TW213906B

TW213906B -

Info

Publication number: TW213906B
Application number: TW081108315A
Authority: TW
Inventors: Helmut Bohn
Original assignee: Hoechst Lab
Priority date: 1991-08-07
Filing date: 1992-10-17
Publication date: 1993-10-01
Also published as: CA2113922A1; HU9400327D0; WO1993003037A1; HUT70546A; ZA925892B; EP0530887A1; FR2680173B1; US5591758A; MX9204613A; JPH07500817A; EP0604459A1; FR2680173A1

Description

A6 B6 21390^ 五、發明説明（1 ) (請先閲讀背面之注意事項再填本發明僳颺於新穎有機硝酸酯，彼等之製法以及彼在治療血管疾病及尤其是治療心痃痛方面的用途。心痃痛像由於突然及可逆式心肌絶血而發作且僳當心肌之氣氣需求大於冠狀動脈循環供應量時發生。多年來業已被用於治療心痃痛之有機硝酸酯因為經由在半胱胺酸存在下，硝酸酯形成期間内所形成之氧化氮提高了可溶性鳥嘌昤核苷酸琛化酶之量而誘起血管平滑肌纖維之鬆弛。通常，它們的血液動力作用如下：一靜脈擴張，特別是伴隨著靜脈回流，心室琪充壓力及左心房體積（LV)之降低，因此，心室壁膜張力降低 f 一動脈血管擴張：充血後降低以及從左心室流出之時間減短；以及一在心跳速率及收縮中之反射提高（？.1)叩£1?61&-1.， Rev. Med. Brux.， 1989, 10 . 82—88) Ο 經濟部中央標準屬Μ：工消費合作社印製這些産物中最佳者是為三硝酸甘油酯，其具有最快速之作用；已發展出其他衍生物，但其作用較慢且作用時間較長。除了三硝酸甘油酯之外，以下亦為有機硝酸酯之實例 :四硝基赤蘚醇、六硝基環己六醇、四硝基季戊四醇、硝酸普帕地醋（propatyl nitrate)、5—單硝酸異山梨糖酷(isosorbide 5-mononitrate, I S— 5—MN) 、 2 衣纸張又度適用中围因家標毕（CNS)甲4规tS (210 X 297公定） 81.9.25,000 §據:

V A6 B6 五、發明説明（2) 一硝酸異山梨糖酵酯（IS — 2 — MN)、2 —硝酸異甘露醇酯（isomannide 2-nitrate)及三確基三乙醇胺、及其經取代衍生物，尤其是硝酸一1,4:3, 6—二脱水己糖醇酯之胺基丙醇衍生物。在穿透至平滑肌纖維内之後核苷酸環化酶依下列過程活化：有機硝酸醏將為鳥嘌昤 •CNC^i <1 請先閲讀背面之注意事項再填 % 急速反應性急速I 反應性；鳥嘌昤核苷酸環化酶鬆弛裝

R Ο N 0 2 硝基甘油訂經濟部中央捸準局SX消費合作社印製其証明它傜為S —亞硝基硫醇（R 〃一 SNO),其可活化鳥嘌昤核苷酸環化酶。硫醇基之細胞内耗竭將和急速反應成有機硝酸酯之現象（其定義為重複投藥期間内物質活性喪失而需提高量以獲致相同作用）有關。此一急速反應性可以幾種形式避免：一它可存在於已建立之解離期間内（間斷投服，短作用組成物（U. ELKAYAN. Ann· Inter. Med.，1 9 9 1， 1 1 4. 8, 667-677), 一同時投服半胱胺酸衍生物；匕紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)肀4蜆格（2i0 X 297公赘） 81.9.25,000

2139G A6 B6 五、發明説明（3) 一投服可避免此一快速反應之衍生物；例如歐洲專利申請案EP 362 575掲示結合至含硫之胺基酸上的脂肪酸硝酸插，其可避免或減弱快速反應性。但是，關於前述申請案中掲示之化合物，就藥理或毒性而言並，所産生之消退不足。因此，本申請人希望提供新穎之有機硝酸酯，其具有顯著改良之活性（特別是有闢傅送數量及横越細胞障壁）且不産生任何急速反應性且其起始物之毒理及藥理僳屬已知的。 * 本發明僳闊於有機硝酸_，其特徽在於它像具有以下通式I : R-CO-(A)„-Y-B ( I ) 式中： £_示 a.下列C、D、E、F和G基圃之一 (請先閲讀背面之注意事項再埸¢/ .i 裝· 訂· -線- 經濟部中央標準M, Ά 工消費合作社印

(C基圃）在C基團中： Ri示H,(直鍵、支鏈或環狀一院基，本纸張尺度適用中國國家橒準（CNS)甲4规格（WO X 297公贷 81.9.25,000 2t39v> A6 B6 五、發明説明（4 ) 任意經取代苯基或任意經取代苯甲基； R2*H,(直鍵、支鍵或環狀）Cz — C6烷基，任意經取代苯基，任意經取代苯甲基，Ci 一 C6醛基，任意經取代苯醯基、烷氣基羰基或C0 — X基，其中，X 示C基面或以下定義之D、E、F或G基園，而m示1或 2 ；

(D基圃）請先閲讀背面之注意事項再填- Η 裝經濟部中央搮準屬霣工消费合作社印製在D基團中： R i和R 2悉如上定義； R3示〇H,(直鏈，支鍵或環狀）Ci 一 CeO — 烷基，任意經取代◦一苯基，任意經取代0—苯甲基，如上定義之E基圍，Y-B—或NH-CH(COOR3)CH2-S-匕型基團，其中，R3*H,(直鏈，支鍵或環狀）Ci 一 ce烷基，任意經取代苯基，任意經取代S —苯基，任意經取代苯甲基或下列基團之一：CH3-CO-NH-CH2、 b-y-co-ch(nh-coo-c(ch3)3ch2-s，或 B-Y-CO-CiHNi^SHCUCiU-S , B和 Y悉如上定義，而 m 示1或2 ; 訂本纸張尺度適用中13國家標毕〈CNS)甲4規格（1Π0 X 297公货） 81.9.25,000 — 五、發明説明（5 )

(E基園），在E基園中： Ri、Ra和m悉如上定義 ^4*5·^ f請先W讀背面之注意事項再磷窝 (F基圃） -丨装· 在F基圍中： R2、R4和m悉如上定義；訂·

經濟部中央標準局w工消費合作社印製 (G基園），在G基圃中： R5*H,(直鍵，支鍵或環狀）Ci 一Ce烷基，任意經取代苯基，任意經取代S—苯基，任意經取代苯甲基或(^3-0：0-闕-(：112或8-丫-(：0-(：52113-3基團而2示(：9或 N ； b. 任意經保護之含硫胺基酸殘基；或 c. R亦示（當η不為〇而A示含硫之Η基圃或如下衣纸張尺度適用中國國家橒準（CNS)甲4規格（210 X 297_ g 81.9.25,000 21390 A6 B6 五、發明説明（6 ) 定義之I時），〇H,(直鍵，支鏈或環狀）Ci_ C^O _烷基，任意經取代Ο —苯基，任意經取代〇 —苯甲基，如上定義之E基團或Y—B基，B和Y悉如下定義 t A-示CH2基團，經取代或未經取代胺基酸而其酸基圃結合至Y及胺基圍結合至C0,或下列基圃之一： (Η基圃） (請先閲讀背面之注意事項再填寫ί-κ) 丨裝. 在Η基圍中； R2*H,(直鍵、支鍵或環狀）Ci 一Ce烷基，任意經取代苯基，任意經取代苯甲基，C: —Ce醯基，任意經取代苯醯基、烷氧羰基或CO — X基圃，其中，X 示如上定義C、 D、 E、 F或G基園之一， (1 )像和Y結合，而 (2)像和R—CO結合；或 R6一ς ( I 基團），在I基團中：示H,(直鍵、支鍵或環狀）C, 一 C,烷基，任意經取代苯基，任意經取代S—苯基，任意經取代苯甲衣饮張尺度適甲办國因京梓準（CNS)甲4規格（210 X 297公楚）~ 9 - 訂· 經濟部中央櫺準局员工消費合作社印製 81.9.25.000 己糖 A6 B6 五、發明説明（7 ) 基或下列基園之一：ch3-co-nh-ch2、 S-CH2-CH-(CO-R7)-NH-CH2-CH2-NH-B ,其中，R7 示 OH、C2 — ce 0 —烷基，任意經取代〇 —苯基，任意經取代〇—苯甲基，如上定義E基圃或Y—B基圍，B和 Y悉如下定義；以及 (1 )和（2 )悉如上定義； ILJ示0或1或大於1 ; X_示氣原子或NH基團； £_示： a)通式（a)所示二脱水一 1，4 : 3, 6 醇單硝酸酯基圍： (請先閲讀背面之注意事項再填寫(h) ί'

訂- b)通式（b)所示C: — C5糖醇（it〇l)硝酸醋，以及經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 -0N02 (bL) -〇N〇2 ΟΝΟ 2 (b-' ΟΝ〇2 .0Ν02 (b3) C5 C)通式（c)所示環己六醇、'對〃一硝酸醋基圃， P示整數1 _ 5 : 了0 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（8

N〇2 所有組合至於

δ δ δ d )下列基園之一： -CH2-C(CH2-ON〇2)3基園，其源自季戊四醇，基圃，其源自乙基三羥甲基甲烷；或者 -CH2-CH2-N(CH2-CH2-0N02)2基函，其源自三乙醇胺請先閱讀背面之注意事項再填寫- Λ 裝以及所有OH和ON〇2之組合。本發明之通式I化合物涵括它們的各種異構物。在本發明中，經取代苯基和經取代苯甲基上之取代基利於選自下列基圄：N〇2、鹵原子和CV3 (其中，ν 示鹵原子或低烷基）。因此製得之有機硝酸酯令人訝異的具有顯著優於先前技藝之硝酸酯的活性且不産生急速反應性。此一硝酸酯特別可用為血管鬆弛劑，尤其是用以治療某些心臓血管疾病以及更有用於治療心痃痛。它們亦具有類似已知有機硝酸酯（其可用於對照組）之藥理及毒理數據的優點。依本發明之有利體条，較理想之通式I化合物包含R 、Α、Υ和Β之下列各基團： -11 訂經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 81.9.25,000 297公兌 ^1390 A6 B6 五、發明説明（9) 示下列基圍之

(CH3),C.〇OC*HN^^

CH: HCI 3*5·η α S.CH:*CsHj 請先閲讀背面之注意事項再填寫貝 α: •CHvNH.CO*CH,

装訂經濟部中央標準局®c工消費合作社印製示任意經取代之胺基酸基團（當n不為〇時），且特別是甘胺酸及其衍生物，脯胺酸及其衍生物，丙胺酸及其衍生物，纈胺酸及其衍生物以及苯基丙胺酸及其衍生物；本纸張尺茂迺甲Ψ a园家樣準（CNS) V 4规格（21丨）X 297公货） -12 - 81.9.25.000

A6 B6 五、發明説明（1C>) i_示氧原子或NH基臞；以及 £_示源自下列化合物之基園： 1，4: 3, 6 -二脱水一 D-葡糖醇U- 1，4 : 3，6 —二脱水一 D—葡糖醇（g-〇N〇i lucitol ) 2 —硝酸醋 1,4:3, 6-二脱水一D—甘露糖醇5 ύ \)Ν〇2 一硝酸酯 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫广貝) -裝.

1, 4:3，6 -二脱水一D —伊地醇（卜 N〇2 ditol ) 5 —硝酸酯訂·

h2^ H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η：Ν η

5 —胺基一 1，4:3，6 —二脱水一 5 — ’〇N〇2脱氧基—L 一伊地醇2—硝酸酯 — 2 —胺基一1，4 : 3，6 —二脱水一 2 — 脱氧基一 D—葡糖醇5 —硝酸酯 5 —胺基一 1, 4:3，6 —二脱水一 2 ^ 'Όνο-, 脱氣基一D -葡糖醇2 —硝酸酯 81.9.25,000 =13- A6 B6 五、發明説明（u) Η,Ν

2 —胺基一 1，4:3, 6 — 二脱水一 2 — \〇2脱氣基一 D —甘露糖醇5 —硝酸酯。通常，本發明之有機硝酸酯包含硫代酸R_COOH ,其結合伊地醇或二氫伊地醇型有機硝酸酯於前述硝酸酯之0H或NH基團上。幾種基圃因此係根據結合硝酸酯之酸的R基画而區分為： ♦硫代脯胺酸及其衍生物（C、 D、 E基園）； •半胱胺酸衍生物（F基圃）及其他含硫胺基酸之衍生物；以及 •硫代水揚酸（G基園）或3 —魏基吡啶羧酸之衍生物。令人驚訝的是所有這些産物兼具心臓血管条統活性（血管鬆弛劑活性，尤其是抗心痃痛），以及減少急速反應現象。本發明亦關於本發明之有機硝酸酯製法，其特徽在於 (請先閲讀背面之注意事項再填寫疒頁) •-裝. 訂· .線. 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 81.9.25,000 I. R — COOH型硫酸（其中，R悉如上定義）和通式I : (A) „ —Y — B (式中，A、Y、B和η悉如上定義）反應， I.或者通式BIR — CO — (Α)η (式中，R、A 和η悉如上定義）所示衍生物與通式Y_B所示衍生物（其中，Y和B悉如上定義）在適當溶劑中及非差向異構條件下反應。 -----Μ- 2189G〇 A6 B6 五、發明説明（12)有利的是溶劑特別是不受限制的：二氣甲烷、乙睛、二甲基甲醛胺、乙酸乙酯或四氫呋喃。根據前述製法之有利體糸，通式Π之衍生物像選自：

請先閲讀背面之注意事項再填寫才頁

T

.標準局員工消費合作社印製根據前述製法之另一有利體条，通式11之衍生物像為纸張尺度id甲中因囚家樣準（OJS) <P 4規格（210 X 29/ % ;

〇-HN-CH,-CO IS 81.9.25,000 21390ο Α6 Β6 一 Y — B，其中，η 裝五、發明説明（13) 令人驚訝的是通式I所示衍生物具有對心臓血管条統之作用且待別是抗心痃痛活性。通式I所示衍生物及通式I所示衍生物均具有充作治療心臓血管疾病而尤其是治療痃痛用藥物之用途。除了以上規定之外，本發明還包括其他規定，其將由以下有開本發明檫的之製法實施實例的說明而顳而易知。但是，吾人需清楚地了解這些實例僅供説明本發明之標的而不構成其範圔範圍。實例： I 一中間體之合成 I 一 a :通式I之（A) 以下表I列出所合成之各種衍生物請先閩讀背面之注意事項再填頁 ^線經濟部中央標準局貝工消費合作社印製度尺張 si 又0 *· :'-4· 29 81.9.25,000 21390ο 五、發明説明（14 Α6 Β6 表經濟部中央標準局貝 X 消費合作社印製 Y-B 有機酸塩胺基酸 Q；X〇说。: n a Φ 4 « 0ΝΌ 1 Φν i n QNO: Λ QH5-H2C-OOC-KN-CH2-CO * (· 4 (C:-:3)3C.OOC-HN.C:-:rCO t 1 5 15 HCI . KjN-CKrCO 2 3 6 i 16 I I (CH3)3C-OOC-KN-CH-CO i:-:3 7 t KC1. Κ-,Ν-CH-CO * in, a (CH3)3C-OOC-HN-CH-CO d:-: 9 KC1. HzN-CH.CO (ch3)2ch ^Q I (CH3)3C-OOC-HN-C：-：-CO C6H5-ch! u HQ . H2tN-CH-CO 12 i I a。 (CHO.C-OOC 13 HCl.P"00 I 14 丨裝. 訂· (請先閱讀背面之注意事項再填sk .線. 貝) 本纸張尺度適用中园ϋ家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 ^¾) ~ 17 81.9*25,000

U A6 B6 經濟部中央標準居具工消费合作社印製五、發明説明（15 ) 在以下實例中所使用之縮寫代號具有下列意義： B o c :丁氣羰基， DCC : 1, 3 —二環己基碩化二醛亞胺， D C U : 1 , 3 —二環己基脲， HOBt : 1 —羥基苯並三唑水合物， CMC : 1 一環己基一 3 —（2 —嗎啉基乙基）碩化二醯亞胺一甲（替）一對一甲苯磺酸酯， CMU : 1 —琛己基一 3 — （2—嗎啉基乙基）脲一甲 (替）一對一甲苯磺酸酯， CBZ :苯甲氣羰基。簧例 1 :5 — 0 —硝基一 1, 4:3, 6 —二脱水一D — 葡糖醇之N —〔（第三丁氣基）羰基〕甘胺酸酯（1 ): lg (5. 23mm〇5) 1, 4:3，6 —二脱水一D—葡糖醇一5—硝酸酯，〇. 92g (5. 25 mmoi) N— t— Boc —甘胺酸，2. 22g ( 5· 24mmo)n CMC 及 0. 08g (◦. 52 m m ο 4 _吡咯烷並吡啶在4 0 m又二氯甲烷（在戊烯上安定及在氧化鋁上乾燥）中攪拌24小時。濾除 CMU之後，加入50m$二氣甲烷而溶液依序用30 mi?之5%之酸溶液，3〇mi水，30mi?重碩酸鈉半飽和溶液洗滌及用30m又水洗滌3次，然後，在硫酸鈉上乾燥。過濾及蒸發瀘液之後，産物用乙酸乙酯再結晶。得到0. 85g (産率= 47%)。 (請先閲讀背面之注意事項再填sk 裝· 訂_ 線·

本纸張尺度適用中國园家橒準（CNS)甲4规格（210 X 81.9.25.000 21390〇 Α6 Β6 五、發明説明（16) m . P . =13 0 — 1 3 1 1C 〇元素分析 C Η Ν 理論值（〇·45 H20) 43.80 5.90 7.85 實測值 43.9 5.7 7.7 賁例 2 : 5 — 0—胺基一 1，4 : 3，6 —二脱水一 D — 葡糖醇單氫氯酸塩之甘胺酸酯（2 )：將6. 6g以上産物（1)加至45mj乙酸乙酯中之2N氫氯酸溶液中。在周溫下攪拌溶液10小時且過濾所形成之沉澱物及用乙醚洗滌，然後，用甲醇再結晶。得到3. 2g純化産物（産率= 59%)。 m. p. =196¾ (分解），〔a〕 =+113. 5 ( c 〇.6 水）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫丨裝. 訂- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製元素分析 C Η Ν 0 理論值（0.16 Η20) 33.40 4.66 9.73 39-81 實測值 33.4 4.6 9.6 40.1 實例3 : 2-0 —硝基一1, 4 : 3，6—二脱水一D — 葡糖醇單氫氣酸塩之甘胺酸酯（3): 4g (20. 9mm〇5)1， 4:3， 6—二脱水一 D—葡糖醇一2 —硝酸酯，3. 4g (19. 4 mmoi?) N—t—Boc — 甘胺酸，8. 8g ( 本纸張尺度適用中同國家橒注（CNT<5)甲4規格·（210 X 297公犛）-19 _ 81.9.25,000 Α6 Β6 2139〇〇五、發明説明（17) 20. 9mm.oi?) CMC 及〇· 28g ( 2 m m ο ί ) 4 一吡咯烷並吡啶在1 2 0 m j?二氦甲烷（在戊烯上安定及在氧化鋁上乾燥）中，周溫下攪拌24小時。濾除 CMU之後，加入130mp二氯甲烷且如（1)洗滌及乾燥溶液。分離出5. 85g預期産物之油狀物。將此油狀物溶入42m)2乙酸乙酯中之2N氫氦酸溶液。在周溫下10小時之後，過濾出所形成之沉澱物且用乙越洗滌，然後，用無水甲醇再結晶。得到2. 5g (産率=45% )〇 m. p. =188 — 189t：(分解），〔a〕 = + 88.1(c 0.6水）〇 (請先閲讀背面之注意事項再填窝和λ) 裝· 元素分析 C Η Ν 理論值 33.75 4.60 9.84 實測值 34.0 4.5 9.8 實例4 : 5 —胺基一 5 —脱氣基一 2 — 0 —硝基一 1，4 :3，6 —二脱水一 L 一伊地醇之N —〔（苯甲氧基）幾基〕甘胺酸醛胺（4 ): 在70m$無水二氛甲烷中之1.43g (7. 5 mmoiM 5 -胺基一 1，4:3，6 —二脱水一5 —脱氧基一 L —伊地醇一 2 —硝酸酯溶液在周溫下攪拌。依序加入 1. 54g (7. 41mmoJ2) N-CBZ —甘胺訂· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製酸及 1. 523g (7. 41mm〇j?) DCC。反應本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21〇 X 297公货）-20- 81.9.25.000

