JPH07500817A - 有機ニトラート、その製造方法及びこれを心臓血管疾患の治療に使用する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 有機ニドラード、その製造方法及びこれを心臓血管疾患の治療に使用する方法 本発明は新規有機ニドラード、その製造方法及びこれを心臓血管障害の治療に、 特に狭心症のｌｈ療に使用する方法に関する。

狭心症発作は突然の及び可逆性の心筋虚血を生じ、心筋の酸素要求が冠状循環か らの供給よりも大きい場合に生しる。

決心発作の治療に長年使用されている有機二トラ−１・は、血管平滑筋線維の弛 緩を、可溶性ンクラーゼアニラートのレベルをンステインの存在下にニトラ−１ ・の変換の間に形成さ第１る酸化窒素を介して増加させることによって誘発する 。

一般にその血液力学効果は次の通りである一静脈血管拡張、特に静脈連流、左心 室（ＬＶ）の心室充填圧及び容量の減少、及びそれ故に心室の部分緊張に於ける 減少を伴う。

−動脈血管拡張　左心室から後−負荷に於ける減少及び拍出時間に於ける減少、 及び−心拍数に於ける及び収縮性に於ける反射増加（Ｐ、アンガー等、ＲｅｖＭ ｅｄ、　Ｂｒｕｘ、、１９８９．１０．８２−８８）。

これらの化合物のうちのリーダーは、トリニドリンであり、これは極めて急速な 作用を存する。他の誘導体か開発されており、これは後者よりも遅く、より長期 の作用を有する。トリニドリンにトログリセリン）に加えて、次のものが有機ニ ドラードの例として挙げられる テトラニトロエリスリトール、ヘキサニトロイノソトール、テトラニトロペンタ エリスリトール、プロパチルニトラ−１・、イソツルヒツト５−モノニドラード （［５−５−λＩＮ）、イソソルヒソトシニトラート、イソツルヒント２−モノ ニドラード１１１ＮＩ＋　、イソマンニット２−ニドラード及びトリニトロ１− リエタノールアミン、及びその置換された誘導体、特に１．４：３．６−ジアン ヒドロへキソトールのアミノプロパツール誘導イ札 平滑筋線維への浸透後、有機二トラ−１・は次の式に従ってシクラーセグアニラ ートを活性化して作用する。

弛緩 Ｒ−ＯＮＯ２＝　ニトログリセリン これは、シクラーゼグアニラートを活性化するＳ−ニトロソチオール（Ｒ“−３ ＮＯ）であることを示す。有機ニドラードに対するタキフィラキシーの現象はチ オール基の細胞内枯渇を招き、その反復投与の間物質の活性損失として定義され 、同一効果を得るために投薬量を増加することが必要である。

このタキフィラキシーの予防はいくつかの形態をとるニーそれは自由な間隔を確 立することにある（不連続な投与、短時間−作用する一ンステイン誘導体の同時 投与。

−このタキフィラキシーを避けることができる誘導体の投与、ヨーロッパ特許出 願第３６２５７５号明細書には、たとえばイオウ含有アミノ酸に結合する脂肪酸 ニドラードが記載され、これはタキフィラキシーを予防又は減弱する。しかし上 記出願明細書中に記載されている化合物に関して、得られる後退は薬理学の点で も毒物学の点ても不十分である。

次いて出願人は新規有機ニドラードを提供することを目的とし、これは明白に改 良された活性（特に輸送のレベルで及び細胞バリヤーを横切ること）を存し及び いかなるタキフィラシーも引き起さず、そしてこのことに関して出発材料の毒物 学及び薬理学はよく知られている。

本発明は、有機ニドラードに関し、これは次式ＩＲ−Ｃｏ−（Ａ）、　−Ｙ−Ｂ 　（Ｉ　）式中 Ｒは下記の基を示す； ａ　次の基Ｃ，Ｄ、　Ｅ、　Ｆ及びＧの１つ；Ｒ１は水素原子、（直鎖状、分枝 状又は環状）Ｃ１ないしＣ６アルキル基、場合により置換されたフェニル又は場 合により置換されたベンジルを示す：Ｒ２は水素原子、（直鎖状、分枝状又は環 状）ＣＩないしＣ，アルキル基、場合により置換されたフェニル、場合により置 換されたヘンノル、Ｃ，−Ｃ，アシル基、場合により置換されたヘンノ゛イル、 アルコキンカルボニル又はＣ０−Ｘ基を示し、Ｘは基Ｃ又は下記の基り、　Ｅ、 　Ｆ又はＧを示し、ｍは１−（５−中心環）又は２（５−中心環）を示す。

Ｒ１及びＲ２は上述の意味を存する。

Ｒ１はＯＨ基、（直鎮状、分枝状又は環状）ＣＩないしＣ６０−アルキル基、場 合により置換されたＯ−フェニル基、場合により置換された０−ベンジル基、上 記基Ｅ、タイプＹ−Ｂ−の基又はＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＲ，）ＣＩ（２−Ｓ−Ｒ， 基を示し、Ｒ４は水素原子、（直鎖状、分枝状又は環状）ＣＩないしＣ６アルキ ル基、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＳ−フェニル、場 合により置換されたベンジル又は次の基の１つ。

ＣＨ，−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２，Ｂ−Ｙ−Ｃｏ−Ｃ）ｌ（ＮＨ−ＣＯＯ−Ｃ（ＣＨ ，）、）ＣＨ２−３，又はＢ−Ｙ−Ｃｏ−ＣＨ（ＮＨ２・ＨbＩ） ＣＨ，−３，を示し、Ｂ及びＹは上述の意味を有し、ｍはｌ又は２を示す。

Ｒ，、Ｒ３及びｍは上述の意味を有する；Ｒ７及びＲ４は上述の意味を有する： Ｒ５は水素原子、（直鎖状、分枝状又は環状）Ｃ１ないしＣ，アルキル基、場合 により置換されたフェニル、場合により置換されたヘンノル又はＣＨ，−Ｃｏ− Ｎ）Ｉ−ＣＨ２又はＢ−Ｙ−ＣＯ−ＣｓＺＨｌ−３基を示し、ＺはＣＨ又はＮを 示す。

ｔ）、＋４合により保護されたイオウ−含有アミノ酸残基を示す：又はｃ、Ｒは ｎが０より小さく、Ａは下記のイオウ−含有基Ｈ又はｌである場合、ＯＨ基、（ 直鎖状、分岐状又は環状’）　ＣＩ−Ｃ，０−アルキル基、場合により置換され た〇−フェニル基、場合により置換された叶ベンジル基、上記基Ｅ又は基Ｙ−８ も示し、Ｂ及びＹは下記の意味を有する。

ΔはＣＨ２基、Ｙに結合する酸基及びＣＯに結合するアミノ基で置換された又は 非置換のアミノ酸、又は次の基の１つを示すＲ２は水素原子、（直鎖状、分岐状 又は環状）ＣＩないしＣ，アルキル基、場合により置換されたフェニル、場合に より置換されたベンジル、Ｃ１ないしｃｓアンル基、場合により置換されたヘン ジイル、アルコキノカルボニル基又は基Ｃ０−Ｘを示し、ＸはＲに関して上述し た基Ｃ，Ｄ、　Ｅ、　Ｆ又はＧの１つを示す、（１）はＹとの結合であり、そし て （２）はＲ−ＣＯとの結合である。又はＲ１は水素原子、（直鎖状、分岐状又は 環状）ＣＩないしＣ６アルキル基、場合により置換されたフェニル、置換された Ｓ−フェニル、場合により置換されたベンジル又は次の基の１つ　ＣＨ，−ＣＯ −ＮＨ−ＣＨ，、５−Ｃ１（、−ＣＨ−（Ｃｏ−Ｒ，）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨＩ −ＮＨ−８を示し、Ｒ７はＯＨ基、Ｃ，−Ｃ，Ｏ−アルキル基、場合により置換 された０−フェニル基、場合により置換されたＯ−ヘンシル基、上記基Ｅ又は基 Ｙ−８を示し、Ｂ及びＹは下記の意味を有し、そして（１）及び（２）は上述の 意味を有する。

Ｂは下記の基を示す。

α）式（ａ）の１．４：３．６−シヒドロヘキシトールモノニトラート基β）式 （ｂ）のＣ３ないしＣ６イトールニトラート基γ）式（Ｃ）のイソノトール゛Ｐ −二）・ラード基、ｐは１ないし５の整数であるδ）次のグループの１つ ペンタエリスリトールから導かれた一ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ２−ＯＮＯ２）、。

エチルトリメチロールメタンから導かれた一ＣＨ２−Ｃ（Ｃ，Ｒ５）　（ＣＨ， −０ＮＯ２）、　又ｉ；１トリエタノールアミンから導かれた一ＣＨ，−ＣＨ２ −Ｎ（ＣＨ，−ＣＨ２−０ＮＯｔ）２　とすへてのＯＨ及びＯＮＯ，組合せ。

本発明による式■の化合物はその種々の異性体を包含する。

本発明に於て、置換されたフェニル及び置換されたヘンシル基の置換基を次の群 から選ぶのが有利である　Ｎ０２．　ハロゲン及びＣＶ、　、式中Ｖはハロゲン 又は低級アルキルを示す。

かくて有機二ｌ−ラードか得られ、これは驚くへきことに従来のニトラ−１・と 比して明らかに改良された活性を有し及びタキフィラキシーを生しない。この様 なニドラードは、特にいくつかの心臓面管疾患の治療に及び更に特に狭心症の治 療に血管弛緩低下剤として特に有用である。

これらは更にコントロールとして使用する公知有機ニドラードの薬理学的及び毒 物学的データと類似するデータを存するという利点も存する。

本発明の有利な実施形態に従って、好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ，Ａ、　Ｙ及び Ｂ夫々に対して次の基を有する Ｒは次の基の１つを示す Δはｎが０以外である場合、場合により置換されたアミノ基、特にグリシン及び その誘導体、プロ　リン及びその誘導体、アラニン及びその誘導体、バニリン及 びその誘導体及びフェニルアラニン　及びその誘導体を示す。

−股に、本発明による有機二トラ−１・は、上記二トラ−１・のＯＨ又はＮＨ基 にイトール又はジアンヒドロイトールタイプの有機ニドラードと結びつくチオ酸 Ｒ−ＣＯＯＨを含有する。かくしていくつかの基は、ニドラードと結びつく酸の 基Ｒに従って区別される。

・チオプロリン及びその誘導体（基Ｃ，Ｄ、ε）。

・ソステイン誘導体（基Ｆ）及び他のイオウ−含有アミノ酸の誘導体；及び・チ オサリチル酸（基Ｇ）の又は３−メルカプトピコリン酸の誘導体。

驚くへきことに、これらの生成物のすへては心臓血管系での活性（血管弛緩低下 活性）及び特に抗狭心活性での活性及びタキフィラキー現象での減少をともに示 す。

本発明は、本発明による有機二ｌ−ラードの製造方法にも関し、それは次のこと を特徴とする　■　タイプＲ−ＣＯＯＨのチオ酸、式中Ｒは上述の意味を有する 、を式■の誘導体　（Ａ）。−Ｙ−Ｂ、式中Ａ、Ｙ、Ｂ及びｎは上述の意味を有 する、と反応させ、■、又は式■の誘導体：　Ｒ−Ｃｏ−（Ａ）、　、式中Ｒ， Ａ及びｎは同一の意味を有する、を式Ｙ−８の誘導体、式中Ｙ及びＢは上述の意 味を存する、と適切な溶剤中で及び非−エビマー化条件下で反応させる。

溶剤は特に、及び非−限定方法で、ンクロロメタン、アセトニトリル、ジメチル ホルムアミド、酢酸エチル又はテトラヒドロフランであるのが有利である。

上記方法の有利な実施悪様によれば、式■の誘導体を次のものから選択する：上 記方法の他の有利の実施態様によれば、式■の誘導体は次の通りである。

驚くべきことに、式■の誘導体は心臓血管系で特に抗狭心活性で活性である。

式Ｉの誘導体及び式■の誘導体ともに心臓血管疾患の治療で及び特に狭心症の治 療で薬剤として投与される。

上記規定に加えて、本発明は他の規定も包含する。これは本発明の課題である方 法の実施例を従う及びこれに関する記載から明らかとなる。

しかしこれらの例は本発明の詳細な説明の過程で単に述べられているにすぎず、 これらによって限定されるものではないことを明白に理解しなければならない例 。

Ｉ−中間体の合成 Ｉ−ａ：式■のタイプ（Ａ）、−Ｔ−Ｂ、式中ｎ＝１　＋下記表Ｉは合成された 種々の誘導体を示す。

表Ｉ 次の例中、使用される略字は次の意味を有するＢｏｃ　ブトキンカルボニル ＤＣＣ１，３−ジシクロへキシルカルボジイミドＣＣＵ　１．３−ジシクロヘキ シル尿素ＨＯＢｔ　ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラートＣＭＣＩ−シ クロへキンルー３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト＝ｐ−トルエ ンスルホナート ＣＭＵ　１−シクロへキシル−３−（２−モルホリノエチル）尿素メト−ｐ−ト ルエンスルホナート ＣＢＺ　ベンジルオキシカルボニル。

例１：５−０−ニトロ−１，４・３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グリシドールのＮ −（（ｔ−ブトキシ）カルボニル〕グリシンエステル（Ｉ）：１．４：３．６− ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール５−ニドラードＩｇ（５，２３ｍｍｏｌ）、Ｎ −ｔ−Ｂｏｃ−グリシン０．９２ｇ（５，２５ｍｍｏｌ）　、　ＣＭＣ２，２２ ｇ（５，２４ｍｍｏｌ）及び４−ピロリジノピリジン０．０８ｇ（０，５２ｍｍ ｏｌ）を、２４時間室温でジクロロメタン４０ｍ１　（アミシン上で安定化され かつアルミナを介して乾燥された）中で撹拌する。ＣＭＵを濾過した後、ジクロ ロメタン５０ｍ１を加え、溶液を連続的に５％酢酸溶液３０ｍ　ｌ、水３０ｍ　 ｌ半一飽和重炭酸ナトリウム溶液３０ｍ１で、次いて３回水で洗滌し、次いて硫 酸ナトリウムを介して乾燥する。濾液の濾過及び蒸発の後、生成物を酢酸エチル から再結晶する。０．８５ｇが得られる（収率＝４７％）。融点＝１３０−１３ １″Ｃ分析　ＣＨＮ 計算値（０，４５Ｈ２０）　４３．８０　５．９０　７．８５測定値　４３．９ 　５．７　７．７ 例２５−０−ニトロ−１，４：３．６−シアンヒトローＤ−グルシトールモノハ イトロクロライトのグリシンエステル（２） 上記生成物（１）６．６ｇを、酢酸エチル中の２Ｎ塩酸溶液４５ｍ１に加える。

溶液を１０時間室温で撹拌し、形成された沈殿を濾過し、エーテルで洗滌し、次 いでメタノールから再結晶する。精製された生成物３．２ｇが得られる（収率＝ ５９％）。

融点＝１９６℃（分解）、〔α）　ｏ　”−＋ｌ１３．５　（ＣＯ，６水）。

分析　ＣＨＮ　Ｏ 計算値（０，１６Ｈ２０）　３３．４０　４．６６　９．７３　３９．８１測定 値　３３．４　４．６　９．６　４０．１例３：２−０−ニトロ−１，４・３． ６−ジヒトローＤ−グルシトールモノハイドロクロライドのグリシンエステル（ ３）： １、４：３．６−ジアンヒドロ−［１−グリシドール２−ニトラーｔ・４ｇ（２ ０，９ｎｖｎｏｌ）、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−グリシン３．４ｇ（１９，４ｍｍｏｌ） 、ＣＩＪＣ８，８ｇ（２０，９ｍｍｏｌ）及び４−ピロリジノピリジン０．２８ ｇ（２ｍｍｏｌ）を、２４時間室温でジクロロメタン１２０ｍ１　（アミシン上 で安定化され、アルミナを介して乾燥された）中で撹拌する。ＣＭＵを濾過した 後、ジクロロメタン１３０ｍ１を加え、溶液を洗滌し、（＋）に対する様に乾燥 する。所望の生成物に相当する油５．８５ｇを単離する。この油を酢酸エチル中 の２Ｎ塩酸溶液４２ｍ１中に溶解する。室温で１０時間後、形成された沈殿を濾 過し、エーテルで洗滌し、次いで無水メタノールから再結晶する。２．５ｇが得 られる（収率＝４５％）。

融点＝＋８８−１８９℃（分解）、（α〕。”＝＋８８．１　（ｃ　Ｏ，６水） 。

分析　ＣＨＮ 計算値　３３，７５　４．６０　９．８４測定値　３４．０　４．６　９．８ 例４：５−アミノ−５−デオキシ−２−〇−二）・ロー１．４：３．６−ジアン ヒドロ−Ｌ−インドールのＮ−〔（ベンジルオキシ）カルボニルコグリシンアミ ド（４）：無水ジクロロメタン７０ｍ　ｌ中に５−アミノ−１，４：３．６−ジ アンヒドロ−５−デオキシ−し−インドール２−ニドラード１．４３ｇ（７，５ ｍｍｏｌ）を有する溶液を、室温で撹拌する。Ｎ−ＣＢＺ−グリシン１．５４ｇ （７，４１ｍｍｏｌ）及びＤＣＣｌ、　５２３ｇ（７，４１ｍｍｏｌ）を連続的 に加える。２４時間の反応、ＣＣＵを濾過及び溶剤の蒸発後、得られた油をクロ マトグラフィー分離する（シリカ、２３０−４００メツシュＡＳＴＭ）。単離さ れた化合物をエーテルで結晶化し、次いで酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル の混合物から再結晶する。２ｇが得られる（収率＝７０％）。

融点＝　７５−７６°Ｃ１［α］　ｏ　””＋２４．７　（ＣＩ　、エタノール ）分析　ＣＩ（Ｎ 計算値　５０．３９　５．０２　１１．０１測定値　５０．２　５．１　１０． ９ 例５：５−アミノ−５−デオキソ−２一種二トロー１．４：３．６−ジアンヒド ロ−し−イジトールのＮ−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルコグリシンアミド（５ ）：無水ジクロロメタン２７０ｍ１中に５−アミノ−！、４：３．６−ジアンヒ ドロー５−デオキシ畦−イジトール２−二トラード６ｇ（３１，５ｍｍｏｌ）を 有する溶液を、室温で撹拌する。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−グリシン５．４ｇ（３０，８ ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ６，４ｇ（３＋ｍｍｏｌ）を連続的に加える。２４時間の 反応、ＣＣＵを濾過及び溶剤の蒸発後、生成物をシリカ（２３０−４００メツツ ユＡＳＴＭ）、上でクロマトグラフィー分離し単離された化合物をメタノールか ら再結晶する。７．７５ｇが得られる（収率＝７２％）。

融点＝１１８°Ｃ１〔α）　Ｄ　”＝＋２４．７　（ＣＩ　、エタノール）例６ ・５−アミノ−５−デオキシ−２−０−ニトロ−１，４：３．６−ジアンヒトロ ーし一イジｌ−−ルモノハイトロクロライトのグリシンアミド（６）。

