JPH07501313A

JPH07501313A - キノロン誘導体

Info

Publication number: JPH07501313A
Application number: JP4511514A
Authority: JP
Inventors: カーリング，ウイリアム・ロバート; リースン，ポール・デイビツド; ロウリー，マイケル
Original assignee: メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド
Priority date: 1991-11-29
Filing date: 1992-11-25
Publication date: 1995-02-09
Also published as: US5475008A; WO1993010783A2; EP0614363A1; WO1993010783A3; GB9125485D0; CA2122841A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】キノロン誘導体本発明は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテー）　（ＮＭＤ＾）レセプターの選択的非競合的拮抗物質である特定の２（ｉｎ）−キノロン誘導体群に係わる。本発明の提供する化合物群は特にＮＭＤ＾レセプターの、ストリキニーネ不感受性であるグリシン調節部位へのりガントであり、従って卒中、低血糖症、脳性小児麻痺、一過性脳虚血発作、心肺手術中または心拍停止中の脳虚血、周生期仮死、側しノへンチントン舞踏病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、オリーブ橋小脳萎縮、溺れたことに起因するような酸素欠乏症、を髄及び頭部損傷、並びに外因性及び内因性ＮＭＤ＾レセプター作用物質及び環境神経毒を含めた神経毒による中毒などの病的状態の結果として生起する神経変性障害の治療及び／または予防において有用である。

本発明による化合物は、そのＮＭＤＡレセプター拮抗物質特性により抗痙撃薬及び鎮吐薬としても有用であり、また麻薬のような依存形成薬への依存の予防や軽減に有効でもある。

ＮＭＤＡレセプター拮抗物質は鎮痛効果（例えばＤｉｃｋｅｎｓｏｎａｎｄ　Ａｙｄａｒ、　Ｎｅｕｒｏｓｃ’１ｅｎｃｅ　Ｌｅｔｔ、、　１２１．　ｐ、　２６３．１９９１；１１ｕｒｒａｙ　ｅｔ　ａｔ、、　Ｐａ１ｎ、　４４．　ｐｉ　１７９＋　１９９１；及び１ｏｏｌｆ　ａｎｄＪ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　１９３．　ｐ、　２８３．１９９１参照）を有することが最近明らかにされており、従って本発明の化合物は疼痛及び不安の管理において有用であり得る。

国際特許出願公開第９１／１９４９３号には、ＮＭＤＡレセプター複合体に関して機能性拮抗物質特性を有する化合物が主抑曽、双極性障害、気分変調及び季節性情動障害を含めた気分障害の治療において有効であると述べられている（Ｔｒｕｌｌａｓａｎｄ　５ｋｏｌｎｉｃｋ、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１８５＋　ｐ、１．　１９９０も参照されたい）。従って、本発明の化合物は上記のような障害の治療及び／または予防に有益であり得る。

最近、ＮＭＤ＾レセプター拮抗物質がドーパミン作用性系の調節に関連することが報告されている（例えばＷｅｒｌｉｎｇ参照）。このことは、本発明の化合物が従って精神分裂病及びパーキンソン病などのドーパミン作用性光障害の予防及び／または治療の一部となり得ることを示唆している。

また、ＮＩＤ＾レセプター拮抗物質が皮質性拡延性抑制（ＣＳＤ）をブロックすることも最近報告されている（Ｌａｕｒｉｔｚｅｎ　ｅｔａｌ、、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｅｒｅｂｒａｌ　Ｂｌｏｏｄ　Ｆｌｏｗ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ。

ｖｏｌ、１１．５ｕｐｐ１．２．　Ａｂｓｔｒａｃｔ　ＸＶ−４，１９９１参照）が、これは臨床上の重要事であり得、なぜならＣ３Ｄは片頭痛の可能な一機構であるからである。ヨーロッパ特許出願公開第０４２０８０６号に開示された一群の置換２−アミノ−４−ホスホノメチルアルク−３−エンカルボン酸及びエステルは選択的ＮＭＤＡ拮抗物質であると述べられており、かつそれによって特に片頭痛の治療に用い得ると主張されている。

ヨーロッパ特許出願公開第０４３２９９４号では、特にＮＭＤ＾レセプターの拮抗物質を含めた興奮性アミノ酸レセプター拮抗物質が嘔吐の抑制に用いられると主張されている。

文献にみられる最近の報告は、成る種のウィルスの神経毒性と当該ウィルスが興奮性アミノ酸レセプターを介する神経伝達の強化によって生物に及ぼす悪影響との関連性も示唆している。従って、本発明の化合物はそのＮＭＤＡレセプターの拮抗物質としての活性により、麻疹、狂犬病、破傷風（Ｂａｇｅｔｔａ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　１０１．　ｐ、　７７６゜１９９０参照）及びＡＩＤＳ（Ｌｉｐｔｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　５ｏｃｉｅｔｙ　ｆｏｒ　Ｎｅｕｒｏ−ｓｃｉｅｎｃｅ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、１６．１２８．１１．　１９９０参照）などの神経ウィルス性疾患の症状発現の制御に有効であり得る。

そのうえ、ＮＭＤ＾拮抗物質が内分泌系に作用することも判明している（例えばｖａｎ　ｄｅｎ　Ｐａｌ　ｅｔ　ａｌ、、　５ｃｉｅｎｃｅ、　２５０゜ｐ、１２７６、　１９９０及びＵｒｂａｎｓｋｉ、　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、　１２７．　ｐ。

２２２３、１９９０参照）ので、本発明の化合°物は哺乳動物の季節交配の制御にも有効であり得る。

加えて、本発明の化合物の成るものは、キスカレートレセプターとしても知られる２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（＾貯＾）レセプターの拮抗物質である。前頭旧皮質から側座核（ｎｕｃｌｅｕｓａｃｃｕｍｂｅｎｓ　Ｈ前脳の、ドーパミン感受性ニューロンを有する特定領域）への興奮性アミノ酸投射が存在することは良（知られている（例えばＪ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｔ、　４５．　ｐ、　４７７、１９８５参照几また、線条体におけるドーパミン作用性伝達が、側座核におけるＡＭＰ＾によるドーパミン系のシナプス前部刺激に関連する活動亢進（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、、　２８．　ｐ、　１５９７．１９８１参照）と同様にグルタメートによって調節されることも良く知られている（例えばＮｅｕｒｏｃｈｅｔ　Ｉｎｔ、、　５２．　ｐ、　４７９．１９８３参照）。従って、＾ＭＰＡレセプターの拮抗物質である化合物は神経遮断薬としての価値を有する。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　３１．　ｐ、　３４８５．１９９０に化合物４−アミノ−３−メトキシカルボニル−６−二トロー２（ＩＨ）−キノロンが開示されているが、この化合物を疾病治療に用いることへの言及は前記文献中には無い。

米国特許第４２８４７６８号には、任意に置換されたアミノ基により４位において置換された一群の２（ＩＨ）−キノロン−３−カルボン酸誘導体が開示されている。これらの化合物は胃液分泌抑制薬であると、即ち消化性潰瘍疾患の治療に有用であると主張されている。米国特許第４２８４７６８号には特に、化合物４ −アミノ−６−クロロ−３−エトキシカルボニル−２−（ｌｔｌ）−キノロンが開示されている。

ヨーロッパ特許出願公開第０１２０４８３号には、ＩＨ−テトラゾルー５−イル基により特に３位において置換された一群の２（ｌｔｌ）−キノロン誘導体が開示されている。これらの化合物は抗アレルギー薬として有用であると述べられている。

米国特許第４２８４７６８号やヨーロッパ特許出願公開第０１２０４８３号においては、当該文献に開示された化合物がＮＭＤ＾及び／またはＡＭＰ＾レセプターの拮抗物質の投与を必要とする症状の治療及び／または予防に有効な薬剤の提供という課題の解決に資するとい′う示唆は一切認められない。

従って本発明は、式Ｉ〔式中Ｒは水素原子、アミノ基、カルボキシルもしくはＣ８−６アルコキシカルボニル基、または式−α−β−εの基であり、その際 αは化学結合を表わすか、酸素もしくは硫黄原子であるか、または−ＮＨ−基であり、 βはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）もしくはスルホニル（ＳＯり基、または１〜６個の炭素原子を有する直線状の、もしくは枝分かれしたアルキレン鎖であり、かつ εはＣＩ〜６アルキル、Ｃ２，アルケニル、フェニル、−ＮＲ“Ｒｈ１−ＣＯ！Ｒ’または−ＣＦ１２ＣＯＪ”テあり、Ｒ１は部分式（ｉ） −（ＣＨ−ＣＨ）、−Ｔ　（ｉ　）または部分式（ｎ） −ＣＩｌ＝Ｃ（ｎ）の基であり、その際Ｕ及びＶは互いに独立にシアノ、カルボキシル、−ＣＯＲ６、−Ｃｏ、Ｒ’、− ＣＯ・ＳＲ’、−ＣＯＮ）ＩＯＨまたは−ＣＯＮＨＮＨｚであり、ｎは０または１、好ましくは０であり、Ｔはシアノ、カルボキシル、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ ’、−ＣＯ・ＳＲ”、−ＣＯＮＦｌｏ）１１−ＣＯＮｔｌＮＨ２、または式の基であり、前記式中破線円は五員環上の任意の位置に有る、互いに隣接しない二つの二重結合を表わし、Ｂは結合を表わすか、またはカルボニル（Ｃ＝０）基であり、ｆＳＸＳＹ及びＺは、その１個以下が酸素または硫黄で１個以上が炭素以外であるという条件下に互いに独立に酸素、硫黄、窒素または炭素であり、ＥＳＦ及びＧはその１個が窒素または炭素で、残りは炭素であり、Ａ１１＾２及びＡ３は水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ６、−３Ｒ”、−３ＯＲ”、−３０，１？”、−３０２ＮＲ”ＲＩ′、−ＮＲ’Ｒｂ、　−ＮＲ”Ｃ０Ｒｂ、　−ＮＲ″Ｃｏ、Ｒ’ 、−ＣＯＲ”、−Ｃｏ２Ｒ”及び−ＣＯＮＲ”Ｒ’の中から互いに独立に選択される、五員環または六員環のへテロ原子の配置によって許容され得る最大個数を越えない１個、２個または３個の置換基であるか、またはＡ電とＡ２、もしくはＡ２とＡ８とが一緒に芳香環もしくは複素芳香環の残部を成し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、その１個が炭化水素、複素環基、ノ）ロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−〇Ｒ°、−５Ｒ’、−３ＯＲ”、−ＳＯ，Ｒ”、−３Ｏ２ＮＲ”Ｒｂ、　−ＮＩ？”ｌ？ｂ、　−ＮＲ”Ｃ０Ｒｂ。

−ＮＲ″Ｃｏ２Ｒｂ、−ＣＯＲ“、−ｃｏ□Ｒ°もしくは−ＣＯＮＲ’Ｒ１′で他の３個は互いに独立に水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−〇Ｒ°、−ＳＲ”、−３ＯＲ“、−ＳＯ，Ｒ”、−５０２ＮＲ″Ｒｂ、−ＮＲ″Ｒｂ、−ＮＲ″ＣＯＲ’、−ＮＲ″ＣＯ□Ｒ１、−ＣＯＲ”、−Ｃｏ、Ｒ“もしくは−ＣＯＮＲ″Ｒ１であるか、または１とＲ３、Ｒ８とＲ４、もしくはＲ４とＲ１１とが一緒に芳香環もしくは複素芳香環の残部を成し、Ｒ６は炭化水素または複素環基であり、Ｒ”及びＲゝは互いに独立に水素、炭化水素または複素環基である〕の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、またはそのプロドラッグの、ＮＭＤ＾レセプターの選択的非競合的拮抗物質の投与を必要とする症状、特に神経変性障害の治療及び／または予防のための医薬品の製造への使用を実現する。

本発明はまた、上記のように定義した式Ｉの化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、またはそのプロドラッグの、＾ＭＰＡレセプターの拮抗物質の投与を必要とする精神分裂病などの症状の治療及び／または予防のための医薬品の製造への使用も実現する。

式Ｉの化合物は択一的互変異性体として存在し得る。式Ｉの化合物の全互変異性体、及びそれらの考えられる全混合物は本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。

本明細書中に用いた“炭化水素”という語は、１８個以下の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状及び環状基を包含し、その際前記炭素原子の個数は１５個以下が適当で、１２個以下であれば都合が好い。適当な炭化水素基には、Ｃ３−〇アルキル、ＣＩ〜。アルケニル、Ｃｍ−１アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ８−７シクロアルキル（Ｃ＋−ｓ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ＋〜６）アルキル、アリール（Ｃ８−６）アルケニル及びアリール（Ｃ７〜６）アルキニルが含まれる。

本明細書中に用いた“複素環基”という表現は、１８個以下の炭素原子と、好ましくは酸素、窒素及び硫黄の中から選択された少なくとも１個のへテロ原子とを有する環状基を包含する。複素環基が有する炭素原子の個数は１５個以下が適当で、１２個以下であれば都合が好（、また複素環基は好ましくは炭素を介して結合する。適当な複素環基の例には、０３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｖヘテロシクロアルキル（Ｃ＋−ｅ）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（自〜６）アルキルが含まれる。

適当なアルキル基には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖アルキル基が含まれる。典型例は、メチル及びエチル基並びに直鎖または分枝鎖プロピル及びブチル基などである。特に適当なアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。

適当なアルケニル基には、２〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖アルケニル基が含まれる。典型例はビニル及びアリル基などである。

適当なアルキニル基には、２〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖アルキニル基が含まれる。典型例はエチニル及びプロパルギル基などである。

適当なシクロアルキル基には、３〜７個の炭素原子を有する基が含まれる。特に適当なシクロアルキル基はシクロプロピル及びシクロヘキシルである。

適当なアリール基にはフェニル及びナフチル基が含まれる。

特に適当なアリール（自〜６）アルキル基には、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル及びフェニルブチルが含まれる。

特に適当なアリール（Ｃ２−１１）アルケニル基はフェニルアリルである。

特に適当なアリール（Ｃ２〜６）アルキニル基はフェニルプロパルギルである。

適当なヘテロシクロアルキル基には、ピペリジル、ピペラジニル及びモルホリニル基が含まれる。

適当なヘテロアリール基には、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、チェニル、ベンズチェニル、ピロリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリル基が含まれる。特に適当なヘテロアリール基はピリジル、フリル、ベンゾフリル、チェニル、ベンズチェニル、ピロリル、インドリル及びオキサジアゾリルである。

特に適当なヘテロアリール（Ｃ＋−ａ）アルキル基には、インドリルエチル、インドリルプロピル及びチェニルエチルが含まれる。

炭化水素及び複素環基は、Ｃ８〜、アルキル、アダマンチル、フェニル、ハロゲン、ＣＩ〜６ハロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、自〜６アルコキシル、６〜６アルコキシ（Ｃ＋〜、）アルコキシル、アリールオキシ、ケト、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃトａアルコキシカルボニル、０２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ＋〜６）アルキル、０２〜＠アルキルカルボニルオキシ、任意に置換されたアリールカルボニルオキシ、０２〜．アルキルカルボニル、任意に置換されたアリールカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜・アルキルスルフィニル、ＣＩ〜６アルキルスルホニル、アリールチオ、アミノ、モノまたはジ（ＣＩ−６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ！〜アルコキシカルボニルアミノ及びＣＺ−Ｓアルコキシカルボニルアミノ（ＣＩ−６）アルキルの中から選択された１個以上の基によってそれぞれ任意に置換され得る。

本明細書中に用いた“ハロゲン”という語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含し、特に塩素である。

上記式Ｉの化合物のＲが式−α−β−εの基であり、その際βが１〜６個の炭素原子を有する直線状の、または枝分かれしたアルキレン鎖である場合、前記アルキレン鎖は例えばメチレン、エチレン、１−メチルエチレン、プロピレンまたは２−メチルプロピレンであり得、好ましくはメチレン、エチレンまたはプロピレンである。

基Ｒによって表わされる適当な置換基の例には、水素、カルボキシ（Ｃ＋〜６）アルコキシル、０２〜６アルコキシカルポニル（Ｃ＋〜、）アルコキシル、Ｃ３〜１゜アルケニルオキシ、アミノ。

フェニル（Ｃ＋〜６）アルキルアミノ、アミノ（ＣＩ−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ＋〜６）アルキルアミノ（Ｃ＋〜、）アルキルアミノ、カルボキシ（ＣＩ〜６）アルキルアミノ、Ｃ！〜６フルカノイルアミノ、カルボキシル−カルボニルアミノ、Ｃ８〜６アルコキシカルポニルーカルポニルアミノ、カルボキシメチル −カルボニルアミノ、Ｃ８〜、アルコキシカルボニルメチル−カルボニルアミノ％Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミン、カルボキシル、Ｃ１〜、アルコキシカルボニル、カルボキシ（ＣＩ−Ｊアルキル及びＣ２〜６アルコキシカルポニル（ＣＩ−６）アルキルが含まれる。

置換基Ｒの例には特に水素、カルボキシル−メトキシル、メトキシカルボニル− メトキシル、アリルオキシ、アミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノ−エチルアミノ、ジメチルアミノ−プロピルアミノ、アセチルアミノ、カルボキシメチル −カルボニルアミノ、カルボキシル−カルボニルアミノ、メトキシカルボニル− カルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、カルボキシメチル及びメトキシカルボニル−メチルが含まれ、なかでも水素及びアミノである。

環原子Ｗ−Ｚを有する三員複素芳香環は、例えばフラン、チオフェン、ビロール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾールまたはテトラゾール環であり得、特にフラン、チオフェン、ピロール、１，２゜４−オキサジアゾール、１．３．４−オキサジアゾール、１．２．４−チアジアゾール、１．３．４−チアジアゾールまたはテトラゾール環であり得る。好ましくは、上記三員複素芳香環はフラン、チオフェン、ピロール、１，２．４−オキサジアゾール、１．２．４ −チアジアゾールまたはテトラゾール環である。

環原子Ｅ、　Ｆ及びＧを有する六員複素芳香環はピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジン環であり、好ましくはピリジンまたはピラジンである。ピリジン環の場合、ＥＳＦ及びＧはいずれも炭素である。ピラジン環の場合は、例えばＧが窒素でＥ及びＦが共に炭素である。

環原子Ｗ−Ｚを有する三員複素芳香環上、または環原子Ｅ〜Ｇを有する六員複素芳香環上に存在する置換基Ａ１、Ａ２及び／またはＡ３の個数は、当該複素芳香環のへテロ原子の配置次第で１．２または３となる。即ち、例えば三員複素芳香環がオキサジアゾール、チアジアゾールまたはテトラゾール環であると置換基は１個しか許容されず、三員複素芳香環がオキサゾールまたはチアゾール環であると置換基は１個または２個許容され、三員複素芳香環がフラン、チオフェンまたはビロール環であると置換基は１個、２個または３個許容される。複素芳香環が環原子Ｅ、　Ｆ及びＧを有する六員環である場合は１個、２個または３個の置換基Ａ１１Ａ！及び／またはＡ３が許容されると考えられる。

基ＡＩ、　Ａ！及び／またはＡ３に適した有利な基は水素、Ｃトロアルキル、ｃ２〜６アルケニル、ｃｚ−ｓアルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、０３〜７シクロアルキル（自〜６）アルキル、任意に置換されたアリール、任意置換されたアリール（ＣＩ−〇）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、Ｃ７〜６アルコキシル、０２〜６アルケニルオキシ、Ｃトロアルキルチオ、０２−、アルケニルチオ、−ＣＯＲ”または−ＮＲ″Ｒ１などであり、その際Ｒ °及びＲｈは先に定義したとおりのものである。

ＴＳＵまたはｖが式−ＣＯＲ”、−ＣＯＪ’　マタｉ；ｔ　−ＣＯ−８Ｒ６（７）　基Ｔ　する場合、置換基Ｒ６は適宜Ｃ３〜６アルキル、Ｃ８−、アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、０３〜７シクロアルキル（Ｃ＋〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ＋〜、）アルキル、アリール（Ｃｍ〜６）アルケニル、アリール（Ｃｚ〜６）アルキニル、０３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ＋〜６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ＋〜６）アルキルまたはへテロアリール（Ｃｓ−，）アルケニルであり、これらの基はいずれも任意に置換され得る。

上記式Ｉに示した２（１■）−キノロン理系のベンゾ部分は水素以外の置換基を少なくとも１個有する。そのような置換基には特にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃト、アルキル、ｃｌ〜６アルコキシル、Ω〜、アルキルチオ及び０２〜．アルコキシカルボニルが含まれる。Ｒ６が水素であり、かつＲ２、Ｒ３及びＲ４が互いに独立に水素、ハロゲン、ニトロ、アミノまたはＣ１〜、アルキルであり、ただしその際Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも一つが水素以外であれば都合が好い。好ましくは、Ｒ８及びＲ６が各々水素で、Ｈｚ及びＲ４は互いに独立に水素、ニトロ、アミノ、メチルまたはハロゲン、特に塩素であり、ただしその際Ｒ２及びＲ４の少なくとも一方は水素以外である。好ましい一具体例ではＲ４は塩素である。

Ｒ２及びＲ３、Ｒ３及びＲ４、Ｒ４及びＲ３，＾ｌ及びＡ２、またはＡ！及びＡ３が芳香環または複素芳香環の残部を成す場合、前記環が任意に置換されたベンゼン、ピリジン、チオフェン、チアゾールまたはチアジアゾール環であれば都合が好い。芳香環または複素芳香環上に任意に存在する置換基としてはニトロ、及びメトキシルなどの０１−、アルコキシルを挙げることができる。

別の一特徴において、本発明は式ＩＡ（１＾）〔式中Ｒ１１１は水素原子、アミノ基、カルボキシルもしくはＣｔ−・アルコキシカルボニル基、または式−α−β−εの基であり、その際 αは化学結合を表わすか、酸素もしくは硫黄原子であるか、または−ＮＨ−基であり、 βはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）もしくはスルホニル（ＳＯり基、または１〜６個の炭素原子を有する直線状の、もしくは枝分かれしたアルキレン鎖であり、かつ εは０１〜６アルキル、Ｃ２−＠アルケニル、フェニル、−ＮＲ”Ｒゝ、−ＣＯ，Ｒ”またバーＣＩＩｔＣＯＪ”テあり、Ｒ目は部分式（１）％式％（）または部分式（ｎ） −ＣＨ＝Ｃ（ｉｉ　）の基であり、その際Ｕ及びＶは互いに独立にシアン、カルボキシル、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、− ＣＯ・ＳＲ６、−ＣＯＮ）１０）！または−ＣＯＮＨＮＨ２テあり、ｎは０または１、好ましくは０であり、Ｔはシアノ、カルボキシＪ’ｖ、−ＣＯＲ’、−Ｃｏ２Ｒ’、−Ｃｏ−３Ｒ＠、−ＣＯＮＨＯＨ，−ＣＯＮ）ＩＮＨ２、または式の基であり、前記式中破線円は五員環上の任意の位置に有る、互いに隣接しない二つの二重結合を表わし、Ｂは結合を表わすか、またはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基であり、Ｗ、　Ｘ、　Ｙ及び２は、その１個以下が酸素または硫黄で１個以上が炭素以外であるという条件下に互いに独立に酸素、硫黄、窒素または炭素であり、ＥＳＦ及びＧはその１個が窒素または炭素で、残りは炭素であり、Ａ１、Ａ２及びＡ３は水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ８、−３Ｒ”、　−３ＯＲ“、−３ｏ□Ｒ”、−３Ｏ□ＮＲ”ｌ？”、−ＮＲ”Ｒｂ、−ＮＲ″ｃｏＲ′′、−ＮＲ″Ｃｏ、Ｒ’、 −ＣＯＲ”、−Ｃｏ２Ｒ”及び−ＣＯＮＲ″Ｒｈの中から互いに独立に選択される、五員環または六員環のへテロ原子の配置によって許容され得る最大個数を越えない１個、２個または３個の置換基であるか、またはＡ１とＡ２、もしくはＡ２とＡ３とが一緒に芳香環もしくは複素芳香環の残部を成し、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ＋４及び）ｉ１５は、その１個が炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ’、−８Ｒ”、−３ＯＲ″、−３ｏ、Ｒ”、 −３ｏ、ＮＲ’Ｒｂ、　−ＮＲ”Ｒｂ、　−ＮＲ”ＣＯＲ”、−ＮＲ”ＣＯ，Ｉ？ｂ、−ＣＯＩ？”、−Ｃｏ２Ｒ”　モジ＜　ｌ；１−ＣＯＮＲ”Ｒｈテ他の３個は互いに独立に水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアン、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ１、−３Ｒ”、−３ＯＲ’、−３Ｏ，Ｒ″、−ＳＯ□ＮＲ″Ｒ’、　−ＮＲ″Ｒｂ、−ＮＲ”Ｃ０Ｒｂ、−ＮＲ”Ｃ０ｔＲｂ。

〜ＣＯＲ’、−ＣＯＪ’もしくは−ＣＯＮＩ？’Ｒ’であるか、またはＲ１１とＲｏ８、Ｒｏ８とＲｏ４、もしくはＲ目とｌ（ｌとが一緒に芳香環もしくは複素芳香環の残部を成し、Ｒ６は炭化水素または複素環基であり、Ｒｏ及びＲ５は互いに独立に水素、炭化水素または複素環基であり、ただし、Ｒ１１がカルボキシルまたはＣ１〜７アルコキシカルボニルであり、かつ置換基Ｒ１２〜ＲＬ５のうちの１個が塩素または臭素で他の３個が水素である場合はＲＩＯはアミノまたはＣ１〜６アルキルアミノでなく、また１１１１が水素であり、かつＲＩ２〜Ｒ１５のうちの１個がメチルチオもしくはメチルスルホニルであるか、または１個もしくは２個が０１〜４アルキル、０１〜４アルコキシルもしくはハロゲンで残りが水素である場合はＲ目はＩＨ−テトラゾルー５−イル基でない〕の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、またはそのプロドラッグを１種以上の薬剤学的に許容可能なキャリヤ及び／または賦形剤と共に含有する医薬組成物を提供する。

本発明は、治療に用いる、上記のように定義した式１＾の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、またはそのプロドラッグも提供する。

上述の諸条件下に、式Ｉ＾の化合物の置換基Ｒ１１＋及びＲ目〜Ｒ１１１は式Ｉの化合物に関して定義した置換基Ｒ及びＲＩ、　Ｒ１１にそれぞれ対応する。

上記式Ｉの定義から逸脱しない幾つかの化合物は新規である。従って、更に別の特徴において本発明は、式ＩＢ〔式中Ｒ２ｏは水素原子、アミノ基、カルボキシルもしくはｃ１〜６アルコキシカルボニル基、または式−α−β−εの基であり、その際 αは化学結合を表わすか、酸素もしくは硫黄原子であるか、または−Ｎｌｌ−基であり、 βはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）もしくはスルホニル（Ｓｏｗ）基、または１〜６個の炭素原子を有する直線状の、もしくは枝分かれしたアルキレン鎖であり、がっ εは０１−６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、フェニル、−ＮＲ”Ｒｂ。

−Ｃｏ２１？’または−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’テあり、Ｒ２１は部分式（ｉ） −（Ｃ１（＝ＣＨ）。−Ｔ　（ｉ）または部分式（ｎ） −Ｃ１ｌ＝Ｃ（ｎ） ■ の基であり、その際Ｕ及びＶは互いに独立にシアノ、カルボキシル、−ＣＯＲ’、−Ｃｏ２Ｒ６、− Ｃｏ・ＳＲ６、−ＣＯＮＨＯＨまたは−ＣＯＮＩ（ＮＯ３テあり、ｎはＯまたはＩ、好ましくは０であり、Ｔはシアノ、カルボキシ／Ｌ／、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃｏ−３Ｒ６、−ＣＯＮＨＯＨ，−ＣＯＮＨＮ）Ｉ　２、または式の基であり、前記式中破線円は五員環上の任意の位置に有る、互いに隣接しない二つの二重結合を表わし、Ｂは結合を表わすか、またはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基であり、１、Ｘ、　Ｙ及びＺは、その１個以下が酸素または硫黄で１個以上が炭素以外であるという条件下に互いに独立に酸素、硫黄、窒素または炭素であり、Ｅ、　Ｆ及びＧはその１個が窒素または炭素で、残りは炭素であり、Ａ１、Ａ２及びＡ３は水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ”、−３Ｒ’、−８ＯＲ”、−３Ｏ，Ｒ”、−３ｏ　２ＮＲ″Ｒｂ、−Ｎｌ？’Ｒ″′、−ＮＲ’ＣＯＲ’、　−ＮＲ”ＣＯ□Ｒｂ。

−ＣＯＲ”、−ＣＯ２１？”及び−ＣＯＮＲ″Ｒｂの中から互いに独立に選択される、五員環または六員環のへテロ原子の配置によって許容され得る最大個数を越えない１個、２個または３個の置換基であるか、または＾ｌとＡ２、もしくはＡ２とＡ３とが一緒に芳香環もしくは複素芳香環の残部を成し、Ｒ２２、Ｒ２ｇ、Ｒ２４及びＲ２５は、その１個が炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ’、−３Ｒ″″、−３ＯＲ’、−ＳＯ□Ｒ° 、−３Ｏ２ＮＲ”Ｒ”、−ＮＲ’Ｒｂ、　−ＮＲ’Ｃ０Ｒｂ。

−Ｎｌ？”ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲ”、−Ｃｏ、Ｒ”もしくは−ＣＯＮＲ”Ｒｂテ他の３個は互いに独立に水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ１、−ＳＲ’、　−３ＯＲ’、−３ｏ、Ｒ”、− ５ＯＪＲ”Ｒｈ、　−ＮＲ”Ｒｂ、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ”Ｃ０ＩＲ’、− ＣＯＲ“、−Ｃｏ！Ｒ”もしくは−ＣＯＮＲ″Ｒ１であるか、またはＲ２２とＲ１３、Ｒ１３とＲ２４、もしくはＲ１４とＲｌＩとが一緒に芳香環もしくは複素芳香環の残部を成し、Ｒ６は炭化水素または複素環基であり、Ｒ”及びＲ’は互いに独立に水素、炭化水素または複素環基であり、ただし、ＲｌＩがカルボキシルまたは０８〜７アルコキシカルボニルであり、かつ置換基Ｒ２２〜Ｒｉｓのうちの１個が塩素または臭素で他の３個が水素である場合はＲ２Ｏはアミノまたは自−６アルキルアミノでなく、またＲｉｅが水素であり、かつＨａｔ〜Ｒ１８のうちの１個がメチルチオもしくはメチルスルホニルであるか、または１個もしくは２個がＣｌ−４アルキル、自−４アルコキシルもしくはハロゲンで残りが水素である場合はＲｌＩは１■−テトラゾルー５−イル基でなく、更にＲｌＩがエトキシカルボニルであり、Ｒ２３がニトロであり、かつＲ２２、Ｒ２４及びＲｌＩがいずれも水素である場合はＲｌＩはアミノでない〕の化合物またはその塩もしくはプロドラッグを提供する。

上述の諸条件下に、式ＩＢめ化合物の置換基Ｒ１Ｏ及びＲ１１〜Ｒ１１は式Ｉの化合物に関して定義した置換基Ｒ及びＲ１，、、ＲＩＩにそれぞれ対応する。

ＲｌＩとして有利な基の代表例には、シアノ、カルボキシル、シクロプロピルカルボニル、ベンジルカルボニル、チェニルビニルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フェニルチオ−エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ヒドロキシフェニル−エトキシカルボニル、ビス（メトキシメトキシ）フェニル−エトキシカルボニル、（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル−エトキシカルボニル、ヒドロキシフェニル−プロポキシカルボニル、ヒドロキシフェニル−ブトキシカルボニル、メトキシフェニループロペニルオキシ力ルポニル、ヒドロキシフェニル−プロピニルオキシカルボニル、メトキシフェニル−プロピニルオキシカルボニル、チェニル−エトキシカルボニル、インドリル−エトキシカルボニル、メトキシインドリル−エトキシカルボニル、インドリル−プロポキシカルボニル、フェネチルチオ−カルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、ヒドラジノカルボニル、フリル、メチルフリル、エチルフリル、イソプロピルフリル、フェニルフリル、ベンゾフリル、チェニル、メチルチェニル、ベンジルチェニル、ベンゾチェニル、Ｎ−メチルピロリル、ベンゾイル−（Ｎ−メチル）−ピロリル、メチルオキサジアゾリル、テトラゾリル、フロイル、メチルフロイル、ジメチルフロイル、ベンゾフロイル、ニトロ−ベンゾフロイル、チェノイル、メチルチェノイル、プロモチエノイル、ジメチルチェノイル、ベンゾチェノイル、Ｎ−メチルピロリル−カルボニル、Ｎ−メチルインドリル−カルボニル、ピリジル及びエトキシ力ルポニルーエテニルが含まれる。Ｒ１１として特に有利な基はカルボキシル及びテトラゾリルである。

医薬品における使用に関して、式ＩＢの化合物の塩は無毒性の、薬剤学的に許容可能な塩である。しかし、本発明による化合物またはその薬剤学的に許容可能な無毒性塩の製造には他の塩が有用であり得る。

上記式１、工＾及びＩＢの化合物の薬剤学的に許容可能な塩の適当例には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩やカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩やマグネシウム塩；及び適当な有機配位子で形成された塩、例えば第四アンモニウム塩などが有る。適当であれば、例えば酸付加塩が、本発明による化合物の溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、カルボン酸またはリン酸といつた薬剤学的に許容可能な無毒性酸の溶液と混合することによって製造され得る。

本発明はその範囲内に、上記式Ｉ、ＩＡ及びＩＢの化合物のプロドラッグを含む。これらのプロドラッグは通常式１、Ｉ＾及びＩＢの化合物の機能性誘導体で、ｉｎ　ｖｉｖｏで必要な化合物に容易に変換可能である。適当なプロドラッグ誘導体を選択及び製造する通常の操作は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ”、　ｅｄ、Ｈ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。

本発明による化合物が少な（とも１個の不斉中心を有する場合には、当該化合物は鏡像異性体として存在し得る。

２個以上の不斉中心を有する本発明化合物はジアステレオ異性体としても存在し得る。このような異性体及び該異性体同士の混合物は総て本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。

本発明による化合物の成るサブクラスには、式ｍＡ〔式中Ｒ３１１は水素原子、カルボキシル基、または式αｌ−β１−ε貫の基であり、その際Ｃ１は化学結合を表わすか、酸素原子であるか、または−ＮＨ−基であり、 β瓢はカルボニル（Ｃ＝０）もしくはスルホニル（３０２）基であるか、またはｐが１．２．３もしくは４である式−（ＣＨ２）−の基であり、かつＣ１はアミノ、Ｃ４〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ＋−ｇ）アルキルアミノ、カルボキシル、０２〜６アルコキシカルボニル、カルボキシメチルまたは０２〜６アルコキシカルボニルメチルであり、Ｒ３１はカルボキシル、−ＣＯＲ３＠または〜ＣＯ！Ｒ”であり、Ｒ３２は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、ＣＩ〜６フルキル、Ｃトロアルケニル、Ｃ１〜６アルコキシル、ＣＩ〜。アルキルチオまたはＣ２−６アルコキシカルポニルであり、Ｒ３３は水素またはハロゲンであり、Ｒ１４はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ３〜６アルキル、Ｃトロアルケニル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキルチオまたはＣ８〜６アルコキシカルポニルであり、Ｒｏは、いずれも任意に置換され得るＣ１〜６アルキル、０３〜７シクロアルキル、アリール（Ｃ＋−ｓ）アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルケニル、アリール（Ｃトａ）アルキニル、ヘテロアリール（６〜。）アルキルまたはへテロアリール（Ｃｚ〜・）アルケニルである〕の化合物並びにその塩及びプロドラッグが包含される。

上記式ＩＩＡに関する置換基Ｒ３０の特定例は、水素、カルボキシル、カルボキシメチル、メトキシカルボニル−メチル、カルボキシメトキシル、メトキシカルボニル−メトキシル、ジメチルアミノ−エチルアミノ、ジメチルアミノ−プロピルアミノ、カルボキシメチル−カルボニルアミノ、カルボキシル−カルボニルアミノ及びメトキシカルボニル−カルボニルアミノなどである。

基Ｒ３＠上の任意置換基の例には、ヒドロキシル、０１〜６アルコキシル、Ｃ０〜６アルコキシ（Ω〜、）アルコキシル及び０２〜６アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ＋〜６）アルキル、特にヒドロキシル、メトキシル、メトキシメトキシル及びｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルが適切に含まれる。

式■＾に関するＲ４６の特に有利な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシフェネチル、ビス（メトキシメトキシ）−フェネチル、（１−ブトキシカルボニルアミノメチル）−フェネチル、フェニルプロピル、ヒドロキシフェニルプロピル、フェニルブチル、ヒドロキシフェニルブチル、フェニルアリル、メトキシフェニルアリル、フェニルプロパルギル、ヒドロキシフェニルプロパルギル、メトキシフェニルプロパルギル、インドリルエチル、メトキシインドリルエチル、インドリルプロピル、チェニルエチル及びチェニルビニルが含まれる。好ましい基Ｒ３ｇはシクロプロピルである。

Ｒ８２は水素、ニトロ、メチル、エチル、ビニルまたはハロゲン、特に塩素もしくはヨウ素であることが適当である。

好ましくは、Ｒ３２は水素、エチルまたはヨウ素である。

Ｂｓｓは水素または塩素であることが適当で、好ましくは水素である。

Ｒ３４はシアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、メチルまたはハロゲンであることが適当で、好ましくは塩素である。

本発明による化合物の別のサブクラスには、式ｒｉＢ〔式中Ｒ４°は水素原子、アミノ基、カルボキシル基、または式α２−β２−８２の基であり、その際 α２は化学結合を表わすか、酸素原子であるか、または−Ｎｌｌ−基であり、 β２はカルボニル（Ｃ＝０）もしくはスルホニル（ＳＯｚ）基であるか、またはｑが１．２．３もしくは４である式−（ＣＨｚ）−の基であり、かつＣ２はＣ２〜。アルキル、Ｃ２〜、アルケニル、フェニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ＋〜、）アルキルアミノ、カルボキシル、Ｃｔ−ａアルコキシカルボニル、カルボキシメチルまたはＣＺ−Ｓアルコキシカルボニルメチルであり、Ａ目はＣ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ８〜７シクロアルキル、０３〜７シクロアルキル（Ｃ＋〜６）アルキル、アリールまたはアリール（自〜６）アルキルであり、Ｂは結合を表わすか、またはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基であり、Ｒ４！は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、０１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシル、ｃＩ〜６アルキルチオまたは０２− ６アルコキシカルボニルであり、Ｒ４！は水素またはハロゲンであり、Ｒ４４はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ｃＩ〜６アルコキシル、ＣＩ〜６アルキルチオまたは０２〜６アルコキシカルポニルである〕の化合物並びにその塩及びプロドラッグが包含される。

上記式Ｉ［Ｂに関する置換基Ｒ４０の特定例は、水素、アミノ、カルボキシル、カルボキシメチル、メトキシカルボニル−メチル、カルボキシメトキシル、メトキシカルボニル−メトキシル、アリルオキシ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノ −エチルアミノ、ジメチルアミノ−プロピルアミノ、アセチルアミノ、カルボキシメチル−カルボニルアミノ、カルボキシル−カルボニルアミ′）、メトキシカルボニル−カルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びフェニルスルホニルアミノなどである。

基Ａ１１に適した有利な基の例には、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、アリル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニル及びベンジルが含まれる。

Ｒ４２は水素、ニトロ、メチル、エチル、ビニルまたはハロゲン、特に塩素もしくはヨウ素であることが適当である。

好ましくは、Ｒ４２は水素、エチルまたはヨウ素である。

Ｒ４３は水素または塩素であることが適当で、好ましくは水素である。

Ｒ４４はシアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、メチルまたはハロゲンであることが適当で、好ましくは塩素である。

本発明の範囲内に有る特定化合物に、３−カルボキシ−７−クロロ−２（１１１）−キノロン並びにその塩及びプロドラッグが含まれる。

加えて、（いずれも以後“従来未開示の式Ｉ化合物”と呼称する）次の化合物：４−アミノ−３−カルボキシ−７−クロロ−２（ＩＨ）−キノロン；７−クロロ−３−（１，Ｈ−テトラゾルー５−イル）−２（１）１）−キノロン並びにその塩及びプロドラッグは従来技術において特定的に開示されておらず、従って本発明による新規な化合物である。

本発明は、上段に定義した“従来未開示の式■化合物”、またはその薬剤学的に許容可能な塩、またはそのプロドラッグを１種以上の薬剤学的に許容可能なキャリヤ及び／または賦形剤と共に含有する医薬組成物も提供する。

本発明は更に、治療に用いる“従来未開示の式■化合物”、またはその薬剤学的に許容可能な塩、またはそのプロドラッグを提供する。

本発明の医薬組成物は好ましくは、経口、非経口または直腸内投与用に錠剤、火剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌注射溶液もしくは懸濁液、または半割などの単位投与形態とする。あるいは他の場合には、上記組成物を毎週１回または毎月１回の投与に適した形態で提供することも可能である。例えば、活性化合物のデカン酸塩などの不溶性塩を適合させて筋肉内注射用のデボ剤を製造し得る。錠剤などの固形組成物を調製するには、主要活性成分を医薬用キャリヤ、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸シカルシウムまたはガムといった通常の錠剤形成成分及び他の医薬用稀釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物またはその薬剤学的に許容可能な無毒性塩の均質混合物から成る固形の予配合組成物を調製する。このような予配合組成物が均質であるという意味は、活性成分が該組成物全体に均等に分散し、その結果該組成物は効力の等しい錠剤、火剤及びカプセル剤などの単位投与形態に容易に分割され得るということである。次に、上記固形予配合組成物を分割して、本発明の活性成分を０．１１１ｇから約５００１６ｇまで含有する上述のような単位投与形態とする。新規な組成物の錠剤や火剤には、作用の長期持続という利点をもたらす投与形態を実現する被覆や配合を施し得る。例えば、錠剤や火剤には内側投与成分と、内側投与成分を覆うエンベロープの形態の外側投与成分とを含有させることができる。上記二つの成分は腸溶性層によって分離し得、腸溶性層は胃での崩壊に抗するべく機能して、内鋼成分が未崩壊のまま十二指腸へと通過し、もしくは遅れて放出されることを可能にする。このような腸溶性層もしくは被膜には様々な物質を用い得、それらの物質に幾つかのポリマー酸、並びにポリマー酸とシェラツク、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。

本発明の新規な組成物を含有し得る経口投与用または注射投与用の液剤形態には、水剤、適当に矯味・矯臭したシロップ剤、水性または油性懸濁剤、及び綿実油、胡麻油、ヤシ油または落花生油といった食用油で矯味・矯臭した乳濁剤、並びにエリキシル剤または類似の医薬用ビヒクルが含まれる。水性懸濁剤に適した分散剤または懸濁化剤には、トラガカントゴム、アラビアゴムといった合成及び天然ガム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンなどが有る。

神経変性の治療において、適当な投与レベルは１日当たり約０．　（Ｈ〜２５０ＩＩ１ｇ／ｋｇ、好まＬ＜はｌＢ当たり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇで、特に１日当たり約０．０５〜５１ｇ／ｋｇである。化合物の投与は、１日当たり１〜４回制で行ない得る。成る特定例では、化合物は静脈内注入によって好ましく投与できる。

本発明による新規な化合物を含む、先に述べた式Ｉの化合物でＲが水素、アミノ、または式−α−β−εの基であり、αは化学結合を表わし、βは１〜６個の炭素原子を有する直線状の、または枝分かれしたアルキレン鎖である化合物は、式 ■ 〔式中Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は先に定義したとおりのものであり、ｖｌはアルデヒド（−ＣＨＯ）もしくはシアノ（−ＣＮ）基または式−ＣＯ−β１ −εの基であり、その際β１は１〜６個の炭素原子を有する直線状の、または枝分かれしたアルキレン鎖であり、εは先に定義したとおりのものである〕の化合物の環化を含む方法によって製造し得る。

反応は塩基の存在下に好ましく生起させ、その後温和な酸で後処理する。反応に用いるのに適した塩基には、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム及びカリウムへキサメチルジシラジドなどが有る。

上記式■の化合物の■１がアルデヒド基である場合、反応生成物はＲが水素の式Ｉ化合物となる。Ｖｌがシアン基である場合は、反応生成物はＲがアミノ基の式Ｉ化合物となる。

ｖｌが式−ＣＯ−β”−εの基である場合の反応生成物はＲが式−α−β−εの基である式１化合物となり、その際前記式のαは化学結合を表わし、またβは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基である。

Ｒが式−α−β−εの基であり、αは化学結合を表わし、βはメチレン基であり、εは−ＣＯ□Ｒ１である式Ｉ化合物は、式〔式中Ｒ’、　Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は先に定義したとおりのものである〕の化合物を強塩基、例えばナトリウムメトキシドの存在下に分子間マイケル反応で環化し、次にハロゲン化セレニル試薬、例えばフェニルセレニルクロリドで反応をクエンチし、その後セレンを除去して３位及び４位に二重結合を実現することによって製造し得る。

上記式■及び■＾の中間体は、式Ｑｌ−ＣＨ，−Ｒ’の化合物を式の化合物と反応させること〔前記２式中Ｒ１，Ｈｚ、Ｒ８，Ｒ４及びＲ５は先に定義したとおりのものであり、ｖ２は先に定義した基Ｖｌに対応するか、または式−Ｃ１ｌ＝ＣＩＴ・ＣＯ！Ｒ”の基であり、その際Ｒ１は先に定義したとおりのものであり、Ｑｌは反応性カルボキシレート部分である〕により好ましく製造し得る。

反応は室温のジクロロメタン中でか、または還流温度の１．２−ジクロロエタン中で好ましく生起させ、その際トリエチルアミン及び／または４−ジメチルアミノピリジンなどの温和な有機塩基を存在させれば有利である。

反応性カルボキシレート部分Ｑｌに適した有利な基には、エステル、例えばＣ１〜４アルキルエステル；酸無水物、例えば０１〜４アルカン酸との混合無水物；酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物；オルトエステル；並びに第一、第二及び第三アミドが含まれる。

好ましくは、基Ｑｌは酸ハロゲン化物基、特に酸塩化物基である。式Ｑｌ−ＣＨ！−Ｒ１を有する別の好ましい種に、カルボキシル化合物■０□Ｃ−ＣＨ２−Ｒ ’がビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド（ＢＯＰ− Ｃ１）と反応する際に生じる活性エステル誘導体が有る。

本発明による新規な化合物を含む、Ｒがカルボキシル基である式Ｉ化合物は、式ＨＯ２Ｃ−ＣＨ，−Ｒ’の化合物を式Ｖ（Ｖ）の化合物と反応させること〔前記２式中Ｒ１，Ｒ１、ｇｊ、　Ｒ４及びＲ５は先に定義したとおりのものである〕を含む方法によって製造し得る。

反応は、例えばＪ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、　Ｃｈｅｗ、、　２６．　ｐ、　２８１゜１９８９に記載された方法に準じて、２００〜２３０℃といった高温の酢酸ナトリウムの存在下に好ましく生起させる。

本発明による新規な化合物を含む、Ｒが式−α−β−εの基であり、αは酸素もしくは硫黄原子であるかまたは−ＮＨ−基である式１化合物は、式Ｌ−β−εの化合物を式■（ｖｌ）の化合物と反応させること〔前記２式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、β及び εは先に定義したとおりのものであり、α１０は酸素もしくは硫黄原子または− ＮＨ−基であり、Ｌは、例えば塩素や臭素といったハロゲン原子などの離脱基である〕によって製造し得る。

反応は塩基の存在下に好ましく生起させる。α１０が酸素または硫黄である場合は重炭酸ナトリウムなどの温和な塩基を用いることが有利であり、反応をＮ、Ｎ −ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で生起させれば都合が好い。α１０が−Ｎｌ’ｌ−基である場合は、好ましい塩基は試薬Ｌ−β−εの性質に応じて水素化ナトリウムまたはカリウムへキサメチルジシラジドとなり、反応をテトラヒドロフランなどの適合性溶媒中で生起させれば有利である。

別の方法では、式１１２Ｎ−β−ε〔式中β及びεは先に定義したとおりのものである〕の化合物をＣＨ０が酸素原子である上記式■の化合物と反応させることにより、本発明による新規な化合物を含む、Ｒが式−α−β−εの基であり、α は−ＮＨ−基である式Ｉ化合物を製造し得る。

反応は、例えばＶｅｓｔｎ、　５ｌａｖ、　Ｋｅｍ、　Ｄｒｕｓ、、　３３．　ｐ、　２７１゜１９８６に記載された方法に準じて、試薬同士を一緒に混合物の還流温度で加熱することによって、または必要であれば反応混合物を密閉管に入れて数日間高温に維持することによって好ましく生起させる。

α１０が硫黄である上記式■の所与の中間体はα１０が酸素である対応する式■ 化合物から、国際特許出願公開第９１７０１９７３号に開示された操作に準じて前記した後者の化合物をまずＮ、Ｎ−ジメチルチオカルバミルクロリドで、次いで塩酸などの鉱酸で処理した後塩基、例えば水酸化ナトリウムで加水分解することにより製造し得る。

α宜０が酸素である上記式■の中間体は、ヨーロッパ特許出願公開第０４５９５６１号に開示された操作または該操作に類似の方法によって製造し得る。α１０が酸素である上記式■の化合物に対応する化合物の製造に役立つ付加的な参考資料として、例えばＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｌｍ、、　４１．　＋１．８２５．１９７６などが挙げられる。

上記式■及びＶの芳香族中間体並びに式）１０ｚＣ−Ｃｕｔ−Ｒ’及びＱｌ−ＣＨ２−Ｒ’の中間体で市販されていないものは、本明細書の実施例の段に述べた方法または該方法に類似の、当業者に自明の方法によって製造し得る。

当然ながら、本発明による化合物の製造において中間体として用い得る、α１０が−Ｎ）ｌ−基である上記式■の化合物はそれ自体が本発明による化合物である。上述の諸方法のいずれかから最初に得られる式■、ＩＡまたはＩＢの化合物はいずれも、適当であれば後に当分野で周知の技術を用いて更に所望の式１．ＩＡまたはＩＢの化合物へとそれぞれ変換できると理解されるべきである。

例えば、Ｒがカルボキシルである式Ｉの化合物が最初に得られる場合、この化合物を当分野で通常行なわれる標準的エステル化操作によって、ＲがＣＩ〜６アルコキシカルボニル基である対応する式Ｉ化合物に変換することができる。

そのうえ、最初に得られる式Ｉ化合物のＲ１が式−ＣＯ，Ｒ・の基である場合は当分野で知られている通常のエステル交換操作により、当該化合物をＲ１が別の基−ＣＯ，Ｒ’である所望の式Ｉ化合物に後から変換し得る。例えば、最初に得られる式Ｉのエステルを単に式Ｒ’ＯＨＣ式中Ｒ６は式Ｉを有する所望の最終生成物のエステル基−Ｃｏ２Ｒ’の残部である〕のアルコール中で１３０℃より高い温度で加熱することによって上記エステル交換を行ない得、その際アルコールＲ６０Ｈ自体は同時に溶媒としても機能する。

本発明による化合物を製造する上述の諸方法が立体異性体の混合物をもたらす場合、それらの異性体は分取りロマトグラフイーなどの通常技術によって分離可能である。化合物をラセミ形態で製造しても、あるいはまた個々の鏡像異性体を光学特異的（ｅｎａｎｔｉｏｓｐｅｃｉｆｉｃ）合成によってかまたはラセミ体分割によって製造してもよい。化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ −酒石酸及び／または（十）−ジーｐ−）ルオイルー１−酒石酸などの光学活性酸での塩形成と、続く分別晶出及び遊離塩基の再生とによってジアステレオマ一対を形成するといった標準的技術で、該化合物の構成要素である鏡像異性体に分割することができる。化合物の分割は、ジアステレオマーエステルまたはアミドを形成し、その後キラル補体をクロマトグラフィーで分離除去することによっても可能である。

上述の合成手順のいずれにおいても、関与分子のいずれかに存在する感応性もしくは反応性の基の保護が必要なこと及び／または望ましいこととなり得る。この保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　ｅｄ、　Ｊ、　Ｆ、　ｆ。

ＭｃＯｍｉｅ、　Ｐ１ｅｎｕ＋ａ　Ｐｒｅｓｓ、１９７３；及びＴ、　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ　＆　Ｐ、　Ｇ。

菫、ｆｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ。

Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　１９９１に記載されているような通常の保護基によって達成できる。保護基は後の適当段階において、当分野で周知の方法を用いて除去し得る。

以下の実施例において、本発明による化合物の製造を説明する。

本発明に有用な化合物は、ラットの皮質から得られる脳切片におけるＮＭＤＡ及び／または＾ＭＰＡへの応答を強力かつ選択的にブロックし、ＮＭＤＡレセプターに存在するストリキニーネ不感受性部位への作用物質及び拮抗物質の結合、及び／またはラット前脳膜へのＡＭＰＡ結合を阻止する。

皮質切片試験本発明の化合物がＮＭＤＡ及び＾ＭＰ＾への応答に及ぼす影響を、ｌｏｎｇ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、　８３．　ｐ、　７１０４゜１９８６に記載されたラット皮質切片を用いて評価した。

被験化合物によってもたらされたＮＭＤＡまたは＾ｉｌＰ＾濃度一応答曲線の右方変移から見掛は平衡定数（Ｋ、）を算出した。本明細書に記載した実施例の化合物のうち試験したものは総て、ＮＭＤＡへの応答において１５０μ輩を下回るに、値を有することが判明した。

結合試験試験化合物の、ラット前脳膜のＮＭＤ＾レセプターに存在するストリキニーネ不感受性グリシン部位に結合する３■−Ｌ−６８９、５６０（ｔｒａｎｓ　−２− カルボキシ−５，７−ジクロロ−４−フェニル−アミノカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ１９９１、＾ｂｓｔｒａｃｔ　Ｃ７８の方法で測定した。本明細書に記載した実施例の化合物の、上記特定結合物質の５０％の置換に必要な濃度（ＩＣ，。）はいずれの場合も５０μｖ未満である。

実施例１３−カルボキシ−７−クロロ−２（１８）−キノロン２−アミノ−４−クロロベンジルアルコール（８，４ｇ、　５３ｍｍｏ１）をＣＨＩＣｌｔ（３００１１１）中に懸濁させた懸濁液をメチ／ｌ／マ。

ニルクロリド（２１，７ｇ）で処理し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮してその体積を１００ｍ１とし、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）を添加し、濾過した。濾液を真空下に蒸発させて油を得、この油を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで数回洗浄し、脱水し、かつ蒸発させて１１．９ｇのエステル−アミドを得た。

上記エステル−アミド（１１，７ｇ）をメタノール（１５０膳１）に溶解させた溶液に炭酸カリウム（２ｇ）を添加して２４時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤は３．５％メタノール−ＣＩ５Ｃｈ）で精製して、ｍ、ｐ、　６６〜６８℃のベンジルアルコール（４，１７ｇ）を得た。

上記ベンジルアルコール（２，４ｇ）にＣＨ２Ｃｌ□（２５■ｌ）中のピリジニウムクロロクロメート（２，８ｇ）を加えて２時間攪拌し、ジエチルエーテルを添加し、反応混合物をシリカで濾過した。濾液を真空下に蒸発させ、かつ再結晶させて、ｍ、ｐ。

７７〜７８℃（プロパン−２−オール）のアルデヒド（２，２ｇ）を得た。

上記アルデヒド（１０６１１ｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（５４１ｇ）で１．５時間処理した。

反応混合物に酢酸エチルを添加し、懸濁液を稀塩酸、水で洗浄し、かつ真空下に蒸発させてキノロンメチルエステル（９２ａ＋ｇ）を得た。

上記メチルエステル（３７１１ｇ、　１．５６１１ｍｏｌ）を１５ｍ１のＴＨＦに溶解させた溶液を、水酸化リチウム（１Ｍ溶液３．２ｍ１）を用いて加水分解した。２時間後、反応混合物を酸性化しくＩＮ　ＨＣＩ）、蒸発させ、残留物に２０ｍ１の水を添加して１時間攪拌した。

固体を濾過によって回収し、メタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、かつ脱水して２５１ｎ＋ｇの標記化合物を白色固体として得た。■、ｐ、　３１７〜３１８℃（ＤＭＦ−水）；（測定値：Ｃ，５３，１９；　Ｈ，２，７８；　Ｎ、６．０８゜Ｃ＋　ｏＨｓＮＯｓｃｌ　＋０．１ＨｉＯはＣ１５３，２８；　Ｈ，２，７７；　Ｎ、　６．２１％であることを要求）；δ（３６０■−５）、８．９６　（ＩＨ，ｓ、　Ｈ−４）、１３．１　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、１４．４　（ｌｔｌ。

ｂｒ　ｓ）；　ｍ／ｚ　（ＥＩ＋）　２２３　０１”）。

２−アミノ−４−クロロベンジルアルコール（３ｇ、　１９．２９＋ａ＋１ｏｌ）とシアノ酢酸（３，６１ｇ、　４２．４４ａＩＩ＋ｏｌ）とを実施例１に述べたのと同様の操作で反応させて０．６３ｇの７−クロロ−３−シアノ−２（Ｉｌｌ）−キノロンを得た。ｍ、ｐ、　３０６〜３０９℃。このニエチルアンモニウムヒドロクロリド（０，４６５ｇ）及びアジ化ナトリウム（０，４４ｇ）で処理した。反応混合物を１時間１４０℃に加熱し、冷却し、酸性化しくＦＩＣＩ）、酢酸エチルで（２回）抽出した。一つに合わせた有機相を補水酸化ナトリウム中へ（２回）抽出し、ジエチルエーテルで洗浄した。水性層を酸性化し、生じた沈澱物を酢酸エチル中へ（３回）抽出した。

一つに合わせた有機相を水で洗浄してから蒸発させ、それによッテ標記化合物をｍ、ｐ、　３２７℃（ｄｅｃ）　（ＤＭＦ、アセトン、水）の粉末状褐色固体として得た。（測定値：　Ｃ，４８，６Ｌ；Ｈ，２，４７゜Ｃ５゜Ｉｒ６Ｃ１１１１ｓＯはＣ，４８，５０；　Ｈ，２，４４％であることをＪ＝８．４Ｈｚ、５− Ｈ）、８．９８　（ＩＨ，ｓ、４−［１）、１２．３〜１２．７　（１■。

ｖｂｒ　ｓ、ＮＵ）；　ｌ／ｚ　（ＥＩ”）２４７　（Ｍ”）。

１．２−ジクロロエタン（１５０ｍｌ）中に存在させた５−クロロアントラニロニトリル（１，３ｇ）及びメチルマロニルクロリド（０，８７■ｌ）を還流温度で１４時間加熱した。反応混合物を真空下に濃縮し、残留物をメタノールと共に磨砕して中間体アミドを得た。

上記アミドをＤＭＦ（２０■ｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（０，４９２ｇ、　８０％油中分散）で処理した。反応混合物を１００℃で３．５時間加熱し、冷却し、水（１００ｍｌ）中へ注いだ。反応混合物を酸性化してｐ旧としくＩＮ　ＨＣＩ）、濾過により固体を回収して８７１ｍｇの標記化合物を得た［ｍ、　ｐ、　＞　３３０℃（ＤＭＦ−水）］。

δ（３６０Ｍｆｌｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）　７．３８　（２■、園、６−１１及び８−Ｈ）、８．２７ｓ、　Ｃ０２ｔ（）；　ｍ／ｚ　（ＣＩ−）　２３８　（Ｍ ”）。測定値：　Ｃ，４８，４９，Ｈ。

３．１３；　Ｎ、１１．０７゜Ｃ１゜ＨｔＣＩＮ２０ｇ・０．５Ｈ！０はＣ，４ｇ、５０；　Ｈ。

３．２６；　Ｎ、　１１．３１％を要求。

錠剤の製造１．０．２．０．２５．０．２６．０．５０．　ｌび１００．０ｍｇ０次の化合物：３−カルボキシ−７−クロロ−２（１１）−キノロン７−クロロ−３−（５−テトラゾール）−２（ＩＨ）−キノロン４−アミノ−３−カルボキシ−７−クロロ −２（ＩＨ）−キノロンをそれぞれ含有する錠剤を後述のように製造する。

活性化合物　１．０　２．０　２５．０微晶質セルロース　４９．２５　４８．７５　３７．２５調製食用コーンスターチ　４９．２５　４８．７５　３７．２５ステアリン酸マグネシウム　０．５０　０．５０　０．５０活性化合物　２６．０　５０．０　１００．０微晶質セルロース　５２．０　１００．０　２００．０調製食用コーンスターチ　２．２１　４．２５　８．５ステアリン酸マグネシウム　０．３９　０．７５　１．５活性化合物及びセルロースの全部とコーンスターチの一部とを混合して顆粒化し、１０％コーンスターチペーストとする。

得られた顆粒を篩に掛け、乾燥し、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムとブレンドする。

こうして得られた顆粒を圧縮成形して、１錠当たり１．０閣ｇ１２．０ｇｇ、　２５．０５ｇ５２６．Ｏｍｇ、　５０．′Ｏｓｇ及ヒｌＯＯｍｇｃＤ活性成分を含有する錠剤とする。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成６年５月２６日特許片長、オ　生　ヨ　ＦＩＩ　国１、特許出願の表示　ＰＣＴ／ＧＢ　９２１０２１８２２、発明の名称　キノロン誘導体３、特許出願人住　所　イギリス国、ハートフォードシャー・イー・エヌ・１１・９・ビー・ニー、ホップストン、ハートフォード書ロード（番地なし）名　称　メルク　シャープ　エンド　ドーム　リミテッド４、代　理　人　東京都新宿区新宿１丁目１番１４号　山ｍビル５、補正書の提出年月日　１９９３年１１月３日６、添附書類の目録（１）補正書の翻訳文　１通〔式中Ｒは水素原子、アミノ基、カルボキシルもしくはＣ８〜６アルコキシカルボニル基、または式−α−β−εの基であり、その際 αは化学結合を表わすか、酸素もしくは硫黄原子であるか、または−Ｎｉｌ−基であり、 βはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）もしくはスルホニル（ＳＯ２）基、または１〜６個の炭素原子を有する直線状の、もしくは枝分かれしたアルキレン鎖であり、かつ εはＣ１〜６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、−ＮＲ”Ｒｂ。

−Ｃｏ２Ｒ”または−ＣＨ２Ｃｏ２１’ｌ’であり、）ｉｌは部分式（ｉ） −（ＣＨ＝Ｃ［＋）、−Ｔ　（ｉ　）または部分式（ｉｆ）の基であり、その際Ｕ及びＶは互いに独立にシアノ、カルボキシル、−ＣＯＲ−−ＣＯ，Ｒｅ、−ＣＯ−３Ｒ８、−ＣＯＮ［ＩＯＨまたは−ＣＯＮＨＮＨｘＣＯＮＨＮＨｘテアリ１、好ましくは０であり、Ｔはシアノ、カルボキシル、−ＣＯＲ＠、−Ｃｏ、Ｒ’ 、−ＣＯ−ＳＲ６、−ＣＯＮＨＯＨ１−ＣＯＮＨＮＨ２、または式ＲＩＧは水素原子、アミノ基、カルボキシルもしくはＣ８〜６アルコキシカルボニル基、または式−α−β−εの基であり、その際 αは化学結合を表わすか、酸素もしくは硫黄原子であるか、または−ＮＨ−基であり、 βはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）もしくはスルホニル（Ｓｏり基、または１〜６個の炭素原子を有する直線状の、もしくは枝分かれしたアルキレン鎖であり、かつ εは０１〜．アルキル、ＣＺ〜６アルケニル、フェニル、−ＮＲ”Ｒ’、−Ｃｏ、Ｒ“または−ＣＨｚＣＯＪ”であり、Ｒ目は部分式（ｉ） −（ＣＢ＝Ｃ１１）、−Ｔ　（１）または部分式（ｉｆ）の基であり、その際Ｕ及びＶは互いに独立にシアノ、カルボキシル、−ＣＯＲ’、−Ｃ０２１？’、 −Ｃｏ−３Ｒ’、−ＣＯＮＩＩＯＨまたは−ＣＯＮＨＮＨ，であり、ｎは０または１、好ましくは０であり、Ｔはシアノ、カルボキシル、−ＣＯＲ’、−ＣＯ！Ｒ’、−ＣＯ・ＳＲ８、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＢＮＨ，、または式の基であり、前記式中破線円は五員環上の任意の位置に有る、互いに隣接しない二つの二重結合を表わし、Ｂは結合を表わすか、またはカルボニル（Ｃ＝０）基であり、ｗＳｘ、　ｙ及びＺは、その１個以下がαは化学結合を表わすか、酸素もしくは硫黄原子であるか、または−Ｎト基であり、 βはカルボニル（Ｃ＝０）もしくはスルホニル（ＳＯＷ）基、または１〜６個の炭素原子を有する直線状の、もしくは枝分かれしたアルキレン鎖であり、かつ εは自−６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、フェニル、−ＮＲ”Ｒ’。

−ＣＯ，Ｒ”または−Ｃ■、ＣＯ，Ｒ”であり、１ｉ２１は部分式（ｉ） −（ＣＨ＝ＣＩＩ）　。−Ｔ　（１）または部分式（ｉｔ）の基であり、その際Ｕ及びＶは互いに独立にシアノ、カルボキシル、−ＣＯＲ’、−Ｃ０２１？’、 −ＣＯ・ＳＲ’、−ＣＯＮＨＯＨまたは−ＣＯＮＩＩＮ）Ｉ、であり、ｎは０または１、好ましくは０であり、Ｔはシアン、カルボキシル、−ＣＯＲ’、−ＣＯ □Ｒ６、−ＣＯ・ＳＲ’、−ＣＯＮＨＯＨ，−ＣＯＮＨＮＨ２、または式の基であり、前記式中破線円は五員環上の任意の位置に有る、互いに隣接しない二つの二重結合を表わし、Ｂは結合を表わすか、またはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基であり、ｖ、　Ｘ、　Ｙ及び２は、その１個以下が酸素または硫黄で１個以上が炭素以外であるという条件下に互いに独立に酸素、硫黄、窒素または炭素であり、上記アルデヒド（１０６ｍｇ）をメタノール（２ｓ＋１）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（５４ｍｇ）で１．５時間処理した。

反応混合物に酢酸エチルを添加し、懸濁液を稀塩酸、水で洗浄し、かつ真空下に蒸発させてキノロンメチルエステル（９２ｍｇ）を得た。

上記メチルエステル（３７１Ｂ、　１．５６＋ｍｏｌ）を１５ｍ１のＴｆｌＦに溶解させた溶液を、水酸化リチウム（１Ｍ溶液３．２ｍ１）を用いて加水分解した。２時間後、反応混合物を酸性化しくＩＮ　ＩＴｃＩ）、蒸発させ、残留物に２０■ｌの水を添加して１時間攪拌した。

固体を濾過によって回収し、メタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、かつ脱水して２５１１１ｇの標記化合物を白色固体として得た。ｍ、ｐ、　３１７〜３１８℃（ＤＭＦ−水）；（測定値：Ｃ，５３，１９；　Ｈ，２，７ｇ、　Ｎ、６．０８゜Ｃ＋　ｏＨ６ＮＯｓｃ１　＋　０．１■、０はＣ１５３，２８；　Ｈ，２，７７；　Ｎ、　６．２１％であることを要求）；δ（３６０Ｈ−５）、８．９６　（ＩＨ，ｓ、　Ｈ−４）、１３．１　（１８，ｂｒ　ｓ）、１４．４　（１１１゜ｂｒ　ｓ）；　ｖｇ／ｚ　（Ｅｌ”）　２２３　（！”）。

実施例２７−クロロ−３−（５−テトラゾール）−２（ＩＨ）−キノリン２−アミノ−４ −クロロベンジルアルコール（３ｇ、　１９．２９ｍｍｏｌ）とシアノ酢酸（３，６１ｇ、　４２．４４ｉｍｏｌ）とを実施例１に述べたのと同様の操作で反応させて０．６３ｇの７−クロロ−３−シアノ−２（１）１）−キノロンを得た。

１．ｐ、　３０６〜３０９℃。このニトリル（０，４６ｇ）をの基であり、その際Ｕ及びＶは互いに独立にシアノ、カルボキシル、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２１？６． −ＣＯ−３Ｒ６、−ＣＯＮＨＯＨまたは−ＣＯＮＨＮＪｒあり、ｎは０または１であり、丁はシフ／、カルボキシル −ＣＯＮＨＯＨ，−ＣＯＮＨＮＨｚ、または式の基であり、前記式中破線円は五員環上の任意の位置に有る、互いに隣接しない二つの二重結合を表わし、Ｂは結合を表わすか、またはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基であり、ｆ，　Ｘ，　Ｙ及び２は、その１個以下が酸素または硫黄で１個以上が炭素以外であるという条件下に互いに独立に酸素、硫黄、窒素または炭素であり、Ｅ、　Ｆ及びＧはその１個が窒素または炭素で、残りは炭素であり、Ａｌ５ｆｉ、２及びＡ３は水素、炭化水素、複素環基、／）ロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−〇Ｒ′、−３Ｒ”、−３ＯＲ”。

−３Ｏ１Ｒ”、−３ＯｔＮＲ”Ｒ″′、−ＮＲ”Ｒｂ１−ＮＲ”ＣＯＲ’、　− ＮＲ”ＣＯ，Ｒ’、−ＣＯＲ”、　−Ｃｏ、Ｒ“及び−ＣＯＮＲ″Ｒゝの中から互いに独立に選択される、五員環または六員環のへテロ原子の配置によって許容され得る最大個数を越えない１個、２個または３個の置換基であるか、または＾冨とＡ！、もしくはＡ！とＡ３とが一緒にの基であり、その際Ｕ及び■は互いに独立にシアノ、カルボキシル、−ＣＯＲ’、−Ｃｏ、Ｉｉ６、 −ＣＯ・ＳＲ６、−ＣＯＮＨＯＨ＊　タ１ｅｔ−ＣＯＮｔｌＮＨ，’ｔｌ’あり、ｎは０または１であり、Ｔはシアン、カルボキシル、−ＣＯＲ’、−Ｃｏ！Ｒ８、−ＣＯ−３Ｒ’、−ＣＯＮＨＯＨ，−ＣＯＮＨＮＬ、または式の基であり、前記式中破線円は五員環上の任意の位置に有る、互いに隣接しない二つの二重結合を表わし、Ｂは結合を表わすか、またはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基であり、ｆＳＸ、　Ｙ及びＺは、その１個以下が酸素または硫黄で１個以上が炭素以外であるという条件下に互いに独立に酸素、硫黄、窒素または炭素であり、Ｅ、　Ｆ及びＧはその１個が窒素または炭素で、残りは炭素であり、Ａ１、Ａ２及びＡ３は水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ”、−３Ｒ“、−８ＯＲ”、−３Ｏ，Ｒ”、−３Ｏ，ＮＲ″Ｒｂ、−ＮＲ″Ｒ１′、−ＮＲ″Ｃ０Ｒｂ、　−ＮＲ“Ｃｏ、Ｒｂ１− ＣＯＲ“、−Ｃｏ、Ｒ“及び−ＣＯＮＲ″Ｒ″の中から互いに独立に選択される、五員環または六員環のへテロ原子の配置によって許容され得る最大個数を越えない１個、２個または３個の置換基であるか、またはