JPH07501063A - フィブリノーゲン依存性血小板凝集阻害剤としてのピペリジン酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 フィブリノーゲン依存性血小板凝集阻害剤としてのピペリジン酢酸誘導体 本発明は、酢酸誘導体、それらの製造方法、それら化合物を含有する薬剤組成物 、およびそれらの医薬用途に関する。

グリコプロティン錯体ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａが、血小板凝集および血栓形成に必 要な粘着作用を仲介する、血小板におけるフィブリノーゲン結合部であることは 広く認められている。今般、我々は、フィブリノーゲン受容体であると推定され ているＧｐ　Ｉ　Ｉｂ／Ｉ　Ｉ　Ｉａ錯体にフィブリノーゲンが結合するのを阻 止することにより、フィブリノーゲンによる血小板凝集を抑制する、非ペプチド 化合物群を発見した。

したがって、本発明は、式（１）の化合物、ならびにそれらの塩および溶媒和物 を提供する。

（式中、 Ｘ　およびＹｌは同じであっても異なっていてもよく、ＣＨまたはＮを表し： Ｘ　はＣＨを表すか、またはＸｌがＣＨを表す場合にはＮを表してもよく； Ｙ　はＮを表すか、またはＹｌがＮを表す場合にはＣＨを表してもよく； ＺはＮまたはＮ＋Ｒ５を表し； Ｒ１は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ １−４アルキル 基または２，２．２−トリフルオロエチル基を表し；Ｒは水素原子を表すか、あ るいはＸｌとＸ２の両方がＣＨを表す場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原 子またはＣ１−４アルキル基を表してもよく；Ｒは水素原子を表すか、あるいは Ｙ　、！：Ｙ２の両方がＮを表す場合には、Ｃアルキル基またはヒドロキシメチ ル基を表してもよく； Ｒ４は水素原子を表すか、またはＺがＮを表す場合にはＣ１−４アルキル基を表 してもよく；Ｒ５はＣ １−４アルキル基またはフェニルＣ１−４アルキル基を表し： Ｒは水素原子またはＣアルキル基を表す。

この後の式において、「項八」、「環Ｂ」および「環Ｃ」という語は、以下、式 （１）中の特定の環について記述するのに使用する。

薬剤として使用する場合には、上記の塩は生理学的に許容される塩であるが、そ の他の塩は、例えば式（Ｉ）の化合物、およびそれらの生理学的に許容される塩 の製造に使用できる。

さらに、当業者には、Ｒ２が水素原子以外である式（Ｉ）の化合物がキラル中心 （式（Ｉ）において＊で示される）を少なくとも一つ有し、またそのような化合 物が一対の光学異性体（すなわちエナンチオマー）の形で存在することが分かる であろう。本発明には、このような異性体、およびラセミ混合物を含むそれらの 混合物のすべてが含まれる。

式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される塩として適当なものには、無機酸また は有機酸により形成された酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、 リン酸塩、安息香酸塩、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ｐ−トルエン スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、スルファミン酸塩、アスコルビン酸塩、酒 石酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルタコン酸塩、 酢酸塩、トリカルバリル酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩およびマレイン酸塩） 、およびアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩）のような無機塩基塩がある。

式（１）の化合物のその他の塩には、トリフルオロ酢酸により形成された塩があ る。

本発明には、式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの塩および溶媒和物の、すべて の互変異性体、光学異性体およびそれらの混合物（例えばラセミ混合物）を含む 、あらゆる異性体が包含される。

さらに、本発明には、式（１）の化合物の薬学的に許容される誘導体が含まれる 。薬学的に許容される誘導体とは、式（１）の化合物の薬学的に許容されるあら ゆるエステル、あるいはそのようなエステルの塩または溶媒和物、または受容者 に投与したときに式（１）の化合物、あるいはその活性な新陳代謝物質または残 金を供給（直接的に、または間接的に）できるその他のあらゆる化合物を意味す る。

当業者には、式（１）の化合物は、化合物中のどの官能基を変性しても、薬学的 に許容される誘導体とすることができることが分かるであろう。このような誘導 体として特に重要なものは、カルボキシル官能基またはアミジン官能基を変性し た化合物である。

したがって重要な化合物には、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸エステルが含まれ る。このようなエステルの例には、Ｃ１−６アルキルエステル、より好ましくは 、工チルエステルのようなＣアルキルエステルがある。

薬学的に許容される誘導体として重要なその他の化合物には、式（Ｉ）の化合物 のベンゾイルアミジン誘導体、アルキルオキシカルボニルアミジン誘導体、およ びジアルキルオキシホスフィニルアミジン誘導体がある。これらは、アミジン基 の転位により製造できる。

当業者には、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体は、一つ以上の位置 で誘導体化できることが分かるであろう。

さらに、当業者には、式（Ｉ）のカルボン酸エステル誘導体が、式（１）の化合 物の製造における中間体として、または式（１）の薬学的に許容される誘導体と して、またはその両方として有用であることが分かるであろう。

基または基の一部としての「アルキル」という語は、直鎖または枝分かれ鎖アル キル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブ チル基、Ｓ−ブチル基またはｔ−ブチル基を意味する。

式（１）の化合物においては、 Ｘｌとｘ２の両方がＣＨを表し； ＹｌとＹ２の両方がＮを表し； ＺがＮまたはＮ＋Ｒ５（ここてＲ５はメチル基またはベンジル基を表す）を表し ； もっとも好ましくはＺがＮを表し； Ｒ１が水素原子を表し。

Ｒ２が水素原子、フッ素原子、塩素原子またはＣアルキル基を表し； もっとも好ましくはＲ２が水素原子を表し；Ｒ４が水素原子を表し； Ｒ６が水素原子またはメチル基を表し；もっとも好ましくはＲ６が水素原子を表 すのが好ましい。

Ｒ２が塩素原子、フッ素原子またはＣ １−４アルキル 基を表す場合、Ｒ２はアミジン官能基に対してメタの位置にあるのが好ましい。

本発明には、上記の好ましい、また特定の原子団のあらゆる組み合わせが包含さ れる。

本発明の特に好ましい化合物は、 ４−　［４−１：４−　（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル 〕−１−ピペリジン酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物 である。

本発明のその他の好ましい化合物には、以下のものが含まれる。

トランス−４−Ｃ４−（４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジ ニル）−１−（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−１− メチルピペリジニウム塩（それらの生理学的に許容される塩および溶媒和物を含 む）、 ４−　Ｃ４−（４−Ｃアミノ　（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕−１− ピペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸１．１−ジメチルエチル、ならびにその生 理学的に許容される塩および溶媒和物、 ４−　［４−Ｃ４−（イミノ　［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ〕 メチル〕フェニル〕−１−ピペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸１，１−ジメチ ルエチル、ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物、４−　（４− （６−（アミノイミノメチル）−３−ピリジニル〕−１−ピペラジニル〕−１− ピペリジン酢酸１゜１−ジメチルエチル、ならびにその生理学的に許容される塩 および溶媒和物、 ４−　Ｃ４−Ｃ４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−２−メチルー１−ピペ ラジニル〕−１−ピペリジン酢酸１．１−ジメチルエチル、ならびにその生理学 的に許容される塩および溶媒和物、 トランス−４−Ｃ１−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕　−４−ピペリ ジニル］　−１−（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕− １−メチルピペリジニウム塩（それらの生理学的に許容される塩および溶媒和物 を含む）、 ４−　［４−（アミノイミノメチル）フェニル］（１，４゜−ビピペリジン〕− １゛　−酢酸１．１−ジメチルエチル、ならびにその生理学的に許容される塩お よび溶媒和物、４−　Ｃ４−Ｃ４−（アミノイミノメチル）フェニル〕＝１−ピ ペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸１，１−ジメチルエチル、ならびにその生理 学的に許容される塩および溶媒和物、 ４−　（４−Ｃ４−（アミノイミノメチル）−２−ブロモフェニル〕−１−ピペ ラジニル〕−１−ピペリジン酢酸１．１−ジメチルエチル、ならびにその生理学 的に許容される塩および溶媒和物、 ４−　Ｃ４−［４−（アミノイミノメチル）−２−メチルフェニル〕−１−ピペ ラジニル〕−１−ピペリジン酢酸１．１−ジメチルエチル、ならびにその生理学 的に許容される塩および溶媒和物、 ４−　Ｃ４−Ｃ４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕− α−メチル−１−ピペリジン酢酸エチル、ならびにその生理学的に許容される塩 および溶媒和物、 １°−［４−（アミノイミノメチル）フェニル〕　〔４゜４゛　−ピペリジン〕 −１−酢酸１，１−ジメチルエチル、ならびにその生理学的に許容される塩およ び溶媒和物、トランス−４−Ｃ４−（４−（アミノイミノメチル）フェニルツー １−ピペラジニル）−１−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエ チル）−１−（フェニルメチル）ピペリジニウム塩（その生理学的に許容される 塩および溶媒和物を含む）、 シス−４−（４−Ｃ４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル ］　−１−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル）−１−（ フェニルメチル）ピペリジニウム塩（その生理学的に許容される塩および溶媒和 物を含む）、 シス−１，１−ジメチルエチル　４−　（４−［４−（アミノ（ヒドロキシイミ ノ）メチル〕フェニル〕−１−ピペラジニル〕−３−メチル−１−ピペリジンア セテート、ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物、トランス−４ −（４−（４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル］　−１ −（２−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−１−メチルピペリジニウム塩（その 生理学的に許容される塩および溶媒和物を含む）、４−　（４−（４−（アミノ 　（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕−１−ピペラジニル〕−１−ピペリ ジン酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物、４−　［４− Ｃ４−（イミノ　（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ〕メチル〕フェ ニル〕−１−ピペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸、ならびにその生理学的に許 容される塩および溶媒和物、 ４−　（４−（６−（アミノイミノメチル）−３−ピリジニル〕−１−ピペラジ ニル〕−１−ピペリジン酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒 和物、４−　（４−Ｃ４−（アミノイミノメチル）フェニルツー２−メチル−１ −ピペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩 および溶媒和物、トランス−４−（１−（４−（アミノイミノメチル）フェニル 〕−４−ピペリジニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−１−メ チルピペリジニウム塩（その生理学的に許容される塩および溶媒和物を含む）、 ４−　Ｃ４−（アミノイミノメチル）フェニル］　（１，４’−ビピペリジン〕 −１°　−酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物、 ４−　［４−（４−（アミノイミノメチル）フェニル］−１−ピペラジニル〕− １−ピペリジン酢酸エチル、ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和 物、４−　（４−（４−（アミノイミノメチル）−２−ブロモフェニル〕−１− ピペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩お よび溶媒和物、４−　（４−Ｃ４−（アミノイミノメチル）−２−メチルフェニ ル〕−１−ピペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸、ならびにその生理学的に許容 される塩および溶媒和物、ラセミ混合物または単一エナンチオマーの形の４−〔 ４−（４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕−α−メチ ル−１−ピペリジン酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物 、１°−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕　〔４゜４゛−ビピペリジン 〕−１−酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物、 トランス−４−Ｃ４−（４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジ ニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−１−（フェニルメチル） ピペリジニウム塩（その生理学的に許容される塩および溶媒和物を含む）、 シス−４−（４−（４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル ］−１−（２−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−４−（フェニルメチル）ピペ リジニウム塩（その生理学的に許容される塩および溶媒和物を含む）、 シス−４−Ｃ４−（４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル 〕−３−メチル−１−ピペリジン酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩お よび溶媒和物、 ４−（４−（４−ＣＣ（エトキシカルボニル）アミノ〕イミノメチル〕フェニル 〕−１−ピペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸１，１−ジメチルエチル、ならび にその生理学的に許容される塩および溶媒和物、４−　Ｃ４−（４−［（（エト キシカルボニル）アミノ〕イミノメチル〕フェニル〕−１−ピペラジニル〕−１ −ピペリジン酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物、 ４−　［４−（４−（イミノ〔（メトキシカルボニル）アミノ〕メチル〕フェニ ル〕−１−ピペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸１．１−ジメチルエチル、なら びにその生理学的に許容される塩および溶媒和物、４−　（４−Ｃ４−（イミノ 〔（メトキシカルボニル）アミノ〕メチル〕フェニル〕−１−ピペラジニル〕− １−ピペリジン酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物、 ４−　（４−（４−［（（ジェトキシホスフィニル）アミノ〕イミノメチル〕フ ェニル〕−１−ピペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸１，１−ジメチルエチル、 ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物、４−　Ｃ４−Ｃ４−（Ｃ （ジエチルホスフィニル）アミノ〕イミノメチル〕フェニル〕−１−ピペラジニ ル〕−１−ピペリジン酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和 物、 ４−　Ｃ４−（４−（（ベンゾイルアミノ）イミノメチル〕フェニル〕−１−ピ ペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸１．１−ジメチルエチル、ならびにその生理 学的に許容される塩および溶媒和物、 ４−　（４−Ｃ４−［（ベンゾイルアミノ）イミノメチル〕フェニル〕−１−ピ ペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩およ び溶媒和物、４−　（４−（５−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕−２− ピリジニル〕−１−ピペラジニル〕−１−ピペリノン酢酸１．１−ジメチルエチ ル、ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物、 ４−　（４−（５−（アミノイミノメチル）−２−ピリジニル〕−１−ピペラジ ニル〕−１−ピペリジン酢酸１゜１−ジメチルエチル、ならびにその生理学的に 許容される塩および溶媒和物、および ４−　（４−Ｃ５−（アミノイミノメチル）−２−ピリジニル〕−１−ピペラジ ニル〕−１−ピペリジン酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒 和物。

式（Ｉ）の化合物は、ボーン型光学血小板凝集計（Ｂｏｒｎ、　Ｇ、　Ｖ、、１ ９６２．　Ｎａｊ＋＋＋ｅ、１９４．９２７−９２９）を用いた、ヒトのゲルろ 過血小板（ＧＦＰ）についての研究により証明されるように、血小板の凝集を抑 制する。

本発明の化合物は、それらのフィブリノーゲン拮抗作用から、ヒト用および獣医 学用の薬剤への使用、特に血栓性疾患の治療および予防への使用が重要である。

血栓性疾患の具体的な例は当業界で知られており、心筋梗塞、心臓性致死、アン ギーナ、一過性脳虚血発作および血栓性卒中のような閉塞性道管病、動脈硬化、 血管壁疾患、末梢血管疾患、腎症、網膜障害、術後性血栓症、肺動脈塞栓症、深 静脈血栓症、および網膜静脈血栓症などがある。本発明の化合物はまた、臓器移 植（特に心臓や腎臓の）、冠状動脈バイパス形成、末梢動脈バイパス形成、血管 形成、血栓崩壊、および動脈血管内膜切除の術中および術後の合併症の予防への 使用も重要である。

本発明の化合物は、グリコプロティン錯体ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ、またはその他 のインテグリン受容体が関係した他の症状の治療または予防にも有用である。し たがって、例えば、本発明の化合物は傷の治癒を可能にし、また骨粗しよう症の 治療に有用である。

本発明の化合物は、ある種の癌性の疾患の治療にも有用である。例えば、本発明 の化合物は、癌の転移を阻止、または遅らせるのに役立つ。

本発明の他の見地によれば、我々は、ヒト用または獣医学用の薬剤に使用するた めの、特に血栓性疾患の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、 あるいはその生理学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。

本発明の別の見地によれば、我々は、血栓性疾患を治療または予防するための薬 剤の製造のための、式（１）の化合物、あるいはその生理学的に許容される塩ま たは溶媒和物の使用を提供する。

本発明のまた別の見地によれば、我々は、血栓性疾患にかかっているか、または それに対して罹病性のあるヒトまたは動物患者を治療する方法であって、該患者 に、式（Ｉ）の化合物、あるいはその生理学的に許容される塩または溶媒和物の 有効量を投与することからなる方法を提供する。

式（１）の化合物は、一種またはそれ以上の治療剤と共に有利に使用できること が分かるであろう。付加的な治療用の薬剤として適当なものの例には、血栓崩壊 剤、あるいは血栓崩壊またはフィブリン溶解を活発にするその他の化合物、およ び細胞毒がある。本発明には、式（Ｉ）の化合物、あるいはその生理学的に許容 される塩または溶媒和物と、一種またはそれ以上の治療剤との組み合わせによる 使用が包含されることが理解される。

式（１）の化合物、ならびにそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物は 、薬剤組成物の形態で好適に投与される。したがって、本発明の他の見地におい て、我々は、式（１）の化合物、あるいはそれらの生理学的に許容される塩また は溶媒和物を含有する、ヒト用または獣医学用医薬として使用される薬剤組成物 を提供する。

このような組成物は、通常の方法で使用するために、一種またはそれ以上の生理 学的に許容されるキャリアまたは賦形剤との混合物とするのが好適である。

本発明による化合物は、あらゆる適当な方法での投与用に製剤化することができ る。化合物は、例えば、局所投与用、吸入による投与用、あるいは、より好まし くは経口または非経口投与用に製剤化することができる。

