JPH06340619A - グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤 - Google Patents

グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤

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JPH06340619A
JPH06340619A JP6088296A JP8829694A JPH06340619A JP H06340619 A JPH06340619 A JP H06340619A JP 6088296 A JP6088296 A JP 6088296A JP 8829694 A JP8829694 A JP 8829694A JP H06340619 A JPH06340619 A JP H06340619A
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pyrrolidinyl
trifluoroacetate
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スペンサー・ディ・キムボール
Jagabandhu Das
ジャガバンドゥ・ダス
Wan Fang Lau
ワン・ファン・ラウ
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 血栓形成の抑制に有用な、グアニジニルまた
はアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤
を提供する。 【構成】 下記式 で表される化合物もしくはその立体異性体または医薬的
に許容しうる塩。具体的な化合物の例を示すと次のもの
になる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はグアニジニルまたはアミ
ジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤、更に
詳しくは、トロンビン抑制剤であって血栓形成の抑制に
有用な、グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミ
ノ複素環化合物に関する。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明のグアニジニルまたはアミ
ジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤は、下
記式Ｉで示され、その全ての立体異性体および医薬的に
許容しうる塩をも包含する。
【化１４】 [式中、nは０、１または２;Ｒ1は−Ａ−Ｒ2、−ＣＯ−
Ａ−Ｒ2または−ＳＯ2−Ａ−Ｒ2、ここでＲ2はグアニジ
ン、アミジンまたはアミノ、およびＡは炭素数２〜６の
アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖、またはＲ1
は−(ＣＨ2)p−Ａ'−Ｒ2' −(ＣＨ2)p−ＣＯ−Ａ'−Ｒ2'、または−(ＣＨ2)p−Ｓ
Ｏ2−Ａ'−Ｒ2'、ここでpは０、１または２、Ｒ2'はア
ミジン、およびＡ'は式:
【化１５】 (式中、ＸはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ＝ＣＨ、Ｘ
がＣＨ2またはＣＨ＝ＣＨのとき、mは０、１、２、３ま
たは４、ＸがＯ、ＳまたはＮＨとき、mは２、３または
４、およびＹ1およびＹ2はそれぞれ独立してＨ、アルキ
ル、ハロまたはケトである)で示される、必要に応じて
アルキル、ＣＯまたはハロで置換された、４員〜８員の
アザシクロアルキル、アザヘテロアルキルまたはアザヘ
テロアルケニル環、またはＲ1は−(ＣＨ2)p−Ａ"−
Ｒ2"、−(ＣＨ2)p−ＣＯ−Ａ"−Ｒ2"、または−(ＣＨ2)
p−ＳＯ2−Ａ"−Ｒ2"、ここでＲ2"はグアニジン、アミ
ジンまたはアミノメチル、Ａ"はアリールまたはシクロ
アルキル、およびpは０、１または２;Ｒ3およびＲ4はそ
れぞれ独立して水素、低級アルキル、シクロアルキル、
アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ケト、チオケター
ル、チオアルキル、チオアリール、アミノまたはアルキ
ルアミノ、またはＲ3とＲ4はそれぞれ結合する炭素と共
に合してシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ル環を形成する基;Ｒ5は水素、ヒドロキシアルキル、ア
ミノアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、
アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アミドア
ルキル、アリールアルコキシアルキルまたはアミノ酸側
鎖基(これらの基のいずれかは保護されていてもよい);
およびＲ6は水素、
【化１６】 −ＳＯ2Ｒ7または−ＣＯ2Ｒ7、ここでＲ7は低級アルキ
ル、アリールまたはシクロヘテロアルキルである]
【０００３】本明細書でそれ自体または他の基の一部と
して用いる各種語句の定義は、以下の通りである。「低
級アルキル」または「アルキル」としては、炭素数１８以
下、好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖基の両方が包
含され、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペ
ンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノ
ニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種分
枝鎖異性体、並びにこれらの基であって、１、２または
３個のハロ置換基、アリール置換基、アルキルアリール
置換基、ハロアリール置換基、シクロアルキル置換基、
アルキルシクロアルキル置換基、アルケニル置換基、ア
ルキニル置換基、ヒドロキシまたはカルボキシ置換基を
有するものが挙げられる。
【０００４】「シクロアルキル」としては、炭素数３〜１
２、好ましくは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含さ
れ、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル、シクロデシルおよびシクロドデシルが挙げられ、
これらの基のいずれも、ハロゲン、低級アルキル、アル
コキシおよび／またはヒドロキシなどの置換基で置換さ
れていてもよい。「アリール」または「Ａr」とは、環部の
炭素数６〜１０のモノまたはジ環式芳香族基を指称し、
たとえばフェニルまたはナフチルが挙げられる。なお、
アリール(またはＡr)、フェニルまたはナフチルには、
置換アリール、置換フェニルまたは置換ナフチルも含ま
れ、これらはＡr、フェニルまたはナフチル上に１また
は２個の置換基、たとえば低級アルキル、シアノ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、カル
ボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ
ゲン(Ｃl、Ｂr、ＩまたはＦ)、低級アルコキシ、アリー
ルアルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、アルキルス
ルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリ
ールスルフィニルおよび／またはアリールスルホニルを
有しうる。
【０００５】「アラルキル」、「アリール−アルキル」また
は「アリール−低級アルキル」とは、アリール置換基を有
する上述の低級アルキル基を指称し、たとえばベンジル
が挙げられる。「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または
「アラルコキシ」としては、上記低級アルキル、アルキル
またはアラルキル基が酸素原子に結合したものが包含さ
れる。「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ
素または沃素を指称し、塩素が好ましい。
【０００６】「低級アルケニル」または「アルケニル」とし
ては、少なくとも１つの飽和炭素成分、たとえば−(Ｃ
Ｈ2)q−(qは１〜１４)で“Ｎ"から分離される１つの二
重結合を有する炭素数１６以下、好ましくは３〜１０の
炭素鎖が包含され、たとえば２−プロペニル、２−ブテ
ニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル
等が挙げられ、これらはＩ、ＣlまたはＦなどのハロゲ
ン置換基を有していてもよい。「低級アルキニル」または
「アルキニル」としては、少なくとも１つの飽和炭素成
分、たとえば−(ＣＨ2)q'−(q'は１〜１４)で“Ｎ"から
分離される１つの三重結合を有する炭素数１６以下、好
ましくは３〜１０の炭素鎖が包含され、たとえば２−プ
ロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙げられ
る。
【０００７】「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族基」
とは、１または２個のヘテロ原子、たとえば窒素、酸素
または硫黄を有する「５員または６員の芳香族環を指称
し、たとえば
【化１７】 等が挙げられる。かかるヘテロアリール環は、必要に応
じて、前記アリール環と縮合していてもよい。またヘテ
ロアリール環は、必要に応じて１または２個の置換基、
たとえばハロゲン(Ｃl、Ｂr、ＦまたはＣＦ3)、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、低級ア
ルキルアミノおよび／またはジ低級アルキルアミノを有
していてもよい。
【０００８】「シクロヘテロアルキル」とは、１または２
個のヘテロ原子、たとえば窒素、酸素および／または硫
黄を有する５、６または７員の飽和環を指称し、たとえ
ば
【化１８】 等が挙げられる。「アザヘテロアルケニル」とは、１また
は２個のヘテロ原子、たとえば窒素、酸素および／また
は硫黄を有する４〜８員の不飽和環を指称し、たとえば
【化１９】 が挙げられる。
【０００９】「アミノ酸側鎖」とは、公知のα−アミノ酸
を指称し、たとえばアルギニン、ヒスチジン、アラニ
ン、グリシン、リシン、グルタミン、ロイシン、バリ
ン、セリン、ホモセリン、アロトレオニン、ナフチルア
ラニン、イソロイシン、フェニルアラニン等が挙げられ
る。
【００１０】本発明化合物[Ｉ]にあって、nが０、Ｒ1が
【化２０】 または−ＣＨ2−(ＣＨ2)m−グアニジン、およびmが３、
４または５の化合物; Ｒ1がＡ"−Ｒ2"、Ａがフェニル、
およびＲ2"がアミジンの化合物; およびＲ1が−(ＣＨ2)
p−Ａ'−Ｒ2'または
【化２１】 、pが０または１、Ａ'がアザシクロアルキルまたはアザ
シクロアルケニル、およびＲ2'がアミジンの化合物が好
ましく、さらにかかる好ましい化合物における、Ｒ3お
よびＲ4はそれぞれＨ、Ｒ5はヒドロキシメチル、−ＣＨ
2ＣＯＯアルキル、またはベンジル、およびＲ6は
【化２２】 、Ｈ、ＢＯＣまたはＣＢＺである。
【００１１】最も好ましい本発明化合物[Ｉ]は、nが
０、Ｒ1が−(ＣＨ2)p−Ａ'−Ｒ2'または
【化２３】 、pが０または１、Ａ'が
【化２４】 、Ｒ2'がアミジン、Ｒ3およびＲ4がそれぞれＨ、Ｒ5が
ヒドロキシメチル、−ＣＨ2ＣＯＯＣＨ3、またはベンジ
ル、およびＲ6が
【化２５】 、Ｈ、ＢＯＣまたはＣＢＺの化合物である。
【００１２】本発明化合物[Ｉ]は、下記に示す反応工程
に従って製造することができる。反応工程Ｉ (Ｒ6≠Ｈ、Ｒ1が
【化２６】 、およびＲ2がグアニジンの場合の製造) Ａ．Ｒ6≠Ｈの場合
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【００１３】Ｂ．Ｒ6がＨおよびＲ1が−ＣＯ−Ａ−グア
ニジンまたは−ＣＯ−Ａ−アミンの場合 １)
【化３１】 ２）
【化３２】
【００１４】Ｃ．Ｒ１がＣＯ−Ａ−アミジンの場合
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【００１５】反応工程ＩＩ(Ｒ1が−Ａ−Ｒ2、Ｒ2がアミ
ノまたはグアニジンの場合の製造) Ａ．Ｒ6≠ＨおよびＲ2がアミノまたはグアニジンの場合
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【００１６】Ｂ．Ｒ6≠ＨおよびＲ2がグアニジンまたは
アミンの場合 １)
【化４０】 ２)
【化４１】
【００１７】Ｃ．Ｒ2がアミジンの場合
【化４２】
【化４３】
【００１８】反応工程ＩＩＩ(Ｒ1が−ＳＯ2−Ａ−Ｒ2の
場合の製造) Ａ．Ｒ2がグアニジンの場合
【化４４】
【化４５】
【化４６】
【００１９】Ｂ．Ｒ2がアミンの場合 １．
【化４７】 ２．
【化４８】
【００２０】Ｃ．Ｒ2がアミジンの場合
【化４９】
【００２１】反応工程ＩＶ(Ｒ1が−Ａ“−Ｒ2"の場合の
製造) A.R2がアミジンの場合
【化５０】
【化５１】
【化５２】
【００２２】Ｂ．Ｒ2"がアミノメチルの場合
【化５３】
【化５４】
【化５５】
【００２３】Ｃ．Ｒ2'がグアニジンの場合
【化５６】
【化５７】
【００２４】反応工程ＶＡ(Ｒ1が−(ＣＨ2)p−Ａ'−
Ｒ2'、Ｒ6がＨまたはそうでない場合の製造）
【化５８】
【化５９】
【化６０】
【００２５】反応工程ＶＢ（Ｒ1が
【化６１】 、Ｒ6がＨまたはそうでない場合の製造）
【化６２】
【化６３】
【化６４】
【化６５】
【００２６】上記反応工程Ｉ／Ａから明らかなように、
Ｒ１が
【化６６】 およびＲ2がグアニジンである本発明化合物[Ｉ]は、以
下の手順で製造される。トシレート[ＩＩ](Ｊ．ダスら
の「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(Ｖol．３５、２６１０頁、１９
９２年)の記載に準じ製造)(ここで、Ｐ．Ｇ．とはt−ブ
チルオキシカルボニル(ＢＯＣ)、カルボベンジルオキシ
(ＣＢＺ)、またはメチルオキシカルボニル(ＦＭＯＣ)な
どの保護基を表わす)を、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳ
Ｏ)またはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)などの不活性
有機溶媒の存在下、約５０〜９０℃の温度にて、ナトリ
ウムアジドによる置換反応に付して、アジド[ＩＩＩ]を
形成し、次いでＨ2／Ｐd−Ｃまたはトリフェニルホスフ
ィン／Ｈ2Ｏまたは水素化リチウムアルミニウム(ＬＡ
Ｈ)もしくは塩化錫などの還元剤と反応させて還元し、
対応するアミン[ＩＶ]を形成する。
【００２７】上記アミン[ＩＶ]をジメチルホルムアミド
(ＤＭＦ)、ＴＨＦまたはＮ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)
などの不活性有機溶媒の存在下、エチル３−(３−ジメ
チルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩(ＷＳＣ)ま
たはジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)と、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール・モノ水和物(ＨＯＢＴ)
およびＮ−メチルモルホリン(ＮＭＭ)の存在下で、保護
されたアミノ酸[Ａ](ここで、ＰＧ'は上記保護基ＰＧの
いずれかなどの保護基である)によるカルボジイミドカ
ップリング反応に付して、アミド[Ｖ]を形成する。アミ
ド[Ｖ]をジクロロメタン、クロロホルムまたはＴＨＦな
どの乾燥不活性有機溶媒の存在または非存在下、約−１
５〜＋２０℃の温度にて、トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)
(この場合ＰＧはＢＯＣ)またはＨ2／Ｐd−Ｃ(この場合
ＰＧはＣＢＺ)による処理で脱保護して、アミド[ＶＩ]
を形成する。次いでアミド[ＶＩ]を、アミン[ＩＶ]の場
合に記載したＷＳＣまたはＤＣＣとＨＯＢＴおよびＮＭ
Ｍの存在下、保護されたアミノ酸[Ｂ]によるカルボジイ
ミドカップリング反応に付して、化合物[ＶＩＩ]を形成
する。化合物[ＶＩＩ]をＴＦＡと反応させて(この場合
ＰＧはＢＯＣおよびＰＧ'はＢＯＣ以外の保護基)、化合
物[ＶＩＩ]の保護基ＰＧを脱離し、部分的に保護された
化合物[ＶＩＩＩ]を形成する。次に化合物[ＶＩＩＩ]を
ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ＴＨＦまたはＮ−メチ
ルピロリドンなどの不活性有機溶媒の存在下、ＷＳＣま
たはＤＣＣと、ＨＯＢＴおよびＮＭＭの存在下で、酸Ｒ
7ＣＯＯＨで処理するカルボジイミドカップリング反応
に付して、化合物[ＩＸ]を形成する。別法として、化合
物[ＶＩＩＩ]をＲ7ＳＯ2Ｃlおよびトリエチルアミンま
たはＲ7ＯＣＯＣlおよびトリエチルアミンで処理して、
化合物[ＩＸ]を形成してもよい。次いで化合物[ＩＸ]を
Ｈ2／Ｐd−ＣまたはＨＢr／酢酸(ＨＯＡc)で処理して
(この場合ＰＧ'はＣＢＺ)、本発明化合物[ＩＡ]を形成
する。この化合物[ＩＡ]を通常の操作で分離し、次いで
所望異性体をエタノールなどのアルコール溶媒の存在
下、アミジンスルホン酸、または他のグアニル化剤、た
とえば１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンでグア
ニル化を行い、本発明化合物[ＩＢ]を形成する。
【００２８】上記反応工程Ｉ／Ｂ１によれば、Ｒ6がＨ
およびＲ1が−ＣＯ−Ａ−グアニジンである本発明化合
物[Ｉ]は、以下の手順で製造することができる。すなわ
ち、アミド[ＶＩＩ]をＴＦＡで脱保護し(この場合ＰＧ'
はＢＯＣおよびＰＧはＢＯＣではない)、脱保護したア
ミドをアミジンスルホン酸で処理してグアニル化を行い
(化合物[ＩＡ]の場合と同様)、次いで残った保護基ＰＧ
をＨ2／Ｐd−Ｃで処理して脱離し(この場合ＰＧはＣＢ
Ｚ)、本発明化合物[ＩＣ]を形成する。上記反応工程１
／Ｂ２において、Ｒ6がＨおよびＲ1が−ＣＯ−Ａ−ＮＨ
2である本発明化合物[Ｉ]は以下の手順で製造される。
すなわち、化合物[ＩＡ]をＴＦＡ(この場合Ｒ6はＢＯ
Ｃ)またはＨ2／Ｐd−Ｃ(この場合Ｒ6はＣＢＺ)で脱保護
して、本発明化合物[ＩＤ]を形成する。
【００２９】上記反応工程Ｉ／Ｃにおいて、Ｒ1が−Ｃ
Ｏ−Ａ−Ｒ2およびＲ2がアミジンである本発明化合物
[Ｉ]は以下の手順で製造することができる。すなわち、
アミン[ＩＶ]をＷＳＣ、ＨＯＢＴおよびトリエチルアミ
ンの存在下、約−３０〜＋５０℃の温度にて、酸[Ｃ]で
処理してニトリル[Ｘ]を形成し、次いでメタノールの存
在下ＨＣlで処理するアミジン形成に付した後、得られ
る化合物をアンモニア／メタノールと反応させて、アミ
ジン[ＸＩ]を形成する。このプロセスで保護基ＰＧ＝Ｂ
ＯＣのとき、該ＰＧを脱離する。次いでアミジン[ＸＩ]
をＷＳＣまたはＤＣＣとＨＯＢＴおよびＮＭＭの存在下
(アミド[ＩＶ]の場合と同様)、保護されたアミノ酸[Ｂ]
によるカルボジイミドカップリング反応に付してアミジ
ン[ＸＩＩ]を形成し、次いでＴＦＡで脱保護して(この
場合ＰＧ'はＢＯＣ)、Ｒ6がＨの本発明化合物[ＩＥ]を
形成する。アミジン[ＩＥ]をカップリング剤: Ｒ7ＣＯ
ＯＨ、Ｒ7ＯＣＯＣlまたはＲ7ＳＯ2Ｃlとカップリング
反応させて(アミド[ＶＩＩＩ]の場合と同様)、Ｒ6がＨ
でない本発明のアミジン化合物[ＩＦ]を形成してもよ
い。
【００３０】上記反応工程ＩＩ／Ａにおいて、Ｒ1が−
Ａ−Ｒ2およびＲ2がアミノまたはグアニジンである本発
明化合物[Ｉ]は、出発物質としてアミン[ＩＶ]を用い以
下の手順で製造される。すなわち、アミン[ＩＶ]をジク
ロロメタン、クロロホルムまたはエーテルなどの不活性
有機溶媒およびピリジン、トリエチルアミンまたはＮＭ
Ｍなどの弱有機塩基の存在下、無水トリフルオロ酢酸で
処理してアシル化を行い、トリフルオロアセトアミド
[ＸＩＩＩ]を形成し、次いで炭酸アルカリ金属などの塩
基およびＤＭＳＯまたはＤＭＦなどの不活性有機溶媒の
存在下、ブロモアルキルフタルイミド[Ｃ]で処理してア
ルキル化を行い、保護されたフタルイミド誘導体[ＸＩ
Ｖ]を形成する。このフタルイミド誘導体[ＸＩＶ]をた
とえば、ＴＦＡ(この場合ＰＧはＢＯＣ)で処理して脱保
護を行い、フタルイミド誘導体[ＸＶ]を形成し、次いで
上記反応工程Ｉにおいてアミン[ＩＶ]の場合に記載した
のと同様、ＷＳＣまたはＤＣＣと、ＨＯＢＴおよびＮＭ
Ｍの存在下、アミノ酸誘導体[Ｄ]とカップリング反応さ
せて、フタルイミド誘導体[ＸＶＩ]を形成する。このフ
タルイミド誘導体[ＸＶＩ]をエタノールなどのアルコー
ル溶媒の存在下ヒドラジンまたはメチルヒドラジンで、
次いで炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基／メ
タノールで処理して脱保護を行い、本発明のアミン化合
物[ＩＧ]を形成する。次にアミン化合物[ＩＧ]を上記反
応工程Ｉ／Ａにおける化合物[ＩＡ]の場合と同様に、グ
アニル化に付して、本発明のグアニジン化合物[ＩＨ]を
形成する。
【００３１】Ｒ6がＨおよびＲ1が−Ａ−Ｒ2およびＲ2が
グアニジンまたはアミンである本発明化合物[Ｉ]は、上
記反応工程ＩＩ／Ｂ１およびＢ２のそれぞれの記載と同
様にして製造される。すなわち、化合物[ＩＨ](この場
合Ｒ6はＣＢＺ)または化合物[ＩＧ](この場合Ｒ6はＣＢ
Ｚ)をＨ2／Ｐd−Ｃで脱保護することにより、本発明の
グアニジン化合物[ＩＪ]およびアミノ化合物[ＩＫ]を形
成する。
【００３２】上記反応工程ＩＩ／Ｃにおいて、Ｒ1が−
Ａ−Ｒ2およびＲ2がアミジンである本発明化合物[Ｉ]は
以下の手順で製造される。すなわち、化合物[ＸＩＩＩ]
を塩基、たとえば炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属
の存在下、ニトリル[Ｅ]でアルキル化してニトリル[Ｘ
ＶＩＩ]を形成し、次いでＴＦＡ(この場合ＰＧはＢＯ
Ｃ)で脱保護した後、上記反応工程Ｉ／Ａにおける化合
物[ＶＩ]の場合と同様に、アミノ酸[Ｄ]およびＷＳＣま
たはＤＣＣと、ＨＯＢＴおよびＮＭＭによるカルボジイ
ミドカップリング反応に付して、ニトリル[ＸＶＩＩＩ]
を形成する。次にニトリル[ＸＶＩＩＩ]をエタノールな
どのアルコール溶媒の存在下、ＨＣlおよびアンモニア
で処理して、本発明のアミジン化合物[ＩＬ]を形成す
る。化合物[ＸＶＩＩＩ]のＲ6がＢＯＣのとき、最終生
成物のＲ6はＨとなる。
【００３３】Ｒ1が−ＳＯ2−Ａ−Ｒ2およびＲ2がグアニ
ジンである本発明化合物[Ｉ]は、出発物質としてアジド
[ＩＩＩ]を用い、上記反応工程ＩＩＩ／Ａの記載に従っ
て製造される。すなわち、アジド[ＩＩＩ]をＴＦＡ(こ
の場合ＰＧはＢＯＣ)で脱保護し、次いで形成する脱保
護された化合物をＷＳＣまたはＤＣＣと、ＨＯＢＴおよ
びＮＭＭ(上記反応工程Ｉの化合物[ＶＩ]の場合と同様)
の存在下、アミノ酸[Ｄ]で処理するカルボジイミドカッ
プリング反応に付して、アジド[ＸＩＸ]を形成する。ア
ジド[ＸＩＸ]を、上記反応工程Ｉにおける化合物[ＩＩ
Ｉ]の還元の場合と同様に、Ｈ2／Ｐd−Ｃまたは他の還
元剤で処理して還元を行い、対応するアミンを形成し、
次いでジクロロメタンまたは他の不活性溶媒(たとえば
クロロホルムまたはエーテル)、およびトリエチルアミ
ンまたはピリジンなどの弱有機塩基の存在下、約−３０
〜＋５０℃の温度にて、スルホニルクロリド[Ｆ]で処理
してスルホニル化を行い、ブロモスルホンアミド[ＸＸ]
を形成する。次いでこの化合物[ＸＸ]を、ＤＭＦまたは
ＤＭＳＯなどの不活性有機溶媒の存在下、ナトリウムア
ジドと反応させて、アジド[ＸＸＩ]を形成し、次いで脱
保護を行ってから、グアニル化を行い(上記反応工程Ｉ
／Ａの化合物[ＩＸ]の場合と同様)、本発明のグアニジ
ン化合物[ＩＭ]を形成する。次いでこのグアニジン化合
物[ＩＭ]を、上述のＲ6がＣＢＺまたはＢＯＣの場合に
脱保護を行って、本発明化合物[ＩＮ]を形成してもよ
い。
【００３４】上記反応工程ＩＩＩ／Ｂ１において、Ｒ1
が−ＳＯ2−Ａ−ＮＨ2およびＲ6がＨである本発明化合
物[Ｉ]の、かつ出発物質としてアジド[ＸＸＩ]を用いる
製造法が示され、すなわち、アジド[ＸＸＩ]を還元し
て、Ｒ6がＨのアミン[ＩＯ]を形成する。上記反応工程
ＩＩＩ／Ｂ２において、Ｒ1が−ＳＯ2−Ａ−ＮＨ2およ
びＲ6がＨ以外の本発明化合物[Ｉ]は、出発物質として
アジド[ＸＸＩ]を用い以下の手順で形成される。すなわ
ち、アジド[ＸＸＩ]を脱保護し、次いでＲ7ＣＯＯＨ、
Ｒ7ＳＯ2ＣlまたはＲ7ＯＣＯＣl(上記反応工程Ｉの化合
物[ＶＩＩＩ]の場合と同様)とカップリング反応させ
て、アミン[ＩＰ]を形成する。
【００３５】Ｒ1が−ＳＯ2−Ａ−アミジンである本発明
化合物[Ｉ]は、上記反応工程ＩＩＩ／Ｃで示されるよう
にして製造される。すなわち、化合物[ＸＸ]をシアニド
と反応させる置換反応に付して、ニトリル[ＸＸＩＩ]を
形成し、次いでエタノールの存在下、ＨＣlおよびＮＨ3
で処理してアミジン化を行い(上記反応工程Ｉ／Ｃの化
合物[ＩＶ]の場合と同様)、本発明のアミジン[ＩＱ]を
形成する(この場合、化合物[ＸＸＩＩＩ]のＲ6がＢＯＣ
のとき、アミジン[ＩＱ]のＲ6はＨ)。
【００３６】Ｒ1が−Ａ"−Ｒ2"およびＲ2"がアミジンで
ある本発明化合物[Ｉ]の、かつ出発物質としてアルコー
ル[ＸＸＩＶ]を用いる製造法が上記反応工程ＩＶ／Ａに
示され、すなわち、アルコール[ＸＸＩＶ]をＤＭＳＯ、
エーテルまたは塩化メチレンなどの不活性有機溶媒、お
よびトリエチルアミンなどの弱有機塩基の存在下、たと
えば塩化オキサリルまたは他の酸化剤(たとえばピリジ
ン・ＳＯ3または重クロム酸ピリジニウム)で処理して酸
化し、アルデヒド[ＸＸＶ]を形成し、次いでメタノール
の存在下ＮaＣＮＢＨ3、または酢酸の存在下ＮaＢ(ＯＡ
c)3Ｈおよびジクロロエチレンと、ニトリル[Ｆ]で処理
する還元アミノ化に付して、ニトリル[ＸＸＶＩ]を形成
する。ニトリル[ＸＸＶＩ]をエタノールの存在下、ＨＣ
l次いでアンモニアと反応させて、アミジン[ＸＸＶＩ
Ｉ]を形成する(この場合、保護基ＰＧ＝ＢＯＣのとき、
該ＰＧを脱離する)。形成したアミジン[ＸＸＶＩＩ]
を、ＷＳＣまたはＤＣＣ、およびＨＯＢＴの存在下(上
記反応工程Ｉ／Ａの化合物[ＶＩ]の場合と同様)、アミ
ノ酸カップリング剤[Ｂ]で処理するカルボジイミドカッ
プリング反応に付して、アミジン[ＸＸＶＩＩＩ]を形成
し、次いで脱保護を行って、Ｒ6がＨの本発明のアミジ
ン化合物[ＩＲ]を形成する。
【００３７】アミジン化合物[ＩＲ]をＲ7ＣＯＯＨ、Ｒ7
ＳＯ2ＣlまたはＲ7ＯＣＯＣlによるカップリング反応に
付して(上記反応工程Ｉ／Ａの化合物[ＶＩＩＩ]の場合
と同様)、Ｒ6がＨ以外の本発明のアミジン化合物[ＩＳ]
を形成する。Ｒ1が−Ａ"−ＣＨ2ＮＨ2である本発明化合
物[Ｉ]は、上記反応工程ＩＶ／Ｂで示されるように製造
され、すなわち、保護されたアミン[Ｇ]および上記反応
工程ＩＶ／Ａのアルデヒド[ＸＸＶ]の場合に記載した操
作を用いて、アルデヒド[ＸＸＶ]を還元アミノ化に付し
て、保護されたアミン[ＸＸＩＸ]を形成し、次いで脱保
護し、カップリング剤[Ｂ]とカップリング反応させ(上
記反応工程Ｉ／Ａの化合物[ＶＩ]の場合と同様)、保護
されたアミン[ＸＸＸ]を形成し、次いで脱保護して化合
物[ＸＸＸＩ]を形成する。次にこの化合物[ＸＸＸＩ]を
脱保護してＲ6がＨの本発明のアミン化合物[ＩＴ]を形
成するか、あるいは化合物[ＸＸＸＩ]をカップリング反
応に付して(上記反応工程Ｉ／Ａの化合物[ＶＩＩＩ]の
場合と同様)、本発明のアミン化合物[ＩＵ]を形成して
もよい。
【００３８】上記反応工程ＩＶ／Ｃにおいて、Ｒ1が−
Ａ"−Ｒ2"およびＲ2"がグアニジンである本発明化合物
[Ｉ]は、出発物質としてアルデヒド[ＸＸＶ]を用いた以
下の手順で製造される。すなわち、アルデヒド[ＸＸＶ]
を脱保護し、アミノ酸[Ｄ]によるカルボジイミドカップ