^139C >〇 A6 B6 五、發明説明（18) 24小時之後，過濾DCU且蒸去溶劑，層析所得油狀物 (氧化矽，230 — 400網目ASTM)。分離出之化合物用乙醚結晶後，再以乙酸乙酯/二異丙醚混合物再結晶〇得到2 S ( 産率= 7 0 %) 〇 m ♦ P .= 7 5 —— 7 6 t： 9 C a 〕 = + 2 4 .7 ( C 1 •乙醇）。元素分析 C Η Ν 理論值 50. 39 5.02 11. 01 實测值 50. 2 5.1 10. 9 nit 貫例 15:5 胺基一 5 脫氣基；—2 — 0 — 硝基一 1 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫私 —裝· 經濟部中央標準屬KK工消费合作社印製 :3, 6 —二脱水一 L —伊地醇之N —〔（第三丁氧基）羰基〕甘胺酸醯胺（5)：在270mi無水二氛甲烷中之6g (31. 5 mmoi?) 5 —胺基一 1, 4:3, 6 —二脱水一5 —脱氧基一L一伊地醇一2—硝酸酯溶液在周溫下攪拌。依序加入 5. 4g (3〇. 8mmo 芡）N—t— Boc —甘胺酸及6· 4g (31mmoi2) DCC。反應24小時之後，過濾DCU且蒸發溶劑，層析於二氣化矽（230 一400網目ASTM)上層析而分離出之化合物用甲醇再結晶。得到7. 75g (産率= 72%)。 m. P. =1180C0 訂. fe·纸张又度適用中围®家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷）一21 — 81.9.25.000 ,r% 〇 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（19 ) 實例6 : 5 —胺基一 5 —脱氣基一2 — 0—硝基一 1，4 :3, 6—二脱水一L一伊地酵單氳氣酸塩之甘胺酸醯胺 (6 )：將4. 75g以上化合物（5)加至35mmoi2甲醇中之1. 7N氣氣酸溶液中。在周溫下攪拌溶液1〇小時且過濾所形成之沉澱物並用無水乙醚洗滌。産物用甲醇再結晶；得到3. 3g (産率= 85¾)。 m . p · = 1 9 8 ΐ：(分解），〔a〕 =-2. 5 ( c 1，水）〇元素分析 C Η N Cl 理論值 33·87 4.97 14.81 12.49 賁測值 34.1 4.8 14.7 12.3 鹼形態之此一化合物僳如下製成：讓氛氣在周溫下攪拌同時，在2. 35g (6)中起泡。過濾所形成之氯化銨且在蒸發溶劑之後見及殘餘油狀物之結晶。用乙酸乙酯 /二異丙醚混合物再結晶之後得到1. 85g (産率= 9 0%)。 m · p . = 8 1 Ό 〇實例7:5—胺基一5—脱氣基一2—0-硝基一1,4 :3, 6 —二脱水一 L 一伊地醇之N —〔（第三丁氧基）羰基〕一 L 一丙胺酸醛胺（7 ): (請先閲讀背面之注意事項再填μ{λ ) i裝. 訂. .線· 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)甲4規格（2】0 X 297公兑）一 81.9.25,000 A6 B6 2ΠΓ9ΤΓ3 五、發明説明（20) 7〇mj無水二氛甲烷中之2g (10. 5mmoi )5—胺基一1,4:3， 6_二脱水一5—脱氣基一L 一伊地醇一 2 —硝酸酯溶液在周溫下攪拌。依序加入2 g (10. 5mmoiM N — t—Boc — L — 丙胺酸，4 .4 6 g (10. 5mmoi) CMC 及 1. 42g ( 10. 5mmojn HOBt。反應24小時之後，加入二氣甲烷而有機層如（1)洗滌及乾燥。分離3. 1 5 g 固體，此固體用甲醇再結晶。得到2.15g (産率= 56%) 〇m. p. =133*0, 〔a〕 =+15. 8 ( c 0.6,乙醇）。 (請先聞讀背面之注意事項再璜寫私美) 丨裝· 元素分析 C Η Ν 理論值 46.53 6.41 11.62 實測值 46.8 6.4 11.5 訂· 經濟部中央標準局β:工消費合作社印製實例8 : 5 —胺基一 5 —脱氣基一 2 — O —硝基一 1, 4 :3, 6—二脱水一L一伊地醇單氫氛酸塩之L一丙胺酸醯胺（8 ): 將3. 05g以上化合物（7)加至38m$甲醇中之1 . 7N氫氣酸溶液。在周溫下攪拌懸浮液24小時（混合物在反應3小時之後變成澄清），再於真空下濃縮且由加入乙醚而沉澱出白色固體。得到2. 6g固髏，此固體再用甲醇再結晶。最後回收2. lg (産率=83%) 〇本纸張尺,¾適用中同同家橒準（CNS)甲4規格（21Λ X 297公犛）一23 81.9.25,000 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 挪，，-'_ B6 五、發明説明（21) m. ρ. =189ΐ!(分解），〔a〕 = + 9. 3 ( c 0.6，水）〇元素分析 C Η Ν Cl 理論值 36-31 5.42 14.11 11.90 實測值 36.5 5.5 14.2 11.9 實例9 : 5 —瞭基一 5 —脱氣基一2 — 0 —硝基一 1，4 :3, 6 —二脱水一 L 一伊地醇之N —〔（第三丁氧基）羰基〕一L 一纈胺酸醛胺（9)：在22〇m5無水二氯甲烷中之3. 4g (17. 8 mmoi?) 5 — 胺基一1，4:3，6_ 二脱水一5 — 脱氧基一L 一伊地醇一 2 —硝酸酯溶液在周溫下攪拌。依序加入 3. 7g (17mm〇i) N— t— Boc- L —缀胺酸，7. 56g (17. 8mm〇5) CMC 及 2· 4 g (17. 8mmoin HOBt。反應 21 小時之後，加入二氯甲烷而其後之過程如（1)之製備；固體再用甲醇/石油醚混合物再結晶；得到3. 55g (産率=54 %) 〇 m. p. =130-13110, 〔a〕 = + 3 0. 6 6 ( c 0.6,乙醇）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫和奚) 丨裝，訂- -1#. 元素分析 C Η Ν 理論值 49.35 6.98 10.79 农紙張K /f適用中圃围家橒準（CNS)甲4規格（210 X 297公赘）-24_ 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（22) 實測值 49.4 6.7 10.6 此一化合物用2N乙酸乙酯中之氩氦酸溶液處理以使第三丁氧羰基能被移除而形成對應胺之氫氣酸塩（10) 。此一化合物未再結晶。實例10:5—胺基一5—脱氣基一2—0_硝基一1， 4:3, 6 —二脱水一 L 一伊地醇之N—〔（第三丁氣基 )羰基〕一 L 一苯基丙胺酸醯胺（11): 250mJ2無水二氣甲烷中之3. 8g (20 mmoi?) 5 — 胺基一1, 4:3, 6 — 二脱水一 5 — 脱氧基一L一伊地醇一2—硝酸酯溶液在周溫下攪拌。依序 (請先《讀背面之注意事項再填寫和美： |裝_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製加入 5 . 2 S ( 1 9 . 6 m m ο il ) Ν — t 一 B o c — L -苯基丙胺酸 t 8 .4 8 S ( 2 0 m m ο )2 ) C M C及 2 . 7 g ( 2 0 m m ο 又 ) Η 0 Β t 。反應 2 4小時之後，其後過程如 ( 1 )之製備 f 固體再以絶對乙醇再結晶；得到 4 . 4 5 g 白色固體 ( 産率 = 5 2 % ) 0 m · P · = 1 5 7 一 1 5 9 1C f 〔a ] + 2 5 (c 0 • 6 9 乙醇）ο 兀素分析 C Η Ν 理論值 54. 91 6 • 22 9.60 實測值 54. 7 6 .2 9.6 訂- f 81.9.25,000 衣纸張又茂適用中园围家橒m (CNS)甲4规格（210 X 297公穿）_ 25 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（23) 實例11:5—胺基一5_脱氧基一2—Ο—硝基一1， 4:3, 6—二脱水一L一伊地醇單氫氢酸塩之L一苯基丙胺酸醛胺（1 2 ): 將4. 2g以上化合物（11)加至50m5甲醇中之2N氫氛酸溶液中。混合物在周溫下攪拌懸浮液20小時，然後，在真空下濃縮而得粘稠塊龌在二氧化矽（ 230 — 400網目ASTM)上層析。分離油狀物，再用乙醇處理；移除不可溶之油狀部份而白色固體再由加入乙醚而從乙醇層再結晶。産物用甲醇/二異丙醚混合物再結晶。得2. 15g (産率= 60%)。 m. P. =17 5^ (分解），〔a〕 = + 53 (c 0.6，水）〇元素分析 C Η Ν 理論值（0.7 b〇) 46.62 5.57 10.87 實測值 46.5 5.4 10.9 實例12 : 5 —胺基一5 —脱氧基_2 — 0 —硝基一1, 4 : 3，6 —二脫水一 L 一伊地醇之N —〔（第三丁氣基 )羰基〕一 L 一脯胺酸醯胺（13)：在125m$無水二氯甲烷中之2. 5g (13. 1

mmoi?) 5 —胺基一1，4:3，6—二脱水一5 —脱氯基一 L —伊地醇一2 —硝酸酯溶液在周溫下攪拌。依序加入2. 8g (13. Ommo芡）N-t-Boc-L 木紙張又茂逋用中圃國家標準（CNS)甲4規格（2丨0 X 297公皆）一 26 - 81.9.25 000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫^¾) _裝_ 訂· -W · A6 B6 五、發明説明（24) 脯胺酸，5. 5g (13mmo芡）CMC及1. 75g (1 3 m m o j? ) HOBt。反應24小時之後，其後過程如（1)之製備；所得固髏用乙酸乙醢再結晶；得到 2. 9g (産率= 57%)。 m. p. =117-118¾. 〔a〕 = + 5. 2 ( c 0.6,乙醇）。元素分析 C Η Ν 理論值 49.60 6.50 10.84 實測值 49.7 6.7 10.6 實例13:5—胺基一5—脱氣基一2—0—硝基_1, 4:3, 6—二脱水一L一伊地醇單藎氣酸塩之L一脯胺酸醯胺（1 4): 將3. 3g以上化合物（13)加至17mJ2甲醇中之2. 2N氫氣酸溶液中。混合物在周溫下攪拌20小時後，再於真空下濃縮且由加入乙醚而沉澱出産物。用乙醇再結晶之後到2. 2g白色固饈（産率= 80%)。 m . p . = 1 7 3 Ό , 〔a〕 =-28. 1 ( c 0.6，乙醇）。 81.9.25.000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫和K) 丨裝· 訂· 經濟部中央樣準局8工消費合作社印製元素分析 C Η ， * μ-# ， Ν Cl 理論值 40.81 5.60 12.97 10.95 實測值 40.7 5-8 12.8 11.1 本纸張又度適用中國國家櫺荜（CNS)甲4规格（210 X 297公犛）-27 — A6 B6 五、發明説明（25) 實例14 : 2 —胺基一 5 —脱氣基一 5 — 0 —硝基一 1， 4:3, 6 —二脱水一 D -葡糖醇之N —〔（第三丁氣基 )羰基〕甘胺酸醯胺（15)：在180m5無水二氣甲烷中之4g (2 1mmoi )2 —胺基_1，4:3，6 —二脱水一2 —脱氧基一 D 一葡糖醇一5—硝酸酯溶液在周溫下攪拌。依序加入3. (請先閲讀背面之注意事項再填窝*.>- 丨裝· 訂· 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 6 S (2 0 • 5 m m 〇父） N — t — Bo C 一甘胺酸及 4 • 2 8 S ( 2 0 . 7 mm 〇 ίΐ ) D C C 〇反應 2 4小時之後，過猫 D C C及蒸發溶劑之後 ,産物在二氧化矽（ 2 3 0 - 4 0 0 網目A S T Μ ) 上層析。分離出之化合物用乙酸乙酯 / 二異丙醚混合物再結晶而得 4 .8 (産率 6 7 96) 〇 m • p . = 1 1 2-1 13 V , C a ] = + 1 0 1. 8 ( c 0 .6 , 乙醇） 0 元素分析 C Η N 理論值 44. 95 6 .09 12 .10 實测值 45. 0 6 • 2 12 .0 實例 15 ♦ « 2 一胺基一 2 - 脱氧基 -5 - 0 —硝基-1 f 4 « • 3 , 6 一二脱水一 D - 葡糖醇單氫氛酸塩之甘酸醛胺 ( 1 6 ) • • 將7 3 S 以上化合物 (1 5 )加至 :6 0 m 义乙醇中用中园园家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公蝥）-28 - 81.9.25.000 經濟部中央櫺準扃w工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（26) 之1. 85N氫氛酸溶液中。混合物在周溫下攪拌16小時且過濾所形成沉澱及用無水乙酸洗滌。此一化合物用甲醇再結晶而得 2 • 9 5 8 白色固體 (産率 =4 9 96 ) m .P .= 1 9 3 一 1 9 4 V , C a〕 = + 9 5 (c 0 • 6 , 乙醇） Ο 元素分析 C Η Ν C 1 理論值 33 · 87 4.87 14. 81 12.49 實測值 33. 7 5.1 14. 6 12.5 I -b ：( A ) η 一 Y Β ，式中 ,η = 2 ：實例 16:5 -〔〔2 -〔〔（（2s) — 2 —吡咯烷基 )幾基〕胺基一 1一合氣基乙基〕胺基〕一 5 —脫氣基一 2—◦一硝基一1, 4:3, 6—二脱水一L一伊地醇單氫氣酸塩（4 9 )：

2 1· 鹼形態之（6)溶液在周溫下攪拌。依序加入 4. 65g (21. 6mmoi?) N—t —

Boc-L脯胺酸，4.46g (21. 6mmo5) DCC 及 2. 92g (21. 6mmoP) H〇Bt·。反本纸張疋茂適用中同围家橒準（CNS)甲4規格（;?1〇 X 297公赘）一 29 - 81.9.25,000 i------.Tr------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫ί,κ) ^ 21^90 Α6 Β6 五、發明説明（27 )應24小時之後，過濾DCU且蒸發溶劑經濟部中央標準局員工消費合作社印製油狀物在二氣化矽 (23 0 - 4 0 0 網目A S T Μ ) 上層析而分離出 7 . 8 g ( 産率 8 1 %)預期化合物 0 後者不可能結晶而直接予以處理〇將7 . 8 g 以上化合物加至6 0 m 又乙酸乙酯中之 2 Ν 氫氣酸溶液中。在周溫下攪拌溶液 6 小時且過濾所形成之白色固體及用乙酸乙酯洗滌，然後 f 用乙醚洗滌〇用乙醇，然後用甲醇再結晶而得4 . 5 g 産物（産率== 6 7 96) 0 m . P ·= 17 9 V , 〔a 〕 = -2 1 (c 1 ,水） Ο 元素分析 C Η N C 1 理論值 (0.04 HC1 ) 40.85 5.50 14.65 9. 64 實測值 40.7 5.5 14.6 9. 6 I 一 c : R -C 〇 -A 型通式皿：實例 17: N - C (3 一甲醒基_ 2 , 2 —» r*r*T U·· 一 _.中査一 4 - L - 睡唑烷基）羰基〕甘胺酸（1 7 ) (17}

:〇.hn-ch2-c〇〇h此一化合物僳由皂化對應之酯而製成 CH〇TVCO*HN*CH2-COOCH3 本纸張尺度適用中囷国家揉準（CNS)甲4規恪（210 X 297公朵）一別一 81.9.25.000 請閲讀背之注意事項再填式, Η 裝訂線 A6 B6 五、發明説明（28) 其合成方法載於KING et al·，J. Chem. Soc· 1957,880-885。 63mJ2二噁烷中之6. 24g酯溶液在室溫下攪拌且加入25. 8mJ?之IN氫氧化鈉溶液。反應1小時後，濃縮溶液且用25m)2 IN氫氣酸溶液酸化。過濾白色沉澱物並用四氦化碩洗滌，再用乙醚洗滌。得到純度足供以下步驟用之4. 35g酸（産率=74%)。 II 一合成滴式I化合物（式中. 以下表I示出所合成之各衍生物。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝 C, i裝. 訂· 經濟部中央標準局β:工消費合作社印製衣纸張又嗖適甲中國囿家橒a (c>js)甲4规格（？ι〇 X 297 公釐）-31 - 81.9.25.000 Γν 9 oa

6 6 A B

五、發明説明（29)表I

Y-B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製有機 R ^塩 •Q>iL〇电。 .敬吻 ^ h ONO； h ONO -H>； rj 2 " ONO: A rCHO.C-OCC^ 13 24 jX HC!. ίί 19 25 30 . 40 、 . - 31 CKXX 32 CHyCO-r^HyS^ I 2。 (C:-:3)3C.OCC.HN^s I 25 33 41 CH3^：0-HN-CHrS^ πα. h2n一^x 21 27 34 42 ：」、υ’- O-5-5'! ir'J. \.r.r,nr· 35 J >、0， 3a ch3-s-^ (CH3)3C-OCC.HN-^\ 37 43 CHrS-'^ κα · h:n人 33 4 4 (>^S-C-:rC4Ki cx 2 2 23 39 55 O〇〇 i 29 1 1 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫{k) i裝. 訂. .—線· 本紙張尺度適用中國國家橒m (CNS)平4規格（210 X 297公穿）-32 — 81.9.25,000 V.1 atl ο

6 B 五、發明説明（30) 經濟部十央標準局MR工消費合作社印製 51 t cji^ca S2 (Π^^Γ.-ΠΟΓ 53 CHrNftl 54 CHj-<XXX.S^ (CH,),C-00C 55 (CH,),C-OOC 56 Ha.H S7 (CH,>,c-o<xr 53 59 (請先閲讀背面之注意事項再填寫V X). -—裝· 訂· —線. 本纸張又度適用中國围家橒準（CNS)甲4規格（210 X 297公嫠）-33 - 81.9.25,000 A6 B6