経口投与用の薬剤組成物は、例えば、許容される賦形剤を用いて通常の方法で製 造される錠剤、カプセル、粉末、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとること ができる。

非経口投与用の薬剤組成物は、注射剤または連続注入剤（例えば、静脈内、血管 内または皮下）とすることができる。これらの組成物は、油性または水性ビヒク ルを用いた懸濁液、溶液または乳液の形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤 、および／または分散剤のような製剤化剤を含有することができる。注射による 投与用の組成物は、単回投与、または、好ましくは防腐剤を添加した多回投与の 形態をとることができる。

あるいは、非経口投与用には、適当なビヒクルで再調製できるよう有効成分を粉 末状としてもよい。

本発明の化合物は、デポ−剤に製剤化することもできる。このような長期間作用 する製剤は、移植（例えば皮下、または筋肉内）、または筋肉内注射により投与 できる。したがっそ、例えば、本発明の化合物は、適当な高分子性または疎水性 の物質（例えば、許容されるオイルを用いた乳液）、またはイオン交換樹脂を用 いて、あるいは不溶性誘導体、例えば不溶性の塩として製剤化することができる 。

上記のように、本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて使用することもで きる。したがって、本発明は、さらに別の見地において、式（Ｉ）の化合物、あ るいはその生理学的に許容される塩または溶媒和物と、他の治療剤、特に血栓崩 壊剤とからなる組み合わせを提供する。

上記の組み合わせは、医薬製剤用の形態とするのが便利であり、したがって、上 記の組み合わせと共に、薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含有してな る医薬製剤は、本発明の別の見地に含まれる。このような組み合わせの個々の成 分は、連続的に、または同時に、別々に分けて、またはすべて合わせた医薬製剤 として投与できる。

式（Ｉ）の化合物、あるいはその生理学的に許容される塩または溶媒和物を、同 じ疾患に対して有効な第二の治療剤と組み合わせて使用する場合、それぞれの化 合物の投与量は、その化合物を単独で使用する場合の投与量とは異なることがあ る。適切な投与量は、当業者によって容易に判断されるであろう。

ヒトの治療における式（１）の化合物の一日の投与量は０．０１ｍｇ／ｋｇから ３０ｍｇ／ｋｇであり、好適にはこれを１回から４回に分けて投与する。正確な 投与量は、患者の年齢および状態、ならびに投与経路による。

したがって、例えば、全身投与の場合の一日の投与量は、０．１ｍｇ／ｋｇから １０ｍｇ／ｋｇが適当であろう。

式（１）の化合物、ならびにそれらの塩および溶媒和物の適当な製造方法は、以 下に記載する通りである。以下の式において、Ｘ　ＳＸ　ＳＹ　ＳＹ　、Ｚ、Ｒ １，Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ５およびＲ６は、ことわりのない限り、上記の式（１）にお いて定義した通りであり、Ｒｐは保護基を表し、Ｈａｌはハロゲン、例えば臭素 を表す。

第一の方法（Ａ）によれば、Ｒ１が水素原子を表す式（１）の化合物は、式（Ｉ 　Ｉ）の化合物を適当なアルキル化剤で処理し、次いで、アルコール系溶剤（例 えばメタノール）のような適当な溶剤中、高温（例えば還流温度）でアンモニア 源（例えば酢酸アンモニウム）と反応させ、その後、カルボン酸保護基を除去す ることにより製造できる。アルキル化（例えばエチル化）は、適当な溶剤（例え ばジクロロメタン）中、室温で、適当なトリアルキルオキソニラ塩（例えばテト ラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム）を用いておこなうのが好適である。

あるいは、アルキル化（例えば１メチル化またはベンジル化）は、ケトン（例え ばアセトン）のような適当な溶剤中、高温（例えば還流温度）で、適当なハロゲ ン化アルキルまたはベンジル（例えばヨードメタン）を用いて好適におこなうこ とができる。このアルキル化を、ハロゲン化Ｃ１−４アルキルまたはハロゲン化 フェニルＣアルキルを用いておこなうと、２がＮ＋Ｒ５を表す化合物を生成する アルキル化も生じることがあることが分かるであろう。

別の方法（Ｂ）によると、Ｒ１がヒドロキシル基を表す式（Ｉ）の化合物は、式 （Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物、またはその保護された誘導体から製造できる。この式 （Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物を、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩また は重炭酸塩（例えば炭酸カリウム）、あるいはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの ようなアルコキシドのような適当な塩基の存在下、アルコール（例えば、メタノ ールまたはｔｅｒｔ−ブタノール）のような溶剤中で、ヒドロキシルアミンまた はその酸付加塩（例えば塩酸ヒドロキシルアミン）で処理し、次いで、必要なら ば、存在する保護基を除去する。ヒドロキシルアミンまたはその酸付加塩との反 応は、炭酸塩または重炭酸塩を使用する場合には、高温（例えば還流温度）でお こなうのが好適である。アルコキシドを使用する場合には、この反応は、約２０ °から８０℃の範囲の温度でおこなうのが好適である。

さらに別の方法（Ｃ）によると、Ｒ１がヒドロキシル基、Ｃアルキル基または２ ，２．２−トリフル第０エチル基を表す式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合 物を、方法（Ａ）で述べたように適当なアルキル化剤で処理し、次いで、ｉｎ　 ５ｉｔｕで生成したチオイミ、１１ ダートとアミノＲＮＨ２（ここでＲはヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたは２ ．２．２−ｈリフルオロエチルを表す）とを反応させ、続いてカルボン酸保護基 を除、　１ 去することにより製造できる。アミノＲＮＨ２との反応は、アルコール（例えば メタノール）、またはエーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような適当な溶 剤中、高温でおこなうのが好適である。

さらにまた別の方法（Ｄ）によると、式（Ｉ）の化合物は、下記の式（ｒｖ）の 化合物を酸性条件下でアルコール（例えばエタノール）と反応させ、次いで、得 られるイミデートをアンモニア源（例えば酢酸アンモニウム）、１１ 、またはアミノＲＮＨ２（ここでＲはヒドロキシル基、Ｃアルキル基または２， ２．２−トリフル第０エチル基を表す）で、上記の方法（Ａ）または（Ｃ）に記 載したそれぞれの条件下で、あるいは常温で処理し、引き続いてカルボン酸保護 基を除去することによっても製造できる。

他の方法（Ｅ）によると、式（１）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物を先駆体 として用い、相互転換をおこなうことにより製造できる。したがって、例えば、 Ｒ１が水素原子を表す式（１）の化合物は、Ｒ１がヒドロキシル基を表す式（Ｉ ）の対応する化合物を、アルコール（例えばエタノール）、または酢酸のような 溶剤中、好ましくは無水酢酸の存在下で、触媒水素化することにより製造できる 。適当な触媒には、ラネーニッケル、あるいは通常のパラジウム、プラチナまた はロジウム触媒がある。

さらに別の方法（Ｆ）によると、Ｒが水素、Ｃｔ　−４アルキルまたは２，２． ２−トリフルオロエチルを表し、環Ｃが を表す式（１）の化合物は、式（Ｘｌｌ）の化合物（ここでＲ１は水素、Ｃ １−４アルキルまたは２，２゜ ２−トリフルオロエチルを表す）を、プラチナ触媒（例えばＰｔ０２）の存在下 、高圧で水素化し、その後カルボキシル保護基を除去することにより好適に製造 できる。

この反応は、アルコール（例えばエタノール）のような溶剤中で、また任意の条 件として塩酸のような酸の存在下でおこなうのが好適である。

式（１）の化合物を製造するための他の方法（Ｇ）は、式（Ｉ）の化合物の保護 された誘導体を脱保護する工程を含んでなる。この方法の具体的な態様において は、式（１）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の保護されたカルボキシル誘導体か ら製造できる。

適当なカルボキシル保護基には、例えばＴｈｃｏｄｏ目Ｗ、Ｇ［ｅｎによるｒＰ ＋ｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　０Ｂａｎｉｃ　５Ｙｎｌｂｅｓｉｓ Ｊ第二版（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｅｎｔ、１９９１）に記載されて いるものがある。この本には、これらの保護基の除去方法についても記載されて いる。具体的なカルボキシル保護基には、例えば、カルボン酸アルキルエステル またはアラルキルエステルのようなカルボン酸エステル基で、例えばエステル官 能基のアルキル部またはアラルキル部がメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メ トキシメチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、またはｐ− ニトロベンジルであるものが挙げられる。このエステルが枝分かれしていないア ルキル（例えばメチル）エステルである場合、脱保護は酸加水分解条件下で、例 えば塩酸を用いておこなうことができる。ｔｅｒｔ−ブチルエステル基およびト リフェニルメチルエステル基は、穏やかな酸加水分解の条件下、例えば、室温で ギ酸またはトリフルオロ酢酸を用いて、あるいは酢酸中で塩酸を用いて除去する ことができる。ベンジルエステル基、ジフェニルメチルエステル基、およびニト ロベンジルエステル基は、金属触媒（例えばパラジウム）の存在下で、水素化分 解をおこなうことにより除去できる。

式（Ｉ）の化合物の特定の異性体を得たい場合には、例えば、化合物が第四アン モニウム塩であるときには、必要とする異性体は、分離用高速液体クロマトグラ フィー　（ｈ、ｐ、１．ｃ、）を用い、これを、上記の（Ａ）から（Ｇ）の方法 で最終的に得られる生成物に、または該方法における最終的な脱保護の工程の前 に適用することにより、好適に分離できる。

式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を、硫化水素で処理することにより 製造できる。この反応は、ジメチルホルムアミドまたはピリジンのような溶剤中 、アミン（例えばトリエチルアミン）のような有機性塩基の存在下で好適におこ なうことができる。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の保護されていない化合物は、上記の方法（Ｅ）に従って、式 （ＩＶ）の化合物からカルボン酸保護基Ｒを除去することによっても製造できる 。

環Ｃが を表す式（ｒｖ）の化合物は、環Ｃが を表す式（ＩＶ）の対応する化合物を、上記の方法（Ａ）に記載の方法に従って アルキル化することにより、好適に製造できる。

環Ｂが を表し、環Ｃが を表す式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を、還元の条件下で、式（Ｖｌ ）の化合物と反応させることにより製造することができる。

したがって、例えば、式（Ｖ）と式（Ｖｌ）の化合物の混合物を、適当な酸の存 在下、適当な溶剤中、はぼ室温で、ホウ水素化金属のような還元剤で処理すれば よい。

この還元は、シアノホウ水素化ナトリウムを用い、アルコール（例えばメタノー ル）のような溶剤中、酸（例えば塩酸）の存在下で、好ましくはモレキュラーシ ーブと共におこなうのが好適である。あるいは、還元を、トリアセトキシホウ水 素化ナトリウムを用い、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような溶剤 中、酸（例えば酢酸）の存在下でおこなうこともできる。

式（Ｖｌ）の化合物は、Ｎで保護された（例えばＮ−ベンジルで保護された）ピ ペリジン−４−オン（Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）から保護基を 除去し、次いで、好ましくはアルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩（例えば炭酸 カリウム）のような適当な塩基の存在下、ニトリル（例えばアセトニトリル）の ような溶剤中で、好適には高温（例えば還流温度）で、試薬ＨａｌＣＨＲ６ＣＯ Ｒｐで処理することにより製造できる。

保護基がベンジルのようなアラルキル基である場合には、保護基の除去は、パラ ジウム触媒（例えばＰｄ（ＯＨ）２）のような適当な遷移金属触媒の存在下で、 水素化分解をおこなうことにより実施できる。

環Ｂが を表し、環Ｃが を表す式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖｌｌ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合 物 とアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩（例えば重炭酸 ナトリウム）のような塩基の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホル ムアミド、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド）のような適当な溶剤中 で、好適には高温で、反応させることにより製造できる。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ　Ｉ）の化合物を、還元条件下、例えば式（ Ｖ）と式（ＶＩ）の化合物を反応させるための上記の条件下で、適当なピペラジ ン誘導体（例えばＮ−ベンジルで保護されていてもよい）と反応させ、次いで、 適当ならば、通常の条件下で、例えば上記のような条件下で、存在するＮ−保護 基を除去することにより製造できる。

環Ｂが を表し、環Ｃが を表す式（Ｉ　Ｖ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物を・式（ＶＩ）の化合物を 製造するための上記の条件下で、試薬ＨａｌＣＨＲ６ｃｏ　Ｒで処理することに より製造できる。

式（ｒｘ）の化合物は、式（Ｖｌｌ）の化合物から式（ＩＶ）の化合物を製造す るための上記の条件下で、式（Ｖｌｌ）の化合物を式（Ｘ）の化合物と反応させ ることにより製造できる。Ｒ４が水素である式（Ｘ）の化合物は、公知の化合物 である。Ｒ４がアルキルである式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物を水素 化することにより製造できる。

式（ＸＩ）の化合物は、４−ハロピリジン誘導体を、好ましくは、パラジウム触 媒〔例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））のような 適当な遷移金属触媒、およびアルカリ金属の炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム）の ような適当な塩基の存在下で、４−ピリジルボロン酸と反応させることにより製 造することができる。この反応は、エーテル水溶液（例えば１．２−エタンジオ ールジメチルエーテル水溶液）のような溶剤中でおこなうのが好適である。

Ｒ１が水素である上記の式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から式（ ＩＩ）の化合物を経て式（Ｉ）の化合物を製造するための上記の条件下で、式（ Ｘｌ１１）の化合物 から製造できる。

Ｒ１がＣ １−４アルキルまたは２，２．２−４リフルオロエチルである式（Ｘ　Ｉ　Ｉ） の化合物は、上記の方法（Ｃ）または（Ｄ）に記載した条件下で、式（ＸＩＩＩ ）の化合物から製造することもできる。

式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を製造するための上記の条件下 で、式（ＸＩＶ）の化合物を、試薬Ｈａ　ｌ　ＣＨＲ６ＣＯ２Ｒｐで処理するこ とにより製造できる。ただし、この反応は、塩基の不在下でおこなうのが好適で ある。

環Ｂが、 を表す式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）の化合物は、アルコール（例えばブタノール）のような 溶剤中で、式（Ｖ）の化合物を適当な４−ハロピリジンと反応させることにより 製造できる。

環Ｂが、 を表す式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）の化合物は、式（Ｖｌｌ）と式（ＶＩＩＩ）の化合物を 反応させるための上記の条件下で、式（ＶＩＩ）の化合物を式（Ｘ　Ｖ）の化合 物と反応させることにより製造できる。

式（ＸＶ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物がら式（ＩＶ）の化合物を製造す るための上記の条件下で、適当な４−ハロピリジンを適当なピペラジンと反応さ せることにより製造できる。

環Ｂが、 を表す式（Ｖ）の化合物は、塩基性の条件下で、ピペラジン を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることにより製造できる。適当な塩基は、重 炭酸ナトリウムや炭酸カリウムのような、アルカリ金属またはアルカリ土類金属 の炭酸塩または重炭酸塩である。この反応は、ジメチルホルムアミドやジメチル スルホキシドのような溶剤中、高温（例えば１００°−２００’Ｃ）でおこなう のが好適である。

環Ｂが、 を表す式（Ｖ）の化合物は、適当な還元の条件下で、式（ＸＶＩ）の化合物 から製造することができる。好適には、式（ＸＶ　Ｉ）の化合物を、アルコール 系溶剤（例えばエタノール）またはハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン ）中、高温で臭化ベンジルで処理して式（ＸＶＩＩ）の塩を生成し、これを、例 えば、ホウ水素化ナトリウムのようなホウ水素化合物還元剤を用い、アルコール （例えばエタノール）またはジメチルホルムアミドのような適当な溶剤中で、あ るいはこのような溶剤の混合物中で、式（ＸＶＩ　Ｉ　Ｉ）の化合物 に還元する。

式（ＸＶ　Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物からベンジル基を除去し、また二重結合を還元 することにより、式（Ｖ）の所望の化合物が得られる。ベンジル基の除去は、Ｐ ｄ　（ＯＨ）２−炭素のようなパラジウム触媒の存在下で水素化分解をおこなう か、あるいは「プロトンスポンジ」のような塩基の存在下でクロロギ酸１−クロ ロエチルと反応させ、次いでメタノールで処理することにより、好適に実施する ことができる。二重結合の還元は、プラチナ−炭素のようなプラチナ触媒、また は水酸化パラジウム−炭素のようなパラジウム触媒の存在下で、また任意の条件 として酸（例えば塩酸）の存在下で、水素化をおこなうことにより、好適に実施 できる。

を表す式（ＩＶ）の化合物は、すぐ上に記載した式（ＸＶＩＩ）と式（ＸＶＩ　 Ｉ　Ｉ）　（７）化合物の還元オヨヒ水素化の条件下で、式（ＸＩＩＩ）の化合 物を還元および水素化することにより製造できる。

式（ＸＶ　Ｉ）の化合物は、通常の条件下で、式（Ｖｌｌ）の化合物を、式（Ｘ 　Ｉ　Ｘ）の対応するボロンに転換し、その後、この式（ｘｉｘ）の化合物を、 式（ＸＩ）の化合物を製造するための上記の条件下で、４−ブロモピリジンのよ うな４−ハロピリジンと反応させることにより製造できる。