リング反応に付して(上記反応工程ＩＩ／Ｃの場合と同
様)、アルデヒド[ＸＸＸＩＩ]を形成する。次いでアル
デヒド[ＸＸＸＩＩ]をアミン[Ｈ]による還元アミノ化に
付して(上記反応工程ＩＶ／Ａの化合物[ＸＸＩ]の場合
の操作を使用)、化合物[ＸＸＸＩＩＩ]を形成し、次い
で脱保護し、グアニル化して(上記反応工程Ｉ／Ａの化
合物[ＩＡ]の場合と同様)、本発明のグアニジン化合物
[ＩＷ]を形成する。グアニジン[ＩＷ]のＲ6がＣＢＺの
場合、グアニジン[ＩＷ]をＨ2／Ｐd−Ｃで還元して、本
発明のグアニジン化合物[ＩＹ]を形成してもよい。
【００３９】上記反応工程Ｖ／Ａから明らかなように、
化合物[ＩＺ]および[ＩＺ']は、以下の手順で製造する
ことができる。すなわち、上記アルコール[ＸＸＩＶ]を
脱保護し、次いで遊離アミンを保護されたアミノ酸とカ
ップリング反応させて、アルコール[ＸＸＸＩＶ]を得
る。前記化合物[ＸＸＶ]の製造法に従って、アルコール
[ＸＸＸＩＶ]をアルデヒド[ＸＸＸＶ]に酸化する。前記
化合物[ＸＸＩＸ]の製造で述べた還元アミノ化法を用
い、上記アルデヒド[ＸＸＸＶ]を化合物[ＸＸＸＶＩ]と
カップリング反応させて、化合物[ＩＺ]を得る。Ｒ6＝
Ｈの場合、化合物[ＩＺ]を脱保護して(Ｒ6＝ＣＢＺのと
きＰd−Ｃ／Ｈ2で)、化合物[ＩＺ']を得ることができ
る。上記反応工程ＩＩＩ／Ａの記載に従い、アジド[Ｘ
ＩＸ]を還元してアミン[ＸＸＸＶＩＩ]を得ることによ
り、以下の手順で化合物[ＩＺ2]および[ＩＺ3]を製造す
ることができる。すなわち、アミン[ＸＸＸＶＩＩ]を、
前記化合物[Ｖ]の製造で述べた標準カルボジイミドカッ
プリング反応法を用いて、酸[ＸＸＸＶＩＩＩ]とカップ
リング反応させ、化合物[ＸＸＸＩＸ]を得る。化合物
[ＸＸＸＩＸ]を脱保護し(ＰＧ＝ＢＯＣのときＴＦＡ
で)、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンなどの
試薬でグアニル化して、化合物[ＩＺ2]を得る。Ｒ6＝Ｃ
ＢＺの場合、化合物[ＩＺ2]を脱保護して、Ｒ6＝Ｈの化
合物[ＩＺ3]を得ることができる。
【００４０】本発明化合物[Ｉ]は、以下の操作によって
医薬的に許容しうる酸付加塩として得ることができる。
すなわち、遊離塩基を塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マレイ
ン酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、グルコン酸、安息香
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、p−トルエンスルホン酸などの酸と反応させ
る。
【００４１】本発明化合物は、セリンプロテアーゼ抑制
剤であって、特にトロンビン、ファクターＸaおよび／
またはトリプシンを抑制しうる。本発明化合物は、トロ
ンビンの生成および／または作用を必然的に伴うプロセ
スの治療または予防に有用である。このプロセスには、
凝固カスケードが賦活される多数の血栓性および血栓前
の状態が含まれ、たとえば、これらに限定されるもので
はないが、深静脈血栓症(ＤＶＴ)、播種性血管内凝固障
害(ＤＩＣ)、カサバチ−メリット(Ｋasabach−Ｍerrit
t)症候群、肺塞栓症、心筋梗塞、発作、手術(たとえ
ば、股関節部交換および終末切除)の血栓塞栓合併症お
よび末梢動脈閉塞が挙げられる。かかる凝固プロセスに
関する作用に加えて、トロンビンは多数の細胞(たとえ
ば好中球、線維芽細胞、内皮細胞、平滑筋細胞)を賦活
することがわかった。従って、本発明化合物は、成人呼
吸窮迫症候群、敗血性ショック、敗血症、炎症性反応、
たとえばこれらに限定されないが、水腫、急性もしくは
慢性アテローム硬化および再潅流障害の治療または予防
にも有用である。
【００４２】また本発明化合物は、新生物(腫瘍)／転移
(特にフィブリンを用いるもの)並びにアルツハイマー病
およびパーキンソン病などの神経変質病の治療にも使用
することができる。さらに本発明化合物は、内因性事情
(アテローム硬化プラクの破裂)または外因性事情(侵入
性心臓処置)によって誘発する動脈損傷に伴う再狭窄症
を予防するのにも使用しうる。また本発明化合物は、た
とえば透析および手術(冠動脈バイパス手術など)に必要
な、体外血液循環における抗凝固剤としても使用しう
る。
【００４３】さらにまた本発明化合物は、血栓溶解剤、
たとえば組織プラスミノーゲン賦活剤(天然または組換
型)、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキ
ナーゼ、アニソル化(anisolated)ストレプトキナーゼ／
プラスミノーゲン賦活剤錯体(ＡＳＰＡＣ)、動物唾液腺
プラスミノーゲン賦活剤等と組合せて使用しうる。本発
明化合物は、成功した血栓溶解療法に伴う再閉塞を予防
および／または再潅流までの時間を短縮するのに相乗的
に作用しうる。また本発明化合物は、使用すべき血栓溶
解剤の用量低下を可能ならしめることから、潜在的出血
副作用を最小化しうる。
【００４４】さらにまた本発明化合物は、他の抗血栓剤
または抗凝固剤、たとえばトロンボキサンレセプタ拮抗
剤、プロスタシクリン擬態剤(mimetiis)、ホスホジエス
テラーゼ抑制剤、フィブリノーゲン拮抗剤等と組合せて
使用することもできる。トリプシンを抑制する本発明化
合物は、膵炎の治療にも有用である。本発明化合物は、
上述の疾病にかかりやすい公知の種々の哺乳動物、たと
えばヒト、ネコ、イヌ等に対して、約０．１〜１００mg
／kg、好ましくは約０．２〜５０mg／kg、より好ましく
は約０．５〜２５mg／kg(または約１〜２５００mg、好
ましくは約５〜２０００mg)の用量範囲内の有効量で、
１日当り１回または２〜４回の分割用量の生活規則にお
いて、経口または非経口投与することができる。有効成
分として、本発明化合物[Ｉ]の１種または２種以上の混
合物を、単位投与製剤当り約５〜５００mg含有する錠
剤、カプセル剤、溶液または懸濁液などの組成物剤形で
用いることができる。かかる有効成分は、許容医薬実務
で要求される、生理学的に許容しうるビヒクルまたは担
体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等
といっしょに通常の方法で調合されてよい。
【００４５】
【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体
例である。なお、例文中、他に特別な指示がない限り、
全ての温度は℃で表わす。 実施例１ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−４−アミノ−Ｎ−[[１−[３−ヒド
ロキシ−２−[(２−ナフタレニルスルホニル)アミノ]−
１−オキソプロピル]−２−ピロリジニル]メチル]ブタ
ンアミド塩酸塩の製造:− Ａ．(Ｓ)−２−(アジドメチル)−１−ピロリジンカルボ
ン酸１,１−ジメチルエチルエステル (Ｓ)−２−[[[(４−メチルフェニル)スルホニル]オキ
シ]メチル]−１−ピロリジンカルボン酸１,１−ジメチ
ルエチルエステル(３．５５g、１０ミリモル、Ｊ．ダス
らの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」,１９９２年、Ｖol．３５、２
６１０頁参照)をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)(４０
ml)に溶解し、ナトリウムアシド(９８０mg、１５ミリモ
ル)で処理する。混合物を７０℃で５時間加熱し、次い
で冷却し、エーテルで希釈する。水(５０ml×３)で洗っ
た後、エーテル層を乾燥(ＭgＳＯ4)し、溶媒を減圧除去
して、標記Ａ化合物を無色油状物で得(２．０５g、９１
％)、精製せずに用いる。
【００４６】Ｂ．Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−プロリン・メチルア
ミン 上記Ａアジド(１．４５g、６．４ミリモル)を無水エタ
ノール(５０ml)に溶解し、１０％パラジウム／炭素(２
９０mg)で処理する。フラスコに三方ストップコックを
介して、水素充満バルーンを装備する。フラスコ内の空
気を減圧下で排気し、次いでフラスコにバルーンから水
素を充填せしめる。この操作を３回繰返す。混合物を水
素雰囲気中、一夜撹拌する。次いでＭgＳＯ4のパッド
で、触媒を濾去し、パッドをさらにエタノールで洗う。
溶媒を減圧除去して、標記Ｂ化合物を無色油状物で得る
(１．１９g、９３％)。
【００４７】Ｃ．(Ｓ)−２−[[[１−オキソ−４−[[(フ
ェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]ブチル]アミノ]メ
チル]−１−ピロリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチ
ルエステル 上記ＢのＮ−ＢＯＣ−Ｌ−プロリン・メチルアミン
(１．０４g、５．２ミリモル)およびＮ−ＣＢＺ−４−
アミノ酪酸(１．２４g、５．２ミリモル)を、室温(Ｒ
Ｔ)にてジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(２０ml)に溶解
する。ＨＯＢＴ(７０２mg、５．２ミリモル)、ＷＳＣ
(９９５mg、５．２ミリモル)およびＮＭＭ(５７０μl、
５．２ミリモル)を加える。反応液を１６時間(h)撹拌
し、酢酸エチル(５０ml)と１０％ＫＨＳＯ4(１００ml)
間に分配する。水性層を酢酸エチル(５０ml×２)で抽出
し、有機層をコンバインする。コンバインした有機層を
飽和ＮaＨＣＯ3(５０ml)および飽和ＮaＣl(５０ml)で洗
い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して油状物
を得る。この粗物質をシリカゲルにて、クロマトグラフ
ィーで精製する。酢酸エチル／ヘキサン(２:１)、次い
で酢酸エチルで溶離して、標記Ｃ化合物(１．８０９g、
８３％)を粘稠油状物で得、これをＮＭＲで特性決定
し、次工程に用いる。
【００４８】Ｄ．(Ｓ)−４−[[(フェニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−Ｎ−(２−ピロリジニルメチル)ブタン
アミド・トリフルオロアセテート塩 上記ＣのＢＯＣ誘導体(９１５mg、２．１９ミリモル)を
トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)(１５ml)に溶解し、ＲＴにて
８０分間撹拌する。ＴＦＡを減圧下、蒸留およびトルエ
ンとの共蒸発で除去して、標記Ｄアミンを得る。
【００４９】Ｅ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−[２−オキソ−２
−[２−[[[１−オキソ−４−[[(フェニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]ブチル]アミノ]メチル]−１−ピロリジ
ニル]−１−[(フェニルメトキシ)メチル]エチル]カルバ
ミン酸１,１−ジメチルエチルエステル 上記Ｄの粗ＴＦＡ塩(２．１９ミリモル)およびＢＯＣ−
Ｓer(ＯＢu)−ＯＨ(７１０mg、２．４１ミリモル)を、
ＲＴにてＤＭＦ(１０ml)に溶解する。ＨＯＢＴ(３２６m
g、２．４１ミリモル)、ＷＳＣ(４６３mg、２．４１ミ
リモル)およびＮＭＭ(５７０μl)を加える。反応液を１
８h撹拌し、酢酸エチル(５０ml)と飽和ＫＨＳＯ4溶液
(５０ml)間に分配する。水性層を酢酸エチル(５０ml×
２)で再抽出し、有機層をコンバインする。コンバイン
した有機層を飽和ＮaＨＣＯ3(３０ml)および飽和ＮaＣl
で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。
残った黄色油状物をシリカゲルにて、クロマトグラフィ
ーで精製する。酢酸エチルで溶離して、標記Ｅ化合物
(６１１mg、４７％)を得、ＮＭＲで特性決定する。
【００５０】Ｆ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[[１−[２−
[(２−ナフタレニルスルホニル)アミノ]−１−オキソ−
３−(フェニルメチル)プロピル]−２−ピロリジニル]メ
チル]−４−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]
ブタンアミド 上記ＥのＢＯＣ誘導体(６１０mg、１．０２ミリモル)を
ＴＦＡ(１５ml)に溶解し、ＲＴで１００分撹拌する。Ｔ
ＦＡを減圧下、蒸留およびトルエンとの共蒸発で除去す
る。この粗ＴＦＡ塩をジクロロメタン(１５ml)に溶解
し、氷浴で冷却し、２−ナフチルスルホニルクロリド
(アルドリッチ(Ａldrich)、２５４mg、１．１２ミリモ
ル)、次いでトリエチルアミン(８５５μl、６．１２ミ
リモル)を加える。溶液をＲＴまで加温し、１．７５h撹
拌した後、ジクロロメタン(５０ml)で希釈する。この溶
液を硫酸水素カリウム溶液(３０ml×２)および飽和Ｎa
ＨＣＯ3(３０ml×２)で洗い、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、蒸発して粗標記Ｆ化合物を得る。この粗生成物を
シリカゲルにてクロマトグラフィーに付し、ＥtＯＡc／
ヘキサン(２:１)で溶離した後、ＥtＯＡc、次いで５％
ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離して、標記Ｆスルホンアミド
を泡状物で得る(３８４mg、７２％、２ステップ全量)。
【００５１】Ｇ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−４−アミノ−Ｎ
−[[１−[３−ヒドロキシ−２−[(２−ナフタレニルス
ルホニル)アミノ]−１−オキソプロピル]−２−ピロリ
ジニル]メチル]ブタンアミド・塩酸塩 上記Ｆ化合物(４８０mg、０．７１ミリモル)を、予め塩
化アセチル(１．４ml)を加えたエタノール(６０ml)に溶
解し、混合物を１０％Ｐd−Ｃ(１５０mg)上で５５psiに
て水素添加する。１７h後、追加の触媒(１００mg)およ
び塩化アセチル(０．５ml)を加える。さらに１８h後、
反応混合物を濾過し、残留触媒をＥtＯＨで洗う。濾液
を減圧濃縮して、標記デス(des)−ベンジル,デス−ＣＢ
Ｚ化合物を得る。
【００５２】実施例２ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−４−[(アミノイミノメチル)アミ
ノ]−Ｎ−[[１−[３−ヒドロキシ−２−[(２−ナフタレ
ニルスルホニル)アミノ]−１−オキソプロピル]−２−
ピロリジニル]メチル]ブタンアミド・トリフルオロアセ
テート(１:１)塩の製造:−実施例１化合物(０．７１ミ
リモル)をエタノール(２０ml)に溶解し、これにアミジ
ンスルホン酸(１２４mg、１．０ミリモル)およびトリエ
チルアミン(２７０μl、１．９ミリモル)を加える。
２．５h後、混合物をセライト(celite)パッドで濾過
し、エタノールで洗い、濾液を濃縮乾固する。粗物質を
分取ＨＰＬＣで精製して、白色固体(２１８mg、実施例
１／Ｆからの全収率４７％)を得る。純度＞９８％。 [α]D＝−３７．２°(c＝０．９、ＭeＯＨ) 元素分析(１．２５ＴＦＡ＋０．６０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４６．５５、Ｈ５．２８、Ｎ１２．７７、Ｆ
１０．８３、Ｓ４.８７ 実測値:Ｃ４６．５４、Ｈ５．５６、Ｎ１２．６９、Ｆ
１０．８０、Ｓ４.９３
【００５３】実施例３ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[２−[２−[[(４−アミノブチル)
アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−２−オキソ−１
−(フェニルメチル)エチル]カルバミン酸フェニルメチ
ルエステルの製造:− Ａ．(Ｓ)−２−[[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチ
ル]−１−ピロリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
エステル ジクロロメタン(５０ml)およびピリジン(１０ml)中の実
施例１／ＢのＮ−ＢＯＣ−Ｌ−プロリンメチルアミン化
合物(２．６４g、１３．２７ミリモル)の溶液を０℃に
冷却し、無水トリフルオロ酢酸(３．７８ml、２６．５
５ミリモル)で滴下処理する。反応液を室温までゆっく
り加温せしめ、一夜撹拌放置する。混合物を酢酸エチル
(１５０ml)で希釈し、飽和硫酸銅溶液(５０ml×５)およ
び塩水(３０ml×３)で洗い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、溶媒を
減圧除去して、標記Ａ化合物を黄色油状物(３．５１６
g、８４％)で得、精製せずに用いる。
【００５４】Ｂ．(Ｓ)−２−[[[４−(１．３−ジヒドロ
−１,３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)
ブチル](トリフルオロアセチル)アミノ]メチル]−１−
ピロリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル 上記Ａトリフルオロアセトアミド(３．５１４g、１１．
１２ミリモル)およびＮ−(４−ブロモブチル)−フタル
イミド(３．１３６g、１１．１２ミリモル)をＤＭＦ(６
０ml)に溶解し、炭酸セシウム(７．２５g、２２．２４
ミリモル)で処理する。反応液を５５℃に維持した油浴
で２２時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル(１５
０ml)と水(１００ml)間に分配する。各層を分離し、水
性層を酢酸エチル(５０ml)で再抽出する。コンバインし
た有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮す
る。粗物質をシリカゲル(メルク、４００ml)にて、２０
〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラ
フィーに付して精製し、標記Ｂ化合物(２．７７３g、５
０％)を粘稠泡状物で得る。
【００５５】Ｃ．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[２−[２−
[[[(４−(１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−
イソインドール−２−イル)ブチル](トリフルオロアセ
チル)アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−２−オキソ
−１−(フェニルメチル)エチル]カルバミン酸フェニル
メチルエステル 上記ＢのＢＯＣ誘導体(２．２７g、４．５６７ミリモ
ル)をジクロロメタン(１０ml)およびＴＦＡ(３０ml)に
溶解し、ＲＴにて２．５h撹拌する。ＴＦＡを減圧下、
蒸留およびトルエンとの共蒸発で除去して、アミンのＴ
ＦＡ塩を得る。この塩とＺ−Ｄ−フェニルアラニン
(１．５０g、５．０２ミリモル)をＲＴにてＤＭＦ(２０
ml)に溶解する。ＨＯＢＴ(６８０mg、５．０２ミリモ
ル)、ＷＳＣ(９６５mg、５．０２ミリモル)およびＮＭ
Ｍ(１．１ml、１０ミリモル)を加える。反応液を１６h
撹拌し、酢酸エチル(７０ml)と１０％ＫＨＳＯ4(７０m
l)間に分配する。水性層を酢酸エチル(７０ml×２)で抽
出し、有機層をコンバインする。コンバインした有機層
を飽和ＮaＨＣＯ3(５０ml)および飽和ＮaＣl(５０ml)で
洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して粘稠
油状物を得る。この粗物質をシリカゲルにてクロマトグ
ラフィーに付して精製する。酢酸エチル／ヘキサン(１:
１)、次いで酢酸エチルで溶離して、標記Ｃフタルイミ
ド(２．４３g、７８％)を粘稠油状物で得、ＮＭＲで特
性決定する。
【００５６】Ｄ．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[２−[２−[[(４
−アミノブチル)アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−
２−オキソ−１−(フェニルメチル)エチル]カルバミン
酸フェニルメチルエステル 上記Ｃフタルイミド(１．７９g、２．６３ミリモル)を
エタノール(１２ml)に溶解し、メチルヒドラジン(２ml)
で処理する。混合物を２時間加熱還流し、この時点で、
ＨＰＬＣにより、出発物質は全く残存していないことが
わかったが、生成混合物が認められる。溶媒を減圧蒸留
およびトルエンとの共蒸発で除去する。残渣をメタノー
ル(５０ml)および水(１５ml)に溶解し、炭酸カリウム
(２g)で処理する。混合物を室温にて一夜撹拌放置し
て、トリフルオロアセトアミド基の脱離を完了する。混
合物に１Ｎ−ＨＣl溶液を加えて酸性化し、ジクロロメ
タン(７０ml)で抽出して非塩基性有機物質を除去する。
ジクロロメタン層を１Ｎ−ＨＣl(５０ml)で抽出する。
コンバインした水性層をＮaＯＨ溶液で塩基性化し、所
望アミンをジクロロメタン(７０ml×３)に抽出し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して標記化合物を油
状物で得る(１．０６５g、９０％)。
【００５７】実施例４ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[２−[２−[[[(４−[(アミノイミ
ノメチル)アミノ]ブチル]アミノ]メチル]−１−ピロリ
ジニル]−２−オキソ−１−(フェニルメチル)エチル]カ
ルバミン酸フェニルメチルエステル・トリフルオロアセ
テート(１:２)塩の製造:−実施例３化合物(１．０６９
g、２．３５６ミリモル)をエタノール(６０ml)に溶解
し、これにアミジンスルホン酸(３５２mg、２．８４ミ
リモル)およびトリエチルアミン(５５０μl、３．９４
ミリモル)を加える。３．５h後、混合物をセライトパッ
ドで濾過し、エタノールで洗い、濾液を濃縮乾固する。
粗物質を分取ＨＰＬＣで精製して、白色固体を得る
(１．２２５g、６９％)。純度＞９８％。 [α]D＝−２．９°(c＝０．５、ＭeＯＨ) 元素分析(２．２０ＴＦＡ＋０．７０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４９．７５、Ｈ５．５３、Ｎ１１．０９、Ｆ
１６．５４ 実測値:Ｃ４９．７１、Ｈ５．４８、Ｎ１１．０９、Ｆ
１６．５７
【００５８】実施例５ (２Ｓ)−Ｎ−[４−[[[１−(Ｄ−フェニルアラニル)−２
−ピロリジニル]メチル]アミノ]ブチル]グアニジン・ト
リフルオロアセテート(１:２)塩の製造:−実施例４化合
物(５４０mg、０．７１２ミリモル)をメタノール(３０m
l)に溶解し、パールマン(Ｐerlman)触媒(Ｐd(ＯＨ)2)
(１２５mg)で処理する。フラスコに三方ストップコック
を介して、水素充満バルーンを装備する。フラスコ内の
空気を減圧除去し、バルーンからの水素と交換する。こ
の操作を３回繰返す。混合物を水素雰囲気下、２．５時
間撹拌する。触媒を濾去し、フィルターパッドを別途メ
タノールで洗う。濾液から溶媒を減圧除去して、標記化
合物を得、水(３０ml)に溶解し、ミリポア膜に通し、凍
結乾燥して標記化合物を白色固体で得る(４２９mg、９
３％)。純度＞９８％。 元素分析(２．５０ＴＦＡ＋０．２０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４４．４１、Ｈ５．７２、Ｎ１２．９５、Ｆ
２１．９５ 実測値:Ｃ４４．４９、Ｈ５．７０、Ｎ１２．８６、Ｆ
２１．９１
【００５９】実施例６ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[２−[２−[[[４−(アミノブチル)
スルホニル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−２−
オキソ−１−(フェニルメチル)エチル]カルバミン酸１,
１−ジメチルエチルエステルの製造:− Ａ．４−ブロモブチルスルホニルクロリド ＤＭＦ(１０ml)中の無水臭化ナトリウム(１．１３g、１
１ミリモル)および１．４−ブタンスルトン(１．３６
g、１０ミリモル)の撹拌懸濁液を、８０℃に維持した浴
で２時間加熱する。透明溶液を室温まで冷却し、白色固
体を沈澱せしめる。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過
する。集めた白色固体をエーテルで５回洗い、減圧乾燥
して４−ブロモブチルスルホン酸のナトリウム塩を得る
(２．１８g)。このナトリウム塩に混合しながら、五塩
化リン固体(３．１２g、１５ミリモル)を数回に分けて
加える。添加後、固体混合物をスパチュラでトリチュレ
ートする。発熱反応が起り、混合物は着色化および液体
となる。室温で３０分撹拌後、混合物をジクロロメタン
で希釈し、氷水でゆっくりと処理する。各層を分離し、
ジクロロメタン溶液を乾燥(ＭgＳＯ4)し、濾過し、溶媒
を減圧除去する。粗無色油状物をシリカゲル(メルク)に
て、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製を行
い、標記Ａ化合物を無色油状物で得る(１．６９ｇ、７
２％)。
【００６０】Ｂ．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[２−[２−(アミ
ノメチル)−１−ピロリジニル]−２−オキソ−１−(フ
ェニルメチル)エチル]カルバミン酸１,１−ジメチルエ
チルエステル (１)[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[２−[２−(アジドメチル)−
１−ピロリジニル]−２−オキソ−１−(フェニルメチ
ル)エチル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステ
ル 実施例１／Ａアジド(４．５２g、２０ミリモル)を、ジ
クロロメタン(５ml)およびトリフルオロ酢酸(１０ml)に
溶解し、ＲＴにて２時間撹拌する。ＴＦＡを減圧蒸留お
よびトルエンとの共蒸発で除去して、アミンをＴＦＡ塩
で得る。これとt−ＢＯＣ−Ｄ−フェニルアラニン(５．
３g、２０ミリモル)をＤＭＦ(３０ml)に溶解する。ＨＯ
ＢＴ(２．７g、２０ミリモル)、ＷＳＣ(４g、２０ミリ
モル)およびＮＭＭ(８ml)を加える。反応液を２４h撹拌
し、酢酸エチル(７５ml)で希釈し、１０％ＫＨＳＯ4(２
回)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２回)および１０％塩
化リチウム溶液(２回)で洗う。酢酸エチル層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して標記(１)化合物
(７．４g、９９％)を油状物で得、精製せずに用いる。
【００６１】(２)[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[２−[２−(アミ
ノメチル)−１−ピロリジニル]−２−オキソ−１−(フ
ェニルメチル)エチル]カルバミン酸１,１−ジメチルエ
チルエステル 上記(１)アジド(２．２５g、６．０ミリモル)を無水エ
タノール(４０ml)に溶解し、１０％パラジウム／炭素
(２００mg)で処理する。フラスコに三方ストップコック
を介して水素充満バルーンを装備する。フラスコ内の空
気を減圧下で排気し、次いでフラスコにバルーンからの
水素を充填する。この操作を３回繰返す。混合物を水素
雰囲気中で一夜撹拌する。ＭgＳＯ4のパッドで濾過して
触媒を除去し、パッドをさらにメタノールで洗う。溶媒
を減圧除去して、標記(２)アミンを白色泡状物で得る
(２．１５g、定量)。
【００６２】Ｃ．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[２−[２−
[[[(４−ブロモブチル)スルホニル]アミノ]メチル]−１
−ピロリジニル]−２−オキソ−１−(フェニルメチル)