上記化合物（５）４．７５ｇを、メタノール中の１．７Ｎ塩酸溶液３５ｍ１に加 える。溶液を１０時間室温で撹拌し、形成された沈殿を濾過し、無水エーテルで 洗滌する。生成物をメタノールから再結晶する。３．３ｇが得られる（収率＝８ ５％）。

融点＝１９８°Ｃ（分解）〔α）　ｏ　”＝　２．５　（ｃ　］、水）分析　Ｃ ＨＮ　Ｃ１ 計算値　３３．８７　４．９７　１４．８１　１２．４９測定値　３４．１　４ ．８　１４．７　１２．３この化合物の塩基形を次の様に製造する：アンモニア を室温で及び撹拌しながら（６）２．３５ｇを有する懸濁液に人ねあわ立てる。

形成された塩化アンモニウムを濾過し、溶剤の蒸発後残留油の結晶化を観察する 。酢酸エヂル／ソイソプロピルエーテル混合物から再結晶後、１．８５ｇが得ら れる（収率＝９０％）。

融点＝８１”Ｃ 例７５−アミノー５−デオキシ−２−〇−ニトロー１．４：３．６−ジアンヒド ロ−し−インドールのＮ−（（ｔ−ブ）・キシ）カルボニル〕−Ｉ７−アラニン アミド（７）：無水ジクロロメタン７０ｍ１中に５−アミノ−１，４：３．６− ジアンヒドロ−５−デオキシ−Ｌ−インドール２−ニトラ−１−２ｇ（１０，５ ｍｍｏ　ｌ　）を有する溶液を、室温で撹拌する。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−グリシン２ ｇ（１０，５ｍｍｏｌ）、ＣＭＣ４，４６ｇ（ＩＱ、　５ｍｍｏｌ）及びｔ（Ｏ Ｂｔ　１．４２ｇ（１０，５ｍｍｏｌ）■A 続的に加える。２４時間の反応後、ジクロロメタンを加え、有機相を洗滌し、（ １）に関する様に乾燥する。固体３．１５ｇを単離し、この固体をメタノールか ら再結晶する。２．１５ｇが得られる（収率＝５６％）。

融点＝１３３°Ｃ，（α）　ｏ　”＝＋１５．８　（ｃ　Ｏ，６、エタノール） 分析　ＣＨＮ 計算値　４６．５３　６．４１　１１．６２測定値　４６．８　６．４　１１． ５ 例８．５−アミノ−５−デオキシ−２−〇−二トロー１．４：３．６−ジアンヒ ドロ−し−インドールモノハイトロクロライトのし一アラニンアミド（８）：上 記化合物（７）３．０５ｇを、メタノール中の１．７Ｎ塩酸溶液３８ｍ１に加え る。懸濁液を２４時間室温で撹拌しく混合物は３時間の反応時間後澄明になる） 、次いて減圧下に濃縮し、白色固体がエーテルの添加によって沈殿する。固体２ ．６ｇが得られ、この固体をメタノールから再結晶する。２．１ｇを最終的に回 収する（収率＝８３％）。

融点＝１８９°Ｃ（分解）、（α）　ｏ　”−＋９．３　（ｃ　Ｏ，６、水）分 析　ＣＨＮ　Ｃ１ 計算値　３６．３１　５．４２　１４．１１　１１．９０測定値　３６．５　５ ．５　１４．２　１１．９例９：５−アミノ−５−デオキソ−２−〇−二トロー １．４：３．６−ジアンヒドロ−し−インドールのＮ−（（ｔ−ブトキシ）カル ボニル）−１、−バリンアミド（９）：無水ジクロロメタン２２０ｍ　Ｉ中に５ −アミノ−１，４：３．６−ジアンヒドロ−５−デオキシ−Ｌ−インドール２− 二トラード３．４ｇ（１７，８ｍｍｏｌ）を有する溶液を、室温で撹拌する。

Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン３．７ｇ（１７ｍｍｏｌ）、　ＣＭＣ７，５６ｇ（ １７，８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ　２．４ｇ（１７，８ｎｖ■ ｏ１）を連続的に加える。２１時間の反応後、ジクロロメタンを加え、次の処理 を（１）の処理と同様に行う１次いて固体をメタノール／石油エーテル混合物か ら再結晶する；　３．５５ｇが得られる（収率＝５４％）。

融点＝＋３０−１３ビＣ１〔α）　ｏ　”＝　＋３０゜６６　（ｃ　Ｏ，６、エ タノール）分析　ＣＨＮ 計算値　４９．３５　６．９８　１０．７９測定値　４９．４　６．７　１０． ６ 酢酸エチル中での２Ｎ塩酸溶液を用いるこの化合物の処理は、ｔ−ブトキシカル ボニル基を除去することができ、対応するアミン（１０）のハイドロクロライド を導く。この化合物を再結晶しない。

例１Ｏ・５−アミノ−５−デオキシ−２−〇−二トロー１．４：３．６−ジアン ヒドロ−し−インドールのＮ−（（ｔ−ブトキシ）カルボニル）−Ｌ−フェニル アラニンアミド（１１）　：無水ジクロロメタン２５０ｍ１中に５−アミノ−１ ，４＋３．６−ジアンヒドロ−５−デオキシ−Ｌ−インドール２−ニドラード３ ．８ｇ（２０ｍｍｏｌ）を有する溶液を、室温で撹拌する。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ −フェニルアラニン５．２ｇ（１９，６ｍｍｏｌ）、ＣＭＣ８，４８ｇ（２０ｍ ｍｏｌ）及びＨＯＢｔ　２．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）を連続的に加える。２４時間 の反応後、次の処理を（１）の処理と同様に行う：次いで固体を無水エタノール から再結晶する：白色固体４．４５ｇが得られる（収率＝５２％）。

融点＝１５７−＋５９°Ｃ１Ｃａ’３　Ｄ　”：＋２５　（ｃ　Ｏ，６、ｘタノ ール）分析　ＣＨＮ 計算値　５４．９＋　６．２２　９．６０測定値　５４．７　６．２　９．６ 例１１５−アミノ−５−デオキシ−２−〇−ニトロー１．４：３，６−ジアンヒ ドロ−し−インドールモノハイドロクロライドのＬ−フェニルアラニンアミド（ １２）　：上記化合物（１１）４．２ｇをメタノール中の２Ｎ塩酸溶液５０ｍ１ に加える。混合物を２０時間室温で撹拌し、次いて減圧下に濃縮し、得られた粘 性混合物をシリカ（２３０−４００メツシュＡＳＴＭ）上でクロマトグラフィー 分離する。油を単離し、これをエタノールで処理する；不溶性油状分画を除去し 、白色固体をエーテルの添加によってエタノールから沈殿させる。生成物をメタ ノール／ジイソプロピルエーテル混合物から再結晶し、生成物２．１５ｇが得ら れる（収率＝６０％）。

融点＝１７５°Ｃ（分解）、〔α）　ｏ　”＝　＋５３　（ｃ　Ｏ，６、水）分 析　ＣＨＮ 計算値（０，７Ｈ２０）　４６．６２　５．５７　１０．８７測定値　４６．５ 　５．４　１０．９ 例１２．５−アミノ−５−チオキシ−２−〇−二トロー１．４：３．６−ジアン ヒドロ−し−インドールのＮ−（（ｔ−ブトキシ）カルボニル）−Ｌ−プロリン アミド（＋３）　：無水ジクロロメタン１２５ｍ１中に５−アミノ−１，４：３ ．６−ジアンヒドロ−５−デオキシ−し−イントール２−ニドラード２．５ｇ（ １３，１ｍｍｏｌ）を有する溶液を、室温で撹拌する。

Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン２．８ｇ（１３，０ｍｍｏ１）、ＣＭＣ５，５ｇ （１３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ　１．７５ｇ（１３ｍｍｏｌj を連続的に加える。２４時間の反応後、次の処理を（１）の処理と同様に行う； 得られた固体を酢酸エチルから再結晶する。　２．９ｇが得られる（収率；５７ ％）融点＝１１７−１１８°Ｃ，（ｆｆ）　Ｄ　”＝＋５．２　（ＣＯ，６、エ タノール）分析　ＣＨＮ 計算値　４９．６０　６．５０　１０．８４測定値　４９．７　６，７　１０． ６ 例１３・５−アミノ−５−デオキシ−２−０−ニトロ−１，４：３．６−ジアン ヒドロ−Ｌ〜イジトールモノハイドロクロライドのＬ−プロリンアミド（１４） 　：上記化合物（１３）３．３ｇをメタノール中の２．２Ｎ塩酸溶液１７ｍ１に 加える。混合物を２０時間室温で撹拌し、次いで減圧下に濃縮し、生成物をエー テルの添加によって沈殿する。エタノールから再結晶後、白色固体２．２ｇが得 られる（収率＝８０％）融点＝１７３°Ｃ，（（２）　ｏ　”＝　２８．１　（ ＣＯ，６、水）分析　ＣＨＮ　Ｃ１ 計算値　４０．８１　５．６０　１２．９７　１０．９５測定値　４０．７　５ ．８　１２．８　１１．１例１４：２−アミノ−２−デオキシ−５−０−ニトロ −１，４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトールのＮ−（（ｔ−ブトキン） カルボニルフグリシンアミド（１５）　：無水ジクロロメタン１８０ｍ１中に５ −了ミノー１．４：３．６−ジアンヒドロ−５−デオキシ−Ｄ−ズルシトール２ −ニドラード４ｇ（２Ｉｍｍｏｌ）を有する溶液を、室温で撹拌する。Ｎ−ｔ− Ｂｏｃ−グリシン３．６ｇ（２０，５ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ４，２８ｇ（２０， ７ｍｍｏｌ）を連続的に加える。２４時間の反応、ＤＣＵを濾過及び溶剤の蒸発 後、得られた油をシリカ（２３０−４００メツシュＡＳＴＭ）上で、クロマトグ ラフィー分離する。単離された化合物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルの 混合物から再結晶する。４．８ｇが得られる（収率＝６７％）。

融点＝１１２−１＋３°Ｃ１〔α〕。２°＝＋ＩＯ１，８（ＣＯ，６、エタノー ル）分析　ＣＨＮ 計算値　４４．９５　６．０９　＋２．１０測定値　４５．０　６．２　１２． ０ 例１５２−アミノ−２−チオキシ−５−〇−二トロー１．４・３．６−ジアンヒ ドロ−Ｄ−グルシトールモノハイトロクロライトのグリシンアミド（１６）　： 上記化合物（１，５）７．３ｇをメタノール中の１．８５Ｎ塩酸溶液６０ｍ１に 加える。混合物を１６時間室温で撹拌し、次いて形成された沈殿を濾過し、無水 エーテルで洗滌する。この化合物をメタノールから再結晶し、白色固体２．９５ ｇが得られる（収率＝４９％）。

融点＝　１９３−１９４°Ｃ１Ｃａ〕ｏ　２ｏ＝＋９５　（ｃ　Ｏ，６、水）分 析　ＣＨＮ　Ｃ１ 計算値　３３．８７　４．８７　１４．８１　１２．４９測定値　３３．７　５ ．１　１４．６　１２．５ｒ−ｂ　タイプ（Ａ）、−Ｙ−Ｂ、式中ｎ＝２　。

例＋６　：　ｓ−（（２−（（（（２Ｓ）−２−ピロリンニル）カルボニルコア ミノ）−１−オキソ−エチル〕アミノ〕−５−デオキシ−２−０−ニトロ−１， ４：３．６−ジアンヒドロ−Ｌ−インドールモノハイドロクロライト（４９）・ 無水ノクロｏメタン１９０ｍ１中に（６）に対応する塩基形５．３５ｇ（２１， ６ｍｍｏｌ）を有する溶液を、室温で撹拌する。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン ４．６５ｇ（２１，６ｍｍｏｌ）　、ＤＣＣ４，４６ｇ（２１、６ｍｍｏｌ）及 びＨＯＢｔ　２．９２ｇ（２１，６ｍｍｏｌ）を連続的に加える。２４時間の反 応時間後、ＤＣＵを濾過し、溶剤を蒸発する。曲をシリカ（２３０−４００メツ シュＡＳＴＭ）上でクロマＩ・グラフィー分離し、所望の化合物７．８ｇ（収率 ＝８１％）を単離する。後者を結晶化することはできない；直ちに処理する。

上記化合物７．８ｇを、酢酸エチル中の２Ｎ塩酸溶液６０ｍ１に加える。溶液を ６時間室温で撹拌し、形成された白色固体を濾過し、酢酸エチルで、次いでエー テルで洗滌する。エタノール、次いでメタノールから再結晶後、生成物４．５ｇ が得られる（収率＝６７％）。

融点＝１９７°Ｃ（分解）、（（２）　ｏ　”＝　２１．１　（ＣＩ　、水）分 析　ＣＨＮ　Ｃ１ 計算値　（０，０４ＨＣ１）　４０．８５　５．５０　１４．６５　９．６４測 定値　４０．７　５．５　１４．６　９．６Ｉ−ｃ：式■のタイプＲ−Ｃｏ−Ａ 　：例＋７　：　Ｎ−（（３−ホルミル−２，２−ジメチル−４−Ｌ−チアゾリ ジニル）−カルボニルコグリシン（＋７） この化合物を、対応するエステルのけん化によって製造する。

この合成は、キング（ＫＩＮＧ）等、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１９５７． ８８０−８８５中に記載されている。

ジオキサン６３ｍ１中にエステル６、２４ｇを有する溶液を、室温で撹拌し、Ｉ Ｎ水酸化ナトリウム溶液　２５．８ｍｌを加える。Ｉ＃間の反応時間後、溶液を 濃縮し、ＩＮ塩酸溶液２５ｍ１で酸性化する。白色沈殿を濾過し、四塩化炭素で 、次いでエーテルで洗滌する。次の工程で使用する充分な純度の酸４３５ｇが得 られる（収率＝７４％）。

■一式Ｉの化合物の合成式中ｎ＝０ 下記表■は、合成された種々の誘導体を示す。

式■の化合物の合成、式中ｎ＝ｏ。

下記表■は、合成された種々の誘導体を示す。

例１８　：　２−０−　（（３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−Ｌ−チアゾリジ ニル）−カルボニルツー５−〇−ニトロ−１，４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ− グルシトール（１８）１．４：３．６−ジアンヒドロ−［１−グルシド−ルー５ −ニドラード５ｇ（２６，Ｉｍｍｏｌ）、Ｎ＝ｔ−Ｂ。

ｃ−Ｌ−チオプロリン６、１５ｇ（２６，３ｍｍｏｌ）　、ＤＣＣ５，４ｇ（２ ６，Ｉｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ　３．５５ｇ（２６，２ｍｍ。

ｌ）及び４−ピロリジノピリジン０．４３５ｇ（２，９ｍｍｏ［）を、ジクロａ メタン２２５ｍ１（アミリン上で安定化、次いてアルミナを介して乾燥）中で２ ４時間、室温で撹拌する。ＣＣＵを濾過後、次の処理を（１）と同様に行う。蒸 発残留物をシリカ（２３０−４００メツシユＡＳＴＪＪ）てクロマトグラフィー 分離し、単離された生成物を酢酸エチルから再結晶し、次いて石油エーテルで洗 滌する。５．５ｇが得られる（収率＝５１％）。

融点＝＋０６−１１０″Ｃ１〔α〕。”＝＋Ｉ０．６　（ｃ　Ｏ，６アセトン） 分析　ＣＨＮ 計算値　４４．３３　５．４５　６．８９測定値　４４．４　５．５　６．８ 例１９・２−０−　（（４−チアゾリジニル）カルボニル）−５−０−ニトロー １．４：３．６−ジアンヒトローＤ−グリントールモノハイドロクロライト（＋ ９）　：上記生成物（１Ｂ）２．５ｇ（６，］、ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル中の ２Ｎ塩酸溶液３２ｍ１に加える。

溶液を１時間室温で撹拌し、形成された沈殿を濾過し、次いてエーテルで洗滌す る。エタノールから再結晶後、生成物２．８５ｇが得られる（収率＝７６％）融 点＝１８３°Ｃ（分解）、〔α）　ｏ　””＋４２．８　（ＣＯ，６、水）分析 　ＣＨＮ 計算値　３５．０４　４．４１　８．１７測定値　３４．７　４．４　８．１ 例２０　：　５−０−二）・ロー１．４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシト ールのＳ−〔（アセチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（ｔ−ブトキシ）カルボニル ）−Ｌ−システィンエステル（２０）１．４：３．６−ジアンヒトローｐ−グル シド−ルー５−ニトラー日９］ｇ（１０ｍｍｏｌ）　、　Ｎ−４−Ｂｏｃ−３− アセトアミドメチル−Ｌ−システィン３．５ｇ（１２ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ２，４ ７ｇ（１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ　１．６ｇ（１２ｍｍｏｌ）及び４−ピロリジ ノピリジ：１０．２ｇ（１，３ｍｍｏｌ）を、ジクロａメタン１００ｍ１（アミ リン上で安定化、次いてアルミナを介して乾燥）中で２４時間、室温て撹拌する 。ＤＣＵを濾過後、溶液を洗滌し、（１）と同様に乾燥する。クロマトグラフィ ー分離後に単離された生成物をアセトン／イソプロピルエーテル混合物（５０− ５０）から再結晶する。３．４ｇが得られる（収率＝７３％）融点＝１０５−＋ ０６°Ｃ１〔α）　ｏ　”＝５９　（ｃ　Ｏ，６アセトン）分析　ＣＨＮ　Ｏ 計算値　４３，８７　５．８５　９．０３　３４．３７測定値　４３．８　５． ８　８．７　３４．１例２１　：　５−０−ニトロ−１，４＋３．６−ジアンヒ ドロ−〇−グルシトールモノハイドロクロライトの５−（（アセチルアミノ）メ チル）−Ｌ−システィンエステル（２１）・上記生成物（２０）２．９ｇ（６， ２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル中の２Ｎ塩酸溶液２４ｍ１に加える。

溶液を５時間室温で撹拌し、形成された沈殿を濾過し、次いてエーテルで洗滌す る。シリカ（２３０−４００メツツユＡＳＴＩ＋）上でクロマトグラフィー分離 後、生成物をエタノール／アセトン混合物から再結晶する。２．１５ｇが得られ る（収率＝８５％）融点＝＋５２−＋５５°Ｃ 例２２　：　２−０−　（２−（（フェニルメチル）チオ〕ベンゾイル）−５− ０−ニトロ１．４：３．６−シヒドローＤ−グルシトール（２２） Ｓ−ペンジルーチオサリヂル酸クロライド１０．５ｇを無水ピリジン１００ｍ１ 中に溶解し、反応器中に入れる。無水ピリジン５０ｍ１中に１．４：３．６−ジ アンヒドロ−〇−グルシトール５−ニトラーｔ−５，７ｇ（３０ｍｍｏｌ）を有 する溶液を、次いて室温で滴加する。混合物を４０°Ｃで、２４時間撹拌しなが ら加熱する。ピリジンを４０°Ｃを超えることなく残留物をジクロロメタン中に 取り、ＩＮ塩酸、水、水性重炭酸すトリウム溶液、次いて水で中性になるまで洗 滌し、硫酸ナトリウムで乾燥する。次いで粘性生成物をシリカ（２３０−４００ メツシュＡＳＴＭ）上でクロマトグラフィー分離し、単離された化合物を８０− ２０ジイソプロピル工−テル／エチルアセタート混合物から再結晶する。