經濟部中央標準局员工消费合作社印W 五、發明説明（tm 實例1 8 : 2 一 0 一 c (3 一第三丁氣羰基一 4 一 L -睡唑烷基）羰基〕 — 5 — 0 — 硝基一 1,4:3 » 6 -二脫水一 D —葡糖醇 ( 1 8 ) • ♦ 5 g (2 6 • 1 m m Ο )1 ,4:3， 6 一二脱水一 D —葡糖醇 — 5 — 硝酸酯 » 6 . 1 5 g (2 6 • 3 m m o ) N — t 一 B 〇 c — L - 硫代脯胺酸 1 5 • 4 g (26. 1 m m 〇 ) D C C ，3 .5 5 g ( 2 6 .2 m m o j? ) H 0 B t 及 0 • 4 3 5 g ( 2 . 9 m m 〇 J2 ) 4一吡咯烷並吡啶在2 2 5 m 芡二氣甲烷（在戊烯上安定且於氧化鋁上乾燥）中 f 周溫下攪拌24小時 Ο 濾除 D C U之後，其餘過程如 ( 1 )0 蒸發殘餘物在二氧化矽 (2 3 0 -4 〇 0網目A S Τ Μ ) 上層析而分離之産物用乙酸乙酯再結晶後 t 用石油醚洗滌。得到5 . 5 S (産率 = 51%)。 m . p . =1 0 6 — 1 1 〇 V » 〔a〕 = + 1 〇 • 6 ( C 0 . 6丙酮）。元素分析 C Η N 理論值 44. 33 5 .45 6 .89 實測值 44. 4 5 .5 6 • 8 實例19 : 2 — 0 —〔（4 — L—睡唑烷基）羰基〕一 5 一 0—硝基一 1, 4:3, 6 —二脱水一D —葡糖醇單氫氯酸塩（1 9 ): (請先閲讀背面之注意事項再填寫ϋ 本紙張尺度砷用中國國家標準（CNS)甲4規格（2】0 X 297公犛）―34 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（32) 2. 5g (6. lmmoJ2)以上産物（18)加至 32mi?乙酸乙酯中之2N氫氦酸溶液中。溶液在周溫下攪拌1小時及過濾所形成之沉澱物，再用乙谢洗滌。用乙經濟部中央標準局貞工消费合作社印« 醇再結晶之後得到 2 8 5 g 産物 (産率 = 7 6 96) ο m • P . = 1 8 3 t： (分解） 9 〔 a ] = + 4 2 • 8 (c 0 • 6水） ο 元素分析 C Η Ν 理論值 35. 04 4 .41 8.17 實測值 34. 7 4 .4 8.1 實例 2 0 • • 5 一 0 一硝基一 1 9 4 ：3 9 6 — 二脱水 — D — 葡糖醇之 S 一 C ( 乙醛胺基 ) 甲基〕一 Ν 〔（第 —- 丁氣羰基）羰基〕一 L — 半胱胺酸酯 (2 0 ) 1 . 9 1 g ( 1 0 m m 〇 ) 1， 4 • 3 ，6 — 二脱水 — D — 葡糖醇一 5 硝酸酯 9 3 .5 S ( 1 2mm Ο 9. ) N 一 t — Β 〇 C 一 S —乙醯胺基甲基一 L — 半胱胺酸 ( 1 2 mm 〇 9. ) » 2 » 4 7 g ( 1 2 m m ο )DC c 9 1 • 6 g ( 1 2 m m 〇 J2 ) Η 〇 Β t及 0 • 2 ε ( 1 • 3 m m o il ) 4 — 吡咯烷並吡啶在 1 0 0 m 二氛甲烷 ( 在戊烯上安定且於氧化鋁上乾燥）中攪拌6小時。過濾 DCU之後，如（1)洗滌及乾燥溶液層析後分離出之産物用丙酮/異丙醚混合物（5〇一 5〇)再結晶。得到 3. 4g (産率= 73%) 〇m. ρ· =105— 106 (請先閱讀背面之注意事項再填窝ί i裝· 訂. 線· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)中4规格（210 X 297公犛）-35 - 一 81.9.25,000 ^>1390 A6 B6 五、發明説f 33) V , 〔a〕 = + 59 ( c 0.6丙酮）。元素分析 C Η Ν 0 理論值 43.87 5.85 9.03 34.37 實測值 43.8 5.8 8.7 34.1

經濟部中央摞準扃工消费合作社印W 實例 2 1 : 5 — 0 -硝基一 1，4 : 3，6_二脱水一D 一葡糖醇單氫氦酸塩之S —〔（乙醯胺基）甲基〕一 L-半胱胺酸酯（2 1 )：將2. 9g (6. 2mmoi?)以上産物（20)加至24mί乙酸乙酯中之2N氫氛酸溶液中。在周溫下攪拌溶液5小時且過濾所形成之沉澱物，再用乙醚洗滌。在氣化矽（230 — 400網目ASTM)上層析，産物用乙醇/丙酮混合物再結晶。得到2.15g (産率=85 %) 〇 m. P. =152— 155*0。實例22 : 2 — 0_〔2 —〔（苯基甲基）硫代〕苯醯基〕—5 — 〇一硝基一1，4:3, 6—二脱水一D —葡糖醇（2 2 ): 將10· 5g (4〇mmoj?) S -苯甲基一硫代水揚酸氣化物溶入1 OOmi?無水吡啶中並引入反應器中。再於周溫下逐滴加入50mi?無水吡啶中之5. 7g ( 3〇mmoi?) 1，4:3，6 —二脱水一D —葡糖醇一 (請先閲讀背面之注意事項再填窝>乂) _装· 訂· •線· 衣纸張尺度適用中國國家揉進（CNS)甲4規格（210 X 297公犛）-36 A—、 81.9.25,000 Α6 Β6 五、發明説明（f34) 5 —硝酸酯溶液。混合物在40Ϊ：下加熱並同時攪拌24 小時。在不超過4 Ot：下蒸發吡啶而殘餘物溶入二氛甲烷中，用水，1N氫氱酸，水，重碩酸鈉水溶液，然後水洗滌直到中性為止並於硫酸鈉上乾燥。粘稠産物再於矽膠（ 230—400網目ASTM)上層析而分離出之化合物用80—20二異丙醚/乙酸乙酯混合物再結晶。得到

(請先閲讀背面之注意事項再填寫J 丨裝· 訂· 6 . 1 g 産物 (産率= 4 9 %) 〇 m · P · = 9 8-99 t： 0 元素分析 C Η Ν 理論值 57· 55 4.59 3.35 實測值 57. 4 4.4 3-3 實例23 : 2 — 0 —〔2_〔（乙醯胺基）甲基〕硫代〕苯醛基〕一 5 — 〇 —硝基一 1, 4:3, 6 —二脱水一 D 一《糖醇（2 3 )： 3 . 8 g ( 2 0 m m o i? ) 1，4:3，6 —二脱水一 D — 葡糖醇一 5 —硝酸醋，5g (22mmoi2) S — 乙醯胺基甲基硫代水揚酸，4. 5g (22mmoiM DCC及0. 44g (3mm〇5) 4—吡咯烷基社啶在周溫下，6 Omi二氣甲烷（在戊烯上安定及在氣化鋁上乾燥）攪拌48小時。過濾DCU之後，溶液如（1)洗滌及乾燥。層析後分離出之産物再用乙醇再結晶。得到 5 · 6 g (産率=6 7 %)。本纸張尺茂適用中围园家橒準（CNS) « 4規格（210 X 297公穿）-37 _ 81.9.25.000 •丨線經濟部中央標準局ΚΧΧ消费合作社印* C Η Ν 0 理論值 48.23 4.56 7.04 32.14 實测值 47.8 4.4 6.8 32.2 Α6 Β6 五、發明説明、-35 . m. p. =126-127t!, 〔a〕 = + 93. 4 ( c ◦. 5 丙酮）〇元素分析實例24:5—0—〔（3—第三丁氣基羰基一4_L_ 睡唑烷基）羰基〕一2 — 0 —硝基一 1, 4:3, 6 —二脱水一 D—葡糖醇（24): 6g (3 1. 4mmoi2) 1， 4:3， 6 —二脱水一D—葡糖醇一2—硝酸酯，7. 38g (31. 6 mmoi?) N— t— Boc — L —硫代脯胺酸，6. 48 g (31.4mmoi) DCC,4. 26g (31. 5 mm〇i)-H0Bt 及 0. 52g (3. 5mmo 艾）4 一吡咯烷基吡啶在2 7 ◦ m )2二氣甲烷（在戊烯上安定且於氧化鋁上乾燥）中播拌24小時。過濾DCU之後，加入200miZ二氣甲烷而溶液如（1)洗滌及乾燥。分離出之産物再用乙酸乙酯/石油醚混合物再結晶。得到 7. 6g (産率= 60%)。 m · p · = 9 3 Ό，〔a〕 =-15. 6 ( c 〇.6乙醇）。元素分析

C Η N (請先閲讀背面之注意事項再填窝ί 裝_ 訂· «濟部中央標準届Β工消费含作社印製本纸張尺度適用中闻囤家律準（CNS)甲4規格（210 X 297公雙）- 81.9.25,000 QOC.J_ 五、發明説明（438· 理論值實測值 44.03 44.0 A6 B6 5.48 5.4 6.846.8 實例25 : 5 — Ο —〔（4 一 L —噻唑烷基）羰基〕一 2 一Ο—硝基一1,4:3, 6—二脱水一D—葡糖醇單氫氣酸塩（2 5 ): 將6. 8g以上化合物加至65m2乙酸乙酯中之 2N氫氯酸中。在周溫下攪拌溶液1小時且過濾所形成之沉澱及用乙醚洗滌後，用甲醇再結晶。得到2. 35g ( 産率=4 0 %)。 m. ρ· =175^ (分解），〔a〕 =+15. £ 元素分析實測值 (C 0 . 6水）。 C Η Ν 34. 75 4.45 8.10 34. 7 4.4 7.9 (請先Μ讀背面之注意事項再填窝h -—裝· 訂. •線. 經濟部中央標準局员 X 消费合作社印 * 實例 26 : 2 - Ο —硝基一 1, 4 : 3, 6 —二脫水一D 一葡糖醇之S-〔（乙醛胺基）甲基〕一N —〔（第三丁基氣基）羰基〕一 L 一半胱胺酸酯（2 6 )： 3 . 5 g ( 1 8 m m 〇 5 ) 1，4:3，6 —二脱水一 D —葡糖醇一2-硝酸酯，5. 3g ( 1 8 m m 〇 ^ ) N — t — Bo c — S —乙醯胺基甲基一 L 一半胱胺酸， 13. 7 8 g ( 1 8 m m ο ί ) DCC，，2 . 4 3 g ( 本纸張尺茂適用中囿國家橒準（CNS)甲4規格·UlOX 297公犛）一 39 81.9.25.000 39^4 J A6 ^_____________ 五、發明説明（^r· 18ιηιη〇ί) H〇Bt 及 0· 3g (2mmoiM 4- 吡咯烷基紕啶在15〇m又二氣甲烷（在丙烯上安定及在氣化鋁上乾燥）中攪拌24小時。過濾DCU之後，加入 250mi?二氣甲烷而溶液如（1)洗滌及乾燥。分離出之産物用丙酿1/二異丙醚混合物（40 — 6 0)再結晶。得到3 · 9 5 g (産率=4 6 %)。 m· p. =115¾ (分解），〔a〕 =+11. 2 ( c 0 . 6 乙醇）。元素分析 C Η N 理論值 43.86 5.84 9.02 實測值 43.8 5.9 9.0 實例2 7 : 2 一 0 —硝基_ 1,4:3,6 —二脱水一《糖醇單氫氣酸塩之S _ 〔（乙醛胺基）甲基〕一半胱胺酸酯（2 7 ): 將2. 3g以上化合物（26)加至2 lmi乙酸乙酯中之2N氫氣酸溶液中。溶液在周溫下攪拌溶液1小時且過濾所形成之沉澱物及用乙醚洗滌後，再用乙醇再結晶。得到 1. 75g (産率= 88%)。 m. p. =161-162¾. 〔a〕 = + 31. 6 (c 0.6 水）〇元素分析

C Η N (請先閲讀背面之注意事項再填窝i _裝· 訂. 線· 經濟部中央櫺準局霣工消费合作杜印製衣紙張又度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公势）-40- 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明 5.01 4.9 10.45 10.3 理論值 35.86 (請先閲讀背面之注意事項再填寫/ 實測值 35.4 實例28:5 — Ο —〔2 —〔（苯基甲基）硫代〕苯醯〕一2-〇 —碼基一 1，4:3，6 —二脱水一 D —葡糖醇（2 8 )：將7. 8g (30mmo5) S—苯甲基一硫代水楊酸氛化物溶入65m5無水吡啶中並引入反應器中。在 35m芡無水吡啶中之4g (21mmoiM 1,4:3 ，6 —二脱水一 D —葡糖醇一 2 —硝酸酯溶液在40t：下逐滴加入。讓反應在攪拌下進行24小時。其後之處理如同（22)。産物用甲醇/丙酮混合物（40 — 20)再結晶。得到4. 4g産物（産率= 51%)。 m. Ρ. =105-106ΐ：, 〔a〕 = + 77. 2 ( c 2，丙酮）。元素分析 C Η Ν 理論值 57.55 4.59 3.35 賁測值 57.5 4.5 3.3 實例29 :雙〔5 — Ο -〔2 —硫代）苯醛基〕一2 — Ο 一硝基一 1,4:3,6 —二脱水一 D —葡糖醇〕（29 ): 13. 5g (60mmoi)乙醛胺基甲硫基水揚酸 81.9.25,000 本纸張只適Λ中國國家橒準（CNS)甲4规格（210 X 297公赘）_ 41

五、發明説明和5 0 m 硫醛氣在7 Ot：下攪拌1小時且於真空及不超過5 ΟΊΟ下蒸發過*硫醛氣。冷卻之後，加入6 Omi乾燥吡啶，其引起遽烈的冒泡並提高溫度。黑色溶液由沉降回收並於其中加入lOmi?吡啶中之3. 8g (20 mmoj?) 1, 4:3, 6 —二脱水一 D —葡糖醇一 2 — 硝酸酯溶液。在401C下攪拌混合物30小時且在真空下蒸發吡啶。殘餘物溶入二氣甲烷中，經由氣化矽過濾混合物而溶液如（1)洗滌及乾燥。回收産物在氣化矽管柱上層析。分離出3. 5 g産物，此産物用丙酮/乙醇混合物 (1 一 2)再結晶。得到1. 8g産物（産率= 34%) (請先閲讀背面之注意事項再填寫」 —裝. m • P ·= 1 4 0-1 4 2 V , C a〕 = + 7 9 . 2 ( c 0 .5 丙酮）。元素分析 C Η 0 Ν S 理論值 47.85 3 • 71 34. 32 4.29 9.83 實測值 47.8 3 .3 34. 3 4.0 9.6 訂· .線· 經濟部央標準局员工消费合作杜印實例30 : 5 —〔〔（4 一 L 一睡唑烷基）羰基〕胺基〕一5—脱氣基一2—Ο—胺基一1,4:3, 6—二脱水一L一伊地醇氫氣酸塩（30) 方法A : 在120m$無水二氣甲烷中之3. 2g ( 本纸張尺茂適用中國國家橒準（CNS)甲4规格（2〗〇 X 297公落）42 81.9.25,000 «濟部中央櫺準局β工消费合作社印髮 i纸張尺瓊適用中同®家標準（CNS) ? 4規格(210 χ 297公赘）-43 - A6 B6 五、發明説明（40 16· 85mmo5) 5 —胺基一1，4:3，6 —二脫水一 5 —脱氣基一L 一伊地醇—2 —硝酸酯溶液在〇t；下攪拌。依序加入 1. 87g (14. 05mmoin L» 硫代脯胺酸，2. 9g (14. 〇5mmoJMDCC 及 l. 9g (14. 〇5mmoi?) HOBt。在此一溫度下3小時之後，在周溫下持缠攪拌20小時。過濾DCU 及蒸發溶劑之後，油狀物在氧化矽（230 — 400網目 ASTM)上層析。將分離出之油狀物溶入二氣甲烷中且讓氣化氫在其中起泡。蒸發溶劑之後，殘餘物用甲醇結晶後，用此一溶劑再結晶。得到2. 6g (産率=54%) 0 m. ρ· =185 — 195¾ (分解），〔a〕 =- -60. 7 ( c 2，水）〇元素分析 C Η Ν Cl 理論值 35.14 4.72 12.30 10.37 實測值 35.1 4-5 12.1 10-4 方法B : 300m$無水二氣甲烷中之5g (26. 3 mmoiH 5 —胺基一 1，4:3，6 —二脱水一 5_ 脱氧基_L一伊地醇一2—硝酸酯溶液在周溫下攪拌。依序加入6.I3g (26. 3mm〇5) N-t-Boc— L—硫代脯胺酸，5* 43g (26· 3mmo5) 81.9.25,000 -----------------^---.----裝------#------線 f請先閲讀背面之注意事項再填寫ίκ> ^ A6 B6 21390：五、發明説明（ (請先《讀背面之注意事項番填寫本萸) DCC及3· 55g (26. 3mm〇i) HOBt。反應2 4小時及過濾DCU之後，加入200mi?二氯甲烷及如（1)進行洗滌。蒸發殘餘物在氣化矽上層析（ 23 ◦ — 400 網目 ASTM)且分離 10. 5g5-〔〔3 —第三丁氧羰基一4 一 L-P*唑烷基）幾基〕胺基〕 _5 —脱氣基一 2 - 0—硝基一 1, 4:3, 6 -二脱水一 5 —晚氣基一 L—伊地醇（50)之油狀物。後者未结晶而直接處理。將10. 5g以上化合物加至80m)Z乙酸乙酯中之 2N氫氯酸溶液中。溶液在周溫下攪拌3小時且過濾所形成之白色固體及用乙醚洗滌。用甲醇再結晶而得7. 35 g産物（3 〇）, (産率 = 81%) Ο m . P .= 18 5 -19 9 1C (分解），〔a〕 = 6 0. 7 ( c ，水）〇元素分析 C Η Ν C 1 理論值 35.14 4.72 12.30 10.37 實測值 35.1 4.5 12.1 10.4 實例3 1 : 5 -〔〔（3 一甲醯基一 2，2 -二甲基一 4 一 L 一睡唑烷基）羰基〕胺基〕一 5 _脫氣基一 2 — 0 - 硝基一 1， 4:3 ，6 — 二脱水一 L 一伊地醇單氫氯酸塩經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (31)：在150mί無水二氯甲烷中之2. 94g ( 本纸張尺度適用中國國家缥準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） -ΔΛ - A6 B6 五、發明説明（42) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 15. 5mmoiM 5 -胺基一 1，4:3, 6 -二脱水一 5 —脱氣基一 L 一伊地醇一 2 —硝酸酯溶液在周溫下攪拌。依序加入2. 95g (15. 5mmoJ2) N —甲醛基一L一二甲硫基脯胺酸，3. 20g (15. 5 mmoi) DCC 及 2. lg (15. 5mmoi?) HBOt。在反應24小時之後，過濾DCU,蒸發溶劑而所得固體經層析（在氧化矽上，230 — 400網目 ASTM)。用甲醇再結晶而得3. 05g白色固髅（産率=5 4 % ) 〇 m . p . =15 8¾. 元素分析〔a〕 =-59 ( c 0.6丙_)〇 C Η Ν 理論值 43.20 5.30 11.63 實測值 43. 〇 5.3 11.7 賁例32 : 5_〔〔（2，2 —二甲基一 4 一 L-瞎唑烷基）羰基〕胺基〕一 5 —脫氧基一 2 — 0—硝基一 1, 4 :3，6 —二脱水一 L 一伊地醇單氫氣酸塩（32)：經濟部中央標準局員工消費合作社印5代在130m5無水二氣甲烷中之3g (15. 8 mmo$) 5—胺基一1,4:3， 6—二脱水一5—脱氧基一L一伊地醇一2—硝酸酯溶液在周溫下攪拌。依序加入3. 〇7g (15. 5mmo)2) L —二甲硫基脯胺酸，3. 26g (15. 7mm〇5) DCC及2.14 衣纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -45 - A6 B6 五、發明説明（43 g (15. 7mmoiM HBOt。反應 24 小時後，過濾DCU,蒸發溶劑而油性殘餘物在二氣化矽（230 — 40 0網目AS TM)上層析。其後過程如（30)並甩甲醇再結晶而得2. 7g産物（産率=47兴）。 πι·ρ.=1961〇(分解）_，〔a〕 = -12 至+17( c 0.6水）；因産物在水中之不安定性而有變化；它轉化為： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買)