式（ＸＶＩ）の化合物は、Ｈａｌが臭素原子である式（ＶＩＩ）の適当な化合物 を、既に述べたボロン酸をカップリングさせる条件下で、式（ＸＸ）の化合物と 反応させることによっても製造できる。

式（Ｘ　Ｘ）の化合物は、Ｗ、Ｊ、Ｔｈｏｍｐｓｏｎらにより１．　ＯＢ、Ｃｈ ｅｍ、、１９８８．且２０５２に記載されている、公知の化合物である。

式（Ｖｌｌ）の化合物は公知の化合物であってもよいし、あるいは通常の化学作 用により式（Ｖｌｌ）の公知の化合物から製造してもよい。

項八が０１−４アルキルで置換されたフェニル基を表す式（１）の化合物、また はその中間体は、環Ａがブロモで置換されたフェニル基を表す対応する化合物を 変性することにより、好適に製造できる。したがって、例えば、ブロモで置換さ れた中間体を、１−クロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ ン〕パラジウム（Ｉ　Ｉ）のようなパラジウム触媒の存在下で、亜鉛試薬ＲＺｎ Ｂｒ　（ここでＲはＣ１−４アルキルである）で処理すればよい。アルキル化は 、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ベンジルパラジウムのようなパラジウム 触媒の存在下で、スズ試薬Ｒ４５ｎ（ここでＲはＣ１−４アルキルである）を用 いておこなうこともできる。

環Ｂが を表し、環Ｃが を表す式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を製造するための上記の条件 下で、式（ＸＸＩ）の化合物ｐ を試薬Ｈａ　ｌ　ＣＨＲＣＯ２Ｒで処理することによっても製造できる。

式（ＸＸＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を、還元の条件（例えば、式（Ｖ） と式（ＶＩ）の化合物を反応させるための上記の条件）下で、Ｎで保護されたピ ペリジン−４−オン（Ｃアルキルで置換されていてもよい）と反応させ、次いで Ｎ保護基を除去することにより製造できる。適当な保護基には、−Ｃｏ２Ａｌｋ 　（ここでＡｌｋはｔ−ブチルのようなアルキル基である）、またはアラルキル 、例えばベンジルがある。前の保護基は酸加水分解（例えば、はぼ室温でトリフ ルオロ酢酸を使用）で除去することができ、また後の保護基は、式（ＸＶＩＩＩ ）の化合物からベンジル基を除去するための上記の条件下で除去することができ る。

環Ａが を表し、環Ｂが を表し、環Ｃが を表す式（ＩＶ）の化合物は、対応する式（ＸＸ　Ｉ　Ｉ）のハロゲン化化合物 を、パラジウム触媒〔例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （０）〕の存在下で、シアン化ナトリウムのような適当な無機ニトリルで処理す ることにより製造できる。この反応は、芳香族炭化水素（例えバドルエン）のよ うな溶剤中、好ましくはアルミナの存在下、高温でおこなうのが好適である。

式（ＸＸＩＩ）の化合物は、２．５−ジハロピリジン（例えば２．５−ジブロモ ピリジン）と、式（ＶＩＩＩ）の化合物、または式（ＸＸＩＩＩ）の化合物のう ち適当なものと反応させることにより製造できる。

この反応は、式（ＶＩＩ）と式（Ｖｌｌｌ）の化合物を反応させるための上記の 条件下で、好適におこなうことができる。

環Ａが を表す式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＸ　Ｉ　Ｉ）の化合物から式（ＩＶ）の化 合物を製造するための上記の手順にしたがって、式（ＸＸＩＶ）の化合物 から製造することができる。

式（ＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩ）と式（ＶＩＩＩ）の化合物を反応させ るための上記の条件下で、２，５−ジハロピリジン（例えば２．５−ジブロモピ リジン）を式（Ｘ）の化合物と反応させることにより製造できる。

環Ａが を表し、環Ｂが を表す式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物から式（ＩＶ）の 化合物を製造するための上記の手順にしたがって、式（ＸＸＶ）の化合物 から製造することができる。

式（ｘｘｖ）　の化合物は、式（Ｖｌｌ）と式（ＶＩＩＩ）の化合物を反応させ るための上記の条件下で、２．５−ジハロピリジン（例えば２．５−ジブロモピ リジン）と式（Ｘ　Ｖ）の化合物とを反応させることにより製造できる。

項八が を表し、環Ｂが を表す式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物から式（ＩＶ）の化合物を 製造するための上記の手順にしたがって、式（ＸＸＶＩ）の化合物 から製造することができる。

叶虐に裂厄−（さΦ０ 式（ＸＸＶ　Ｉ　Ｉ）の化合物は、既述のボロン酸を力・ツブリングさせる条件 下で、２，５−ジノ１０ピ！ノジン（例えば２．５−ジブロモピリジン）と式（ ＸＸ）のイし合物ｅｎニよるｒＴａｂｌｅｓ　ａｔ　Ｒｅｓ＋＋ｌｖｉｎｇ　Ａ ｇｅｎｔｓＪを参照のこと。

上記の中間体のうちのあるものは新規化合物であり、また本明細書中のすべての 新規中間体は、本発明の別の見地を形成することが分かる。式（ＩＶ）の化合物 は主たる中間体であり、本発明の具体的な見地を示す。

式（１）の化合物は、酸付加塩、例えばトリフルオロ酢酸塩とした後に単離する のが好適である。式（１）の化合物の生理学的に許容される酸付加塩は、対応す るトリフルオロ酢酸塩を、通常の手段を用いて、例えば、水酸化ナトリウム水溶 液のような塩基を用いてトリフルオロ酢酸塩を中和して、イオン交換をおこない 、次いで適当な有機酸または無機酸を付加することにより製造できる。式（Ｉ） の化合物の無機塩基塩は、対応するトリフルオロ酢酸塩に、水素化ナトリウムの ような適当な強塩基を付加することによっても製造できる。

式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例えば水和物）は、上記の方法のうちの一つにお ける生成工程中に生成することができる。

以下の「製造」および「実施例」は本発明を説明するものであるが、本発明はこ れらに限定されるものではない。温度の単位はすべて℃である。薄層クロマトグ ラフィー（Ｔ、１．ｃ、）はシリカ板上でおこなった。系Ａは、ジクロロメタン −エタノール−０，８８０アンモニアである。系Ｂは、ジクロロメタン−メタノ ール−〇６８８０アンモニアである。分離用高速液体クロマトグラフィー（ｈ、 ｐ、１．ｃ、）には、カラムとしてＤ７ｎｘｍｘＸ６０Ａ　Ｃ１０８μＭ　２５ 　ｃｍ　！４１．４　ｍｍ　ｉ、ｄ、を用い、溶離液として溶剤（ｉ）（トリフ ルオロ酢酸の０．１％水溶液）と溶剤（ｉｉ）（トリフルオロ酢酸の０．０５％ アセトニトリル溶液）との混合液を用いた。分析用り、ｐ、ｌ。

Ｃ０には、カラムとしテＤ７ｎａｍａｔ　６０Ａ　Ｃ１８８７４Ｍ２５　ｃｍ　 ！４、６　ｍｍ　ｉ、ｄ、を用い、溶離液は、分離用り、ｐ、１．ｃ。

と同じものを用いた。

Ｎ−ベンジル−４−ピペリジノン（Ｌｏｇ）を無水エタノール（１００ｍｌ）に 溶解し、希塩酸（２Ｎ、２９ｍ１）で処理し、室温で加圧下、パールマン触媒（ １ｇ）上で１８時間水素化した。「ハイフロ」を通してろ過して触媒を除去し、 溶剤を真空中で除去して標題の化合物（８，５９ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、ＳｉＯ２（系Ｂ　９５：５：０．５）Ｒｆ中間体１　（８，５ｇ） をアセトニトリル（１００ｍ　ｌ）に懸濁させ、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチ ル（１１，１ｍ１）と炭酸カリウム（１７，３ｇ）とで処理した。この混合物を 還流させながら２４時間加熱した。

溶剤を真空中で除去し、残金を水（２５０ｍ１）と酢酸エチル（３ｘ２５０ｍｌ ）とに分配した。有機層を食塩水（１００ｍ　ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ Ｏ４）、真空中で蒸発させて、標題の化合物を黄色のオイル（１２，１ｇ）とし 、て得た。

Ｔ、ｌ、ｃ、５ｉｎ２　（系Ｂ　９５：５：０．５）Ｒｆ４−クロロベンゾニト リル（１６，５ｇ）を、ジメチルスルホキシド（３００ｍｌ）中で、ピペラジン （３１ｇ）および炭酸ナトリウム（２６，１ｇ）と共に窒素下で攪拌しながら、 １８０°で２０時間加熱した。この混合物を水（１，２Ｌ）に注ぎ入れ、クロロ ホルムで抽出した（３ｘ５００ｍｌ）。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ ０４）、蒸発させて、標題の化合物を黄色のオイル（２３，６ｇ）として得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉｏ２　（系Ａ　８３．５：１５：１．５）Ｒｆｏ、５５ 中間体３　（３ｇ）　の１９．／−ル（１００ｍｌ）溶液を、中間体２　（６， ８４ｇ）　、塩化水素の１Ｍエタノール（５ｍｌ）溶液、および３モレキユラー シーブ（〜２．５ｇ）で処理した。シアノホウ水素化ナトリウム（１，０６ｇ） を添加して、室温で４８時間攪拌した。

溶剤を真空中で除去し、残った固体を水（２５ｍｌ）とジクロロメタン（１５０ ｍｌ）とに分配し、ろ過した。

ろ液の層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した（３ｘｌＯＯｍｌ）、　 有機層ヲ合ワセテ食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ 　）　、ろ過し、真空中で蒸発させたところ、黄色のオイルが得られた。

１１＋＋ｃｋ　９３８５シリカゲルを用いて「フラッシュ」カラムクロマトグラ フィーにかけ、系Ｂ　（９６：４　：Ｑ、４）で溶離精製して、標題の化合物を 白色の固体（５，４６ｇ）として得た。

分析用り、ｐ、１．ｃ、　（グラジェントプロフィールは２５分間で１０−９０ ％（ｉ　１））Ｒｔ　１１．２分４−ブロモベンゾニトリル（１００ｇ）を新た に蒸留したテトラヒドロフラン（１，９Ｌ）に溶解して得た溶液を攪拌しながら 、これに、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１，５８Ｍ　；　３８３ｍ　ｌ ）を、窒素下、約−１００℃で滴下した。添加は５０分で完了した。温度を約− １００°に１５分間保った後、ホウ酸トリイソプロピル（１４０ｍ　ｌ）を−９ ７°と一９６°との間で滴下した。添加は１時間で完了したが、攪拌は約−９７ °で２．５時間続けた。この混合物を一１０°に温め、塩酸（２Ｍ；３５２ｍ１ ）を１０分かけて滴下した。この反応混合物を水（ＩＬ）に注ぎ入れ、層を分離 した。有機層を水（ＩＬ）と飽和食塩水（ＩＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０ ４）、ろ過し、濃縮して、標題の化合物を白色の固体（６０，０ｇ）として得た 。

Ｎ、ｍ、ｒ、（δ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）ニア、８２，７゜９６　（４Ｈ，ＡＡ’　 ＢＢ’　、芳香族）、８．４５　（２Ｈ。

ｂｒ、ｓ、ＯＨ） 中間体５（６ｇ）、４−ブロモピリジン塩酸（９，９３ｇ）、炭酸ナトリウム（ １８ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２， ３６ｇ）からなる混合物を、水（７０ｍ　ｌ）と１．２−エタンジオール、ジメ チルエーテル（１４０ｍｌ）との混合液に入れ、窒素下で還流させながら２０時 間加熱した。

この反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残金を水（３’００　ｍ　 ｌ　）と酢酸エチル（３００ｍｌ）とに分配した。水性の画分を酢酸エチル（３ ００ｍｌ）で抽出し、有機性の画分を合わせて水（３００ｍｌ）と飽和食塩水（ ３０９ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、ろ過し、真空中で濃 縮したところ、灰白色の固体が得られた。シリカゲル（Ｍｅｔｃｋ　７７３６１ 　を用いて乾燥カラム「フラッシュ」クロマトグラフィーにかけ、始めはジクロ ロメタンで、最終的には系Ａ（９６：４・０．４）で溶離精製して、標題の化合 物を無色の固体（３，４７ｇ）として得た。

Ｔ、１．ｃ、５ｉｎ２　（系Ａ　９５：５：０．５）Ｒｆ臭化４−（４−シアノ フェニル）−１−（フェニルメチル）ピリジニウム （ａ）中間体６　（７，６２ｇ）と臭化ベンジル（５，６ｍ　ｌ）の混合物を無 水エタノール（２００ｍ　ｌ）に入れ、窒素下で還流させながら４日間加熱した 。臭化ベンジル（１，４ｍ　ｌ）をさらに添加し、還流させながらさらに２０時 間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶剤を真空中で除去した。残金を 、ヘキサンと酢酸エチルの混合液（３：　１　；　２００ｍ１）で摩砕して、標 題の化合物を薄茶色の固体（１２，５ｇ）として得た。

Ｎ、ｍ、ｒ、（δ、Ｄ６　ＤＭＳＯ）：　５．９　（２Ｈ。

ｓ、Ｃ旦２　Ｐｈ）、７．４　７．７　（５Ｈ，ｍ、ＣＨ２Ｐｈ）、８．１６， ８．２７，８．６４．９．３８　（８Ｈ，２ｘＡＡ’　ＢＢ″、芳香族） （ｂ）中間体６　（８，４１ｇ）と臭化ベンジル（７゜７ｍ１）とを乾燥ジクロ ロメタン（８０ｍ　ｌ）に入れ、窒素下で還流させながら５時間加熱した。この 混合物を室温に冷却し、溶剤を真空中で除去した。固体残金を、ヘキサン（１０ ０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）の混合液で摩砕した。固体をろ別し、ヘキ サン（２００ｍ１）で洗浄して、標題の化合物を無色の固体（１３，６ｇ）とし て得た。

Ｎ、ｍ、ｒ、（δ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：５，９　（２Ｈ。

Ｈ，２ｘＡＡ’　ＢＢ’　、芳香族） 中間体７　（１２，４ｇ）を、無水エタノール（２５０ｍｌ）と乾燥ジメチルホ ルムアミド（５０ｍ　ｌ）との混合液に溶解して得た溶液を、窒素下で約０°に 冷却した。

ホウ水素化ナトリウム（２，６８ｇ）を１０分かけて滴下した。さらに１５分間 、温度を約０°に保った。この反応混合物を室温に温め、窒素下で１８時間攪拌 を続けた。溶剤を真空中で除去し、黒色の残金をシリカゲル（Ｍｅｔｃｋ　７７ ３４）に予め吸着させ、シリカゲル（Ｍｅｔｃｋ　９３８５）のカラムに通して ろ過し、系Ａ　（９８：２：０．２）で溶離した。溶剤を蒸発させたところ、褐 色のオイルが得られた。このオイルを、無水エタノール（２５０ｍｌ）中、室温 、加圧下で、２０％水酸化パラジウム−炭素（１・１、水でペースト状にしたち の２ｇ）を用いて３６時間水素化した。この反応混合物をハイフロを通してろ過 し、溶剤を真空中で除去したところ、褐色のオイルが得られた。シリカゲル（Ｍ ｅｔｃｋ　７７３６）を用いて乾燥カラム「フラッシュ」クロマトグラフィーに かけ、ヘキサン：ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（１００ ：５０：１：０．１および５０：５０：１：０．１）で溶離精製して、標題の化 合物を黄色のオイル（４，５ｇ）として得た。

Ｔ、Ｉ、ｃ、ＳｉＯ□　（系Ａ　９８：２：０．２）Ｒｆ（ａ）中間体８　（１ ，１３ｇ）と２Ｍの塩酸水溶液（２ｍｌ）との無水エタノール（１５０ｍ　ｌ） 溶液を、室温、加圧下で、２０％水酸化パラジウム−炭素（１：１、水でペース ト状にしたちの２８５ｍｇ）を用いて２１時間水素化した。この混合物をハイフ ロを通してろ過し、溶剤を真空中で除去し、得られた固体残金を酢酸エチル（１ ００ｍｌ）と炭酸ナトリウム（２Ｎ；１００ｍ１）とに分配した。水性の画分を 酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、有機性の画分を合わせて食塩水（５０ｍｌ ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、ろ過し、真空中で濃縮して、標題の化合 物を無色のオイル（５４７ｍｇ）として得た。