生成物６．１ｇが得られる（収率＝４９％）融点＝　９８−９９°Ｃ 分析　ＣＨＮ 計算値　５７．５５　４，５９　３．３５測定値　５７．４　４．４　３．３ 例２３　＋　２−０−　（２−（（アセチルアミノ）メチル〕チオ〕ベンゾイル 〕＝５−０−二トロー１．４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール（２３ ）　：１．４：３．６−ジアンヒドｏ−［１−グルシド−ルー５−二トラード３ ．８ｇ（２０ｍｍｏｌ）、Ｓ−アセトアミノメチルチオサリチル酸５ｇ（２２ｍ ｍｏｌ）、ＤＣＣ４，５ｇ（２２ｎｖｎｏｌ）及び４〜ピロリジノピリジン０． ４４ｇ（３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン６０ｍ１　（アミシン上で安定化、次 いでアルミナを介して乾燥）中で４８時間室温で撹拌する。

ＣＣＵを濾過後、溶液を洗滌し、（１）の様に乾燥する。クロマトグラフィー分 離後、単離された生成物をエタノールから再結晶する。５．６ｇが得られる（収 率＝６７％融点＝１２６−＋２７°Ｃ１（（Ｚ）　ｏ　２６＝＋９３．４　（Ｃ Ｏ，５アセトン）分析　ＣＨＮ　Ｏ 計算値　４８．２３　４．５６　７．０４　３２．１４測定値　４７．８　４． ４　６．８　３２．２例２４：５−叶（（３−ｔ−ブトキンカルボニル−４−Ｌ −チアゾリジニル）カルボニルツー２−０−ニトロ−１，４：３．６−シアンヒ ドロ−Ｄ−グルシトール（２４）　：１．４：３．６−ジアンヒドロ−［１−グ ルシド−ルー５−ニトラー）　６ｇ（３１，４ｎｖｎｏｌ）、Ｎ−ｔ−Ｂ。

ｃ−Ｌ−チオプロリン７．３８ｇ（３１，６ｍｍｏｌ）　、ＤＣＣ６，４８ｇ（ ３１，４ｍｍｏｌ）　、ＨＯＢｔ　４．２６ｇ（３１，５ｍｍｏｌ）及び４−ピ ロリジノピリジン０．５２ｇ（３，５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２７０ｍ１ （アミシン上で安定化、次いでアルミナを介して乾燥）中で２４時間、撹拌する 。ＤＣＵを濾過後、ジクロロメタン２００ｍ１を加え、溶液を洗滌し、（１）の 様に乾燥する。単離された生成物を酢酸エチル／石油エーテル混合物から再結晶 する。７．６ｇが得られる（収率＝６０％） 融点＝９３°Ｃ１Ｃａ〕ｏ　”＝−１５，６（ｃ　Ｏ，６ｘタノール）分析　Ｃ ＨＮ 計算値　（０，１５８２０）　４４，０３　５．４８　６．８４測定値　４４． ０　５．４　６．８ 例２５　：　５−０−　（（４−Ｌ−チアゾリジニル）カルボニル）−２−０− ニトロ−１，４：３．６〜ノアンヒトロー〇−グルシトールモノハイドロクロラ イド（２５）・上記生成物（２４）６．８ｇを、酢酸エチル中の２Ｎ塩酸溶液６ ５ｍ１に加える。溶液を１時間室温で撹拌し、形成された沈殿を濾過し、次いで メタノールから再結晶する前にエーテルで洗滌する。２．３５ｇが得られる（収 率＝４０％）融点＝１７５°Ｃ（分解）、（（２）　ｏ　”＝＋１５．８　（Ｃ Ｏ，６水）分析　ＣＩ（Ｎ 計算値　（０，１５８２０）　３４．７５　４．４５　８．１０測定値　３４． ７　４．４　７．９ 例２６　：　２−０−ニトロ−１，４：３．６−ジアンヒドロ−〇−グルシトー ルのＳ−〔（アセチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルツ ーし一システィンエステル（２６）１．４：３．６−ジアンヒド’ｏ−［１−グ ルシド−ルー５−ニトラー）　５．３ｇ（１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−Ｂ。

ｃ−Ｓ−アセトアミドメチル−Ｌ−システィン５．３ｇ（１８ｍｍｏｌ）、ＤＣ Ｃ３，７８ｇ（１８ｍｍｏｌ）　、８０Ｂｔ　２．４３ｇ（８ｍｍｏｌ）及び４ −ピロリジノピリジン０．３ｇ（２ｉｕｎｏｌ）を、ジクロロメタン１５０ｍ１ （アミシン上で安定化、次いでアルミナを介して乾燥）中で２４時間、撹拌する 。ＣＣＵを濾過後、ジクロロメタン２５０ｍ１を加え、溶液を洗滌し、（１）の 様に乾燥する。単離された生成物をアセトン／ジイソプロピルエーテル混合物（ ４０−６０）から再結晶する。　３．９５ｇが得られる（収率＝４６％）融点＝ １１５°Ｃ（分解）、（（Ｆ）　ｏ　”＝＋１１．２　（ＣＯ，６エタノール） 分析　ＣＨＮ 計算値　４３．８６　５．８４　９．０２測定値　４３．８　５．９　９．０ 例２７　：　２−０−ニトロ−１，４：３．６−ジアンヒドロ−〇−グルシトー ルモノハイドロクロライドのＳ−〔（アセチルアミノ）メチル）−Ｌ−システィ ンエステル（２７）　：上記生成物（２６）２．３ｇを、酢酸エチル中の２Ｎ塩 酸溶液２１ｍ１に加える。溶液を１時間室温で撹拌し、形成された沈殿を濾過し 、次いでエタノールから再結晶する前にエーテルで洗滌する。１．７５ｇが得ら れる（収率＝８８％）融点＝１６１−＋６２°Ｃ１（（Ｚ）　ｏ　”＝＋３１． ６　（ＣＯ，６水）分析　ＣＨＮ 計算値　３５．８６　５．０１　１０．４５測定値　３５．４　４，９　１０． ３ 例２８　：　５−０−　（２−（（フェニルメチル）チオ〕ベンゾイル）−２− ０−ニトロ−１，４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール（２８）　：Ｓ −ヘンシル−チオサリチル酸クロライド７、８ｇ（３０ｍｍｏｌ）を無水ピリジ ン６５ｍ　ｌ中に溶解し、反応器中に入れる。無水ピリジン３５ｍ　ｌ中に１． ４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−ズルシトール２−ニハラーｈ　４ｇ（２＋ｍｍ ｏｌ）を有する溶液を、次いで４０’Ｃで滴加する。反応を２４時間撹拌しなが ら進める。次いで次の処理を（２２）の様に行う。生成物をメタノール／アセト ン混合物（４０−２０）から再結晶する。生成物４．４ｇが得られる（収率＝５ １％） 融点＝１０５−１０６°Ｃ１〔α〕。”＝＋７７．２　（ｃ　２　、アセトン） 分析　ＣＨＮ 計算値　５７．５５　４．５９　３．３５測定値　５７．５　４．５　３．３ 例２９：ビス（５−０−（（２−チオ）ベンゾイル）−２−０−ニトロ−１，４ ：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール）　（２９） アセトアミドメチルチオサリチル酸１３．５ｇ（６０ｍｍｏｌ）をチオニルクロ ライド５０ｍ１と共に１時間７０°Ｃて撹拌し、過剰のチオニルクロライドを、 ５０°Ｃを超えないで減圧下に蒸発する。冷却後、乾燥ピリジン６０ｍ１を加え 、激しい沸騰を生じ、温度の上昇が生じる。黒色溶液を放置して回収し、ピリジ ン１０ｍ１中に１．４：３．６−ジアンヒトローＤ−グルシトール２−ニドラー ド３．８ｇ（２０ｍｍｏｌ）を存する溶液をこれに滴加する。混合物を４０°Ｃ て撹拌し、ピリジンを減圧下に蒸発する。残留物をジクロロメタン中に取り、混 合物をシリカを介して濾過し、溶液を洗滌し、（１）の様に乾燥する。回収され た生成物をシリカカラムでクロマトグラフィー分離する。生成物３゜５ｇを単離 し、その生成物をアセトン／エタノール混合物（１−２）から再結晶する。

生成物１．８ｇが得られる（収率＝３４％）融点＝１４０−＋４２°Ｃ，（α） 　ｏ”＝＋７９．２　（ｃ　Ｏ，５アセトン）分析　ＣＨＯＮＳ 計算値　４７．８５　３．７＋　３４．３２　４．２９　９．８３測定値　４７ ．８　３．３　３４．３　４．０　９．６例３０　：　５−　（（（４−Ｌ−チ アゾリジニル）カルボニル〕アミ刀−５−デオキシ−２−〇−ニトロー１．４： ３．６−ジアンヒドロ−し−イジトールモノハイドロクロライド（３０）　：＊ 方法人： 無水ジクロロメタン１２０ｍ１中に５−アミノ−１，４：３．６−ジアンヒドロ −５−デオキシ−し−イントール２−ニドラード３．２ｇ（１６，８５ｍｍｏｌ ）を有する溶液を、室温で撹拌する。Ｌ−チオプロリン１．８７ｇ（１４，０５ ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ　１．９ｇ（１４，０５ｍｍｏｌ）を連続的に加える。

この温度で３時間後、撹拌を更に２０時間室温で続ける。ＤＣＵを濾過及び溶剤 の蒸発後、油をシリカ（２３０−４００メツシュＡＳＴＭ）でクロマトグラフィ ー分離する。単離された油をジクロロメタン中に溶解し、塩化水素を溶液に通し てあわ立る。溶剤の蒸発後、残留物をメタノールで結晶化し、次いでこの溶剤か ら再結晶する。

２．６ｇが得られる（収率＝５４％）。

本方法Ｂ。

無水ジクロロメタン３００ｍ１中に５−アミノ−１，４・３．６−ジアンヒドロ −５−デオキシ−し−イントール２−ニトラーｈ５ｇ（２６，３ｍｍｏｌ）を有 する溶液を、室温で撹拌する。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−チオプロリン６、　Ｉ　３ ｇ（２６，３ｍｍｏ　Ｉ　）及びＤＣＣ３，５５ｇ（２６，３ｍｍｏｌ）を連続 的に加える。２４時間の反応及びＤＣＵを濾過後、ジクロロメタン２００ｍ１を 加え、洗滌を（１）の様に実施する。蒸発残留物をシリカ（２３０−４００メツ シュＡＳＴＭ）上でクロマトグラフィー分離し、５−　（（３−ｔ−ブトキシカ ルボニル−４−Ｌ−チアゾリジニル）カルボニル〕アミノ〕−５−デオキシ−２ −０−ニトロ−１，４：３．６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジトール（５０）に相当 する油１０．５ｇを単離する。後者を結晶化しない：直ちに処理する。

上記化合物１０．５ｇを、酢酸エチル中の２Ｎ塩酸溶液８０ｍ１に加える。溶液 を３時間室温し撹拌し、形成された白色固体を濾過し、酢酸エチルで洗滌する。

メタノールから再結晶後、生成物７．３５ｇが得られる（収率＝８１％）融点＝ ！８５〜１９９°Ｃ（分解）、（α）　ｏ　”＝−６０，７（ｃ　２　、水）分 析　ＣＨＮ　Ｃ１ 計算値　３５．１４　４．７２　１２．３０　１０．３７測定値　３５．１　４ ．５　１２．１　１０．４例３１　：　５−　（（（３−ホルミル−２，２−ジ メチル−４−シーチアゾリジニル）カルボニル〕アミノ〕−５−デオキシ−２− 叶二トロー１．４＋３．６−ジアンヒドロ−し−イジトールモノヒドロクロライ ド（３１）・ 無水ジクロロメタン１５０ｍ１中に５−アミノ−１，４・３．６−ジアンヒドロ −５−チオキシーし一インドール２−ニドラード２．９４ｇ（１５，５ｍｍｏｌ ）を有する溶液を、室温で撹拌する、Ｎ−ホルミル−し−ジメチルチオプロリン ２．９５ｇ（１５，５ｍｍｏｌ）　、ＤＣＣ３，２０ｇ（＋５．５ｍｍｏｌ）及 びＨＯＢｔ　２．１ｇ（１５，５ｍｍｏｌ）を連続的に加える。２４時間の反応 後、ＤＣＵを濾過し、溶剤の蒸発し、得られた固体をクロマトグラフィー分離す る（シリカ２３０−４００メツンユＡＳＴ）Ｊ）。メタノールから再結晶後、白 色固体３．０５ｇが得られる（収率＝５４％）　融点＝１５８°Ｃ１（（２）　 ｏ　”＝　５９　（ＣＯ，６アセトン）分析　ＣＨＮ 計算値　４３，２０　５．３０　１１．６３測定値　４３．０　５．３　１１． ７ 例３２　：　５−　（ＣＣ２，２−ジメチル−４−Ｌ−チアゾリジニル）カルボ ニル〕アミノ〕−５＝デオキシ−２−０−ニトロー１．４・３，６−ジアンヒド ロ−Ｌ−インドールモノハイドロクロライト（３２） 無水ジクロロメタン１３０ｍ１中に５−アミノ−１，４＋３．６−ジアンヒトロ ー５−デオキシーＬ−イジトール２−ニドラード３ｇ（１５，８ｍｍｏｌ）を有 する溶液を、室温で撹拌する。し−ツメチルチオプロリン３．０７ｇ（１５，５ ｍｍｏｌ）　、ＤＣＣ３，２６ｇ（＋５．７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ　２．１４ ｇ（１５，７ｍｍｏｌ）を連続的に加える。２４時間の反応後、　ＤＣＵを濾過 及び溶剤の蒸発し、油状残留物をシリカ（２３０−４００メツンユＡＳＴＭ）上 でクロマトグラフィー分離する。次いで次の処理を（３０）と同様に行いメタノ ールから再結晶された生成物２．７ｇが得られる（収率＝４７％）。

融点＝１９６°Ｃ（分解）、〔α）Ｄ”＝　１２ないし＋１７　（ＣＯ，６水） 、水中での生成物の不安定性のための変化：これは次の化合物に変る：それ自体 が酸化形（シスチン）に変わる。

分析　ＣＨＮ　Ｃ１ 計算値　３８．９７　５．４５　１１．３６　９．５８測定値　３８．５　５． ４　１＋、１　９．５例３３．５−アミノ−５−チオキシ−２−０−ニトロ−１ ，４：３．６−ジアンヒドロ−し−インドールのＳ−〔（アセチルアミノ）メチ ル）−Ｎ−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルツーシーシスティンアミド（３３）　 ： 無水ジクロロメタン１２０ｍ１中に５−アミノ−１，４：３．６−ジアンヒドロ −５−デオキシ−し−インドール２−ニドラード２．５６ｇ（１３，５ｍｍｏり を有する溶液を、室温で撹拌する。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−５−アセトアミドメチル− Ｌ−システィン３．９５ｇ（１３，５ｍｍｏｌ）　、ＤＣＣ２，８ｇ（１３，５ ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ　１．８２ｇ（１３，５ｍｍｏｌ）を連続的に加える。

２４時間の反応後、ＤＣＵを濾過及び溶剤の蒸発し、得られた単離されたペース ト状化合物をシリカ（２３０−４００メツンユＡＳＴＭ）上でクロマトグラフィ ー分離する。得られた固体を酢酸エチルから再結晶する。５．９ｇが得られる（ 収率＝９４％）融点＝１５２°Ｃ１（α）　ｏ　２０＝＋２６．１　（ＣＯ，６ アセトン）分析　ＣＨＮ 計算値　４３．９６　６．０７　＋２．０６測定値　４４．１　６．０　＋２． ０ 例３４・５−アミノ−５−ジオキシ−２−０−ニトロ−１，４：３．６−ジアン ヒドロ−し−インドールモノヒドロクロライトのＳ＝〔（アセチルアミノ）メチ ル）−Ｌ−システィンアミド（３４）　： 上記化合物（３３）２ｇをメタノール中の１．６Ｎ塩酸溶液１３ｍ１に加える。

溶液を２４時間室温で撹拌し、白色固体を濾過する。溶剤を濾液から蒸発し、得 られた粘性化合物をクロマトグラフィー分離する　（シリカ、２３０−４００メ ツンユＡＳＴＭ）。単離された油をピリジン及びアセトンて結晶化し、固体をエ タノール／アセトン混合物、次いてエタノールから再結晶する。０．９５ｇが得 られる（収率＝＝５５％）。

融点＝１８３℃、（（２）Ｄ”°＝＋２８．３　（ｃ　Ｏ，６水）分析　ＣＩ（ Ｎ 計算値　（０，Ｉ５Ｈ，０）　３５．７１　５．３１　１３．８８測定値　３５ ．７　５，３　１３．７ 例３５５−アミノ−５−チオキシ−２−〇−ニトロ−１，４：３．６−ジアンヒ ドロ−し−インドールのＳ−（（２−ニトロフェニル）チオ）　−Ｎ−（（ｔ− ブトキシ）カルポニノリーし一システィンアミド（３５）　： ２−ニトロベンゼンスルフェニルクロライドＩｇ（５，２ｍｍｏｌ）の溶液を無 水酢酸１２ｍ１中に（３３）２ｇ（４，３ｍｍｏｌ）を有する溶液に室温て撹拌 しながら加える。２時間３０の反応時間後、酢酸を減圧下に蒸発する。得られた 油をエーテルから結晶化し、次いて生成物をシリカ（２３０−４００メツンユＡ ＳＴＭ）上でクロマトグラフィー分離する。

単離された固体をメタノールから再結晶する。ｌ、１ｇが得られる（収率＝３８ ％）融点＝１５７−１５８°Ｃ１（αｇｏ”°＝＋５．３３　（ＣＯ，６アセト ン）分析　ＣＨＮ 計算値　４３，９５　４．７９　１０．２５測定値　４３．９　４．７　１０． ２ 反応条件下で副生成物が、顕著な量で得られる。ｔ−ブトキシカルボニル基が離 脱した後、これは形成されたアミン（３６）の塩に相当する。

例３６．５−アミノー５−デオキシ−２−〇−二トロー１．４：３．６−ジアン ヒドロ−し−インドールのＮ−（（ｔ−ブトキシ）カルボニル）−Ｌ−メチオニ ンアミｌ’（３７）　：無水ジクロロメタン１９０ｍ１中に５−アミノ−１，４ ・３．６−ジアンヒドロ−５−デオキシ−し−インドール２−ニトラ−１−３， ８５ｇ（２２ｍｍｏｌ）を有する溶液を、室温で撹拌する。