エチル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル ジクロロメタン(３ml)中の上記Ａの４−ブロモブチルス
ルホニルクロリド(９４２mg、４ミリモル)の溶液を、ジ
クロロメタン(１０ml)中の上記Ｂアミン(８６８mg、
２．５ミリモル)およびトリエチルアミン(１．２ml、８
ミリモル)の冷却(−１０℃)撹拌溶液に滴下する。２・
３分後、沈澱が生じる。懸濁液を−１０℃で２時間撹拌
し、ジクロロメタン(２５ml)で希釈し、１Ｎ−ＨＣl溶
液(１５ml×２)で洗う。ジクロロメタン溶液を乾燥(Ｍg
ＳＯ4)し、濾過し、溶媒を減圧除去する。粗油状物をシ
リカゲル(メルク)にて、３０％,５０％および７０％酢
酸エチル／ヘキサンで溶離して精製を行い、標記Ｃ化合
物を白色泡状物で得る(９１０mg、６７％)。
【００６３】Ｄ．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[２−[２−
[[[(４−アジドブチル)スルホニル]アミノ]メチル]−１
−ピロリジニル]−２−オキソ−１−(フェニルメチル)
エチル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル ＤＭＳＯ(５ml)中の上記Ｃブロモスルホンアミド(８０
０mg、１．４６ミリモル)の溶液を、ナトリウムアジド
(１４３mg、２．２ミリモル)で処理し、混合物を６０℃
に維持した油浴で３．５時間加熱する。冷却後、混合物
をエーテル(５０ml)と水(２５ml)間に分配する。エーテ
ル層を水(１０ml×２)で洗い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、濾過
し、溶媒を減圧除去する。粗油状物をシリカゲル(メル
ク)にて、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製
を行い、標記Ｄ化合物を油状物で得る(７３３mg、９８
％)。
【００６４】Ｅ．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[２−[２−
[[[(４−アミノブチル)スルホニル]アミノ]メチル]−１
−ピロリジニル]−２−オキソ−１−(フェニルメチル)
エチル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル 上記Ｄ化合物(７３０mg、１．４３７ミリモル)をエタノ
ール(２０ml)に溶解し、１０％パラジウム／炭素(１８
０mg)で処理する。フラスコに三方ストップコックを介
して水素充満バルーンを装備する。フラスコ内の空気を
減圧除去し、バルーンからの水素と交換する。この操作
を３回繰返す。混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌す
る。触媒を濾去し、フィルターパッドを別途エタノール
で洗う。濾液を減圧乾燥して、標記化合物を無色油状物
で得る(７５８mg、定量)。
【００６５】実施例７ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−４−[(アミノイミノメチル)アミ
ノ]−Ｎ−[[１−(２−アミノ−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル)−２−ピロリジニル]メチル]ブタンスルホ
ンアミド・トリフルオロアセテート(１:２)塩の製造:−
実施例６アミン(１．４３７ミリモル)をエタノール(３
０ml)に溶解し、これにアミジンスルホン酸(２５０mg、
２．０ミリモル)およびトリエチルアミン(２８０μl、
２．０ミリモル)を加える。３h後、混合物をセライトパ
ッドで濾過し、エタノールで洗い、濾液を濃縮乾固す
る。残渣をＴＦＡ(５ml)で３時間処理し、次いでトルエ
ンと共蒸発して、過剰のＴＦＡを除去する。粗物質を分
取ＨＰＬＣで精製して、白色固体(５２３mg、実施例６
／Ｄ化合物から５５％)を得る。純度＞９８％。 [α]D＝−６３．３°(c＝０．６、ＭeＯＨ) 元素分析(２．２ＴＦＡ＋０．２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４１．３９、Ｈ５．１４、Ｎ１２．３８、Ｆ
１８．４７、Ｓ４.７２ 実測値:Ｃ４１．４４、Ｈ５．１６、Ｎ１１．８９、Ｆ
１８．４１、Ｓ４.５６
【００６６】実施例８ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[２−[２−[[[(３−アミノプロピ
ル)スルホニル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−
２−オキソ−１−(フェニルメチル)エチル]カルバミン
酸１,１−ジメチルエチルエステルの製造:− Ａ．３−ブロモプロピルスルホニルクロリド ＤＭＦ(１５ml)中の無水臭化ナトリウム(１．６０g、１
５．５ミリモル)および１,３−プロパンスルトン(１．
８３g、１５ミリモル)の撹拌懸濁液を、８０℃に維持し
た浴中で２時間加熱し、この間に沈澱物が生じる。混合
物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過する。
集めた白色固体をエーテルで５回洗い、減圧乾燥して３
−ブロモプロピルスルホン酸のナトリウム塩を得る
(３．１１g)。このナトリウム塩に混合しながら、五塩
化リン固体(４．６８g、２２．５ミリモル)を数回にわ
けて加える。添加後、固体混合物をスパチュラでトリチ
ュレートする。発熱反応が起り、混合物は着色化および
液体となる。室温で３０分撹拌後、混合物をジクロロメ
タンで希釈し、氷水でゆっくりと処理する。各層を分離
し、ジクロロメタン溶液を乾燥(ＭgＳＯ4)し、濾過し、
溶媒を減圧除去する。粗無色油状物をシリカゲル(メル
ク)にて、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製
を行い、標記Ａ化合物を無色油状物で得る(２．５４４
g、７６％)。
【００６７】Ｂ．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[２−[２−
[[[(３−ブロモプロピル)スルホニル]アミノ]メチル]−
１−ピロリジニル]−２−オキソ−１−(フェニルメチ
ル)エチル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステ
ル ジクロロメタン(５ml)中の上記Ａの３−ブロモプロピル
スルホニルクロリド(１．０６g、４．８ミリモル)の溶
液を、ジクロロメタン(１５ml)中の実施例６／Ｂアミン
(１．０５g、３．０２ミリモル、製造法としてＢＭＳ１
８６６８５参照)およびトリエチルアミン(１．４４ml、
９．６ミリモル)の冷却(−１０℃)撹拌溶液に滴下す
る。２・３分後、沈澱物が生成する。懸濁液を−１０℃
で２．５時間撹拌し、ジクロロメタン(３５ml)で希釈
し、１Ｎ−ＨＣl溶液(１５ml×２)で洗う。ジクロロメ
タン溶液を乾燥(ＭgＳＯ4)し、濾過し、溶媒を減圧除去
する。粗油状物をシリカゲル(メルク、１５０ml)にて、
５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製を行い、標
記Ｂ化合物を白色泡状物で得る(１．１６０g、７２
％)。
【００６８】Ｃ．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[２−[２−
[[[(３−アジドプロピル)スルホニル]アミノ]メチル]−
１−ピロリジニル]−２−オキソ−１−(フェニルメチ
ル)エチル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステ
ル ＤＭＳＯ(８ml)中の上記Ｂブロモスルホンアミド(１．
１０g、２．０６ミリモル)の溶液を、ナトリウムアジド
(２０２mg、３．１ミリモル)で処理し、混合物を６０℃
に維持した油浴中で３．７５時間加熱する。冷却後、混
合物をエーテル(６０ml)と水(３０ml)間に分配する。エ
ーテル層を水(１５ml×２)で洗い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、
濾過し、溶媒を減圧除去する。粗油状物をシリカゲル
(メルク、１５０ml)にて、５０％酢酸エチル／ヘキサン
で溶離して精製を行い、標記Ｃ化合物を白色泡状物で得
る(８７２mg、８６％)。
【００６９】Ｄ．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[２−[２−
[[[(３−アミノプロピル)スルホニル]アミノ]メチル]−
１−ピロリジニル]−２−オキソ−１−(フェニルメチ
ル)エチル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステ
ル 上記Ｃ化合物(８７０mg、１．７６ミリモル)をエタノー
ル(２５ml)に溶解し、１０％パラジウム／炭素(２００m
g)で処理する。フラスコに三方ストップコックを介して
水素充満バルーンを装備する。フラスコ内の空気を減圧
除去し、バルーンからの水素と交換する。この操作を３
回繰り返す。混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌す
る。触媒を濾去し、フィルターパッドを別途エタノール
で洗う。濾液を減圧乾固して、標記化合物を無色油状物
で得る。
【００７０】実施例９ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[２−[２−[[[[３−[(アミノイミ
ノメチル)アミノ]プロピル]スルホニル]アミノ]メチル]
−１−ピロリジニル]−２−オキソ−１−(フェニルメチ
ル)エチル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステ
ル・トリフルオロアセテート(１：１)塩の製造：−実施
例８アミン(１．７６ミリモル)をエタノール(３５ml)に
溶解し、アミジンスルホン酸(３０６mg、２．４６ミリ
モル)およびトリエチルアミン(３４５μl、２．５ミリ
モル)を加える。３時間後、混合物をセライトパッドで
濾過し、エタノールで洗い、濾液を濃縮乾固する。粗物
質を分取ＨＰＬＣで精製して、白色固体を得る(８２０m
g、実施例８／Ｃ化合物から７１％)。純度＞９８％。 [α]D＝−３８．４°(Ｃ＝０．９、ＭeＯＨ) 元素分析(１．２５ＴＦＡ＋０．２Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ４６．６３、Ｈ６．０９、Ｎ１２．８０、Ｆ
１０．８５、Ｓ４．８８ 実測値：Ｃ４６．８７、Ｈ６．１２、Ｎ１２．６０、Ｆ
１０．８３、Ｓ４．９２
【００７１】実施例１０ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−３−[(アミノイミノメチル)アミ
ノ]−Ｎ−[[１−(２−アミノ−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル]−２−ピロリジニル]メチル]プロパンスル
ホンアミド・トリフルオロアセテート(１：２)塩の製
造：−実施例９化合物(５００mg、０．７６ミリモル)を
ＴＦＡ(５ml)で１．５時間処理し、次いで過剰のＴＦＡ
を減圧除去する。残渣を水(２０ml)に溶解し、ミリポア
濾過膜に通す。水溶液を冷凍し、凍結乾燥して稠密固体
を得る。これを再び水(２０ml)に溶解し、再度凍結乾燥
して、標記化合物を毛羽立った白色固体で得る(４７９m
g、９３％)。純度＞９８％。 [α]D＝−６０．２°(Ｃ＝０．６、ＭeＯＨ) 元素分析(２．２ＴＦＡ＋０．４Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ４０．２４、Ｈ４．９８、Ｎ１２．５７、Ｆ
１８．７５、Ｓ４．８０ 実測値：Ｃ４０．２１、Ｈ５．１０、Ｎ１２．３５、Ｆ
１８．９４、Ｓ４．８１
【００７２】実施例１１ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−２−アミノ−１−[２−[[[４−(ア
ミノメチル)フェニル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニ
ル]−３−フェニル−１−プロパノン・トリフルオロア
セテート(１：３)塩の製造：− Ａ．[(４−アミノフェニル)メチル]カルバミン酸フェニ
ルメチルエステル ２０mlのＣＨ2Ｃl2中の４−アミノベンゼンメタンアミ
ン(１．５ｇ、１２．３ミリモル)の溶液に、ベンジルク
ロロホルメート(１．５７ml、１１ミリモル)を加えた
後、室温でトリエチルアミン(Ｅt3Ｎ)(１．５ml、１１
ミリモル)を加える。直ちに白色沈澱物が見られる。反
応液を室温で１０分間撹拌し、Ｅt3Ｎ塩を濾去する。反
応混合物を減圧濃縮し、ＥtＯＡcとＨ2Ｏ間に分配す
る。ＥtＯＡc層を飽和ＫＨＳＯ4溶液、飽和ＮaＨＣＯ3
溶液で洗い、減圧濃縮し、シリカゲルカラムに付し、溶
離剤としてＣＨＣl3／ＣＨ3ＯＨ(２５：１)を用いて、
標記Ａ化合物を得る(収率４３％)。
【００７３】Ｂ．(Ｓ)−[[４−[[[１−[(１,１−ジメチ
ルエトキシ)カルボニル]−２−ピロリジニル]メチル]ア
ミノ]フェニル]メチル]カルバミン酸フェニルメチルエ
ステル ３mlのＣＨ2Ｃl2中の後記実施例１６／Ａアルデヒド
(０．３６ｇ、１.７９ミリモル)および上記Ａ化合物
(０．４６ｇ、１．７９ミリモル)の溶液に、酢酸(ＡcＯ
Ｈ)(１４０μl、２．３３ミリモル)を０℃にてゆっくり
加えた後、ＮaＢ(ＡcＯ)3Ｈを加える。反応液を室温で
１５分間撹拌し、ＥtＯＡc／ヘキサン(１：１)とＨ2Ｏ
間に分配する。有機層をＨ2Ｏ、塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4
上で乾燥し、減圧濃縮して標記Ｂ化合物を得る(収率９
８％)。
【００７４】Ｃ．(Ｓ)−[[４−[(２−ピロリジニルメチ
ル)アミノ]フェニル]メチル]カルバミン酸フェニルメチ
ルエステル・トリフルオロアセテート(１：１)塩 ５mlのＣＨ2Ｃl2中の上記Ｂ化合物(０．８ｇ、１．８２
ミリモル)の溶液に、トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)(５．５
ml、５．４６ミリモル)を０℃で加える。氷浴を取り除
き、室温で１ｈ撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、飽
和ＨＣl／水で処理して、標記Ｃ化合物を得る(収量は定
量)。
【００７５】Ｄ．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−２−[[(１,１−
ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−３−フェニル
−１−[２−[[[４−[[[(フェニルメトキシ)アミノ]メチ
ル]フェニル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−１
−プロパノン ４mlのＤＭＦ中のＢＯＣ−Ｄ−フェニルアラニン(０．
５５ｇ、２．０５ミリモル)およびＨＯＢＴ(０．２８
ｇ、２．０５ミリモル)の溶液に、ＷＳＣ(０．３９ｇ、
２．０５ミリモル)を加えた後、上記Ｃ化合物(０．７
ｇ、１．８７ミリモル)を加える。ＮＭＭ(２２６ml、
２．０５ミリモル)を用いて、pＨを７．５〜８．０に調
整する。反応液を室温で１６時間撹拌し、ＥtＯＡcとＨ
2Ｏ間に分配する。ＥtＯＡc層をさらに飽和ＮaＨＣＯ3
溶液、飽和ＫＨＳＯ4溶液、塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で
乾燥し、減圧濃縮して標記Ｄ化合物を得る(収率４１
％)。
【００７６】Ｅ．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−２−アミノ−１
−[２−[[[４−(アミノメチル)フェニル]アミノ]メチ
ル]−１−ピロリジニル]−３−フェニル−１−プロパノ
ン・トリフルオロアセテート(１：３)塩 １mlのＨＯＡc中の上記Ｄ化合物(０．２g、０．３４ミ
リモル)の溶液に、３０％ＨＢr／ＨＯＡc(１ml、１．１
２ミリモル)を０℃でゆっくり加える。氷浴を取除き、
反応液を室温で１ｈ撹拌する。反応混合物を減圧濃縮
し、形成する白色沈澱物に撹拌しながらＥt2Ｏを加え、
濾過して標記化合物を得る(収率５９％)。 元素分析(Ｃ21Ｈ28Ｎ4Ｏ・３．１０ＴＦＡ・０．６０Ｈ
2Ｏとして) 計算値：Ｃ４５．５８、Ｈ４．５４、Ｎ７．８２、Ｆ２
４．６５ 実測値：Ｃ４５．５９、Ｈ４．２９、Ｎ８．０９、Ｆ２
４．８０
【００７７】実施例１２ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−[２−(２−[[[４−(アミノメ
チル)フェニル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−
２−オキソ−１−(フェニルメチル)エチル]−２−ナフ
タレンスルホンアミド・トリフルオロアセテート(２：
３)塩の製造：− Ａ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−２−アミノ−３−フェニル−
１−[２−[[[４−[[[(フェニルメトキシ)アミノ]メチ
ル]フェニル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−１
−プロパノン ２mlのＣＨ2Ｃl2中の実施例１／Ｄ化合物(０．２g、
０．３４ミリモル)の溶液に、ＴＦＡ(１ml、１．１２ミ
リモル)を０℃で加える。氷浴を取除き、反応液を室温
で１．５時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して、標
記Ａ化合物を得る(収率９７％)。
【００７８】Ｂ．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−[２−[２−
[[[４−[[[(フェニルメチル)カルボニル]アミノ]メチ
ル]フェニル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−２
−オキソ−１−(フェニルメチル)エチル]−２−ナフタ
レンスルホンアミド ３mlのＣＨ2Ｃl2中の上記Ａ化合物(０．１７g、０．２
８ミリモル)の溶液に、２−ナフタレンスルホニルクロ
リド(０．０７g、０．３１ミリモル)、次いでＥt 3Ｎ(８
６ml、０．６２ミリモル)を加える。さらに１ｈ後にＥt
3Ｎ(２０ml、０．１４ミリモル)を加える。反応液を室
温で１ｈ撹拌し、ＣＨ2Ｃl2とＨ2Ｏ間に分配する。ＣＨ
2Ｃl2層を飽和ＫＨＳＯ4溶液、飽和ＮaＨＣＯ3溶液、塩
水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して標記Ｂ
化合物を得る(収率８３％)。
【００７９】Ｃ．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−[２−[２−
[[[４−(アミノメチル)フェニル]アミノ]メチル]−１−
ピロリジニル]−２−オキソ−１−(フェニルメチル)エ
チル]−２−ナフタレンスルホンアミド・トリフルオロ
アセテート(２：３)塩 １mlのＨＯＡc中の上記Ｂ化合物(０．１６g、０．２４
ミリモル)の溶液に、３０％ＨＢr／ＨＯＡc(０．８ml、
０．７１ミリモル)を０℃で加える。氷浴を取除き、反
応液を室温で４ｈ撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、
分取ＨＰＬＣに付し、４０分にわたる３５〜９０％Ｂ勾
配を用いて、標記化合物を得る(収率４９％)。 元素分析(Ｃ31Ｈ34Ｎ4Ｏ3Ｓ・１．６０ＴＦＡとして) 計算値：Ｃ５６．６５、Ｈ４．９５、Ｎ７．７３、Ｆ１
２．５８、Ｓ４．４２ 実測値：Ｃ５６．６６、Ｈ４．９３、Ｎ７．７９、Ｆ１
２．５６、Ｓ４．２０ [α]D＝−３５．１°(Ｃ＝０．５１、ＭeＯＨ)
【００８０】実施例１３ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−２−アミノ−１−[２−[３−[(ア
ミノイミノメチル)アミノ]プロピル]−１−ピロリジニ
ル]−２−フェニル−１−プロパノン・トリフルオロア
セテート(１：３)塩の製造：− Ａ．(Ｓ)−２−[[[３−(１,３−ジヒドロ−１,３−ジオ
キソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)プロピル](ト
リフルオロアセチル)アミノ]メチル]−１−ピロリジン
カルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル ＤＭＦ(４０ml)中の実施例３／Ａトリフルオロアセトア
ミド(１．２６g、４ミリモル)およびＮ−(３−ブロモプ
ロピル)フタルイミド(１．７g、６ミリモル)の溶液を、
炭酸セシウム(２．６１g、８ミリモル)で処理する。反
応液を５５℃に維持した油浴中で２４時間加熱し、室温
まで冷却し、酢酸エチル(７５ml)と水間に分配する。各
層を分離する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
減圧濃縮する。粗物質をシリカゲル(メルク、４００ml)
にて、１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するク
ロマトグラフィーで精製して、標記Ａ化合物(１．０７
g、５３％)を無色油状物で得る。
【００８１】Ｂ．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[２−[２−[[[３
−(１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル)プロピル](トリフルオロアセチル)
アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−２−オキソ−１
−(フェニルメチル)エチル]カルバミン酸フェニルメチ
ルエステル 上記ＡのＢＯＣ誘導体(９７４mg、２．０ミリモル)をジ
クロロメタン(２ml)およびＴＦＡ(４ml)に溶解し、ＲＴ
で２時間撹拌する。ＴＦＡを減圧蒸留およびトルエンと
の共蒸発で除去して、アミンのＴＦＡ塩を油状物で得
る。これとＺ−Ｄ−フェニルアラニン(６００mg、２ミ
リモル)をＤＭＦ(１５ml)にＲＴで溶解する。ＨＯＢＴ
(２７０mg、２ミリモル)、ＷＳＣ(３８２mg、２ミリモ
ル)およびＮＭＭ(０．６ml、６ミリモル)を加える。反
応液を１６ｈ撹拌し、酢酸エチル(７５ml)で希釈し、１
０％ＫＨＳＯ4(２０ml×２)および飽和ＮaＨＣＯ3(２０
ml×２)で洗う。酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧濃縮して油状物を得る。粗物質をシリ
カゲルにてクロマトグラフィーで精製する。２０％,３
０％および５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標
記Ｂ化合物(１．０６g、８０％)を白色泡状物で得る。
【００８２】Ｃ．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[２−[２−[[(３
−アミノプロピル)アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]
−２−オキソ−１−(フェニルメチル)エチル]カルバミ
ン酸フェニルメチルエステル 上記Ｂフタルイミド(１g、１．５１ミリモル)を無水エ
タノール(１５ml)に溶解し、メチルヒドラジン(１．２m
l)で処理する。混合物を２時間加熱還流する。溶媒を減
圧蒸留およびトルエン(１０ml)およびジクロロメタン
(１０ml×２)との共蒸発で除去する。残渣をメタノール
(３０ml)および水(１０ml)に溶解し、炭酸カリウム
(１．５g)で処理する。混合物を室温で一夜撹拌放置し
て、トリフルオロアセトアミド基の脱離を完了する。混
合物に１Ｎ−ＨＣl溶液(２５ml)を加えて酸性化し、ジ
クロロメタン(２５ml×３)で抽出して、非塩基性有機物
質を除去する。ジクロロメタン層を１Ｎ−ＨＣl(５０m
l)で抽出する。コンバインした水性層をＮaＯＨ溶液で
塩基性とし、所望アミンをジクロロメタン(３０ml×３)
に抽出し、硫酸マウグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮し
て標記Ｃ化合物を油状物で得る(６１５mg、９３％)。
【００８３】Ｄ．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−２−[２−[[[３
−[(アミノイミノメチル)アミノ]プロピル]アミノ]メチ
ル]−１−ピロリジニル]−２−オキソ−１−(フェニル
メチル)エチル]カルバミン酸フェニルメチルエステル・
トリフルオロアセテート(１：３)塩 上記Ｃ化合物(６１５mg、１．４０ミリモル)を無水エタ
ノール(２５ml)に溶解し、これにアミジンスルホン酸
(４４５mg、３．５ミリモル)およびトリエチルアミン
(５６０μl、〜４ミリモル)を加え、混合物を室温で撹
拌放置する。混合物をセライトパッドで濾過する。パッ
ドをエタノールで洗い、濾液を濃縮乾固する。粗物質を
分取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ Ｓ−１０ ＯＤＳ ５０×５０mm
カラム、０．１％ＴＦＡ含有の４９〜５８％メタノール
／水で溶離)に付して精製する。標記Ｄ化合物を含有す
る画分をコンバインし、凍結乾燥して白色固体を得る
(６２０mg)。
【００８４】Ｅ．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−２−アミノ−１
−[２−[３−[(アミノイミノメチル)アミノ]プロピル]
−１−ピロリジニル]−３−フェニル−１−プロパノン
・トリフルオロアセテート(１：３)塩 上記ＤのＴＦＡ塩(〜６２０mg)をメタノール(３０ml)に
溶解し、パールマン触媒(１５０mg)で処理する。フラス
コに三方ストップコックを介して水素充満バルーンを装
備する。フラスコ内の空気を減圧除去し、バルーンから
の水素と交換する。この操作を３回繰り返す。混合物を
水素雰囲気下で３時間撹拌する。触媒をセライトで濾去
し、フィルターパッドを別途メタノールで洗う。濾液の
溶媒を減圧除去して、標記化合物を得、次いで水(２０m
l)に溶解し、ミリポア膜に通し、凍結乾燥して標記化合
物を白色固体で得る(５０７mg、上記Ｃ化合物から５３
％)。純度＞９８％。 元素分析(２．９０ＴＦＡ＋０．１０Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ４２．１０、Ｈ４．９１、Ｎ１２．３８、Ｆ
２４．３４ 実測値：Ｃ４２．１０、Ｈ４．９７、Ｎ１２．２８、Ｆ
２４．４１
【００８５】実施例１４ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−４−[(アミノイミノメチル)アミ
ノ]−Ｎ−[[１−(２−アミノ−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル]−２−ピロリジニル]メチル]ブタンアミド
・トリフルオロアセテート(１：１)塩の製造：− Ａ．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−[[１−[２−[[(１,１−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−１−オキソ−３
−フェニルプロピル]−２−ピロリジニル]メチル]−４
−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]ブタンアミ
ド 実施例６／Ｂ化合物(６９４mg、２．０ミリモル)および
Ｚ−４−アミノ酪酸(４７８mg、２．０ミリモル)をＤＭ
Ｆ(１０ml)にＲＴで溶解する。ＨＯＢＴ(２７０mg、
２．０ミリモル)、ＷＳＣ(３８２mg、２．０ミリモル)
およびＮＭＭ(５００μl)を加える。反応液を１６ｈ撹
拌し、酢酸エチル(５０ml)で希釈し、１０％ＫＨＳＯ