Ｔ、ｌ、ｃ、Ｓ　ｉ０２　（系Ａ　９５：５：０．５）ＲｆＯ９１ （ｂ）中間体８　（４，６ｇ）と１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタリン（ ０，３６ｇ）との乾燥１．２−ジクロロエタン（８０ｍ　ｌ）溶液を約０８に冷 却し、クロロギ酸１−クロロエチル（５，４ｍ１）で５分間処理した。この反応 混合物を、窒素下で還流させながら４時間加熱した後、室温に冷却し、真空中で 濃縮した。メタノール（８０ｍ　ｌ）を添加し、還流させながら４時間加熱した 。反応混合物を室温に冷却し、溶剤を真空中で除去した。残金を酢酸エチル（２ ００ｍｌ）と炭酸ナトリウム（２Ｎ；２００ｍ１）とに分配した。水性の画分を 酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、有機性の画分を合わせて飽和食塩水（５０ ０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、ろ過し、真空中で濃縮したところ 、赤色の固体が得られた。シリカゲル（Ｍｅ＋ｃｋ　９３８５）を用いて「フラ ッシュ」カラムクロマトグラフィーにかけ、系Ａ（９５・５・０．５および９０ ：１０・１）で溶離精製して、標題の化合物を薄茶色の固体（１，４９ｇ）とし て得た。

Ｔ、１．ｃ、ＳｉＯ２（系Ａ　９８：２：０．２）Ｒｆ４−　（４−（４−（ア ミノチオキソメチル）フェール〕一１−ピペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸１ ，１−ジメチルエチル 中間体４（Ｉｇ）をジメチルホルムアミド（６０ｍ　ｌ）に溶解し、トリエチル アミン（１，０９ｍ１）で処理した。この溶液中に硫化水素ガスを２０分間吹き 込んだ後、フラスコに栓をして、室温で３日間攪拌した。この混合物を２Ｎの炭 酸ナトリウム（２５０ｍ　ｌ）に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ３ ００ｍｌ）。有機層を合わせて食塩水／水（１：　１）（４ｘ３００ｍｌ）と食 塩水（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、真空中で蒸発させて、 標題の化合物を黄色の固体（６３０ｍｇ）として得た。

分析用り、ｐ、Ｉ、ｃ、（グラジェントプロフィールは２５分間で１Ｏ−９０％ （ｉ　１））ＲＴｌｏ、３分メタノール（３００ｍｌ）に入れた１−ベンジルピ ペラジン（８，５６ｇ）と中間体２　（１０，３ｇ）を、塩化水素の１Ｍエタノ ール溶液（５０ｍｌ）と３モレキユラーシーブ（５ｇ）とで処理した。この混合 物を室温で攪拌し、シアノホウ水素化ナトリウム（３，１ｇ）を５分かけて滴下 した。混合物を２１°で４０時間攪拌し、ハイフロを通してろ過し、真空中で蒸 発させた。残金を水（１５０ｍ　ｌ）と酢酸エチル（２００ｍ　ｌ）とに分配し 、有機相を乾燥させ（Ｎａ２Ｓ０４）、真空中で蒸発させた。残金をフラッシュ クロマトグラフィーにかけ、系Ｂ（９５：５・０．２）を溶離液として用いてシ リカゲル（Ｍｃ　＋ｃｋ　９３８５）上で精製して、標題の化合物を無色の結晶 性の固体（７，８０ｇ）として得た。

Ｔ、１．ｃ、５ｉｎ２　（系Ｂ　８９：１０：１）Ｒｆ中間体１１　（７，２９ ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、塩化水素の１Ｍエタノール溶液（４ ５ｍｌ）を添加し、次いで水（１０ｍｌ）を添加した。この溶液を、あらかじめ 水素化した２０％水酸化パラジウム−炭素（３，１ｇ）をエタノール（５０ｍ　 ｌ）に入れたものに添加し、室温、加圧下で２４時間水素化した（消費量４４０ ｍ１）。この混合物をハイフロを通してろ過し、真空中で蒸発させた。残金を水 （５０ｍｌ）に入れ、２Ｍの炭酸ナトリウムでｐＨ＞１１となるまで塩基性化し 、水を真空中で除去した。残金をクロロホルム−メタノール（１：１．２００ｍ １）で摩砕し、ろ液を真空中で蒸発させた。残金をクロロホルム（１００ｍ　ｌ ）中に取り、再度ろ過し、真空中で蒸発させて、標題の化合物を無色の固体（５ ，６ｇ）として得た。

Ｔ、１．ｃ、ＳｉＯ２（系Ａ　２９：１０：１）Ｒｆ２−シアノ−５−ブロモピ リジン（１，０ｇ）と中間体１２　（１，０８ｇ）を、ジメチルスルホキシド（ ６０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とに溶解し、重炭酸ナトリウム（０，５ｇ）を添加 して、窒素下、１２０°で１７時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（２５０ ｍｌ）に注ぎ込み、水（３ｘ５０ｍｌ）と食塩水（５０ｍ　ｌ）で洗浄し、乾燥 させ（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　、真空中で蒸発させた。

残金をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン−酢酸エチル（９ ：　１）を溶離液として用いてシリカゲル（Ｍｅ＋ｃｋ　９３８５）上で精製し 、出発物質を除去した。系Ｂ（９５：５・０．５）でさらに溶離して、標題の化 合物を無色の固体（４０７ｍｇ）として得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓｉｎ□　（系Ｂ　９０：１０：１）Ｒｆ０．４ ４−（４−（６−（アミノチオキソメチル）−３−ピリジニル〕−１−ピペラジ ニル〕−１−ピペリジン酢酸１゜１−ジメチルエチル 中間体１３　（４０１ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）とトリエチル アミン（５ｍ　ｌ）とに溶解し、硫化水素ガスを０．５時間通した。この暗緑色 の溶液を２１°で２日間攪拌した後、２Ｍの炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）と酢 酸エチル（１５０ｍｌ）とに注ぎ入れた。この混合物をろ過し、水性相をさらに 酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、水（３ｘ５ ０ｍｌ）と食塩水（５０ｍ　ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２５Ｏ４）　、真空 中で蒸発させた。残金をヘキサン−エーテル（３：１．２０ｍ　ｌ）で摩砕して 、標題の化合物を黄色の固体（１４５ｍｇ）として得た。

Ｔ、ｌ、ｃ、Ｓ　ｉｏ２　（系Ｂ　９０：１０：１）Ｒｆ４−（３−メチル−１ −ピペラジニル）ベンゾニトリル４−フルオロベンゾニトリル（６，０６ｇ）　 、２−メチルピペラジン（５，０ｇ）および炭酸カリウム（６゜９３ｇ）からな る混合物を乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍ　ｌ）に入れ、１００°で２時間 加熱した。この懸濁液を冷却し、水（２００ｍｌ）とジエチルエーテル（１００ ｍ　ｌ）に注ぎ入れた。水性相をエーテルで抽出した（５ｘ５０ｍｌ）。エーテ ル抽出液を合わせて乾燥させ（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　、蒸発させたところ、 オイルが得られた。フラッシュクロマトグラフィーにかけ、溶離液として系Ａ（ １００：８：１）を用いてシリカゲル（Ｍｅ＋ｃｋ　９３８５）上で精製し、標 題の化合物を透明なオイル（５，７５ｇ）として得た。

Ｔ、ｌ、ｃ、５ｉｎ２　（系Ａ　１００：８：１）Ｒｆ塩化アセチル（０，７９ ６ｇ）を乾燥メタノール（５０ｍ　ｌ）に注意深く添加した。この溶液に、メタ ノール（１０ｍ　ｌ）に入れた中間体２　（２，３４ｇ）と中間体１５　（２， ０ｇ）を添加した。活性化した３モレキユラーシーブ（Ｌｏｇ）を添加し、得ら れた懸濁液を室温で１時間攪拌した。シアノホウ水素化ナトリウム（０，６３ｇ ）を注意深く添加して、室温で２４時間攪拌した。別のシアノホウ水素化ナトリ ウム（０，６３ｇ）を添加して、さらに１８時間攪拌した。この懸濁液を「ハイ フロ」を通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残金を酢酸エチル（１００ ｍｌ）と８％の重炭酸ナトリウム（１００ｍ　ｌ）とに分配した。水性相を酢酸 エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機性の抽出液を乾燥させ（ＭｇＳ０４）、蒸 発させたところ、オイルが得られた。これをクロマトグラフィーにかけ、溶離液 として系Ａ（４００：８：０．５）を用いてシリカゲル（ｌＪｅｒｃｋｇ３８５ ）上で溶離した。適当な溶出液を集め、シリカゲル（Ｍｅ＋ｃｋｇ３８５）を用 い、溶離液として酢酸エチル−メタノール（１９：１）を用いて再度クロマトグ ラフィーにかけ、標題の化合物を白色の固体（０，’５３ｇ）として得た。

Ｔ、１．ｃ、ＳｉＯ□　（酢酸エチル−メタノール　１９・１）ＲｆＯ，２４ 中間体１６（５４３ｍｇ）をジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）−トリエチルア ミン（５ｍｌ）に溶解し、硫化水素ガスを０．５時間通した。この暗緑色の溶液 を２１°で６５時間攪拌し、真空中でジメチルホルムアミドの大半を除去した。

残金を、２Ｍの炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）とに 分配した。混合物をろ過し、ろ液の有機層を乾燥させ（Ｎ　ａ　２Ｓ０４）、真 空中で蒸発させた。残金をヘキサン−エーテル（２：　１．２５ｍ１）で摩砕し て、標題の化合物を黄色の固体（５４０ｍｇ）として得た。

Ｔ、１．ｃ、ＳｉＯ□　（系Ｂ　８９：１０：１）Ｒｆ４．４゛−ビピペリジン ニ塩酸（３，２ｇ）をジメチルスルホキシド（８０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウ ム（５，０ｇ）を添加して、１３０°で２０分間加熱した。

４−フルオロベンゾニトリル（０，９３ｇ）を添加し、窒素下、１３０°で１６ 時間攪拌した。この混合物を冷却し、酢酸エチル（２５０ｍ　ｌ）を添加し、ハ イフロを通してろ過した。水（２００ｍ　ｌ）を添加して、有機相を分離した。

水性相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で再抽出し、抽出液を合わせて水（２ｘ１０ ０ｍｌ）と食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａｚ　５Ｏ４）　、真空 中で蒸発させて、標題の化合物を無色の固体（１１７ｇ）として得た。

Ｔ、ｌ、ｃ、ＳｉＯ２（系Ａ　２９：１０：１）Ｒｆン〕−１−酢酸１．１−ジ メチルエチル中間体１８　（１，１７ｇ）をジメチルホルムアミド（５０ｍ　ｌ ）に入れ、炭酸カリウム（１，２ｇ）とブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０，８ｍ １）とで処理して、１００°で１６時間加熱した。真空中でジメチルホルムアミ ドの大半を除去し、残金を酢酸エチル（１５０ｍ　ｌ）と水（１００ｍｌ）とに 分配した。有機相を乾燥させ（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　、真空中で蒸発させた 。残金をジクロロメタン（１５ｍ　ｌ）に入れ、ろ過し、真空中で蒸発させて、 標題の化合物を無色の固体（７’４９ｍｇ）として得た。

Ｔ、１．ｃ、トリエチルアミンをドープした５１０２（ヘキサン−酢酸エチル　 １：１）Ｒｆｏ、２４中間体１９　（７４５ｍｇ）をジメチルホルムアミド（８ ０ｍｌ）に入れ、トリエチルアミン（５ｍｌ）で処理し、硫化水素ガスを３０分 間通した。この溶液を２１°で６５時間攪拌し、溶剤を真空中で除去した。残金 を酢酸エチル（２００ｍｌ）と２Ｍの炭酸ナトリウム（１００ｍ　ｌ）とに分配 し、ろ過した。ろ別した固体を、メタノール（５０ｍｌ）と共に還流させながら ０．５時間加熱した後、冷却してろ過した。ろ液と酢酸エチル部（上記の）とを 合わせ、乾燥させ（Ｎａｚ　５ｏ４）　、真空中で蒸発させた。ヘキサン−エー テル（１：１．２０ｍ１）で摩砕して、標題の化合物（４３７ｍｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、トリエチルアミンをドープしたＳｔ、２（ジクロロメタン−メタノ ール　９：１）Ｒｆｏ、５中間体９　（１，４９ｇ）　、中間体２　（１，８８ ｇ）、塩化アセチル（１４２μｌ）および活性化した３モレキユラーシーブ（７ ，３ｇ）からなる混合物を乾燥メタノール（８０ｍｌ）に入れ、窒素下、室温で １８時間攪拌した。シアノホウ水素化ナトリウム（０，５１ｇ）を添加して、窒 素下、室温で２２時間攪拌した。この混合物をハイフロを通してろ過し、溶剤を 真空中で除去した。

残金を酢酸エチル（１５０ｍ　ｌ）と重炭酸ナトリウム（１５０ｍｌ）とに分配 した。水性の画分を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出し、有機性の画分を合わせ て食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で 濃縮したところ、赤色のオイルが得られた。シリカゲル（Ｓｏ＋ｂｓｉｌ　Ｃ６ ０，２０−４０ｇＭ）を用いて「フラッシュ」カラムクロマトグラフィーにかけ 、系Ａ（９８：２：０．２および９７・３：０．３）で溶離精製して、標題の化 合物を無色の固体（０，４２４ｇ）として得た。

Ｔ、１．Ｃ，Ｓｔｙ□　（系Ａ　９８：１０．２）Ｒｆ４−　Ｃ４−（アミノチ オキソメチル）フェニル〕　〔１゜４°　−ビピペリジン〕−１′　−酢酸１． １−ジメチルホルム 中間体２１　（０，４２０ｇ）とトリエチルアミン（５ｍｌ）との乾燥ピリジン （２５ｍｌ）溶液に、硫化水素ガスを３０分間吹き込んだ。この反応混合物を、 室温で１８時間攪拌した。溶剤を真空中で除去し、残金をヘキサン：ジエチルエ ーテル（３：　１）で摩砕し、ろ過して、標題の化合物を薄黄色の固体（０，３ １７ｇ）として得た。

Ｔ、１．ｃ、５ｉｎ２　（系Ｂ　９０：１０：１）Ｒｆ３−ブロモ−４−フルオ ロベンゾニトリル（２０，０ｇ）を、ジメチルスルホキシド（２５０ｍ　ｌ）中 で、ピペラジン（２５，８ｇ）および炭酸ナトリウム（２１，２ｇ）と共に窒素 下で攪拌しながら、１２０゜で１５時間加熱した。この混合物を冷却し、水（１ す・ツタ−）に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ５００ｍｌ）。有機 層を水で洗浄しく３ｘ５００ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、蒸発させて、標 題の化合物を黄色の固体（２６，６ｇ）として得た。

Ｔ、Ｌ、ｃ、Ｓ　ｉ０２　（系Ａ　９５：５：０．５）Ｒｆ中間体２　（１０， ０ｇ）のメタノール（１３０ｍｌ）溶液を塩化アセチル（９４２ｍｇ）で、次い で中間体２３　（１２，５ｇ）で処理した。３人モレキュラーシーブ（４ｇ）を 添加した後、シアノホウ水素化ナトリウム（２，９５ｇ）を添加して、室温で１ ８時間攪拌した。

この反応混合物をろ過し、ろ過ケークをメタノール（５０ｍ　ｌ）で洗浄した。

ろ液を真空中で濃縮したところ、淡黄色の固体が得られた。これを酢酸エチル（ ２００ｍｌ）と８％の重炭酸ナトリウム（２００ｍ　ｌ）とに分配した。有機性 抽出液を乾燥させ（Ｎ　ａ　２　Ｓ　ＯＪ　）　、シリカ（Ｍｅ＋ｃｋ　９３８ ５）上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、系Ｂ（９７：３：０． ３）で溶離して、標題の化合物を黄色の固体（４，１８ｇ）として得た。分析用 り、ｐ、１．ｃ。

（グラジェントプロフィールは２５分間で１０−９０％（ｉｔ））Ｒｔ　１２． ９分 中間体２５ ４−　（４−（４−（アミノチオキソメチル）−２−ブロモフェニル〕−１−ピ ペラジニル］−１−ピペリジン酢酸１，１−ジメチルエチル 中間体２４（Ｉｇ）をピリジン（５０ｍ　ｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０ ，９ｍ１）で処理した。この溶液に硫化水素ガスを２５分間吹き込んだ後、フラ スコに栓をして、室温で２４時間攪拌した。

溶剤を真空中で除去したところ、黄色のオイルが得られた。これをエーテル／ヘ キサン（１：　１）で摩砕して、標題の化合物を黄色の固体（１，０５ｇ）とし て得た。

分析用り、ｐ、１．ｃ、（グラジェントプロフィールは２５分間で１０−９０％ （ｉ　１））Ｒア１２．２分中間体２６ ４−　（４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル〕−１− ピペリジン酢酸１．１−ジメチルエチル、トリフルオロ酢酸塩 中間体２４（Ｉｇ）を１．３−ジメチル−３，４，５゜６−チトラヒドロー２（ ＩＨ）−ピリミジノン（４０ｍｌ）に懸濁させ、テトラメチルスズ（０，３４ｍ １）とテトラキス（トリフ二ニルホスフィン）パラジウム（０）（２５０ｍｇ） とで処理した。この混合物を６５°で１８時間加熱し、水に注ぎ入れ、ジクロロ メタンで抽出した（２ｘ５０ｍｌ）。有機層を水で洗浄しく４ｘ１５０ｍｌ）、 乾燥させ（ＭｇＳ０４）、ろ過し、真空中で蒸発させたところ、黄色のオイルが 得られた。