Ｎ−ＩＢｏｃ−Ｌ−メチオニン５ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ４，１５ｇ（２１ ｍｍｏＤ及びＨＯＢｔ　２．７ｇ（２１ｍｍｏｌ）を連続的に加える。２４時間 の反応後、ＤＣＵを濾過し、溶剤の蒸発し、得られた油をクロマトグラフィー分 離する（シリカ、２３０−４００メツンユＡＳＴ！ｉｔ）。単離された化合物を 酢酸エチル／シイソプロビルエーテル混合物（１−２）から再結晶する。４゜７ ｇが得られる（収率二５５％）。

融点＝９６°に の化合物をメタノール中の１．７Ｎ塩酸溶液で処理して、ｔ−ブトキシカルボニ ル基を離脱することができ、対応するアミン（３８）のハイドロクロライドを生 じる。

例３７　：　５−　（（２−（（フェニルメチル）チオ〕ヘンゾイル〕アミノー ５−デオキシ−２−〇−二トロー１．４：３．６−ジアンヒドロ−Ｌ−インドー ル（３９）・無水ジクロロメタン１３０ｍ１中に５−アミノ−１，４：３．６− ジアンヒドロ−５−デオキシ−し−イジトール２−ニドラード３ｇ（１５，８ｍ ｍｏｌ）を有する溶液を、室温で撹拌する。Ｓ−ベンジルチオサリチル酸３．２ ｇ（１３，１ｍｍｏｌ、）及びＤＣＣ２，７５ｇ（１３，３ｍｍｏｌ）を連続的 に加える。２４時間の反応後、ＤＣＵを濾過及び溶剤の蒸発し、得られた油をク ロマトグラフィー分離する（シリカ、２３０−４００メッシコＡＳＴＭ）　、単 離された化合物をエーテルで結晶化し、アセトン／ヘキサン混合物から再結晶し た後、２．５５ｇが得られる（収率＝４７％）。

融点＝　８７−８８°Ｃ１Ｃ（１〕ｏ　”＝＋２９．３　（Ｃ２アセトン）分析 　ＣＨＮ 計算値　５７．６８　４．８４　６．７２測定値　５７．６　５．０　６．７ 例３８・２−　（（（４−Ｐ−チアゾリジニル）カルボニル〕アミン〕−２−デ オキシ−５−〇−ニトロー１．４・３．６−ジアンヒドロ−〇−グルシトールモ ノハイトロクロライト（４０）無水ジクロロメタン２００ｍ１中に２−アミノ− １，４・３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−Ｄ−グルシトール５−ニドラー ド４．４５ｇ（２３，４ｍｍｏｌ）を有する溶液を、室温で撹拌する。Ｌ−チオ プロリン３．１ｇ（２３，３１ＪＭＯＬ）、ＤＣＣ４，８ｇ（２３，３ｍｍｏｌ ）及びＨＯＢｔ　３．１５ｇ（２３，３モル）を連続的に加える。２４時間の反 応後、ＤＣＵを濾過及び溶剤の蒸発し、得られた化合物をクロマトグラフィー分 離する（シリカ、２３０−４００メツンユＡＳＴＭ）、次いて次の処理を（３０ ）と同様に行い、得られたハイドロクロライドをメタノールから再結晶する。２ ．３ｇが得られる（収率＝２９％）。

融点＝１８７−１８８°Ｃ（分解）、〔α）　ｏ　”＝＋１１．８　（ｃ　Ｏ， ６水）分析　ＣＨＮ　Ｓ　Ｃ１ 計算値　３５．１４　４．７２　＋２．３０　９．３８　１０．３７測定値　３ ５．２　４．７　１１．７　９．２　１０．３例３９：２−アミノ−２−デオキ シ−５−〇−二トロー１，４・３．６−ジアンヒドロ−〇−グルシトールのＳ− 〔（アセチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（ｔ−ブトキソ）カルボニル〕−Ｌ−シ スティンアミド（４１）　： 無水ジクロロメタン２００ｍ１中に２−アミノ−１，４・３．６−ジアンヒドロ −２−デオキシ−Ｄ−グルシトール５−ニトラーｈ　４．１５ｇ（２１，８ｍｍ ｏｌ）を有する溶液を、室温で撹拌する。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｓ−アセトアミドメ チル−し−システィン６、４ｇ（２１，８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ４，５３ｇ（２１ ，９ｍｍｏｆ）及びＨＯＢｔ　２．９５［１（２１，８ｍｍｏ［）を連続的に加 える。２４時間の反応、ＤＣＵを濾過及び溶剤の蒸発後、生成物をクロマトグラ フィー分離する（シリカ、２３０−４００メツシュＡＳＴＭ）。単離された化合 物を酢酸エチルから再結晶する。４．５ｇが得られる（収率＝４４％）。

融点＝９０−９２℃、　（α）　ｏ　”＝＋７８．１　（ＣＯ，６エタノール） 分析　ＣＩ　Ｎ　Ｏ 計算値　（０，６Ｈ，０）　４２．９６　６．１８　１１．７８　３２．３１測 定値　４２．９　６．２　１１．７　３２．４例４０：２−アミノ−２−デオキ シ−５−０−ニトロ−１，４＋３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトールモノハ イドロクロライトのＳ−〔（アセチルアミノ）メチル）−Ｌ−システィンアミド （４２） 上記化合物（４１）４．３ｇを、メタノール中の２．２Ｎ塩酸溶液２３ｍ１に加 える。混合物を１８時間室温で撹拌し、溶液を、シリカ（２３０−４００メツシ ユ、ＡＳＴＭ）上でクロマトグラフィー分離する前に濃縮する。単離された化合 物をエタノールから再結晶する。３．１ｇが得られる（収率＝８３％）。

融点＝９４−９５°Ｃ１（α）　ｏ　”＝＋７４．８　（ＣＯ，６水）分析　Ｃ ＨＮ　Ｃ１ 計算値　（０，８８２０）　３４．７１　５．２３　１３．４９　８．５３測定 値　３４．７　５．４　＋３．３　８．６例４１．２−アミノ−２−デオキソ− ５−〇−二ヒトロー１４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトールのＮ−（（ １−ブトキシ）カルボニル）−Ｌ−メチオニンアミド（４３）　：無水ジクロロ メタン１７０ｍ１中に２−アミノ−１，４：３．６−ジアンヒドロ−２−チオキ シーＤ〜グルシト−ル５−ニドラード３．２６ｇ（１８ｍｍｏｌ）を有する溶液 を、室温で撹拌する、　Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニン４．５ｇ（１８ｍｍｏ ｌ）、Ｃｌ１ｌＣ７，６５ｇ（１８ｍｍｏｌ）及び１（ＯＢｔ　２．４２（（（ P８ｍ ｍｏｌ）を連続的に加える。２４時間の反応後、ジクロロメタンを加え、次の処 理を（１）の処理と同様に行う。固体５．４ｇを単離し、その固体を酢酸エチル ／ジイソプロピルエーテルの混合物（１−４）から再結晶する。２．５５ｇが得 られる（収率＝３４％）融点＝１１４°Ｃ１Ｃａ〕、　”＝＋６７．６　（ｃ　 Ｏ，６、ｘタノール）分析　ＣＨＮ 計算値　４５．５９　６．４５　９．９６測定値　４５．３　６．３　９．８ この化合物をメタノール中の１．７Ｎｆｊ！酸溶液で処理して、対応するハイド ロクロライド（４４）を生しる。

例４２　：　２−　（（２−（（フェニルメチル）チオ〕ベンゾイル〕アミノー ２−デオキシ−５−〇−ニトロー１．４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシト ール（４５）無水ジクロロメタン１６０ｍ　ｌ中に２−アミノ−１，４：３．６ −ジアンヒドロ−２−チオギシ十グルシトール５−二ｌ・ラード３．５ｇ（１８ ，４ｍｍｏｌ）を有する溶液を、室温で撹拌する、Ｓ−ベンジルチオサリチル酸 ４．５ｇ　（１８゜４ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ３，８ｇ（１８，４ｍｍｏｌ）を連 続的に加える。２４時間の反応、ＤＣｔｌを濾過及び溶剤の蒸発後、残留物をク ロマトグラフィー分離しくシリカ、２３０−４００メツシュＡＳＴＭ）　、単離 された化合物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶する。

２．２ｇが得られる（収率；３６％）。融点＝　８６−９０°Ｃ，（（Ｚ）　Ｄ ”＝＋６４．８　（ｃ　Ｏ，６エタノール）分析　ＣＨＮ 計算値　５７，６８　４．８４　６．７２測定値　５７．７　４．８　６．６ 例４３　：　５−　Ｃ（（３−アセチル−４−Ｌ−チアゾリジニル）カルボニル 〕アミン〕−５−デオキシ−２−〇−ニトロー１．４：３．６−ジアンヒドロ− し−イジトール（５１）　：無水ジクロロメタン８０ｍ１中に５−アミノ−１， ４＋３．６−ジアンヒドロ−５−デオキシ−Ｌ−イントール２−二トラード２ｇ （１０，５ｍｍｏｌ）を有する溶液を、室温で撹拌する。Ｎ−アセチル−Ｌ−チ オプロリン１．８４ｇ（１０，５ｍｍｏｌ）　、ＣＭＣ４，４５ｇ（ｌｏ、５ｍ ｍｏｌ）及びＨＯＢｔ　１．４２ｇ（１０，５ｍｍｏｌ）を連続的に加える。２ ４時間の反応後、ジクロロメタン５０ｍ１を加え、洗滌を（１）の様に実施する 。有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥、濾過及び溶剤の蒸発後、得られた固体 酢酸エチルから再結晶する。生成物１．６ｇが得られる（収率＝４４％）。

融点＝１６９°Ｃ１（α）　ｌｌ＋２０＝−６２，０（ｃ　Ｉ　、エタノール） 分析　ＣＨＮ 計算値　４１．５０　４．９３　＋、２．ＩＯ測定値　４１．４　４．９　１２ ．１ 例４４　：　５−　（（（３−ベンゾイル−４−Ｌ−チアゾリジニル）カルボニ ル〕アミノ〕−５−デオキシ−２−〇−二トロー１．４：３．６−ジアンヒトロ ーし一イジトール（５２）　：無水ジクロロメタ２１００ｍｌ中に５−アミノ− １，４：３．６−ジアンヒトロー５−デオキシ−１，−イジトール２−ニトラー １−２ｇ（１０，５ｍｍｏｌ）を有する溶液を、室温で撹拌する。Ｎ−ベンゾイ ル−１，−チオプロリン２．５ｇ　（ｌｏ、５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ２，］　６６ ｇ　１０．５ｍｍｏ　ｌ）及びＨＯＢｔｌ、　４２ｇ（１０，５ｍｍｏｌ）を連 続的に加える。２４時間の反応後、ＤＣＵを濾過し、ジクロロメタンｌｏＯｍｌ を加え、洗滌を（１）の様に実施する。蒸発後、得られた残留物をシリカ（２３ ０−４００メンシュＡＳＴＭ）上でクロマトグラフィー分離し、単離された生成 物をメタノールから再結晶する。２．０４ｇか得られる（収率＝４０％）。

融点＝＋６６−１６７°Ｃ１〔α）　Ｉ、”＝−１０６，９（ＣＬ　ＤＳＭＯ） 分析　ＣＨＮ 計算値　４９．８７　４．６８　１０．２６測定値　４９．７　４．６　ｉｏ、 ２ 例４５　：　５−　（Ｃ（３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−４−Ｌ− チアゾリジニル）−カルボニル〕アミノ〕−５−デオキシ−２−叶ニトロー１． ４：３．６−ジアンヒトローＩ、−イジトール（５３） 無水ジクロロメタン１２０ｍ１中に５−アミノ−１，４：３．６−ジアンヒドロ −５−デオキシ畦−イジトール２−ニトラ−１−３ｇ（１５，７ｍｍｏｌ）を有 する溶液を、室温で撹拌する。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−２−メチル−Ｌ−チオプロリン ３．９ｇ（１５，７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ３，２６ｇ（１５，７ｍｍｏ１．）及び ＨＯＢｔ　２．１３ｇ（１５，７ｍｍｏｌ）を連続的に加える。２４時間の反応 及びＤＣＵの濾過後、ジクロロメタン８０ｍ１を加え、洗滌を（１）の様に実施 する。得られた残留物をシリカ（２３０−４００メツシュＡＳＴＭ）上でクロマ トグラフィー分離する。白色固体５．６ｇが単離され、後者を酢酸エチルから再 結晶する。４．１７ｇが得られる（収率＝６３％）。

融へ＝１２９−＋３０°Ｃ１〔α〕。２０＝−１８，８（ｃ　ｌ　、エタノール ）分析　ＣＨＮ 計算値　４５．８２　６．０１　１０．０２測定値　４５．７　６．０　１０． ０ 例４６　：　５−　（（（２−メチル−４−シーチアゾリジニル）カルボニル〕 アミノ〕−５−デオキシ−２−０−ニドｒ：Ｉ−１．４：３．６−ジアンヒドロ −Ｌ−イジトールモノハイドロクロライド（５４）　： 上記化合物４．０９ｇを、酢酸エチル中の２Ｎ塩酸溶液３４ｍ１に加える。溶液 を１６時間室温で撹拌し、形成された白色固体を濾過し、次いでエーテルで洗滌 する。メタノールから再結晶後、生成物２．５８ｇが得られる（収率＝７４％） 　、ＮＭＲは、これが２−位で２つのジアステレオ異性体の混合物に相当するこ とを示す。

融点＝２０９°Ｃ（分解）、〔α〕Ｉ、２°＝−５５．１　（ＣＩ　、水）分析 　ＣＨＮ　Ｃ１ 計算値　３７．１３　５．１０　１１．８１　９．９６測定値　３７．２　５、 ＋　１１．８　９．９例４７　：　５−　（［（３−ｔ−ブトキシカルボニル− ２−メトキシカルボニル−４−Ｌ−チアゾリジニル）カルボニル〕アミノ〕−５ −デオキシ−２−叶二トロー１．４：３．６−ジアンヒトローし一イジトール（ ５５）　： 無水ジクロロメタン５０ｍ１中に５−アミノ−１，４：３．６−ジアンヒドロ− ５−デオキシ−Ｌ−ビジトール２−ニトラー目、　７３ｇ（９，］、ｍｍｏｌ） を存する溶液を、室温で撹拌する。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−２−メトキシカルボニル− し−チオプロリン２．６６ｇ（９，１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ１，８９ｇ（９，１ｍ ｍｏｌ）及びＨＯＢｔ　１．２３ｇ（９，１ｍｍｏｌ）を連続的に加える。２４ 時間の反応及びＤＣＵの濾過後、ジクロロメタン５０ｍ１を加え、洗滌を（１） と同様に実施する。蒸発後得られた油状残留物をシリカ（２３０−４００メツシ ュＡＳＴＭ）上でクロマトグラフィー分離する。

白色固体２．４４ｇを単離し、後者をメタノールから再結晶する。２．０４ｇが 得られる（収率；４８％）。

ＮＭＲは２−位で炭素に関するシングルコンフィグレーションを示す。

融点＝＋３２−＋３３°Ｃ１〔α）　ｏ　”＝　１３．９　（ＣＩ　、エタノー ル）分析　ＣＨＮ 計算値　４４．０６　５．４４　９．０７測定値　４４．２　５．６　９．２ 例４８　：　５−　（（（３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル−４−Ｌ −チアゾリジニル）−カルボニル〕アミノ〕−５−デ才キン−２−〇−二トロー １．４・３．６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジトール（５６）　： 無水ジクロロメタン２００ｍ１中に５−アミノ−１，４：３．６−ジアンヒドロ −５−デオキシ−し＝イントール２−ニトラーｔ−５ ｔ−Ｂｏｃ−２−フェニル−し−チオプロリン８．　１ｇ（２６．２９ｎｖｎｏ ｌ）　、ＤＣＣ　５．４ｇ（２６．２９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ　３．　６ｇ（ ２６．　２９ｍｍｏｌ）を連続的に加える。２４時間の反応及びＤＣＵの濾過後 、ジクロロメタンｌｏＯｍｌを加え、洗滌を（１）の様に実施する。蒸発後得ら れた油状残留物をシリカ（２３０−４００メツツユＡＳＴＭ）上でクロマトグラ フィー分離する。白色固体１０．　７ｇを単離し、後者を酢酸エチルから再結晶 する、生成物９．３ｇが得られる（収率；７３％）。ＮＭＲは、２−位で炭素に 関してシングルコンフィグレーションを示す。

融点＝１１５°Ｃ，　（α）　Ｄ　”＝＋８７．５　（Ｃ　Ｉ　、エタノール） 分析　ＣＨＮ 計算値　（０．５）１２０）　５１．４２　５．７４　８．５６測定値　５１． ３　５．６　８．６ 例４９　：　５−　（　（（２−フェニル−４−Ｌ−チアゾリジニル）カルボニ ル〕アミノ〕−５−デオキシ−２−叶二トロー１．４：３．６−ンアンヒドロー し一イジトールモノハイドロクロライト（５７） 上記化合物２ｇを、酢酸エチル中の２Ｎ塩酸溶液１５ｍ１に加える。溶液を１６ 時間室温で撹拌し、溶剤の蒸発後、白色固体１．　６６ｇを回収する。メタノー ルから再結晶後、生成物０．　９５ｇか得られる（収率＝５０％）。ＮＭＲはこ れが２−位で２つのジアステレオ異性体の混合物に相当することを示す。

融点＝１９７°Ｃ（分解）、〔α）　Ｄ　”＝−３８．　１　（Ｃ　Ｉ　、　Ｄ ＭＳＯ）分析　Ｃ　Ｈ　Ｎ　Ｃ１ 計算値　（０．６Ｈ．０）　４４．８３　４．９８　９．８０　８．２７測定イ 直　４４．５　４．７　９．６　８．４例５０　：　５−　（　（（３−ｔ−ブ トキンカルボニル−２−ブチル−４−Ｌ−チアゾリンニル）−カルボニル〕アミ ノ〕−５−デ才キン−２−０−ニトロ−１．　４：３．　６−ジアンヒドロ−し −イジトール（５８） 無水ジクロロメタン１００ｍｌ中に５−アミノ−１．４：３．６−ジアンヒトロ ー５−チオキシーＬーイジトール２ーニドラード４ｇ（２１ｎｖｎｏｌ）を有す る溶液を室温で撹拌する。Ｎ−ｔ−Ｂ。

ｃ−２−ブチル−しーチオプロリン６．０８ｇ（２１ｍｍｏｌ）　、ＤＣＣ　４ ．３４ｇ（２１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ　２．８４ｇ（２１ｍｍｏｌ）を連続的 に添加する。２４時間の反応及び　ＣＣＵの濾過後、ジクロロメタン１２０ｍ１ を加え、洗滌を（１）と同様に実施する。蒸発後得られた油状残留物をシリカ（ ２３０−４００メツシュＡＳＴＭ）上でクロマトグラフィー分離する。白色固体 ７．８ｇを単離し、後者を酢酸エチル及び石油エーテルの混合物から再結晶する 。生成物４、　７６ｇが得られる（収率＝４９％）。ＮＭＲは２−位で炭素に関 してシングルコンフィグレーションを示す。