裝- 訂. 其本身變成氧化形態（胱胺酸）。元素分析烴濟部中央標準局員工消費合作社印製 C Η Ν C 1 理論值 38.97 5 .45 11 . 36 9.58 實測值 38.5 5 .4 11 . 1 9.5 實例 3 3 • 5 一胺基一 5 -脱氧一 2 -0 — 硝基一 1， 4 • ♦ 3 9 6 一二脱水一 L _ 伊地醇之 S 一〔 ( 乙醛胺基）甲基：一 N 一 C (第三丁氧基）羰基 ] -L —— 半胱胺酸醛胺 ( 3 3 ) 在 1 2 0 m文·無水二氯甲烷中之 2 . 5 6 g ( 1 3 • 5 m m ο ί ) 5 - 胺基一 1 > 4 ： 3 ，6 —二脱水一 5 — 脱氣基一 L _伊地醇一 2 - 硝酸酯溶液在周溫下攪本纸張又度適用中國國家標準（CNS)子4规格（210 X 297公货） -46 - A6 21u90〇_Be_ 五、發明説明（44 拌。依序加入 3. 95g (13. 5mmo)M N_t-

Boc_S—乙酵胺基甲基一L一半胱胺酸，2. 8g ( 13. 5mmoi) DCC及1. 82g (13.5 mmoiM HOBt。反應24小時後，過濾DCU及蒸發溶劑，分離出之糊狀化合物在氧化矽（230 — 400 網目ASTM)上層析。所得固體用乙酸乙酯再結晶而得 5. 9g (産率= 94%)。 m . p . = 1 5 2 t：, 〔a〕 = + 26. 1 ( c 0.6丙酮）。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 元素分析 C Η Ν 理論值 43.96 6.07 12.06 實測值 44.1 6.0 12.0 丨裝. 訂· 經濟部中央標準局8工消费合作社印製實例34:5—胺基一5—脱氣基一2—0—硝基一1， 4 : 3, 6 —二脱水一L 一伊地醇單氫氣酸塩之S —〔（乙醯胺基）甲基〕一 L—半胱胺酸醯胺（34) 將2g以上化合物（33)加至13mi甲醇中之 1· 6N氫氯酸溶液中。在周溫下攪拌溶液24小時且過濾白色固體。從濾液蒸去溶劑而所得粘稠化合物經層析（氧化矽，230 — 400網目ASTM)。分離出之油狀物用吡啶和丙酮結晶而固體用乙醇/丙酮混合物再結晶，然後，用乙醇再結晶。得到0. 95g (産率= 55%) 本紙張又度通用中國a家標準（CNS)甲4規格（2L0 X 297公货） -47 - S1H9G3 實测值 A6 五、發明説明（45) m . p . = 1 8 3 t：, 〔a〕 = + 28. 2 元素分析 B6 (c 0 . 6水）。 C Η Ν 35.71 5.31 13.88 35.7 5.3 13.7 (請先閲讀背面之注意事項再埙寫本頁) 實例35 : 5 —胺基一 5 —脱氧基一 2 — 0 —硝基一 1, 4:3, 6 —二脱水一 L 一伊地醇之S -〔（2 —硝基苯基）硫代〕一 N —〔（第三丁氧基）羰基〕一 L 一半胱胺酸醛胺（3 5 )：將lg (5. 2mmoin 2 —硝基苯亞磺醛氯溶液在周溫及攪拌下加至12m5無水乙酸中之2g (4.3 mmo^n (33)溶液中。反應2小時之後，在真空下蒸發乙酸。所得油狀物用乙醚結晶而産物在氧化矽（ 230—400網目ASTM)上層析。分離出之固體從甲醇再結晶而得1. Is (産率= 38%)。 m. p. =157-158t：, 〔a〕 = + 5. 33 (c 0.6丙酮）。元素分析 -裝- 訂. ^ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 C Η Ν 理論值 43.95 4.79 10.25 實測值 43.9 4.7 10.2 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）一 48 一 A6 B6 經濟部中央標準居負工消費合作社印製五、發明説明（46) 在反應條件下得到大量副産物；它等於在第三丁氣羰基離去後形成之胺的塩類。實例36 : 5 —胺基一5 —脱氣基一 2 — 硝基一 1， 4:3, 6-二脱水-L-伊地醇之N -〔（第三丁氣基 )羰基〕一 L 一甲硫胺酸醛胺（3 7 )： 190m)2無水二氯甲烷中之3. 85g (22 mmoiM 5 —胺基一 1, 4:3, 6 — 二脱水一 5 — 脱氧基一L一伊地醇一2—硝酸酯溶液在室溫下攪拌。依序加入 5g (20mmoiM N— t— Boc_L —甲硫胺酸 14. 15g (21mmoin DCC 及 2. 7g ( 21mm〇jM HOBt。反應24小時後，過濾DCU ，蒸發溶劑且層析（氧化矽230 — 400網目ASTM )所得油狀物。分離出之化合物用乙酸乙酯/二異丙醚混合物（1— 2)再結晶而得4. 7g (産率= 55%)。 m . p . = 9 6 t! 〇此一化合物用1. 7N甲醇中之氫氯酸溶液處理而使第三丁氧羰基能披移除而得對應胺之氫氯酸塩（38)。實例37 : 5 —〔〔2 —〔苯基甲基）硫代〕苯醛基〕胺基一5—脱氣基一2—硝基一1,4:3， 6—二脱水一 L-伊地醇（39): 13〇mi2無水二氣甲烷中之3g (15. 8 mmoi?) 5 —胺基一 1，4:3, 6 —二脱水一 5 — 脱 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝· 訂.

.11I ^-',·.'·:·β 本纸張尺茂適用中國國家橒準（CNS)甲4規格（210 X 297公穿）一 49 一 A6 B6 3903 五、發明説明（47) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氣基一L一伊地醇一2—硝酸酯溶液在周溫下攪拌。依序加入3. 2g (13.lmmoi) S—苯甲硫基水揚酸及2. 75g (13. 3mmoi) DCC。反應24小時之後，過濂DCU,蒸發溶劑且靥析（氣化矽230 — 400網目ASTM)所得油狀物。用丙酮/己烷混合物再結晶而得2.558(産率=4 7%)。 m.p.=87 — 88Ό, 〔a〕 = + 29. 3 ( c 2丙酮）。元素分析 C Η Ν 理論值 .57.68 4.84 6.72 實測值 57.6 5.0 6.7 實例38 : 2 —〔〔4 一 L 一睡唑烷基）羰基〕胺基〕一 2-脱氣基一5—0—硝基一1,4:3， 6—二脱水一 D —葡糖醇單氫氣酸塩（4 0 ): 經濟部中央標準局B工消費合作社印製 200mJ2無水二氣甲烷中之4. 45g (23. 4 mmoi) 2 —胺基_1，4:3，6-二脱水一2-脱氧基一D—葡糖醇一5—硝酸塩溶液在周溫下攪拌。依序加入3. lg (23. 3mmoiM L —硫代脯胺酸， 4. 8g (23. 3mmoiM DCC 及 3. 15g ( 23. 3mmo$H0Bt。反應24小時後，過濾 DCU,蒸發劑及層析（氣化矽230 —400網目 ASTM)所得化合物。其後過程如（30)而所得氫氣衣紙張尺度適用中國a家標準（CNS)甲4規格（210 X 2耵公坌） -50 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（48) 酸塩用甲醇再結晶而得2. 3g (産率= 29%)。 m. P. =187 — 188¾ (分解），〔a〕 =+11. 8 ( c 0.6 水）〇元素分析 C Η N S Cl 理論值 35.14 4.72 12.30 9.38 10.37 實測值 35.2 4.7 11.7 9.2 10· 3 實例39 : 2 —胺基一 2 —脱氣基一 5 — ◦一硝基一 1, 4 ·· 3, 6 —二脱水一 D —葡糖醇之S—〔（乙醯胺基）甲基〕一 N —〔（第三丁氣基）羰基〕一L—半胱胺酸醯胺（4 1 ): 200m5無水二氯甲烷中之4.15g (21. 8 mmo5) 2—胺基_1,4:3， 6—二脱水一2—脱氧基一 D —葡糖醇一5 —硝酸酯溶液在周溫下攪拌。依序加入 6. 4g (21. 8mmoi2) N— t— Boc_S 一乙醯胺基甲基一L —半胱胺酸，4. 53g (21. 9 mm〇5). DCC 及 2. 95g (21. 8mmoi2) HOB t。反應24小時後，過濾DCU且蒸發溶劑之後，産物在氧化矽（230 - 400網目AS TM)上層析。分離出之化合物再用乙酸乙酯結晶而得4. 5g (産率 =4 4 % ) 〇 m. p. = 90-92¾. 〔a〕 = + 78. 1 ( c 0.6乙醇）。元素分析本纸張又度通用中國國家楞準（CNS)甲·1現格（210 X 297公:ί〉 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝- 訂. -51 - A6 B6 五、發明説明（49) C Η Ν 0 理論值（〇·6 H2〇) 42.96 6.18 11.78 32.31 實測值 42.9 6.2 11.7 32.4 實例40:2—胺基一 2 —脱氧基一 5 一 0 —硝基一 1， 4 : 3，6 —二脱水一 D_«糖醇單氫氯酸埴之S —〔（乙醛胺基）甲基〕一 L 一半胱胺酸醛胺（42): 將4. 3g以上化合物（41)加至23mi2甲醇中之2. 2N氫氱酸溶液。混合物在周溫下攪拌18小時並縮溶液，然後，在氧化矽（230 — 400網目ASTM )上層析。化合物再用乙醇再結晶；得到3.1g (産率 = 83%)。 m· P· = 94 — 95^, 〔a〕 = + 74. 8 ( c 0.6 水）0 元素分析 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝· 訂. C Η Ν Cl 理論值（0.8 Η 2 0 ) 34.71 5.23 13.49 8.53 實測值 34.7 5.4 13.3 8.6 -^- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例41:2—胺基一2—脱氧基一5—〇—硝基一1, 4 : 3，6 —二脱水一 D —葡糖醇之N —〔（第三丁氧基 )羰基〕一 L 一甲硫胺酸醯胺（4 3 ): 170m$無水二氯甲烷中之3. 26g (18 mmoin 2 — 胺基一1，4:3，6 -二脱水 _2 -脱本^氏張尺<’又適用中 1¾ 函 T 4 沒洛；210 X W7 ) — 52 一 21390^ A6 __ ___ B6 ,50 五、發明説明（）氣基-D—葡糖醇一5-硝酸酯溶液在周溫下攪拌。依序加入 4. 5g (18mmoi?) N — t— Boc — L — 甲硫胺酸，7. 65g (18mm〇i) CMC及2.42 g (18mmoJ?) HOBt。反應24小時後，加入二氯甲烷而其後之過程如（1)之製備一般。分離出5. 4 g固體，此固髏由乙醇/二異丙醚混合物（1 一 4)再結晶而得2. 55g (産率= 34%)。 m . p . = 1 1 4 t：, 〔a〕 = + 67. 6 ( c 〇.6乙醇）。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 元素分析 C Η Ν 理論值 45.59 6.45 9.96 實測值 45.3 6.3 9.8 —裝. 訂. 此一化合物用1. 7N甲醇中之氫氣酸溶液處理而得對應之氫氯酸塩（44)。賁例42 : 2 —〔〔2_〔（苯基甲基）硫代〕苯醯基〕胺基一 2 —脱氣基一 5 — 硝基—1, 4:3，6 -二脱水一D —葡糖醇（45): 160m父無水二氯甲烷中之3. 5g (18.4 mm〇5) 2 —胺基一1, 4:3, 6 —二脱水_2 —脱氣基一D—葡糖醇一5—硝酸酯溶液在周溫下攪拌。依序加入4. 5g (18. 4mm〇5) S—苯甲硫基水揚酸衣紙張尺茂达用t國囡家標準（CXS)甲i現谘（21ί! X 297 ) · 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -53 - A6 B6 9139 〇 51 五、發明説明（）及3. 8g (18.4mmo又DCC。反應24小時，過濾DCU及蒸發溶劑之後，殘餘物在氣化矽（230 — 400網目ASTM)上層析而分離出之化合物用乙酸乙酯/二異丙醚混合物再結晶得2. 2g (産率=36%) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) Ο m. p. = 86 — 90T：, 〔a〕 = + 64. 8 ( c 0. 6 乙醇）。元素分析 C Η Ν 理論值 57.68 4.84 6.72 實測值 57.7 4.8 6.6 .裝· 實例43 : 5 —〔〔（3_乙醛基一4 — L—睡唑烷基）幾基〕胺基〕—脱氧基一 2 — 0—硝基一 1，4: 3 ,6—二脱水一L一伊地醇（51) 8 0 m又無水二氛甲烷中之2 g ( 1 0 . 5 mmoiZs) 5 — 胺基一1, 4:3, 6 — 二脱水一 5 — 脱氧基一 L 一伊地醇一 2_硝酸酯溶液在周溫下攪拌。依序加入18.4g (1〇. 5mmo芡s) N—乙醛基一 L—硫代脯胺酸 14. 45g (10. 5mmoi?) CMC 及 1. 42g (10. 5mmoi2s) HOBt。反應24小時後，加入50m)2二氣甲烷且如（1)進行洗滌。有機層在硫酸鈉上乾燥之後，過濾及蒸發溶劑，所得固體用乙酸乙酯再結晶而得1. 6 g産物（産率=44 衣纸張尺茂迳用中aa家堞準（C\s) 現格（210 X 297公坌） .11_ 經濟部中央標準局W工消費合作社印製 -54 - A6 B6 五、發明説明（52) %) 〇 m .P · =1 6 9 V , C a〕 =— 6 2 .0 ( C 1 t 乙醇 ) 〇元素分析 C Η N 理論值 41. 50 4 .93 12.10 實测值 41. 4 4 .9 12.1 實例4 4 ：5 — C 〔（3 — 苯醛基一 4 一 L 一睡唑烷基 ) 羰基〕胺基〕 — 5 一脱氯基一 2 — 0 一硝基一 1 , 4 ： 3 9 6 —二脱水 — L 一伊地醇 (5 2 ) 1〇 0 m 無水二氣甲烷中之 2 S ( 1 0 .5 m m 〇芡 s ) 5 一胺基 — 1 ,4 3 9 6 — 二脱水一 5 一脱氧基一 L 一伊地醇_ 2 —— 硝酸酯溶液在周溫下攪拌〇依序加入2 .5 S ( 10 ♦ 5 mm 〇 S ) N 一苯醯基 — L — 硫代脯胺酸 9 2 .1 6 S (1 0 • 5 m m 〇 9. s ) D C C及 1 . 4 2 s ( 1 0 .5 m m 〇又 S ) HOB t 〇 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製反應24小時後，過濾DCU，加入100m5二氯甲烷及如（1)進行洗滌。蒸發後得到之殘餘物在氧化矽（ 230—40◦網目ASTM)上層析而分離出之産物用甲醇再結晶；得到2. 04g化合物（産率= 40%)。 m. P. =166— 167*0, 〔a〕 =-106. 9 ( c l，DSMO)〇元素分析本纸張又度通用中國a家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公:^ ) -55 - 21390 A6 B6 五、發明説明（53) C Η Ν 理論值 49.87 4.68 10.26 實測值 49.7 4.6 10.2 實例45 : 5 —〔〔（3 —第三丁氧羰基一 2 —甲基一 4 一 L 一 1«唑烷基）羰基〕胺基〕一5 —脱氣基一 2 - 0_ 硝基一 1，4:3，6-二脫水一L 一伊地醇（53) 120m$無水二氣甲烷中之3g (15. 7 mmoi2s) 5 —胺基一 1，4:3, 6 — 二脱水一 5 — 脫氣基一L一伊地醇一2—硝酸酯溶液在周溫下攪拌。依序加入 3. 9g (15. 7mm〇j?s) N—t—Boc 一 2 —甲基一L 一硫代脯胺酸，3. 26g (15. 7 mmo 又）DCC 及 2. 1 3 g (15. 7mmo^s )HOBt。反應24小時及過濾DCU之後，加入80 mjT二氣甲烷及如（1)進行洗滌。蒸發後而得到之殘餘物氣化矽（23 ◦ — 40 ◦網目ASTM)上層析。分離出5. 6 g白色固髏，再用乙酸乙酯再結晶而得4. 17 g (産率=63%)。由NMR証明在第2位置上之硪原子之單一組態。 m. p. =129-1301C, 〔a〕 =-18. 8 ( c 1，乙醇）。元素分析

C Η N 理論值 45.82 6.01 10.2 表纸張尺度適用电國國家櫟準（CN\S)甲4觇格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 、··* 丁經濟部中央標準居員工消費合作社印製 -56 - 213B0c A6 ______B6_ 五、發明説明（54) 實測值 45.7 6.0 10.0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例46: 5 —〔〔2 —甲基一 4 一 L —睡唑烷基）羰基〕胺基〕一 5 —脱氣基一 2 — 0 —硝基一1，4:3，6 一二脱水一 L 一伊地醇單氫氣酸塩（5 4 ): 將4. 0 9g以上化合物加至34m)2乙酸乙酯中之 2N氫氛酸溶液中。在周溫下攪拌溶液16小時而所形成之白色固體經過瀘後，再用乙醚洗滌。用甲醇再結晶之後得到2. 58g産物，（産率= 74%)。由NMR証明丨裝_ 它等於在2—位置上之二種非對映立體異構物之混合髏。 m . p . = 2 0 9 C (分解）， fa] =-55.1 ( c 1，水）〇元素分析 C Η Ν Cl 理論值 37.13 5.10 11.81 9.96 實測值 37.2 5.1 11.8 9.9 經濟部中央標率居員工消費合作社印製實例47 : 5 —〔〔（3 —第三丁氧基羰基一 2 —甲氧基裁基一 4_L—_唑烷基）羰基〕胺基〕一 5 —脱氣基一 2一〇 —硝基一1, 4:3，6—二脫水一L 一伊地醇（ 5 5 ): 在無水二氣甲烷（50m$)中之1. 73g ( 9. lmmois) 5 —胺基一 1，4:3，6 —二脱水 —脱氣基一L一伊地醇一2—硝酸酯溶液在周溫下攪中同芮家丨？iMCN.S)甲'1規.柊（210 X 2耵公货） 57 21^90〇 Α6 Β6 五、發明説明（55) 拌。依序加入2. 66g (9.lmmo文s) N-t- B o c — 2 —甲氣羰基一 L 一硫代脯胺酸，1 · 8 9 g ( 9. lmmo^s) DCC 及 1. 23g (9.1 mmoi? s) HOBt。反應24小時及過濾DCU之後，加入50m)2二氣甲烷及如（1)進行洗滌。蒸發而得到之油狀殘餘物在氣化矽（230-400網目AST Μ )上層析。分離出2. 44g白色固髏而後者用甲醇再結晶。得到2. 04g産物（産率= 48%)。由NMR証明在第2位置上之碩原子為單一組，態。 m. p. =132-133t：, 〔a〕 =-13. 9 ( c 1，乙醇）。元素分析 (請先閲讀背面之注意事項再塡本頁) .裝. C Η Ν 理論值 44.06 5.44 9.07 實测值 44.2 5.6 9-2 訂. 經濟部中央標苹局员工消費合作社印製實例4 8 : 5 —〔〔（ 3 —第三丁氧基羰基一 2 —苯基一 4 — L 一睡唑烷基）羰基〕胺基〕一 5 —脫氧基一 2 — 0 一硝基一 1, 4:3, 6 —二脱水一 L—伊地醇（56) • 在無水二氣甲烷（200mi)中之5g (