これを分離用り、ｐ、１．ｃ、（１２分間は１０−３５％（ｉｉ）のグラジェン ト、６分間は３５％（ｉｔ）のイソクラチック（ｉｓｏｃｈ日ｔｉｃ））で精製 したところ、ＲＴ１７．０分後に、標題の化合物が白色の固体（３９５ｍｇ）と して得られた。

分析用り、ｐ、１．ｃ、（グラジェントプロフィールは２５分間で１０−９０％ （ｉ　１））Ｒ１１２，３分中間体２６　（３９５ｍｇ）をピリジン（２０ｍ　 ｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０，３７ｍ１）で処理した。

この溶液に硫化水素ガスを２０分間吹き込んだ。フラスコに栓をして、室温で２ ４時間攪拌した。溶剤を真空中で除去して、標題の化合物を橙色のゴム（５４０ ｍ　ｇ　）として得た。

分析用り、ｐ、１．ｃ、（グラジェントプロフィールは２５分間で１０−９０％ （ｉ　＋）　）　Ｒｒ　１１．　７分中間体２８ ４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル ４−ピペリドン−水和物塩酸（２５ｇ）とジメチルアミノピリジン（２ｇ）との 混合物を、アセトニトリル（５００ｍｌ）とトリエチルアミン（１００ｍｌ）と に入れ、水浴中で冷却し、二炭酸ジーｔｅｒｔ−ブチル（３５，５ｇ）で処理し た。この混合物を、窒素下、室温で一晩攪拌した。アセトニトリルを真空中で除 去し、残金を酢酸エチル（４００ｍ　ｌ）とＩＮの塩酸（４００ｍｌ）とに分配 した。水性層を酢酸エチルで抽出した（２ｘ２００ｍｌ）。酢酸エチル抽出液を 合わせ、食塩水で洗浄しく４００ｍ１）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸 発させて、標題の化合物を白色の結晶性の固体（１５，９ｇ）として得た。

Ｔ、ｌ、ｃ、５ｉｎ２　（ヘキサン−酢酸エチル１：１）ユ上ユ炙生去）＞息土 ヱ乞！上−上ニヱＬ工酉王１上中間体２８　（１５，９ｇ）と中間体３　（１４ ，９５ｇ）との乾燥テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）溶液を、氷酢酸（４，６ ｍ　ｌ）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２２ｇ）とて処理した。この 反応混合物を、窒素下、室温で４．５時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮 し、残金を２Ｎの炭酸ナトリウム（５００ｍｌ）と酢酸エチル（５００ｍ　ｌ） とに分配した。水性層を酢酸エチルで抽出した（２ｘ５００ｍｌ）。有機性抽出 物を合わせ、食塩水げ５Ｑｍｌ）で洗浄し、溶剤を真空中で除去したところ、灰 白色の固体が得られた。これをフラッシュクロマトグラフィーにかけ、トリエチ ルアミンを２％含んだジクロロメタン−メタノール（１００：１）で溶離し、シ リカゲル（Ｍｅ＋ｃｋ　９３８５）上で精製して、標題の化合物を白色の固体（ １９，２ｇ）として得た。

Ｔ、ｌ、ｃ、５Ｉ０２　（系Ｂ　９０：１０：１）Ｒｆ中間体２９　（１７，３ ｇ）を、トリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）および蒸留水（１０ｍ　ｌ）中で、窒 素下、室温で４．２５時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残金を エーテルで摩砕して精製した。得られた白色の固体をろ別し、乾燥させて、標題 の化合物（２４，０ｇ）を得た。

分析測定値・Ｃ，４４，６；Ｈ，４，６２，Ｎ、９．６９　； Ｃ１６Ｈ２２Ｎ　４　・２．６Ｃ２ＨＦ、Ｏ□として・Ｃ，４４゜９；Ｈ，４， ３７；Ｎ、９．　８８％ 中間体３１ ４−　（４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル〕−α−メチルー１− ピペリジン酢酸エチル中間体３０（６ｇ）、２−ブロモプロピオン酸エチル（１ ，５ｍ　ｌ）および炭酸カリウム（５，８８ｇ）からなる混合物をアセトニトリ ル（１５０ｍ　ｌ）に入れ、窒素下で還流させながら５時間加熱した。アセトニ トリルを真空中で除去し、残金を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ） とに分配した。水性相を酢酸エチルで抽出しく２ｘ１５０ｍｌ）、有機性抽出物 を合わせて洗浄しく水、食塩水）、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ０４）、真空中で蒸発さ せて、標題の化合物を黄色のオイル（４，Ｏｇ）として得た。これは徐々に結晶 化した。

Ｔ、１．ｃ、５ｉｎ２　（系Ａ　９５：５：０．５）Ｒｆ−１−ピペラジニル〕 −α−メチルー１−ピペリジン酢酸エチル 中間体３１（４ｇ）とトリエチルアミン（１０ｍ　ｌ）とのピリジン（７０ｍ　 ｌ）溶液に、硫化水素ガスを３０分間通した。この後、容器に栓をし、混合物を 室温で３日間攪拌した。ピリジンを真空中で除去し、残金をニーチル（１５０ｍ ｌ）で摩砕して、標題の化合物を黄色の粉末（３，０５ｇ）として得た。

Ｔ、ｌ、ｃ、ＳｉＯ２（系Ａ　９５：５：０．５）Ｒｆシス−４−［４−（３− メチル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−ピペラジニル）ベ ンゾニトリル 中間体３　（６，２２ｇ）を、窒素下、室温で、１−ベンジル−３−メチル−４ −ピペリドン（６，８３ｇ）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９，２ｇ ）と共に、氷酢酸（５，６７ｍ　ｌ）を含む乾燥ジクロロメタン（１５０ｍｌ） 中で１９時間攪拌した。この混合物を還流させながら２１時間加熱した後冷却し 、重炭酸ナトリウムの８％水溶液（１５０ｍ　ｌ）で処理した。水性層をジクロ ロメタンで抽出しく２ｘ７０ｍｌ）、有機層を８％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液（１ ００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて 、標題の化合物をクリーム色の固体（１１，７ｇ）として得た。

Ｔ、ｌ、ｃ、ＳｉＯ２（系Ａ　９５：５：０．５）Ｒｆシス−４−（４−（３− メチル−４−ピペリジニル）−中間体３３　（１１，３ｇ）をクロロギ酸１−ク ロロエチル（６，５２ｍ　ｌ）と共に１，２−ジクロロエタン（３００ｍ　ｌ） 中で攪拌しながら、窒素下で還流させて２時間加熱した。メタノール（８０ｍｌ ）を添加し、還流させながら１時間加熱を続けた。溶剤を蒸発させ、残金を乾燥 エーテルで摩砕しく３ｘ８０ｍｌ）、ろ別して乾燥させた（８．７１ｇ）。熱エ タノール（２００ｍ　ｌ）で摩砕した後、冷却し、ろ過し、残金を乾燥させて、 標題の化合物を白色の固体（５，２５ｇ）として得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ０２　（系Ａ　７８：２０：２）Ｒｆ中間体３４　（２，０ ｇ）を、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１，０３ｍ１）および無水炭酸カリウム（１， ４７ｇ）と共に、乾燥アセトニトリル（５３ｍ　ｌ）中で攪拌しながら、窒素下 で還流させて１８時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残金を酢酸エチル（３ｘ５０ ｍｌ）と水（１００ｍ　ｌ）とに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ （ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題の化合物を薄茶色の固体（１，９ｇ）として 得た。

Ｔ、１．ｃ、ＳｉＯ２（系Ａ　８９：１０：１）Ｒｆｏ、９ ２．５−ジブロモピリジン（１１，７ｇ）、ピペラジン（８，５ｇ）、炭酸カリ ウム（６，９ｇ）およびジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）からなる混合物を 、窒素下で攪拌しながら、１４０°で２４時間加熱した。酢酸エチル（４００ｍ 　ｌ）を添加し、水（３ｘ１５０ｍｌ）と食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥 させ（Ｎａ２ＳＯ，＋）、真空中で蒸発させた。残金を、シリカゲル（Ｍｅ＋ｃ ｋ　９３８５）を用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、系Ｂ（７０：３０： １）で溶離精製して、標題の化合物を無色の固体（７，６４ｇ）として得た。

６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボニトリ火 中間体３６（２ｇ）を、シアン化銅（１）（１，７９ｇ）と共に、Ｎ−メチル− ２−ピロリジノン（６ｍｌ）中で、１８０°で２４時間加熱した。アンモニア溶 液（２０ｍ　ｌ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。有機性抽 出液を合わせ、水（２ｘ１００ｍ、Ｉ）と食塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、 乾燥させ（ＭｇＳＯＪ）、真空中で蒸発させた。残金を、シリカゲル（Ｍｅ＋ｃ ｋ　９３８５）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、系Ａ　（ ９４＋６：０．６）で溶離精製して、標題の化合物をクリーム色の固体（０，３ ３０ｇ）として得た。

Ｔ、１．ｃ、（系Ａ　９０：１０：１）ＲｆＯ，４５中間体３８ ４−　［４−（５−シアノ−２−ピリジニル）−１−ピぺ中間体３７　（０，１ ３１ｇ）　、中間体２　（０，３５ｇ）、酢酸（０，１ｍ１）およびトリアセト キシホウ水素化ナトリウム（０，３５ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に 入れ、窒素下、室温で１８時間攪拌した。溶剤を真空中で蒸発させ、残金を酢酸 エチル（５０ｍｌ）と炭酸ナトリウム溶液（２Ｎ、１０ｍ１）とに分配した。

有機層を乾燥させ（ＭｇＳ０４）、真空中で蒸発させた。

残金をカラムクロマトグラフィーにかけ、系Ａ（９６：４：０．４）を用い、シ リカゲル（Ｍｅ＋ｃｋ　９３８５）上で溶離精製して、標題の化合物をクリーム 色の固体（０，３９ｇ）として得た。

Ｔ、１．ｃ、（系Ａ　９５・５：０．５）Ｒｆｏ、３１−ジメチルエトキシ）− ２−オキソエチル〕−１−メチルピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩（ｂ）シス −４−（４−Ｃ４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル）− １−（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−１−メチルピ ペリジニウムトリフルオロ酢酸塩 中間体１０　（６２４ｍｇ）をアセトン（１７０ｍ　ｌ）に溶解し、ヨウ化メチ ル（０，９２７ｍ１）で処理した。

この混合物を、還流させながら２．５時間加熱した。溶剤を真空中で除去したと ころ、黄色の固体が得られた。

これをメタノール（１２０ｍ　ｌ）に溶解し、酢酸アンモニウム（３４５ｍｇ） で処理した。この混合物を６０゜で６時間加熱した。溶剤を真空中で除去したと ころ、黄色の固体が得られた。これを分離用り、ｐ、１．ｃ。

（１０分間は５−２０％（ｉｉ）のグラジェント、８分間は２０％（ｉｉ）のイ ソクラチック）で精製したところ、ＲＴ１６．５分後に、標題の化合物（ａ）が 白色の粉末（６５ｍｇ）として得られた。この化合物のマススペクトル［ＭＨ’ 　）は４１６であった。またＲＴ１７゜０分後に、標題の化合物（ｂ）が薄いピ ンク色の粉末（１００ｍｇ）として得られた。この化合物のマススペクトル（Ｍ Ｈ’）も４１６であった。

実施例２ ４−　Ｃ４−Ｃ４−（アミノ　（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕−１− ピペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸中間体４　（０，３８４ｇ）と塩酸ヒドロ キシルアミン（０，０７６ｇ）とをｔ−ブタノール（１５ｍ　ｌ）に入れた混合 物を８０°で攪拌しながら、これにカリウム−ｔ−ブトキシド（０，１２３ｇ） を添加した。１８時間加熱した後、残金を、熱酢酸エチル（５０ｍｌ）と４％の 熱重炭酸ナトリウム（５０ｍ　ｌ）とに分配した。水性相を熱酢酸エチルで抽出 した（３ｘ５０ｍｌ）。有機性抽出液を合わせて、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　７ ７３４）上で蒸発させた。乾燥させた支持体をシリカゲル（Ｍｅ＋ｃｋ　７７３ ４）のカラムに入れ、系Ａ（１００：８：１）で溶離した。

適当な画分を集め、蒸発させて、標題の化合物を白色の固体（０，１１ｇ）とし て得た。

Ｔ、１．ｃ、５ｉｎ２　（系Ａ　１００：８：１）Ｒｆｏ、１９および０．２４ 中間体１０　（３，０ｇ）のアセトン（２００ｍ　ｌ）懸濁液を攪拌しながら、 これにヨウ化メチル（０，８５ｇ）を添加し、還流させながら３時間加熱した。

溶剤を真空中で除去し、残金をメタノール（２００ｍ　ｌ）に溶解した。トリフ ルオロエチルアミン（１，１５ｍ　ｌ）を添加し、窒素下、約６０°で５時間加 熱した。溶剤を真空中で除去したところ、黄色の泡が得られた。これを分離用り 、ｐ、ｌ、ｃ、（グラジェントプロフィールは１８分間で１０−７０％（ｉ　ｉ ）　）にかけて精製したところ、Ｒ，１１，０７分後に、標題の化合物が白色の 粉末（１８２ｍｇ）として得られた。分析用り、ｐ、ｌ、ｃ。

（グラジェントプロフィールは２５分間で１０−９０％（ｉ　＋）　）　ＲＴ　 ９．６３分 中間体１４　（１５４ｍｇ）をアセトン（２５ｍｌ）に入れ、ヨードメタン（３ ０μｌ）で処理し、還流させながら１．５時間加熱した。ヨードメタン（２’０ ｕｌ）をさらに添加し、還流させながらさらに２時間加熱したところ、溶液は均 一となった。溶剤を真空中で除去し、残金をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、 酢酸アンモニウム（３００ｍｇ）を添加した。この溶液を還流させながら８時間 加熱し、真空中で蒸発させた。残金を分離用り。

ｐ、１．ｃ、（２０％（ｉ　ｉ）のイソクラチック）で精製したところ、標題の 化合物が無色の固体（４６ｍｇ）として得られた。

分析用り、ｐ、ｌ、ｃ、（グラジェントプロフィールは２５分間で１０−９０％ （ｉｔ））ＲＴ８．６分実施例５ ４−Ｃ４−Ｃ４−（アミノイミノメチル）フェニルゴー２−メチル−１−ピペラ ジニル〕−１−ピペリジン酢酸１．１−ジメチルエチルトリフルオロ酢酸塩中間 体１７　（５４０ｍｇ）をアセトン（２５ｍ　ｌ）に入れ、ヨードメタン（１０ ０μｌ）で処理し、還流させながら４時間加熱し、溶剤を真空中で蒸発させた。

残金をメタノール（２５ｍｌ）中に取り、酢酸アンモニウム（０，５ｇ）を添加 し、還流させながら８時間攪拌した後、溶剤を真空中で蒸発させた。残金を分離 用り、ｐ。

１、Ｃ，（１０分間は５−２０％（ｉｔ）のグラジェント、８分間は２０％（ｉ ｉ）のイソクラチック）で精製したところ、標題の化合物が無色の固体として得 られた。

分析用り、ｐ、Ｉ、ｃ、（グラジェントプロフィールは２５分間で１０−９０％ （ｉｆ））ＲＴ９．３分実施例６ トランスー４−（１−Ｃ４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−４−ピペリジ ニル）−１−（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−１− メチルピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩 中間体２０　（４３３ｍｇ）をアセトン（２５ｍ　ｌ）に入れ、ヨードメタン（ ７０μｌ）で処理し、還流させながら３時間加熱した。溶剤を真空中で除去し、 残金をメタノール（２５ｍ　ｌ）に溶解し、酢酸アンモニウム（０，５ｇ）を添 加した。この混合物を還流させながら８時間加熱した後、冷却し、真空中で蒸発 させた。グラジェント分離用り、ｐ、ｌ、ｃ、（９分間ハ１０−４０％（ｉｉ） のグラジェント、９分間は４０％（ｉｉ）のイソクラチック）にかけたところ、 標題の化合物が無色の固体（６１ｍｇ）として得られた。

分析用り、ｐ、ｌ、ｃ、（グラジェントプロフィールは２５分間で１０−９０％ （ｉ　１））Ｒｒ　１１．７分実施例７ ４−　［４−（アミノイミノメチル）フェニル）（１，４’−ビピペリジン〕− １′　−酢酸１，１−ジメチルエチルトリフルオロ酢酸塩 中間体２２　（３１７ｍｇ）とヨードメタン（１３０μｌ）をアセトン（３０ｍ ｌ）に入れ、窒素下、還流させながら７時間加熱した。この混合物を真空中で濃 縮し、残金をメタノール（３０ｍ　ｌ）に再溶解した。酢酸アンモニウム（１７ ６ｍｇ）を添加し、窒素下、６０°で７時間加熱した。冷却後、溶剤を真空中で 蒸発させたところ、褐色の残金が得られた。これを分離用り、ｐ、ｌ。