融点＝９１−９２°Ｃ１　〔α〕。”＝＋４．３　（ｃ　ｌ、エタノール）分析 　Ｃ）ＩＮ 計算値　４９．４４　６．７７　９．１１測定値　４９．７　６．７　９．１ 例５１　：　５−　（　（（２−ブチル−４十チアゾリジニル）カルボニル〕ア ミ刀−５−デオキシ−２−０−ニトロ−１．４・３．６−ジアンヒドロ−し−イ ジトールモノノ１イドロクロライド（５９）　： 上記化合物３．８ｇを、酢酸エチル中の２Ｎ塩酸溶液に加える。溶液を１６時間 室温で撹拌し、形成された白色固体を濾過し、次いでエーテルで洗滌する。メタ ノールから再結晶後、生成物２．　３３ｇが得られる（収率＝７１％）。ＮＭＲ は、これが２−位で２つのジアスレオ異性体の混合物に相当することを示す。

融点＝１９８−２００°Ｃ（分解）、〔α）　Ｉｌ”＝　３４．２　（ｃ　１　 、　ＤＭＳＯ）分析　Ｃ　Ｈ　Ｎ　Ｃ１ 計算値　４２．３＋　６．０９　１０．５８　８．８１測定値　４２．＋　６． ０　１０．４　８．６■一式Ｉの化合物の合成式中ｎ＝ｌ ｍ−　ａ　：　Ｒ−ＣＯ　＋　Ａ−Ｙ−Ｂ下記表■は、合成された種々の誘導体 を示す。

例５２・５−　（　（２−　（　（（３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−Ｌ−チ アゾリジニル）−カルボニル）アミノ）−１−オキソエチル〕アミノ〕−５−デ オキシ−２−０−ニトロ−１．４＋３．６−ジアンヒドロ−し−イジトール（６ ０）　：無水ジクロロメタン３５ｍ１中に（６）に対応する塩基形１ｇ（４．　 ０５ｍｍｏｌ）を有する溶液を室温で撹拌する。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−チオプロ リン０．９４ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）　、ＤＣＣ　０．８３ｇ（４．０５ｍｍｏ 　ｌ　）及びＨＯＢｔ　Ｏ．　５５ｇ（４．　０５ｍｍｏｌ）を連続的に添加す る。２４時間の反応時間後、ＤＣＵを濾過し、溶剤を蒸発する。油をシリカ（２ ３０−４００メツシュＡＳＴＭ）上でクロマトグラフィー分離し、結晶する無１ ．　８ｇを単離する。得られた固体を、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル混 合物から再結晶し、次いで石油エーテルで洗滌する。

生成物　１．　３３ｇが得られる（収率＝７１％）。

融点＝１２７−１２９°Ｃ，　（α）　ｏ　”＝　３８．３　（Ｃ　Ｏ．６　、 エタノール）分析　Ｃ）ＩＮ 計算値　４４．１５　５．６６　１２．１１測定値　４３．８　５．６　１２． ０ 例５３　：　５−　（　（２−　（　（（４−Ｌ−チアゾリジニル）カルボニル 〕アミン）−１−オキソエチル〕アミノ〕−５−デオキシ−２−叶二トロー１． ４：３，６−ジアンヒドロ−Ｌ〜イジトールモノハイドロクロライド（４６）　 ：＊方法Ａ： 上記化合物（６０）１８ｇを、酢酸エチル中の２Ｎ塩酸溶液１３２ｍ１に加える 。溶液を１６時間室温で撹拌し、白色固体を濾過し、次いでエーテルで洗滌する 。母液を濃縮して、生成物の第二量を回収し、これを上記生成物に加える。メタ ノールから再結晶後、生成物比９ｇが得られる（収率＝７６％）。

融点＝１８３−１８８°Ｃ（分解）、〔α）　ｎ　”＝　４６．９　（ｃ　ｌ　 、水）分析　ＣＨＮ 計算値　３６．１４　４．８０　１４．０４測定値　３６．１　４．８　１４． １ ＊方法Ｂ： 無水ジクロロメタン７０ｍ１中に（６）に対応する塩基形２ｇ（８．　０９ｍｍ ｏｌ）を存する溶液を、室温で撹拌する。し−チオプロリン１．　０７ｇ（８ｍ ｍｏｌ）、ＤＣＣ　１．　６５ｇ（８ｍｍｏｌ）及び）ＩＯＢｔ１、０９ｇ（８ ｍｍｏｌ）を、連続的に加える。２４時間の反応時間後、ＤＣＵを濾過し、溶剤 を蒸発する。油をシリカ（２３０−４００メツシュＡＳＴＭ）上でクロマトグラ フィー分離し、化合物を単離し、（３ｏ）の様にそのハイドロクロライドに変え る。固体を酢酸エチルで還流し、濾過し、メタノールから再結晶する。２．１５ ｇが得られる（収率＝６７％）。融点＝１８３°Ｃ（分解）、（α）　ｏ　”＝ 　４６．９　（ＣＩ　、水）分析　ＣＨＮ 計算値　３６．１．４　４．８０　１．４．０４測定値　３６．０　４．８　１ ３．９ 例５４・５−　（（２−Ｃ〔（３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−Ｌ−チアゾリ ジニル）−カルボニルコアミノ）−１−（（２Ｓ）−２−メチル）−オキソエチ ル〕アミノ〕−５−デオキシ−２−０−ニトロー１．４：３．６−ジアンヒトロ ーし一イジトール（６１）無水ジクロロメタン１９０ｍ１中に（８）に対応する 塩基形５ｇ（１９，１ｍｍｏｌ）を有する溶液を、室温で撹拌する。Ｎ−ｔ−Ｂ ｏｃ−Ｌ−チオプロリン４．５ｇ（１９，１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ４，０ｇ（１９ ゜１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ　２．６ｇ（１９，１ｍｍｏｌ）を連続的に添加す る。２４時間の反応後、ＤＣＵを濾過し、溶剤を蒸発する。油をシリカ（２３０ −４００メツシユＡＳＴＩＪ）上でクロマトグラフィー分離し油を単離し、酢酸 エチル中に熱時溶解する。残留ＤＣＵをこの方法で結晶化する。ジイソプロピル エーテルを、濾液に加え、所望の化合物６．５ｇを回収することができる。この 様にして得られた固体を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル混合物から２回再 結晶する。生成物４．８ｇが得られる（収率＝５２％）。

融点＝＋５０’Ｃ１Ｃａ〕Ｄ　”＝−７７，５（ｃ　Ｉ　、エタノール）分析　 ＣＨＮ 計算値　４５．３７　５．９２　１１．７６測定値　４５．２　５．９　１１． ８ 例５５　：　５−　（（２−（（（４−Ｌ−ｆ−ｒゾリジニル）カルボニル〕ア ミ／　〕−１−（Ｃ２３）−２−メチル）−オキソエチル〕アミノ〕−５−ジオ キシ−２−０−ニトロ−１，４＋３．６−ジアンヒトローし一インドールモノハ イドロクロライド（６２）　：上記化合物（６１）２ｇを、酢酸エチル中の２Ｎ 塩酸溶液１４ｍ１に加える。溶液を５時間撹拌し、形成された白色固体を濾過し 、次いでエーテルで洗滌する。エタノールから、次いでメタノールから再結晶後 、生成物０．９５ｇが得られる（収率＝５４％）。

融点＝１８５−１８６℃（分解）、（（Ｚ）　ｏ　”＝　７５．０　（ｃ　１　 、水）分析　ＣＨＮ　Ｃ１ 計算値　（０，３Ｈ：０）　３７．３０　５．１９　＋３．３８　８．４７測定 値　３７．３　５．１　＋３．３　８．６例５６　：　５−　［（２−（（（３ −ｔ−ブトキシカルボニル−４−Ｌ−チアゾリジニル）−カルボニルコアミノ） −１−（（２Ｓ）−２−イソプロピル）−オキソエチル〕アミノ〕−５−デオキ シ−２−叶二トロー１．４・３．６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジトール（６３）　 ：無水ジクロロメタン７０ｍ１中に（１０）に対応する塩基形２ｇ（６，９ｍｍ ｏｌ）を有する溶液を室温で撹拌する。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−チオプロリン１． ６３ｇ（６，９ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ１，４３ｇ（６，９ｍｍ。

ｌ）及びＨＯＢｔ　Ｏ，９５ｇ（６，９ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。２０時 間の反応及びＤＣＵの濾過後、ジクロロメタン８０ｍ１を添加し、洗滌を（１） と同様に実施する。蒸発後得られた油状残留物をシリカ（２３０−４００メツシ ュＡＳＴＭ）上でクロマトグラフィー分離し、白色ペースト２．５５ｇを単離し 、後者を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル混合物から再結晶する。生成物１ ．９５ｇが得られる（収率＝５６％）。

融点　１０８−＋０９°Ｃ，（α）　ｏ　”＝　５７．５　（ＣＯ，６、：Ｌタ ノール）分析　ＣＨＮ 計算値　４７．６１　６．３９　１１．１０測定値　４７．５　６．４　１１． ２ 例５７　：　５−　（（２−（（（４−Ｌ−チアゾリジニル）カルボニル）アミ ／）　−１−（（２Ｓ）−２−イソプロピル）−オキソエチル〕アミノ〕−５− デオキシ−２−０−デオキシ−２−０−二トロー１．４：３．６−ジアンヒドロ −し−イジトールモノハイドロクロライド（６４）　：上記化合物（６３）５． ９ｇを、酢酸エチル中の２Ｎ塩酸溶液５０ｍ１に加える。溶液を３時間室温で撹 拌し、白色固体を濾過し、次いでエーテルで洗滌する。エタノールから再結晶後 、生成物３ｇが得られる　（収率＝５８％）。

融点＝１６９°Ｃ（分解）、Ｃａ〕ｏ　”＝　６０．７　（ｃ　ｌ　、水）分析 　ＣＨＮ　Ｃ１ 計算値　４０．８６　５．７１　１２．７０　８．０４測定値　４０．９　５， ６　１２．６　８．０例５８　：　５−　（（２−（（（３−１−ブトギンカル ボニル−４−Ｌ−チアゾリジニル）−カルボニル〕アミ／　）−１−（（２Ｓ） −２−ベンジル）−オキソエチル〕アミノ〕−５−デオキシ−２−０−ニトロ− １，４・３．６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジトール（６５）　：無水ジクロロメタ ン２００ｍ１中に（１２）に対応する塩基形５ｇ（１４，８ｍｍｏｌ）を有する 溶液を、室温で撹拌する。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−チオプロリン３．４５ｇ（１４ ，８ｍｍｏｌ）　、ＤＣＣ３，０５ｇ（１４，８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ　２ｇ （１４，８ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。２０時間の反応及びＣＣＵの濾過後 、ジクロロメタン１００ｍ１を添加し、洗滌を　（１）と同様に実施する。蒸発 後得られた油状残留物をシリカ（２３０−４００メツシュＡＳＴＭ）上でクロマ トグラフィー分離し、白色ペースト８．５ｇを単離し、後者を酢酸エチルから再 結晶する。生成物５．２ｇが得られる（収率＝５６％）。

融点＝＋３９−＋４０°Ｃ１（（Ｚ）　Ｄ　”＝　６８．７　（ｃ　ｌ　、エタ ノール）分析　ＣＨＮ 計算値　５２．＋７　５．８４　１０．１４測定値　５２．３　５，９　１０． １ 例５９　：　５−　（（２−（（（４畦−チアゾリジニル）カルボニルコアミノ ）　−１−（（２Ｓ）−２−ベンジル）−オキソエチル〕アミン〕−５−ジオキ シ−２−〇−二トロー１．４：３．６−ジアンヒトローし一イジトールモノハイ トロクロライト（６Ｇ）−Ｆ配化合物（６５）３．６５ｇを、酢酸エチル中の２ Ｎ塩酸溶液２３ｍ１に加える。溶液を１５時間室温で撹拌し、形成されたペース ト状固体を回収し、次いて酢酸エチルで、次いてエーテルで洗滌する。エタノー ルから再結晶後、生成物１．８ｇが得られる（収率＝５５％）。

融点＝１４２−＋５２°Ｃ（分解）、〔α）　ｏ　”＝　２５．０　（Ｃ！　、 水）分析　ＣＨＮ　Ｃ１ 尉算値　（０，８８２０）　４５．３３　５．３２　１＋、１３　７．０４測定 値　４５．１　５．０　１１．５　６．９例６０　：　５−　（（２−（（（３ −ｔ−ブトキシカルボニル−４−Ｌ−チアゾリジニル）−カルボニル〕アミン） −１−（（２Ｓ）−２−（２’−チオメチル）−エチル）−エキリエチル〕アミ ノ〕−５−デオキシ−２−〇−二トロー１．４：３．６−ジアンヒトローＬ−イ ジトール（６７）無水ジクロロメタン２２０ｍ１中に（３８）に対応する塩基形 ７．２ｇ（２２，４ｍｍｏｌ）を有する溶液を室温で撹拌する。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ −Ｌ−チオプロリン５．２２ｇ（２２，４ｍｍｏｌ）　、ＤＣＣ４，６２ｇ（２ ２、４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ　３．０３ｇ（２２，４ｍｍｏｌ）を連続的に添 加する。２４時間の反応時間後、ＤＣＵを濾過し、溶剤を蒸発する。油状残留物 をシリカ（２３０−４００メツシュＡＳＴＭ）上でクロマトグラフィー分離し、 白色固体比９ｇを単離し、後者を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル混合物か ら再結晶する。生成物９．９０ｇが得られる（収率＝８２％）。

融点＝Ｉ４１°Ｃ１Ｃａ〕、　２°＝　−５４，６６（ｃ　０．６、エタノール ）分析　ＣＨＮ 計算値　４４．７６　６．０１　１０．４４測定値　４４．９　６．０　＋０． ３ 例６１　：　５−　（（２−（（（４−Ｌ−チアゾリジニル）カルボニルコアミ ノ）　−１−（（２Ｓ）−２−８２−チオメチル）−エチル）−オキソエチル〕 アミノ〕−５−デオキシ−２−０−ニトロ−１，４：３．６−ジアンヒドロ−し −イジトールモノハイドロクロライト（６８）　：上記化合物（６７）８．５ｇ を酢酸エチル中の２Ｎ塩酸溶液６８ｍ１に加える。溶液を１６時間撹拌し、形成 された白色固体を濾過し、酢酸エチルで次いてエーテルで洗滌する。メタノール から再結晶後、生成物３．７ｇが得られる（収率＝４９％）。

融点＝１４９°Ｃ１Ｃａ〕ｏ　”＝　４３．７　（ｃ　Ｉ　、水）分析　ＣＨＮ 　Ｃ１ 計算値　３８，０９　５．３２　＋１．８４　７．４９測定値　３７．８　５． ３　１１．８　７．５例６２　：　５−　［（［（２Ｓ）−Ｎ−（（３−１−ブ トキシカルボニル−４−シーチアゾリジニル）−カルボニルクー２−ビロリンニ ル〕カルボニル〕アミノ〕−５−デオキシ−２−〇−ニトロー１．４・３．６− ジアンヒトローし一イジトール（６９）無水ジクロロメタン２００ｍ１中に（１ ４）に対応する塩基形５．　Ｉｌｇ（１７，７ｍｍｏｌ）を存する溶液を室温で 撹拌する。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−チオプロリン４．１．２ｇ（１７，７ｍｍｏｌ ）　、ＤＣＣ３，６５ｇ（１７，７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ　２．３９ｇ（１７ ，７ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。２４時間の反応及びＤＣＵの濾過後、ジク ロロメタンｌｏｏｍｌを添加し、洗滌を（１）と同様に実施する。蒸発後得られ た黄色固体をシリカ（２３０−４００メヨシュＡＳＴＭ）上でクロマトグラフィ ー分離し、結晶する曲７，８ｇを単離する。酢酸エチルから再結晶後、生成物５ ．４ｇが得られる（収率＝６０％）。

融点＝１６１−＋６２°Ｃ，（α）　ｏ　！ｏ＝　１２６．４　（ＣＩ、エタノ ール）分析　ＣＨＮ 計算値　４７．８０　６．０２　１１．＋５測定値　４８．０　５．９　１１． ２ 例６３　：　５−　（（（（２Ｓ）−Ｎ−（（４〜Ｌ−チアシリシェル）カルボ ニル）−２−ビロールーイジニル〕カルボニル〕アミン〕−５−デオキシ−２− 〇−二トロー１．４：３．６−ジアンヒドロ−し−インドールモノハイドロクロ ライド（７０）上記化合物（６９）２．８６ｇを、酢酸エチル中の２Ｎ塩酸溶液 ２０ｍ１に加える。溶液を１８時間室温で撹拌し、白色固体を濾過し、次いてエ ーテルで洗滌する。エタノールから再結晶後、生成物２．０６ｇが得られる（収 率＝８２％）。

融点＝１８５°Ｃ（分解）、〔α）　ｏ　””　１３３　（ＣＩ、水）分析　Ｃ ）Ｉ　Ｎ　ＣＩ 計算値　（０，Ｉ　Ｈ，Ｏ＋０．０５　ＨＣＩ）　４０．７０　５．２９　１２ ．６５　８．４０測定値　４０．７　５．３　１２．３　８．４例６４　：　２ −　ＣＣ２−（［（４−Ｌ−チアゾリジニル）カルボニル〕〕アミノ）−１−オ キソーエチル〕アミノ〕−２−デオキシ−５−〇−二トロー１．４・３．６−ツ アンヒトローＤ−グルシトールモノハイドロクロライト　（７１）　：無水ジク ロロメタン２００ｍ１中に（１６）に対応する塩基形５．３ｇ（２１，４ｍｍｏ ｌ）を有する溶液を室温で撹拌する。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−チオプロリン５ｇ（ ２１，４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ４，４２ｇ（２１，４ｍｍｏ　Ｉ　）及びＨＯＢｔ 　２．９ｇ（２１，４ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。２４時間の反応及びＣＣ Ｕの濾過後、ジクロロメタンｌｏｍｌを添加し、洗滌を（１）と同様に実施する 。蒸発後得られた残留物をシリカ（２３０−４００メツシユＡＳＴλ（）上でク ロマトグラフィー分離し、乾燥泡５．７５ｇ（収率ニ５８％）を単離する。後者 を結晶することはできない。生成物を直ちに処理する。

