５−カルボン酸；１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２，９−ジフルオロ−４−オキソ− ４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ，ｊ］［１，４］ペンゾオキサジン−５−カルボン酸；１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−９−メチル−４ −オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ，ｊ］［１，４］ベンゾオキサジン−５ −カルボン酸；１−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−フルオロ−８− メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ［２，３，４−ｉ，ｊ］［１，４］ベンゾチアジン−５−カルボン酸；及び１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄ，ｅ］アクリジン−３−オン−５−フルオロ−６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２ −カルボン酸からなる群の中から選択される請求項１に記載の化合物。
７．医薬的に許容できる担体と、治療に有効な量の請求項１に記載の化合物とを含んでなる、抗腫瘍活性を有する医薬組成物。