4(２５ml)、飽和ＮaＨＣＯ3(２５ml)および飽和ＮaＣl
(３０ml)で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃
縮して標記Ａ化合物(１．０４g、９２％)を粘稠油状物
で得、精製せずに用いる。
【００８６】Ｂ．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−４−アミノ−Ｎ
−[[１−[２−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−１−オキソ−３−フェニルプロピル]−２
−ピロリジニル]メチル]ブタンアミド 上記Ａ化合物(１．０４g、１．８３ミリモル)を、予め
塩化アセチル(１５０μl、２ミリモル)を添加したエタ
ノール(１００ml)に溶解し、混合物を１０％バラジウム
／炭素(４００mg)で処理する。フラスコに三方ストップ
コックを介して水素充満バルーンを装備する。フラスコ
内の空気を減圧下で排気し、次いでフラスコにバルーン
からの水素を充填する。この操作を３回繰り返す。混合
物を水素雰囲気下で２０時間撹拌する。触媒を濾去し、
パッドをさらにメタノールで洗う。触媒を減圧除去し
て、標記Ｂ化合物を粘稠油状物で得る(９３２mg、＞１
００％)。この物質をＮＭＲおよびＭＳで特性決定す
る。ＮＭＲにより、かなりの量のエタノールが生成物中
に捕捉されているのが認められる。
【００８７】Ｃ．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−４−[(アミノイ
ミノメチル)アミノ]−Ｎ−[[１−[２−[[(１,１−ジメ
チルエトキシ)カルボニル]アミノ]−１−オキソ−３−
フェニルプロピル]−２−ピロリジニル]メチル]ブタン
アミド 上記ＢのＢＯＣ誘導体(１．８３ミリモル)をエタノール
(５０ml)に溶解し、これにアミジンスルホン酸(３１８m
g、２．５６ミリモル)およびトリエチルアミン(６９０
μl、４．９４ミリモル)を加える。５ｈ後、混合物をセ
ライトパッドで濾過する。パッドをエタノールで洗い、
濾液を濃縮乾固して、標記ＣのＢＯＣ化合物を得、精製
せずに用いる。
【００８８】Ｄ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−４−[(アミノイ
ミノメチル)アミノ]−Ｎ−[[１−(２−アミノ−１−オ
キソ−３−フェニルプロピル)−２−ピロリジニル]メチ
ル]ブタンアミド・トリフルオロアセテート(１：１)塩 上記ＣのＢＯＣ誘導体(１．８３ミリモル)をＴＦＡ(１
０ml)に溶解し、ＲＴで９０分撹拌する。ＴＦＡを減圧
蒸留およびトルエンとの共蒸発で除去する。粗物質を分
取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ Ｓ−１０ ＯＤＳ ３０×５００mm
カラム、０．１％ＴＦＡ含有の３８％メタノール／水で
溶離)に付して精製する。標記化合物を含有する画分を
コンバインし、凍結乾燥して白色固体を得る(７１２m
g、上記Ａ化合物から６１％)。純度＞９８％。 [α]D＝−５５．７°(Ｃ＝０．７、ＭeＯＨ) 元素分析(２．２５ＴＦＡ＋０．１０Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ４４．６０、Ｈ５．１７、Ｎ１３．２８、Ｆ
２０．２６ 実測値：Ｃ４４．５９、Ｈ５.４３、Ｎ１３.１７、Ｆ２
０.４０
【００８９】実施例１５ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−４−[(アミノイミノメチル)アミ
ノ]−Ｎ−[[１−[２−[(メチルスルホニル)アミノ]−１
−オキソ−３−フェニルプロピル]−２−ピロリジニル]
メチル]ブタンアミド・トリフルオロアセテート(１:１)
塩の製造:−上記Ｄ化合物(１５８mg、０．２５ミリモ
ル)を、ジクロロメタン(２ml)および蒸留ＴＨＦ(４ml)
の混合物に溶解する。溶液をトリエチルアミン(１４０
μl)で処理した後、メタンスルホニルクロリド(２４μ
l、０．３ミリモル)を滴下する。混合物を室温で４時間
撹拌し、次いで水(〜０．３５ml)で処理する。混合物を
減圧乾固する。粗物質を分取ＨＰＬＣで精製して、白色
固体を得、次いでＮＭＲスペクトルを取る。物質を回収
し、水(１５ml)に溶解し、ミリポア膜に通し、凍結乾燥
して標記化合物を白色固体で得る(１２６mg、８５％)。 元素分析(１．１５ＴＦＡ＋０．６０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４５．０５、Ｈ５．８２、Ｎ１４．１４、Ｆ
１１．０２、Ｓ５.３９ 実測値:Ｃ４５．３４、Ｈ５．７１、Ｎ１３．７５、Ｆ
１１．０３、Ｓ５.５０
【００９０】実施例１６ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−４−[[[１−(２−アミノ−１−オ
キソ−３−フェニルプロピル)−２−ピロリジニル]メチ
ル]アミノ]ベンゼンカルボキシイミダミド・トリフルオ
ロアセテート(１:２)塩の製造:− Ａ．(Ｓ)−２−ホルミル−１−ピロリジンカルボン酸
１,１−ジメチルエチルエステル −７８℃(ドライアイス／アセトン浴)に冷却した１４ml
の乾燥ＣＨ2Ｃl2中の塩化オキサリル(２８ml、５６．２
ミリモル)の溶液に、１２mlの乾燥ＤＭＳＯを４０分に
わたり加える。さらに反応液を−７４℃で４０分間撹拌
し、１４mlのＣＨ2Ｃl2中の(Ｓ)−２−(ヒドロキシメチ
ル)−１−ピロリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
エステル(５．４０g、２６．８６ミリモル)を−６５℃
にて３０分にわたり滴下する。反応液をさらに室温で２
０分撹拌し、Ｅt2ＯとＨ2Ｏ間に分配する。Ｅt2Ｏ層を
Ｈ2Ｏ(５０ml×４)で洗い、Ｈ2Ｏ層をＥt2Ｏ(４０ml×
３)で抽出する。全てのＥt2Ｏ層をコンバインし、Ｈ
2Ｏ、塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮す
る。粗生成物をシリカゲルカラムにて、溶離剤としてＥ
tOAc／ヘキサン(１:５)を用いて単離し、標記Ａ化合物
を得る(収率８４％)。
【００９１】Ｂ．(Ｓ)−２−[[(４−シアノフェニル)ア
ミノ]メチル]−１−ピロリジンカルボン酸１,１−ジメ
チルエチルエステル ジクロロエタン(１０ml)中の上記Ａアルデヒド(２．０
g、１０．０５ミリモル)および４−アミノベンゾニトリ
ル(１．３g、１１．０５ミリモル)の溶液に、酢酸(８４
４μl、１４．０７ミリモル)、次いでＮaＢ(ＡcＯ)3Ｈ
(２．３４g、１１．０５ミリモル)を０℃で滴下する。
氷浴を取除き、反応液を室温で１h撹拌する。反応混合
物を酢酸エチル／ヘキサン(１:１)で希釈し、Ｈ2Ｏ(２
０ml)、塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥する。有機層を
減圧濃縮し、シリカゲルカラムにて溶離剤としてＣＨＣ
l3／ＥtＯＡc(５０:１)を用い単離して、標記Ｂ化合物
を得る(収率８３％)。
【００９２】Ｃ．(Ｓ)−４−[(２−ピロリジニルメチ
ル)アミノ]ベンゼンカルボキシイミダミド 乾燥ＥtＯＨ中の上記Ｂニトリル(１．３６g、４．５２
ミリモル)の溶液に、０℃でＨＣlガスを１０分間吹き込
む。密閉状態および室温で７２時間撹拌する。反応液を
減圧濃縮し、乾燥ＥtＯＨに再溶解する。反応液に塩基
性となるまでＮＨ3ガスを吹き込み、室温で２４時間撹
拌し、減圧濃縮して標記Ｃ化合物を得る(収量は定量)。
【００９３】Ｄ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−４−[[[１−[２
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
１−オキソ−３−フェニルプロピル]−２−ピロリジニ
ル]メチル]アミノ]ベンゼンカルボキシイミダミド ２６mlのＤＭＦ中のＬ−ＢＯＣ−フェニルアラニン
(１．４５g、５．５０ミリモル)およびＨＯＢＴ(７４３
mg、５．５０ミリモル)の溶液に、ＷＳＣ(１．０５g、
５．５０ミリモル)および上記Ｃ化合物(１．２０g、
５．５０ミリモル)を加える。５分後、ＮＭＭ(６０５μ
l、５．５０ミリモル)を加えてpＨを７．５〜８．０に
調整する。反応液を室温で１６h撹拌し、ＥtＯＡcとＨ2
Ｏ間に分配する。ＥtＯＡc層をさらに飽和ＮaＨＣＯ3溶
液、飽和ＫＨＳＯ4溶液、塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾
燥し、減圧濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣに付し
て、標記Ｄ化合物を得る(収率４２％)。
【００９４】Ｅ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−４−[[[１−(２
−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロピル)−２−
ピロリジニル]メチル]アミノ]ベンゼンカルボキシイミ
ダミド・トリフルオロアセテート(１:２)塩 ５mlのＣＨ2Ｃl2中の上記Ｄ化合物(３９０mg、０．８４
ミリモル)の溶液に、ＴＦＡを０℃で加える。氷浴を取
除き、反応液を室温で２時間撹拌する。反応混合物を減
圧濃縮し、分取ＨＰＬＣに付して、標記化合物を得る
(収率６８％)。 元素分析(Ｃ21Ｈ27Ｎ5Ｏ・２．１０ＴＦＡ・０．８０Ｈ
2Ｏとして) 計算値:Ｃ４８．８７、Ｈ５．００、Ｎ１１．３１、Ｆ
１９．３３ 実測値:Ｃ４９．１３、Ｈ４．６８、Ｎ１０．８９、Ｆ
１９．４０
【００９５】実施例１７ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−４−[(アミノイミノメチル)アミ
ノ]−Ｎ−[[１−[３−ヒドロキシ−２−[[(７−メトキ
シ−２−ナフタレニル)スルホニル]アミノ]−１−オキ
ソプロピル]−２−ピロリジニル]メチル]ブタンアミド
・トリフルオロアセトアミド(１:１)塩の製造:− Ａ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−１−[２−(アジドメチル)−１
−ピロリジニル]−２−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カ
ルボニル]アミノ]−３−(フェニルメトキシ)−１−プロ
パノン 実施例１／Ａ化合物(２．１３g、９．４ミリモル)をジ
クロロメタン(５ml)およびトリフルオロ酢酸(７ml)に溶
解し、ＲＴで３h撹拌する。ＴＦＡおよびジクロロメタ
ンを、減圧蒸留およびトルエンとの共蒸発で除去して、
アミンをＴＦＡ塩で得る。これとＮ−ＢＯＣ−Ｏ−ベン
ジル−Ｌ−セリン(２．９５g、１０ミリモル)をＤＭＦ
(５０ml)に溶解し、ＨＯＢＴ(１．３５g、１０ミリモ
ル)、ＷＳＣ(１．９１g、１０ミリモル)およびＮＭＭ
(３．３ml、３０ミリモル)を加える。反応液を室温で８
h撹拌し、酢酸エチル(５０ml)および飽和ＫＨＳＯ4溶液
(３０ml)で希釈する。各層を分離し、水性層を酢酸エチ
ル(５０ml)で再抽出する。コンバインした有機層を、飽
和重炭酸ナトリウム溶液(３０ml)および１０％塩化リチ
ウム溶液(３０ml)で洗う。酢酸エチル層を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧濃縮して標記Ａ化合物(３．８７
g、１００％)を油状物で得、精製せずに用いる。
【００９６】Ｂ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−アミノ−１
−[２−(アジドメチル)−１−ピロリジニル]−３−(フ
ェニルメトキシ)−１−プロパノン 上記ＡのＢＯＣ−アジド(６０４mg、１．５ミリモル)を
ジクロロメタン(１ml)およびＴＦＡ(２ml)に溶解し、Ｒ
Ｔで３h撹拌する。溶媒を減圧蒸留およびトルエンとの
共蒸発で除去して、標記ＢアミンをＴＦＡ塩で得、次工
程に用いる。
【００９７】Ｃ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[２−[２−
(アジドメチル)−１−ピロリジニル]−２−オキソ−１
−[(フェニルメトキシ)メチル]エチル]−７−メトキシ
−２−ナフタレンスルホンアミド 上記Ｂ粗ＴＦＡ塩(１．５ミリモル)を、氷浴で冷却した
ジクロロメタン(５ml)に溶解し、７−メトキシナフテン
−２−スルホニルクロリド(３８４mg、１．５ミリモル)
を加えた後、トリエチルアミン(２ml)を滴下する。溶液
を２h冷撹拌した後、酢酸エチル(３０ml)で希釈する。
この溶液を１Ｎ−ＨＣl溶液(１０ml)で洗い、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発して粗標記Ｃスルホンアミド
を得る。粗生成物をシリカゲルにて、２０および３０％
ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付
して、標記Ｃスルホンアミドを泡状物で得る(５３６m
g、２ステップの全収率６８％)。
【００９８】Ｄ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[２−[２−
(アミノメチル)−１−ピロリジニル]−２−オキソ−１
−[(フェニルメトキシ)メチル]エチル]−７−メトキシ
−２−ナフタレンスルホンアミド 上記Ｃスルホンアミド(５３６mg、１ミリモル)を無水エ
タノール(１５ml)に溶解し、１０％パラジウム／炭素
(１０５mg)で処理する。フラスコに三方ストップコック
を介して水素充満バルーンを装備する。フラスコ内の空
気を減圧下で排気し、次いでフラスコにバルーンからの
水素を充填する。この操作を３回繰返す。混合物を水素
雰囲気中で８時間撹拌する。次いでＭgＳＯ4のパッドで
触媒を濾去し、パッドを酢酸エチルで洗う。溶媒を減圧
除去して、標記Ｄ化合物を淡黄色油状物で得る(４７７m
g、９４％)。
【００９９】Ｅ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[[１−[２−
[[(７−メトキシ−２−ナフタレニル)スルホニル]アミ
ノ]−１−オキソ−３−(フェニルメトキシ)プロピル]−
２−ピロリジニル]メチル]−４−[[(フェニルメトキシ)
カルボニル]アミノ]ブタンアミド 上記Ｄ化合物(４７７mg、０．９６ミリモル)およびＺ−
４−アミノ酪酸(２３７mg、１．０ミリモル)をＤＭＦ
(１０ml)にＲＴで溶解し、ＨＯＢＴ(１３５mg、１．０
ミリモル)、ＷＳＣ(１９１mg、１．０ミリモル)および
ＮＭＭ(３３０μl)を加える。反応液を５h撹拌し、飽和
ＫＨＳＯ4溶液(１５ml)および水(１５ml)で希釈する。
生成物を酢酸エチル(２０ml×２)に抽出し、飽和ＮaＨ
ＣＯ3(１５ml)および１０％ＬiＣl溶液(１５ml)で洗
い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。粗黄
色油状物をシリカゲルにて、５０％ＥtＯＡc／ヘキサ
ン、次いで、１〜３％ＭeＯＨ／ＥtＯＡcで溶離するク
ロマトグラフィーに付して、標記Ｅ化合物を泡状物で得
る(５００mg、７３％)。
【０１００】Ｆ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−４−アミノ−Ｎ
−[[１−[３−ヒドロキシ−２−[[(７−メトキシ−２−
ナフタレニル)スルホニル]アミノ]−１−オキソプロピ
ル]−２−ピロリジニル]メチル]ブタンアミド 上記Ｅ化合物(５００mg、０．７１ミリモル)を、予め塩
化アセチル(２．５ml)を加えたエタノール(６０ml)に溶
解し、混合物を１０％パラジウム／炭素(２００mg)で処
理し、５５psiで２４h水素添加する。触媒を濾去し、残
留触媒をＥtＯＨで洗う。濾液を減圧濃縮して、標記Ｆ
デス−ベンジル,デス−ＣＢＺ生成物を得る。これを精
製せずに用いる。
【０１０１】Ｇ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−４−[(アミノイ
ミノメチル)アミノ]−Ｎ−[[１−[３−ヒドロキシ−２
−[[(７−メトキシ−２−ナフタレニル)スルホニル]ア
ミノ]−１−オキソプロピル]−２−ピロリジニル]メチ
ル]ブタンアミド・トリフルオロアセトアミド(１:１)塩 上記Ｆ化合物(〜０．７１ミリモル)をエタノール(４０m
l)に溶解し、これにアミジンスルホン酸(１２４mg、
１．０ミリモル)およびトリエチルアミン(３００μl、
２．１ミリモル)を加える。１６h後、混合物を濃縮乾固
する。粗物質を分取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ Ｓ−１０ ＯＤ
Ｓ５０×５００mmカラム、０．１％ＴＦＡ含有の５０％
メタノール／水で溶離)に付して精製する。透明の標記
化合物を含有する画分をコンバインし、凍結乾燥して白
色固体(１６７mg、３５％)を得る。純度＞９８％。 [α]D＝−６２．８°(c＝０．５、ＭeＯＨ) 元素分析(１．１５ＴＦＡ＋０．８０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４６．４４、Ｈ５．４５、Ｎ１２．３６、Ｆ
９．６４、Ｓ４．７１ 実測値:Ｃ４６．５０、Ｈ５．３４、Ｎ１２．２３、Ｆ
９．５２、Ｓ４．８５
【０１０２】実施例１８ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−[２−[２−[[[４−(アミノイ
ミノメチル)フェニル]アミノ]メチル]ピロリジニル]−
２−オキソ−１−(フェニルメチル)エチル]メタンスル
ホンアミド・トリフルオロアセテート(１:１)塩の製造:
−７mlの乾燥ＣＨ2Ｃl2および３mlのＴＦＡ中の実施例
１６化合物(１５５mg、０．２５ミリモル)の溶液に、Ｅ
t3Ｎ(１３９ml、１ミリモル)、次いでメタンスルホニル
クロリド(４６ml、０．５８ミリモル)を加える。反応液
を室温で２時間撹拌し、減圧濃縮する。粗生成物を分取
ＨＰＬＣ[４５分にわたる４０〜９０％Ｂ溶離勾配を使
用、Ａ＝９０％Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ;Ｂ＝９０％ＣＨ
3ＯＨ／０．１％ＴＦＡ;カラム:ＹＭＣ Ｓ−１０ Ｏ
ＤＳ(c＝１８)]に付して、標記化合物を得る(収率６９
％)。 元素分析(Ｃ22Ｈ29Ｎ5Ｏ3Ｓ・１．２５ＴＦＡ・０．６
０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４９．３０、Ｈ５．３１、Ｎ１１．７３、Ｆ
１１．９４ 実測値:Ｃ４９．１０、Ｈ５．１８、Ｎ１１．５３、Ｆ
１２．１０
【０１０３】実施例１９ [１(Ｓ),２Ｓ]−１−(アミノイミノメチル)−Ｎ−[[１
−[３−ヒドロキシ−２−[(２−ナフタレニルスルホニ
ル)アミノ]−１−オキソプロピル]−２−ピロリジニル]
メチル]−３−ピペリジンカルボキサミド・トリフルオ
ロアセテート(１:１)塩の製造:− Ａ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[２−[２−(アシドメチ
ル)−１−ピロリジニル]−２−オキソ−１−[(フェニル
メトキシ)メチル]エチル]−２−ナフタレンスルホンア
ミド 実施例１７／ＡのＢＯＣ−アジド(３．８５mg、９．５
５ミリモル)をトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)(２０ml)に溶
解し、ＲＴで１．５時間撹拌する。ＴＦＡを減圧蒸留お
よびトルエンとの共蒸発で除去する。残渣をジクロロメ
タン(１００ml)に溶解し、氷浴で冷却し、トリエチルア
ミン(４．０ml、２８．７ミリモル)および２−ナフタレ
ンスルホニルクロリド(２．３８g、１０．５ミリモル)
を加える。冷却浴を取除き、溶液を２h撹拌する。この
溶液をＫＨＳＯ4溶液(２５ml×２)およびＮaＨＣＯ3溶
液(２５ml×２)で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蒸発して粗標記Ａ化合物を得る。この粗生成物をシリカ
ゲルにてクロマトグラフィーに付して、標記Ａスルホン
アミドを油状物で得る(２．５９７g、５５％)。
【０１０４】Ｂ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[２−[２−
(アミノメチル)−１−ピロリジニル]−２−オキソ−１
−[(フェニルメトキシ)メチル]エチル]−２−ナフタレ
ンスルホンアミド 上記Ａアジド(２．５g、５ミリモル)を無水エタノール
(１００ml)に溶解し、１０％パラジウム／炭素(３００m
g)で処理する。フラスコに三方ストップコックを介して
水素充満バルーンを装備する。フラスコ内の空気を減圧
下で排気し、次いでフラスコにバルーンからの水素を充
填する。この操作を３回繰返す。混合物を水素雰囲気
中、一夜撹拌する。次いで触媒をセライトで濾去し、パ
ッドをエタノールで洗う。濾液の溶媒を減圧除去して、
標記Ｂアミンを泡状物で得る(２．２３６g、９６％)。
【０１０５】Ｃ．１,３−ピペリジンカルボン酸１−(フ
ェニルメチル)エステル １Ｎ−ＮaＯＨ水溶液(２５ml)中のピペリジン−３−カ
ルボン酸(１．０３g、８ミリモル)の冷却(０〜５℃)撹
拌溶液に、ベンジルクロロホルメート(４ml)を滴下す
る。２０分の滴下中、１Ｎ−ＮaＯＨ溶液を加えてpＨを
８〜９に維持する。滴下終了後、混合物をさらに１時間
冷撹拌し、この間上記pＨ範囲に維持する。次いで反応
混合物をエーテル(４０ml×２)で抽出する。エーテル抽
出物を捨て、水性層を１Ｎ−ＨＣl溶液で酸性化する。
次に酸性化した水性層をジクロロメタン(４０ml×２)で
抽出する。コンバインした抽出物を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧濃縮して標記Ｃ酸を粘稠油状物で得る
(１．７３g、８２％)。
【０１０６】Ｄ．３−[[[[(Ｓ)−１−[(Ｓ)−２−[(ナ
フタレニルスルホニル)アミノ]−１−オキソ−３−(フ
ェニルメトキシ)プロピル]−２−ピロリジニル]メチル]
アミノ]カルボニル]−１−ピペリジンカルボン酸フェニ
ルメチルエステル 上記Ｂアミン(８２０mg、１．７５ミリモル)および上記
Ｃ酸(５２６mg、２．０ミリモル)を、ＤＭＦ(２０ml)に
ＲＴで溶解する。ＨＯＢＴ(２７０mg、２ミリモル)、４
−メチルモルホリン(１．５ml)およびＷＳＣ(４００m
g、２ミリモル)を加える。反応液を室温で一夜撹拌す
る。次いで混合物を酢酸エチル(５０ml)、飽和ＫＨＳＯ
4溶液(１０ml)および水(２０ml)で希釈する。各層を分
離し、水性層を酢酸エチル(５０ml)で抽出する。コンバ
インした有機層を飽和ＮaＨＣＯ3溶液(２０ml)および１
０％塩化リチウム溶液(２０ml×２)で洗い、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧濃縮する。粗黄色泡状物をシリ
カゲルにて、５０％ＥtＯＡc／ヘキサン、次いで７５％
ＥtＯＡc／ヘキサン、最後にＥtＯＡcで溶離するクロマ
トグラフィーに付して、標記Ｄスルホンアミドを泡状物
で得る(１．０３g、８２％)。
【０１０７】Ｅ．Ｎ−[[(Ｓ)−１−[(Ｓ)−３−ヒドロ
キシ−２−[(ナフタレニルスルホニル)アミノ]−１−オ
キソプロピル]−２−ピロリジニル]メチル]−３−ピペ
リジンカルバミド 上記Ｄ化合物(１．０g、１．４ミリモル)を、予め塩化
アセチル(２．０ml)を加えたエタノール(１００ml)に溶
解し、混合物を１０％パラジウム／炭素(３００mg)で処
理し、５５psiで４４h水素添加する。触媒を濾去し、パ
ッドをＥtＯＨで洗う。濾液を減圧濃縮して粗アミン塩
酸塩を得る。
【０１０８】Ｆ．[１(Ｓ),２Ｓ]−１−(アミノイミノメ
チル)−Ｎ−[[１−[３−ヒドロキシ−２−[(２−ナフタ
レニルスルホニル)アミノ]−１−オキソプロピル]−２
−ピロリジニル]メチル]−３−ピペリジンカルボキサミ
ド・トリフルオロアセテート(１:１)塩 上記Ｅ粗アミンをジメチルホルムアミド(３ml)に溶解す
る。Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン(２２６m
g、１．５４ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミ
ン(５４０μl、３．１ミリモル)を加える。混合物を室
温で週末にかけて撹拌する。次いでエーテル(１５ml)を
加える。ゴム状物質が沈澱する。エーテルをデカント
し、沈澱物をさらにエーテルで洗う。ゴム状物質をメタ
ノールに溶解し、減圧乾固する。残った物質を分取ＨＰ
ＬＣ(ＹＭＣ Ｓ−１０ ＯＤＳ５０×５００mmカラ
ム、０．１％ＴＦＡ含有の５０％メタノール／水で溶
離)に付して精製する。透明な標記化合物を含有する画
分をコンバインし、凍結乾燥して白色固体を得、そのＮ
ＭＲスペクトルを取り、回収し、水(２０ml)に溶解し、
再び凍結乾燥して標記化合物を得る(３９９mg、４２
％)。純度＞９８％。 [α]D＝−３６．３°(c＝０．６、ＭeＯＨ) 元素分析(１．２５ＴＦＡ＋０．１Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４８．９４、Ｈ５．２９、Ｎ１２．４５、Ｆ
１０．５６、Ｓ４.７５ 実測値:Ｃ４９．０３、Ｈ５．３０、Ｎ１２．２７、Ｆ
１０．４７、Ｓ４.６６
【０１０９】実施例２０ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−１−(アミノイミノメチル)−Ｎ−
[[１−[３−ヒドロキシ−２−[(２−ナフタレニルスル
ホニル)アミノ]−１−オキソプロピル]−２−ピロリジ
ニル]メチル]−４−ピペリジンカルボキサミド・トリフ
ルオロアセテート(１:１)塩の製造:− Ａ．１,４−ピペリジンジカルボン酸１−(フェニルメチ
ル)エステル １Ｎ−ＮaＯＨ水溶液(２５ml)中のピペリジン−４−カ
ルボン酸(１．０３g、８ミリモル)の冷却(０〜５℃)撹
拌溶液に、ベンジルクロロホルメート(４ml)を滴下す
る。２０分の滴下中、１Ｎ−ＮaＯＨ溶液を加えてpＨを
８〜９に維持する。滴下終了後、混合物をさらに１時間
冷撹拌し、この間上記pＨ範囲に維持する。次いで反応
混合物をエーテル(４０ml×２)で抽出する。エーテル抽
出物を捨て、水性層を１Ｎ−ＨＣl溶液で酸性化する。
次いで酸性化した水性層をジクロロメタン(４０ml×２)
で抽出する。コンバインした抽出物を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧濃縮して標記Ａ酸を粘稠油状物で得る
(２．０g、９５％)。
【０１１０】Ｂ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−４−[[[[１−[２
−[(ナフタレニルスルホニル)アミノ]−１−オキソ−３
−(フェニルメトキシ))プロピル]−２−ピロリジニル]
メチル]アミノ]カルボニル]−１−ピペリジンカルボン
酸フェニルメチルエステル 実施例１９／Ｂアミン(８２０mg、１．７５ミリモル)お
よび上記Ａ酸(５２６mg、２．０ミリモル)をＤＭＦ(２
０ml)にＲＴで溶解する。ＨＯＢＴ(２７０mg、２ミリモ
ル)、４−メチルモルホリン(１．５ml)およびＷＳＣ(４
００mg、２ミリモル)を加える。反応液を室温で一夜撹
拌する。次いで混合物を酢酸エチル(５０ml)、飽和ＫＨ
ＳＯ4溶液(１０ml)および水(２０ml)で希釈する。各層
を分離し、水性層を酢酸エチル(５０ml)で抽出する。コ
ンバインした有機層を飽和ＮaＨＣＯ3溶液(２０ml)およ
び１０％塩化リチウム溶液(２０ml×２)で洗い、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。粗黄色泡状物を
シリカゲルにて、５０％ＥtＯＡc／ヘキサン、次いで７
５％ＥtＯＡc／ヘキサン、最後にＥtＯＡcで溶離するク
ロマトグラフィーに付して、標記Ｂスルホンアミドを泡
状物で得る(９８０mg、７８％)。
【０１１１】Ｃ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[[１−[３−