Ｃ，（１０分間は５−２０％（ｉｉ）のグラジェント、８分間は２０％（ｉ　ｉ ）のイソクラチック）にかけて精製したところ、Ｒ，１５，９分後に標題の化合 物が黄色の結晶性の固体（８８ｍｇ）として得られた。

Ｎ、ｍ、ｒ、（δ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）＋　１．５　（９旦。

ｓ、’　Ｂｕ）、１．９　２．４　（８Ｈ，ｍ、ＣＨ２ｓ）。

２．９−３．７　（ＩＯＨ，２Ｎｍ、Ｎ−ＣＨ２Ｓ、Ｎ−１芳香族ＣＨｓ）、７ ．８５　（２Ｈ，ｌ／２　ＡＡ’　ＢＢ’　。

芳香族ＣＨｓ）、９．１５，９．３　（４Ｈ，２ｘｂｒｓ。

アミジンＮＨ）、１０．２　（ＩＨ，ｂｒｓ、ＨＯ２ＣＣ１−ピペリジニル〕− １−ピペリジン酢酸１．１−ジメチルエチル 実施例２　（０，２０９ｇ）と１０％パラジウム−炭素（０，１ｇ）の混合物を 氷酢酸（２０ｍｌ）に入れ、水素雰囲気下で２日間攪拌した。この懸濁液をろ過 し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残金を、クロロホルム（２５ｍｌ）と２Ｎの炭 酸ナトリウム（５０ｍｌ）とに分配した。水性相をクロロホルム（２５ｍｌ）で 抽出した。有機性抽出液を合わせて乾燥させ（Ｎａ２　ＳＯ，＋　）　、蒸発さ せたところ、クリーム色の固体が得られた。クロマトグラフィーにかけ、溶離液 として系Ａ（１０：８：１）を用いてシリカゲル（Ｍｅ＋ｃｋ　７７３４）上で 精製したところ、標題の化合物がクリーム色の粉末（０，０９ｇ）として得られ た。この化合物の分析用り、ｐ、ｌ、ｃ、（グラジェントプロフィールは２５分 間で１０−９０％（ｉｆ））のＲＴは８．６５分であった。

フェニル〕−１−ピペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸１．１−ジメチルエチル 　トリフルオロ酢酸塩中間体２５　（１，０５ｇ）をアセトン（７０ｍ　ｌ）に 溶解し、ヨウ化メチル（０，２０ｍ１）で処理した。この混合物を還流させなが ら５時間加熱し、溶剤を真空中で除去したところ、黄色の固体が得られた。これ をメタ／−ル（５０ｍｌ）に溶解し、酢酸アンモニウム（４８８ｍｇ）で処理し た。この混合物を６０°で６時間加熱し、溶剤を真空中で除去したところ、黄色 の固体が得られた。分離用り、ｐ、１．ｃ、（１０分間は５−２０％（ｉｉ）の グラジェント、８分間は２０％（ｉ　ｉ）のイソクラチック）で精製したところ 、ＲＴ１６．３分後に、標題の化合物が白色の固体（１０５ｍｇ）として得られ た。

マススペクトロメトリー［：ＭＨ）”４８１実施例１０ ４−　Ｃ４−Ｃ４−（アミノイミノメチル）−２−メチルフェニル〕−１−ピペ ラジニル〕−１−ピペリジン酢酸１．１−ジメチルエチルトリフルオロ酢酸塩中 間体２７　（５４０ｍｇ）を、アセトン（５０ｍ　ｌ）に入れたヨウ化メチル（ ４３μｌ）と共に還流させながら３時間加熱した。溶剤を真空中で除去したとこ ろ、橙色のオイルが得られた。これをメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、酢酸ア ンモニウム（１６３ｍｇ）で処理し、６０°で６時間加熱した。溶剤を除去した ところ、橙色のオイルが得られた。これを分離用り、ｐ、１．ｃ。

（１０分間は５−２０％（ｉ　ｉ）のグラジェント、８分間は２０％（ｉ　ｉ） のイソクラチック）で精製したところ、Ｒ丁１６．５分後に、標題の化合物がク リーム色の固体（１００ｍｇ）として得られた。

分析用り、ｐ、ｔ、ｃ、（グラジェントプロフィールは２５分間で１０−９０％ （ｉｉ））Ｒ□９．２４分中間体３２（２ｇ）のアセトン（１００ｍ　ｌ）懸濁 液を攪拌し、これにヨウ化メチル（０，３５ｍ１）を添加し、窒素下で還流させ ながら２．５時間加熱した。さらにヨウ化メチル（０，３５ｍ１）を添加して、 還流させながら１時間加熱した。アセトンを蒸発させ、残金をメタノール（１０ ０ｍ　ｌ）に溶解し、酢酸アンモニウム（１，５２ｇ）で処理した。この混合物 を還流させながら６時間加熱し、メタノールを真空中で除去したところ、黄色の 泡が得られた。この泡をアセトニトリル（１０ｍｌ）、水（１５ｍ　ｌ）および メタノール（５ｍｌ）中に取り、分離用り、ｐ、１．ｃ、（１０分間は５−２０ ％（ｉｔ）のグラジェント、８分間は２０％（ｉｉ）のイソクラチック）で精製 したところ、ＲＴ１３．４分後に、標題の化合物が白色の固体（１，４５ｇ）と して得られた。

分析測定値：Ｃ，４０，Ｏ；Ｈ，４，３；Ｎ、ｓ、０；Ｃ２１Ｈ）３Ｎ　９０２ 　・４．５　Ｃ２ＨＦ　ｖ　Ｏ□として：Ｃ９４０、Ｏ；Ｈ，４，２；Ｎ、７． ８％ 中間体２０　（９４０ｍｇ）をアセトン（４０ｍｌ）に懸濁させ、ヨードメタン （７０μｌ）を添加した。この混合物を還流させながら１．５時間攪拌し、別の ヨードメタン（７０μｌ）で処理し、還流させながらさらに１時間加熱した。ヨ ードメタン（５０μｌ）をさらに添加して、還流させながらさらに１時間加熱し た。アセトンを真空中で除去し、残金をメタノール（６０ｍｌ）中に入れ、これ を酢酸アンモニウム（１，５ｇ）で処理した。

還流させながらさらに８時間加熱し、溶剤を真空中で蒸発させた。分離用り、ｐ 、１．ｃ、（グラジェントプロフィールは１８分間で１０−７０％（ｉ　ｉ）　 ）で精製したところ、粗生成物（７４０ｍｇ）が得られた。フラッシュクロマト グラフィーにかけ、系Ｂ（１９：１０：１）で溶離してシリカ（Ｍｅｒｃｋ　９ ３８５．６５ｇ）上でさらに精製したところ、標題の化合物が無色の固体（１０ ８ｍｇ）として得られた。

Ｎ、ｍ、ｒ、（δ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：８，９および８．５２　（４Ｈ，２ｘｂ 　ｒ　ｓ、アミジンＮＨ）、７．７゜７．０５　（４Ｈ，ＡＡ’　ＢＢ’　、芳 香族ＣＨ’ｓ）。

・４．０３　（２Ｈｂｒｄ、芳香族−Ｎ−ＣＨ２ｅｑｕａ、）ｙ３．３３　（２ Ｈｓ、ＮＣＨ２Ｃｏｏ）、３．０５および２．８　（２Ｈｂｒｓ＋４Ｈｂｒｔ、 残−ＣＨ２Ｎ）。

２．１　（２Ｈｂ　ｒｍ、２ｘ−ＣＨ）および１．９−〇、９　（８Ｈｍ、残） 一ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル）−１−（）中間体１０　（１，８４ ｇ）をアセトン（１００ｍｌ）に溶解し、臭化ベンジル（１５７ｍ　ｌ）で処理 し、還流させながら１８時間加熱した。溶剤を真空中で除去したところ、黄色の 固体が得られた。これをメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、酢酸アンモニウム （１，０２ｇ）で処理した。この混合物を６０°で６時間加熱し、溶剤を蒸発さ せたところ、橙色のオイルが得られた。分離用り、Ｉ）、１．Ｃ，（１２分間は １０−３０％（ｉｔ）のグラジェント、６分間は３０％のイソクラチック）で精 製したところ、Ｒｔ　１７．１分後に、標題の化合物（ａ）が白色の固体（３２ ｍｇ）として、またＲ丁１７゜３分後に、標題の化合物（ｂ）が白色の固体（９ ２ｍｇ）として得られた。

分析用り、ｐ、Ｉ、ｃ、（グラジェントプロフィールは２５分間で１０−９０％ （ｉ　ｉ）　）Ｒ，１１，９分（化合物（ａ））　、ＲＴ１２．０分（化合物（ ｂ）） 中間体３５　（１，５ｇ）を、塩酸ヒドロキシルアミン（２９０ｍｇ）とカリウ ムｔ−ブトキシド（０，４５ｇ）と共にメタノール（２０ｍ　ｌ）中で攪拌しな がら、窒素下で還流させて加熱した。塩酸ヒドロキシルアミンとカリウムｔ−ブ トキシドは、０．１．５．３，５および５．５時間後に、それぞれ四等分の量を 添加し、混合物を還流させながら、−晩加熱した。この混合物を水（１２０ｍｌ ）に注ぎ入れ、沈殿物をろ別し、水で洗浄して乾燥させたところ、白色の固体（ １，３３ｇ）が得られた。この固体を熱トルエン（１５ｍ　ｌ）で倍散し、熱い うちにろ別し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、標題の化合物を白色の固体（０ ，９０２ｇ）として得た。

Ｔ、１．ｃ、５ｉ０２　（系Ａ、８９：１０：１）Ｒｆ４−　Ｃ４−Ｃ４−（ア ミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸トリ フルオロ酢酸塩 実施例８　（１５２ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸と水の混合物（９：　１　；　 ５０ｍ１）で処理した。この混合物を室温で２０分間攪拌した後、試薬を真空中 で除去したところ、標題の化合物がピンク色の固体（１２０ｍｇ）として得られ た。

分析測定値：Ｃ，３９，６；Ｈ，４，５，Ｎ、９．２：Ｃ，、）１２７Ｎ、０２ −３．６５Ｃ２ＨＦＩ　０２　、！＝ｌて：　Ｃ。

３９、　９　、Ｈ，４，１；Ｎ、９．　２％Ｎ、ｍ、ｒ、　（δ、ＤＭＳＯ）　 ＋９．０３．　８．　８８Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２，ｅｑｕａｔｏ＋１ｉｌ）　、１ ．　９５　（２Ｈ。

実施例１ａ　（５８ｍｇ）をトリフルオロ酢酸と水（９：１．２５ｍ１）で処理 し、室温で２０分間攪拌した。溶剤を真空中で除去したところ、標題の化合物が 白色の固体（４２ｍｇ）として得られた。

分析測定値・Ｃ，４０，２；Ｈ，４，６；Ｎ、ｓ、６；Ｃ１９Ｈｖ、１Ｎ　、０ ２　・３，７５Ｃ２ＨＦ、、Ｏ□として：Ｃ１４０，４，Ｈ，４，３，Ｎ、８． ９％ Ａｒ　Ｎ　ＣＨ２＋Ｎ−ＣＨ）、３．３２　３．４２（９Ｈ，ｍ＋ｓ、Ｎ”−Ｃ Ｈ２アキシアル、Ｎ’　−ＣＨ２ピペラジン、Ｎ−Ｍｅ）、２．３−２．４２　 （４Ｈ。

ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２ピペリジン） 実施例１ｂ（９２ｍｇ）をトリフルオロ酢酸と水の混合物（９：１．２５ｍ１） で処理し、室温で２５分間攪拌した。溶剤を真空中で除去したところ、標題の化 合物が薄いピンク色の固体（４９ｍｇ）として得られた。

分析測定値：Ｃ，４１，Ｏ，Ｈ，４，５；Ｎ、９．２；Ｃ＋ｑＨ１ｏＮ、０２　 ・３．７５　Ｃ２ＨＦ　３０２　（！：　シ”Ｃ：　Ｃ１４１，１；Ｈ，４，５ ；Ｎ、９．２％ フェニル〕−１−ピペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸トリフルオロ酢酸塩 実施例２　（０，１２ｇ）をトリフルオロ酢酸（４，５ｍ１）と水（０，５ｍ１ ）とに溶解して得た溶液を、室温で５時間攪拌した。この溶液を減圧下で蒸発さ せ、残金を酢酸イソピロピル中で摩砕したところ、標題の化合物が灰白色の粉末 （０，２ｇ）として得られた。

分析測定値：Ｃ，４２，０２；Ｈ，５，０１；Ｎ、９゜３７　： Ｃ，、Ｈ２７Ｎ、ｏ３−３Ｃ２ＨＦＩ　０２−０．４Ｃ５ＨＩ００２として：Ｃ ，４１，９５；Ｈ，４，６０；Ｎ、９゜４１　％ マススペクトル（ＭＨ”〕３６２ 実施例３　（５０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸／水（１ｏ：１．２２　ｍ　ｌ　’ ）に入れ、室温で２時間攪拌した。溶剤を真空中で除去したところ、標題の化合 物が泡（３７ｍｇ）として得られた。

分析測定値：Ｃ，，３ｇ、’７；Ｅ（，１４，４，Ｎ、２．５゜Ｃ２，ＩＨ２８ Ｎ　、Ｏ□Ｆ、・３．７５Ｃ，ＨＦ３０□　・０゜５Ｃ２Ｈ６０（エタノール） として：Ｃ，３９，０；Ｈ。

４．０’；Ｎ＋　ｓ、０％ 分析用り、ｐ、１．ｃ、（グラジェントプロフィールは１８分間で１０−９０％ （ｉ　１））Ｒア５．３６分実施例１９ ４−　Ｃ４−［６−（アミノイミノメチル）−３−ビリジニル〕−１−ピペラジ ニル〕−１−ピペリジン酢酸トリ実施例４　（４４ｍｇ）をトリフルオロ酢酸− 水（９：１．１０ｍ　ｌ）に溶解し、４時間放置した。溶剤を真空中で除去し、 残金を乾燥エーテルで倍散して、標題の化合物を無色の固体（４２ｍｇ）として 得た。

分析測定値：Ｃ，３７，６５；Ｈ，４，０；Ｎ、９．９゜Ｃ１７Ｈ２６Ｎ６０２ 　’　４Ｃ２ＨＦＩ　０２　として：　Ｃ，３７゜４；Ｈ，３，８；Ｎ、１０． ４％ マススペクトル［ＭＨ’　）３４７．２実施例５　（２５２ｍｇ）をトリフルオ ロ酢酸−水（９：１．２０ｍ１）に入れて２時間放置し、溶剤を真空中で蒸発さ せた。残金を乾燥エーテルで摩砕して（２ｘ５ｍｌ）、標題の化合物（２３２ｍ ｇ）を得た。

分析測定値：Ｃ，４３，Ｏ，Ｈ，５，３；Ｎ、８．６；ＣＩ　９　Ｈ２Ｑ　Ｎ　 、０２　・３．３Ｃ２ＨＦ、０２　・０．５Ｃ，、ｔＨ＋３＋Ｏ（ジエチルエー テル）として：Ｃ，４２，８，Ｈ。

４．８；Ｎ、９．１％ マススペクトルＣＭＨ”）３６０．２ 実施例２１ 実施例６　（６０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸−水（９：１、ＬＯｍｌ）に溶解し て４時間放置した。溶剤を真空中で除去し、残金を乾燥エーテル（５ｍｌ）で摩 砕した。

分離用り、ｌ）、１．Ｃ，（１０分間は５−２０％（ｉｉ）のグラジェント、８ 分間は２０％のイソクラチック）で精製したところ、Ｒ，１３，５分後に標題の 化合物が無色の固体（１５ｍｇ）として得られた。

分析測定値：（：、４５．Ｏ，Ｈ，５，１；Ｎ、ｓ、３；ＣｒｏＨｑｏＮ４０２ 　”　２．９　Ｃ２ＨＦ　ｉ　Ｏ□として；Ｃ１４５，０；Ｈ，４，８；Ｎ、８ ．１％ Ｎ、ｍ、ｒ、（δ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．９および８゜（２Ｈ，ｂ　ｒ　ｄ、 　Ａ　ｒ−ＮＣＨ２ｅｑｕａｔｏｒｉａｌ）　、３．　７（２Ｈ，ｂ　ｒ　ｄ、 ＣＨ，−Ｎ−ＣＨ２，ｅｑｕａｔｏｒｉａｌ）　。

ｔ、ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２ａｘｉａｌ　）　、２−１．　１　（ＩＯＨ。

４−　Ｃ４−（アミノイミノメチル）フェニル）［１，４’−ビピペリジン〕− １°　−酢酸トリフルオロ酢酸塩実施例７　（８２ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸 （４，５ｍ１）と水（０，５ｍ　ｌ）との混合液に入れ、窒素下、室温で３．５ 時間攪拌した。溶剤を真空中で除去したところ、標題の化合物が灰白色の固体（ ６７ｍｇ）として得られた。