上記化合物５．７５ｇを、酢酸エチル中の２Ｎ塩酸溶液４１ｍ１に加える。溶液 を１６時間室温で撹拌し、白色固体を濾過し、酢酸エチルで、次いでエーテルで 洗滌する。

メタノールから再結晶後、生成物２．６ｇが得られる（収率＝５２％）。

融点＝１９５°Ｃ（分解）、　〔α）　Ｄ　２０＝＋２４．５　（ＣＩ　、水） 分析　ＣＨＮ　Ｃ１ 計算値　３６．１３　４．８０　１４．０４　８．８９測定値　３６．０　４． ８　＋４．０　９．１例６５　：　２−０−　（２−（（（３−ｔ−ブトキシカ ルボニル−４−Ｌ−チアゾリジニル）−カルボニルコアミノ）−１−オキソエチ ル）−５−０−ニトロ−１，４：３．６−ジアンヒドロ−叶グルシトール（７２ ）　： 無水ジクロロメタン６０ｍ１ｌ’；中に（２）２．０７ｇ（７，２７ｉｕｎｏｌ ）を有する懸濁液を、室温で撹拌する。トリエチルアミンｌ０３ｍ１　（７，３ ３ｎｖｎｏｌ）を加え、これが固体の溶解を生じる。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−チオ プロリン１．７ｇ　（（７，２７ｍｍｏｌ）　、　ＣＭＣ３，０８ｇ（７，２７ ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ　Ｏ，９８ｇ（７，２７ｍｍｏｌ）を連続的に添加する 。２４時間の反応後、ジクロロメタン１４０ｍ１を添加し、洗滌を（１）と同様 に実施する。蒸発後得られた油をシリカ（２３０−４００メツシュＡＳＴＭ）上 でクロマトグラフィー分離し、固体１．９７ｇを単離し、後者を酢酸エチル／石 油エーテル混合物から再結晶する。生成物１．７１ｇが得られる（収率＝５０％ ）。

融点＝　８０−８２℃、（（７）　ｏ　”＝　１１．１　（Ｃｌ　、エタノール ）分析　Ｃ）ＩＮ 計算値　４４．０６　５．４４　９．０７測定値　４４．１　５．３　９．０ 例６６　：　２−０−　（２−（（（４−Ｌ−チアゾリジニル）カルボニルコア ミノ）−１−オキソ−エチル）−５−０−ニトロ−１，４：３．６−ジアンヒド ロ−Ｄ−グルシトールモノハイドロクロライト（７３）　： 無水ジクロロメタン１００ｍ１中に（２）３．７ｇ（１３ｍｍｏｌ）を有する懸 濁液を、室温で撹拌する。Ｌ−チオプロリン３．０３ｇ（２２，７５ｍｍｏ　ｌ ）、ＤＣＣ２，６８ｇ（１３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ　］、７７６ｇ１３ｍｍｏ ｌ）を連続的に添加する。２４時間の反応後、ＣＣＵを濾過し、溶剤を蒸発する ０残留物をシリカ（２３０−４００メツシュＡＳＴＭ）上でクロマトグラフィー 分離し、油４゜１ｇを単離する。後者をジクロロメタン８０ｍ１中に希釈し、塩 化水素を数秒間混合物に泡立てながら通す。ペーストの形でハイドロクロライド が沈殿する。溶剤の除去後、ジクロロメタンで、次いでエーテルでペーストを洗 浄後、生成物の硬化を観察する。後者は濾過後微粉末を形成する。粉砕及びヘキ サンで、次いでエーテルての洗滌後、生成物２．８４ｇが最後に得られる（収率 ＝５４％）。

融点＝１０３°Ｃ，（α）　ｏ　”＝＋２４．２　（ＣＩ　、水）分析　ＣＨＮ 　Ｃ１ 計算値　（０，３Ｈ２０＋０．０５ＨＣ１）　３５．４１　４．６１　＋０．３ ２　９．１４測定値　３５．４　４．６　１０．１　９．０例６７　：　５−０ −　（２−Ｃ（（４−Ｌ〜チアゾリンニル）カルボニノリアミノ〕−１−オキソ −エチル）−２−０−ニトロ−１，４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトー ルモノハイトロクロライト（７４） 無水ジクロロメタン２００ｍ１中に（３）６．０４ｇ（２１，２１ｍｍｏｌ）を 有する懸濁液を、室温で撹拌し、トリエチルアミン２．９８ｍ１　（２１，２１ ｍｍｏｌ）を加え、これが固体の溶解を生しる。Ｎ−ｔ−ＢｏＣ−Ｌ−チオプロ リン４．９５ｇ（２１，２１ｍｍｏｌ）、ＣＭＣ８，９９ｇ（２１，２１ｍｍｏ ｌ）及びＨＯＢｔ　２．８７ｇ（２１，２１ｍｍｏｌ）を連続的に加える。２４ 時間の反応時間後、ジクロロメタン１００ｍ１を添加し、洗滌を（１）と同様に 実施する。蒸発後得られた油状残留物をシリカ（２３０−４００メツシュＡＳＴ Ｍ）上でクロマトグラフィー分離し、乾燥泡７．４ｇを単離する。後者を結晶化 することはできない。生成物を直ちに処理する。

化し、エタノールから再結晶後、生成物２．７ｇが得られる（収率＝４３％）。

融点＝８５°Ｃ１〔α〕。２°＝＋８．３　（ＣＩ、水）分析　ＣＨＮ　Ｃ１ 計算値　（０，４８２０）　３５．４＋　４．６５　１０．３２　８．７１測定 値　３５．４　４．６　＋０．１　８．６例６８　：　５−　（（２−（ＣＣ３ −アセチル−４−Ｌ−チアゾリジニル）カルボニル〕アミン〕−１−オキソエチ ル〕アミン〕−５−デオキシ−２−〇−二トロー１．４：３．６−ジアンヒドロ −し−インドール（７５）　： 無水ジクロロメタン１２０ｍ１中に（６）に対応する塩基形３ｇ（１２，１３ｍ ｍｏｌ）を有する溶液を室温で撹拌する。Ｎ−アセチル−し−チオプロリン２． １３ｇ（１２，１３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ２゜５ｇ（１２，１３ｍｍｏｌ）及びＨ ＯＢｔ　１．６４ｇ（１２，１３ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。２４時間の反 応及びＤＣＩＪの濾過後、ジクロロメタン８０ｍ１を添加し、洗滌を（１ンと同 様に実施する。蒸発後得られた油状残留物をシリカ（２３０−４００メツシュＡ ＳＴＭ）上でクロマトグラフィー分離する。固体を単離し、これを酢酸エチル、 次いでメタノールから連続的に再結晶する。生成物２，２ｇが得られる（収率＝ ４４％）。

融点＝１４７−１４８℃、（（２）Ｄ２°＝−６６，４（ｃ　１　、水）分析　 ＣＯＮ 計算値　４１．５８　４．９９　１３．８５測定値　４１．３　４．８　１３． ８ 例６９　：　５−　（（２−（（（３−ベンゾイル−４−Ｌ〜チアゾリジニル） カルボニル）アミノコ−１−オキソエチル〕アミノ〕−５−デオキシ−２−０− ニトロ−１，４：３．６−ジアンヒドロ−Ｌ−インドール（７６） 無水ジクロロメタン６０ｍ１中に（６）に対応する塩基形１ｇ（４，０５ｍｍｏ ｌ）を有する溶液を室温で撹拌する。Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−チオプロリン１．２ ４ｇ（５，２５ｍｍｏｌ）　、ＤＣＣ１，０８ｇ（５，２５ｍｍｏｌ）及びＨＯ Ｂｔ　Ｏ，７１ｇ（５，２５ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。２４時間の反応及 びＤＣＵの濾過後、ジクロロメタン４０ｍ１を添加し、洗滌を（１）と同様に実 施する。蒸発後得られた残留物をシリカ（２３０−４００メツシュＡＳＴＭ）上 でクロマトグラフィー分離する。白色固体を単離し、これをエタノールから再結 晶する。生成物０．６５ｇが得られる（収率＝２６％）。

融点＝１３５−＋３６°Ｃ 分析　ＣＨＮ 計算値　（０，２８２０）　４８．５４　４．７９　１１．９１測定値　４Ｂ、 ５　４．７　１１．８ 例７０：５−　（（［［２−（（フェニルメチル）チオ］ベンゾイル〕アミノ〕 −１−オキソエチル〕アミノ〕−５−デオキシ−２−〇−ニトロー１．４：３． ６−ジアンヒドロ−し−インドール（４７） 無水ジクロロメタン７０ｍ　ｌ中に（６）に対応する塩基形２ｇ（８，０９ｍｍ ｏｌ）を有する溶液を室温で撹拌する。Ｓ−ベンジルチオサリチル酸２ｇ（８， １９ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ１，４３ｇ（８，１９ｍｍｏｌ）を連続的に添加する 。２４時間の反応及びＤＣＵの濾過、溶剤の蒸発後、得られた油をシリカ（２３ ０−４００メツシュＡＳＴＭ）上でクロマトグラフィー分離する。単離された化 合物をメタノールから再結晶する。生成物２．０８ｇが得られる　（収率＝５４ ％）。

融点＝１１３°Ｃ１（α）　ｏ　”再結晶２．５　（ｃ　Ｏ，４ｘタノール）分 析　ＣＨＮ 計算値　５５．８０　４．８９　８．８７測定値　５５．６　４．９　８．８ Ｉ−ｂ　：Ｒ−Ｃｏ−Ａ＋Ｙ−Ｂ　： 表■はこの方法によって合成された誘導体を示す。

表■ 例７１・５−　Ｃ（２−（（（３−ホルミル−２，２−ジメチル−４−Ｌ−チア ゾリジニル）カルボニル〕アミン）−１−オキソエチル〕アミン〕−５−デオキ ソ−２−０−ニトロ−１，４：３．６−ジアンヒトローし一イジトール（４８） ・無水ジクロロメタン９０ｍ１中に５−アミノ−１，４＋３．６−ジアンヒドロ −５−デオキシ−し＝イントール２−ニドラード２．８５ｇ（１５ｍｍｏｌ）を 有する溶液を室温で撹拌する。Ｎ−（４−（３−ホルミル−２，２−ジメチル− し−チアゾリジン）カルボニル〕−グリソン３．０７ｇ（１２，４ｍｍｏｌ）　 、ＤＣＣ２，５８ｇ（１２，５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ　１．６８ｇ（１２，４ ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。２２時間の反応後、ＣＣＵを濾過し、溶剤を蒸 発する。油状残留物をシリカ（２３０−４００メッシュＡＳＴＭ）　Ｊ二でクロ マトグラフィー分離し、化合物を単離し、これをメタノール、次いてエタノール から再結晶する。生成物２．８２ｇが得られる（収率＝５４％）。

融点＝＋４２−＋４３°Ｃ１（α）　ｏ　”＝＋２９．３　（Ｃ２、アセトン） 分析　ＣＨＮ 計算値　４３．０５　５．３０　１３．３９測定値　４３．２　５．２　１３． ４ ■一式Ｉの化合物の合成 式中口＝０及びＲ２＝Ｃ０−Ｘ 例７２　：　５−　（（（（４Ｒ）−Ｎ−（（３−ｔ−ブトキシカルボニル−４ −Ｌ−チアゾリジニル）−カルボニル〕〜４−チアゾリジニル〕カルボニル〕ア ミン〕−５−デオキソ−２−０−ニトロ−１，４：３．６−ジアンヒドロ−し− イジトール（７７）無水ジクロロメタン２５ｍ１中に（３０）に対応する塩基形 ４．６５ｇ（１５，２ｍｍｏｌ）を有する溶液を室温で撹拌する。Ｎ−ｔ−Ｂｏ ｃ−Ｌ−チオプロリン３．５５ｇ（１５，２ｍｍｏｌ）　、ＤＣＣ３，１４ｇ（ １５，２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ　２．０６ｇ（１５，２ｍｍｏｌ）を連続的に 添加する。４８時間の反応後、ＤＣＵを濾過し、溶剤を蒸発する。曲状残留物を シリカ（２３０−４００メッシュＡＳＴＭ）上でクロマトグラフィー分離し、白 色固体を単離し、これをメタノール／ジイソプロピルエーテル混合物、次いでメ タノールから再結晶する。生成物３．２ｇが得られる（収率＝４０％）。

融点＝１５６°Ｃ１（（２）　ｏ　”＝　１５９．１　（ＣＩ、エタノール）分 析　ＣＨＮ 計算値　４３，８４　５．４２　１０．７６測定値　４３．６　５．３　１０． ８ 例７３　：　５−　（Ｃ（（４Ｒ）−Ｎ−（（４−Ｌ−チアゾリジニル）カルボ ニル）−４−チアゾリジニル〕カルボニル〕アミノ〕−５−デオキシ−２−０− ニトロ−１，４：３．６−ジアンヒトローＬ−イジトールキノハイドロクロライ ト（７８）　：上記化合物（７７）　］　、　８ｇを、酢酸エチル中の２Ｎ塩酸 溶液１２ｍ１に加える。溶液を１８時間室温で撹拌し、形成された白色固体を濾 過し、次いて酢酸エチルで、次いでエーテルで洗滌する。メタノールから再結晶 後、生成物０．８３ｇが得られる（収率＝５２％）。

融点＝１７４°Ｃ（分解）、（α）　ｎ　”＝−１７４，９（ｃ　ｌ、水）分析 　ＣＨＮ　Ｃ１ 計算値　３６．８０　４．６３　１２．２６　７．７６測定値　３６．８　４． ６　１２．３　７．８本発明による化合物に関する薬理学的軸告薬理学テスト 臥：単離された血管で本発明による化合物の血管緊張低下効果。

体！２５０と３５０ｇの間の成長したウスターラットを、ナトリウムベンドパル ビタール（３０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射によって麻酔する。胸の大動脈を急速 に取り出し、クレブス−リンゲルタイプ（組成　（ｍＭ）　：　ＮａＣ１，＋＋ ８　：　ＫＣｌ、　４．７　：　ＣａＣｌ２．２゜５　：　Ｍｇ５Ｏａ、　１． ２　：　ＫＨ２ＰＯ，、１，２；　ＮａＨＣＯ２，２５，０；　ＥＤＴＡのジナ トリウムカルシウム塩、０．０２６：　グルコース比ｌ）の重炭酸塩緩衝液の冷 蔵されかつ酸素化された溶液中に置く。大動脈を連結組織を除く目的で解剖し、 次いで６個のリングに切断する（長さ５−１５−１Ｏ。内皮をビンセットて大動 脈断片の最初の表面の穏やかな研磨によって除く。次いてこれらの断片を重炭酸 塩緩衝液（ｐＨ７，４）２５ｍ　ｌで満たされ、３７°Ｃてサーモスタットコン トロールされた及び９５％０２７５％ＣＯ７混合物（ｐＨ７，４）を用いて酸素 化された、隔離した有機セル中で２つのフックの間に置く。フックの１つを、固 定されたポイントに固定し、一方もう１つを等電圧での変化を測定する変換器に 連結する（ダラムで表現）。３０分の平衡期間後、断片をヘース電圧のレベルに 到達する様に次第に引っ込め、この電圧でツルアトルナトリン（１０−７１Ｊ） に応答する収縮筋は最大である（最適電圧；平均２ｇ）。内皮の不在をノルアド レナリン（１０−７Ｍ）による血管の予備収縮後、アセチルコリン（１０−ＱＪ ）の単一濃度の添加によって証明する。血管平滑筋の完全性も、その応答が内皮 の存在に関係のない血管拡張薬の単一濃度５ＩＮ−１（１０−’λ（）を加えて 証明する。この最初の処理の後、大動脈を洗滌し、３０分間平衡し、次いて再収 縮する（１０−７Ｍノルアドレナリン）。次いでテストされる物質の弛緩作用を この物質の増加する濃度（１０−＠ないし１０−’Ｍ）を加えて評価する。次い でノルアドレナリンによって引き起される濃度の最大阻害（百分率として表現） を算出する（“最大弛緩”）。この最大弛緩が５０％よりも大きい場合、最大濃 度（ＩＣ，。）の５０％阻害を生じるテスト物質の濃度を算出する。下記表■て テスト化合物に関するＩＣ５゜及び最大弛緩百分率を比較する。

表■ ナンバー　［Ｃ６゜（μＭ）表　最大弛緩１６　＞　１００　４１％ ナンバー　Ｉｃｅ。（μ勤表　最大弛緩１　３２　８３％ ８　３２　８０％ ３７　１３　１００％ ２　１００　５２％ １４　１４　９８％ ７　１７　９６％ １３　４９　７４％ ３　７９　６３％ １１　２５　１００％ ３５　１００　４６％ ２６　８０　７０％ ２７　＞　１００　１４％ ＋９　＞　１００　４０％ ２４　２０　１００％ ２５　＞　１００　３５％ ４３　３２　８０％ １２　２．５　１００％ ２１　１００　３１％ ６３　７０　７０％ ６０　８７　５３％ ６７　９　１００％ ４９　３８　１００％ ６１　３２　１００％ ７７　４０　９７％ ６９　４２　８７％ ６５　２０　１００％ ナンバー　ＩＣａ。（μＭ）表　最大弛緩６２　５５　７２％ ６４　５１　８４％ ７０　３５　８３％ ６８　２９　９０％ ７２　６４　６７％ ７３　５３　６６％ ７１　７０　６６％ ７８　２０　８９％ 一般に、５０μμより小さいＩｃｓ。で８０％より大きい最大弛緩を有する生成 物（ま特に価値あるものとなす。しかしこの表では、タキフィラキシー（こ関す るデータを考慮に入れていない、そしていくつかの生成物、たとえ１ｆ（４６］ よ、この付加自りな基準を考慮に入れた場合価値あるものである。

合物（４６）の作用に於ける変化を更に示す。その化合物を投薬量３ｍｇ／ｋｇ てＩＩＩ腔内投与する。化合物（４６）は、収縮期血圧（ＢＰｓ）及び左心室終 期−６也緩圧（ＬＶＥＤＰ）を著しく、はっきりした及び長期の方法で低下する 。図１　（図１ａ、　ｌｂ、　ｌｃ、　ｌｄ及びｌｅ）は、これらの結果を示し 、次の血液力学ノくラメ−ター：　ＢＰｓ（図１ａ）　、ＢＰｄ（図１ｂ）、Ｌ ｖＥＤＰ（図１ｃ）　、　ＨＲ（図１ｄ）及び血管弛緩活性（図１ｅ）で変ｆヒ （Δ）を示す。

Ａ、パラメーター二 時間（分） ｂｖ　０　１０　２０　３０　６０　９０　１２０　＋８０　２４０　３００　 ３６０ＢＰａ　１８５０　０　０　０　−１５　−２５　−２５　−２５　−３ ５　−２５　−２５ＢＰｄ　８５０　０　０　０　０　１０　１０　１５　１５ 　１５　１５ＬＶＥＤＰ　１３０　０　０　０　−３　−６　−７　−４　−５ 　０　−３ｄｐ／ｄｔ　２３０００　０　０　５００　５００　５００　８００ 　５００　５００　８００　５Ｃ２４０００−４００−２００−２００−４００ −４００−４００−２００−４００−４００−４Ｃ８０００３５０１０３５５５ ３５４０４５＋５ＨＲ９５０１００１０’−１０４５６５４０２０４０１０Ｂ、 平均　（ｎ＝３） 時間（分） ｂｖ　０　１０　２０　３０　６０　９０　１２０　＋８０　２４０　３００　 ３６０Ｐｓ 平均　＋６３０　−５　−２　−２　−２２　−２８　−２８　−２５　−３０ 　−２７　−２３ＳＥＭ　１＋０　３　２　２　３　２　２　６　８　７　７Ｐ ｄ 平均　７７０　−３　０　２　０　３　５　８　８　８　８ＳＥＭ　４０　２　 ０　２　３　４　３　４　４　４　４ＶＥＤＰ 平均　＋３０　−１　−２　−１　−４　−５　−６　−５　−５　−２　−４ ＳＥＭ　２０　１　＋　１　１　１　２　１　１　１　１ｄｐ／ｄｔ 平均　２４０００　−１６７　３３　ｔｏｏ　３３　−３３　９　０　−１３３ 　３３　−１３３ＳＥＭ　５８０　１２０　＋４５　２０８　２６０　２７３　 ４００　２５２　３１８　３８４　３１８Ｒ 平均　９７０　３　１７　７　’−７２３３３３２２７２７１３ＳＥＭ　１００ 　３　１０　３　９　１７　２７　６　７　１６　２ＢＰｓ　＝収縮期血圧 ＢＰｄ　＝拡張期血圧 ＬＶＥＤＰ　＝左心室終期拡張圧 ｄｐ／ｄｉ　＝血管弛緩活性 ）ＩＲ＝心拍数 ブタは“ジャーマンランド“種（２０−２６ｋｇ）であり、−晩固定した後に使 用する。　体重１６と２６ｋｇの間のイヌは、ラブラドールハリャー交配種の子 孫である。