ヒドロキシ−２−[(ナフタレニルスルホニル)アミノ]−
１−オキソプロピル]−２−ピロリジニル]メチル]−４
−ピペリジンカルバミド 上記Ｂ化合物(９７０mg、１．３６ミリモル)を、予め塩
化アセチル(２．０ｍｌ）を添加したエタノール（１０
０ml)に溶解し、混合物を１０％パラジウム／炭素(４０
０mg)で処理し、５５psiで３０h水素添加する。触媒を
濾去し、パッドをＥtＯＨで洗う。濾液を減圧濃縮し
て、粗標記Ｃ化合物を得る。
【０１１２】Ｄ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−１−(アミノイミ
ノメチル)−Ｎ−[[１−[３−ヒドロキシ−２−[(２−ナ
フタレニルスルホニル)アミノ]−１−オキソプロピル]
−２−ピロリジニル]メチル]−４−ピペリジンカルボキ
サミド・トリフルオロアセテート(１:１)塩 上記Ｃ粗アミンをジメチルホルムアミド(３ml)に溶解す
る。Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン(２２６m
g、１．５４ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミ
ン(５４０μl、３．１ミリモル)を加える。混合物を室
温で週末にかけて撹拌する。次いでエーテル(１５ml)を
加える。ゴム状物質が沈澱する。エーテルをデカント
し、沈澱物をさらにエーテルで洗う。ゴム状物質をメタ
ノールに溶解し、減圧乾固する。残った物質を分取ＨＰ
ＬＣ(ＹＭＣ Ｓ−１０ ＯＤＳ５０×５００mmカラ
ム、０．１％ＴＦＡ含有の５０％メタノール／水で溶
離)に付して精製する。透明の標記化合物を含有する画
分をコンバインし、凍結乾燥して白色固体を得、そのＮ
ＭＲスペクトルを取り、回収し、水(２０ml)に溶解し、
再び凍結乾燥して標記化合物を得る(２６４mg、２９
％)。純度＞９８％。 [α]D＝−４５．４°(c＝０．６、ＭeＯＨ) 元素分析(１．２５ＴＦＡ＋０．１Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４８．９４、Ｈ５．２９、Ｎ１２．４５、Ｆ
１０．５６、Ｓ４.７５ 実測値:Ｃ４９．１２、Ｈ５．４２、Ｎ１２．４５、Ｆ
１０．６２、Ｓ４.８２
【０１１３】実施例２１ Ｎ−[(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−[[[[１−(アミノイミノメ
チル)−３−ピペリジニル]アセチル]アミノ]メチル]−
１−ピロリジニル]−１−(ヒドロキシメチル)−２−オ
キソエチル]−２−ナフタレンスルホンアミド・トリフ
ルオロアセテート(１:１)塩の製造:− Ａ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[２−[２−(アジドメチ
ル)−１−ピロリジニル]-2-オキソ-1-[(フェニルメトキシ)
メチル]エチル]−２−ナフタレンスルホンアミド 実施例１７／ＡのＢＯＣ−アジド(３．８５mg、９．５
５ミリモル)をトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)(２０ml)に溶
解し、ＲＴで１．５時間撹拌する。ＴＦＡを減圧蒸留お
よびトルエンとの共蒸発で除去する。残渣をジクロロメ
タン(１００ml)に溶解し、氷浴で冷却し、トリエチルア
ミン(４．０ml、２８．７ミリモル)および２−ナフタレ
ンスルホニルクロリド(２．３８g、１０．５ミリモル)
を加える。冷却浴を取除き、溶液を２h撹拌する。この
溶液をＫＨＳＯ4溶液(２５ml×２)およびＮaＨＣＯ3溶
液(２５ml×２)で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蒸発して粗標記Ａ化合物を得る。この粗生成物をシリカ
ゲルにて、３０および５０％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離
するクロマトグラフィーに付して、標記Ａスルホンアミ
ドを油状物で得る(２．５９７g、５５％)。
【０１１４】Ｂ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[２−[２−
(アミノメチル)−１−ピロリジニル]−２−オキソ−１
−[(フェニルメトキシ)メチル]エチル]−２−ナフタレ
ンスルホンアミド 上記Ａアジド(２．５g、５ミリモル)を無水エタノール
(１００ml)に溶解し、１０％パラジウム／炭素(３００m
g)で処理する。フラスコに三方ストップコックを介して
水素充満バルーンを装備する。フラスコ内の空気を減圧
下で排気し、次いでフラスコにバルーンからの水素を充
填する。この操作を３回繰返す。混合物を水素雰囲気中
一夜撹拌する。触媒をセライトで濾去し、パッドをエタ
ノールで洗う。濾液の溶媒を減圧除去して、標記Ｂアミ
ンを泡状物で得る(２．２３６g、９６％)。
【０１１５】Ｃ．１−[(フェニルメトキシ)カルボニル]
−３−ピペリジン酢酸 水(１２０ml)および濃ＨＣl(２．５ml)中の３−ピリジ
ル酢酸(３．３g、２４．０８ミリモル)の溶液に、酸化
プラチナ(３００mg、アルファ)を加える。溶液を５０ps
i以下のＨ2圧で６．５h水素添加する。触媒をセライト
パッドで濾去し、パッドをさらに水で洗う。３−ピペリ
ジン酢酸の撹拌水溶液を冷却(０〜５℃）し、５Ｎ−Ｎ
ａＯＨ水溶液(２０ml)で処理する。この冷却撹拌溶液
に、ベンジルクロロホルメート(４ml)を滴下する。１０
分の滴下中、ＮaＯＨ溶液の添加でpＨを１０〜１２に維
持する。１時間後、反応混合物をエーテル(１００ml×
２)で抽出する。エーテル抽出物を捨て、水性層を２Ｎ
−ＨＣl溶液で酸性化する。酸性化した水性層を酢酸エ
チル(１００ml×２)で抽出する。コンバインした抽出物
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して標記Ｃ化
合物を油状物で得る(７．０g、ＥtＯＡc含有)。
【０１１６】Ｄ．Ｎ−[(Ｓ)−２−オキソ−２−[(Ｓ)−
２−[[[[１−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−３−ピ
ペリジニル]アセチル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニ
ル]−１−[(フェニルメトキシ)メチル]エチル]−２−ナ
フタレンスルホンアミド 上記Ｂアミン(８２０mg、１．７５ミリモル)および上記
Ｃ酸(５５４mg、２．０ミリモル)をＤＭＦ(２０ml)にＲ
Ｔで溶解する。ＨＯＢＴ(２７０mg、２ミリモル)、４−
メチルモルホリン(１．５ml)およびＷＳＣ(４００mg、
２ミリモル)を加える。反応液を室温で２４時間撹拌す
る。次いで混合物をＫＨＳＯ4水溶液で希釈し、酢酸エ
チル(７５ml×２)で抽出する。コンバインした有機層を
飽和ＮaＨＣＯ3溶液(３０ml)で洗い、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧濃縮する。粗黄色泡状物をシリカゲル
にて、５０％ＥtＯＡc／ヘキサン、次いで７５％ＥtＯ
Ａc／ヘキサン、最後に２％ＭeＯＨ／ＥtＯＡcで溶離す
るクロマトグラフィーに付して、標記Ｄ化合物を無色油
状物で得る(９００mg、７１％)。
【０１１７】Ｅ．Ｎ−[(Ｓ)−１−(ヒドロキシメチル)
−２−オキソ−２−[(Ｓ)−２−[[[[１−[(フェニルメ
トキシ)カルボニル]−３−ピペリジニル]アセチル]アミ
ノ]メチル]−１−ピロリジニル]エチル]−２−ナフタレ
ンスルホンアミド塩酸塩 上記Ｄ化合物(９００mg、１．２４ミリモル)を、予め塩
化アセチル(２．５ml)を添加したエタノール(１００ml)
に溶解し、混合物を１０％パラジウム／炭素(２５０mg)
で処理し、５５psiで２４h水素添加する。触媒を濾去
し、パッドをＥtＯＨで洗う。濾液を減圧濃縮して、粗
標記Ｅ化合物を得、精製せずに用いる。
【０１１８】Ｆ．Ｎ−[(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−[[[[１−
(アミノイミノメチル)−３−ピペリジニル]アセチル]ア
ミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−１−(ヒドロキシメ
チル)−２−オキソエチル]−２−ナフタレンスルホンア
ミド・トリフルオロアセテート(１:１)塩 上記Ｅ粗アミンをジメチルホルムアミド(３ml)に溶解す
る。Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン(２２６m
g、１．５４ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミ
ン(５３６μl、３．１ミリモル)を加える。混合物を室
温で３日間撹拌する。次いでエーテル(１５ml)を加え
る。ゴム状物質が沈澱する。エーテルをデカントし、沈
澱物をさらにエーテルで洗う。ゴム状物質をメタノール
に溶解し、減圧乾固する。残った物質を分取ＨＰＬＣ
(ＹＭＣ Ｓ−１０ ＯＤＳ５０×５００mmカラム、
０．１％ＴＦＡ含有の４９％メタノール／水で溶離)に
付して精製する。透明な標記化合物を含有する画分をコ
ンバインし、凍結乾燥して白色固体を得る(２８３mg、
３３％)。純度＞９８％。 [α]D＝−３９．２°(c＝０．７、ＭeＯＨ) 元素分析(１．２ＴＦＡ＋０．４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４９．５３、Ｈ５．５６、Ｎ１２．２０、Ｆ
９．９３、Ｓ４．６６ 実測値:Ｃ４９．５４、Ｈ５．６０、Ｎ１２．１６、Ｆ
１０．１６、Ｓ４.７９
【０１１９】実施例２２ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[２−[２−[[[[１−(アミノイ
ミノメチル)−４−ピペリジニル]アセチル]アミノ]メチ
ル]−１−ピロリジニル]−１−(ヒドロキシメチル)−２
−オキソエチル]−２−ナフタレンスルホンアミド・ト
リフルオロアセテート(１:１)塩の製造:− Ａ．１−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−４−ピペリ
ジン酢酸 水(１２０ml)中のビリジル−４−酢酸・塩酸塩(３．３
g、１９ミリモル)の溶液に、酸化プラチナ(３００mg、
アルファ)を加える。溶液を５０psi以下のＨ2圧で１７h
水素添加する。触媒をセライトパッドで濾去し、パッド
をさらに水で洗う。ピペリジン−４−酢酸の撹拌水溶液
を冷却(０〜５℃)し、５Ｎ−ＮaＯＨ水溶液(１５ml)でp
Ｈ１２に処理する。強撹拌冷溶液にベンジルクロロホル
メート(４ml)を滴下する。１時間後(その間pＨを１０〜
１２に維持)、反応混合物をエーテル(１００ml×２)で
抽出する。エーテル抽出物を捨て、水性層を２Ｎ−ＨＣ
l溶液(５０ml)で酸性化する。次いで酸性化した水性層
を酢酸エチル(７５ml×２)で抽出する。コンバインした
抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して標
記Ａ化合物を白色固体で得る(４．５３g、収率８６
％)。
【０１２０】Ｂ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[２−オキソ
−２−[２−[[[[１−(フェニルメトキシ)カルボニル]−
４−ピペリジニル]アセチル]アミノ]メチル]−１−ピロ
リジニル]−１−[(フェニルメトキシ)メチル]エチル]−
２−ナフタレンスルホンアミド 実施例２１アミン(８２０mg、１．７５ミリモル)および
上記Ａ酸(５５４mg、２．０ミリモル)を、ＤＭＦ(２０m
l)にＲＴで加える。ＨＯＢＴ(２７０mg、２ミリモル)、
４−メチルモルホリン(１．５ml)およびＷＳＣ(４００m
g、２ミリモル)を加える。反応液を室温で２４h撹拌す
る。次いで混合物をＫＨＳＯ4水溶液(３０ml)で希釈
し、酢酸エチル(７５ml×２)で抽出する。コンバインし
た有機層を飽和ＮaＨＣＯ3溶液(５０ml)で洗い、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。粗黄色泡状物を
シリカゲルにて、５０％ＥtＯＡc／ヘキサン、次いで７
０％ＥtＯＡc／ヘキサン、最後に２％ＭeＯＨ／ＥtＯＡ
cで溶離するクロマトグラフィーに付して、標記Ｂ化合
物を無色油状物で得る(１．０g、７９％)。
【０１２１】Ｃ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[１−(ヒド
ロキシメチル)−２−オキソ−２−[２−[[[[１−[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル]−４−ピペリジニル]アセチ
ル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]エチル]−２−
ナフタレンスルホンアミド塩酸塩 上記Ｂ化合物(１．０g、１．３７７ミリモル)を、予め
塩化アセチル(２．５ml)を添加したエタノール(１００m
l)に溶解し、混合物を１０％パラジウム／炭素(２５０m
g)で処理し、５５psiで４８h水素添加する。触媒を濾去
し、パッドをＥtＯＨで洗う。濾液を減圧濃縮して、粗
標記Ｃ化合物を得、精製せずに用いる。
【０１２２】Ｄ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[２−[２−
[[[[１−(アミノイミノメチル)−４−ピペリジニル]ア
セチル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−１−(ヒ
ドロキシメチル)−２−オキソエチル]−２−ナフタレン
スルホンアミド・トリフルオロアセテート(１:１)塩 上記Ｃ粗アミンをジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(３ml)
に溶解する。Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
(２２６mg、１．５４ミリモル)およびジイソプロピルエ
チルアミン(５３６μl、３．１ミリモル)を加える。混
合物を室温で４日間撹拌し、その間、ＴＬＣおよびＨＰ
ＬＣで反応の進行を調べる。次いでエーテル(１５ml)を
加える。ゴム状物質が沈澱する。エーテルをデカント
し、沈澱物をさらにエーテルで洗う。ゴム状物質をメタ
ノールに溶解し、減圧乾固する。残った物質を分取ＨＰ
ＬＣ(ＹＭＣ Ｓ−１０ ＯＤＳ５０×５００mmカラ
ム、０．１％ＴＦＡ含有の４７％メタノール／水で溶
離)に付して精製する。透明の標記化合物を含有する画
分をコンバインし、凍結乾燥して白色固体を得る(３４
４mg、４０％)。純度＞９８％。 [α]D＝−４１．５°(c＝０．６、ＭeＯＨ) 元素分析(１．２ＴＦＡ＋１．０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４８．７６、Ｈ５．６５、Ｎ１２．０１、Ｆ
９．７８、Ｓ４．５８ 実測値:Ｃ４８．７６、Ｈ５．５８、Ｎ１２．０６、Ｆ
９．６３、Ｓ４．７３
【０１２３】実施例２３ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[２−[２−[[[５−[(アミノイ
ミノメチル)アミノ]−１−オキソペンチル]アミノ]メチ
ル]−１−ピロリジニル]−１−(ヒドロキシメチル)−２
−オキソエチル]−２−ナフタレンスルホンアミド・ト
リフルオロアセテート(１:１)塩の製造:−実施例１／Ｃ
において、Ｎ−ＣＢＺ−４−アミノ酪酸の代わりにＮ−
ＣＢＺ−５−アミノペンタン酸を用いる以外は、実施例
１および２の操作と同様にして、標記化合物を得る。粗
物質を分取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ Ｓ−１０ ＯＤＳ５０×
５００mmカラム、０．１％ＴＦＡ含有の５１％メタノー
ル／水で溶離)に付して精製する。透明な標記化合物を
含有する画分をコンバインし、凍結乾燥して白色固体を
得る(１９９mg、４６％)。純度＞９８％。 [α]D＝−４３．５°(c＝０．６、ＭeＯＨ) 元素分析(１．０ＴＦＡ＋０．７０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４８．４０、Ｈ５．６９、Ｎ１３．０２、Ｆ
８．８３、Ｓ４．９７ 実測値:Ｃ４８．４２、Ｈ５．６０、Ｎ１２．８４、Ｆ
９．０３、Ｓ４．７９
【０１２４】実施例２４ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[２−[２−[[[６−[(アミノイ
ミノメチル)アミノ]−１−オキソヘキシル]アミノ]メチ
ル]−１−ピロリジニル]−１−(ヒドロキシメチル)−２
−オキソエチル]−２−ナフタレンスルホンアミド・ト
リフルオロアセテート(１:１)塩の製造:−実施例１およ
び２の操作において、Ｎ−ＣＢＺ−４−アミノ酪酸の代
わりにＮ−ＣＢＺ−６−アミノヘキサン酸を用いる以外
は同様にして、標記化合物を製造する。粗物質を分取Ｈ
ＰＬＣで精製して、白色固体を得る(１６０mg)。純度＞
９８％、[α]D＝−４４．３°(c＝０．５、ＭeＯＨ)。 元素分析(１．０ＴＦＡ＋１．６０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４８．０１、Ｈ６．００、Ｎ１２．４４、Ｆ
８．４４、Ｓ４．７５ 実測値:Ｃ４８．３３、Ｈ５．７０、Ｎ１１．９２、Ｆ
８．１８、Ｓ４．７１
【０１２５】実施例２５ [１Ｓ(２Ｒ＊(３Ｒ＊)]]−Ｎ−[２−[２−[[[[１−(ア
ミノイミノメチル)−３−ピペリジニル]カルボニル]ア
ミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−１−(ヒドロキシメ
チル)−２−オキソエチル]−２−ナフタレンスルホンア
ミド・トリフルオロアセテート(１:１)塩の製造:− Ａ．(Ｓ)−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル・
Ｄ−タートレート塩 ジョンソン、Ｇ．Ａ．Ｒらの「Ｊ．Ｎeurochemistry」(Ｖ
ol．２６、１０２９〜１０３２頁、１９７６年)参照 エチルニペコテート(５０g、３１８ミリモル)およびＤ
−酒石酸(４７．７４g、318ミリモル)を、温無水エタノール
(２５０ml)に溶解する。極少量の不溶物をセライトパッ
ドで濾去する。濾液を冷却して結晶物を得る。これを取
出し、無水エタノールより８回再結晶して、標記Ａ化合
物を白色固体で得る(〜２７g)。m．p．１５５〜１５６
℃。 [α]365＝−２００．７°(c＝２．０、０．２％モリブ
デン酸アンモニウム水溶液)
【０１２６】Ｂ．(Ｓ)−１−[(フェニルメトキシ)カル
ボニル]−３−ピペリジンカルボン酸 上記Ａタートレート塩(１．０g)を水(５ml)に溶解し、
炭酸カリウム溶液を加えてpＨを９にする。溶液を氷水
浴で冷却し、エーテル(５ml)を加える。十分に撹拌した
溶液に、ベンジルクロロホルメート(０．５ml)を滴下す
る。滴下中、炭酸カリウム溶液を加えてpＨを８〜９に
維持する。滴下終了後、混合物をさらに１．５時間冷撹
拌し、その間上記pＨ範囲に維持する。各層を分離し、
水性層をエーテルで再抽出する。コンバインしたエーテ
ル層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。得
られるエチルエステルをシリカゲルにて、２５％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶離して精製する。精製物質(９３０m
g)をメタノール(８ml)に溶解し、１Ｎ−ＮaＯＨ溶液(４
ml)で処理する。室温で２時間撹拌後、メタノールを減
圧除去する。水溶液を１Ｎ−ＨＣlで酸性化し、該酸を
酢酸エチル(１０ml×２)に抽出する。コンバインした抽
出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して標記
Ｂ化合物を結晶固体で得る(７７３mg)。[α]D＝＋４
９．９°(c＝１．４、ＭeＯＨ)。この物質のいくらかを
(Ｓ)−(−)−α−メチル−ベンジルアミンとカップリン
グ反応させて、この物質の光学純度を測定する。得られ
る物質を分析ＨＰＬＣ群に付し、純度を測定したとこ
ろ、９７．６％であった(e．e．＝９５．２)。
【０１２７】Ｃ．[１Ｓ(２Ｒ＊(３Ｒ＊)]]−Ｎ−[２−
[２−[[[[１−(アミノイミノメチル)−３−ピペリジニ
ル]カルボニル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−
１−(ヒドロキシメチル)−２−オキソエチル]−２−ナ
フタレンスルホンアミド・トリフルオロアセテート(１:
１)塩 実施例１９の操作において、実施例１９／Ｂアミンと上
記Ｂの非ラセミ酸を用い、同様にして粗生成物を得、こ
れを分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物を製造する(３
６０mg、４６．４％)。純度＞９８％。 [α]D＝−１５．１°(c＝０．７、ＭeＯＨ) 元素分析(１．２０ＴＦＡ＋０．４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４８．７８、Ｈ５．３８、Ｎ１２．４６、Ｆ
１０．１４、Ｓ４.７５ 実測値:Ｃ４８．７１、Ｈ５．５０、Ｎ１２．４３、Ｆ
１０．１２、Ｓ４.７８
【０１２８】実施例２６ [１Ｓ(２Ｒ＊(３Ｓ＊)]]−Ｎ−[２−[２−[[[[１−(ア
ミノイミノメチル)−３−ピペリジニル]カルボニル]ア
ミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−１−(ヒドロキシメ
チル)−２−オキソエチル]−２−ナフタレンスルホンア
ミド・トリフルオロアセテート(１:１)塩の製造:− Ａ．(Ｒ)−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル・
Ｌ−タートレート塩 ジョンストン、Ｇ．Ａ．Ｒ．らの「Ｊ Ｎeurochemistr
y」(Ｖol．２６、１０２９〜１０３９頁、１９７６年)参
照 エチルニペコテート(５０g、３１８ミリモル)およびＬ
−酒石酸(４７．７４g、３１８ミリモル)を、温無水エ
タノール(２００ml)に溶解する。冷却すると、結晶物質
が沈澱する。これを取出し、無水エタノールより１１回
再結晶して、標記Ａ化合物を白色固体で得る(〜２６
g)。m．p．１５５〜１５６℃。 [α]365＝＋２０２．５°(c＝２．０、０．２％モリブ
デン酸アンモニウム水溶液)
【０１２９】Ｂ．(Ｒ)−１−[(フェニルメトキシ)カル
ボニル]−３−ピペリジンカルボン酸 上記Ａタートレート塩(１．０g)を水(５ml)に溶解し、
炭酸カリウム溶液を加えてpＨを９にする。溶液を氷水
浴で冷却し、エーテル(５ml)を加える。十分に撹拌した
溶液に、ベンジルクロロホルメート(０．５ml)を滴下す
る。滴下中、炭酸カリウム溶液を加えてpＨを８〜９に
維持する。滴下終了後、混合物をさらに１．５時間冷撹
拌し、その間上記pＨ範囲に維持する。各層を分離し、
水性層をエーテルで再抽出する。コンバインしたエーテ
ル層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。得
られるエチルエステルをシリカゲルにて、２５％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶離して精製する。精製物質(９７１m
g)をメタノール(８ml)に溶解し、１Ｎ−ＮaＯＨ溶液(４
ml)で処理する。室温で２時間撹拌後、メタノールを減
圧除去する。水溶液を１Ｎ−ＨＣlで酸性化し、該酸を
酢酸エチル(１０ml×２)に抽出する。コンバインした抽
出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して標記
Ｂ化合物を結晶固体で得る(８８１mg)。[α]D＝−４
９．６°(c＝１．４、ＭeＯＨ)。この物質のいくらかを
(Ｓ)−(−)−α−メチル−ベンジルアミンとカップリン
グ反応させて、この物質の光学純度を測定する。得られ
る物質を分析ＨＰＬＣ群に付し、純度を測定したとこ
ろ、９７．３％であった(e．e．＝９４．６)。
【０１３０】Ｃ．[１Ｓ(２Ｒ＊(３Ｓ＊)]]−Ｎ−[２−
[２−[[[[１−(アミノイミノメチル)−３−ピペリジニ
ル]カルボニル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−
１−(ヒドロキシメチル)−２−オキソエチル]−２−ナ
フタレンスルホンアミド・トリフルオロアセテート(１:
１)塩 実施例１９の操作において、実施例１９／Ｂアミンと上
記Ｂの非ラセミ酸を用い、同様にして粗生成物を得、こ
れを分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物を製造する(１
３３mg、３２％)。純度＞９８％。 [α]D＝−６０．９°(c＝０．６、ＭeＯＨ) 元素分析(１．０５ＴＦＡ＋１．１Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４８．５７、Ｈ５．６０、Ｎ１２．５４、Ｆ
８．９３、Ｓ４．７８ 実測値:Ｃ４８．５２、Ｈ５．４４、Ｎ１２．３１、Ｆ
８．８２、Ｓ４．８２
【０１３１】実施例２７ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[２−[２−[[[７−[(アミノイ
ミノメチル)アミノ]−１−オキソヘプチル]アミノ]メチ
ル]−１−ピロリジニル]−１−(ヒドロキシメチル)−２
−オキソエチル]−２−ナフタレンスルホンアミド・ト
リフルオロアセテート(１:１)塩の製造:−Ｎ−ＣＢＺ−
４−アミノ酪酸の代わりにＮ−ＣＢＺ−７−アミノヘプ
タン酸を用いる以外は、実施例１および２の操作と同様
にして標記化合物を製造する。粗物質を分取ＨＰＬＣで
精製する(収量２７６mg)。純度＞９８％。 [α]D＝−４２．３°(c＝０．６、ＭeＯＨ) 元素分析(１．０５ＴＦＡ＋０．６０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４９．８４、Ｈ５．９９、Ｎ１２．４１、Ｆ
８．８４、Ｓ４．７３ 実測値:Ｃ４９．７７、Ｈ５．９１、Ｎ１２．３４、Ｆ
８．７８、Ｓ４．９３
【０１３２】実施例２８ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−４−(アミノメチル)−Ｎ−[[１−
[３−ヒドロキシ−２−[(２−ナフタレニルスルホニル)
アミノ]−１−オキソプロピル]−２−ピロリジニル]メ
チル]ベンズアミド・トリフルオロアセテート(１:１)塩
の製造:− Ａ．
【化６７】 Ａ．(１)
【化６８】 １０mlの乾燥ジクロロメタン中の１−ＢＯＣ−２−(メ
チルアジド)ピロリジン(１２．５４g、５５．５ミリモ
ル)(実施例１／Ａに記載と同様な操作を用いて製造)の
撹拌溶液に０℃にて、４Ｎ−ＨＣlジオキサン溶液(２
５．０ml、１００ミリモル)を加える。溶液を室温で
２．５h撹拌し、減圧濃縮して粗アミンを油状物で得
る。２４０mlのＤＭＦ中の上記アミン、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ
−セリン(１１．４g、５５．５ミリモル)および１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール・モノ水和物(９．３７g、
５５．５ミリモル)の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリ
ン(１８．３ml、１６７ミリモル)およびエチル・３−
(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩
(１０．６g、５５．５ミリモル)を順次加える。反応溶
液を室温で１９h撹拌し、ポンプ減圧下４５℃で濃縮す
る。残渣を１lのＥtＯＡcに溶解し、５％ＫＨＳＯ4溶液
(０．５l×３)、飽和ＮaＨＣＯ3溶液(０．５l×２)およ
び塩水(０．５l×１)で洗う。ＥtＯＡc層を乾燥(ＭgＳ
Ｏ4)し、濾過し、減圧濃縮して１４．４g(８３％)の標
記Ａ(１)アミドを得る。
【０１３３】Ａ．(２)