Ｎ、ｍ、　ｒ、（δ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　１．　９−２．　４（８Ｈ，ｍ、 ＣＨ２ｓ）、３　４　（１０ＨＨ２０＋２ｘｍ、Ｎ−ＣＨ２ｓ、Ｎ−ＣＨ，Ａ　 ｒ−Ｃｌ）、４．０８　（２旦、ｓ、ＮＣＨ２Ｃ０２Ｈ）、７．５　（２旦。

１／２　ＡＡ’　ＢＢ’　、芳香族ＣＨｓ）、７．８３　（２旦。

１／２　ＡＡ’　ＢＢ’　、芳香族ＣＨｓ）、９．２５，９．３マススペクトル ［ＭＨ−）３４５ １−ピペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸エチルトリフルオロ酢酸塩 実施例１５　（０，１５ｇ）をエタノール（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を 冷却しく水浴）、塩化水素ガスを２０分間吹き込んだ後、室温で一晩攪拌した。

溶剤を真空中で除去したところ、標題の化合物が薄いピンク色の固体（１００ｍ 　ｇ　）として得られた。

マススペクトル（ＭＨｌ　３７４．２ 分析測定値：Ｃ，３９，０；Ｈ，４，Ｏ，Ｎ、７．７゜Ｃ２０Ｈ１１Ｎ、０２　 ”　４．　５　Ｃ２ＨＦ　３０２として：Ｃ１３９，３；Ｈ，４，ＯＷＮ、７． ９％ 実施例９　（１００ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸と水の混合液（９：１．２５ｍ 　ｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。試薬を真空中で除去したところ、ピン ク色のオイルが得られた。これをエーテルで摩砕したところ、標題の化合物がピ ンク色の固体（８０ｍｇ）として得られた。

分析測定値：Ｃ，３７，３，Ｈ，４，ＯＷＮ、８．７；Ｃｌ８Ｈ２６Ｂ　ｒ　Ｎ ５０２　’　３．２　Ｃ２８Ｆ　３０２として：Ｃ，３７，１；Ｈ，３，７；Ｎ 、８．’９％Ｎ、ｍ、ｒ、（δ、Ｄ６＝ＤＭＳＯ）：９．１．９．３（４Ｈ，２ ｘｂｒｓアミジンＮＨｓ）、８．１３　（ＬＨ。

７．４　（ＩＨ，ｄ、芳香族ＣＨ）、４．０　（２Ｈ，ｂｒ４−　（４−［４− （アミノイミノメチル）−２−メチルフェニル〕−１−ピペラジニル〕−１−ピ ペリジン酢酸トリフルオロ酢酸塩 実施例１０　（９７ｍｇ）をトリフルオロ酢酸と水（９：１．２５ｍ　ｌ）で処 理し、室温で３時間攪拌した。試薬を真空中で除去したところ、オイルが得られ た。これをエーテルで摩砕したところ、標題の化合物が白色の固体（５８ｍｇ） として得られた。

分析用り、ｐ、ｌ、ｃ、（グラジェントプロフィールは２５分で１０−９０％（ ｉｉ））Ｒ，３，５分分析測定値：Ｃ，４１，６；Ｈ，４，６；Ｎ、９．６；Ｃ １９Ｈ２９Ｎ５０２　’　３．３　Ｃ２ＨＦ　、０２として：ｃ。

４１．８；Ｈ，４，４，Ｎ、９．５％ 実施例２６ ４−　Ｃ４−Ｃ４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕− α−メチル−１−ピペリジン酢酸実施例１１　（１，４５ｇ）を２Ｎの塩酸（〜 １００ｍ１）に溶解し、約６０°で３日間攪拌した。溶剤を真空中で除去したと ころ、標題の化合物がピンク色の固体（０，９８ｇ）として得られた。

マススペクトル（ＭＨ”：１３６Ｏ Ｎ、ｍ、ｒ、（δ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：　１．５３　（３Ｈ。

ｄ、Ｍｅ）、２．２８　（２Ｈ，ｍ、ＣＨＣＨ２（ａｘ）ｌ。

２．４２　（２Ｈ，ｍ、ＣＨＣＨ２（ｅＱ））、３．０６−３．７２　（ＩＩＨ ，ｍ、環ＣＨ＋ＣＨ２°Ｓ）、４゜１５　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２Ｎ　（ｅｑ））　 、４．２３　（ＩＨ。

ｑ、以旦、Ｃｏ２Ｈ）、７．１８．７．８３　（４Ｈ，ＡＡ’　ＢＢ’　、芳香 族）、８．８９．９．１３　（２Ｈ，２実施例１２　（１０５ｍｇ）のトリフル オロ酢酸−水（９：１．１５ｍ　ｌ）溶液を２２°で２．５時間放置した。溶剤 を真空中で除去し、残金を分離用り、ｐ、ｌ。

Ｃ，（１０分間は５−２０％（ｉ　ｉ）のグラジェント、８分間は２０％（ｉｉ ）のイソクラチック）で精製して、標題の化合物を無色の固体（２７ｍｇ）とし て得た。

マススペクトル（ＭＨ’　）３４５．５分析測定値：Ｃ，４２，９、Ｈ，４，４ 、Ｎ、７．９　；Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４０２　”　３．２５　ＣＦ３　ＣＯ２Ｈとし て：ｃ。

４２．８．Ｈ，４，４，Ｎ、７．８％ 実施例２８ 実施例Ｌ　３　（ａ）（３０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸と水（１：　１）（１０ ｍｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。溶剤を真空中で除去したところ、標 題の化合物が灰白色の固体（２６ｍｇ）として得られた。

マススペクトル［：ＭＨ’］４３６ 分析測定値：Ｃ，４５，７；Ｈ，４，５，Ｎ、８．４；Ｃ２，Ｈ２４Ｎ　、０２ 　・３，５ＴＦＡとして　Ｃ，４６，Ｏ；Ｈ，４，５；Ｎ、ｓ、４％ ル〕−１−ピペラジニル］−１−（２−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−１− （フェニルメチル）ピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩 実施例１３　（ｂ）（８６ｍｇ）をトリフルオロ酢酸と水（９・］１．１０ｍ１ ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。溶剤を真空中で除去したところ、標題の 化合物が白色の固体（７６ｍｇ）として得られた。

マススペクトル［ＭＨ’１４３６ 分析測定値　Ｃ，４６，５，Ｈ，４，６，Ｎ、８．５；Ｃ２，ＨＩＪＮ、０２　 ’　３．２５ＴＦＡとして：ｃ、４６゜９；Ｈ，４、７；Ｎ、８．　７％ 実施例１４　（０，９ｇ）と５％パラジウム−炭素（１００ｍｇ）とからなる混 合物に、酢酸（１０ｎ　１）と無水酢酸（０，３ｍ　ｌ）を窒素下で同時に添加 し、水素の消費が止まるまで、室温、加圧下で水素化した。この混合物を５Ｎの ＨＣＩを通してろ過し、ハイフロで洗浄し、ろ過ケークを５Ｎの塩酸で洗浄した （３　ｘ　１０ｍ１）。ろ液を窒素下で１８時間攪拌したところ、暗緑色の溶液 が得られた。この混合物を約４ｍｌまで濃縮し、イソプロパツール（４０ｍ　ｌ ）を添加したところ、沈殿物が得られた。これをろ別し、イソプロパツールで洗 浄したところ、明るい緑色の固体（４８８ｍｇ）が得られた。イソプロパツール ：水（約５：１、約３０ｍ１）で再結晶して、標題の化合物を明るい灰色の粉末 （１４８ｍｇ）として得た。

分析測定値：Ｃ，４４，１；Ｈ，６，９，Ｎ、１３．４；Ｃ１９Ｈ２９Ｎ　９０ ２　争３ＨＣ１・２．７Ｈ２０として：Ｃ２４４，１、Ｈ，７，３；Ｎ、１３． ５％分析用り、ｐ、１．ｃ、（グラジェントプロフィールは１０分間で５−２０ ％（ｉ　１））Ｒｔ５．６分水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、３ｍ１）を実施例８ （０，’７ｇ）に添加し、得られた懸濁液を蒸発乾固した。

固体残金を乾燥ピリジン（１５ｍｌ）に懸濁させ、クロロギ酸エチル（０，２１ ４ｍ１）を添加した。１時間後、溶剤を真空中で除去し、残金を分離用り、ｐ、 １．ｃ。

（グラジェントプロフィールは１７分間で１０−４５％（ｉ　ｉ）　）で精製し たところ、ＲＴ１２．９分後に、標題の化合物がベージュ色の固体（０，０３ｇ ）として得られた。

分析用り、ｐ、１．ｃ、（グラジェントプロフィールは２５分間で１０−９０％ （ｉ　１））Ｒ，１０，８分実施例３２ ４−　（４−［４−ＣＣ（エトキシカルボニル）アミノ〕実施例３１　（０，０ ３２ｇ）をトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）と水（１ｍｌ）とに溶解して得た溶液を 、窒素下、室温で５時間攪拌した。溶剤を蒸発させたところ、標題の化合物が白 色の固体（０，０２５ｇ）として得られた。

分析測定値：Ｃ，３７，３；Ｈ，３，６；Ｎ、６．８；Ｃ２１Ｈ３１Ｎ、０４　 ・４．８ＣＦ３Ｃｏ、Ｈとして：Ｃ２３７、７，Ｈ，３，７；Ｎ、７．　１％マ ススペクトル（ＭＨ１４１８ 実施例３３ ４−　Ｃ４−（４−（イミノ　〔（メトキシカルボニル）アミノ〕メチル〕フェ ニル〕−１−ピペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸１．１−ジメチルエチル実施 例８　（０，４ｇ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍｊ）溶液を、りｏｏギ酸メチ ル（０，０５ｍ　ｌ）で、その後水酸化ナトリウム溶液、’Ｏ，ＩＮ、２６．４ ｍ１）で処理し、２０分間激しく攪拌した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳ ０４）、蒸発させて、標題の化合物を黄色の固体（０，３ｇ）として得た。

Ｔ、１．ｃ、（系Ａ、９０　：　１０　：　１）ＲｆＯ，７実施例３３　（０， ４ｇ）をトリフルオロ酢酸（１８ｍｌ）と水（３ｍｌ）とに溶解して、室温で１ 時間攪拌した。この混合液を真空中で濃縮し、残金を分離用り。

ｐ、１．ｃ、（１０分間は５−２０％（ｉ　ｉ）のグラジェント、８分間は２０ ％（ｉｔ）のイソクラチック）で精製したところ、Ｒ７１２分後に、標題の化合 物がベージュ色の固体（０，２２ｇ）として得られた。

マススペクトル（ＭＨ１４０４ 水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、２０ｍ１）を実施例８（０，９ｇ）に添加し、得 られた溶液を蒸発乾固した。

固体残金にジメチルホルムアミド（１０ｍ　ｌ）を、次いでシアンリン酸ジエチ ル（０，２６４ｍ１）を添加した。

この溶液を室温で１５時間攪拌し、ろ過し、ろ液を真空中で蒸発させて、標題の 化合物を赤色のオイル（０，６ｇ）として得た。

マススペクトル（ＭＨ１５３８ 実施例３５　（０，６ｇ）をトリフルオロ酢酸（９ｍ　ｌ）と水（１ｍｌ）とに 入れて、室温で２時間攪拌した。この混合液を真空中で濃縮し、残金を分離用り 、ｐ、ｌ。

Ｃ，（グラジェントプロフィールは１７分間で５−４０％（ｉ　ｉ）　”）で精 製したところ、Ｒ□１４．４分後に、標題の化合物が泡（０，１２ｇ）として得 られた。

分析用り、ｐ、１．ｃ、（グラジェントプロフィールは２５分間で１０−９０％ （ｉｉ））ＲＴ７．９分マススペクトルＩ：ＭＨ’）４８２ 実施例８　（０，３ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に入れ、塩化ベンゾイル （２７μｌ）と水酸化ナトリウム溶液（０，ＩＮ、１４ｍ１）とで処理し、引き 続き２時間激しく攪拌した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、真空中 で蒸発させたところ、黄色の残金が得られた。これを分離用り、ｐ、ｌ、ｃ、（ グラジェントプロフィールは１７分間で１０−５５％（ｉ　ｉ）　）で精製した ところ、ＲＴ１３．１分後に、標題の化合物が黄色の固体（０，１１ｇ）として 得られた。

マススペクトル（ＭＨ’）５０６ 実施例３７　（０，１ｇ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）と水（１ｍｌ）とに 溶解し、室温で１時間攪拌した。溶剤を蒸発させたところ、黄色のオイルが得ら れた。

これを分離用り、ｐ、ｌ、ｃ、（グラジェントプロフィールは１１分間で１０− ５０％（ｉ　ｉ）　）で精製したところ、Ｒア１１．１分後に、標題の化合物が クリーム色の固体（０，０７ｇ）として得られた。

分析測定値：Ｃ，４４，６，Ｈ，４，１，Ｎ、８．０；Ｃ２５Ｈ３１Ｎ　５０　 ｉ　φ４ＣＦ３　Ｃｏ２Ｈとして：Ｃ，４４゜５；Ｈ，４，０；Ｎ、７゜９％ 分析用り、ｐ、１．ｃ、（グラジェントプロフィールは２５分間で１０−９０％ （ｉ　１））Ｒ７１１，２分実施例３９ ４−（４−Ｃ５−Ｃアミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕中間体３８　（０，３ ５ｇ）をメタノール（２０ｒｎｌ）中に入れ、窒素下で還流させながら加熱しつ つ、四分割したカリウムｔ−ブトキシド（０，０５８ｇ）と塩酸ヒドロキシルア ミン（０，０３６ｇ）とで２時間毎に処理した。最終の分を添加した後、混合物 を還流させながら８時間加熱した。この溶液を冷却し、水（１０ｍ　ｌ）を添加 し、生成物をろ別し、真空中で乾燥させたところ、標題の化合物が白色の固体（ ０，２５ｇ）として得られ特表平７−５０１０６３　（２９） た。

Ｔ、１．ｃ、（系Ａ　９０：１０：１）ＲｆＯ，４実施例３９　（０，２３ｇ） 、無水酢酸（７８μｌ）および１０％パラジウム−炭素（５０ｍｇ）からなる混 合物を氷酢酸（６ｍｌ）に入れ、室温で加圧下、１時間水素化した。触媒をろ別 し、ろ液を真空中で蒸発させた。

分離用り、ｐ、１．ｃ、（グラジェントプロフィールは１７分間で１０−５０％ （ｊｉ））で精製したところ、ＲＴｌｏ、８分後に、標題の化合物が白色の固体 （０゜１２ｇ）として得られた。

マススペクトル（ＭＨ１４０２ 実施例４１ ４−　［４−（５−（アミノイミノメチル）−２−ピリジニル〕−１−ピペラジ ニル〕−１−ピペリジン酢酸トリフルオロ酢酸塩 実施例４０　（０，１ｇ）をトリフルオロ酢酸（９ｍｌ）と水（１ｍｌ）と共に 、室温で１．５時間攪拌した。溶剤を真空中で除去したところ、油性の残金が得 られた。

これを、分離用り、ｐ、１．ｃ、（１０分間は５−２０％（１１）のグラジェン ト、８分間は２０％（ｉ　ｉ）のイソクラチック）で精製したところ、ＲＴ１３ ．０分後に、標題の化合物が白色の固体（０，０２ｇ）として得られた。

マススペクトル（ＭＨ’〕　３４７ 分析用り、ｐ、１．ｃ、（グラジェントプロフィールは２５分間で１０−９０％ （ｉ　１））Ｒ□４．１２分氷水明の化合物による血小板凝集抑制を、以下の手 順にしたがって測定した。クエン酸塩添加全血（３，８％クエン酸三ナトリウム １部、血液９部）を、採血前の少なくとも１０日間は薬物治療を受けていないヒ トのボランティアから得た。この血液を０．１ｍＭのアスピリンと０．０５ｇＭ のプロスタサイクリンと共にインキユベートシ、その後１０００ｇで４分間（２ ０°Ｃ）遠心分離にかけた。上澄み液である血小板を多く含む血漿（ＰＲＰ）を 、さらにｔ３００ｇで１０分間（２０℃）遠心分離にかけて血小板を沈殿させた 。上澄み液を捨て、ペレットを生理的食塩水（ＨＥＰＥＳ　５ｍＭ。

ＮａＨＣＯｉ　１２ｍＭ、ＮａＣ１１４０ｍＭ。

ＫＨ２ＰＯａ　０．７４ｍＭ５Ｄ−グルコース　５．６ｍＭ、ＫＣｌ　２．８２ ｍＭ、およびＢＳＡ　２０ｇ／ｌ。

ｐＨ７，４）で洗浄して、残っている血漿を除去した。

洗浄後、このペレットを生理的食塩水に再懸濁させ、セファロースＣＬ−２Ｂカ ラムに入れて、室温で生理的食塩水と予め平衡させた。空隙内で溶離した血小板 （ＧＦＰ）を、緩衝液で約３００．０００血小板／μｌに希釈した。精製したヒ トのフィブリノーゲン（Ｋｎｉｇｈｔ　Ｌ、Ｃ。