26. 29mmo^s) 5 —胺基一1, 4:3, 6 —二脱水一5—脱氣基一L一伊地醇一2—硝酸酯溶液在周溫下攪拌。依序加入8. lg (26. 29mmoJ?s) N 衣纸張^1通用卡阀阀家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公朵） -58 - A6 B6 五、發明説明（56) —t— Boc — 2 —苯基一 L 一硫代脯胺酸，5. 4g ( 26. 2 9 m m ο ί s ) DCC 及 3. 6 g (26. 29 mmois) HOBt。反應24小時及過濾DCU之後，加入10 0. 二氣甲烷及如（1)進行洗滌。蒸發而得到之油狀殘餘物在氣化矽（230 — 400網目 ASTM)上層析。分離出1〇. 7g白色固體而後者用乙酸乙酯再結晶。得到9. 3g産物（産率= 73%)。由NMR証明在第2位置上之碩原子為單一組態。 m . p . = 1 1 5 t!, (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔a〕 = + 87. 5 (c 1 ，乙醇）。元素分析 C Η N 理論值（〇·5 H2〇) 51-42 5.74 8.56 實測值 51.3 5.6 8.6 實例 4 9 : 5 —〔〔 2 _苯基一 4 一 L-I«唑烷基）羰基 .裝. 訂. 經濟部中央標準局员工消費合作社印製〕胺基〕一 5 —脱氧基一 2 — 0 —硝基一1，4:3，6 一二脱水一 L 一伊地醇單氫氣酸塩（5 7 )：將2 g以上化合物加至1 乙酸乙酯中之2N氫氯酸溶液中。在周溫下攪拌溶液1 6小時後在蒸發溶劑之後回收1. 66g白色固體。用甲醇再結晶之後得到 0. 95g産物，（産率= 50%)。由NMR証明它等於在2—位置上之二種非對映立體異構物之混合髏。 m . p . = 1 . 9 7 t：(分解），太Μ張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公牮） -59 - A6 B6 五、發明説明（57 ) 〔a〕 =38. 1 ( c 1 , D S Μ 0 ) 〇元素分析 C Η Ν Cl 理論值（〇 . 6 Η 2 0) 44.83 4.98 9.80 8.27 實測值 44.5 4.7 9.6 8.4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例50 : 5 -〔〔（3 -第三丁氣基羰基一 2 -丁基一 4 一 L 一睡唑烷基）羰基〕胺基〕一 5 —脱氧基一 2 — Ο 一硝基一 1, 4:3, 6 —二脱水一 L—伊地醇（58) —裝· • « 訂. 在無水二氯甲烷（lOOmj?)中之4g (21 mmoi^s) 5 —胺基一 1，4:3，6_ 二脱水 _5 — 脱氣基一L一伊地醇一2—硝酸酯溶液在周溫下攪拌。依序加入6.〇8g (21mmo芡s) N-t—Boc— 2—丁基一 L 一硫代腩胺酸，4. 34g (2 1 mmoi?s) DCC 及 2. 84g (21mmoJ2s) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 HOBt。反應24小時及過濾DCU之後，加入120 miT二氣甲烷及如（1)進行洗滌。蒸發而得到之油狀殘餘物在氣化矽（230 — 4 00網目ASTM)上層析。分離出7. 8g白色固體而後者用乙酸乙酯及石油醚混合物再結晶。得到4. 76g産物（産率= 49%)。由 NMR証明在第2位置上之碩原子為單一組態。 m. p. = 91— 92*C, 〔a〕 = + 4. 3 ( c 1,乙醇）。本纸張尺及適用t國园家浮準（CIVS〉田4現烙（210 X 297公货） -60 - 龌濟部中央襟準局員工消费合作社印* A7 B7 C7 D7 六，申請專利贫固元素分析

C Η N 理論值 49.44 6.77 9.11 實測值 49.7 6.7 9.1 實例5 1 : 5 -〔〔2-丁基一 4-L 一瞎唑烷基）羰基〕肢基〕一 5 —脱氣基一 2 - 0—硝基一 1, 4:3，6 一二脱水一 L —伊地醇單氫氣酸塩（5 9 )：將3. 8g以上化合物加至28mi2乙酸乙酯中之 2N氫氣酸溶液中。在周溫下攪拌溶液16小時而所形成之白色固體經過濾後，再用乙醚洗滌。用甲醇再結晶之後得到2.33g産物，（産率= 71%)。由NMR証明它等於在2—位置上之二種非對映立髏異構物之混合髏。 m. P. =198 — 200¾ (分解），〔a〕 =-34. 2 ( c 1 , D M S 0 ) 〇元素分析 C Η N Cl 理論值 42.31 6.09 10.58 8.81 實測值 42.1 6.0 10.4 8.6 實例52 : 5 —〔〔2 —〔〔（3 -第三丁氧基羧基一4 —L 一睡唑烷基）羰基〕胺基〕一 1 一合氧基乙基〕胺基〕一5—脱氣基一 2 - 0 —硝基一 1，4:3, 6 —二脱水一 L 一伊地醇（60)：本紙張尺度適用申國a家樣準（CNS)甲4規格（210 X 29?公货〉 ττ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 21390- A6 B6__ 五、發明説明（59) 在3 5 m $無水二氯甲烷中之1 g ( 4 · 0 5 mmo j?s)鹼形態（6)溶液在周溫下攪拌。依序加入

0. 9 4 g (4 . 05mm〇is) N— t— Boc — L

一硫代脯胺酸，0. 83g (4. 05mmo5) DCC 及 0. 55g (4. 05mmoiM HOBt。反應 24 小時後，過濾D C U且蒸發溶劑。油狀物在氣化矽（ 2 3 0 — 4 0 0網目A S T Μ)上層析而分離出結晶之 1. 8g油狀物所得固體用乙酸乙酯/二異丙醚混合物再結晶而得1. 33g産物（産率= 71%)。 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) ·- •? 丨装· m. p. =127-129¾. 〔a〕 =-38. 3 ( c 0.6，乙醇）。元素分析 C Η Ν 理論值 44.15 5.66 12.11 實測值 43.8 5.6 12.0 訂. 經濟部中央標準局R工消費合作社印製皿一合成通式I化合物（式:中.n=l) I-a ： R-CO + A- Y- B ：以下表Μ示出所合成之各種衍生物。本纸張又度適用中國國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公货） -62 * ,.ι β.21

Co ο

A

6 B

五、發明説明（59 )1表I BOcP1" Ha.ii a aij-ccr A C^Hj-CCT -HN-GHj-CO-HIi Η Φ Η ΟΝα 60 46 75 76 47 61 » · 62 ^ φ〇ΝΟ, 63 64 S φ h ONO, 65 66 -KN-0£-C0-H?i u ’也氣 6： 63 〇〇b - ^ ONa 69 70 φ H 'CNQ, 71 -HN-CH2-C0<1 72 73 -HN-CHi^O-α a φ Η ONO, 74 * (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製木纸張尺Λ適用中®a家楞氓（CNS)甲4現格（210 X 297公朵） -62-1 - 經濟部中央標準局W工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（60 ) 實例53 : 5 -〔〔2 —〔〔（4 — L 一睡唑烷基）羰基〕胺基〕一 1 一合氧基乙基〕胺基〕一 5—胺氣基一 2 — 〇 —硝基一 1 , 4 : 3 , 6 -二脱水一 L 一伊地醇單氫氛酸塩（4 6 ): 来方法A : 將18g以上化合物加至132m5乙酸乙酯中之 2N氫氛酸溶液中。在周溫下攪拌溶液16小時且過濾所形成之白色固體後，再以乙醚洗滌；濃缩母液而回收第二數量之産物，將其加至以上産物中。用甲醇再結晶而得 11.9g産物（産率= 76%)。 m. p. =183_188t：(分解），〔a〕 = — 46. 9 ( c 1 ,水）〇元素分析 C Η Ν 理論值 36.14 4.80 14.04 實測值 36.1 4.8 14.1 来方法B : 在7 0 無水二氣甲烷中之2g (8. 0 9 mm〇 5)鹼形態之（6)溶液在周溫下攪拌。依序加入 1. 07g (8mmojn L — 硫代腩胺酸，1. 65g 本紙張尺度適用中國因家標準（CN\S)甲4現格（210 X 297公货） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -装. 訂· -63 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 21^90° A6 B6 五、發明説明（61) (8 m m ο ί ) DCC 及 1. 09g (8mmoJ2) HOB t。反應24小時後，過濾DCU及蒸發溶劑。油狀物在氣化矽（230 — 400網目ASTM)上靥析而分離出化合物，其係如（30) —般地轉化成氩氯酸塩；此固體在乙酸乙酯中回流，過濾及用甲醇再結晶。得到 2.15g (産率= 67%)。 m. p.=183lC (分解），〔a〕 = — 46. 9 ( c 1 水）〇元素分析

C Η N 理論值 36.14 4.80 14.04 實測值 36.0 4.8 13-9 實例54 : 5 —〔〔2 —〔〔（3 —第三丁氧基羰基一 4 一 L—β唑烷基）羰基〕胺基〕一1 一（（2S) —2 — 甲基）_合氣基乙基〕胺基〕一 5 —脱氧基一 2 — 0 —硝基一1，4:3，6 —二脱水一 L 一伊地醇（61)：在190mJ2無水二氯甲烷中之5g (19. 1 mmoJ2s)鹼形態（8)溶液在周溫下攪拌。依序加入 4 . 5 g (19. 1 m m o )2 s ) N— t— Boc — L — 硫代脯胺酸，4.〇g (19·lmmoi) DCC及 2 . 6 g (19. lmmoi) H〇Bt。反應24小時後，過濾DCU且蒸發溶劑。油狀物在氣化矽（23〇一 400網目ASTM)上層析而分離出一油狀物，將其趁 (請先閲*:3背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· 訂· 本紙用中同网家作準（CNW*M規洛（210 X 297公坌）一 64 _ 五、發明説明（62) 熱溶入乙酸乙酯中；殘餘之DCU以此一方式结晶出。在濾液中加入二異丙醚而回收6. 5g預期化合物。所得固髏用乙酸乙酯/二異丙醚混合物再結晶2次而得4. 8g 産物 (産率 = 5 2 %) 〇 m • P .= 1 5 〇 t：, - C a 〕 = 7 7 • 5 ( C 1 ，乙醇）〇元素分析 C Η Ν 理論值 45. 37 5.92 11. 76 實測值 45 . 2 5.9 11. 8 實例 5 5: 5 — C 〔2 一〔 C 4 一 L 一睡唑烷基）羰基〕胺基〕一 1 一 ( ( 2 S )- 2 一甲基）一合氣基乙基〕胺基〕_5 —脱氧基一 2 — 0 —硝基一 1，4:3, 6 —二脱水一 L —伊地醇單氫氣酸塩（62): 將2g以上化合物（6 1)加至14m又乙酸乙酯中之2N氫氯酸溶液中。在周溫下攪拌溶液5小時而所形成之白色固體經過濾後，再用乙醚洗滌。用乙醇然後用甲醇再結晶之後得到0. 95g産物，（産率=54%)。 m. P. =185-186¾ (分解），〔a〕 = — 75. 0 ( c 1,水）〇元素分析 C Η N Cl 理論值（0.3 H20) 37.30 5.19 13.38 8.47 太纸張&度通用中同®家墚纸（CNS)甲4巩格（210 X 297公坌） (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. 訂經濟部中央標準局W工消f合作社印製 -65 - A6 B6 五、發明説明（63 ) 實測值 37.3 5.1 13.3 8.6 實例56 : 5 -〔〔2 -〔〔（3 -第三丁氣基羰基一 4 —L 一瞎唑烷基）羰基〕胺基〕一 1 一（（2S) — 2 — 異丙基）一合氧基乙基〕胺基〕一5 —脫氣基一 2 — 0 — 硝基一 1, 4:3, 6 —二脱水一 L—伊地醇（63) : 在7 0 m文無水二氯甲烷中之2 g ( 6 . 9 mmo 5 s)鹸形態（10)溶液在周溫下攪拌。依序加入 1. 63g ( 6 . 9 m m ο β s ) Ν— t— Boc— L 一硫代脯胺酸，1.43g (6. 9mm〇5) DCC及 0 . 9 5 g (6. 9mmo5) HOBt。反應 20 小時及過濾DCU後，加入80mi2二氣甲烷且如（1)進行洗滌。蒸發後所得殘餘油狀物在氣化矽（230 — 400 網目ASTM)上層析而分離2. 55g白色糊狀物。後者後者用乙酸乙酯/二異丙醚混合物再結晶而得1. 95 g産物（産率=5 6 %)。 m. p. =108-109¾. 〔a〕 =-57. 5 (c 0.6,乙醇）。元素分析 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) i裝. 訂. Ϋ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C Η Ν 理論值 47.61 6.39 11.10 實測值 47.5 6.4 11.2 實例57 : 5 -〔〔2 —〔〔4 — L 一睡唑烷基）羰基〕衣紙張尺_令通用1家桴並（CN.S)甲4 »格（210 X 297公译）一 66 21 〇队:. A6 B6 五、發明説明（64) 胺基〕一 1 一（（2S) —2—異丙基）一合氧基乙基〕胺基〕一 5 —脱氣基一 2 — 0 —硝基_1，4:3, 6 — 二脱水一 L 一伊地醇單氫氣酸塩（64): 將5. 9g以上化合物（63)加至50miT乙酸乙酷中之2N氫氛酸溶液中。在周溫下攪拌溶液3小時而所形成之白色固體經過濾後，再用乙醚洗滌。用甲醇再结晶 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製之後得到3 S 産物 9 (産率 — 5 8 % ) 0 m · P .= 1 6 9 V (分解 ) 9 〔a 〕 = 一 6 0 • 7 ( C 1 1 水 ) 0 元素分析 C Η Ν C 1 理論值 40. 86 5 .71 12. 70 8. 04 實測值 40. 9 5 .6 12. 6 8. 0 實例 5 8: 5 — C C 2 - C C ( 3 — 第三丁氧基羰基一 4 -L 一睡唑烷基 ) 羰基〕胺基 ] — 1 (( 2 s ) — 2 一苯甲基）- 合氧基乙基〕胺基 ] 一 5 — 脱氣基一 2 一〇 — 硝基 -1 , 4 • • 3 9 6 - 二脱水 — L — 伊地醇 (6 5 ) ：在2 0 〇 m 又無水二氣甲院中之 5 g ( 1 4 • 8 mm 〇 5 S ) 鹼形態 (1 2 ) 溶液在周溫下攪拌 Ο 依序加入3 .4 5 g ( 1 4 .8 m m 〇 S ) N _ t — Β 〇 C 一 L - 硫代脯胺酸 S 3 .0 5 g ( 1 4 • 8 m m Ο 2 ) DC C及2 g ( 1 4 .8 m m 〇 ) Η OB t ο 反應 2 0 小時及過濾DCU後，加入lOOmi二氣甲烷且如（1 .裝. 訂. 本纸張尺度適用中因囡家楞準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） -67 - A6 B6 五、發明説明（65) )進行洗滌。蒸發後所得殘餘之糊狀物在氣化矽（230 一 4 0 0 網巨 A S T Μ ) 上層析而分離8 .5 g白色糊狀物 0 後者用乙酸乙酯再結晶而得5. 2g 産物 (産率= 6 3 %) 〇 m • P . == 1 3 9 -14 〇 V » C a ] = 一 6 8 • 7 ( C 1 ,乙醇）〇元素分析 C Η N 理論值 52 · 17 5.84 10. 14 實測值 52.3 5.9 10. 1 實例 5 9 : 5 — C 〔2 - C C 4 一 L 一睡唑烷基）羰基〕胺基〕一 1 — ( ( 2 S ) 一 2 一苯甲基）一合氧基乙基〕胺基〕_ 5 一脱氧基-2 一 0 —硝基—1 ,4 ：3 » 6 — 二脱水一 L — 伊地醇單氫氯酸塩（6 6 ) ；將3 ♦ 6 5 g 以上化合物 (65)加至2 3 m 文乙酸乙酯中之 2 N 氣氯酸溶液中 0 在周溫下攪拌溶液1 5小時及回收糊狀固髏並用乙酸乙酯洗滌。用乙醇再結晶之後得到 1 .8 g 産物 $ (産率 = 5 5 % ) 〇 m ♦ P . = 1 4 2 -1 5 2 V (分解）， C a = 一 2 5 .0 ( C 1 ,水）。 (請先閱讀背面之註意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局爽工消費合作社印製元素分析 C Η N Cl 理論值（（0.8 H20) 45.33 5.32 11.13 7.04 本纸張尺茂適用中國Θ家懔準（CN'S)甲4规格（210 X 297公坌） -68 - 0-經濟部中央標準局員工消费合作社印製 1 2. A6 ____B6_ 五、發明説明（66) 實測值 45.1 5.0 11.5 6.9 實例60 : 5 —〔〔2 —〔〔（3 -第三丁氣基羰基一 4 一 L 一睡唑烷基）羰基〕胺基〕一 1一（（2S) — 2 — (2 < —硫代甲基）_乙基）一合氧基乙基〕胺基〕一 5 一脱氣基一 2 — 0 —硝基一 1, 4:3, 6 —二脱水一.L 一伊地醇（6 7 ): 在220m5無水二氯甲烷中之7. 2g (22. 4 mmoi? s)鹼形態（38)溶液在周溫下攪拌。依序加入 5. 22g (22. 4mm〇j?s) N— t— Boc — L一硫代脯胺酸，4. 62s (22. 4mm〇e) DCC 及 3. 03g (22. 4mmo)n HOBt。反應20小時後，過濾DCU且蒸發溶劑。油狀物在氣化矽 (230 — 400網目ASTM)上層析而分離出結晶之 1 1 . 9 g油狀物所得固髏用乙酸乙酯/二異丙醚混合物再結晶而得9. 90g産物（産率= 82%)。 m . p . =14 1¾. 〔a〕 =- 5 4. 6 6 ( c 0.6, 乙醇）。元素分析 C Η Ν 理論值 44.76 6.01 10.44 實測值 44.9 6.0 10.3 實例61 : 5 —〔〔2 —〔〔（4 一 L 一睡唑烷基）羰基本纸張又度適用中國國家標準（CN\S)甲4現格（210 X 297公if > (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝· -69 - A6 B6 五、發明説明（67 ) 〕胺基〕一1 一（（2S) — 2 — （2> —硫代甲基）乙基 ) 一合氣基乙基〕胺基〕一 5 一脱氧基一2—〇 — 硝基 — 1 ,4 • • 3 9 6 — 二脱水一 L 一伊地酵單氫氛酸塩 ( 6 8 )：將8 • 5 S 以上化合物 ( 6 7 )加至6 8 m ί 乙酸乙酯中之2 N 氩氯酸溶液中。在周溫下攪拌溶液16 小時而所形成之白色固腥經過濾後 9 再用乙酸乙酯，然後用乙醚洗滌。用甲醇再結晶之後得到 3 .7 g産物， (産率 = 4 9 %) 〇 m • P . = 1 4 9 t $ C a = 一 4 3 . 7 ( c 1 ，水）。元素分析 C Η Ν C 1 理論值 38.09 5 .32 11.84 7. 49 實測值 37.8 5 .3 11.8 7. 5 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 賁例62:5 —〔〔〔（2S) -N —〔（3 —第三丁氣經濟部中央標準局員工消費合作社印製基玻基一 4 一 L—_唑院基）裁基〕一2 — Hit塔院基〕欺基〕胺基〕一 5 —脱氧基一2 — 0 —硝基一 1，4 : 3， 6 -二脱水一 L 一伊地醇（69): 在2 0 0 m 5無水二氯甲烷中之5 . 1 1 g ( 17. 7mm〇i?s)鹸形態（14)溶液在周溫下攪拌。依序加入 4. (17· 7mmoi2s) N-t —

Boc—L—硫代脯胺酸，3. 65g (17. 7 -70 - 本纸張尺Λ適用tin园家標準（CNS) f 4规格（21u X 297公朵） A6 B6 五、發明説明（68) mmoJ2) DCC 及 2. 39g (17. 7 m m o i2 ) HOBt。反應24小時及過濾DCU後，加入100 mj?二氯甲烷且如（1)進行洗滌。蒸發而得之黃色固體在氣化矽（230-400網目ASTM)上層析而分離出結晶之7. 8g油狀物所得固體用乙酸乙酯再結晶而得 5. 4g産物（産率= 60%)。 m. p. =161 — 16210,

Ca] =-126. 4 (c 1，乙醇）。 (請先閱讀背面之.注意事項再塡窩本頁) 一"V4: ' · V.- ·. 元素分析 C Η Ν 理論值 47.80 6.02 11-15 實測值 48.0 5-9 11.2 —裝· 經濟部中央標準局員工消费合作社印製實例 63:5 -〔〔〔（2S) - N -〔（4 一 L 一瞎唑烷基）羰基〕一 2 —吡咯烷基〕羰基〕胺基〕一 5 —脱氧基一2 — 0—硝基一 1，4:3, 6 —二脱水一 L 一伊地醇單氫氯酸塩（70)：將2. 86g以上化合物（69)加至20m$乙酸乙酯中之2N氫氣酸溶液中。在周溫下攪拌溶液18小時而所形成之白色固髏經過濾後，再用乙醚洗滌。用甲醇再結晶之後得到2. 06g産物，（産率= 82%)。 m. P. =18510 (分解），〔a〕 =—133 ( c 1，水）〇元素分析本纸張尺7t適用中國西家桴纸年4規格（2丨〇 X 297公穿） -71 - 經濟部中央標準局员工消費合作社印3农 A6 B6 五、發明説明（69) C Η Ν Cl 理論值（〇. 1 H20+0.05 HC1) 40.70 5-29 12.65 8.40 實測值 40.7 5.3 12.3 8.4 實例64 : 2 —〔〔2 —〔〔（4 一 L 一睡唑烷基）羰基〕胺基〕一1 一合氣基乙基〕胺基〕一 2 —脱氣基一 5.— Ο—硝基一1,4:3, 6—二脱水一D—葡糖醇單氫氯酸塩（7 1 ): 在200m5無水二氣甲烷中之5. 3g (21.4 mmo 5 s)鹼形態（16)懸浮液在周溫下攪拌。依序加入 5g (21. 4mmoi2s) N — t—Boc_L — 硫代脯胺酸，4. 42g (21. 4mmoiM DCC 及 2 . 9 g (21. 4mmoJ2) H〇Bt。反應 24 小時及過濾DCU後，加入l〇0m5二氛甲烷及如（1)進行洗滌。蒸發後所得殘餘物在氧化矽（230 — 400網目ASTM)上層析而分離出結晶之5. (産率= 5 8%)乾燥泡沫狀物；後者不可能結晶。産物直接處理將5. 75g以上化合物加至41mJ2乙酸乙酯中之 2N氫氯酸溶液中。溶液於周溫下攪拌16小時且過濾所形成之白色固髏並用乙酸乙酯洗滌後，再用乙醚洗滌。用甲醇再結晶而得2. 6g産物（産率= 52%)。 m. p. =195*0 (分解），〔a〕 = + 24. 5 ( c 1，水）〇本纸張尺茂適用中國a家棵準（CNS〉甲4 jt見格（210 X 297公坌） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

-72 - 2V^C* A6 B6 五、發明説明（70) 元素分析 C Η Ν C 1 理論值 36.13 4.80 14.04 8-89 實測值 36.0 4.8 14.0 9-1 實例 65 : 2 — 0 — 〔2 —〔〔 (3 - 第三丁氧基羰基- 4 一 L 一睡唑烷基）羰基〕胺基〕一 1 一合氧基乙基〕胺基〕一 5 — 0—硝基一 1，4:3, 6 —二脫水一 D —葡糖醇（7 2 ): (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印制代

在60mj?無水二氣甲烷中之2. 07g (7. 27 mmo 5 s)鹼形態（2)懸浮液在周溫下攪拌。加入 l. 03m5三乙胺（7. 33mmo)2)而使固體溶解。依序加入 1. 7g (7. 27mm〇5s) N— t — Boc_L_硫代脯胺酸，3. 08g (7. 27 mmoi?) CMC 及◦. 98g (7. 27mmoi?) H〇Bt。反應24小時後，加入140m$二氛甲烷且如（1)進行洗滌。蒸發後所得油狀物在氧化矽（230 一400網目ASTM)上層析而分離出1. 97g固體。後者用乙酸乙酯/石油醚混合物再結晶而得1· 71g 産物（産率=5 0 %)。 m. p. = 80-82*0, 〔a〕 =—11. 1 ( c 1，乙醇）。元素分析 C Η N 丨裝· 訂· .崎. 本纸张尺度適用中國园家墚準（CNS)甲4規格（210 X 297公货〉 -73 - 9 Ο Α6 Β6 五、發明説明（71) 理論值 44.06 實測值 44 ·1 5.44 5.3 9.07 9.0 實例66 : 2 — 0 —〔2 —〔〔（4 — L 一晡唑烷基）羰基〕胺基〕一 1 一合氣基乙基〕胺基〕-5 — 0 —硝基一 1，4 : 3，6 —二脱水一 D —葡糖醇單氫氣酸塩（73 (請先閲讀背面之注意事項再填w:本頁) 經濟部中央標準局員工消t合作社印t 在100m 無水二氛甲烷中之3· 7g (13 mm〇5s) (2)之懸浮液在周溫下攪拌。加入 1. 83m$三乙胺（13mmoiM ，其使固體溶解。依序加入3. 03g (22. 75mm〇Ps) L—硫代脯胺酸，2. 68g ( 1 3 m m 〇 5 ) DCC 及 1. 76 g (13mmo5) H〇Bt。反應24小時後，過滴 DCU且蒸發溶劑。殘餘物在氧化矽（230 — 400網目ASTM)上層析而分離出4.lg油狀物後者稀釋於 8 0 m 5二氯甲烷中並令氫氣酸於混合物中起泡幾秒鐘。沉澱出糊狀氫氣酸塩；移除溶劑及用二氣甲烷，然後用乙醚洗滌之後，見及産物硬化；後者於過濾後形成微細粉末。碾磨及用己烷和用乙醚洗滌之後，最後得到2. 84g 産物（産率= 54%)。 m . p . =10 3¾. 〔a〕 = + 24. 2 ( c 元素分析，水）

C Η Ν

C —裝. 訂. 本纸張尺度適用中圃a家桴準（CNS)甲4規格（210 X 297公泣） -74 - 經濟部中央標準局8工消費合作社印製私趴卜 A6 _____B6_ 五、發明説明（72) 理論值（0.3 H20)+0.05 HC1 ) 35.41 4.61 10.32 9.14 實測值 35.4 4.6 10.1 9.0 實例67 : 5-〇 —〔2_〔〔（4 一 L —睡唑烷基）羰基〕胺基〕一 1 一合氣基乙基〕一 2 — 0 —硝基一1，4 :3, 6 —二脱水一 D —葡糖醇單氫氣酸塩（74)：在2 0 0 m 5無水二氣甲烷中之6 . ◦ 4 g ( 21.21mmoi2s) (3)之懸浮液在周溫下攪拌。加入2. 98g三乙胺（21. 21mm〇5s)，使其固髏溶解依序加入4. 95g (21. 21mmo5s) N_t—Boc_L—硫代脯胺酸，8. 99g ( 21. 21mmoi2) CMC 及 2. 87g (21. 21 mmoiM HOBt。反應24小時後，加入ΙΟΟιηί 二氣甲烷且如（1)中進行洗滌。蒸發後所得殘餘物在氣化矽（23 ◦ — 400網目ASTM)上層析而分離出 7 . 4 g乾燥泡沫；後者不可能結晶。産物直接處理。將7. 2g以上化合物加至62ιηβ乙酸乙酯中之 2 N氫氯酸溶液中。在周溫下攪拌溶液1 8小時及移除溶劑之後，殘餘物用乙酸酯，而所形成之白色固體再用乙酸洗滌。用乙醇結晶及再結晶之後得到2.7g産物，（産率=4 3 % ) 0 m . p . = 8 5 ^ , 〔a〕 = + 8. 3 ( c 1，水）。元素分析本纸張尺Λ適用t园0家掙準（CNS) 見烙（21〇 X 297公牮） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i装， *^τ_ -75 - A6 B6 五、發明説明（73) C Η Ν Cl 理論值（〇·4 H20) 35-41 4.65 10.32 8-71 實測值 35.4 4.6 10.1 8.6 實例 68 : 5 —〔〔2 —〔〔（3 —乙醛基一 4 — L— Pi 唑院基）羰基〕胺基〕一 1 一合氣基乙基〕胺基〕一5 — 脱氣基一2—0—硝基一1,4:3， 6—二脱水一L— 伊地醇（7 5 ): 在120m5無水二氯甲烷中之3g (12.13 mmo 32 s)鹼形態（6)溶液在周溫下攪拌。依序加入 2. 1 3 g (12. 13mmoi2s) N —乙醒基一 L — 硫代脯胺酸，2. 5g (12. 13mmo)n DCC 及 1 . 6 4 g (12. 13mm〇i) HOBt。反應24 小時及過濾DCU後，加入80mi?二氣甲烷且如（1) 進行洗滌。蒸發後而得之且蒸發溶劑。油狀殘餘物在氣化矽（230 — 400網目ASTM)上層析。分離出之固體依序用乙酸乙酯及甲醇再結晶而得2. 2s産物（産率 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝· 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 = 4 4 % )。 m • P . = 1 4 7 一 1 4 8 ΐ：, c a 〕 =一 6 6 .4 (c 1，水）〇元素分析 C Η Ν 理論值 41 . 58 4·99 13.85 實測值 41. 3 4.8 13.8 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） -76 - as B6 五、發明説明（74 ) 實例 69 : 5 —〔〔2 —〔〔（3 —苯醒基一 4 一 L—睡唑烷基）羰基〕胺基〕一1 一合氧基乙基〕胺基〕一 5 — 脱氧基一 2 — —硝基一 1，4 : 3，6 —二脱水一 L 一伊地醇（7 6 ): 在6 0 m 5無水二氣甲烷中之1 g ( 4 . 0 5 mmo)2 s)鹼形態（6)溶液在周溫下攪拌。依序加入 1. 24g (5. 25mm〇is) N—苯醛基L一硫代脯胺酸，1. 08g (5. 25mmo5) DCC及 0. 71g (5. 25mmoi?) HOBt。反應 24 小時及過濾DCU後，加入40mi?二氣甲烷且如（1)進行洗滌。蒸發後而得之殘餘物且蒸發溶劑。在氣化矽（ 230—400網目ASTM)上層析。用乙醇再結晶而 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央標準局员工消費合作社印製分離出白色固髏。得到 0 . 6 5 g産物 (産率 = 26%) 〇 m · P ·= 1 3 5-1 3 6 t： 0 元素分析 C Η Ν 理論值 (0 .2 H2〇) 48.54 4 . 79 11.91 實測值 48.5 4. 7 11.8 實例 7 0: 5 一 C C C 〔2 - C (苯基甲基）硫代〕苯醯基〕胺基〕一 1 一合氧基乙基 ] 胺基 ] —5 — 脱氧基一 2 -0 一硝基一 1 ，4 : 3,6 二脱水 —L — 伊地醇（本纸張尺度適用中國0家標·準（CNS)甲4規格（210 X 297公穿〉 -77 - A6 B6 五、發明説明（75 ) 4 7): 在70m又無水二氣甲烷中之2g (8. 09 mmo 5 s)鹼形態（6)溶液在周溫下攪拌。依序加人 2g (8. 19mmoi?s) S =苯甲硫基水揚酸及 1. 68s (8. 19mmo)2) DCC。反應 24 小時後，過濾DCU且蒸發溶劑。油狀物在氣化砂（230-4〇〇網目ASTM)上層析；分離出之化合物用甲醇再結晶。得到2. 〇8g産物（産率= 54%)。 m . P · =: 1 1 3 » (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ QL •一元素分析 C Η Ν 理論值 55.80 4.89 8.87 賁測值 55.6 4.9 8.8 •装. 訂_

經濟部中央標準局工消費合作社印S I-b ： R-CO-A + Y- B ：以下表IV示出由此方法合成之衍生物。

表IV

本纸張尺Λ適用4»國國家橒準（CN—S〉甲4現烙（210 X 297公:^ ) 78 _ :_ 五、發明説明（76 ) 實例 71 :5 —〔〔2 —〔〔（3 — 甲醛基一 2, 2 —二甲基一 4 一 L 一睡唑烷基）羰基〕胺基〕一 1 一合氣基乙基〕胺基〕一 5 —脱氣基一 2 — 0 —硝基_1, 4 : 3， 6 —二脱水一 L 一伊地醇（48): 在90mi無水二氣甲烷中之2. 85g (15 mmo$s) 5 —胺基一 1, 4:3, 6 — 二脱水 _5.— 脱氣基一L一伊地醇-2—硝酸酯溶液在周溫下攪拌。依序加入 3.〇7g (12. 4mm〇j?s) N — 〔4一（ 3 —甲醯基一2, 2 —二甲基_L—瞎唑烷）羰基〕一甘胺酸，2. 58g (12. 5mm〇5) DCC 及 1. 68g (12.4mmo5) HOBt。反應22小時後，過濾DCU且蒸發溶劑。油狀殘餘物在氧化矽（ 230—400網目ASTM)上層析且分離出化合物。該化合物用甲醇，再用乙醇再結晶而得2. 82g産物（ (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝‘ 訂‘ 經濟部中央標準居R工消費合作社印製産率 =54 %) 0 m · P .= 1 4 2 —1 4 3¾. 〔a 〕 = + 2 9 .3 (c 2，丙酮）。元素分析 C Η Ν 理論值 43. 05 5.30 13.39 實測值 43. 2 5.2 13.4 賁例 72:5 —〔〔〔（4R) — N —〔（3 — 第三丁氣基羰基一4 一 L—睡唑烷基）羰基〕胺基〕一 5 一脱氣基本纸張尺Λ適用令國a家拃準（C‘VS)甲〇見格（210 X 297公釐） -79 - A6 B6 五、發明説明（77) 一 2 — 0 —硝基一 1，4:3，6 —二脱水一 L 一伊地醇 (77)：在250mi2無水二氱甲烷中之4. 65g ( 15. 2mm〇J2s)驗形態（30)溶液在周溫下攪拌。依序加入 3. 55g (15. 2mmoi2s) N-t — Boc—L —硫代脯胺酸，3. 1 4 g (15. 2 mmoi?) DCC 及 2. 06g (15. 2 m m ο 5 ) HOB t。反應48小時後，過濾DCU且蒸發溶劑。油狀殘餘物在氣化矽（230 — 400網目ASTM)上層析且分離出白色固體，其用甲醇/二異丙醚混合物再结晶而得3. 2g産物（産率= 40%)。 m . p . =15 6¾. (請先閲讀背面之注¾事項再填寫本頁) 装· -.TV, ·二 .ΤΓ. 〔a〕 =-159. 1 ( c 1，乙醇）。元素分析 C Η Ν 理論值 43.84 5.42 10.76 實測值 43.6 5.3 10.8 經濟部中央標準局員工消费合作社印製實例 73:5 —〔〔〔（4R) — N -〔（4 — L 一睡唑烷基）羰基〕一 4 一睡唑烷基〕羰基〕胺基〕一5—脫氣基一 2 — 0—硝基一 1，4:3，6 —二脱水一L 一伊地醇單氫氣酸塩（78)：將1. 8g以上化合物（77)加至12mi?乙酸乙酯中之2N氫氛酸溶液中。在周溫下攪拌溶液18小時而本紙張又度適用中國园家標準（CNS)甲4峴格（210 X 297公穿） -80 - 於汾° A6 B6 五、發明説明（78) 所形成之白色固髖經過濾後，再先用乙酸乙酯，然後用乙 _洗滌。用甲醇再結晶之後得到〇. 83g産物，（産率 =5 2 .% ) 〇 m . p . = 1 7 4 υ (分解），〔a〕 =-174. 9 ( c 1，水）〇元素分析 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝. C Η Ν Cl 理論值 36.80 4.63 12.26 7.76 實測值 36.8 4.6 12.3 7.8 有關本發明化合物之藥理性質：藥理測試：實例A:本發明化合物對分離血管之血管鬆弛作用 2 5 ◦ — 3 5 ◦克重之Wistar成熟家鼠由腹膜内注射以戊巴比妥鈉（30mg/kg)而麻醉。迅速移出胸主動脈且放入Krebs-Ringer類重碩酸鈉緩衝液（组成份〔 mM〕：NaCl, 118；KC1, 4. 7； C a C 1 2 , 2. 5 ； M g S O 4 , 1. 2 ； K H 2 P O 4 ,1. 2;NaHC〇3 , 25. 0;EDTA之二鈉鈣塩，0· 026;葡萄糖，11.1)之經冷凍及氧化溶液中。解剖動脈以移除連接組織後，再切成六環（長度5 一 1 Omm)。利用一對雙爪鉗適度摩擦動脈部份之完整表面以移除内皮。這些部份再放入填滿2 重碩酸鈉缓衝液（pH 7. 4)之分離器官細胞間的二鈎子之間本纸張又度適用中國0家標準（CNS〉甲4規格（21〇 X 297 H ) ，11. .f 經濟部中央標準局®:工消費合作社印制农 -81 - Α6 Β6 五、發明説明（79) ，經熱固定控制於3 7 t：下且用9 5 % 0 2 / 5 % (諳先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) .装. C〇2混合物（pH 7. 4)氣化。其中之一鈎子固定到固定點上，而第二鈎子連接至電功率轉送器以測定等長電壓之變化（以克數表示）。平衡3 0分鐘之後，這些部份向前拉伸以達到緊張肌對正腎上腺素（10_7M)之反應為最大的電壓基準值（適當電壓；平均2 g)。内皮之不存在偽由正腎上腺素（10_7M)預先收縮血管之後加入單一濃度乙醛膽驗（10_βΜ)而証實。血管滑肌之完整性亦由加入單一濃度血管擴張劑（其反應和内皮（ SIN — 1, 10·3Μ)之存在不相關）而証實。在此一訂. 初始過程之後，平衡30分鐘並再度收縮（10_7Μ正腎上腺素）。待測試物質之鬆弛劑作用再由加入漸增濃度之此一物質（從10· 8至10_4!^)而評估。因正腎上腺素引起之濃度的最大抑制作用（以百分率表示）再計算出（ >最大鬆弛作用〃）。當此一最大鬆弛作用大於5 0%時計算出測試物質産生最大濃度之50¾抑制作用的濃度（ I C 5〇)。以下表V列出不同測試化合物之I C 5。及最大鬆弛百分比。經濟部中央標準局8工消費合作社印製本纸張又度逯用中國园家標準（CN\S)甲W見丨各（2U) X 297公兑） -82 - A6 B6

五、發明説明（80)表V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製编號 IC5〇 (liM) 最大鬆弛度 22 10 100 % 30 10 100 % 43 > 100 25 % 23 50 70 % v 39 SO 80 % j 6 > 100 45 % i 4 — 20 • 75 % 5 25 70 % 45 100 50 % 32 LS 100 % 33 ..> 100 50 % 34 > 100 25 % 20 23 35 % 31 25 33 % 40 >100 38 % 41 63 70 % 42 33 92 % 15 60 53 % 15 > 100 41 % L 32 83 % 3 32 80 % 37 13 LOO % 2 100 52 % 14 14 93 % 7 L7 96 % 13 49 7 4 % 3 79 63 ^ 11 25 100 % 35 100 AS % 26 ao 70 % 27 > LOO L4 % 9 30 70 % 13 72 75 % 19 > 100 40 % 24 20 100 % 25 > 100 35 % 43 32 80 % 12 2,5 100 % 21 100 31 % 63 70 70 % 60 87 53 % 67 9 100 % 49 38 100 % 61 32 100 % ' 77 40 97 % *. 69 42 87 % 65 20 100 % 62 55 72 % 64 51 84 % 70 35 83 % 63 29 90 % 72 €4 67 % 73 S3 66 % 71 70 66 % 78 20 89 % -裝------tr------, <請先閱背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺適用中國國家標準（CN—S)甲規惓（210 X 297公坌） -83

C1 A6 ___Β6_ 五、發明説明（81) 通常，最大鬆弛作用大於8 0%而IC5。小於5 0 1 Μ之産物被視為是最有價值的；但是，本表並未慮及急速反應性，而若考慮此一額外標準的話，某些産物（諸如 (46))可能是有價值的。實例Β:本發明化合物對未經麻醉之高血壓狗之血液動力作用（η = 3 ) 以下表VI及附圖1更特定地示出化合物（46)對以時間為函數之不同血液動力參數作用的變化（化合物像經口投服以3mg/kg)。化合物（46)以顯著，加強及加長方式降低收縮期血壓（BPs)及左心室末端舒張期血壓（LVEDP )。圖 1 (圔 la、lb、lc、Id 及 1 e)示出這些結果且示出以下血液動力參數之變化（D ):BPs (圖 la)、BPd (圖 lb)、LVEDP (圖 lc)、HR (圖Id)以及血管鬆弛活性（圖le)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂. 經濟部中央標準居R工消費合作社印製本纸張尺及適用中國茜家檫準（CNS)甲4 i見格（210 X 297公货） —84 - 21390 Ο Α6 Β6 五、發明説明（82 )

«VI Α·雜： bv 0 10 20 時間（雜） 30 60 90 120 180 240 300 360 150 0 -5 0 0 -25 »30 -30 -15 -15 -15 -10 BPs 185 0 0 0 0 -15 -25 -25 -25 -35 -25 -25 155 0 -10 -5 -5 -25 -30 -30 -35 -40 -40 -35 75 0 -5 0 5 5 5 5 10 10 10 10 BPd 85 0 0 0 0 0 10 10 15 15 15 15 70 0 -5 0 0 -5 -5 0 0 0 0 0 17 0 -1 -3 0 -7 -7 -9 -7 -7 -4 -5 LVEDP 13 0 0 0 0 -3 -6 -7 -4 -5 0 -3 9 0 -2 -2 -3 -3 -3 -2 -4 -4 -3 -4 dp/dt 0 -100 300 0 0 -200 0 0 0 500 500 500 請閲背li 意事項再塡寫本頁装訂屢 ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

151015 4540-5 402020 354020 5565-20 3545-10 ο ο ο 1-1-2 αιοιο 35015 0100 ο ο ο 809515 衣纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷） -85 - ο

A 五、發明説明（83) B :平均價:(n = 3) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 vb 0 10 2Q 時間（頒） 30 60 90 120 180 240 300 360 BPs 平均值 163 0 -5 -2 -2 -22 -28 -28 -25 -30 -27 -23 SEM 11 0 3 2 2 3 2 2 6 8 7 7 BPd 平均值 77 0 -3 0 2 0 3 5 8 8 8 8 SEM 4 0 2 0 2 3 4 3 4 4 4 4 LVEDP 平均值 13 0 -1 -2 -1 -4 -5 -6 -5 -5 -2 -4 SEM 2 0 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 dp/dt 平均值 2400 0 -167 33 100 33 -33 0 0 -133 33 -133 SEM 58 0 120 145 208 260 273 400 252 318 384 318 HR 平均值 97 0 3 17 7 -7 23 33 32 27 27 13 SEM 10 0 3 10 3 9 17 27 6 7 16 2 (請先閱讀背面之注.¾事項再填寫本頁) 本纸張又度適用中國國家浮準（CXS)田4現格（210 X 297公发·） -86 - 21390ο Α6 Β6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製五、發明説明（84) B p S =收縮期血壓 B p d =舒張期血壓 LvEDP =左心室末端一舒張期血壓 d p/d t =血管鬆弛活性 H R =心跳速率 b v =基準值實例C:本發明化合物對經麻醉豬或狗之血液動力作用豬偽為'、German land "屬（20 — 26kg)且於餓食過夜後使用。重量介於1 6至26kg間的狗傺為Labrador和Harr ier雜交之後裔。鎮靜、止痛及麻醉僳用氯胺酮（ketamine)氫氛酸塩 (2〇mg/kg) , i . m.)、美索尼達特（〇»6111〇-nidate) HCi? (10mg/kg, i . m.)、再拉辛 (xylacine) ’HC5 (3mg/kg, i. m.)及戊巴比妥鈉（25-30mg/kg,巨九，i. v.或 0. 16mg/kg/min，i. v.灌注）誘發。在狗之實驗中，麻醉傜由戊巴比妥鈉（45mg/ k 8 . i. v.)誘發並由靜脈内灌注（流速：8mg/ kg/hr)維持不變。豬或狗僳置於周遭空氣之人工呼吸下。血中氣體（ P〇2、pC〇2 )之分析係在規則間隔下進行而氧氣僳經由呼吸器供應（若必要時）。本纸張又度適用中國园家揉準（CNS)甲4規格（2〖0 X 297 乂牮） (請先閲·".«背面之注意事項再塡寫本頁) Λ -装r 訂. -87 - ο Α6 Β6 五、發明説明（85) 所記錄之血液動力參數包括左心室壓力（LVP ;經由冠狀動脈插入之Millar PC350 T i P導管）、全身血壓（BPs、BPd ;在股動脈中之完整導管）、左心室舒張期之末端壓力（LVEDP )、心室收縮力（1^卩-dP/ d t ««X )及心跳速率（H R )。在45分鐘平衡時間之後，所研究之動物由十二指腸内（i. d.)或靜脈内（i. ν.)投服至幾隻動物（ 1 一 4隻）。持缠地在1一 3小時内記錄以化合物作用期間為函數之血液動力變數。所研究化合物之作用係以相對於投服化合物前測定之基準值（bv)的絶對差值表示且示於表VO (a, b, c )中。抗痃痛活性傺由BP s和LVEDP (在靜脈回流中之降低）之降低而預估。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -装. '11 ^ 經濟部中央標準局工消費合作社印*11^ 本纸張凡及適用中S因家標準（C.VS〉甲1规格（210 X 297公;ί ) -88 - A6 B6 五、發明説明（86) 表 W a ( i . d .) 豬中之血液動力作用經濟部中央標準局g工消費合作社印製

化合物劑量 (ms/kg i·d·) BP (oifflH^) s (min) LVEDP (nunHg) (min) 6 1.0 -31 >180 -4.0 >180 5 1.0 -24 >120 -4.0 >120 30 3.0 -40 >60 -2 · 0 >60 28 3.0 -28 >180 -6.0 >180 4 3.0 -28 >120 -2 · 0 >120 46 3.0 -30 >120 -5.0 >120 32 3.0 -30 >180 -4.0 >180 48 10.0 -25 >180 -4.0 >180 39 10.0 -5 >90 -1.0 >90 47 10.0 -10 >120 -1.0 >90 33 10.0 -12 > 60 -3.0 >60 34 10.0 -22 >180 -4.0 >180 23 10.0 0 0 31 10.0 -15 >60 -2.0 >60 IS-5-MN 1.0 0 0 IS-5-MN 3.0 -5 60 -3 60 IS-5-MN 10.0 -26 >120 -3.0 >120 本纸張又度適用中國因孓楞準（CNS)甲4規格（210 X公发J (請先閲讀背面之.注意事項再填寫本頁) 丨裝. •ΤΓ. -89 21 .ο (υ 9 ctl

A 五、發明説明（87) 、' 表VDb ( i · v .) 〃豬中之血液動力作用組成份劑量 (mg/kg i·ν·) PA (mmHg) s (min) PTDVG (mmHg) (min) 29 3 -42 10 -2.0 16 ? 3 -10 5 0.0 0 22 10 -73 5 -2.0 5 20 10 -20 5 -4.0 5 (靖先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .—装，訂經濟部中央標準局貝工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規_烙（210 X 297公釐） -90 21 C 9

A

6 B 五、發明説明（88)'、表 vn c ( i . d .) 〃狗中之血液動力作用經濟部中央標準局員工消費合作社印製組成份劑量 (mg/kg i-d.) P A s (mfflHg) (min) PTDVG (mmHg) (min) 68 1 -30 >180 -3.0 180 49 1.1 -32 >240 41 3 -25 >180 0.0 0 15 3 -20 >180 -3.0 >180 8 3 -30 >150 13 3 -30 >120 3 3 -10 >60 -4.5 >60 12 3 -30 >240 21 3 -5 >60 -2.0 >60 9 3 5 >60 0.0 0 60 3 -15 >60 0.0 0 67 3 -15 >90 -1.5 >90 61 3 -25 >180 -1.5 >180 77 3 -35 >180 -2.0 >180 69 3 -40 >150 -2.5 >150 65 3 0 0 1.0 30 62 3 -35 >30 64 3 -25 >180 -2.0 150 70 3 -30 >90 0.0 0 71 3 0 0 -5.5 >60 78 3 -13 150 -1.0 90 25 10 -30 >60 -3·0 >60 本尺茂適用中國a家i?準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .装. 'ΤΓ. -91 - 2. f. c 9 °v;

6 6 A B 五、發明説明（89 ) '"表VBd ( i . v .) 狗中之血液動力作用經濟部中央標準局員工消費合作社印製組成份劑置 (mg/kg i-d-) P A s (mmHg) (min) PTDVG (mmHg) (min) 45 3 -10 >120 0.0 0 40 3 -10 >90 -1.0 >90 1 3 5 10 1.0 10 2 3 -10 >120 -1.0 >120 14 3 -10 >90 -2.0 >90 7 3 -20 >90 -2.0 >90 11 3 -10 >30 0.0 0 35 3 -10 >30 0.0 0 27 3 -15 >90 -1.0 >90 63 3 -20 >60 -1.0 60 24 3 -10 >30 1.0 10 73 3 -15 60 -2.0 60 42 10 -10 >90 0.0 0 16 10 -5 >30 -1.0 >30 37 10 -25 >90 -2.0 30 26 10 -10 >90 2.0 >90 18 10 -10 >30 3.0 >30 19 10 -35 >60 0.0 0 43 10 -20 90 -1.0 60 72 10 0 0 0.0 0 本纸張尺度適甲中國a家拃沮（CNS)甲4現格（210 X 297公朵） (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝- *^. -92 - A6 B6 五、發明説明（90 ) 實例D:测定本發明化合物對從天竺鼠分離出之血管的鬆弛活性分離出雄性天竺鼠（350 — 500g)之肺動脈且切成螺旋束（1mm寬，15mm長）。將後者排列在 301C下，琪滿0. 9%NaC5溶液及用95%〇2 / 5%/C〇2混合物（Tyrode，p Η 7 . 4 )氧化之器官細胞内以測定長度之變化。由組織（Tyrode,不含鈣離子及〇. 2mM EDTA)移除鈣離子之後，各束在K*離子（40mM )之濃縮溶液存在下去極化，K*離子像由等莫耳數量 KC 5取代NaC 5而産生，長時間之收縮再由C a* 2離子（0 · 5 m Μ)誘起。再將所研究之化合物引入濃度漸增之器官細胞中。每一化合物在至少4血管螺旋束上測定。化合物之鬆弛能力係由濃度/作用曲線計算産生5 0 %鬆弛作用（I C5。）之濃度而得。表VI示出這些結果。 (請先閲讀背面之注念事項再填.罵本頁) —装. 訂. 經濟部中*標準扃KK工消費合作社印製本纸張又度適用中同國家作迓（CNS)苹規格（210 X 297公:¢) _ 93 - A6 B6 五、發明説明（91)

表VI 對天竺鼠之分離肺血管的鬆弛作用化合物 IC50( u Μ) 6 30 5 14 30 32 28 2 4 6 46 38 48 >100 39 1 47 2 22 3 IS-5-MN >100 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η，" 丁 ί % 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 I C 5。說明對分離之肺血管的鬆弛作用。實例E :狗中之急速反應性的缺乏。與單硝酸異山梨糖醇醋（I S — 5 — MN)相比較。東纸張尺-¾¾用中SH家1哎格（2W X 297公货） -94 - 〇 A6 B6 五、發明説明（92) (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 産物（46)在經麻醉和之急速反應性模式中測定。使用IS—5—NM作為參考物質。 -装. 使用重量介於16和24kg之間的雌雄各8隻狗。這些狗偽為labrador/harrier雜交後代。麻醉係利用戊巴比妥鈉（45mg/kg，i. v.)誘發且由i. v.灌注維持（流速：8mg/kg/h)。動物在、'B-ierd Mark 7 〃呼吸器幫肋下，使用周遭空氣換氣及插管。全身血® (BPs)係在股動脈中，使用壓力轉換器（ Combitrans，B . Braun Me 1s ungen AG，3508 De1sungen » Germany )測定。在規則間隔期間測定動脈血壓。化合物（46)以0· 75mg/kg之劑量及使用溶於水中之1 Orni/動物體積由十二指腸内投服（i . d. )。IS — 5—MN亦溶入水中且以5mg/kg之劑量及1 Omi? /動物之髏積由十二指腸内投服。經濟部中央標準肩員工消费合作杜印製在第一次投服後之3小時（在I S — 5 — NM之例子中）或4小時（在（46)之例子中）後，再以相同劑量及相同途徑投服化合物。為研究急速反應性而選擇之血液動力參數像為收缩期血壓（BPs),迄今為止，此一參數對化合物之投服極其敏感。在二度投服本發明化合物之時，BPs已約略回至控制值（在第一次投服前）。所得結果示於表IX及X中，其對應於圖2〔2 a (對照组：IS — 5 — MN)及 2b (化合物（46))〕，其説明以時間為函數之重複投服這些産物對麻辞狗之本纸張尺度適用中國a家楞準（CN—S)甲4規格（210 X 297公货） -95 - A6 _B6_ 五、發明説明（93) BPs的作用；曲線（一籲一）傜對應於第一次投服而曲線（…〇…）係對應於第二度投服。 (請先閲讀背面之注意事項再塥寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家桴浞（C\S)甲見格（210 X 297公犮） -96 - rt AL·^ 2

6 B 五、發明説明（94 )表K，A: IS-5-NM之首經濟部中央標準局員工消費合作社印製 bv 0 5 10 時間纖） 15 30 60 120 180 140 0 -25 -25 -25 -35 -35 0 -5 BPs 135 0 -35 -25 -20 -20 -10 0 0 160 0 -30 -30 -30 -25 -25 -15 -15 135 0 -30 -25 -25 -15 -20 -5 5 90 0 -15 -15 -15 -15 -20 10 5 BPd 90 0 -25 -15 -10 -10 0 0 0 110 0 -20 -20 -20 -15 -15 -5 -5 90 0 -25 -20 -20 -10 -15 5 10 15 0 -3 -3 -3 -1 0 ~1 -3 LVEDP 10 0 -4 -5 -5 -5 -2 -1 -1 13 0 -3 -3 -3 -3 -3 -3 -5 12 0 -2 -1 -1 -1 -1 - 2 0 1400 0 -200 -300 -200 -300 -400 400 100 dp/dt 1600 0 -100 0 0 0 0 0 100 2000 0 -100 -100 -100 -100 -100 0 100 2100 0 -300 -300 -300 -300 -300 -100 100 140 0 0 0 -5 -15 -20 0 -5 HR 125 0 0 5 5 5 10 10 10 130 0 5 5 5 0 -5 0 5 140 0 0 0 0 0 0 5 10 本纸張尺度適用中國园家標準（CNS)甲·4规格（210 X 297公坌） (請先閲讀背面之注念事項再塡寫本頁) —裝. -97 - A6 B6 五、發明説明（95) 2·平均值：(n=4) 經濟部中央標準局W工消費合作社印製 bv 0 5 10 時間（娜 15 30 60 120 180 BPs 平均 143 0 -30 -26 -25 -24 -23 -5 -4 SEM 6 0 2 1 2 4 5 4 4 BPd 平均 95 0 -21 -18 -16 -13 -12 3 3 SEM 5 0 2 1 2 1 4 3 3 LVEDP 平均 13 0 -3 -3 -3 -3 -1 -2 -2 SEM 1 0 0 1 1 1 1 0 1 dp/dt 平均 1775 0 -175 -175 -150 -175 -200 75 100 SEM 165 0 48 75 65 75 91 111 0 HR 平均 134 0 1 3 1 -2 -4 4 5 SEM 4 0 1 1 2 4 6 2 4 本纸張尺度適用中國國家橒準（CNS)甲4¾格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. 訂. .蟓( -98 ~ 9 C:: 4L- 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（96) 表Κ. B : I S-5-MN之: bv 0 5 10 時間（頒） 15 30 60 120 180 135 0 -15 -15 -15 -10 0 -5 -5 BPs 135 0 -20 -15 -15 -10 -10 -15 -5 145 0 -20 -15 -10 -5 -15 -5 0 140 0 -20 -15 -10 -10 -5 0 -5 90 0 -5 -5 -5 0 -5 0 0 BPd 95 0 -15 -15 -15 -10 -10 -15 -5 105 0 -15 -15 -10 -5 -10 -5 0 100 0 -15 -10 -5 -5 0 0 0 12 0 -2 -2 -2 -2 -2 -2 -2 LVEDP 9 0 -2 -2 -1 -1 -3 -2 -3 8 0 0 -1 0 0 -1 1 -1 12 0 -2 -2 -2 -2 -1 -2 -2 1400 0 -200 -200 -100 0 100 0 100 dp/dt 1700 0 -100 0 -100 0 0 0 200 2100 0 -100 -100 -100 0 -100 100 300 2200 0 -100 0 -100 0 200 300 100 135 0 0 0 -5 0 5 5 5 HR 135 0 0 5 0 5 0 5 15 135 0 0 5 5 0 -5 -5 0 150 0 5 5 0 0 0 10 5 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297父釐） (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) —裝. 訂 -99 - 9 c«; 4L· s

B 五、發明説明（97) 2 ·平均倌：(n=4) 時間（施) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 bv 0 5 10 15 30 60 120 180 BPs 平均 139 0 -19 -15 -13 -9 -7 -6 -4 SEM 2 0 1 0 1 1 3 3 1 BPd 平均 98 0 -13 -11 -9 -5 -4 -5 -1 SEM 3 0 3 2 2 2 4 4 1 LVEDP 平均 10 0 -1 -2 -1 -1 -2 -1 -2 SEM 1 0 1 0 1 1 0 1 0 dp/dt 平均 1850 0 -125 -75 -100 0 50 100 175 SEM 185 0 25 48 0 0 65 71 48 HR 平均 139 0 1 4 0 1 0 4 6 SEM 4 0 1 1 2 1 2 3 3 本纸張尺渡適用中园國家I?準（CN.S)甲4現格（210 X 297公坌） <請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 装- -ΤΓ· -100 - CJ· ci: Λ«ν· cv:.'