イヌの場合、鎮静、鎮痛及び麻酔をケタミンＨＣＩ（２０ｍｇ／ｋｇ　、筋肉内 ）、メソニダートＨＣＩ（１０ｍｇ／　ｋｇ、筋肉内）、キシラシンＨＣＩ（３ ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）及びナトリウムベンドパルビトール（静脈内ポーラスとし て２５−３０ｍｇ／ｋｇ又は静脈内潅流として０、１６ｍｇ／ｋｇ／分）によっ て誘発する。

イヌの場合、麻酔をナトリウムベンドパルビトール（４５ｍｇ／ｊｇ、　ｎ派内 ）ニよって誘発し、静脈内潅流（流動率８ｍｇ／ｋｇ／時間）で保つ。

ブタ又はイヌを環境空気中で人工呼吸下に置く。血液ガス（ｐａｔ、　ｐＣＯＪ の分析を、一定の間隔て実施し、場合により酸素を呼吸マスクを介して供給する 。

記録された血液力学パラメーターは、左心室圧（ＬＶＰ　：頚動脈を介して挿入 されたミラーＰＣ３５０チップカテーテル）、全身性血圧（ＢＰｓ、　ＢＰｄ　 ：大腿動脈中に完全のカテーテル）、左心室拡張の終期圧（ＬＶＥＤＰ）　、心 室の収縮性（ＬＶＰｄｐ／ｄｔ　ｍａｘ）及び心拍数（ＨＲ）を含む。指示され た４５分の平衡期間の後に、調べられる化合物を、十二指腸内（ｉ、ｄ、）又は 静脈内（ｉ、　ｖ、　）で何匹かの動脈（１ないし４）に投与する。血液力学変 数を化合物の作用期間の関数としてｌないし３時間連続的に記録する。

調へられる化合物の効果を、化合物の投与前に測定されるベース値（ｂｖ）に対 する絶対差として示す。

抗狭心性活性をＢＰｓとＬＶＥＤＰての減少で評価する（静脈還流で減少）。

表■ａ（ｉ、ｄ、） ブタに於ける血液力学効果 化合物　投薬量　ＢＰｓ　ＬＶＥＤＰ （ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｄ、）　（ｎｖｎＨｇ）　Ｃ分）　（ｍｍ）Ｉｇ）　（分） ６　１．０　−３１　＞１８０　−４．０　＞１８０５　１．０　−２４　＞１ ２０　−４．０　＞１２０３０　３、０　〜４０　＞６０　−２．０　＞６０２ ８　３．０　−２８　＞１８０　−６．０　＞１８０４　３．０　−２８　＞１ ２０　−２．０　＞１２０４６　３．０　−３０　＞１２０　−５．０　＞１２ ０３２　３．０　−３０　＞１８０　−４．０　＞１８０４８　１０．０　−２ ５　＞１８０　−４．０　＞１８０３９　１０．０　−５　＞９０　−１．０　 ＞９０４７　１０．０　−１０　＞１２０　−１．０　＞９０３３　１０．０　 −１２　＞６０　−３．０　＞６０３４　１０．０　−２２　＞１８０　−４． ０　＞１８０２３　１０．０　０　０ ３１　１０．０　−１５　＞６０　−２．０　＞６０Ｉｓ−５−ＭＮ　１．０　 ０　０ ＩＳ−５−ＭＮ　３．０　−５　６０　−３　６０Ｉｓ−５−ＭＮ　１０．０　 −２６　＞１２０　−３．０　＞１２０表■ｂ　（ｉ、ｖ、） ブタに於ける血液力学効果 化合物　投薬量　ＢＰｓ　ＬＶＥＤＰ （ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｖ、）　（ｍｍＨｇ）　（分）　（ｍｍＨｇ）　（分）２９ 　３　−４２　ＩＱ　−２，０１６７３−１０５０，００ ２２１０−７３５〜２．０５ ２０　１０　−２０　５　〜４．０５ 表■ｃ（ｉ、ｄ、） イヌに於ける血液力学効果 化合物　投薬量　ＢＰｓ　ＬＶＥＤＰ （ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｄ、）　（ｎｗｎＨｇ）　（分）　（ｎｗｎｌ（ｇ）（分） ６８　１　−３０　＞１８０　−３．０　１８０４９　１．１　−３２　＞２４ ０ ４１　３　−２５　＞１８０　０．０　０１５　３　−２０　＞１８０　−３． ０　＞１８０３　３　−１０　＞６０　−４．５　＞６０＋２　３　−３０　＞ ２４０ ２１　３　−５　＞６０　−２．０　＞６０９　３　５　＞６０　０．０　０ ６０　３　−１５　＞６０　０．０　０６７　３　−１５　＞９０　−１．５　 ＞９０６１　３　−２５　＞１８０　−１．５　＞１８０７７　３　−３５　＞ １８０　−２．０　＞１８０６９　３　−４０　＞１５０　−２．５　＞１５０ ６４　３　−２５　＞１８０　−２．０　１５０７０　３　−３０　＞９０　０ ．０　０７１　３　０　０　−５．５＞６０ ７８　３　−１３　１５０　−１．０　９０２５　１０　−３０　＞６０　−３ ．０　＞６０表■ｄ（ｉ、ｖ、） イヌに於ける血液力学効果 化合物　投薬ｌ　ＢＰｓ　ＬＶＥＤＰ （ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｄ、）　（ｍｍＨｇ）　（分）　（ｍｍＨｇ）　（分）４５ 　３　−１０　＞１２０　０．０　０４０　３　−１０　＞９０　−１．０　＞ ９０１　３　５　１０　１．０　１０ ２　３　−１０　＞１２０　−１．０　＞１２０１４　３　−１０　＞９０　− ２．０　＞９０７　３　−２０　＞９０　−２．０　＞９０１１　３　−１０　 ＞３０　０．０　０３５　３　−１０　＞３０　０．０　０２７　３　−１５　 ＞９０　−１．０　＞９０６３　３−２０　＞６０　−１．０　６０２４　３　 −１０　＞３０　１．０　１０７３　３　−１５　６０　−２．０　６０４２　 １０　−１０　＞９０　０．０　０１６　１０　−５　＞３０　−１．０　＞３ ０３７　１０　−２５　＞９０　−２．０　３０２６　１０　−１０　＞９０　 ２．０　＞９０１８　１０　−１０　＞３０　３．０　＞３０１９　’１０　− ３５　＞６０　０．０　０、＋３　１０　−２０　９０　−１．０　６０７２　 １０　０　０　０．０　０ 即　ギニアブタから単離された血管で本発明による化合物の弛緩活性の測定雄性 ギニアブタ（３５０−５００ｇ）の肺動脈を単離し、らせん状道（１ｍｍ巾、１ ５ｍｍ長さ）に切断する。後者を３０°Ｃで０．９％ＮａＣｌ溶液て満たされ、 ９５％０２１５％Ｃｏｔ混合物（タイロード、ｐＨ７，４）で酸素化された器官 セル３０°Ｃで長さの変化を測定するために準備する。

組織からカルシウムを除いた後（カルシウム及び０．２ｍＭＥＤＴＡ不含タイロ ード）、道をＫＣＩの等モル量によってＮａＣ１を置き代えて製造されたビイオ ンの濃縮溶液（４０ｍＭ）の存在下に脱分極化し、そして次いて長い期間の濃度 をＣａ２＋イオンによって誘発する（０．５ｍＭ）。

調へられる化合物を次いて期間セル中に増加する濃度で導入する。

夫々の化合物を、少なくとも４つの血管らせん状道でテストする。

化合物の弛緩力を、濃度／効果曲線から５０％の弛緩を生しる濃度を算出するこ とによって測定する。表■にこの結果を示す。

表■ ギニアブタに於ける単離された肺動脈血管の弛緩作用化合物　ＩＣ，。（μＭ） ＩＳ−５−關　〉１００ ＩＣ，。は、単離された肺動脈血管での弛緩効果を示す。

例Ｅ６イヌに於けるタキフィラキシーの不在。

イソソルビッドモノニトラート（Ｉｓ−５−ＭＮ）との比較。

生成物（４６）を、麻酔されたイヌに於てタキフィラキシーモデルでテストする 。

Ｉｓ−５−ＭＮを参考物質として使用する。

１６と２４ｋｇの間の体重の各性別のイヌ８匹を使用する。これらのイヌはラブ ラドール／ハヤリャー交配種である。麻酔をナトリウムベンドパルビタール（４ ５ｍｇ／ｋｇｉ、　Ｖ、　）を用いて導き、ｉ、　ｖ、潅流（流動率：　８ｍｇ ／ｋｇ／時間）によって保つ。動物を“バードマーク７”呼吸マスクを用いて環 境空気で換気し、カテーテルを挿入する。全身性末梢血圧（ＢＰｓ）を圧力変換 器（コンビトランス、Ｂ、ブラウンメルズンゲンＡＧ、３５０８デルズンゲン、 ドイツ）を用いて大腿動脈で測定する。動脈血液ガスを一定の間隔で測定する。

化合物（４６）を水に溶解された形で投薬量０．７５ｍｇ／ｋｇて及び容量１０ ｍ１／動物を用いて十二指腸内（ｉ、ｄ、）に投与する。Ｉｓ−５−ＭＮも水に 溶解し、化合物を同一投薬量て及び同一経路によって投与する。タキフィラキシ ーの研究のために選ばれた血液力学パラメーターは、収縮期血圧（ＢＰｓ）であ るが、このパラメーターが化合物の投与に極めて敏感である場合に限る。

本発明による化合物の第二投与の時間でＢＰｓは（最初の投与前に）コントロー ル値にほぼ戻る。

得られた結果を、表■及びＸに示すが、これは図２（２ａ（コントロール：　Ｉ ｓ−５−ＭＮ）及び２ｂ　（化合物（４６））　）に対応し、時間の関数として 、麻酔されたイヌに於てＢＰｓてこれらの生成物の反復投与の効果を示す。曲線 （−０−）は第一投与に相当し、曲線（、、、Ｏ，、、）は第二投与に相当する 。

表ＩＸ、　Ａ　＋　＋５−５−州の第一投与１、パラメーター二 時間（分） ｂｖ　０　５　１０　１５　３０　６０　１２０　１８０ＢＰｓ　１３５　０　 −３５　−２５　−２０　−２０　−１０　０　０１３５　０　−３０　−２５ 　−２５　−１５　−２０　〜５５９０　０　−１５　−１５　−１５　−１５ 　−２０　＋０　５ＢＰｄ　９０　０　−２５　−１５　−１０　−１０　０　 ０　０ＬＶＥＤＰ　ｔｏ　Ｏ−４−５−５−５−２−１−１ｄｐ／ｄｔ１６００ ０−１００　０　０　０　０　０１００ＨＲ１２５００５５５１０１０１０ ２、平均： 時間（分） ｂｖ　０　５　１０　１５　３０　６０　１２０　１８０Ｐｓ 平均　１４３　０　−３０　−２６　−２５　−２４　−２３　−５　−４ＳＥ Ｍ６０２１２４５４４ Ｐｄ 平均　９５　０　−２１　−１８　−１６　−１３　−１２　３　３ＳＥＭ５０ ２１２１４３３ ＶＥＤＰ 平均　１３　０　−３　−３　−３　−３　−１　−２　−２ＳＥＭ１００ＩＩ ＩＩＯＩ ｄｐ／ｄｔ 平均　＋７７５　０　−１７５　−１７５　−１５０　−１７５　−２００　７ ５　１１００５Ｅ　１６５０　４８　７５　６５　７５　９１　１１１　０Ｒ 平均　１３４０　１　３　１−２−４　４５ＳＥＭ　４０　１　１　２４６２４ 表ＩＸ、Ｂ　：　Ｉｓ−５−ＭＮの第二投与１、パラメーター： 時間（分） ｂｖ　０　５　１０　１５　３０　６０　１２０　１８０ＢＰｓ　１３５　０　 −２０　−１５　−１５　−１０　−１０　−１５　−５１４０　０　−２０　 −１５　−１ｏ　−１０−５０−５ＢＰｄ　９５　０　−１５　−１５　−１５ 　−１０　−１０　−１５　−５しＶＥＤＰ　９０　−２　−２　−１　−１　 −３　−２　−３ｄｐ／ｄｔ１７０００−１００　０　−１００　０　０　０２ ００２２００　０　−１００　０　−１００　０　２００　３００　ｔｏ。

）ＩＲ１３５００５０５０５１５ ２、平均：　（ｎ＝４） 時間（分） ｂｖ　Ｏ５１０１５３０６０１２０１８０Ｐｓ 平均　１３９　０　−１９　−１５　−１３　−９　−７　−６　−４３ＥＭ　 ２０１　０　１１３３１ ｐｄ 平均　９８　０　−１３　−１１　−９　−５　−４　−５　−ＩＳＥＭ　３０ ３　２　２２４４１ ＶＥＤＰ 平均　＋０　０　−１　−２　−１　−１　−２　−１　−２ＳＥＭ　１．０１ 　０　１　１　０　１０ｄｐ／ｄｔ 平均　１８５０　０−１．２５　−７５　−１００　０　５０　１００　１７５ ＳＥＭ　１８５　０　２５　４８　０　０　６５　７１　４８Ｒ 平均　１３９０１　４　０　１　０　４６ＳＥＭ　４０＋　１　２１２３３ 表Ｘ、Ａ：化合物（４６）の第一投与 １、パラメーター・ 時間（分） ｂｖ　５　１０　１５　３０　６０　１２０　１８０　２４０ＢＰｓ　１４５　 −５　−２０　−２５　−３０　−３５　−３５　−３０　−２０８０　−５　 −１ｏ　−１５−２０−２０−２０−２０−１０ＢＰｄ　９５　−５　−１０　 −１５　−２０　−２５　−２５　−２０　−２０８０　−５　−１０　−１５ 　−１５　−１０　−１ｏ　−５０１ＶＥＤＰ　１０　−１　−２　−２　−２ 　−３　−２　−２　−３１１００　０　−１００　−１００　−１００　−２ ００　−２００　−２００　−＋００ｄｐ／ｄｔ　１３００　０　−１００　− １００　−２００　−３００　−３００　−３００　−１００ＨＲ１２５−５− ５−５−５−１０−１５−１５−１０２、平均二　釦＝４） 時間（分） ｂｖ　５　１０　１５　３０　６０　１２０　１８０　２４０Ｐｓ 平均　１３５　−５　−１８　−２６　−３０　−３３　−３１　−２４　−１ ２ＳＥＭ　６　２　１　３　４　７　６　５　４Ｐｄ 平均　８６　−４　−１１　−１６　−２０　−２０　−２０　−１５　−７Ｓ ＥＭ　４　１　１　１　２　４　４　４　５ＶＥＤＰ 平均　１１　−０　−２　−２　−２　−３　−４　−４　−４ＳＥＭ　ｌ　０ 　１　１　１　０　１　１　１ｄｐ／ｄｔ 平均　＋３００　０　−１００　−１２５　−１５０−２００　−２５０　−＋ ５０　２５ＳＥＭ　１０８　０　０　２５　２９　７１　２９　６５　９５Ｒ 平均　＋１８　−１　−１　−１　−２　−８　−１０　−６　０ＳＥＭ　５１ 　１　］　ＩＩ　５．６５表Ｘ、Ｂ：化合物（４６）の第二投与 １、パラメーター。

時間（分） ｂｖ　５　１０　１５　３０　６０　１２０ＢＰｓ　１２５　−１０　−１５　 −２０　−２０　−３０　−３０８Ｐｄ　７５　−５　−５　−１０　−１０　 −１５　−１５５　０　０　−１　−１．　−１　−ＩＬＶＥＤＰ　７　０　０ 　−１　−１　−１　−１ｄｐ／ｄｔ　１２００　０　０　−１００　−１００ 　−２００　−２００ＨＲ１００００−５０−５０ ２、平均・　（ｎ＝４） 時間（分） ｂｖ　５　１０　１５　３０　６０　１２０Ｐｓ 平均　１２５　−６　−Ｉ＋　−１８−２５−３３−２６ＳＥＭ　５　１　２　 １　４　６　４ Ｐｄ 平均　８０　−５　−６　−１０　−１５　−１９　−１５ＳＥＭ　５　０　１ 　２　４　６　４ ＬＶεＤＰ ｄρ／ｄｔ 平均　１４００　−５０　〜７５　−１２５　−２２５　−３５０　−２７５Ｓ ＥＭ　２７１　２９　４８　６３　１２５　１８５　１１１Ｒ 第一投与で、投薬量５ｍｇ／ｋｇでＩｓ−５−ＭＮ及び投薬量−、７５ｍｇ／ｋ ｇで化合物（４６）は平均してＢＰｓて同様な減少（−３０ｍｍＨｇ）を誘発す る。

最大効果を、Ｉｓ−５−ＭＮの場合投与５分後に及び化合物（４６）の場合６０ 分後に得られる。化合物（４６）の作用の期間はより長くなり、その理由のため に第一と第二投与の間の間隔は４時間である。Ｉｓ−５−ＭＮの第二投与は、Ｂ Ｐで減少を生じ、これは５分後にその最大に達しく一１９ｍｍＨｇ）　、次いで コントロール値への急速に戻る。化合物（４６）の第二投与は、ＢＰで減少を生 じ、これは６０分後その最大に達する（−３３ｍｍＨｇ）。

研究を第二投与２０分後に中止する。

この結果から、イヌに於てＩｓ−５−ＭＮに関して（反復投与後のタキフィラシ キーの発生）前のデータが確認される。

またこれらは（４６）の投与後タキフィラキシー発生のないことを示す。

上述のことから分る様に、本発明は一層明白に開示されたその実施態様、具体例 及び適用に限定されない。これに反して本発明の骨組又は範囲のいずれかを超え ることな（当業者によって考察されるすべての変化を包含する。

