JPH07500990A - 生体材料の組識修復への使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 生体材料の組織修復への使用方法 本発明は、生体材料をＩＪＩＩ織の修復に使用する方法、詳しくは、生理学的に 許容される品分Ｆ　Ｎ　ｆ−４をそのような組織修復、特に軟骨の修復に使用す る方法に関する。

生理学的に許容される高分子材料か補聴器、義眼および義歯のような生物医学的 用途に用いられることは、高分子材料か整形外科分野における骨セメントとして 用いられるように周知である。そのような高分子材料は、初めは液体、半液体、 パン生地状のまたは他の成形加工可能な形であるが、使用温度で硬化してその使 用目的に応した強力な物理特性を有する固体を形成する、硬化性組成物の形でし ばしば用いられる。そのような硬化性組成物の例は、国際特許出願第ＷＯ３９１ ０３６９５号および英国特許第２　１０７　３４１号に見いだされる。これらの 特許にはメタクリレート単量体と混合した粉末状のメタクリレート重合体よりな る硬化性組成物の使用か記載されている。寸法安定性か必要とされる補聴器、義 眼および義歯の製造のような用途の場合、線硬化収縮率が少ない組成物を提供す ることか重要であり、英国特許第２　１０７　：３４１号はそのような目的に関 するものである。骨用セメノドとして使用する場合、骨−セメント境界面でのそ の後の破損を防止することか重要であり、この目的についてはＷＯ３９１０３６ ９５号に、ヒｈ５３Ｅ長ホルモンのような細胞成長刺激薬を含有させて、骨折の ような治療の速度を速めたり、接合強度を高めることか記載されている。従って 、これらの硬化性組成物のこれまでの使用で強調されていたことは、使用目的に 応した結合強度および／または材料強度および寸法安定性を得ることであった。

意外にも、適当な不飽和単量体と混合したメタクリレート重合体よりなる特定の 硬化性組成物を用いると、ヒト成長ホルモンのような細胞成長刺激薬を加えても 加えなくとも、組織の修復を促進することかできることを見いだした。さらにｇ 外なことには、そのような組成物を用いると軟骨の修復を促進することができる ことを見いだした。

骨とは構造的に異なる軟骨はこれまで修復することが著しく難しいと考えられて きた。最近試みられている軟骨の修復には、軟骨の後ろに炭素繊維を導入するも のかある。しかしながら、そのような炭素繊維は脆く、そして繊維組織は埋め込 み部分に形成されるが、得られる成長は、軟骨の正規の表現型を表しかつそれら 自身のマトリックス成分をつくりだす軟骨細胞からなる真の軟骨の成長ではない 。軟骨成分およびヒドロケル組成物の埋め込みもまた試みられたが、成功は限ら れている。従って、軟骨欠損の治療の突破口となるものが非常にめられている。

本発明は、人間または動物の体内の１織修復を促すためにＩＪＩ！１修復を必要 きする部位に導入する硬化性組成物の製造に使用する単量体／重合体混合物を提 供するものであり、該単量体成分は下記一般式■の単量体エステルから選ばれ（ 式中、Ｒは水素原子またはメチル基であり、ｍは０．１または２であり、Ｘは３ −６門の複素環である）、 そして該重合体成分はアク１ルートおよびメック１ルート重合体並びにこれらの 共重合体から選ばれる。Ｘが酸素含有複素環であるのが好ましい。

本発明の別の態様は、人間または動物の体内の組織修復を必要とする部位に、上 記一般式■の中量体エステルから選ばれる単量体成分およびアク１ルートおよび メタクリレート重合体花ひにこれらの共重合体から選ばれる重合体成分よりなる 硬化性組成物を導入し、そしてｌ１１５５．物をその部位き接触させて硬化させ ることよりなる、組織修復を促進する方法を提供するものである。

単量体エステル成分は、Ｘが式 （式中、ｎは１．２．３または４である）の複素環基であるメタクリレートがら 選ぷのが好ましい。テトラヒトロフルフリルメタクリレート（ｎ＝ＣＨ，、ｍ− ４、ｎ＝３）が特に好ましい。これらの単量体は他の単量体と混合して親水性を 調整することができ、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレートと混合すると親 水性は増加し、イソホルニルメタクリレートと混合すると親水性は減少する。重 合体成分はメタクリレート重合体、特にポリ　（エチルメタクリレート）か好ま しいが、ポリ　（メチルメタクリレート）、ポリ　（ヒドロキシエチルメタクリ レート）またはポリ　（テトラヒドロフルフリルメタクリレート）のような他の 重合体、並びにこれらの共重合体も用いるうる。共重合体成分を選択して親水性 を調整することもできる。