【化６９】 ２０mlの乾燥ジクロロメタン中の上記Ａ(１)アミド(１
４．３g、４５．９ミリモル)の撹拌溶液に０℃にて、４
Ｎ−ＨＣlジオキサン溶液(４０．０ml、１６０ミリモ
ル)を加える。溶液を室温で２h撹拌し、減圧濃縮して粗
アミンを油状物で得る。１００mlの撹拌ジクロロメタン
中の上記アミンおよびトリエチルアミン(１５．４ml、
１１０ミリモル)の撹拌溶液に０℃にて、６０mlの乾燥
ジクロロメタン中の２−ナフタレンスルホニルクロリド
(１０．９g、４８．２ミリモル)の溶液を４０分にわた
り滴下する。反応液を０℃で１hおよび室温で２h撹拌す
る。溶液を１lのジクロロメタンで希釈し、１Ｎ−ＨＣl
溶液(０．５l×３)、飽和ＮaＨＣＯ3溶液(０．５l×２)
および塩水(０．５l×１)で洗う。ジクロロメタン層を
乾燥(ＭgＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮する。これをＥt
ＯＡc／ヘキサン中でトリチュレートして、１１．５gの
標記Ａ(２)アジドを得る。トリチュレート物を減圧濃縮
し、シリカゲルにてクロマトグラフィーに付して、１
２．９gの標記Ａ(2)アジドを得る。
【０１３４】Ａ．(３)
【化７０】 ３００mlのＥtＯＨおよび６００mlのメタノール中の上
記Ａ(２)アジド(１１．２g、２７．８ミリモル)の撹拌
溶液に、１０％Ｐd／Ｃ(２．２４g)を加える。雰囲気を
水素と交換し、反応混合物を室温で１７h撹拌する。触
媒を４μＭポリカーボネートフィルムで濾去し、メタノ
ール(１００ml×３)でリンスする。濾液を減圧濃縮し
て、９．９g(９４％)の標記Ａ粗アミンを得る。
【０１３５】Ｂ．
【化７１】 エタノール(１３７ml)および水(６８ml)中の４−(アミ
ノメチル)安息香酸(１０．３３g、６８．３ミリモル)の
溶液に、水性ＮaＯＨ(１０Ｍ、７．６ml、７６．０ミリ
モル)およびジ−t−ブチルジカーボネート(１６．４８
g、７５．５ミリモル)を加える。２４h後、反応混合物
を減圧濃縮する。残渣をＥtＯＡcおよび１０％水性ＫＨ
ＳＯ4に溶解し、各層を分離し、水性層をＥtＯＡcで抽
出する。有機層をコンバインし、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥
し、濾過し、減圧濃縮して標記Ｂ化合物(１６．８８g、
９８％)を無色固体で得る。
【０１３６】Ｃ．
【化７２】 ＤＭＦ(２．８ml)中の上記Ｂ酸(０．２３g、０．９３ミ
リモル)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物(０．１３g、０．９４ミリモル)の溶液に０℃にて、
エチル・３−(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイ
ミド・ＨＣl(０．１７g、０．９１ミリモル)を加える。
０．５h後、上記Ａアミン(０．３１g、０．８３ミリモ
ル)／ＤＭＦ(１．７ml)を加えた後、４−メチルモルホ
リン(０．１２ml、１．１ミリモル)を加える。反応混合
物を１５．５h撹拌し、その間、反応液を室温まで加温
せしめる。反応混合物を水／塩水(１:１)に注ぎ、ＥtＯ
Ａcで抽出し、有機層を０．２５Ｍ水性ＫＨＳＯ4、水、
飽和水性ＮaＨＣＯ3、水および塩水で洗う。有機層をＮ
a2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して標記Ｃ化合
物(０．５０g、９８％)を無色泡状物で得る。
【０１３７】Ｄ．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−４−(アミノメチ
ル)−Ｎ−[[１−[３−ヒドロキシ−２−[(２−ナフタレ
ニルスルホニル)アミノ]−１−オキソプロピル]−２−
ピロリジニル]メチル]ベンズアミド・トリフルオロアセ
テート(１:１)塩
【化７３】 上記Ｃ化合物(０．４４g、０．７２ミリモル)／ＣＨ2Ｃ
l2溶液に０℃にて、トリフルオロ酢酸(０．９ml)を加え
る。１．５h後、反応混合物を減圧濃縮し、分取ＨＰＬ
Ｃで精製する。適切な画分をコンバインし、減圧濃縮
し、Ｈ2Ｏに溶解し、凍結乾燥して標記化合物(０．１４
g、３２％)を無色固体で得る。 [α]D＝−３８．６°(c＝１．０３、ＭeＯＨ) ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝５１１+ 元素分析(Ｃ26Ｈ30Ｎ4Ｏ5Ｓ・１．１ＴＦＡ・１．３３
Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５１．３２、Ｈ５．１６、Ｎ８．４９、Ｓ
４．８６、Ｆ９．５０ 実測値:Ｃ５１．３２、Ｈ４．９２、Ｎ８．４２、Ｓ
５．０３、Ｆ９．８２
【０１３８】実施例２９
【化７４】 の製造:− Ａ．
【化７５】 実施例２８／Ａアミン(１．９３g、５．１５ミリモ
ル)、４−シアノ安息香酸(７５７mg、５．１５ミリモ
ル)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(８６９m
g、６．４４ミリモル)をＤＭＦ(３０ml)にＲＴで溶解す
る。４−メチルモルホリン(１．１ml、１０ミリモル)、
次いでＷＳＣ(１．０３g、５．１５ミリモル)を滴下す
る。反応液を室温で２０時間撹拌する。次いで混合物を
酢酸エチル(７５ml)およびＫＨＳＯ4溶液(６０ml)で希
釈し、各層を分離し、水性層を酢酸エチル(７５ml)で再
抽出する。コンバインした有機層を飽和ＮaＨＣＯ3溶液
(５０ml)および１０％塩化リチウム溶液(２５ml×２)で
洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。粗
油状物をシリカゲルにて、５０％ＥtＯＡc／ヘキサン、
次いで７５％ＥtＯＡc／ヘキサン、ＥtＯＡc、最後に３
％ＭeＯＨ／ＥtＯＡcで溶離するクロマトグラフィーに
付して、標記Ａ化合物を泡状物で得る(２．０１g、７８
％)。
【０１３９】Ｂ．
【化７６】 ナトリウムペレット(〜１００mg)をメタノール(３５ml)
に加え、全てのナトリウムが消失してしまうまで撹拌す
る。上記Ａ化合物(７５９mg、１．５ミリモル)を加え、
混合物を室温で撹拌する。３時間後、追加のナトリウム
(〜５０mg)を加え、混合物をさらに２時間撹拌する。こ
の時点後、生成物と出発物質の平衡混合物が得られる。
塩化アンモニウム(４g)を加え、混合物を室温で一夜撹
拌放置する。次いで反応混合物を１Ｎ−ＨＣlで酸性化
する。不溶物をセライトパッドで濾去し、パッドをさら
にメタノールで洗う。濾液の溶媒を減圧除去する。残っ
た物質を分取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ Ｓ−１５ ＯＤＳ５０
×５００mmカラム、０．１％ＴＦＡ含有の４９％メタノ
ール／水で溶離)に付して精製する。透明な標記Ｂ化合
物を含有する画分をコンバインし、凍結乾燥して白色固
体を得、そのＮＭＲスペクトルを取り、回収し、水(４
０ml)に溶解し、再凍結乾燥して標記Ｂ化合物を得る(２
８３mg、２８％)。 [α]D＝−３７．６°(c＝０．５、ＭeＯＨ) 元素分析(１．０８ＴＦＡ＋２．１Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４９．４１、Ｈ５．０５、Ｎ１０．２３、Ｆ
８．９９、Ｓ４．６８ 実測値:Ｃ４９．０２、Ｈ４．５７、Ｎ１０．１３、Ｆ
８．７０、Ｓ５．１２
【０１４０】実施例３０
【化７７】 の製造:− Ａ．
【化７８】 および Ｂ．
【化７９】 「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」(５３、３５１３〜３５２１頁、１
９８８年)参照 過マンガン酸カリウム(２９．５g、１８７ミリモル)を
水(４５０ml)に溶解し、３,５−ルチジン(１０g、９３
ミリモル)を加える。１時間撹拌後、温度は４０℃とな
り、４０〜５０℃に維持した油浴中で混合物を一夜加熱
し、その間撹拌を続ける。冷却後、混合物をセライトで
濾過する。無色の濾液を〜５０mlに濃縮し、次いでＨＣ
lで酸性化する。白色固体が沈澱し、これを濾取し、さ
らに水で洗う。マススペクトルにより、これが所望の上
記Ａモノ酸と上記Ｂジ酸の混合物であることが認めら
れ、該混合物を次反応に用いる(５．２g)。
【０１４１】Ｃ．
【化８０】 および Ｄ．
【化８１】 上記ＡおよびＢの酸混合物を、パール(Ｐarr)ボトル中
の無水エタノール(１００ml)に懸濁する。塩化アセチル
(５ml)および酸化プラチナ(１６５mg)を加え、混合物を
５５psi以下で２０時間水素添加する。触媒を濾去し、
パッドをエタノールで洗う。濾液を減圧乾固して、標記
ＣおよびＤ化合物を得る。すなわち、マススペクトルに
より、これが上記Ｃエチルモノエステルおよび上記Ｄジ
エステルの混合物であることが認められる。
【０１４２】Ｅ．
【化８２】 上記ＣおよびＤエチルエステル混合物を水(５０ml)に溶
解し、炭酸カリウム溶液を加えてpＨを８．５にする。
溶液を氷水浴で冷却し、エーテル(５０ml)を加える。十
分に撹拌した溶液に、ベンジルクロロホルメート(８ml)
を滴下する。滴下中、炭酸カリウム溶液を加えて、pＨ
を８〜９に維持する。滴下終了後、混合物をさらに１時
間冷撹拌し、その間上記pＨ範囲に維持する。各層を分
離し、水性層をエーテルで再抽出する。コンバインした
エーテル層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮す
る。物質をシリカゲルにて、１０〜２０％酢酸エチル／
ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付す。シスお
よびトランス異性体を分離する。両酸のＮＭＲ分析によ
り、速移動異性体(３．６６５g)がシス物質であること
がわかる。
【０１４３】Ｆ．
【化８３】 精製した上記Ｅシス化合物の一部(１．５２５g、５ミリ
モル)をメタノール(１６ml)に溶解し、１Ｎ−ＮaＯＨ溶
液(１０ml)で処理する。室温で２時間撹拌後、メタノー
ルを減圧除去する。水溶液を１Ｎ−ＨＣlで酸性化し、
該酸を酢酸エチル(１０ml×３)に抽出する。コンバイン
した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮し
て標記Ｆ化合物を粘稠油状物で得る(１．３９g、１００
％)。
【０１４４】Ｇ．
【化８４】 Ｇ．(１)
【化８５】 ジクロロメタン(５ml)およびトリフルオロ酢酸(７ml)
に、２−アジド−Ｎ−ＢＯＣピロリジン(２．１３g、
９．４ミリモル)を溶解し、ＲＴで３時間撹拌する。Ｔ
ＦＡおよびジクロロメタンを減圧蒸留およびトルエンと
の共蒸発で除去して、アミンをＴＦＡ塩で得る。これと
Ｎ−ＢＯＣ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン(２．９５g、１
０ミリモル)をＤＭＦ(５０ml)に溶解する。ＨＯＢＴ
(１．３５g、１０ミリモル)、ＷＳＣ(１．９１g、１０
ミリモル)およびＮＭＭ(３．３ml、３０ミリモル)を加
える。反応液を室温で８h撹拌し、酢酸エチル(５０ml)
および飽和ＫＨＳＯ4溶液(３０ml)で希釈する。各層を
分離し、水性層を酢酸エチル(５０ml)で再抽出する。コ
ンバインした有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(３０m
l)および１０％塩化リチウム溶液(３０ml)で洗う。酢酸
エチル層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して
標記Ｇ(１)化合物(３．８７g、１００％)を油状物で
得、精製せずに用いる。
【０１４５】Ｇ．(２)
【化８６】 上記Ｇ(１)のＢＯＣ−アジド(３．８５mg、９．５５ミ
リモル)をＴＦＡ(２０ml)に溶解し、ＲＴで１．５時間
撹拌する。ＴＦＡを減圧蒸留およびトルエンとの共蒸発
で除去する。残渣をジクロロメタン(１００ml)に溶解
し、氷浴で冷却し、トリエチルアミン(４．０ml、２
８．７ミリモル)および２−ナフタレンスルホニルクロ
リド(２．３８g、１０．５ミリモル)を加える。冷却浴
を取除き、溶液を２h撹拌する。この溶液をＫＨＳＯ4溶
液(２５ml×２)およびＮaＨＣＯ3溶液(２５ml×２)で洗
い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発して標記Ｇ(２)
粗スルホンアミドを得る。この粗生成物をシリカゲルに
て、３０％および５０％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離する
クロマトグラフィーに付して、標記Ｇ(２)スルホンアミ
ドを油状物で得る(２．５９７g、５５％)。
【０１４６】Ｇ．(３)
【化８７】 上記Ｇ(２)アジド(２．５g、５ミリモル)を無水エタノ
ール(１００ml)に溶解し、１０％パラジウム／炭素(３
００mg)で処理する。フラスコに三方ストップコックを
介して水素充満バルーンを装備する。フラスコ内の空気
を減圧下で排気し、次いでフラスコにバルーンからの水
素と交換する。この操作を３回繰返す。混合物を水素雰
囲気中で一夜撹拌する。触媒をセライトパッドで濾去
し、パッドをエタノールで洗う。濾液の溶媒を減圧除去
して標記Ｇアミンを泡状物で得る(２．２３６g、９６
％)。
【０１４７】Ｈ．
【化８８】 上記Ｇアミン(４６７mg、１．０ミリモル)および上記Ｆ
酸(３０５mg、１．１ミリモル)をＤＭＦ(２ml)にＲＴで
溶解する。ＨＯＢＴ(１４８mg、１．１ミリモル)、４−
メチルモルホリン(２４２μl、２．２ミリモル)および
ＷＳＣ(２１０mg、１．１ミリモル)を加える。反応液を
室温で２０時間撹拌する。次いで混合物を酢酸エチル
(５０ml)およびＫＨＳＯ4溶液(２０ml)で希釈する。各
層を分離する。有機層を飽和ＮaＨＣＯ3溶液(２０ml)お
よび１０％塩化リチウム溶液(２０ml×２)で洗い、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。粗油状物をシ
リカゲルにて、５０％ＥtＯＡc／ヘキサン、次いでＥt
ＯＡcで溶離するクロマトグラフィーに付して、標記Ｈ
化合物を得る(５８４mg、８０％)。
【０１４８】Ｊ．
【化８９】 上記Ｈ化合物(５７８mg、０．７９ミリモル)を、予め塩
化アセチル(２．０ml)を添加したエタノール(１００ml)
に溶解し、混合物を１０％パラジウム／炭素(３００mg)
で処理し、５５psiで３日間水素添加する。触媒を濾去
し、パッドをＥtＯＨで洗う。濾液を減圧濃縮して、粗
標記Ｊ化合物を泡状物で得(３５０mg)、精製せずに用い
る。
【０１４９】Ｋ．
【化９０】 上記Ｊ粗アミン(〜０．７９ミリモル)をジメチルホルム
アミド(１．６ml)に溶解する。Ｈ−ピラゾール−１−カ
ルボキサミジン(１３１mg、０．８９ミリモル)およびジ
イソプロピルエチルアミン(３１０μl)を加える。混合
物を室温で２４時間撹拌する。次いでエーテル(１０ml)
を加える。ゴム状物質が沈澱する。エーテルをデカント
し、沈澱物をさらにエーテルで洗う。ゴム状物質をメタ
ノールに溶解し、減圧乾固する。残った物質を分取ＨＰ
ＬＣ(ＹＭＣ Ｓ−１５ ＯＤＳ５０×５００mmカラ
ム、０．１％ＴＦＡ含有の５４％メタノール／水で溶
離)に付して精製する。２つのシス異性体を分離する。
分析ＨＰＬＣによりきれいな画分をコンバインし、小容
量に減圧濃縮し、凍結乾燥する。これらのサンプルを用
いてＮＭＲスペクトルを取り、回収し、水に溶解し、再
凍結乾燥して標記Ｋ化合物(異性体Ａ)(上記Ｈ化合物か
ら)および実施例４８化合物(異性体Ｂ)(１２４mg、上記
Ｈ化合物から２２％)を得る。また少量の混合画分も得
られる(５４mg、〜１０％)。 標記Ｋ化合物(異性体Ａ): [α]D＝−４９．０°(c＝０．４、ＭeＯＨ) 元素分析(１．１５ＴＦＡ＋１．３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４８．６１、Ｈ５．７３、Ｎ１２．０２、Ｆ
９．３７、Ｓ４．５９ 実測値:Ｃ４８．５９、Ｈ５．６２、Ｎ１１．９２、Ｆ
９．３５、Ｓ４．７４
【０１５０】実施例３１
【化９１】 の製造:− Ａ．
【化９２】 ８０mlのメタノール中の１−ＢＯＣ−２−(メチルアジ
ド)ピロリジン(３．００g、１３．３ミリモル)の撹拌溶
液にアルゴン下、２０％Ｐd(ＯＨ)2／Ｃ(０．６０g、ア
ジド化合物の重量に対して２０％)を加える。減圧−充
填サイクルを数回行って、雰囲気を水素と交換する。反
応混合物を室温で１９h撹拌する。触媒を４μＭポリカ
ーボネートフィルムで濾去し、メタノール(３０ml×４)
でリンスする。濾液を減圧濃縮して、２．６５gの中間
体アミンを定量収率で得る。８５mlのＤＭＦ中の上記ア
ミン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・モノ水和物
(２．６２g、１５．５ミリモル)およびＮ−カルボベン
ジルオキシ−３−ピペリジンカルボン酸(４．０８g、１
５．５ミリモル)の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン
(８．５１ml、７７．５ミリモル)およびエチル・３−
(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩
(５．９４g、３１．０ミリモル)を順次加える。反応溶
液を室温で１８h撹拌し、ポンプ減圧下５０℃にて濃縮
する。残渣を５００mlのＥtＯＡcに溶解し、１Ｎ−ＨＣ
l溶液(２００ml×３)、飽和ＮaＨＣＯ3溶液(２００ml×
２)および塩水(２００ml×１)で洗う。ＥtＯＡc層を乾
燥(ＭgＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルに
てフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、
３．３３g(５６％)の標記Ａカルバメートを得る。
【０１５１】Ｂ．
【化９３】 １０mlの乾燥ジクロロメタン中の上記Ａカルバメート
(３．２０g、７．１９ミリモル)の撹拌溶液に０℃に
て、４Ｎ−ＨＣlジオキサン溶液(１５．０ml、６０．０
ミリモル)を加える。溶液を室温で３h撹拌し、減圧濃縮
する。残渣を１００mlのジクロロメタンおよび１００ml
のメタノールに溶解する。溶液を減圧濃縮して、中間体
アミンを得る。２０mlのＤＭＦ中の上記アミン(１．１
０g、２．８８ミリモル)、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール・モノ水和物(０．４８g、２．８８ミリモル)お
よびＮ−ＢＯＣ−Ｏ−ベンジルホモセリン(０．８９g、
２．８８ミリモル)の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリ
ン(１．０４ml、９．５１ミリモル)およびエチル・３−
(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩
(０．５５g、２．８８ミリモル)を順次加える。反応溶
液を室温で１８h撹拌し、ポンプ減圧下４５℃にて濃縮
する。残渣を３００mlのＥtＯＡcに溶解し、１Ｎ−ＨＣ
l溶液(１００ml×３)、飽和ＮaＨＣＯ3溶液(１００ml×
２)および塩水(１００ml×１)で洗う。有機層を乾燥(Ｍ
gＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルにてクロ
マトグラフィーに付して、１．２８g(７０％)の標記Ｂ
アミドを得る。
【０１５２】Ｃ．
【化９４】 ５．０mlの乾燥ジクロロメタン中の上記Ｂアミド(８０
４mg、１．２７ミリモル)の撹拌溶液に０℃にて、４Ｎ
−ＨＣlジオキサン溶液(１０．０ml、４０．０ミリモ
ル)を加える。反応溶液を室温で３h撹拌し、減圧濃縮し
て粗アミンを得る。２０mlの乾燥ジクロロメタン中の上
記アミンおよびトリエチルアミン(０．３９ml、２．７
８ミリモル)の撹拌溶液にアルゴン下、２−ナフタレン
スルホニルクロリド(３０１mg、１．３３ミリモル)を加
える。反応溶液を室温で３．５h撹拌し、２００mlのＥt
ＯＡcで希釈する。溶液を１Ｎ−ＨＣl溶液(６０ml×
３)、飽和ＮaＨＣＯ3溶液(６０ml×２)および塩水(６０
ml×１)で洗う。有機層を乾燥(ＭgＳＯ4)し、濾過し、
減圧濃縮し、シリカゲルにてクロマトグラフィーに付し
て、０．７９g(８６％)の標記Ｃカルバメートを得る。
【０１５３】Ｄ．
【化９５】 １０mlのメタノール中の上記Ｃカルバメート(０．７１
g、０．９８ミリモル)の撹拌溶液にアルゴン下、２０％
Ｐd(ＯＨ)2／Ｃ(１４２mg、上記Ｃ化合物の重量に対し
て２０％)を加える。減圧−充填サイクルを数回行っ
て、雰囲気を水素と交換する。反応混合物を室温で２０
h撹拌する。触媒を４μＭポリカーボネートフィルムで
濾去し、メタノール(３０ml×５)でリンスする。濾液を
減圧濃縮して、０．５８gの中間体アミンを得る。０．
２５mlのＤＭＦ中の上記アミン(１２４mg、０．２１ミ
リモル)およびＤＩＥＡ(７３．０ml、０．４２ミリモ
ル)の撹拌溶液に、グアノピラゾール塩酸塩(３７．０m
g、０．２５ミリモル)を加える。反応溶液を室温で２４
h撹拌し、このとき、別のバッチのグアノピラゾール塩
酸塩(６．２０mg、０．０４ミリモル)を加える。溶液を
室温で２２h撹拌する。次いで反応溶液を２０mlのエー
テルで希釈し、０．１５mlの４Ｎ−ＨＣlジオキサン溶
液で処理する。溶媒をデカントし、沈澱物を分取ＨＰＬ
Ｃで精製する。画分を減圧濃縮し、凍結乾燥して１１８
mg(７３％)の標記Ｄグアニジンを得る。 元素分析(１．００ＴＦＡ＋１．００Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５４．８２、Ｈ５．９１、Ｎ１０．９６、Ｆ
７．４３、Ｓ４．１８ 実測値:Ｃ５４．８７、Ｈ５．８３、Ｎ１０．５８、Ｆ
７．８２、Ｓ４．２５
【０１５４】実施例３２
【化９６】 の製造:− Ａ．
【化９７】 １００mlのジクロロメタン中の(±)エチルニペコテート
(５．００g、３１．８ミリモル)およびトリエチルアミ
ン(６．６４ml、４７．７ミリモル)の撹拌溶液に０℃に
て、１００mlのジクロロメタン中のジ−t−ブチルジカ
ーボネート(７．６４g、３５．０ミリモル)の溶液を５
分にわたり少量づつ加える。反応溶液を室温で２５h撹
拌し、次いで６００mlのＥtＯＡcで希釈する。溶液を１
Ｎ−ＨＣl溶液(２００ml×３)、飽和ＮaＨＣＯ3溶液(２
００ml×２)および塩水(２００ml×１)で洗う。有機層
を乾燥(ＭgＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮する。これをシ
リカゲルにてクロマトグラフィーに付して、６．４４g
(７９％)の標記ＡのＮ−ＢＯＣニペコテートを得る。
【０１５５】Ｂ．
【化９８】 ４０mlの乾燥ＴＨＦ中の上記Ａニペコテート(１．００
g、３．９１ミリモル)の撹拌溶液にアルゴン下−７８℃
にて、１Ｍナトリウム・ヘキサメチルジシラジド(４．
３０ml、４．３０ミリモル)を５分にわたり加える。溶
液を−７８℃で４０分間撹拌し、このとき、６．０mlの
ＴＨＦ中のジフェニルジセレニド(１．２８g、４．１０
ミリモル)の溶液を１０分にわたり滴下する。この反応
溶液を−７８℃で１h撹拌し、１５mlの飽和ＮaＨＣＯ3
溶液を滴下して反応を抑える。得られる混合物を冷却せ
ずに５分間激しく撹拌する。混合物を減圧濃縮する。残
渣を３００mlのＥtＯＡcで希釈し、５％ＫＨＳＯ4溶液
(１５０ml×３)、飽和ＮaＨＣＯ3溶液(１５０ml×２)お
よび塩水(１５０ml×１)で洗う。有機層を乾燥(ＭgＳＯ
4)し、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルにて精製し、
１．２９ｇ(８０％)の標記Ｂエステルを得る。
【０１５６】Ｃ．
【化９９】 ６５mlのメタノールおよび２０mlの水中の上記Ｂエステ
ル(１．０６g、２．５７ミリモル)の撹拌溶液に、１Ｎ
−ＮaＯＨ溶液(７．６９ml、７．６９ミリモル)を加え
る。反応溶液を室温で１０日間撹拌する。溶液を減圧濃
縮する。残った水溶液を、１Ｎ−ＨＣl溶液の添加でpＨ
２に酸性化する。溶液をＥtＯＡc(６０ml×４)で抽出す
る。コンバインしたＥtＯＡc抽出物を乾燥(ＭgＳＯ4)
し、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルにてクロマトグラ
フィーに付して、３５０mg(３６％)の標記Ｃ酸と少量の
回収した出発物質の上記Ｂエステルを得る。
【０１５７】Ｄ．
【化１００】 ４．４mlのＤＭＦ中の上記Ｃ酸(２６３mg、０．６８ミ
リモル)、実施例３０／Ｇアミン(２８３mg、０．６８ミ
リモル)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・モ
ノ水和物(１１５mg、０．６８ミリモル)の撹拌溶液に、
Ｎ−メチルモルホリン(０．２３ml、２．０５ミリモル)
およびエチル・３−(３−ジメチルアミノ)プロピルカル
ボジイミド塩酸塩(１３１mg、０．６８ミリモル)を順次
加える。反応溶液を室温で１６h撹拌し、ポンプ減圧下
４５℃にて濃縮する。残渣を２００mlのＥtＯＡcに溶解
し、１Ｎ−ＨＣl溶液(６０ml×２)、飽和ＮaＨＣＯ3溶
液(６０ml×２)および塩水(６０ml×１)で洗う。ＥtＯ
Ａc層を乾燥(ＭgＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮し、シリ
カゲルにてクロマトグラフィーに付して、４１７mg(８
２％)の標記Ｄカルバメートを得る。
【０１５８】Ｅ．
【化１０１】 ３．０mlの乾燥ジクロロメタン中の上記Ｄカルバメート
(４１５mg、０．５６ミリモル)の撹拌溶液に、ＴＦＡ
(９．００ml、１１７ミリモル)を加える。反応溶液を室
温で１h撹拌し、減圧濃縮して標記Ｅアミン・ＴＦＡ(３
８４mg、９１％)を得る。
【０１５９】Ｆ．
【化１０２】 ０．５mlのＤＭＦ中の上記Ｅアミン・ＴＦＡ(３８１m
g、０．５０ミリモル)およびＤＩＥＡ(０．２６ml、
１．５１ミリモル)の撹拌溶液に、グアノピラゾール塩
酸塩(８８．０mg、０．６０ミリモル)を加える。反応溶
液を室温で２４h撹拌し、このとき、別のバッチのグア
ノピラゾール塩酸塩(１４．７mg、０．１０ミリモル)を
加える。反応溶液を室温で２４h撹拌し、室温で２１h静
置する。溶液を２０mlのエーテルで希釈する。この混合
物に０．３mlの４Ｎ−ＨＣlジオキサン溶液を加える。
溶液をデカントし、沈澱残渣を分取ＨＰＬＣで精製す
る。画分を減圧濃縮し、凍結乾燥して２３６mg(５９％)
の標記Ｆセレニドを得る。
【０１６０】Ｇ．およびＨ．
【化１０３】 ９mlのＴＨＦ中の上記Ｆセレニド(１９０mg、０．２４
ミリモル)の撹拌溶液に、１．６mlの３０％Ｈ2Ｏ2溶液
を加える。反応溶液を室温で３０分間撹拌し、減圧濃縮
し、分取ＨＰＬＣで精製して、９５mg(６２％)の標記Ｇ
およびＨ化合物(１:１)混合物を得る。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝５２９
【０１６１】実施例３３
【化１０４】 の製造:− Ａ．
【化１０５】 ジクロロメタン(５ml)およびトリフルオロ酢酸(４ml)中
の１−ＢＯＣ−２−(メチルアジド)ピロリジン(１．３
６g、６．０ミリモル)の溶液を、室温で２時間撹拌す
る。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンを加え、減圧除
去する。この操作をもう２回繰返す。この粗アミン、Ｎ
−ＢＯＣ−Ｄ−アラニン(１．１４g、６ミリモル)およ
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(１．０１g、７．
５ミリモル)をＤＭＦ(３０ml)に溶解し、４−メチルモ
ルホリン(１．３２ml、１２ミリモル)、次いでＷＳＣ
(１．２g、６．０ミリモル)で処理する。反応混合物を
室温で一夜撹拌する。混合物を酢酸エチル(７０ml)で希
釈し、飽和ＫＨＳＯ4溶液(２０ml)、ＮaＨＣＯ3溶液(２
５ml)および１０％塩化リチウム溶液(１５ml×２)で洗
い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して、標記