分 分 Ｆｉｇ、　２ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｄ　２７７１０６ 　９０５１−４Ｃ２７９１０４９２８４−４Ｃ ４９３１０４１０１Ｅ　９１６５−４Ｃ（７２）発明者　ベルド−・アレン フランス国、エフ−７５０１４パリ、リュ・ド・う・トムブ・イソワール、６３ （７２）発明者　リシャール・ビンソンフランス国、エフ−７５０１３パリ、リ ュ・プロ力、７７ Ｉ ホムブルク、カイザー−フリドリッヒープドイツ連邦共和国、デー−６３６９シ ェーネック　１、フランツベルクリング、１１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中 Ｒは下記の基を示す； ａ．次の基Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ及びＧの１つ；３▲数式、化学式、表等があります▼ （基Ｃ），基Ｃ中： Ｒ１は水素原子、（直鎖状、分枝状又は環状）Ｃ１ないしＣ６アルキル基、場合 により置換されたフェニル又は場合により置換されたベンジルを示す；Ｒ２は水 素原子、（直鎖状、分枝状又は環状）Ｃ１ないしＣ６アルキル基、場合により置 換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、Ｃ１−Ｃ６アシル基、場合 により置換されたベンゾイル、アルコキシカルボニル又はＣＯ−Ｘ基を示し、Ｘ は基Ｃ又は下記の基Ｄ，Ｅ，Ｆ又はＧを示し、ｍは１又は２を示す；▲数式、化 学式、表等があります▼（基Ｄ），基Ｄ中： Ｒ１及びＲ２は上述の意味を有する； Ｒ３はＯＨ基、（直鎖状、分枝状又は環状）Ｃ１ないしＣ６０−アルキル基、場 合により置換された０−フェニル基、場合により置換された０−ベンジル基、上 記基Ｅ、タイブＹ−Ｂ−の基又は▲数式、化学式、表等があります▼基を示し、 Ｒ４は水素原子、（直鎖状、分枝状又は環状）Ｃ１ないしＣ６アルキル基、場合 により置換されたフェニル、場合により置換されたＳ−フェニル、場合により置 換されたベンジル又は次の基の１つ：▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼、又は▲数式、化学式、表等があります▼、を示 し、Ｂ及びＹは上述の意味を有し、ｍは１又は２を示す； ▲数式、化学式、表等があります▼（基Ｅ），基Ｅ中： Ｒ１，Ｒ３及びｍは上述の意味を有する；▲数式、化学式、表等があります▼（ 基Ｆ），基Ｆ中： Ｒ２及びＲ４は上述の意味を有する； ▲数式、化学式、表等があります▼（基Ｇ）基Ｇ中： Ｒ５は水素原子、（直鎖状、分枝状又は環状）Ｃ１ないしＣ６アルキル基、場合 により置換されたＳ−フェニル、場合により置換されたベンジル又は▲数式、化 学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼基を示し、Ｚは ＣＨ又はＮを示す；ｂ．場合により保護されたイオウー含有アミノ酸残基を示す ；又はｃ．Ｒはｎが０より小さく、Ａは下記のイオウー含有基Ｈ又はＩである場 合、ＯＨ基、（直鎖状、分枝状又は環状）Ｃ１−Ｃ６０−アルキル基、場合によ り置換された０−フェニル基、場合により置換された０−ベンジル基、上記基Ｅ 又は基Ｙ−Ｂも示し、Ｂ及びＹは下記の意味を有する；ＡはＣＨ基、Ｙに結合す る酸基及びＣＯに結合するアミノ基で置換された又は非置換のアミノ酸、又は次 の基の１つを示す：▲数式、化学式、表等があります▼（基Ｈ）基Ｈ中 Ｒ２は水素原子、（直鎖状、分枝状又は環状）Ｃ１ないしＣ６アルキル基、場合 により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、Ｃ１ないしＣ６ア シル基、場合により置換されたベンゾイル、アルコキシカルボニル基又は基ＣＯ −Ｘを示し、ＸはＲに関して上述した基Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ又はＧの１つを示す；（ １）はＹとの結合であり、そして （２）はＲ−ＣＯとの結合である；又は▲数式、化学式、表等があります▼（基 Ｉ），基Ｉ中： Ｒ６は水素原子、（直鎖状、分枝状又は環状）Ｃ１ないしＣ６アルキル基、場合 により置換されたフェニル、置換されたＳ−フェニル、場合により置換されたベ ンジル又は次の基の１つ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式 、表等があります▼を示し、Ｒ７はＯＨ基、Ｃ１−Ｃ６０−アルキル基、場合に より置換された０−フェニル基、場合により置換され０−ベンジル基、上記基Ｅ 又は基Ｙ−Ｂを示し、Ｂ及びＹは下記の意味を有し、そして（１）及び（２）は 上述の意味を有する；ｎは０又は１あるいは１より大きい； Ｙは酸素原子又はＮＨ基を示す； Ｂは下記の基を示す； α）式（ａ）の１．４：３．６−ジヒドロヘキシトールモノニトラート基▲数式 、化学式、表等があります▼ β）式（ｂ）のＣ１ないしＣ６イトールニトラート基▲数式、化学式、表等があ ります▼−（ｂ１）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ２）▲数式、化学式 、表等があります▼（ｂ３）・・・・・・→Ｃ６γ）式（ｃ）のイノシトール“ ｐ”−ニトラート基、ｐは１ないし５の整数である▲数式、化学式、表等があり ます▼（Ｃ１）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ５）δ）次のグルーブの １つ： ペンタエリスリトールから導かれた▲数式、化学式、表等があります▼、エチル トリメチロールメタンから導かれた−ＣＨ２−Ｃ（Ｃ２Ｈ５）（ＣＨ２−ＯＮＯ ２）２又はトリエタノールアミンから導かれた−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２− ＣＨ２−ＯＮＯ２）２とすべてのＯＨ及びＯＮＯ２組合せを 示す； に相当することを特徴とする、有機ニトラート。 ２．Ｒ，Ａ，Ｙ及びＢに関して夫々次の基：Ｒは次の基の１つを示す： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ａはｎが０以外である場合、場合により置換されたアミノ基、特にグリシン及び その誘導体、プロリン及びその誘導体、アラニン及びその誘導体、バニリン及び その誘導体及びフエニルアラニン及びその誘導体を示す；Ｙは酸素原子又はＮＨ 基を示す；及び Ｂは次の化合物から導かれる基である：▲数式、化学式、表等があります▼１． ４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール５−ニトラート▲数式、化学式、 表等があります▼１．４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール５−ニトラ ート▲数式、化学式、表等があります▼１．４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−マ イニトール５−ニトラート▲数式、化学式、表等があります▼１．４：３．６− ジアンヒドロ−Ｄ−テジトール５−ニトラート▲数式、化学式、表等があります ▼５−アミノ−１．４：３．６−ジアンヒドロ−５−デオキシ−Ｌ−イジト−ル ２−ニトラート ▲数式、化学式、表等があります▼２−アミノ−１．４：３．６−ジアンヒドロ −２−デオキシ−Ｄ−グルシド−ル５−ニトラート ▲数式、化学式、表等があります▼５−アミノ−１．４：３．６−ジアンヒドロ −５−デオキシ−Ｄ−グルシド−ル２−ニトラート ▲数式、化学式、表等があります▼２−アミノ−１．４：３．６−ジアンヒドロ −２−デオキシ−Ｄ−マンニト−ル５−ニトラート を有する、請求の範囲１記載の有機ニトラート。 ３．Ｉ．タイプＲ−ＣＯＯＨのチオ酸、式中Ｒは上述の意味を有する、を式ＩＩ の誘導体：（Ａ）ｎ−Ｙ−Ｂ、式中Ａ，Ｙ及びｎは上述の意味を有する、と反応 させるか、ＩＩ．式ＩＩＩの誘導体：Ｒ−ＣＯ（Ａ）ｎ、式中Ｒ，Ａ及びｎは上 述の意味を有する、を式Ｙ−Ｂの誘導体、式中Ｙ及びＢは上述の意味を有する、 と適当な溶剤中で及びノンエピマー化条件下に反応させることを特徴とする、請 求の範囲１又は２記載の有機ニトラートの製造方法。 ４．式ＩＩの誘導体を、 ▲数式、化学式、表等があります▼ から選ぶ、請求の範囲３記載の方法。 ５．式ＩＩＩの誘導体は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求の範囲３記載の方法。 ６．２−Ｏ−〔（３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−Ｌ−チアゾリジニル）カル ボニル〕−５−０−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール （１８）に相当する、請求の範囲１又は２記載の有機ニトラート。 ７．２−Ｏ−〔（４−Ｌ−チアゾリジニル）カルボニル〕−５−Ｏ−ニトロ−１ ．４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトールモノハイドロクロライド（１９ ）に相当する、請求の範囲１又は２記載の有機ニトラート。 ８．５−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトールのＳ− 〔（アセチルアミノ）メチル〕−Ｎ−〔（ｔ−ブトキシ）カルボニル〕−Ｌ−シ ステインエステル（２０）に相当する、請求の範囲１又は２記載の有機ニトラー ト。 ９．５−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトールモノハ イドロクロライドのＳ−〔（アセチルアミノ）メチル〕−Ｌ−システインエステ ル（２１）に相当する、請求の範囲１又は２記載の有機ニトラート。 １０．２−Ｏ−〔２−〔（フェニルメチル）チオ〕ベンゾイル〕−５−Ｏ−ニト ロ−１．４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール（２２）に相当する、請 求の範囲１又は２記載の有機ニトラート。 １１．２−Ｏ−〔２−〔（アセチルアミノ）メチル〕チオ〕ベンゾイル〕−５− Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール（２３）に相当 する、請求の範囲１又は２記載の有機ニトラート。 １２．５−Ｏ−〔（３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−Ｌ−チアゾリジニル）カ ルボニル〕−２−０−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトー ル（２４）に相当する、請求の範囲１又は２記載の有機ニトラート。 １３．５−Ｏ−〔（４−Ｌ−チアゾリジニル）カルボニル〕−２−Ｏ−ニトロ− １．４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトールモノハイドロクロライド（２ ５）に相当する請求の範囲１又は２記載の有機ニトラート。 １４．２−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトールのＳ −〔（アセチルアミノ）メチル〕−Ｎ−〔（ｔ−ブトキシ）カニボニル〕−Ｌ− システインエステル（２６）に相当する、請求の範囲１又は２記載の有機ニトラ ート。 １５．２−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトールモノ ハイドロクロライドのＳ−〔（アセチルアミノ）メチル〕−Ｌ−システインエス テルに相当する、請求の範囲１又は２記載の有機ニトラート。 １６．５−Ｏ−〔２−〔（フェニルメチル）チオ〕ベンゾイル〕−２−Ｏ−ニト ロ−１．４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール（２８）に相当する、請 求の範囲１又は２記載の有機ニトラート。 １７．ビス〔５−Ｏ−〔（２−チオ）ベンゾイル〕−２−Ｏ−ニトロ−１．４： ３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール（２９）に相当する、請求の範囲１又 は２記載の有機ニトラート。 １８．５−〔〔（４−Ｌ−チアゾリジニル）カルボニル〕アミノ〕−５−デオキ シ−２−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジトールモノハイ ドロクロライド（３０）に相当する、請求の範囲１又は２記載の有機ニトラート 。 １９．５−〔〔（３−ホルミル−２．２−ジメチル−４−Ｌ−チアゾリジニル） カルボニル〕アミノ〕−５−デオキシ−２−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジア ンヒド−Ｌ−イジトールモノハイドロクロライド（３１）に相当する、請求の範 囲１又は２記載の有機ニトラート。 ２０．５−〔〔（２．２−ジメチル−４−Ｌ−チアゾリジニル）カルボニル〕ア ミノ〕−５−デオキシ−２−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒドロ−Ｌ− イジトールモノハイドロクロライド（３２）に相当する、請求の範囲１又は２記 載の有機ニトラート。 ２１．５−アミノ−５−デオキシ−２−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒ ドロ−Ｌ−イジトールのＳ−〔（アセチルアミノ）メチル〕−Ｎ−〔（ｔ−ブト キシ）カルボニル〕−Ｌ−システインアミド（３３）に相当する、請求の範囲１ 又は２記載の有機ニトラート。 ２２．５−ミノ−５−デオイシ−２−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒド ロ−Ｌ−イジトールモノハイドロクロライドのＳ−〔（アセチルアミノ）メチル 〕−Ｌ−システインアミノ（３４）に相当する、請求の範囲１又は２記載の有機 ニトラート。 ２３．５−アミノ−５−デオキシ−２−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒ ドロ−Ｌ−イジトールのＳ−〔（２−ニトロフエニル）チオ〕−Ｎ−〔（ｔ−ブ トキシ）カルボニル〕−Ｌ−システインアミド（３５）に相当する、請求の範囲 １又は２記載の有機ニトラート。 ２４．５−アミノ−５−デオキシ−２−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒ ドロ−Ｌ−イジトールのＮ−〔（ｔ−ブトキシ）カルボニル〕−Ｌ−メチオニル アミド（３７）に相当する、請求の範囲１又は２記載の有機ニトラート。 ２５．５−〔〔２−〔（フェニルメチル）チオ〕ベンゾイル〕アミノ〕−５−デ オキシ−２−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジトール（３ ９）に相当する、請求の範囲１又は２記載の有機ニトラート。 ２６．２−〔〔（４−Ｌ−チアゾリジニル）カルボニル〕アミノ〕−２−デオキ シ−５−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトールモノハ イドロクロライド（４０）に相当する、請求の範囲１又は２記載の有機ニトラー ト。 ２７．２−アミノ−２−デオキシ−５−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒ ドロ−Ｄ−グルシトールのＳ−〔（アセチルアミノ）メチル〕−Ｎ−〔（ｔ−ブ トキシ）カルボニル〕−Ｌ−システインアミド（４１）に相当する、請求の範囲 １又は２記載の有機ニトラート。 ２８．２−アミノ−２−デオイシ−５−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒ ドロ−Ｄ−グルシトールモノハイドロクロライドのＳ−〔（アセチルアミノ）メ チル〕−Ｌ−システインアミド（４２）に相当する、請求の範囲１又は２記載の 有機ニトラート。 ２９．２−アミノ−２−デオキシ−５−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒ ドロ−Ｄ−グルシトールのＮ−〔（ｔ−ブトキシ）カルボニル〕−Ｌ−メチオニ ンアミド（４３）に相当する、請求の範囲１又は２記載の有機ニトラート。 ３０．２−〔〔２−〔（フェニルメチル）チオ〕ベンゾイル〕アミノ〕−２−デ オキシ−５−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール（ ４５）に相当する、請求の範囲１又は２記載の有機ニトラート。 ３１．５−〔〔２−〔〔（４−Ｌ−チアゾリジニル）カルボニル〕アミノ〕−１ −オキソエチル〕アミノ〕−５−デオキシ−２−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６− ジアンヒドロ−Ｌ−イジトールモノハイドロクロライド（４６）に相当する、請 求の範囲１又は２記載の有機ニトラート。 ３２．５−〔〔〔〔２−〔（フエニルメチル）チオ〕ベンゾイル〕アミノ〕−１ −オキソエチル〕アミノ〕−５−デオキシ−２−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６− ジアンヒドロ−Ｌ−イジトール（４７）に相当する、請求の範囲１又は２記載の 有機ニトラート。 ３３．５−〔〔２−〔〔（３−ホルミル−２．２−ジメチル−４−Ｌ−チアゾリ ジニル）カルボニル〕アミノ〕−１−オキソエチル〕アミノ〕−５−デオキシ− ２−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒドロ−Ｌ−イジトール（４８）に相 当する、請求の範囲１又は２記載の有機ニトラート。 ３４．Ｎ−〔（ｔ−ブトキシ）カルボニル〕グリシンエステル５−Ｏ−ニトロ− １．４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール（１）は中間体である、請求 の範囲３記載の方法。 ３５．５−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトールモノ ハイドロクロライドのグリシンエステル（２）は中間体である、請求の範囲３記 載の方法。 ３６．２−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトールモノ ハイドロクロライドのグリシンエステル（３）は中間体である、請求の範囲３記 載の方法。 ３７．５−アミノ−５−デオキシ−２−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒ ドロ−Ｌ−イジトールのＮ−［（ベイジルオキシ）カルボニル〕グリシンアミド （４）は中間体である、請求の範囲３記載の方法。 ３８．５−アミノ−５−デオキシ−２−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒ ドロ−Ｌ−イジトールのＮ−〔（ｔ−ブトキシ）カルボニル〕グリシンアミド（ ５）は中間体である、請求の範囲３記載の方法。 ３９．５−アミノ−５−デオキシ−２−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒ ドロ−Ｌ−イジトールモノハイドロクロライドのグリシンアミド（６）は中間体 である、請求の範囲３記載の方法。 ４０．５−アミノ−５−デオキシ−２−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒ ドロ−Ｌ−イジトールのＮ−［（ｔ−ブトキシ）カニボニル〕−Ｌ−レアラニン アミド（７）は中間体である、請求の範囲３記載の方法。 ４１．５−アミノ−５−デオキシ−２−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒ ドロ−Ｌ−イジトールのＬ−アラニンアミド（８）は中間体である、請求の範囲 ３記載の方法。 ４２．５−アミノ−５−デオキシ−２−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒ ドロ−Ｌ−イジトールのＮ−〔（ｔ−ブトキシ）カルボニル〕−Ｌ−バリンアミ ド（９）は中間体である、請求の範囲３記載の方法。 ４３．５−アミノ−５−デオキシ−２−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒ ドロ−Ｌ−イジトールのＮ−〔（ｔ−ブトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フエニルア ラニンアミド（１１）は中間体である、請求の範囲３記載の方法。 ４４．５−アミノ−５−デオキシ−２−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒ ドロ−Ｌ−イジトールモノハイドロクロライドのＮ−〔（ｔ−ブトキシ）カルボ ニル〕−Ｌ−フエニルアラニンアミド（１２）は中間体である、請求の範囲３記 載の方法。 ４５．５−アミノ−５−デオキシ−２−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒ ドロ−Ｌ−イジトールのＮ−〔（ｔ−ブトキシ）カルボニル〕−Ｌ−プロリンア ミド（１３）は中間体である、請求の範囲３記載の方法。 ４６．５−アミノ−５−デオキシ−２−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒ ドロ−Ｌ−イジトールのし−プロリンアミド（１４）は中間体である、請求の範 囲３記載の方法。 ４７．２−アミノ−２−デオキシ−５−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６ジアンヒド ロ−Ｄ−グルシトールのＮ−〔（ｔ−ブトキシ）カルボニルグリシンアミド（１ ５）は中間体である、請求の範囲３記載の方法。 ４８．２−アミノ−２−デオキシ−５−Ｏ−ニトロ−１．４：３．６−ジアンヒ ドロ−Ｄ−グルシトールのグリシンアミド（１６）は中間体である、請求の範囲 ３記載の方法。 ４９．請求の範囲１，２又は６ないし３３のいずれか１つに記載された有機ニト ラート少なくとも１個を単独で又は薬学的に相容な有効な成分及び／又は賦形剤 との組合せで含有することを特徴とする、薬剤。 ５０．請求の範囲３４ないし４８のいずれか１つに記載された誘導体を含有する ことを特徴とする、薬剤。