6 B 五、發明説明（98 )表X. A :化雜（46)之首1 ·纖：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 bv 5 10 15 時間（備 30 60 120 180 240 130 -5 -15 -25 -30 -30 -30 -25 -15 BPs 145 -5 -20 -25 -30 -35 -35 -30 -20 120 -10 -20 -20 -20 -15 -15 -10 0 145 0 -15 -35 -40 -50 -45 -30 -15 80 -5 -10 -15 -25 -20 -20 -20 -10 BPd 95 -5 -10 -15 -20 -25 -25 -20 -20 80 -5 -10 -15 -15 -10 -10 -5 0 90 0 -15 -20 -25 -25 -25 -15 0 9 0 -2 -3 -4 -3 -2 -3 -4 LVEDP 10 -1 ~2 -2 -2 -3 -2 -2 -3 10 0 0 1 1 -2 -6 -7 -7 13 0 *3 -3 -4 -4 -4 -4 -3 1100 0 -100 -100 -100 -200 -200 -200 -100 dp/dt 1300 0 -100 -100 -200 -300 -300 -300 -100 1200 0 -100 -100 -100 0 -200 -100 0 1600 0 -100 -200 -200 -300 -300 0 300 105 0 0 0 -5 -10 -15 -10 -5 HR 125 -5 ~5 -5 -5 -10 -15 -15 -10 125 0 0 0 0 -5 -15 -10 0 115 0 0 0 0 -5 5 10 15 衣纸張尺度遇用中®困家拃迆（CNS) ® 4现烙（210 X 297公绎） {請先閱¾背面之注意事項再塡寫本頁) .裝. 'ΤΓ. -101 -

A B 五、發明説明（99 ) 2.平均值:(n=4) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 bv 5 10 15 時間（纖） 30 60 120 180 240 BPs 平均 135 -5 -18 -26 -30 -33 -31 -24 -12 SEM 6 2 1 3 4 7 6 5 4 BPd 平均 86 -4 -11 -16 -20 -20 -20 -15 -7 SEM 4 1 1 1 2 4 4 4 5 LVEDP 平均 11 -0 -2 -2 -2 -3 -4 -4 -4 SEM 1 0 1 1 1 0 1 1 1 dp/dt 平均 1300 0 -100 -125 -150 -200 -250 -150 25 SEM 108 0 0 25 29 71 29 65 95 HR 平均 118 -1 -1 -1 -2 -8 -10 -6 0 SEM 5 1 1 1 1 1 5 6 5 本纸张尺_度適用中國國家.浮证（CNS)田4規格（21<1 X :?97 ) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 装. .ΤΓ. -102 -

6 B 五、發明説明（10q表X. B :化合物（46)之二

經濟部中央標準居員工消費合作社印製 bv 5 10 時間（分 15 鐘） 30 60 120 115 -5 -15 -20 -25 -30 -20 BPs 125 -10 -15 -20 -20 -30 -30 120 -5 -5 -15 -20 -20 -20 140 0 -10 -15 -35 -50 -35 70 -5 -10 -15 -15 -15 -10 BPd 75 -5 -5 -10 -10 -15 -15 80 -5 -5 -5 -10 -10 -10 95 -5 -5 -10 -25 -35 -25 5 0 0 -1 -1 -1 -1 LVEDP 7 0 0 -1 -1 -1 -1 3 1 0 2 0 -1 -2 10 0 0 0 -2 -3 -3 1000 0 0 -100 -100 -100 -100 dp/dt 1200 0 0 -100 -100 -200 -200 1200 -100 -100 0 -100 -200 -200 2200 -100 -200 -300 -600 -900 -600 100 0 0 -5 0 -5 0 HR 115 0 0 0 -5 -10 -15 125 0 0 0 0 0 0 130 0 0 0 0 0 5 本紙張尺度適用中國國家楞準（CNS)甲4規格（210 X 297公牮） (請先閲*.s背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. *Tr‘ -103 - tv' 9 c·,'ς<1

A

6 B 五、發明説明 (101) 2.平均倌：(n=4) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 bv 5 10 15 時間 30 (備) 60 120 BPs 平均 125 -6 -11 -18 -25 -33 -26 SEM 5 1 2 1 4 6 4 BPd 平均 80 -5 -6 -10 -15 -19 -15 SEM 5 0 1 2 4 6 4 LVEDP 6 0 0 0 -1 -2 -2 平均 1 0 0 1 0 1 0 SEM dp/dt 平均 1400 -50 -75 -125 -225 -350 -275 SEM 271 29 48 63 125 185 111 HR 平均 118 0 0 -1 -1 -4 -2 SEM 7 0 0 1 1 2 4 太纸張又度適用中國國家作準（CNS) ® ·4现格（210 X 297公if ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -104 - ” A6 ___B6_ 五、發明説明（102) (請先閱汸背面之注意事項再塡寫本頁) 在第一次投服時，IS—5—MN (劑量為5mg/ kg)及化合物（46)(劑置為0.75mg/kg) 平均而言誘起BPs之相近似降低。 -装. 最大作用作於投服5分鐘（在I S — 5 — MN之例子中）及60分鐘（在化合物（46)之例子中）後獲得。化合物（46)之作用期間較長，為此之故，第一次和第二次投服之時間間隔為4小時。第二次投服I S — 5 — Μ Ν導致BP之降低，其在5分鐘後達其最大值（一 19 mmHg),隨之，迅速回到控制值。第二次投服化合物 (46)導致BP降低，其在60分鐘後達其最大值（ —33mmHg) 〇研究在二次投服後120分鐘中止。這些結果確証有關狗中之IS—5—MN (重複投服後之急速反應性發展）的先前數據。它們亦証實投服（4 6 )之後不産生急速反應性。如由以上可見及地，本發明絶不限於剛剛詳細説明之實施，體糸及應用；相反地，它涵括可為熟悉此藝之士可擬想出而不偏離本發明之架構及範圍的所有變化。經濟部中央標準局員工消費合作社印焚 -105 -

Claims

修王 82. 5.2 1 表年月日福充> A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍附件：第8Π08315號專利申請案中文申請專利範園修正本民國82年5年修正 1.有機硝酸酯，其特徵在於它們係如通式I所示 -CO_(A)n_Y_B 式中： R_^ a 下列C、F和G基團之一

(C基團）， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝‘ •11_ 在C基團中： R !示Η C C6烷基，苯基或甲氧羰基經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C R2示11，Ci — C6醯基，苯甲醯基，Ci 烷氧基羰基，或CO — X基，其中，X示如上定義之C基團；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）六、申請專利範圍在F基團中： Α7 Β7 C7 D7 F基團）， R2示Η或Ci — C6烷氧基羰基； — C4烷基，經硝基取代之S —苯基，或爲 CH3 — CO — NH2 — CH2 基團； G基團） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製在G基團中： R5 示苯甲基，CH3-C〇-M-CH2 *B-Y-C〇-C5ZH3-S基團而Z示C Η ; Α_示一胺基酸，其酸基團結合至Υ及胺基~團結合至C ο，係選自下列基團中：甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、苯基丙胺酸、脯胺酸及甲硫胺酸： π示0或1 ； 1示氧原子或ΝΗ基團；通式（a)所示二脫水一1 ，4 : 3，硝酸酯基團：本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）訂. -己糖醇單六、申請專利範園

A7 B7 C7 D7 a 2 .如申請專利範圔第1項之有機硝酸酯，其特徵在於它們包含R、A、Y和B之下列各基團：R示下列基團之一：經濟部中央標準局員工消費合作社印3衣

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 1，4 : 3，6 —二脫水—D —葡糖醇（g ΝίΟ-, lucitol.)5 —硝酸醋 HQ Η

A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 i之定義與申請專利範圍第1項中所界定者相同示氧原子或NH基團；以及示源自下列化合物之基團： HQ 15

1，4 : 3，6 —二脫水一 D —葡糖醇（g ^ ΟΝΟ, lucitol ) 2 —硝酸酯 (請先閲讀背面之注意事項再寫本頁) Η-

1，4 : 3，6 -二脫水—D —甘露糖醇5 —硝酸酯 .裝- 訂.

1 » H〇i d i t 〇 3，6—二脫水_D_伊地醇（i 5 —硝酸酯 J Λ. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

5 —胺基—1 ’ 4 : 3 ’ 6 —二脫水—5 — 〇Ν〇7 脫氧基—L 一伊地醇2 -硝酸酯 2 —胺基—1 ，4 : 3 ’ 6 - 二脫水一2 ΘΑμο，脫氧基一 D—葡糖醇1 —硝酸醋本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 1 —胺基—1，4 : 3，6 — 二脫水—2_ ^ ΟΝΟ-, 脫氧基一D -葡糖醇2 -硝酸酯 B7 Cl D7 ½濟部中央#準局β工消#合作社印製六、申請專利範園 2-胺基 _1，4 : 3，6_ 二脫水—2-H〇1 脫氧基一 D —甘露糖醇5-硝酸酯。 3.如申請專利範圍第1或2項之有機硝酸酯，其特徵在於它係爲2-0 —〔（ 3 —第三丁氧羰基一4 一 L~ 睡唑烷基）羰基〕-5 — 0 —硝基一 1，4 : 3，6 —二脫水—D —菊糖醇。 4 ·如申請專利範圍第1或2項之有機硝酸酯，其特徵在於它係爲2— 0 —〔（ 4 — 1^-睡唑烷基）羰基〕— 5— 0 -硝基一 1，4 : 3，6 —二脫水—D —葡糖醇單氫氯酸塩。 5. 如申請專利範圍第1或2項之有機硝酸酯，其特徵在於它係爲5— 0 —硝基一 1 ，4 : 3，6 —二脫水一 D —葡糖醇之S —〔（乙醯胺基）甲基〕一 N_〔（第三丁氧羰基）羰基〕_L 一半胱胺酸酯。 6. 如申請專利範圍第1或2項之有機硝酸酯，其特徵在於它係爲5— 0_硝基一 1，4 : 3，6 —二脫水基一 D—葡糖醇單氫氯酸堉之S—〔（乙醯胺基）甲基〕一 L 一半胱胺酸酯。 7. 如申請專利範圍第1或2項之有機硝酸酯，其特徵在於它係爲2— 0 —〔（苯基甲基）硫代〕苯醯〕—5 —0 —硝基—1，4 : 3，6 —二脫水—D —葡糖醇。 8. 如申請專利範圍第1或2項之有機硝酸酯，其特

f1t先閲讀背面之;±*事！？再«寫表頁) .丨裝· 訂- 本紙張尺度適用中國國家標半（CNS)甲4规格（210 X 297父釐）六、申請專利範園徵在於它係爲2 〇 — 〔 2 Α7 Β7 C7 D7 〔（乙醯胺基）甲基〕硫代〕苯酿〕_ 5 - 0 一硝基—1 ’ ,6 —二晩水一D 一菊糖醇 .如申請專利範圍第1或2項之有機硝酸酯，其特徵在於它係爲〔（3 _唑烷基）羰基〕一 2— 0 脫水—D —菊糖醇。 —第三丁氧羰基一 4 一 L 一硝基—·1 ，4 : 3，6—二 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 如申請專利範圍第1或2項之有機硝酸酯，其特徵在於它係爲5 - 0 —〔（一 2 — 〇 -硝基單氫氯酸埴。 4 3 4 — L—Pi唑烷基）羰基〕，6 —二脫水—D —菊糖酵 i裝. 訂· 11.如申請專利範圍第1或2項之有機硝酸酯，其特徵在於它係爲2— 〇_硝基一1，4 : 3，6 —二脫水 —D -葡糖醇之S —〔（乙醯胺基）甲基〕一 N —〔（第三丁氧基）羰基〕一 L_半胱胺酸酯。 1 2*.如申請專利範圍第1或2項之有機硝&酯，其特徵在於它係爲2 — 〇 -硝基一 D —葡糖醇氫氯酸塩之S — 一半胱胺酸酯。 -1，4 : 3，6- 二脫水〔（乙醯胺基）甲基〕_L «濟部中央螵準局R工消费合作杜印製 13.如申請專利範圍第1或2項之有機硝酸酯，其特徵在於它係爲5—0 —〔 2 —〔（苯甲基）硫代〕苯醯〕一2—0 —硝基—1 3，6 —二脫水—D —葡糖醇如申請專利範圍第1或2項之有機硝酸酯’其本紙張尺度適用中围β家襟準（CNS>甲4规格（21〇 X 297公* ) Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範園特徴在於它係爲雙〔5 —0 —〔（ 2 —硫代）苯醯〕一 2 —0 —硝基一 1，4 : 3，6 —二脫水一 D —葡糖醇。 15. 如申請專利範園第丨或2項之有機硝酸酯，其特徵在於它係爲5 —〔〔（4— L 一睡唑烷基）羰基〕胺基〕一5~ 脫氧基 _2 — 〇 —硝基—1，4 : 3，6 —二脫水—L 一伊地醇單氫氯酸塩。 16. 如申請專利範圍第1或2項之有機硝酸酯，其特徵在於它係爲5 —〔〔（3 —甲醯基一2 ，2—二甲基一 4 一 L-Pi唑烷基）羰基〕胺基〕-5—脫氧基—2 — 0 -硝基—1，4 : 3，6 —二脫水—L —伊地醇單氫氣酸塩。 1 7.如申請專利範圍第1或2項之有機硝酸酯，其特徴在於它係爲5 —〔〔（2，2 —二甲基一4— L—睡唑烷基）羰基〕胺基〕一5 —脫氧基—2 -0 —硝基一1 ，4 : 3，6 —二脫水—L —伊地醇單氫氯酸煊。 18. 如申請專利範圍第1或2項之有機硝酸酯，其特徵在於它係爲5 -胺基—5 —脫氧基—1，4 : 3，6 一二脫水一L —伊地醇之S —〔（乙醯胺基）甲基〕一N —〔（第三丁氧基）羰基〕一 L 一半胱氨酸醯胺。 19. 如申請專利範圍第1或2項之有機硝酸酯，其特徵在於它係爲5 -胺基—5 —脫氧基—2 — 0 —硝基一 1 ，4 : 3 ，6-\二脫水—L 一伊地醇單氫氯酸埴之S-〔（乙醯胺基）甲基〕一 L 一半胱氨酸醯胺。 2 0 .如申請專利範圍第1或2項之有機硝酸酯，其本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 x 297公梦）-7 - (請先面之注意事項再§本頁) 丨裝- 訂· .線· S濟部中夹螵準局S工消费合作社印« a -i Q〇 - A/ j B7 C7 _D7_ 六、申請專利範团特徵在於它係爲5 _胺基—5 —脫氧基一 2 -0_硝基一 1，4 : 3，6 -二脫水一 L_伊地醇之S —〔（2 —硝基苯基）硫代〕一 N —〔（第三丁氧基）羰基〕一L_半胱胺酸醯胺。 21. 如申請專利範園第1或2項之有機硝酸酯，其特徵在於它係爲5 —胺基一 5 —脫氧基—2 —0 —硝基— 1，4 : 3，6 —二脫水—L 一伊地醇之N —〔（第三丁氧基）羰基〕一L 一甲硫胺酸。 22. 如申請專利範圍第1或2項之有機硝酸酯，其特徵在於它係爲5 —〔〔 2 -〔（苯基甲基）硫代〕苯醯〕胺基〕一5_脫氧基一2 - 0 —硝基—1 ’ 4 : 3 ’ 6 一二脫水—L 一伊地醇。 2 3.如申請專利範圍第1或2項之有機硝酸酯，其特徵在於它係爲2 —〔〔（4 一 L_瞎唑烷基）羰基〕胺基〕—2 —脫氧基—5—0 —硝基—1 ，4 : 3，6 —二脫水—D —葡糖醇單氫氯酸塩。 2 4 .如申請專利範圍第1或2項之有機硝酸酯，其特徵在於它係爲2 —胺基—2 —脫氧基~ 5 — 0 —硝基一 1 ，4 : 3，6 —二脫水一D —葡糖醇之S—〔（乙醯胺基）甲基〕一 N —〔（第三丁氧基）羰基一L —半胱胺酸醯胺。 25.如申請專利範圍第1或2項之有機硝酸酯，其特徵在於它係爲2 —胺基一 2 —脫氧基_ 5 — 0_硝基一 1，4 : 3，6 —二脫水—D —葡糖醇單氫氯酸塩之S — (讶先閱讀背面之注意事項再塥寫本頁> 1 •装· 訂. 本紙張尺度適《中B國家標率（CNS)甲4现格（210 X 297公* ) 經濟部中央樣準局Λ工消费合作社印《 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園〔（乙醯胺基）甲基〕—L—半胱胺酸醯胺。 2 6.如申請專利範圍第1或2項之有機硝酸酯，其特徵在於它係爲2 ~胺基一 2 -脫\氧基一 5— 0 -硝基一 1 ’ 4 : 3，6 —二脫水—D —葡糖醇之N —〔（第三丁氧基）裁基〕~L —甲硫胺酸醯胺。 2 7.如申請專利範圔第1或2項之有機硝酸酯，其特徵在於它係爲2 —〔〔 2 —〔（苯基甲基）硫代〕苯醯〕胺基〕—.2 —脫氧基_5_ 〇一硝基一 1 , 4 : 3，6 —二脫水—D —葡糖醇。 28. 如申請專利範圍第1或2項之有機硝酸酯，其特徵在於它係爲5 —〔〔（4 一 L-Ρί唑烷基）羰基〕胺基〕—1 一合氧基乙基〕胺基〕—5 —脫氧基—2—0 — 硝基一 1 ，4 : 3，6 -二脫水—L 一伊地醇單氫氯酸培 0 29. 如申請專利範圍第丨或2項之有機硝酸酯，其特徵在於它係爲5 —〔〔〔〔2 —〔（苯基甲基）硫代〕苯醢〕胺基〕一1—合氧基乙基〕胺基〕一 5 —脫氧基一 2— 0 —硝基—1 ，4 : 3，6-二氫—L —伊地醇。 30. 如申請專利範圍第1或2項之有機硝酸酯，其特徵在於它係爲5 —〔〔2 —〔〔（3 —甲醯基一2 ，2 一二甲基一 4-L —瞜唑烷基）羰基〕胺基〕一 1—合氧基乙基〕胺基〕一 5 —脫氧基—2—0 —硝基一1 ，4 : 3，6 —二脫水—L —伊地醇。 3 1. 5— 0 —硝基-1，4 : 3，6— 二脫水—D (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) —裝. .17. 本紙張尺度遒用中國《家樣率（CNS>甲4現格（210Χ 297 i：*) 紗汾W B7 C7 _- D7 六、申請專利範固 —葡糖醇之N —〔（第三丁氧基）羰基〕甘胺酸酯。 3 2. 5 — 〇〜硝基-1，4 : 3，6-二脫水 _D —葡糖醇單氫氣酸垴之甘胺酸酯。 3 3. 2-〇〜硝基―工，4 : 3 , 6 —二脫水—D —葡糖醇單氫氣酸垴之甘胺酸酯。 3 4. 5 —胺基_5 一脫氧基—2— 0 —硝基—1， 4 : 3，6 —二脫水—l 一伊地醇之N —〔（苯甲氧基）羰基〕甘胺酸醯胺。 3 5. 5 —胺基—5 —脫氧基—2— 0 —硝基一 1， 4 : 3，6 —二脫水—L —伊地醇之N —〔（第三丁氧基 )羰基〕甘胺酸醯胺。 3 6 · 5 —胺基一 5 _脫氧基一2 — 0 -硝基一1 ， 4 : 3，6 —二脫水—L 一伊地醇單氫氯酸塩之甘胺酸醯胺0 3 7. 5 —胺基—5 -脫氧基—2— 0 —硝基一1， 4 : 3，6 —二脫水—L —伊地醇之N —〔第三丁氧基）羰基〕一 L —丙胺酸醯胺。 3 8 . 5 —胺基—5 -脫氧基—2 — 0 —亞硝基—1 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -丨裝丨 4 : 3，6 —二脫水一 L-伊地醇之L 一丙胺酸醯胺。 3 9. 5 —胺基—5 —脫氧基—2—〇_硝基一 1， 4 : 3，6 —二脫水—L —伊地醇之N -〔（第三丁氧基 )羰基〕—L —纈胺酸醯胺。 4 0. 5 —胺基—5-脫氧基—2 — 0 —硝基一1 ， 4 : 3，6 -二脫水—L —伊地醇之N —〔（第二丁氧基本紙張尺度適用中因國家樣準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐） -1〇 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製公 W B77 C7 _____D7_ 六、申請專利範m )幾基〕一 L —苯基丙胺酸醯胺。 41_ 5 —胺基一 5 —脫氧基—2 — 0-硝基—1， 4 : 3，6 —二脫水一 L —伊地醇之N -〔（第三丁氧基 )羯基〕一L —苯基丙胺酸醯胺。 4 2. 5 —胺基一 5 —脫氧基—2— 0 —硝基一 1， 4 : 3，6 —二脫水一 L 一伊地醇之N —〔（第三丁氧基 )裁基〕—L-脯胺酸醯胺。 4 3. 5_胺基—5 —脫氧基—2— 0 —硝基—1， 4 : 3，6 —二脫水一 L —伊地醇之L 一脯胺酸醯胺。 4 4. 2 —胺基—2 —脫氧基一 5— 〇 —硝基一 1， 4 : 3，6 —二脫水-D —葡糖醇之N-〔（第三丁氧基 )羰基〕甘胺酸醯胺。 4 5. 2 —胺基一 2—脫氧基—5— 0 —硝g- 1， 4 : 3，6 —二脫水—D -葡糖醇之甘胺酸醯胺。 4 6 · —種用於治療心血管疾病之醫藥組合物，其特徵在於它包含至少一種如申請專利範圍1至3 0項中任一項的有機硝酸酯及/或賦形劑。 4 7 ·—種用於治療心血管疾病之醫藥組合物，其特徵在於它包含如申請專利範圍第3 1至4 5項中之任一項的化合物。 ί請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 丨裝· 訂· 本帙張尺度適用中國國家律準（CNS)甲4規格（210 X 297公*〉 11