Ａ化合物を油状物で得(１．７４g、９８％)、精製せず
に用いる。
【０１６２】Ｂ．
【化１０６】 ジクロロメタン(５ml)およびトリフルオロ酢酸(４ml)中
の上記Ａアジド(１．７４g、５．８５ミリモル)の溶液
を、室温で２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、
トルエンを加え、減圧除去する。この操作をもう２回繰
返す。ジクロロメタン(３０ml)中の上記粗デス−ＢＯＣ
−アミンおよびα−トルエンスルホニルクロリドの溶液
を、０〜５℃に冷却し、トリエチルアミン(４．２ml、
３０ミリモル)を滴下する。混合物を１時間冷撹拌し、
次いで１Ｎ−ＨＣl溶液(５０ml)で希釈する。ジクロロ
メタン層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧
濃縮する。粗油状物をシリカゲルにて、５０％および７
５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィ
ーに付して、標記Ｂベンジルスルホンアミドを白色泡状
物で得る(１．５５g、７５％)。
【０１６３】Ｃ．
【化１０７】 上記Ｂアジド(１．５５g、４．４２ミリモル)を無水エ
タノール(６０ml)に溶解し、１０％パラジウム／炭素
(３１０mg)で処理する。反応フラスコに三方ストップコ
ックを介して水素充満バルーンを装備する。フラスコ内
の空気を減圧下で排気し、バルーンからの水素と交換す
る。この操作を３回繰返す。水添分解を２０時間続け
る。バルーンを取除き、触媒を濾去する。パッドをさら
にエタノールで洗う。濾液を減圧濃縮して、標記Ｃアミ
ン(１．３３mg、９３％)を泡状物で得、精製せずに用い
る。
【０１６４】Ｄ．
【化１０８】 上記Ｃアミン(４８８mg、１．５ミリモル)およびＮ−カ
ルボベンジルオキシ−３(Ｓ)−ピペリジンカルボン酸
(３９５mg、１．５ミリモル)を、ＤＭＦ(１５ml)にＲＴ
で溶解する。ＨＯＢＴ(２７０mg、２．０ミリモル)、４
−メチルモルホリン(５５０μl、５ミリモル)およびＷ
ＳＣ(３００mg、１５ミリモル)を加える。反応液を室温
で２０時間撹拌する。次いで混合物を酢酸エチル(５０m
l)で希釈し、ＫＨＳＯ4溶液(３０ml)、飽和ＮaＨＣＯ3
溶液(２５ml)および１０％塩化リチウム溶液(１５ml×
３)で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮し
て標記Ｄ化合物(７３０mg、８５％)を白色泡状物で得
る。
【０１６５】Ｅ．
【化１０９】 上記Ｄ化合物(７３０mg、１．２８ミリモル)をエタノー
ル(１００ml)に溶解し、パールマン触媒(３００mg)で処
理する。反応フラスコに三方ストップコックを介して水
素充満バルーンを取付ける。フラスコ内の空気を減圧下
で排気し、バルーンからの水素と交換する。この操作を
３回繰返す。水素添加を１８時間続ける。ＴＬＣによ
り、多量の出発物質の残存が認められる。触媒を濾去
し、パッドをさらにエタノールで洗い、濾液を減圧乾固
する。残渣をエタノール(１００ml)に溶解し、塩化アセ
チル(１．５ml)および１０％パラジウム／炭素(３００m
g)を加え、混合物をパール装置にて５５psiで、２０時
間水素添加する。触媒を濾去する。パッドをさらにエタ
ノールで洗う。濾液を減圧濃縮して、標記Ｅアミンを
得、精製せずに用いる。
【０１６６】Ｆ．
【化１１０】 上記Ｅ粗アミンをジメチルホルムアミド(２．５ml)に溶
解する。Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン(２６
３mg、１．８ミリモル)およびジイソプロピルエチルア
ミン(７００μl)を加える。混合物を室温で２４時間撹
拌する。次いでエーテル(１５ml)を加える。ゴム状物質
が沈澱する。エーテルをデカントし、沈澱物をさらにエ
ーテルで洗う。ゴム状物質をメタノールに溶解し、減圧
乾固する。残った物質を分取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ Ｓ−１
５ ＯＤＳ５０×５００mmカラム、０．１％ＴＦＡ含有
の４０％メタノール水で溶離)に付して精製する。透明
な標記Ｆ化合物を含有する画分をコンバインし、凍結乾
燥して白色固体を得、このＮＭＲスペクトルを取り、回
収し、水(３０ml)に溶解し、再凍結乾燥して、標記Ｆ化
合物を得る(２７１mg、３４％)。 [α]D＝＋３９．７°(c＝０．６、ＭeＯＨ) 元素分析(１．２０ＴＦＡ＋０．３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４７．２０、Ｈ５．８１、Ｎ１３．５４、Ｆ
１１．０２、Ｓ５.１６ 実測値:Ｃ４７．２６、Ｈ５．８６、Ｎ１３．４８、Ｆ
１０．９３、Ｓ５.２４
【０１６７】実施例３４
【化１１１】 の製造:− Ａ．
【化１１２】 ジクロロメタン(５ml)およびトリフルオロ酢酸(４ml)中
の１−ＢＯＣ−２−(メチルアジド)ピロリジン(１．３
６g、６．０ミリモル)の溶液を、室温で２時間撹拌す
る。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンを加え、減圧除
去する。この操作をもう２回繰返す。上記粗アミン、Ｎ
−ＢＯＣ−Ｌ−アスパラギン酸メチルエステル(１．４
８g、６ミリモル)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール(１．０１g、７．５ミリモル)をＤＭＦ(３０ml)に
溶解し、４−メチルモルホリン(１．３２ml、１２ミリ
モル)、次いでＷＳＣ(１．２g、６．０ミリモル)で処理
する。反応混合物を室温で一夜撹拌する。混合物を酢酸
エチル(７０ml)で希釈し、飽和ＫＨＳＯ4溶液(２０m
l)、ＮaＨＣＯ3溶液(２５ml)および１０％塩化リチウム
溶液(１５ml×２)で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧濃縮し、標記Ａ化合物を泡状物(１．６８g、８
４％)で得、精製せずに用いる。
【０１６８】Ｂ．
【化１１３】 ジクロロメタン(５ml)およびトリフルオロ酢酸(４ml)中
の上記Ａ化合物(１．６８g、５．０３ミリモル)の溶液
を、室温で２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、
トルエンを加え、減圧除去する。この操作をもう２回繰
返す。ジクロロメタン(２５ml)中の上記粗デス−ＢＯＣ
−アミンおよびナフタレン−２−スルホニルクロリド
(１．２５g、５．５ミリモル)の溶液を、０〜５℃に冷
却し、トリエチルアミン(２．１ml、１５ミリモル)を滴
下する。混合物を２時間冷撹拌し、次いで１Ｎ−ＨＣl
溶液(３０ml)で希釈する。ジクロロメタン層を分離し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。粗油状物
をシリカゲルにて、５０％および７５％酢酸エチル／ヘ
キサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、標記Ｂ
スルホンアミド付加物を白色泡状物で得る(１．５３g、
６８％)。
【０１６９】Ｃ．
【化１１４】 上記Ｂアジド(１．５g、３．３７ミリモル)を無水エタ
ノール(８０ml)に溶解し、１０％パラジウム／炭素(３
００mg)で処理する。反応フラスコに三方ストップコッ
クを介して水素充満バルーンを装備する。フラスコ内の
空気を減圧下で排気し、バルーンからの水素と交換す
る。この操作を３回繰返す。水添分解を２０時間続け
る。バルーンを取除き、触媒を濾去する。パッドをさら
にエタノールで洗う。濾液を減圧濃縮して、標記Ｃアミ
ン(定量)を泡状物で得、精製せずに用いる。
【０１７０】Ｄ．
【化１１５】 上記Ｃアミン(３．３７ミリモル)およびＮ−カルボベン
ジルオキシ−３(Ｓ)−ピペリジンカルボン酸(７９０m
g、３．７ミリモル)を、ＤＭＦ(２０ml)にＲＴで溶解す
る。ＨＯＢＴ(５００mg、３．７ミリモル)、４−メチル
モルホリン(１．５ml)およびＷＳＣ(７０８mg、３．７
ミリモル)を加える。反応液を室温で２０時間撹拌す
る。次いで混合物を酢酸エチル(６０ml)で希釈し、ＫＨ
ＳＯ4溶液(２０ml)、飽和ＮaＨＣＯ3溶液(１５ml)およ
び１０％塩化リチウム溶液(１５ml×２)で洗い、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。得られる物質を
シリカゲルにて、酢酸エチル、次いで５％メタノール／
酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーに付して、標
記Ｄ化合物(１．５６g、７２％)を白色泡状物で得る。
【０１７１】Ｅ．
【化１１６】 上記Ｄ化合物(６２５mg、０．９７ミリモル)をメタノー
ル(６０ml)に溶解し、パールマン触媒(２００mg)で処理
する。反応フラスコを、三方ストップコックを介して水
素充満バルーンに接続する。フラスコ内の空気を減圧下
で排気し、バルーンからの水素と交換する。この操作を
３回繰返す。水素添加を１８時間続ける。ＴＬＣによ
り、反応の終了が認められる。触媒を濾去し、パッドを
さらにメタノールで洗い、濾液を減圧乾固して、標記Ｅ
アミン(４７０mg、９６％)を得、精製せずに用いる。
【０１７２】Ｆ．
【化１１７】 上記Ｅ粗アミン(４７０mg、０．９２８ミリモル)をジメ
チルホルムアミド(２．０ml)に溶解する。Ｈ−ピラゾー
ル−１−カルボキサミジン(１９０mg、１．３ミリモル)
およびジイソプロピルエチルアミン(３６０μl、２ミリ
モル)を加える。混合物を室温で週末にかけて撹拌す
る。次いでエーテル(２５ml)を加える。ゴム状物質が沈
澱する。エーテルをデカントし、沈澱物をさらにエーテ
ルで洗う。ゴム状物質をメタノールに溶解し、減圧乾固
する。残った物質を分取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ Ｓ−１５
ＯＤＳ５０×５００mmカラム、０．１％ＴＦＡ含有の５
３％メタノール／水で溶離)に付して精製する。透明な
標記Ｆ化合物を含有する画分をコンバインし、凍結乾燥
して白色固体を得、このＮＭＲスペクトルを取り、回収
し、水(３０ml)に溶解し、再凍結乾燥して標記化合物
(３２４mg、４９％)を得る。 [α]D＝−２０．３°(c＝０．６、ＭeＯＨ） 元素分析（１．１０ＴＦＡ＋０．９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４９．１０、Ｈ５．４９、Ｎ１１．７７、Ｆ
８．７８、Ｓ４．４９ 実測値:Ｃ４９．１１、Ｈ５．２３、Ｎ１１．５８、Ｆ
６．９６、Ｓ４．４２
【０１７３】実施例３５ [１Ｓ(２Ｒ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[２−[[[[１−(アミノイ
ミノメチル)−３−ピペリジニル]カルボニル]アミノ]メ
チル]−１−ピロリジニル]−１−(ヒドロキシメチル)−
２−オキソエチル]−α−トルエンスルホンアミドの製
造:− Ａ．
【化１１８】 実施例３０／Ｇ(１)のＢＯＣ−アジド(３．８５mg、
９．５５ミリモル)をＴＦＡ(２０ml)に溶解し、ＲＴで
１．５時間撹拌する。ＴＦＡを減圧蒸留およびトルエン
との共蒸発で除去する。残渣をジクロロメタン(１００m
l)に溶解し、氷浴で冷却し、トリエチルアミン(４．０m
l、２８．７ミリモル)およびα−トルエンスルホニルク
ロリド(２．００g、１０．５ミリモル)を加える。冷却
浴を取除き、溶液を２h撹拌する。この溶液をＫＨＳＯ4
溶液(２５ml×２)およびＮaＨＣＯ3溶液(２５ml×２)で
洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発して粗標記Ａ
化合物を得る。この粗生成物をシリカゲルにて、３０％
および５０％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するクロマトグ
ラフィーに付して、標記Ａスルホンアミドを得る(２．
５９７g、５５％)。
【０１７４】Ｂ．[１Ｓ(２Ｒ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[２−
[[[[１−(アミノイミノメチル)−３−ピペリジニル]カ
ルボニル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−１−
(ヒドロキシメチル)−２−オキソエチル]−α−トルエ
ンスルホンアミド 上記Ａ化合物から、実施例２６に記載の操作と同様にし
て標記化合物を製造する。
【０１７５】実施例３６ [１Ｓ(２Ｒ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[２−[[[[１−(アミノイ
ミノメチル)−３−ピペリジニル]カルボニル]アミノ]メ
チル]−１−ピロリジニル]−１−(カルボメトキシメチ
ル)−２−オキソエチル]−α−トルエンスルホンアミド
の製造:− Ａ．
【化１１９】 ジクロロメタン(５ml)およびトリフルオロ酢酸(４ml)中
の実施例３４／Ａ化合物(１．６８g、５．０３ミリモ
ル)の溶液を、室温で２時間撹拌する。反応混合物を減
圧濃縮し、トルエンを加え、減圧除去する。この操作を
もう２回繰返す。ジクロロメタン(２５ml)中の上記粗デ
ス−ＢＯＣ−アミンおよびα−トルエンスルホニルクロ
リド(１．１４g、６ミリモル)の溶液を０〜５℃に冷却
し、トリエチルアミン(２．１ml、１５ミリモル)を滴下
する。混合物を２時間冷撹拌し、次いで１Ｈ−ＨＣl溶
液(３０ml)で希釈する。ジクロロメタン層を分離し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。粗油状物を
シリカゲルにて、５０％および７０％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶離するクロマトグラフィーに付して、標記Ａス
ルホンアミド付加物(１．５３g、７４％)を得る。
【０１７６】Ｂ．[１Ｓ(２Ｒ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[２−
[[[[１−(アミノイミノメチル)−３−ピペリジニル]カ
ルボニル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−１−
(カルボメトキシメチル)−２−オキソエチル]−α−ト
ルエンスルホンアミド 上記Ａ化合物から、実施例３４に記載の操作と同様にし
て標記化合物を製造する。
【０１７７】実施例３７ [１Ｓ(２Ｒ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[２−[[[[１−(アミノイ
ミノメチル)−３−ピペリジニル]カルボニル]アミノ]メ
チル]−１−ピロリジニル]−１−(カルボキサミドメチ
ル)−２−オキソエチル]−α−トルエンスルホンアミド
の製造:− Ａ．
【化１２０】 飽和メタノール性アンモニア(５ml)中の実施例３６／Ａ
化合物(８１６mg、２ミリモル)の溶液を、密封チューブ
中室温で４８h撹拌する。混合物を減圧濃縮して、標記
Ａ化合物を形成する。 Ｂ．[１Ｓ(２Ｒ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[２−[[[[１−(アミ
ノイミノメチル)−３−ピペリジニル]カルボニル]アミ
ノ]メチル]−１−ピロリジニル]−１−(カルボキサミド
メチル)−２−オキソエチル]−α−トルエンスルホンア
ミド 上記Ａ化合物から、実施例３４に記載の操作と同様にし
て標記化合物を製造する。
【０１７８】実施例３８〜５４ 前記詳細な説明および実施例に記載の操作を実施して、
以下に示す化合物を製造する。 ３８．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−３−(アミノメチル)−Ｎ−
[[１−[３−ヒドロキシ−２−[(２−ナフタレニルスル
ホニル)アミノ]−１−オキソプロピル]−２−ピロリジ
ニル]メチル]ベンズアミド・トリフルオロアセテート
(１:１)塩 [α]D＝−３９．４°(c＝０．５０、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ26Ｈ30Ｎ4Ｏ5Ｓ・１．２６ＴＦＡ・０．９
７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５０．９９、Ｈ４．９８、Ｎ８．３４、Ｓ
４．７７、Ｆ１０．６９ 実測値:Ｃ５０．９９、Ｈ４．８３、Ｎ８．３５、Ｓ
４．５７、Ｆ１０．７２
【０１７９】３９．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−４−(アミノメ
チル)−Ｎ−[[１−[３−ヒドロキシ−２−[(２−ナフタ
レニルスルホニル)アミノ]−１−オキソプロピル]−２
−ピロリジニル]メチル]ベンゼンアセトアミド・トリフ
ルオロアセテート(１:１)塩 [α]D＝−４３．０°(c＝０．５０、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ27Ｈ32Ｎ4Ｏ5Ｓ・１．４２ＴＦＡ・０．７
４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５１．２１、Ｈ５．０３、Ｎ８．０１、Ｓ
４．５８、Ｆ１１．５６ 実測値:Ｃ５１．２１、Ｈ４．９５、Ｎ８．０８、Ｓ
４．３１、Ｆ１１．５６
【０１８０】４０．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−３−(アミノメ
チル)−Ｎ−[[１−[３−ヒドロキシ−２−[(２−ナフタ
レニルスルホニル)アミノ]−１−オキソプロピル]−２
−ピロリジニル]メチル]ベンゼンアセトアミド・トリフ
ルオロアセテート(１:１)塩 [α]D＝−４４．１°(c＝１．００、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ27Ｈ33Ｎ4Ｏ5Ｓ・１．３５ＴＦＡ・１．４
８Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５０．５８、Ｈ５．１９、Ｎ７．９４、Ｓ
４．５５、Ｆ１０．９１ 実測値:Ｃ５０．５８、Ｈ４．９９、Ｎ７．８４、Ｓ
４．４７、Ｆ１１．０９
【０１８１】４１．[３Ｓ−[３Ｒ＊,３(Ｒ＊,Ｒ＊)]]−
１−(アミノイミノメチル)−Ｎ−[[１−[２−[(２−ナ
フタレニルスルホニル)アミノ]−１−オキソプロピル]
−２−ピロリジニル]メチル]−３−ピペリジンカルボキ
サミド・トリフルオロアセテート(２:３)塩 [α]D＝−１８．３°(c＝０．５２、ＭeＯＨ） 元素分析（Ｃ25Ｈ34Ｎ6Ｏ4Ｓ・１．６７ＴＦＡ・０．２
３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４８．００、Ｈ５．１３、Ｎ１１．８５、Ｓ
４．５２、Ｆ１３.４２ 実測値:Ｃ４８．００、Ｈ５．３７、Ｎ１１．９４、Ｓ
４．４５、Ｆ１３.４３
【０１８２】４２．[３Ｓ−[３Ｒ＊,３(Ｒ＊,Ｒ＊)]]−
１−(アミノイミノメチル)−Ｎ−[[１−[３−ヒドロキ
シ−２−[[(４−メチルフェニル)スルホニル)アミノ]−
１−オキソプロピル]−２−ピロリジニル]メチル]−３
−ピペリジンカルボキサミド・トリフルオロアセテート
(１:１)塩 [α]D＝＋１６．０°(c＝０．５０、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ22Ｈ34Ｎ6Ｏ5Ｓ・１．１ＴＦＡ・１．３２
Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４５．１５、Ｈ５．９１、Ｎ１３．０５、Ｓ
４．９８、Ｆ９．７４ 実測値:Ｃ４５．１５、Ｈ５．５２、Ｎ１２．８８、Ｓ
４．９５、Ｆ９．５３
【０１８３】４３．[３Ｓ−[３Ｒ＊,３(Ｒ＊,Ｒ＊)]]−
１−(アミノイミノメチル)−Ｎ−[[１−[３−ヒドロキ
シ−２−[[カルボベンジルオキシ]アミノ]−１−オキソ
プロピル]−２−ピロリジニル]メチル]−３−ピペリジ
ンカルボキサミド・トリフルオロアセテート(１:１)塩 元素分析(Ｃ23Ｈ34Ｎ6Ｏ5Ｓ・１．０５ＴＦＡ・１．６
０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４８．３８、Ｈ６．１９、Ｎ１３．４９、Ｆ
９．６０ 実測値:Ｃ４８．３９、Ｈ５．８５、Ｎ１３．１６、Ｆ
９．４５
【０１８４】４４．[１Ｓ[２(Ｒ＊,Ｓ＊)]]−Ｎ−[２−
[[[[１−(アミノイミノメチル)−４−ピペリジニル]カ
ルボニル]アミノ]メチル]−１−ピペリジニル]−１−
(ヒドロキシメチル)−２−オキソエチル]−２−ナフタ
レンスルホンアミド・トリフルオロアセテート(１:１)
塩 [α]D＝＋０．５５°(c＝０．５、ＭeＯＨ） 元素分析（０．９５ＴＦＡ＋１．７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４９．０２、Ｈ５．９５、Ｎ１２．２９、Ｆ
７．９２、Ｓ４．６９ 実測値:Ｃ４９．１５、Ｈ５．６１、Ｎ１１．９５、Ｆ
７．６８、Ｓ４．８９
【０１８５】４５．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−３−[(アミノ
イミノメチル)アミノ]−Ｎ−[[１−[３−ヒドロキシ−
２−[[２−ナフタレンスルホニル]アミノ]−１−オキソ
プロピル]−２−ピロリジニル]メチル]プロピオンアミ
ド・トリフルオロアセテート(１:１)塩 [α]D＝−３６．８°(c＝０．６、ＭeＯＨ) 元素分析(１．２０ＴＦＡ＋０．５０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４６．０５、Ｈ５．１０、Ｎ１３．２１、Ｆ
１０．７５、Ｓ５.０４ 実測値:Ｃ４６．０５、Ｈ４．９８、Ｎ１３．０２、Ｆ
１０．８２、Ｓ４.９７
【０１８６】４６．[１Ｓ[２(Ｒ＊,Ｓ＊),(３Ｒ＊)]]−
Ｎ−[２−[[[[１−(アミノイミノメチル)−３−ピペリ
ジニル]カルボニル]アミノ]メチル]−１−ピペリジニ
ル]−１−(ヒドロキシメチル)−２−オキソエチル]−２
−ナフタレンスルホンアミド・トリフルオロアセテート
(１:１)塩 [α]D＝＋２４．１°(c＝０．９、ＭeＯＨ) 元素分析(１．２０ＴＦＡ＋０．７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４９．１４、Ｈ５．６１、Ｎ１２．１１、Ｆ
９．８５、Ｓ４．６２ 実測値:Ｃ４９．１７、Ｈ５．３６、Ｎ１２．０４、Ｆ
９．７０、Ｓ４．７０
【０１８７】４７．[１Ｓ[２Ｒ＊]]−Ｎ−[２−[[[[１
−(アミノイミノメチル)−３−フェニル]カルボニル]ア
ミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−１−(ヒドロキシメ
チル)−２−オキソエチル]−２−ナフタレンスルホンア
ミド・トリフルオロアセテート(１:１)塩 [α]D＝−４１．０°(c＝０．４、ＭeＯＨ) 元素分析(１．２０ＴＦＡ＋１．１Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５０．１４、Ｈ４．８０、Ｎ１０．３０、Ｆ
１０．０５、Ｓ４.７１ 実測値:Ｃ５０．１３、Ｈ４．５２、Ｎ１０．０８、Ｆ
９．７８、Ｓ４．４２
【０１８８】４８．[１Ｓ[２Ｒ＊]]−Ｎ−[２−[[[[１
−(アミノイミノメチル)−シス−５−メチル−３−ピペ
リジニル]カルボニル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニ
ル]−１−(ヒドロキシメチル)−２−オキソエチル]−２
−ナフタレンスルホンアミド・トリフルオロアセテート
(１:１)塩 [α]D＝−２５．５°(c＝０．４、ＭeＯＨ) 元素分析(１．２５ＴＦＡ＋１．２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４８．２９、Ｈ５．６４、Ｎ１１．８６、Ｆ
１０．０５、Ｓ４.５２ 実測値:Ｃ４８．３４、Ｈ５．５４、Ｎ１１．９１、Ｆ
９．９９、Ｓ４．５５
【０１８９】４９．[１Ｓ[２Ｒ＊]]−Ｎ−[２−[[[[１
−(アミノイミノメチル)−トランス−５−メチル−３−
ピペリジニル]カルボニル]アミノ]メチル]−１−ピロリ
ジニル]−１−(ヒドロキシメチル)−２−オキソエチル]
−２−ナフタレンスルホンアミド・トリフルオロアセテ
ート(１:１)塩 [α]D＝−２８．８°(c＝０．６、ＭeＯＨ) 元素分析(１．１０ＴＦＡ＋１．０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４９．２２、Ｈ５．７３、Ｎ１２．２１、Ｆ
９．１１、Ｓ４．６６ 実測値:Ｃ４８．２３、Ｈ５．６６、Ｎ１２．０８、Ｆ
９．１２、Ｓ４．８７
【０１９０】５０．[１Ｓ(２Ｒ＊,３Ｒ＊,４Ｒ＊)]−Ｎ
−[２−[[[[１−(アミノイミノメチル)−３−ピペリジ
ニル]カルボニル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]
−１−(１−ヒドロキシエチル)−２−オキソエチル]−
２−ナフタレンスルホンアミド・トリフルオロアセテー
ト(１:１)塩 [α]D＝−１０．０°(c＝０．７、ＭeＯＨ) 元素分析(１．１０ＴＦＡ＋１．７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４８．３４、Ｈ５．８３、Ｎ１１．９９、Ｆ
８．９５、Ｓ４．５８ 実測値:Ｃ４８．３２、Ｈ５．５７、Ｎ１１．８４、Ｆ
８．８３、Ｓ４．７１
【０１９１】５１．[１Ｓ(２Ｒ＊,３Ｓ＊,４Ｒ＊)]−Ｎ
−[２−[[[[１−(アミノイミノメチル)−３−ピペリジ
ニル]カルボニル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]
−１−(１−ヒドロキシエチル)−２−オキソエチル]−
２−ナフタレンスルホンアミド・トリフルオロアセテー
ト(１:１)塩 [α]D＝−１９．５°(c＝０．６、ＭeＯＨ) 元素分析(１．１０ＴＦＡ＋１．０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４９．２２、Ｈ５．７３、Ｎ１２．２１、Ｆ
９．１１、Ｓ４．６６ 実測値:Ｃ４９．１２、Ｈ５．７１、Ｎ１２．１６、Ｆ
９．３８、Ｓ４．９９
【０１９２】５２．[Ｒ−(Ｓ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[２−[２
−[[[[１−(アミノイミノメチル)−４−ピペリジニル]
カルボニル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−１−
(フェニルメチル)−２−オキソエチル]メタンスルホン
アミド・トリフルオロアセテート(１:１)塩 [α]D＝−３４．７°(c＝０．６、ＭeＯＨ) 元素分析(１．２５ＴＦＡ＋０．２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４７．１０、Ｈ５．７５、Ｎ１３．４５、Ｆ
１１．４０、Ｓ５.１３ 実測値:Ｃ４７．０９、Ｈ５．８４、Ｎ１３．１５、Ｆ
１１．４４、Ｓ５.３２
【０１９３】５３．[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[２−
[[[[１−(アミノイミノメチル)−３−ピペリジニル]カ
ルボニル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−２−オ
キソエチル]−２−ナフタレンスルホンアミド・トリフ
ルオロアセテート(１:１)塩 [α]D＝＋９．１°(c＝０．３、ＭeＯＨ) 元素分析(１．２０ＴＦＡ＋０．８Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４８．６４、Ｈ５．３８、Ｎ１２．８９、Ｆ
１０．４９、Ｓ４.９２ 実測値:Ｃ４８．９５、Ｈ５．２３、Ｎ１２．３９、Ｆ
１０．３２、Ｓ４.９３
【０１９４】５４．[Ｒ−(Ｓ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[２−[２
−[[[[１−(アミノイミノメチル)−４−ピペリジニル]
カルボニル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−１−
(メチル)−２−オキソエチル]ベンジルスルホンアミド
・トリフルオロアセテート(１:１)塩 [α]D＝＋１３．５°(c＝０．７、ＭeＯＨ) 元素分析(１．３０ＴＦＡ＋０．２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４６．８７、Ｈ５．７１、Ｎ１３．３３、Ｆ
１１．７５、Ｓ５.０９ 実測値:Ｃ４７．２３、Ｈ５．７８、Ｎ１２．８６、Ｆ
１１．３６、Ｓ５.２９
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211/62 223/04 227/04 401/12 ２０７ 7602−4Ｃ (72)発明者 ジャガバンドゥ・ダス アメリカ合衆国ニュージャージー州マーサ ービル、マーティン・レイン38番 (72)発明者 ワン・ファン・ラウ アメリカ合衆国ニュージャージー州ローレ ンスビル、クインス・コート104番

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式、 【化１】 [式中、nは０、１または２;Ｒ1は−Ａ−Ｒ2、−ＣＯ−
    Ａ−Ｒ2または−ＳＯ2−Ａ−Ｒ2、ここでＲ2はグアニジ
    ン、アミジンまたはアミノ、およびＡは炭素数２〜６の
    アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖、またはＲ1
    は−(ＣＨ2)p−Ａ'−Ｒ2' −(ＣＨ2)p−ＣＯ−Ａ'−Ｒ2'、または−(ＣＨ2)p−Ｓ
    Ｏ2−Ａ'−Ｒ2'、ここでpは０、１または２、Ｒ2'はア
    ミジン、およびＡ'は式: 【化２】 (式中、ＸはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ＝ＣＨ、Ｘ
    がＣＨ2またはＣＨ＝ＣＨのとき、mは０、１、２、３ま
    たは４、ＸがＯ、ＳまたはＮＨとき、mは２、３または
    ４、およびＹ1およびＹ2はそれぞれ独立してＨ、アルキ
    ル、ハロまたはケトである)で示される、必要に応じて
    アルキル、ＣＯまたはハロで置換された、４員〜８員の
    アザシクロアルキル、アザヘテロアルキルまたはアザヘ
    テロアルケニル環、またはＲ1は−(ＣＨ2)p−Ａ"−
    Ｒ2"、−(ＣＨ2)p−ＣＯ−Ａ"−Ｒ2"、または−(ＣＨ2)
    p−ＳＯ2−Ａ"−Ｒ2"、ここでＲ2"はグアニジン、アミ
    ジンまたはアミノメチル、およびＡ"はアリールまたは
    シクロアルキル;Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して水
    素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロ
    キシ、アルコキシ、ケト、チオケタール、チオアルキ
    ル、チオアリール、アミノまたはアルキルアミノ、また
    はＲ3とＲ4はそれらが結合する炭素と共に合してシクロ
    アルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する
    基;Ｒ5は水素、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
    アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、アミドアルキル、アリー
    ルアルコキシアルキルまたはアミノ酸側鎖基(これらの
    基のいずれかは保護されていてもよい);およびＲ6は水
    素、 【化３】 −ＳＯ2Ｒ7または−ＣＯ2Ｒ7、ここでＲ7は低級アルキ
    ル、アリールまたはシクロヘテロアルキルである]で示
    される化合物もしくはその立体異性体または医薬的に許
    容しうる塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が−Ａ−Ｒ2である請求項１に記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が 【化４】 である請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が−ＳＯ2−Ａ−Ｒ2である請求項１
    に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が−(ＣＨ2)p−Ａ'−Ｒ2'である請求
    項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が 【化５】 である請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1が−(ＣＨ2)p−ＳＯ2−Ａ'−Ｒ2'で
    ある請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1が−(ＣＨ2)p−Ａ"−Ｒ2"である請求
    項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ1が−(ＣＨ2)p−ＣＯ−Ａ"−Ｒ2"であ
    る請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1が−(ＣＨ2)p−ＳＯ2−Ａ"−Ｒ2"
    である請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 nが０である請求項１に記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ6が２−ナフチルスルホニル、Ｈ、
    ベンジルオキシカルボニル、t−ブトキシカルボニルま
    たはメチルスルホニルである請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ2がグアニジンまたはアミノである
    請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 nが０、Ｒ6が２−ナフチルスルホニ
    ル、Ｈ、メチルスルホニル、ベンジルオキシカルボニル
    またはt−ブトキシカルボニル、Ｒ5がアリールアルキ
    ル、ヒドロキシアルキルまたはベンジルオキシアルキ
    ル、Ｒ3がＨ、Ｒ4がＨ、およびＲ1が 【化６】 である請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 式: 【化７】 で示される請求項１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−４−[(アミノイ
    ミノメチル)アミノ]−Ｎ−[[１−[３−ヒドロキシ−２
    −[(２−ナフタレニルスルホニル)アミノ]−１−オキソ
    プロピル]−２−ピロリジニル]メチル]ブタンアミド、
    あるいはそのトリフルオロアセテート(１:１)塩を含む
    医薬的に許容しうる塩;[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[２−[２−
    [[[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]アミノ]
    メチル]−１−ピロリジニル]−２−オキソ−１−(フェ
    ニルメチル)エチル]カルバミン酸フェニルメチルエステ
    ル、あるいはそのトリフルオロアセテート(１:２)塩を
    含む医薬的に許容しうる塩;(２Ｓ)−Ｎ−[４−[[[１−
    (Ｄ−フェニルアラニル)−２−ピロリジニル]メチル]ア
    ミノ]ブチル]グアニジン、あるいはそのトリフルオロア
    セテート(１:２)塩を含む医薬的に許容しうる塩;[Ｒ−
    (Ｒ＊,Ｓ＊)]−４−[(アミノイミノメチル)アミノ]−Ｎ
    −[[１−(２−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロ
    ピル)−２−ピロリジニル]メチル]ブタンスルホンアミ
    ド、あるいはそのトリフルオロアセテート(１:２)塩を
    含む医薬的に許容しうる塩;[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[２−
    [２−[[[[３−[(アミノイミノメチル)アミノ]プロピル]
    スルホニル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル−２−
    オキソ−１−(フェニルメチル)エチル]カルバミン酸１,
    １−ジメチルエチルエステル、あるいはそのトリフルオ
    ロアセテート(１:１)塩を含む医薬的に許容しうる塩;
    [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−３−[(アミノイミノメチル)アミ
    ノ]−Ｎ−[[１−(２−アミノ−１−オキソ−３−フェニ
    ルプロピル)−２−ピロリジニル]メチル]プロパンスル
    ホンアミド、あるいはそのトリフルオロアセテート(１:
    ２)塩を含む医薬的に許容しうる塩;[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]
    −２−アミノ−１−[２−[[[４−(アミノメチル)フェニ
    ル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−３−フェニル
    −１−プロパノン、あるいはそのトリフルオロアセテー
    ト(１:３)塩を含む医薬的に許容しうる塩;[Ｒ−(Ｒ＊,
    Ｓ＊)]−Ｎ−[２−[２−[[[４−(アミノメチル)フェニ
    ル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−２−オキソ−
    １−(フェニルメチル)エチル]−２−ナフタレンスルホ
    ンアミド、あるいはそのトリフルオロアセテート(２:
    ３)塩を含む医薬的に許容しうる塩;[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]
    −２−アミノ−１−[２−[３−[(アミノイミノメチル)
    アミノ]プロピル]−１−ピロリジニル]−３−フェニル
    −１−プロパノン、あるいはそのトリフルオロアセテー
    ト(１:３)塩を含む医薬的に許容しうる塩;[Ｓ−(Ｒ＊,
    Ｓ＊)]−４−[(アミノイミノメチル)アミノ]−Ｎ−[[１
    −[２−[(メチルスルホニル)アミノ]−１−オキソ−３
    −フェニルプロピル]−２−ピロリジニル]メチル]ブタ
    ンアミド、あるいはそのトリフルオロアセテート(１:
    １)塩を含む医薬的に許容しうる塩;[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]
    −２−アミノ−１−[２−[[[４−(アミノメチル)フェニ
    ル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−３−フェニル
    −１−プロパノン、あるいはそのトリフルオロアセテー
    ト(１:３)塩を含む医薬的に許容しうる塩;[Ｒ−(Ｒ＊,
    Ｓ＊)]−Ｎ−[２−[２−[[[４−(アミノメチル)フェニ
    ル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−２−オキソ−
    １−(フェニルメチル)エチル]−２−ナフタレンスルホ
    ンアミド、あるいはそのトリフルオロアセテート(２:
    ３)塩を含む医薬的に許容しうる塩;[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]
    −４−[(アミノイミノメチル)アミノ]−Ｎ−[[１−[３
    −ヒドロキシ−２−[[(７−メトキシ−２−ナフタレニ
    ル)スルホニル]アミノ]−１−オキソプロピル]−２−ピ
    ロリジニル]メチル]ブタンアミド、あるいはそのトリフ
    ルオロアセトアミド(１:１)塩を含む医薬的に許容しう
    る塩;[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−４−[(アミノイミノメチル)
    アミノ]−Ｎ−[[１−(２−アミノ−１−オキソ−３−フ
    ェニルプロピル)−２−ピロリジニル]メチル]ブタンア
    ミド、あるいはそのトリフルオロアセテート(１:２)塩
    を含む医薬的に許容しうる塩;[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−
    [２−[２−[[[４−(アミノイミノメチル)フェニル]アミ
    ノ]メチル]ピロリジニル]−２−オキソ−１−(フェニル
    メチル)エチル]メタンスルホンアミド、あるいはそのト
    リフルオロアセテート(１:１)塩を含む医薬的に許容し
    うる塩;[Ｓ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−４−[[[１−(２−アミノ−
    １−オキソ−３−フェニルプロピル)−２−ピロリジニ
    ル]メチル]アミノ]ベンゼンカルボキシイミドアミド、
    あるいはそのトリフルオロアセテート(１:２)塩を含む
    医薬的に許容しうる塩;[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−４−[(アミ
    ノイミノメチル)アミノ]−Ｎ−[[１−[３−ヒドロキシ
    −２−[[(７−メトキシ−２−ナフタレニル)スルホニ
    ル]アミノ]−１−オキソプロピル]−２−ピロリジニル]
    メチル]ブタンアミド、あるいはそのトリフルオロアセ
    トアミド(１:１)塩を含む医薬的に許容しうる塩;[Ｒ−
    (Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−[２−[２−[[[４−(アミノイミノメ
    チル)フェニル]アミノ]メチル]ピロリジニル]−２−オ
    キソ−１−(フェニルメチル)エチル]メタンスルホンア
    ミド、あるいはそのトリフルオロアセテート(１:１)塩
    を含む医薬的に許容しうる塩;[１(Ｓ),２Ｓ]−１−(ア
    ミノイミノメチル)−Ｎ−[[１−[３−ヒドロキシ−２−
    [(２−ナフタレニルスルホニル)アミノ]−１−オキソプ
    ロピル]−２−ピロリジニル]メチル]−３−ピペリジン
    カルボキサミド、あるいはそのトリフルオロアセテート
    (１:１)塩を含む医薬的に許容しうる塩;[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ
    ＊)]−１−(アミノイミノメチル)−Ｎ−[[１−[３−ヒ
    ドロキシ−２−[(２−ナフタレニルスルホニル)アミノ]
    −１−オキソプロピル]−２−ピロリジニル]メチル]−
    ４−ピペリジンカルボキサミド、あるいはそのトリフル
    オロアセテート(１:１)塩を含む医薬的に許容しうる塩;
    Ｎ−[(Ｓ)−２[(Ｓ)−２−[[[[１−(アミノイミノメチ
    ル)−３−ピペリジニル]アセチル]アミノ]メチル]−１
    −ピロリジニル]−１−(ヒドロキシメチル)−２−オキ
    ソエチル]−２−ナフタレンスルホンアミド、あるいは
    そのトリフルオロアセテート(１:１)塩を含む医薬的に
    許容しうる塩;[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[２−[２−
    [[[[１−(アミノイミノメチル)−４−ピペリジニル]ア
    セチル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−１−(ヒ
    ドロキシメチル)−２−オキソエチル]−２−ナフタレン
    スルホンアミド、あるいはそのトリフルオロアセテート
    (１:１)塩を含む医薬的に許容しうる塩;[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ
    ＊)]−Ｎ−[２−[２−[[[５−[(アミノイミノメチル)ア
    ミノ]−１−オキソペンチル]アミノ]メチル]−１−ピロ
    リジニル]−１−(ヒドロキシメチル)−２−オキソエチ
    ル]−２−ナフタレンスルホンアミド、あるいはそのト
    リフルオロアセテート(１:１)塩を含む医薬的に許容し
    うる塩;[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[２−[２−[[[６−
    [(アミノイミノメチル)アミノ]−１−オキソヘキシル]
    アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−１−(ヒドロキシ
    メチル)−２−オキソエチル]−２−ナフタレンスルホン
    アミド、あるいはそのトリフルオロアセテート(１:１)
    塩を含む医薬的に許容しうる塩;[１Ｓ[２Ｒ＊(３Ｓ
    ＊)]]−Ｎ−[２−[２−[[[[１−(アミノイミノメチル)
    −３−ピペリジニル]カルボニル]アミノ]メチル]−１−
    ピロリジニル]−１−(ヒドロキシメチル)−２−オキソ
    エチル]−２−ナフタレンスルホンアミド、あるいはそ
    のトリフルオロアセテート(１:１)塩を含む医薬的に許
    容しうる塩;[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[２−[２−[[[７
    −[(アミノイミノメチル)アミノ]−１−オキソヘプチ
    ル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−１−(ヒドロ
    キシメチル)−２−オキソエチル)−２−ナフタレンスル
    ホンアミド、あるいはそのトリフルオロアセテート(１:
    １)塩を含む医薬的に許容しうる塩;または[１Ｓ[２Ｒ＊
    (３Ｒ＊)]]−Ｎ−[２−[２−[[[[１−(アミノイミノメ
    チル)−３−ピペリジニル]カルボニル]アミノ]メチル]
    −１−ピロリジニル]−１−(ヒドロキシメチル)−２−
    オキソエチル]−２−ナフタレンスルホンアミド、ある
    いはそのトリフルオロアセテート(１:１)塩を含む医薬
    的に許容しうる塩である請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−４−(アミノメチ
    ル)−Ｎ−[[１−[３−ヒドロキシ−２−[(２−ナフタレ
    ニルスルホニル)アミノ]−１−オキソプロピル]−２−
    ピロリジニル]メチル]ベンズアミド、あるいはそのトリ
    フルオロアセテート(１:１)塩を含む塩;[１Ｓ(２Ｒ＊,
    ３Ｒ＊)]−Ｎ−[２−[[[[１−(アミノイミノメチル)−
    ３−ピペリジニル]カルボニル]アミノ]メチル]−１−ピ
    ロリジニル]−１−(ヒドロキシメチル)−２−オキソエ
    チル]−α−トルエンスルホンアミドあるいはその塩;
    [１Ｓ(２Ｒ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[２−[[[[１−(アミノイ
    ミノメチル)−３−ピペリジニル]カルボニル]アミノ]メ
    チル]−１−ピロリジニル]−１−(カルボメトキシメチ
    ル)−２−オキソエチル]−α−トルエンスルホンアミド
    あるいはその塩;[１Ｓ(２Ｒ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[２−
    [[[[１−(アミノイミノメチル)−３−ピペリジニル]カ
    ルボニル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−１−
    (カルボキサミドメチル)−２−オキソエチル]−α−ト
    ルエンスルホンアミドあるいはその塩;[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ
    ＊)]−３−(アミノメチル)−Ｎ−[[１−[３−ヒドロキ
    シ−２−[(２−ナフタレニルスルホニル)アミノ]−１−
    オキソプロピル]−２−ピロリジニル]メチル]ベンズア
    ミド、あるいはそのトリフルオロアセテート(１:１)塩
    を含む塩;[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−４−(アミノメチル)−Ｎ
    −[[１−[３−ヒドロキシ−２−[(２−ナフタレニルス
    ルホニル)アミノ]−１−オキソプロピル]−２−ピロリ
    ジニル]メチル]ベンゼンアセトアミド、あるいはそのト
    リフルオロアセテート(１:１)塩を含む塩;[Ｓ−(Ｒ＊,
    Ｒ＊)]−３−(アミノメチル)−Ｎ−[[１−[３−ヒドロ
    キシ−２−[(２−ナフタレニルスルホニル)アミノ]−１
    −オキソプロピル]−２−ピロリジニル]メチル]ベンゼ
    ンアセトアミド、あるいはそのトリフルオロアセテート
    (１:１)塩を含む塩;[３Ｓ−[３Ｒ＊,３(Ｒ＊,Ｒ＊)]]−
    １−(アミノイミノメチル)−Ｎ−[[１−[２−[(２−ナ
    フタレニルスルホニル)アミノ]−１−オキソプロピル]
    −２−ピロリジニル]メチル]−３−ピペリジンカルボキ
    サミド、あるいはそのトリフルオロアセテート(２:３)
    塩を含む塩;[３Ｓ−[３Ｒ＊,３(Ｒ＊,Ｒ＊)]]−１−(ア
    ミノイミノメチル)−Ｎ−[[１−[３−ヒドロキシ−２−
    [[(４−メチルフェニル)スルホニル]アミノ]−１−オキ
    ソプロピル]−２−ピロリジニル]メチル]−３−ピペリ
    ジンカルボキサミド、あるいはそのトリフルオロアセテ
    ート(１:１)塩を含む塩;[３Ｓ−[３Ｒ＊,３(Ｒ＊,Ｒ
    ＊)]]−１−(アミノイミノメチル)−Ｎ−[[１−[３−ヒ
    ドロキシ−２−[[カルボベンジルオキシ]アミノ]−１−
    オキソプロピル]−２−ピロリジニル]メチル]−３−ピ
    ペリジンカルボキサミド、あるいはそのトリフルオロア
    セテート(１:１)塩を含む塩;[１Ｓ[２(Ｒ＊,Ｓ＊)]]−
    Ｎ−[２−[[[[１−(アミノイミノメチル)−４−ピペリ
    ジニル]カルボニル]アミノ]メチル]−１−ピペリジニ
    ル]−１−(ヒドロキシメチル)−２−オキソエチル]−２
    −ナフタレンスルホンアミド、あるいはそのトリフルオ
    ロアセテート塩を含む塩;[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−３−[(ア
    ミノイミノメチル)アミノ]−Ｎ−[[１−[３−ヒドロキ
    シ−２−[[２−ナフタレンスルホニル]アミノ]−１−オ
    キソプロピル]−２−ピロリジニル]メチル]プロピオン
    アミド、あるいはそのトリフルオロアセテート塩を含む
    塩;[１Ｓ[２(Ｒ＊,Ｓ＊),(３Ｒ＊)]]−Ｎ−[２−[[[[１
    −(アミノイミノメチル)−３−ピペリジニル]カルボニ
    ル]アミノ]メチル]−１−ピペリジニル]−１−(ヒドロ
    キシメチル)−２−オキソエチル]−２−ナフタレンスル
    ホンアミド、あるいはそのトリフルオロアセテート塩を
    含む塩;[１Ｓ[２Ｒ＊]]−Ｎ−[２−[[[[１−(アミノイ
    ミノメチル)−３−フェニル]カルボニル]アミノ]メチ
    ル]−１−ピロリジニル]−１−(ヒドロキシメチル)−２
    −オキソエチル]−２−ナフタレンスルホンアミド、あ
    るいはそのトリフルオロアセテート塩を含む塩;[１Ｓ
    [２Ｒ＊]]−Ｎ−[２−[[[[１−(アミノイミノメチル)−
    シス−５−メチル−３−ピペリジニル]カルボニル]アミ
    ノ]メチル]−１−ピロリジニル]−１−(ヒドロキシメチ
    ル)−２−オキソエチル]−２−ナフタレンスルホンアミ
    ド、あるいはそのトリフルオロアセテート塩を含む塩;
    [１Ｓ[２Ｒ＊]]−Ｎ−[２−[[[[１−(アミノイミノメチ
    ル)−トランス−５−メチル−３−ピペリジニル]カルボ
    ニル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−１−(ヒド
    ロキシメチル)−２−オキソエチル]−２−ナフタレンス
    ルホンアミド、あるいはそのトリフルオロアセテート塩
    を含む塩;[１Ｓ(２Ｒ＊,３Ｒ＊,４Ｒ＊)]−Ｎ−[２−
    [[[[１−(アミノイミノメチル)−３−ピペリジニル]カ
    ルボニル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−１−
    (１−ヒドロキシエチル)−２−オキソエチル]−２−ナ
    フタレンスルホンアミド、あるいはそのトリフルオロア
    セテート塩を含む塩;[１Ｓ(２Ｒ＊,３Ｓ＊,４Ｒ＊)]−
    Ｎ−[２−[[[１−(アミノイミノメチル)−３−ピペリジ
    ニル]カルボニル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]
    −１−(１−ヒドロキシエチル)−２−オキソエチル]−
    ２−ナフタレンスルホンアミド、あるいはそのトリフル
    オロアセテート塩を含む塩;[Ｒ−(Ｓ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−
    [２−[２−[[[[１−(アミノイミノメチル)−４−ピペリ
    ジニル]カルボニル]アミノ]メチル]−１−ピロリジニ
    ル]−１−(フェニルメチル)−２−オキソエチル]メタン
    スルホンアミド、あるいはそのトリフルオロアセテート
    塩を含む塩;[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−Ｎ−[２−[[[[１−(ア
    ミノイミノメチル)−３−ピペリジニル]カルボニル]ア
    ミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−２−オキソエチル]
    −２−ナフタレンスルホンアミド、あるいはそのトリフ
    ルオロアセテート塩を含む塩;または[Ｒ−(Ｓ＊,Ｒ＊)]
    −Ｎ−[２−[２−[[[[１−(アミノイミノメチル)−４−
    ピペリジニル]カルボニル]アミノ]メチル]−１−ピロリ
    ジニル]−１−(メチル)−２−オキソエチル]ベンジルス
    ルホンアミド、あるいはそのトリフルオロアセテート塩
    を含む塩;である請求項１に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 式: 【化８】 で示されあるいはそのトリフルオロアセテート塩を含む
    塩； 【化９】 で示されあるいはその塩； 【化１０】 で示されあるいはその塩; 【化１１】 で示されあるいはその塩; 【化１２】 で示されあるいはそのトリフルオロアセテート塩を含む
    塩;または 【化１３】 で示されあるいはそのトリフルオロアセテート塩を含む
    塩である請求項１に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 請求項１に記載の化合物から成る、血
    餅形成の抑制または予防用組成物。
  20. 【請求項２０】 請求項１に記載の化合物およびその医
    薬的に許容しうる担体から成る医薬組成物。
JP6088296A 1993-05-03 1994-04-26 グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤 Pending JPH06340619A (ja)

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