組成物は、液体単量体に好ましくは懸濁重合によって製造された微砕固体重合体 が含まれる混合物の形が適している。組成物にはａＳラジカル触媒、例えば過酸 化物／アミン開始剤系のような硬化のための適当な活性剤が初めにまたは使用時 点て加える。あるいは、光重合開始剤、例えば当業界で周知のカンファーキノノ ／第３アミン系を使用することかできる。安定剤および充填剤並ひにＸ線不透過 剤のような添加剤をさらに存在させてもよい。これらには例えば、半量体中のキ ノン型防止剤、および／または硬度を増加しそして重合収縮を減少させる無機充 填剤かある。特に、ヒドロキシアパタイトはこの目的に用いられ、そして生体適 合性を向上させることかできる。さらに感染を避けるためにゲンタマイシンのよ うな抗生物質成分をｔｔａえてもよい。他の予想される治療用添加剤には抗炎症 薬、ヒドロコルチゾン、デキサメタシンおよび患部の関節における組織修復を促 進するときの変形性関節症冶療藁がある。他の例は抗カヒ剤および抗菌剤である 。他の予想される添加剤には物質の多孔性を高めるコラ−ケンまたはデキストリ ンのようなポロソケノまたはタンパク質キャリヤーとして作用する物質か含まれ る。

特に好ましい添加剤はＷＯ３９１０３６９５に記載のような細胞成長刺激剤、特 にヒトｌｆｆ１長ホルモンである。他の成長因子、例えはＴＧＦ−１，ＩＧＦ　 ｌ、ＩＧＦ−１、ＦＤＧＦおよびＦＧＦも用いつる。

重合体成分に対する単量体の比率は、必要な反応時間および初めに必要とされる ！Ｊｉｆｆ物のコンンステンンーによって変えることかできる。重合体対単量体 の比率は１１ないし２１、好ましくは１．２５：ｌないし１．７５：１が適して いる。硬化は体の温度で始まるのが好ましく、そして５−２０分間、好ましくは １０−１５分間にわたって硬化するのが好ましい。そのような組成物を歯科、葺 材および眼科における生体材料として使用することについては、ＧＢ　２　１０ ７３４１にｇ己載がある。

組織修復を促進するそのような硬化組成物の能力は、それらが、修復を必要とす る部分から組ｍ液を吸収し、同時に組織の中で膨潤して良好な結合状態をもたら す程度に水を吸収する能力から生じるのではないかと考えられる。本発明での使 用に十分に適したものであるためには、硬化したとき生体高分子組成物はその領 域で６力月ないし２年間にわたって５−３０％Ｗ／Ｗの水を吸収しなければなら ないのではないかと考えられる。また、水の吸い上げで膨潤が少し生じることと 共に、そのような生体高分子の収縮性が低いことによって、例えば軟骨で使用し たときに、しっかりと結合しそして容易に移動しない材料となることも認められ る。

本発明の単量体／重合体混合物は、傷ついた軟骨にまたは軟骨に隣接させて導入 して軟骨の修復を促進する組成物の製造に用いるのか好ましい。新しい軟骨層の 形成を最適なものとするには、下記の組成物を軟骨下の骨の表面の少し下に施す のか好ましい。しかしなから、細胞増殖および生物学的に有用なマトリックスに おける分化を高める結果として、骨、上皮および内皮組織のような他の傷ついた 組織の修復もまた本発明の範囲に包含される。

本発明を実施例でさらに説明する。

実施例１ 硬化性単量体／重合体組成物は、粉末状のポリ（エチレンメタクリレート）（ボ ナー・ポリマー祉、Ｒｅｆ、Ｔ／Ｓ　１２４９／４、ニュートン・アイクリフィ ー社、英国ダラムから人手、分子量約２５０．０００）（１０ｇ）を、活性剤と して２．５％ｖ　／　ｖのＮ、　Ｎ’　−ジメチルーｐ−トルイデンを含有する テトラヒドロフルフリルメタクリレート単量体（ローム・シエミー杜、ドイツ、 ダールムスタットから人手）（５ｍｌ）と混合することによって製造した。重合 体成分には、放射線不透過性とするために、重合プロセス時に８％Ｗ／ＷのＢａ ５Ｏ＜を含有させた。

単量体を加える前に、ヒト成長ホルモン（ノボ・ノルディック社、デンマークか ら入手）を、１２１Ｕを１０ｇの粉末成分と混合することによって材料に混和さ せた。

組成物を２ｍｍのディスク内で３７°Ｃにて硬化させた。成長ホルモンの溶出は 、特別のＥＬＩ　ＳＡを使用して、ディスクを３７°ＣのＯ，１Ｍ’Ｊン酸塩含 有バッファー生理食塩水中に適当な時間間隔で浸すことによってモニターした。

図１は、ヒト成長ホルモンの生体内放出を示す図である。

硬化したままのディスクの表面特性を、走査電子顕微鏡によって調べた。これに よって、より一般的に用いられるポリメチルメタクリレートで得られる粗い表面 と較べて、重合体は滑らかな表面を有していることが分かった。

上記のように製造された硬化性組成物を混合した直後に２ｍｌに分け、これらな 治癒および損傷のふさがりか認められ、ウサギの動きと食欲は急速に戻った。

骨−重合体境界面および軟骨−重合体境界面での組織反応を調べた。肉眼的レベ ルで、軟骨の欠損か治癒したことは明らかであった。

実施例２ 実施例１のような硬化性組成物を用いた。組成物は、液体単量体に重合体か分散 した状態であった。

１８匹の成熟したサンディロブウサギの関節軟骨の顆間切痕に穴をあけて直径３ ｍｍの欠損を１つつくった。除かれた軟骨部分の下の軟骨下前にヒト成長ホルモ ン（重合体粉末５ｇ当たり１２国際単位）を含有する硬化性組成物０．１５ｍ１ を入れて、各欠損に組成物を施した。成長ホルモンを含まないそのままの硬化性 組成物を、反対側の足の同様な軟骨欠損部に入れた。３．６．９および１２週並 びに８力月でウサギを犠牲にした。

ＨＭＩｔｆ　各時間間隔で過剰の骨を大＃ＪＡｕから取り出し、その後、２％バ ラホルムアルデヒドおよび０．　５％グルタルアルデヒド中で４℃にて４８時間 固定した。

各試料を４°Ｃの中性ＥＤＴＡ中で脱灰し、その後低温（４℃）加水分解および ワックス埋め込みまたは凍結切片組織標本作製を行った。

凍結切片作製　各時間間隔で、脱灰した試料を液体窒素を用いてクリオマウンタ ント中で凍結した。これらを−２０’Ｃでクリオスタット切片にし、−万雷合体 は両面セロテープで適所に保持し、切片をスライドガラスに乗せ、染色した。

コラーゲンタイプ■、コンドロイチン４スルフェートおよびコンドロイチン６ス ルフエートの免疫位置確認　脱ワツクス切片を１時間３８℃にてコンドロイチナ ーセ消化して（０，２５ｉ　ｕ／ｍ　ｌ）　、免疫位置決定前にエピトープを明 らかにした。選択した第１モノクロナール抗体を個々に用い、そして段階間の適 当な洗浄工程の後、ローダミン結合抗ネズミ血清を各切片に施した。非免疫マウ ス血清を対照として全ての免疫位置確認に用い、そして予備吸収した抗コラーゲ ンタイプ■モノクロナールを軟骨に対して特異的なコラーゲンタイプ■の位置確 認のための特別な対照として用いる。

゛　電子顕微鏡　欠損修復部分に細かなトリミングを行う前に、各時間間隔にお いて、過剰な骨を大腿類から取り出し、その後、４℃の２．５％グルタルアルデ ヒドを含むカコジル酸ナトリウムバッファーで最少４８時間固定した。試料を１ ％四酸化オスミウム中で２時間、後固定し、その後メタノール系からプロピレン オキシドに脱水し、そしてスプールス樹脂に埋めた。

