JPH07500834A - 人インターフェロンの安定化 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 人インターフェロンの安定化 朋」鯵Ｕ 当発明は人インターフェロンを安定化する方法、特にアルファインターフェロン 、オメガインターフェロン、または両者の混合物に関する。

の場合、インターフェロンは他の組織や細胞よりも、それを生産した組織や細胞 と同類のものにより良い保護を提供し、人間由来のインターフェロンは、人の疾 患の治療には他の程属由来のインターフェロンと比較してより良い結果をもたら すことを示して１）る、大別してアルファ、ベータ、ガンマ、オメガと呼ばれる はっきりと判別されるインターフェロンがあるが、その他にそれらの変異形が数 多くある。

アルファとオメガインターフェロンは主に白血球に由来する。白血球インターフ ェロンのような細胞由来のインターフェロンは均一な物質として精製すること力 Ｃ難しく、そのためしばしば粗製または部分的に精製された物質として供される 。白血球インターフェロンは’１ｍ＋１的、化学的、また生物学的に区別される ２つの分子量のインターフェロン（アルファとオメガインターフェロン）を色む 、アルファインターフェロンは白血球インターフェロン活性の約８蛎を占める一 方、オメガインターフェロンはその約２０％を占ｙ）る、ν、Ｅ。

スチュワードＩ＋と、１．デズマイタ−（Ｗ、Ｅ、ＳＬｅｗＨｒｔ、　ＴＩ、　 、１．　Ｄｅ！、ｍｙｊｅｒ）が、１Ｖｉｒ＋山＋ＩＸｙ　O７：０８−７ 般的説明は下記を含む種々のテキストや論文に見られる：　ＩＪ、Ｅ、スチュワ ード著インターフェロンシステム（Ｖ、Ｅ、Ｓｔｅｗａｒｔ　Ｈ，Ｓｐｒｉｎｇ ｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９７９）と世界保険機関テクニカ ルレポートシリーズ６７６のインターフェロン治’ｌ！（Ｗｏｒｌｄ　）Ｉｅａ ｌｔｈ　Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ、　Ｇｅｎｅｖａ。

１９８２）。

インターフェロンの投与方法は、この重要な治療剤の臨床適用に当たって主要な 要因である。経静脈、筋肉、または皮下注射による全身的投与は最も頻繁に利用 される経路で、ヘアリーセル白血病や後天性免疫不足症（エイズ）関連カボシ肉 脛のような疾患の治療に幾らかの成功を収めている５、静脈、筋肉、また皮下注 射自体に関連する問題は、インターフェロンが感染していない、または癌に侵さ れていない細胞と接触し、発熱、倦怠感、筋肉痛よのうな副作用をもたらす可能 性があることである。

ある場合には、インターフェロンを直接患部組織または臓器に投与する方が良い と思われる。その例としては、性器の外部や肛門の周りを侵す尖経形コンジロー ム（性器のいぼ〉のある種に対して行なわれるように、インターフェロンの患部 への直接の注射がある。さらにインターフェロンはウィルスによる皮膚病の場合 のように、患部に直接塗布することもできる。尖形コンジローム、子宮頚部具形 成、直腸癌、基底細胞癌、隠茎癌、その他インターフェロンに反応を示す全ての 疾患、特に乳頭腫ウィルス感染に関連した疾患の治療に、このインターフェロン の直接塗布は有効と見られる。このような症状にインターフェロン含直接塗布す ることによって、筋肉、静脈、または皮下注射によって起こるような弊害を避け ることができる。更に、有資格の医９従事者の直接の介助無しに、患者が自身で この製剤を塗布できる利点がある。注射の場合と較べて、インターフェロン塗布 は忠者に快感を件う泊反経験を与ん、結果として医師の指示に従って永く治漂を 続ける可能性を強めるという得点もある。

溶液やその他の製剤において、インターフェロンは安定性を欠き、そのためその 利用可能性を制限していた。その貯蔵中の安定性を改善することによって、この 有用なインターフェロン製剤の利用は更に広範に使用されることになる。この有 用な局所投与用インターフェロン剤をデザインするに当たって、幾つかの要素が 考慮される。第一に、従来の局所投与用インターフェロン製剤は一般に不安定で 、その貯蔵性は限られていると思われる０時間経過やその他運送や取り汲い中の 劣化を防ぐために、局所投与用インターフェロン製剤はまず安定化されなければ なｔ、ない、第二の要素として、通常局所投与される他の冶［ｉのそれと較べて 、インターフェロンの分子量はより大きなものなので、包装、運搬、投与中に懸 濁液の形感でそのような高分子量インターフェロンを支え得る物質の中に含まれ ていなければならない、そしてしかも一度患部に投与された後は、適当な時間内 にインターフェロンはその懸濁液から放出されなければならない、第三の要素と しては、そのような製剤はインターフェロンの抗ウイルス活動を妨げるものであ ってはならない。

当発明は、上記の局所投与用製剤及び安定化されたインターフェロン溶液として の必要事項を満足させる、新たな、かつ改良された安定剤及びインターフェロン を安定化させる方法を述べるものである。

インターフェロンを安定化するため、これまでに他のインターフェロン安定剤が 提案され使用されてきた。

エステイスとその共同研究者は、米国特許番号４，６８０．１７５の中で、局所 用インターフェロン剤の安定化のためにアルファー１−抗トリプシン、アルファ ー２−マクログロブリン、大豆拮抗剤、トアルファートシルーし一リシン　クロ ロメチル　ケトン、フェニルメチルスルフォニル　フロライド、及びトアルファ ー１−シルーフェニルアラニン　りロロメチル　ケトンのようなプロティナーゼ 阻害剤の使用を述べている。ミラーは、米国特許番号４，９５７，７３４の中で 、非イオン性表面活性剤をインターフェロンと共に使用することを提案し、さら に陽イオン性、隠イオン性、及び非イオン性表面活性剤の使用を述べているが、 インターフェロンの安定化に役立つとは述べていない、彼は、塩化セチルビリデ ニウムや塩化ベンザルコニウムのような第四級アンモニウム洗剤はよりすぐれた 陽性界面活性剤であると述べている。長谷用とその共同研究者は、米国特許番号 ４，６７５．１８４の中で、ベーターインターフェロンく線維芽細胞由来）の安 定化のためにアルキルスルホン酸す１−リウムのような陽性表面活性剤の使用を 述べている。

スチュワードとその共同研究者は、米国特許番号３，９８１，９９１の中で、抗 ウイルスインターフェロンが以下の三種の物質の混合物によって安定化すると提 案している　１）グアニヂンー塩酸塩マたは尿素、２）メルカプトエタノールま たはエタンチオール；と３）ドデシル硫酸ナトリウノ４、デシルＶｉＢナトリウ ム、ドデシルスルホン酸ナトリウム、ドデシラミン、及びデシラミンよりなるグ ループから選ばｈｉｓ物質、スチュワードとその共同研究者は、インターフェロ ンはこれら三種の薬物の中、一種または二種のみでは安定化されないと警告して いる。ここに述べられたこれらの特許のいずれも、人アルファ及びオメガインタ ーフェロンまたはその混り物は、ここで述べられた安定剤でのみ安定化されると は述べていない。

主咀凶盟要 当発明は、人インターフェロンの安定化に関する。当発明は、人アルファまたは オメガインターフェロンまたはその混合物が、アミン、またはより詳しくは８か ら１４の炭素原子を持つ第一次脂肪族アミンを含有する溶液の中で安定化される ことＰ示す、有機硫酸リチウムのような陰性安定剤のリチウム塩もまたインター フェロンを安定化する。安定化されたインターフェロンは局所投与のために′Ｘ 理学的に適当な担体に含有されてもよい。

この安定化されたインターフェロン剤は、今ひとつのアミン安定剤を加えること によって一層安定化される。

白血球から（アルファインターフェロンとオメガインターフェロンより成る）イ ンターフェロンを製造する方法はキャンチルとその共同研究者によって説明され ている（１４ｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　ＥｎｚｙｍｏｌＯ［＋ｙ、　７８：　２９− ３Ｌ　１９８１）、一般にこの方法や他の方法によって製造されたインターフェ ロンは液体の形で提供される。Ｖ、Ｅ、スチュワードとその共同研究者によって 示された如く、インターフェロンのアルファ及びオメガ分Ｎ物は白血球インター フェロンを非還元性ドデシル硫酸ナトリウムーポリアクリシマイドゲル電気泳動 法（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）に処して得られる（Ｐｒｏｃ、　Ｈａｕｌ、＾ｃａｄ、 　Ｓｃｉ、　７４：４２００−４２０４．１９７７）、簡草に説明すると、０． ０１　Ｍのリン酸ナトリウムＭ衡荊的の白血球インターフェロンの標本に５Ｎの 尿素と１ｚのドデシル［８ナトリウムを加える９次に当サンプル内のスクロース 含有度が６野二なるように、スクロースに含まれるブロムフェノールブルーを加 え、サンプルを摂氏１００度で１分間熱する。

このサンプルのＯ，１ｍｌを取って５ｎｓ−ｐ＾６Ｅゲルの電気泳動法に供する 。染料の前部が約８センチ程ゲルに移動した時、ゲルを２．２ミリの薄層に切取 り、ふたつの隣合わせる薄層をあわせてアルファまたはオメガ分離物を含む画分 として、−昼夜、摂氏４度で１ｏｚ牛脂児血清を含む１璽１のイーグルス最小必 須培地に溶出させる。

症例に於けるインターフェロンの投与量やその投与回数は、使用インターフェロ ンタイプ、治療する疾患、インターフェロン投与に対する患者の反応、又製剤が 半個体であるか液体であるか専の要因によって決められることは、当分野に精通 した者にとっては、自明であろう、米国国立衛生研究所（ｌＩｎｉｔｃ＋ｄ　５ Ｌ８Ｌｅｓ　Ｄｃｐ８ｒｔｘｎｔ　ｏｒ　ＨｅａｌＬｈ　ａｎｄ　）Ｉｕｍｎ　 Tｅ ｒｖｉｔ：ｅｓ、　ＲｅＬｈ＋＋ｓｄ＋１．　）ｌＲｒｙｌａｎｄｌはインター フェロン活性の承位強度を設定している。この箪位強度によると、ｍｙまたは半 組製天然インターフェロンの局所投手用製品の投与量は約Ｔｏ、０００　Ｔ１１ ／ダラムから１，０００，０００　ＩＩ＋／ダラム範囲にある。

ここで使用する”アミン安定剤”という形容は、第一次、第二次、または第三次 アミンを意味する。このアミン安定剤は、一般公式、ＲＮ）ＩＪ（ただし°Ｒ゛ は脂肪族基をＺ味する）を持つ第一次アミンがより望ましい、炭素原子の数が８ 以下または１４以上の脂肪族基もこの発明の範喝に入るが、アミン安定剤は、炭 Ｔ：原子数の８からＨの脂肪族基を持つものがより望ましい、更に炭素原子数が 約８から１４の脂肪族第一次アミンがアミン安定剤として使用されることが望ま しい、更に、炭素原子数が１２の脂肪族基を持つ第一次脂肪族アミンをアミン安 定剤として使用することが最６望ましい、脂肪族基は直線状または枝分かれ状で も良いが、直線状であることがより望ましい、アミン安定剤として有用なアミン の代表的な例としては、オクチルアミン、デシルアミン、及びテトラデシルアミ ンが挙げられる。

炭素数が１４以上のアミン安定剤は一般に不溶性である。炭素数が８以下のアミ ン安定剤は一般に安定剤として不十分である。ｎも望ましいアミン安定剤はドデ シルアミンである。インターフェロンを安定化するアミン安定剤の有効量は、重 量で約０．１ｚがら約１００駕の範囲であるが、この分野で通常の技量を持つ者 によって確証できるように、それよりも高濃度または低濃度も適用可能である。

“リチウムにより安定化されたインターフェロン配合剤“という表現は、ここで はインターフェロンとそれを安定化するのに有効な量のりチウムアニオン安定剤 を含有する配合剤を描写するために使用される。インターフェロンは人インター フェロンまたは他の適当な種属のインターフェロンである。インターフェロンは アルファインターフェロン、オメガインターフェロン、または両名の混合物を含 有する大白血球由来のインターフェロンが望ましい、スインターフェロンは！ｆ ｌ換えインターフェロンか化学的に製造または修飾されたインターフェロンでも 良い。

”リチウムアニオン安定剤１という表現は、ここでは全体的に負電荷の化合物の リチウム塩を召味する。この発明に於いて有用なりチウムアニオン安定剤は有＋ ｌ！ＶＬ酸すチが８から２２の脂肪基を含むリチウムアニオン安定剤が使用され るが、炭素原子数が２２以上または、８以下の脂肪基しこの発明の範ｑにａよれ る。リチウムアニオン安定剤の炭素原子数は８から＋４が望丈ｔシ；２が８も理 想的とさｔしている。リチウムアニオン安定剤の代表的なしのとしてはオクチル ６稀費リチウム、デシルＶｉ、Ｂ’ｉリチウム、ドデシル硫酸リチウム、及びう ゛７．ｈノデンル畷酸リチウムが挙げられる。上記の艮谷用とその共同研究名の 持：γは有機硫酸リチウムインターフェロン安定剤の使用を示していない、下記 の如く、リチウムを含有する安定剤は、ナトリウム含有安定剤にはない臨床上の 有効性を備えている。

この発明に於いては、約１　ｘ　１０″から１　ｘ　１０”ＴＵ／−１を含有す るインターフェロン配合剤が望まれるが、その分野の平常の技術を持つ者により 容易に確かめられるように、それより高度または低度の活性と持つインターフェ ロン配合剤も使用することができる。

アミン安定剤とりチウムアニオン安定剤の作用の正確なＩＪ横は不明であるが、 Ｖ。

Ｅ、スチュワードとその共同研究者がその著書（Ｎａｔｕｒｅ、　Ｖｏｌ、２４ ９．　ｐｐ、４６０−６１．１９７４）（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　Ｂｉｏｃｈ ｅｓｉｓｔｒｙ、　Ｖｏｌ−４＋　ｐｐ、　３８３−９３．１９７４ンで述べる ように、“防護的可逆性活性“と関連していると思われる。

有機硫酸ナトリウムのようなナトリウム含有インターフェロン安定剤の臨床効用 はナトリウム塩含有局所投与剤のもたらす弊害によってｆ＋ｌＩ限されている。

ナトリウム塩含有製品に特有のあまり稀ではない弊害は、刺激性慢性皮膚炎の発 生である（Ｒ，Ａ、Ｔｕｐｋｅｒ。

ｅｔ　ａｌ、、　Ａｃｔａ　Ｄｅｒｍ、　１ｌｅｎｅｒｅｏ１．７０：Ｉ−５， １９９０）、ナトリウム塩含有局所投与剤と異なり、リチウム塩含有製剤はその ような望ましくない弊害を伴わない、そのため、リチウム塩合有インターフェロ ン製品は局所投与用ナトリウム塩含有インターフェロン製剤と較べて更に進歩し たものと見なされる。

ここで使われる“抗ウイルスインターフェロン製剤“という用語は安定化された インターフェロン配合剤と薬理学的に許容される担体を含有する製品を描写する もので、この薬理学的に許容される担体は、安定化されたインターフェロン配合 剤以外には、それ自ａアミン安定剤は何もぎんでいない、抗ウイルスインターフ ェロン製剤に於いてインターフェロンを安定させるアミン剤の有効量は！！量で 総蛋白のそれ針越えるものである。総蛋白量はその分野で経験のある名が一般に 知られた従来の方法で測定することができる。

−例を埜げると、総蛋白量はロウリー化ａｗｒｙＪ法またはその改定方法で測定 できる。効果的なアミン安定剤のＸ（総蛋白１グラムにつき、ダラムで表さｔし たアミン安定剤の１〉は約１゜０から１０．０で、最も好ましくは１．４４であ る。

ここに述べる゛リチウムによって安定化された抗ウイルスインターフェロン製剤 ”はリチウムによって安定ｆヒされたインターフェロン配合剤と薬理ＴにコＴ谷 される担体を含む製品を示すしので、この薬理学的に二丁容される担体は、リチ ウムによって安定化されたインターフェロン配合剤以外には、それ自材リチウム アニオン安定剤は殆ど何も含んでいない、リチウムによって安定化された抗ウイ ルスインターフェロン製剤内でインターフェロンを安定するリチウム安定剤の効 果酌量は、重量で総蛋白１！！量を越えるものである。総蛋白量はその分野で経 験のある者が一般に知られた従来の方法で測定することができる。

−例を挙げると、総蛋白量はロウリー（Ｌｏｖｒｙ）法またはその改定方法で測 定できる。効果的なリチウム安定剤の量（総蛋白１グラムにつき、ダラムで表さ れたリチウム安定剤の量）は約１．０から〕０．０で、最も好ましくは１．４４ である。

薬理学的に許容される担体は不活性でなければならない、担体は活性構成物と反 応を起こしたり、その効果性を減少させたりする乙のではならない、更に詳しく 述べると、インターフェロンの有効性や安定性を著名に減少させるものであって はならない、薬理学的に許容される担体としては、水、エタノール、ポリエチレ ングリコール、鉱油、ペトロラタム、グロヒ゛レンゲリコール、ラノリン、及び Ｍ似剤が埜げられる１局所投与に適した製剤にはローション、クリーム、油、ま たはエマルジョンの形態が望ましい。

ここに使われる°゛インターフェロン軟膏剤”という形容は、アミン安定剤を含 有する抗ウイルスインターフェロン製剤を描写するもので、このアミン安定剤は 、インターフェロンを安定させるために、効果的Ｉがｉ理学的に許容される担体 に加えられたらのである。薬理学的に許容される担体に加えられるアミン安定剤 の濃度は重量で約０．１ｘから１０ｏｚの範囲であるが、投与法によってはそれ よりも高Ｘまたは低量でも良い。

ここに使われる”リチウムインターフェロン軟膏剤”という表現はりチウムアニ オン安定剤を含有する抗ウイルスインターフェロン製剤を描写するもので、この リチウムアニオン安定剤は、インターフェロンを安定させるために、′１Ｍｌが 薬理学的に許容される担体に加えらｈたものである。薬理学的に許容される担体 に加えられるリチウムアニオン安定剤の４度は重量で約０４１χから１０．０χ の範囲であるが、その分野で通常の経験を積んだ者によって証明されるよっに、 それよりも高度、または低度の濃度と使用することも可能である。

ここに使われる”混合インターフェロン軟膏剤゛という表現は、インターフエｌ フン分簀定化するために薬理学的に許容される担体に適量加えられたりチウムア ニオン安定剤を倉む抗ウイルス製剤、同じくインターフエ（コンご安定させるな めに薬理学的にコγ答される担体に適量加えられたアミン安定剤を含有する抗ウ イルスリチウムインターフェロン製剤、丈たはその混合剤を描写するものである 。　ｉＴ！！！？的に二１゛各される担体に加んられるリチウム７°ニオン安定 剤またはアミン安定剤の濃度は５！豆で約０．１ｚから＋Ｏ，ＯＸの範囲である が、この分野の通常の経験を積んだ名によって証明されるよっにより高度または 低度のｌ両度が適用されることもある。

インターフェロンの抗ウイルス活動は幾つかの方法で測定されるが、−例として はＷ、　Ｅ、スチュワード（１１，Ｅ、　ＳＬｅｗａｒむＨ，Ｔｈｅ　Ｉｎｔｅ ｒｆｅｒｏｎ　５ｙｓｊ：ｅａ、　Ｓｐｒｔｎｇｅｒ−Ｖｅ窒hａｇ　２ｄ　Ｅ ｄ。

１９８１）によってより詳細に記されている。ａ＋胞突変性効果抑制分析Ｃｙｔ ｏｐａシｈｉｃ　Ｅ「ｆｅｃｔ　Ｔｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　Ａｓ５ａｙ、　ＣＰＥ ）はインターフェロンの抗ウイルス活動を測定するのに特に有用である。

この方法は上記の出版物の第１７頁から１８頁により詳細に記されており、５書 の文献リストに含まれている。ここでは、このＣＰＥ方法は次のように行なわれ る　マイクロタイター用のプレートに各ウェルにっき５ｏミクロリツトルの成長 媒地（５駕がら１０％の仔牛血清を加えたイーグルス最低必要媒地）が加えられ る。マイクロタイター列の最初のウェルに２５ミクロリツトルのインターフェロ ンを導入し、溶液を新しいミクロピペットの先を使って混ぜる。２５ミクロリツ トルの溶液を次のウェルに移し、新しいミクロピペットの先で混ぜる。ウィルス コントロール、細胞コントロール、及び標準も同様に処理する。標本を殺菌用紫 外線に暴露する（ゼネラルエレクトリック製殺菌ランプにより１５センチの距離 から約１５分間照射）、新たにトリプシン処理を受けた人包皮線維芽細胞の懸濁 液を各ウェルに導入しく０．１ミリリゾトル、約２ｘｌＯ”４１胞含有）、ミク ロタイトレータ−を摂氏３７度で一昼夜培養する。５０ミクロリ／トルのイーグ ルス晟低必須培地に約１　ｘ　１０′４のプラク形成羊位を含有する水はう性口 内ウィルス（アメリカンタイブカルチャーコレクンヨン、＾＊ｅｒｉｃａｎ　Ｔ ｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅ。

Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ、　Ｃａｍｄｅｎ、　Ｎ、Ｊ、、　Ｕ、Ｓ、Ａ、）の懸濁 液を細胞コントロール以外の各ウェルニ導入し、トレーを１１氏３７度で４！Ｊ ２４時間培黄する。この時、ウィルスのコントロールは１ｏｏのＣＰＥを示す、 ５０χの保護の時点で顕微鎖下で最終点を決定する。測定する残留活動は、同時 にテストされた人インターフェロン（白血球由来、　＆ｄｉｃａｌ　Ｒｅ５ｔ＜ ａｒｃｈ　Ｃｏｕｎｃｉｌ、　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎ５ｔｉＬｕ（、ｅｒｏｒ 　ＲｉｏｌｏＩｚｉｃａｌ　Ｓｌ、ｈｎｄａｒｄｓ　ｄｎｄ　Ｃｏｎ１：ｒｏｔ 、　１．ｏｎｄｏｎ、　ＩＪ、に、ｆ）た■■総■Q照ｕ準ａ、６９ ／１９と比較される。

この生物学的分析には不正確性が；２ぬられているので（０，３ｌｏＢ、μ下の 相違はＳ′観的に判定することができない）、結果は全て最初のインターフェロ ンの活性に対する１ＩＩｊＬパーセンデーノとして表明さ！しる。そのため５結 果が１ｏＯχ活性の場合↓よ、インターフェロン活性損失が認められないが、著 名な損失がないということになる。結果が７０χがら８ｏ駕活性の場合は、イン ターフェロン活性はやや火われたことになる。結果が３０χがら６ｏｘの活性を 示す場合は、はっきりと損失か；２ぬられる。結果が１χがら２ｏｚ活性の場合 はインターフェロン活性が約１が／、２１ｏじエラしたことを示す、ＯＸの結果 は残留性が全く認められないことを示す。

以下に当発明の実施例を示すが、これらは当発明の範囲を制限するものと見なさ れるべきではない。

犬施遡１ 安定化したインターフェロン配合剤とリチウムにより安定されたインターフェロ ン配合剤の中のインターフェロンの貯蔵中の安定性を測定した。約８０％のアル ファインターフェロンと約２０％のオメガインターフェロンを含有する大白血球 インターフェロンをキャンチル（Ｃａｎｔｅｌ、　５ｕｐｒａｌの方法に従って 準備し、生食水で透析した。０．１ｍｌの大白血球インターフェロン（ｌ　ｘ　 １０”、　ｌ　ｘ　Ｔｏ’、またはＩｘｌＯ’ｌυ／−１）と第１表に示す濃度 のアミン安定剤を含有する０、９ｍｌの生食水（ｐＨ７，２）とを混ぜて、安定 化したインターフェロン配合剤を準備した。リチウム安定のインターフェロン配 合剤には、０．１ｍｌの大白血球インターフェロン（］×】夕、Ｉ　ｘ　１０′ 、またはＩ　ｘ　ｌ０６１１１／ｍｌ）を第１表に示す濃度のリチウムアニオン 安定剤を含有する０、９＋＋１の生食水（ｐＨ７，２）とを混ぜた。

安定化したインターフェロン配合剤とリチウム安定化インターフェロン配合剤は 室内温度（摂氏２０度から２４度）で１日、２４時間、または１ケ月培養し、上 記のＣＩ’Ｅ抑制方法に従い、水はう性口内炎ウィルスと人皮膚線維芽細胞系を 使ってその残留抗ウィルス活性のテストを行なった。試験前の抗ウィルス活性に 対するパーセンテージとしてその結果が第１表に示されている。

第１表　人インターフェロンの安定化（摂氏２０−２４度）最初の活性に対する ％ ｚＬ七Ｊｕ　ｋｇ℃」１ｄＬ噴：んコＬ鳳Ｊ猛）　Ｉ”ｕ　２４”ｕ　Ｉノオク チル硫酸リチウム　０．１　９０　Ｔｏ　０１．０　１００　７０　１０ １０．０　１００　１ＱＯ６０ デシル硫酸リチウム　Ｏｊ　１００　３０　１０１．０　１００　８Ｏ４０ １０，０１００Ｔｏｏ　８０ ドデシル咬酸リチウム　０．１　１００　１００　１００１．０　１００　Ｔｏ ｏ　１００ ＋０．０　１００　１００　１００ テトラデシル硫酸リチウム　０．１　Ｔｏｏ　１００　１００１、（ｌ　Ｉｏｏ 　１００　１００ オクチルアミン　０．１　７０　２０　０１．０　８０　５０　１０ １０．０　ｔｏｏ　７０　１０ デシルアミン　０．１　８０　３０　１０１．０　８０　５０　１０ １０．０　１００　７０　３０ ドデシルアミン　ｏ、１＋ｏｏ　ｔｏｏ　ｉｏ。

１．０　１００　１００　１０Ｃ１ １０，０１００Ｔｏｏ　１００ テトラテンルアミン０．１１ｏｏＩｏｏｌｏ。

１．０　ｔｏｏ　Ｔｏｏ　１００ コントロール　＋００　３０　０ 上記の如く有機硫酸リチウムは水性式インターフェロンを有効に安定化する。最 も有効な安定剤は！！量でＯ，１％から１ｏχの濃度のドデシル硫酸リチウムと テトラデシル硫酸リチウムであった。アミン安定剤も人インターフェロンを安定 化した。最も有効なものは重量でＯ，＋Ｘから１０χのドデシルアミンと同じ＜ 　ｆｆ１ｊＬＯ，Ｉχがら１．ＯＸのテトラデシルアミンであった。

火旌泗ユ 実施例］に於いて説明された方法で準備された安定化インターフェロン配合剤（ ！Ｉ！ｘで０．１％または１０ｘのドデシルアミンを含む）を摂氏３７度で１時 間、２４時間、または１ケ月保存し、Ｃｒ’Ｅｌｒｌｌ制試験によって残留抗ウ ィルス活性を３１測した。コントロールとして生塩水中の非安定化インターフェ ロンと使用した。結果は、ナス１〜以前の抗ウィルス活性に対するパーセンテー ジとして第２表に示される。

第２表　安定化インターフェロン製剤の安定性（摂氏３７度）テスト前活性に対 する％ 貯蔵期間 安定剤　支ぬ町ＩＬｌｊｌΔ）　１　□　２４？８１ドデシルアミン　０．１　 １００　１００　１００１．０　１００　ＴＯＯ１，００ コントロール　＋００　３０　０ 上記の如く、重量でＯ０猪と１．ＯＸの濃度のドデシルアミンは摂氏３７度で貯 蔵されたインターフェロンを安定化した。

Ｘ施逍ユ 実施例１で説明された方法で安定化したインターフェロン配合剤を摂氏５６度で １時間または２４時間貯蔵し、第３表に示すようにその残留抗ウィルス活性を測 定した。非安定化したインターフェロンの塩水の溶液をコントロールとした。結 果はテスト前の抗ウィルス活性に対するパーセンテージとして表現されている。

第３表　安定化したインターフェロン製剤の安定性（摂氏５６度）安定剤　安定 剤（」コシｍ）　退澗　ム吋同ドデンルアミン　０．１　１００　１００１．０ 　１００　１００ コントロール　３゜ 上記の如く、５！量で０１！と１０χの濃度のドデシルアミンは最５１２４時間 貯蔵した人インターフェロンを安定化した。

、九族凹旦 抗ウイルスインターフェロンの貯蔵後の安定性をテストンた。実施例２の方法で 準備した安定化インターフェロン製剤と塩水内のコンｌ−ｏ−ルのインターフェ ロンを０．０３Ｈの炭酸水素アンモニウノ、榎衝液（ｐＨ７，ｆｌ！で透析し、 凍結乾燥した。粉状の安定化したインターフェロン配合剤とコントロールのイン ターフェロンを各々（重量で口ｏｚシラノンと９幅へトロラタムから成る薬物担 体に加入摂氏３７度で１時間混合した。このようにして準備した抗ウイルスイン ターフェロン製剤を摂氏４度で１ケ月、６ケ月、１２ケ月及び３６ケ月貯蔵した 各貯蔵期間の後、インターフェロン抗ウイルス製剤を同量の５χ仔牛血清含有組 織培Ｉｌ楳地（イーグルス最低必須媒地）と混ぜ、摂氏３７度で４時間培貢した 。その後ＣＰＥ抑制分析法によって媒地から溶出する残存抗ウィルスを測定した 。結果はテスト前の抗ウィルス活性に対するパーセンテージとして第４表に示さ れる。

第４表　インターフェロン抗ウイルス製剤の安定製（８氏４度）テスト前の活性 に対する％ 貯蔵期間 づ−ンとじ？二二二２二１Ｌｙ乙盗と　１　６ノ　１２・　３６ノドデシルアミ ンによる安定化　＋００　１００　ｔｏｏ　ｌｏ。

コントロール　７０　１０　０　ｎ、ｔ、＊傘ｎ、ｔ、“ｎｏｔ　ｔｅｓｔｅｄ ’　テスト前の活性が既にゼロであったのでテストが行われなかった。

前記の如く、ドデシルアミンによる処理は、摂氏４度で最高３６ケ月間貯蔵した インターフェロン抗ウイルス製剤を若名に安定化した。

犬施億５ 実施ＰＡ４のインターフェロン抗ウイルス製剤を室内温度（摂氏２０−２４度） で貯蔵した。結果はテス１〜前の抗ウィルス活性に対するパーセンテージとして 第５表に示される。

第５表　インターフェロン抗ウイルス製剤の安定性（摂氏２ｏ−２４Ｔｘ、）テ スト前の活性に対する％ 貯蔵期間 ±Ｕ二ｌ工旦之　１・　６・　１２・　３６・ドデシルアミンによる安定　９０ 　４０　２０　０コント１コール　Ｏｎ、１．、＊　。１．、　ｎ、１．。

＄ｎ、ｔ、’ｎｏｔ　ｔｅｓｔｅｄ’　：テスト前に活性は既にゼロであったの でテストは行われなかった。

上記の如く、ドデシルアミン処理により、摂氏２０−２４度で少なくとも１年間 保存したインターフェロン抗ウイルス製剤は著名に安定化された。

叉施逍ｌ 実施例４のインターフェロン抗ウイルス製剤を摂氏３７度で貯蔵した。結果はテ スト前の抗ウィルス活性に対するパーセンテージどして第６表に示される８第６ 表　インターフェロン抗ウイルス製剤の安定製（摂氏３７度）テスト前の活性に 対する％ 貯蔵期間 コーンニジ乙ユエニ２−エ、［１盗≦１６１２）≦達）り−Ｊ１ドデシルアミン による安定　５０　２０　０　ｎ、Ｌ、＊コントロール　Ｏｎ、ｔ、　ｎ、Ｌ、 　ｎ、ｔ＊　ｎ、ｔ、’　ｎｏｔ　ｔｅｓｔｅｄ’　テスト前に活性は既にゼロ であったのでテストは行われなかった。

上記の如く、ドデシルアミン処理はインターフェロン抗ウイルス製剤の標本を摂 氏３７度で最高６ケ月間安定に保った。

太艷■ヱ インターフェロンの軟膏の貯蔵中の安定性をテストした。０１χ（重ｌ）のドデ シルアミン含有の薬物担体を使用した以外は第４例と同じ方法でインターフェロ ン抗ウイルス製剤を準備した。このようにして準備したインターフェロン軟膏の 一部と摂氏３７度で１ケ月、６ケ月、１２ケ月、及び３６ケ月保存した。この試 料を同量の５ｚ仔牛血ＩＩ°１含有組ｔＩｌ媒地（イーグルス最低必須媒地）と 混合し、摂氏３７度で４時間培養した後、イ６出した残留抗ウィルス活性５：Ｃ ＰＥ抑制試験でテストした。結果は第７表に示される。

第７表　インターフェロン軟膏の安定性（摂氏４度）テスト前の活性に対する％ 貯蔵期間 １乙た≦違９２　１ヨし一部」−−Ｒ幻１１叶Ａドデシルアミン軟膏　１００　 １００　１００　．１００コントロール　７０　１０　０　ｎ、ｔ）＊　ｎ、ｔ 、’　ｎｏｔ　ｔｅｓｔｅｄ’　テスト前に活性は既にゼロであったのでテスト は行われなかった。。

犬旌凹旦 実施例７のインターフェロン軟膏を室内温度（摂氏２０−２４度）で１ケ月、６ ケ月、１２ケ月、及び３６ケ月貯蔵した。結果は、テスト前の抗ウィルス活性の パーセンテージとして第８表に示される。

第８表　インターフェロン軟膏の安定性（摂氏２０−２４度）テスト前の活性に 対する％ 貯蔵期間 ±乙な≦シ８之　廿　６　１２Ｊ３Ｂ ドデシルアミン軟膏　ＴＯＯ１００１００１００コン１−ロール　Ｏｎ、ｔ、＊ 　ｎ、ｔ、　ｎ、ｔ。

＊　ｎ、ｔ、’　ｎｏｔ　ｔｅｓｔｅｄ’・テスト前に活性は既にゼロであった のでテストは行われなかった。

犬施芭ｌ 実施例７のインターフェロン軟膏を摂氏３７度で１ケ月、６ケ月、１２り月、そ して３６ケ月貯蔵した。結果は、テスト前の活性に対するパーセンテージとし、 て第９表に示される。

第９表　インターフェロン軟膏の安定性（摂氏３７度）テスト前の活性に対する ％ 貯蔵期間 インターフェロン　１’　６１１２’　３［’ｌノドデシルアミン軟膏　ｔｏｏ 　Ｔｏｏ　ｔｏｏ　ｌＯＯコントロール　Ｏｎ、ｔ、、＊　ｎし　ｎ、ｌ；。

＊　ｎ、　１．、’　ｎｏＬ　１．＋＋ｓｌ：ｔ・（１°　テスト前に活性は既 にゼロであったのでテストは行われなかった。

実施例１旦 実施例１で抽出された白血球由来インターフェロンを非還元性５ＤＳ−ＰＡＧＥ に処し、アルファインターフェロンとオメガインターフェロン画分を血清含有媒 地（５％仔牛血清含有イーグルス最低必須媒地）に溶出させた。アルファ分離イ ンターフェロンとオメガ分離インターフェロンを使って、実施例２の安定化イン ターフェロン配合剤（重量で１．蛎のドデシラミンを含む）を作成した。コント ロールのインターフェロン（アルファとオメガの両方を含む）は塩水を使って作 成された。安定化インターフェロン配合剤は室温（摂氏２０−２４度）で最高１ ケ月まで貯蔵された。結果はテスト前の抗ウィルス活性に対するノ（−センテー ジとして示される。

第１０表　安定化されたインターフェロン製剤の安定性：アルファ及びオメガイ ンターフェロン分離物テスト前の活性に対する％ 貯蔵期間 １乙な≦」」之　１ｕ　２４”、ｕ　１ノアルファ分ｌ１ｌｉ物　１００　１０ ０　１００オメガ分雌７勿　１００　１００　１００コントロール　１００　３ ０　０ Ｘ施億↓ユ 実施例１０のアル７７分Ｍ”ｌｌｌまたはオメガ分離物から成る安定化インター フェロン配合剤を摂氏３７度で最高１ケ月間貯蔵した。結果は、テスト前の抗ウ ィルス活性に対するバーセンう“−ジとして示される。

第１１表　安定化したインターフェロン性剤・アルファ及びオメガ分１１Ｔｈ（ 摂氏３７度）テスト前の活性に対する％ 貯蔵期間 インターフェロン　Ｉ”ｖ　２４１１ｊｕ　ｌｌ］アルファ分Ｍ物　Ｔｏｏ　１ ００　１００オメガ分龍物　１００　１００　１００コントロール　ｔｏｏ　３ ０　０ 犬施伝１１ 実施例７に於いて作成されたアルファ分１ｉＩｔ物またはオメガ分Ｎ物（分離は 実施例１０の方法による）から成るインターフェロン軟膏を室温（摂氏２０−２ ４度）で最高６ケ月間保存した。結果は、テスト前の抗ウィルス活性に対するパ ーセンテージとして示される。

第１２表　インターフェロン軟膏の安定性アルファ及びオメガ分Ｎ物（摂氏２０ −２４度）テスト前の活性に対する％ 貯蔵期間 イニイｊ−二二７ｘＯイ　１ノ　６ アルフア分Ｍ物　ｔｏｏ　ｔｏ。

オメガ分離物　１００　１００ 犬施Ａ１ユ 実施例７で作成されたアルフｒ分離物またはオメガ分Ｍ物（分離は実施例１０の 方法による〉から成るインターフェロン軟膏を摂氏３７度で最高６ケ月間保存し た。結果は、テスト前の抗ウィルス活性に対するパーセンテージとして示される 。

第１３表　インターフェロン軟膏の安定性アルファ及びオメガ分Ｎ物（摂氏３７ 度）テスト前の活性に対する％ 貯蔵期間 インターフェロン　１ノ　６Ｉ アルファ分Ｍ物　１００　ｔｏ。

オメガ分Ｍ物＋００　１００ 中ｎ、ｔ、’ｎａｔ　ｔｅｓｔｅｄ’　：テスト前に活性は既にゼロであったの でテストは行われなかった。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ９２１０８２９２ ２、発明の名称 人インターフェロンの安定化 ３、特許出願人 住　所　アメリカ合衆国テキサス用７５２０６．ダラス。

ノース・セントラルφエクスプレスウェイ５９１０、スウィート　１０４５ 名　称　ダラス・バイオセラピュティックス・インコーホレーテッド４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 電話　３２７０−６６４１〜６６４６ ５、補正書の提出日　パ′−□ ３４条補正 （当初の請求項１〜３０を削除して、Ｆ記請求項１〜３０を挿入する。）■、ア ルファインターフェロン、オメガインターフェロンまたは組換えによって製造さ れたインターフェロンである、治療に有効な量のインターフェロンと、第一アル キルアミン系の安定剤とからなる組成物。

２、粉末形態の請求項１の組成物。

３、粉末が薬理的に許容される担体と混合されている請求項１の糸誠物。

４、薬理学的に許容される担体がペトロラタムまたはラノリンである、請求項１ の組成物。

５、インターフェロン活性が１ミリリツトルにつき約１０４ないし約１０６国原 車位である、請求項１の４Ｍ物。

６、組成物中に安定剤か重量で約０．　１％ないし約１０％含まれる、請求項１ の摩誠物。

７、インターフェロンに対する安定剤の重量比が約１．００ないし約１４４であ る、請求項１の組成物。

８、第一アルキルアミンがオクチルアミン、デシルアミン、ドデシルアミンまた はテトラデシルアミンである、請求項１の組成物。

９、アルファインターフェロン、オメガインターフェロンまたは組換えによって 製造されたインターフェロンである、治療に有効な量のインターフェロンと、式 ：Ｌｉ、ＲＸ（式中、Ｌｉはリチウムであり、Ｒは脂肪族基であり、Ｘはアニオ ンであり、ｎはアニオンに対してリチウムを電気化学的にバランスさせるために 選ばれる数である）で表される安定剤とからなる組成物。

１０、粉末形態の請求項９の組成物。

１１、粉末か薬理的に許容される担体と混合されている請求項９の組成物。

１２、薬理学的に、ｒＦ：ｆ’；される担体がペトロラタムまたはラノリンであ る、請求項９の組成物。

１３　インターフェロンメ、計１か１ミリリツトルにつき約１０”ないし約１０ ６国際＋１を位である、請求項９の組成物。

１４、組成物中に安定剤が重量で約０．　１％ないし約１０％含まれる、請求項 ９の摩誠物。

１５、インターフェロンに対する安定剤の重量比が約１．００ないし約１．４４ である、請求項９の組成物。

】６．安定剤がオクチル硫酸リチウム、デシル硫酸リチウム、ドデシル硫酸リチ ウムまたはテトラデシル硫酸リチウムである、請求項１の組成物。

１７、下記工程よりなる組成物の製造方法：ａ、アルファインターフェロン、オ メガインターフェロンまたは組換えにより製造されたインターフェロンであるイ ンターフェロンを用意し：ｂ、上記のインターフェロンと有効量の第一アルキル アミン系安定剤と混合して組成物を形成させ、そして Ｃ−該組成物を透析する。

１８、透析した組成物を凍結乾燥して粉末状にする工程をさらに含む、請求項１ ７の方法。

１９、粉末が薬理学的に許容される担体と混合される、請求項１８の方法。

２０、薬理学的に許容される担体がペトロラタムまたはラノリンである、請求項 】９の方法。

２１、組成物か１ミリリツトルにつき約１０４ないし約１０’国際単位のインタ ーフェロン活性を有する、請求項１７の方法。

２２、ＡＩＩＪｊＪ２物中に安定剤が重量で約０１％ないし約１０％含まれる、 請求項１７の方法。

２３、安定剤のインターフェロンに対する重量比が約１．ＯＯないし約１，４４ である、請求項１７の方法。

２４、第一アルキルアミンがオクチルアミン、デシルアミン、ドデシルアミンま たはテトラデシルアミンである、請求項１７の方法。

２５、請求項１７の方法で製造された組成物。

２６、下記工程からなる組成物の製造方法：ａ、アルファインターフェロン、オ メガインターフェロンまたは組換えにより製造されたインターフェロンであるイ ンターフェロンを用意し。

ｂ、上記のインターフェロンと有効量の式：Ｌｉ、ＲＸ（式中、Ｌｉはリチウム であり、Ｒは脂肪族基であり、Ｘはアニオンであり、ｎはアニオンに対してリチ ウムを電気化学的にバランスさせるために選ばれる数である）で表される安定剤 とを混合してＮｋｊ５．物を形成させ；Ｃ２該組成物を透析する。

２７、透析した組成物を凍結乾燥して粉末状にする工程をさらに含む、請求項２ ６の方法。

２８、粉末が薬理学的に許容される担体と混合される、請求項２７の方法。

２９、薬理学的に許容される担体がペトロラタムまたはラノリンである請求項２ ８の方法。

３０、組成物が１ミリリツトルにつき約１０４ないし約１０６国原車位のインタ ーフェロン活性ををする、請求項２６の方法。

３１、組成物中に安定剤が重量で約０．１％ないし約１０％含まれる、請求項２ ６の方法。

３２、安定剤のインターフェロンに対する重量比が約１．００ないし約１．４４ である、請求項２６の方法。

３３　安定剤がオクチル硫酸リチウム、デシル硫酸リチウム、ドデシル硫酸リチ ウムまたはテトラデシル硫酸リチウムである、請求項２６の方法。

３４、請求項２６の方法により製造された４Ｍ物。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ， ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，Ｆ Ｉ、　ＨＵ。

ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、ＲＯ ，ＲＵ、ＳＤ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．原則として、人アルファインターフェロン、人オメガインターフェロン、人 アルファインターフェロンと人オメガインターフェロンとの混合物、及び組換え によって製造されたインターフェロンからなるグループから選ばれたインターフ ェロンおよび安定剤：からなる安定化インターフェロン配合剤で：安定剤とイン ターフェロンとが共に透析され、ほとんどの安定剤がインターフェロンに結合し 、事実上、非結合状態の安定剤が配合物の中に存在しないもの。 ２．請求範囲１の配合剤で、その中のインターフェロンに対する安定剤の重量比 が約１．４４対１であるもの。 ３．請求範囲１の配合剤で、上記の安定剤がアニオン及びカチオン安定剤からな るグループから選ばれたもの。 ４．請求範囲１の配合剤で、上記のインターフェロンが配合剤１グラムにつき１ ０４から１０６国際単位の濃度で存在するもの。 ５．原則として以下の構成物からなる安定化されたインターフェロン配合剤：カ チオン安定剤はインターフェロンを安定化するのに充分に有効な量であり、以下 に示す公式で表現されるもの： ＲＮＨ２ （但し、Ｒは炭素原子数が８から１４のアルキル基である）および人アルファイ ンターフェロン、人オメガインターフェロン、人アルファインターフェロンと人 オメガインターフェロンの混合物、および組換えによって製造されたインターフ ェロンよりなるグループから選ばれたインターフェロン。 ６．請求範囲５の安定化インターフェロン配合剤で、その安定剤がオクチルアミ ン、デシルアミン、ドデシルアミン、テトラデシルアミン、またはそれらの混合 物であるもの。 ７．請求範囲６の安定化インターフェロン配合剤で、そのアミン安定剤がドデシ ルアミンであるもの。 ８．請求範囲５の安定化インターフェロン配合剤で、その安定剤が配合剤重量の ０．１％から１０％を占めるもの。 ９．請求範囲５の安定化インターフェロン配合剤で、配合剤１グラムにつき１０ ４から１０６国際単位のインターフェロンを含有するもの。 １０．以下の構成物からなる安定化インターフェロン配合剤：インターフェロン を安定化するに充分な量のリチウムアニオン安定剤で以下の公式で表現されるも の： ＬｉｎＲＸ （但し、Ｒは８から１４の炭素原子をもつアルキル基、Ｘはアニオンで、ｎはア ニオンにを電気化学的にバランスするために選ばれた数）および人アルファイン ターフェロン、人オメガインターフェロン、人アルファインターフェロンと人オ メガインターフェロンの混合物、および組換えによって製造されたインターフェ ロンよりなるグループかち選ばれたインターフェロン。 １１．請求範囲１０の配合剤で上記のアニオンが硫酸塩からなるもの。 １２．請求範囲１１のリチウムにより安定化したインターフェロン配合剤で、リ チウムァニオン安定剤がオクチル硫酸リチウム、デシル硫酸リチウム、ドデシル 硫酸リチウム、テトラデシル硫酸リチウム、またはそれらの混合物であるもの。 １３．請求範囲１２の配合剤で、その安定剤がドデシル硫酸リチウムであるもの 。 １４．請求範囲１０の安定化インターフェロン配合剤で、その安定剤が配合剤の 重量の０．１％から１０．０％を占めるもの。 １５．請求範囲１０の安定化インターフェロン配合剤で、配合剤１グラムにつき １０４から１０６国際単位のインターフェロンが含まれているもの。 １６．原則として以下の構成物からなる抗ウイルス安定化インターフェロン剤： 人アルファインターフェロン、人オメガインターフェロン、人アルファインター フェロンと人オメガインターフェロンの混合物、及び組換えにより製造されたイ ンターフェロンのグループから選ばれたインターフェロンと安定化のためにイン ターフェロンに結合されたカチオン安定剤からなる安定化インターフェロン配合 剤と薬理学的に許容される担体： 上記インターフェロンと安定剤を透析、凍結乾燥して安定化した粉末とし、薬理 学的に許容される担体に加えて安定剤の全てがインターフェロンに結合され、遊 離安定剤が事実上配合剤に全く存在しないようにされたもの。 １７．請求範囲１６に示されたような抗ウイルス安定化インターフェロン剤で、 薬理学的に許容される担体がペトロラタムとラノリンからなるもの。 １８．請求範囲１６の配合剤で、該配合剤中のインターフェロンに対する安定剤 の重量比が約１．４４対１であるもの。 １９．請求範囲１６の配合剤で、配合剤１グラムにつき１０４から１０６国際単 位のインターフェロンを含むもの。 ２０．原則として以下の構成物からなる安定化インターフェロン抗ウイルス剤： 人アルファインターフェロン、人オメガインターフェロン、人アルファインタ＝ フェロンと人オメガインターフェロンの混合物、および組換えにより製造された インターフェロンのグループから選ばれたインターフェロンと安定化のためにイ ンターフェロンに結合したリチウムアニオン安定剤：および薬理学的に許容され る担体；上記インターフェロンと安定剤を透析、凍結乾燥して安定化した粉末と し、薬理学的に許容される単体に加えて安定剤の全てがインターフェロンに結合 され、遊離安定剤が事実上配合剤に全く存在しないようにされたもの。 ２１．請求範囲２０の製剤で、その中のインターフェロンに対する安定剤の重量 比が約１．４４対１であるもの。 ２２．請求範囲２０の製剤で、１グラムにつき１０４から１０６国際単位のイン ターフェロンを含むもの。 ２３．請求範囲２０の抗ウイルスインターフェロン製剤で、薬理学的に許容され る担体がベトロラタムとラノリンよりなるもの。 ２４．原則として以下のように構成されるインターフェロン軟膏剤：人アルファ インターフェロン、人オメガインターフェロン、人アルファインターフェロンと 人オメガインターフェロンの混合物、および組換えによって製造されたインター フェロンのグループから選ばれたインターフェロンを第一のカチオンまたはアニ オン安定剤により安定化し、更に透析、凍結乾燥して安定化したインターフェロ ン粉末を形成する： 上記の安定化したインターフェロン粉末を薬理学的に許容される担体と混合する ；そして、８から１４の炭素原子を持つ第二のカチオンまたはアニオン安定剤を 上記の安定化インターフェロン粉末と薬理学上許容される担体との混合物に加え る。 ２５．請求範囲２４のインターフェロン軟膏剤で、第一の安定剤が８から１４の 炭素原子を持つアニオンまたはカチオンの安定剤であるもの。 ２６．請求範囲２４のインターフェロン軟膏剤で、インターフェロンに対する第 一の安定剤の重量比が約１．４４対１であるもの。 ２７．請求範囲２４のインターフェロン軟膏で、重量で０．１％から１０．０％ の第二の安定剤を含有するもの。 ２８．以下の過程からなる安定化インターフェロンの製造方法：人アルファイン ターフェロン、人オメガインターフェロン、人アルファインターフェロンと人オ メガインターフェロンの混合物、および組換えによって製造されるインターフェ ロンのグループから選ばれた一定量のインターフェロンを用意する；上記一定量 のインターフェロンを有効量のアニオンまたはカチオンの安定剤で処理し、それ をインターフェロンに結合させることにより後者を安定化する；溶液を透析処理 し、実質的にインターフェロンに結合した安定剤のみを残し、残部を取り除く。 ２９．請求範囲２８の方法に、更に以下の過程を加える：透析された溶液を凍結 乾燥して、安定化したインターフェロン粉末を製造し、それを、最終的に製剤１ グラムにつき１×１０４から１０６国際単位のインターフェロンが含有されるよ うに、上記インターフェロン粉末を薬理学上許容される担体と混合する。 ３０．請求範囲２９の方法に更に以下の過程を加える：更に余量のアニオンまた はカチオンの安定剤を担体に加え、該製剤内での安定剤の量を重量で０．１％か ら１０．０％の範囲とする。