ら、１９８１Ｔｈ＋ｏｍｂ、Ｈａｅｍｏ＋）ａｓｉｉ、４６　（３）、５９３− ５９６）を、Ｃａ”を１ｍＭとＭ　ｇ２−を０．５ｍＭと共に添加して、最終濃 度を０．５ｍｇ／ｍｌとした。試験化合物をＧＦＰ中で、３７℃で５分間インキ ュベートし、血小板凝集剤であるアデノシンニリン酸（ＡＤＰ）を添加して、最 終濃度を１　ｘ　１０−’Ｍとした。化合物の効力を、血小板の凝集を５０％抑 制するのに必要な化合物の濃度として定義されるＩＣ５ｏ値で表すことができる 。

以下のｔＣ，、値は、本発明の化合物について得たものである。

化合物実施例番号　ＩＣ，。（ｎ　Ｍ　）実施例４３ ａ）本発明の化合物　５．０ｍｇ ラクトース　９５．０ｍｇ 微結晶性セルロース　９０．０ｍｇ 架橋ポリビニルピロリドン　８．０ｍｇステアリン酸マグネシウム　２．０ｍｇ 圧縮重量　２００．Ｏｍｇ 本発明の化合物、微結晶性セルロース、ラクトースおよび架橋ポリビニルピロリ ドンを５０ミクロンの篩を通してふるい、適当な混合機中で混合する。ステアリ ン酸マグネシウムを２５０ミクロンの篩を通してふるい、有効成分の入った上記 混合物と混合する。この混合物を、適当な打錠機を用いて圧縮して錠剤とする。

ｂ）本発明の化合物　５．０ｍｇ ラクトース　１６５．０ｍｇ 予めゼラチン化したスターチ　２０．０ｍｇ架橋ポリビニルピロリドン　８．０ ｍｇステアリン酸マグネシウム　２．０ｍｇ圧縮重量　２００．Ｏｍｇ 本発明の化合物、ラクトースおよび予めゼラチン化したスターチを混合し、水を 用いて粒状化する。この湿った塊を乾燥させて粉砕する。ステアリン酸マグネシ ウムと架橋ポリビニルピロリドンを２５０ミクロンの篩を通してふるい、上記の 顆粒と混合する。得られた混合物を、適当な打錠機を用いて錠剤とする。

ａ）本発明の化合物　５．０ｍｇ 予めゼラチン化したスターチ　１９３．０ｍｇステアリン酸マグネシウム　２． ０ｍｇ充填重量　２００．Ｏｍｇ 本発明の化合物と予めゼラチン化したスターチを５００ミクロンの目の篩を通し てふるって混合し、ステアリン酸マグネシウム（２５０ミクロンの目の篩を通し てふるったもの）で滑らかにする。この混合物を、適当な大きさの固いゼラチン カプセルに充填する。

ｂ）本発明の化合物　５．０ｍｇ ラクトース　１７７．０ｍｇ ポリビニルピロリドン　８．０ｍｇ 架橋ポリビニルピロリドン　８．０ｍｇステアリン酸マグネシウム　２．０ｍｇ 充填重量　２００．Ｏｍｇ 本発明の化合物とラクトースとを混合し、ポリビニルピロリドン溶液を用いて粒 状化する。この湿った塊を乾燥させて粉砕する。ステアリン酸マグネシウムと架 橋ポリビニルピロリドンを２５０ミクロンの篩を通してふるい、上記の顆粒と混 合する。得られた混合物を、適当な大きさの固いゼラチンカプセルに充填する。

ａ）本発明の化合物　５．０ｍｇ ヒドロキシプロピル メチルセルロース　４５．０ｍｇ ヒドロキシ安息香酸プロピル　１．５ｍｇヒドロキシ安息香酸ブチル　０．７５ ｍｇサッカリンナトリウム　５．０ｍｇ ソルビトール溶液　１．０ｍｌ 適当な緩衝液　ｑｓ 適当な香味料　ｑｓ 精製水　全体が１０ｍ１となる量 ヒドロキシプロピルメチルセルロースをヒドロキシ安息香酸塩と共に熱精製水の 一部に分散させ、室温に冷却する。サッカリンナトリウム、香味料およびソルビ トール溶液を上記の溶液に添加する。この溶液に、本発明の化合物を残りの水に 溶解して添加する。適当な緩衝液を添加して、ｐＨをもっとも安定な範囲に調整 してもよい。

この溶液を多量に調製してろ過し、適当な容器に充填する。

実施例４６ 調剤例−注射剤 ％ｗ　／　ｖ 本発明の化合物　１．００ 注射剤Ｂ、Ｐ、用の水　１００．００とする置場化ナトリウムを添加して、溶液 の張度を調整してもよい。またｐＨは、もっとも安定なｐＨに、および／または 本発明の化合物の溶解を容易にするために、希酸または希アルカリを用いて、あ るいは適当な緩衝塩を添加して調整することができる。酸化防止剤および金属キ レート塩を含有させることもできる。

溶液を調製して清澄にし、適当な大きさのアンプルに充填し、ガラスを溶融して 密封する。この注射剤を、許容されるサイクルの一つを用いて、オートクレーブ 中で加熱して殺菌する。あるいは、溶液をろ過により殺菌し、殺菌したアンプル に無菌の条件下で充填してもよい。この溶液を、窒素の不活性雰囲気下で詰めて もよい。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）町 平成　６　年　５　月　１６日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される誘導体、塩および 溶媒和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（ここで、 Ｘ１およびＹ１は同じであっても異なっていてもよく、ＣＨまたはＮを表し； Ｘ２はＣＨを表すか、またはＸ１がＣＨを表す場合にはＮを表してもよく； Ｙ２はＮを表すか、またはＹ１がＮを表す場合にはＣＨを表してもよく； ＺはＮまたはＮ＋Ｒ５を表し； Ｒ１は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルキル基または２，２，２−トリ フルオロエチル基を表し；Ｒ２は水素原子を表すか、あるいはＸ１とＸ２の両方 がＣＨを表す場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはＣ１−４アルキ ル基を表してもよく；Ｒ３は水素原子を表すか、あるいはＹ１とＹ２の両方がＮ を表す場合には、Ｃ１−４アルキル基またはヒドロキシメチル基を表してもよく ； Ｒ４は水素原子を表すか、またはＺがＮを表す場合にはＣ１−４アルキル基を表 してもよく；Ｒ５はＣ１−４アルキル基またはフェニルＣ１−４アルキル基を表 し； Ｒ６は水素原子またはＣ１−４アルキル基を表す。）２．Ｘ１とＸ２の両方がＣ Ｈを表す、請求項１に記載の化合物。 ３．Ｙ１とＹ２の両方がＮを表す、請求項１または２に記載の化合物。 ４．ＺがＮまたはＮ＋Ｃ１−４アルキル表す、請求項１から３のいずれかに記載 の化合物。 ５．ＺがＮを表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。 ６．Ｒ１が水素原子を表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。 ７．Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素原子を表す、請求項１から６のいずれ か一項に記載の化合物。 ８．Ｒ６が水素原子を表す、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。 ９．Ｘ１とＸ２の両方がＣＨを表し、Ｙ１、Ｙ２およびＺがＮを表し、Ｒ１、Ｒ ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が水素原子を表す、請求項１に記載の化合物。 １０．４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル 〕−１−ピペリジン酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物 。 １１．トランス−４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピ ペラジニル〕−１−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕 −１−メチルピペリジニウム塩（それらの生理学的に許容される塩および溶媒和 物を含む）、 ４−〔４−〔４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕−１−ピペ ラジニル〕−１−ピペリジン酢酸１，１−ジメチルエチル、ならびにその生理学 的に許容される壇および溶媒和物、 ４−〔４−〔４−〔イミノ〔（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ〕メチ ル〕フェニル〕−１−ピペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸１，１−ジメチルエ チル、ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物、４−〔４−〔６− （アミノイミノメチル）−３−ピリジニル〕−１−ピペラジニル〕−１−ピペリ ジン酢酸１，１−ジメチルエチル、ならびにその生理学的に許容される塩および 溶媒和物、 ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−２−メチル−１−ピペラ ジニル〕−１−ピペリジン酢酸１，１−ジメチルエチル、ならびにその生理学的 に許容される塩および溶媒和物、 トランス−４−〔１−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−４−ピペリジ ニル〕−１−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−１− メチルピペリジニウム塩（それらの生理学的に許容される塩および溶媒和物を含 む）、 ４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕〔１，４′−ビピペリジン〕−１ ′−酢酸１，１−ジメチルエチル、ならびにその生理学的に許容される塩および 溶媒和物、４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジ ニル〕−１−ピペリジン酢酸１，１−ジメチルエチル、ならびにその生理学的に 許容される塩および溶媒和物、 ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）−２−ブロモフェニル〕−１−ピペラ ジニル〕−１−ピペリジン酢酸１，１−ジメチルエチル、ならびにその生理学的 に許容される塩および溶媒和物、 ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）−２−メチルフェニル〕−１−ピペラ ジニル〕−１−ピペリジン酢酸１，１−ジメチルエチル、ならびにその生理学的 に許容される塩および溶媒和物、 ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −メチル−１−ピペリジン酢酸エチル、ならびにその生理学的に許容される塩お よび溶媒和物、 １′−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕〔４，４′−ピペリジン〕−１ −酢酸１，１−ジメチルエチル、ならびにその生理学的に許容される塩および溶 媒和物、トランス−４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１− ピペラジニル〕−１−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル 〕−１−（フェニルメチル）ピペリジニウム塩（その生理学的に許容される塩お よび溶媒和物を含む）、 シス−４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル 〕−１−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−１−（フ ェニルメチル）ピペリジニウム塩（その生理学的に許容される塩および溶媒和物 を含む）、 シス−１，１−ジメチルエチル４−〔４−〔４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ） メチル〕フェニル〕−１−ピペラジニル〕−３−メチル−１−ピペリジンアセテ ート、ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物、トランス−４−〔 ４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−１−（２ −ヒドロキシ−２−オキソエチル）−１−メチルピペリジニウム塩（その生理学 的に許容される塩および溶媒和物を含む）、４−〔４−〔４−（アミノ（ヒドロ キシイミノ）メチル〕フェニル〕−１−ピペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸、 ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物、４−〔４−〔４−（イミ ノ〔（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ〕メチル〕フェニル〕−１−ピ ペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩およ び溶媒和物、 ４−〔４−〔６−（アミノイミノメチル）−３−ピリジニル〕−１−ピペラジニ ル〕−１−ピペリジン酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和 物、４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−２−メチル−１−ピ ペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩およ び溶媒和物、トランス−４−〔１−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕− ４−ピペリジニル〕−１−（２−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−１−メチル ピペリジニウム塩（その生理学的に許容される塩および溶媒和物を含む）、４− 〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕〔１，４′−ビピペリジン〕−１′− 酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物、 ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−１ −ピペリジン酢酸エチル、ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物 、４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）−２−ブロモフェニル〕−１−ピペ ラジニル〕−１−ピペリジン酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩および 溶媒和物、４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）−２−メチルフェニル〕− １−ピペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸、ならびにその生理学的に許容される 塩および溶媒和物、ラセミ混合物または単一エナンチオマーの形の４−〔４−〔 ４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α−メチル−１ −ピペリジン酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物、１′ −〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕〔４，４′−ビピペリジン〕−１− 酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物、 トランス−４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジ ニル〕−１−（２−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−１−（フェニルメチル） ピペリジニウム塩（その生理学的に許容される塩および溶媒和物を含む）、 シス−４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル 〕−１−（２−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−１−（フェニルメチル）ピペ リジニウム塩（その生理学的に許容される塩および溶媒和物を含む）、 シス−４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル 〕−３−メチル−１−ピペリジン酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩お よび溶媒和物、 ４−〔４−〔４−〔〔（エトキシカルボニル）アミノ〕イミノメチル〕フェニル 〕−１−ピペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸１，１−ジメチルエチル、ならび にその生理学的に許容される塩および溶媒和物、４−〔４−〔４−〔〔（エトキ シカルボニル）アミノ〕イミノメチル〕フェニル〕−１−ピペラジニル〕−１− ピペリジン酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物、 ４−〔４−〔４−〔イミノ〔（メトキシカルボニル）アミノ〕メチル〕フェニル 〕−１−ピペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸１，１−ジメチルエチル、ならび にその生理学的に許容される塩および溶媒和物、４−〔４−〔４−〔イミノ〔（ メトキシカルボニル）アミノ〕メチル〕フェニル〕−１−ピペラジニル〕−１− ピペリジン酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物、 ４−〔４−〔４〔〔（ジエトキシホスフィニル）アミノ〕イミノメチル〕フェニ ル〕−１−ピペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸１，１−ジメチルエチル、なら びにその生理学的に許容される塩および溶媒和物、４−〔４−〔４〔〔（ジエチ ルホスフィニル）アミノ〕イミノメチル〕フェニル〕−１−ピペラジニル〕−１ −ピペリジン酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物、 ４−〔４−〔４−〔（ベンゾイルアミノ）イミノメチル〕フェニル〕−１−ピペ ラジニル〕−１−ピペリジン酢酸１，１−ジメチルエチル、ならびにその生理学 的に許容される塩および溶媒和物、 ４−〔４−〔４−〔（ベンゾイルアミノ）イミノメチル〕フェニル〕−１−ピペ ラジニル〕−１−ピペリジン酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩および 溶媒和物、４−〔４−〔５−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕−２−ピリ ジニル〕−１−ピペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸１，１−ジメチルエチル、 ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物、 ４−〔４−〔５−（アミノイミノメチル）−２−ピリジニル〕−１−ピペラジニ ル〕−１−ピペリジン酢酸１，１−ジメチルエチル、ならびにその生理学的に許 容される塩および溶媒和物、および ４−〔４−〔５−（アミノイミノメチル）−２−ピリジニル〕−１−ピペラジニ ル〕−１−ピペリジン酢酸、ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和 物。 １２．式（Ｉ）の化合物が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、安息香 酸塩、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メ タンスルホン酸塩、スルファミン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、サリチル 酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルタコン酸塩、酢酸塩、トリカル バリル酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、またはナトリウム塩で ある、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。 １３．請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはそ れらの生理学的に許容される塩または溶媒和物の製造方法であって、（Ａ）Ｒ１ が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物を製造するために、 式（ＩＩ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（ここでＲｐは保護基を表す）をア ルキル化し、次いでアンモニア源と反応させるか、あるいは、（Ｂ）Ｒ１がヒド ロキシル基を表す式（Ｉ）の化合物を製造するために、 式（ＩＩＩ）の化合物、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）またはその保護された誘導体を、 ヒドロキシルアミンまたはその酸付加塩で処理するか、あるいは（Ｃ）Ｒ１がヒ ドロキシル基、Ｃ１−４アルキル基または２，２，２−トリフルオロエチル基を 表す式（Ｉ）の化合物を製造するために、式（ＩＩ）の化合物からチオイミダー トを生成し、次いでアミンＲ１ＮＨ２（ここでＲ１はヒドロキシ、Ｃ１−４アル キルまたは２，２，２−トリフルオロエチルを表す）と反応させるか、あるいは （Ｄ）式（ＩＶ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（ここでＲｐは保護基を表す）から イミダートを生成し、次いでアンモニア源、またはアミンＲｌＮＨ２（ここでＲ １はヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたは２，２，２−トリフルオロエチルを表 す）で処理するか、あるいは（Ｅ）式（Ｉ）の化合物を相互転換により式（Ｉ） の他の化合物とするか、あるいは （Ｆ）Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキルまたは２，２，２−トリフルオロエチルを 表し、ＺがＮを表す式（Ｉ）の化合物を製造するために、 式（ＸＩＩ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）（ここでＲ１は水素、Ｃ１−４ア ルキルまたは２，２，２−トリフルオロエチル）を水素化するか、あるいは（Ｇ ）任意の方法として、式（Ｉ）の保護された誘導体から保護基を除去する、 ことからなり、方法（Ａ）から（Ｇ）のいずれかに引き続いて、任意の工程とし て、薬学的に許容される誘導体の生成、塩の生成、および分離を行う、方法。 １４．請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはそ の生理学的に許容される塩または溶媒和物を、少なくとも一種の生理学的に許容 されるキャリアまたは賦形剤と共に含んでなる、医薬組成物。 １５．ヒト用または獣医学用の医薬として使用される、請求項１から１２のいず れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその生理学的に許容される塩また は溶媒和物。 １６．血栓性疾患の治療用または予防用の医薬の製造のための、請求項１から１ ２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその生理学的に許容される塩 または溶媒和物の使用。 １７．血栓性疾患にかかっているか、またはそれに対して罹病性のあるヒトまた は動物患者を治療する方法であって、該患者に、請求項１から１２のいずれか一 項に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその生理学的に許容される塩または溶媒 和物の有効量を投与することを含んでなる、方法。