観察結果は次の通りであった 肉眼的発見　ウサギは１匹も死亡せず、また感染の形跡もなかった。ウサギをい くつかの囲いに収容し、運動、すなわちランニング、ジャンプ、後脚で立つこと を自由にさせた。動物は不快の様子を示さず、十分に運動を楽しんでいた。たい ていのウサギの膝関節は、まわりの正常な関節軟骨に似た白く輝（軟骨状組織を 示した。欠損内の重合体の上に軟骨が良好に成長しているのは明らかだった。３ 匹のウサギの膝では、組織がおおわれるのが不完全であった：組織学的観察から 、重合体は軟骨欠損の軟骨下前レベルの上で硬化しているのが分かった。軟骨は 重合体を通して成長することかできないので、重合体を正しいレベルで硬化して 良好な再表面形成を行うことが重要である。

２匹のウサギをさらに長く　（８力月）調へ続けた。関節は調査期間中機能的で あった。組織学的検査から、新しい軟骨は損なわれていないが、マトリックスの 密度は本来の軟骨の密度にまだ達していないことが分かった。まだ細胞と繊維部 分と軟骨形成領域とが混ざった状態であった。軟骨下前はつくり直されており、 その中で重合体は非常に密なコラーゲンで囲まれるようになった。

凍結切片　クリオスタット切片作製で損なわれていない重合体−組織境界面を見 ることができ、これによって、手術後３週間で、組織の細胞外マトリックス成分 が重合体の上に成長していることが特徴づけられた。組織学的に様々な組織を観 察した。初期段階で最も顕著なことは、非常に細胞質の繊維組織が観察されたこ とである。滑膜の薄層の出現で、重合体を覆っている新しい組織は顆間スペース から分離した。骨質スピクラは重合体表面のすぐ隣の新しい組織部分と交わって いるように見えた。この境界面上では、繊維層は軟骨形成性結節と考えられる異 染性に染色されたマトリックス内に丸くなった細胞部分を含んでいた。

低温ワックス埋め込み組織切片　軟骨結節内のコラーゲンタイプ■の免疫位置確 認は、組織のこれらの部分の軟骨形成性表現型を確証した。免疫位置確認を行っ たところ、繊維組織および軟骨形成性表現型域においてコンドロイチン４−スル フェートおよびコンドロイチン６−スルフエードゲリコースアミノグリカン側鎖 がつくられていることも証明された。重合体を覆っている層内の様々な細胞表現 型は、埋め込み後の最初の１２Δ内に、組織学的におよびそれらのマトリックス 分子の免疫位置確認によって示された。

透過電子顕微鏡　埋め込んで８力月後のトランス−重合体組織層を透過電子顕微 鏡で調べたところ、プロテオグリカンに富んだマトリックス内に丸くなった細胞 か見られた。これは組織の軟骨形成性を示している。軟骨と前項との界面でコン ドロンの存在が示された。

成長ホルモン混合　硬化重合体系は成長ホルモン放出用の良好な賦形剤であるこ とが分かった。成長ホルモンを塗った組織とそのままの重合体との間で形態学的 な比較を行った。

ｒ５！Ｊ２−６は上記の発見を説明するものである図２ 埋め込んで３週後、繊維質組織層（ｆ）は重合体（Ｐ）表面上で成長した。重合 体（Ｐ）は残っている軟骨（Ｃ）レヘルの下の骨（Ｂ）の軟骨下欠損に挿入した 。

脱灰組織をワックスに埋めた。切片はメチレンブルー−アズール■で染色した。

図３ 埋め込んで６週後、修復組織の２つの部分を観察した。軟骨細胞（矢印で示す） を含む骨質スピクラ（ｂ）および結節が、重合体（Ｐ）表面のすぐ上の部分に見 られる。欠損を軟骨（Ｃ）につ（った場合、正常な軟骨（ｃ）と外観は似ている がそれほど組織されていない組織層が、骨質部分上に形成された。本来の骨はＢ で示し、本来の軟骨はＣで示す。

脱灰組織をワックスに埋めた。切片はメチレンブルー−アズール■で染色した。

骨質層に軟骨細胞（矢印で示す）を含有する結節がある。新しい軟骨（ｃ）は組 織が乱れている。本来の骨はＢで示し、本来の軟骨はＣで示す。

脱灰組織をワックスに埋めた。切片はメチレンブルー−アズール■で染色した。

図５ 透過電子顕微鏡によって、軟骨細胞のクラスターはコラーゲン性バスケット（Ｃ Ｏ）内に含まれているのが見える。これらはコンドロンと呼ばれ、哺乳動物の軟 骨の深部に通常見られる！ＩＩＩ織である。正常な細胞外マトリックスはＭで示 す。

図６ コンドロン（Ｃｏ）内の細胞は、非常に大量の内質小網（ＥＲ）によって示され る細胞生成物を盛んに合成しているように思われる。細胞核はＮで示し、正常な 細胞外マトリックスはＭで示す。

γ’ＩＭＥ　（ｄａｙｓ） 浦ＩＬ書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 特３′［庁長官　麻　生　渡　殿 １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＧＢ９２１０２１２８ ２、発明の名称 生体材料の組織修復への使用方法 ３、特許出願人 住　所　イギリス国ハーツ　エイエル５・］ビーディー、ハーペンデン。

タラヴエルズ・ロード　６８ 氏　名　ブラデン、マイケル　（外３名）４、代理人 住　所　東京都Ｔ代ＩＩＩ区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 電話　３２７０−６６４１〜６６４６ 氏名（２７７０）弁理士湯浅恭三　−ｉ５、補市書の提出］１ 平成　６年　３ＪＪ　１１１ ６、添付書類のｌ」録 （１）　補ＩＩ−書の翻訳文　１通 意外にも、適当な不飽和単量体と混合したメタクリレート重合体よりなる特定の 硬化性組成物を用いると、ヒト成長ホルモンのような細胞成長刺激薬を加えても 加えなくとも、組織の修復を促進することができることを見いだした。さらに意 外なことには、そのような組成物を用いると軟骨の修復を促進することができる ことを見いだした。

骨とは構造的に異なる軟骨はこれまで修復することが著しく難しいと考えられて きた。最近試みられている軟骨の修復には、軟骨の後ろに炭素繊維を導入するも のがある。しかしながら、そのような炭素繊維は脆く、そして繊維組織は埋め込 み部分に形成されるが、得られる成長は、軟骨の正規の表現型を表しカリそれら 自身のマトリックス成分をつくりだす軟骨細胞からなる真の軟骨の成長ではない 。軟骨成分およびヒドロケル組成物の埋め込みもまた試みられたが、成功は限ら れている。従って、軟骨欠損の治療の突破口となるものが非常にめられている。

本発明は、単量体／重合体混合物の、人間または動物の体内のＩｎ織修復を促進 するために組織修復を必要とする部位に導入する硬化性組成物の製造における使 用方法よりなり、該単量体成分は下記一般式１の単量体エステルから選ばれ：（ 式中、Ｒは水素原子またはメチル基であり、ｍは０，１または２であり、Ｘは３ −６員の複素環である）、 そして該重合体成分はアクリレートおよびメタクリレート重合体並びにこれらの 共重合体から選ばれる。Ｘが酸素含有複素環であるのが好ましい。

本発明の別の態様は、人間または動物の体内の組織修復を必要とする部位に、上 記一般式■の単量体エステルから選ばれる単量体成分およびアクリレートおよび メタクリレート重合体並びにこれらの共重合体から選ばれる重合体成分よりなる 硬化性組成物を導入し、そして組成物をその部位と接触させて硬化させることよ りなる、組織修復を促進する方法を提供するものである。

請求の範囲 １、　単量体／重合体混合物の、人間または動物の体内の組織修復を促進するた めに組織修復を必要とする部位に導入する硬化性組成物の製造における使用方法 であって、該単量体成分は下記一般式Ｉの単量体エステルから選ばれ：（式中、 Ｒは水素原子またはメチル基であり、ｍは０．１または２であり、Ｘは３−６員 の複素環である）、 そして重合体成分はアクリレートおよびメタクリレート重合体並びにこれらの共 重合体から選ばれる、上記の混合物。

２、　式■の単量体成分のＸが酸素含有複素環である、請求項１の使用方法。

３、　単量体成分がテトラヒドロフルフリルメタクリレートである、請求項２の ゛使用方法。

４、　重合体成分がポリエチルメタクリレートである、請求項１．２または３の 使用方法。

５　重合体対単量体比が重量で１１ないし２・１の硬化性組成物の製造に使用す る、先の請求項のいずれかの使用方法。

６、さらに、抗生物質、治療薬、抗ガビ剤、抗菌剤、ポロソゲン、タンパク質キ ャリヤーおよび細胞成長刺激薬から選ばれる１種以上の成分を含む、硬化性組成 物の製造における、先の請求項のいずれかの使用方法。

７、　添加剤または添加剤の１種がヒト成長ホルモンである、請求項６の使用方 法。

８　軟骨の修復を必要とする部位に導入する硬化性組成物の製造における、先の 請求項のいずれかの使用方法。

９、　人間または動物の体内の組織修復を必要とする部位に請求項１−７のいず れかの単量体／重合体混合物を導入し、組成物を該部位と接触させて硬化させる ことよりなる、組織の修復を促進する方法。

１０、軟骨の修復を特徴する請求項９の方法。

１１、硬化性組成物を軟骨下前の表面の下に導入する、請求項９の方法。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ， ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　 ＣＨ，Ｃ３゜ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、 　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、　 ＳＤ、　ＳＥ、　ＵＡ、　ＵＳ（７１）出願人　デイヴイ、ケネス・ウォルター ・マイケルイギリス国ハンプシャー　ジーニー３５・０テイーエイ、ニア−・ボ ートン、リントフォード、チャペル・ガーデンズ　１１ （７２）発明者　ブラデン、マイケル イギリス国ハーツ　エイエル５・１ピーデイー、ハーペンデン、クラヴエルズ・ ロード　６８ （７２）発明者　ダウナーズ、サンドライギリス国ハーツ　ダブリューディー２ ・２エイジ−、ワトフォード、プツシエイ。

ミル・ウェイ　７４ （７２）発明者　ペイチル、マンガラ・プラケシュイギリス国ロンドン　エヌダ ブリュ−７・３イーエツクス、ミル・ヒル、エルスミア・アベニュー　４５ （７２）発明者　ディヴイ、ケネス・ウォルター・マイケルイギリス国ハンプシ ャー　ジーニー３５・０テイーエイ、ニア−・ボートン、リントフォード、チャ ペル・ガーデンズ　１１

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．人間または動物の体内の組織修復を促進するために組織修復を必要とする部 位に導入する硬化性組成物の製造に使用する単量体／重合体混合物であって、該 単量体成分は下記一般式Ｉの単量体エステルから選ばれ：▲数式、化学式、表等 があります▼Ｉ （式中、Ｒは水素原子またはメチル基であり、ｍは０、１または２であり、Ｘは ３−６員の複素環である）、 そして重合体成分はアタリレートおよびメタクリレート重合体並びにこれらの共 重合体から選ばれる、上記の混合物。
2. ２．式Ｉの単量体成分のＸが酸素含有複素環である、請求項１の混合物。
3. ３．単量体成分がテトラヒドロフルフリルメタクリレートである、請求項２の混 合物。
4. ４．重合体成分がポリエチルメタクリレートである、請求項１、２または３の混 合物。
5. ５．重合体対単量体比が重量で１：１ないし２：１の硬化性組成物の製造に使用 する、先の請求項のいずれかの混合物。
6. ６．さらに、抗生物質、治療薬、抗ガビ剤、抗菌剤、ポロソゲン、タンパク質キ ャリヤーおよび細胞成長刺激薬から選ばれる１種以上の成分を含む、硬化性組成 物の製造に使用する、先の請求項のいずれかの混合物。
7. ７．添加剤または添加剤の１種がヒト成長ホルモンである、請求項６の混合物。
8. ８．軟骨の修復を必要とする部位に導入する硬化性組成物の製造に使用する、先 の請求項のいずれかの混合物。
9. ９．人間または動物の体内の組織修復を必要とする部位に請求項１−７のいずれ かの硬化性組成物を導入し、組成物を該部位と接触させて硬化させることよりな る、組織の修復を促進する方法。
10. １０．軟骨の修復を促進するための、請求項９の方法。
11. １１．硬化性組成物を軟骨下骨の表面の下に導入する、請求項９の方法。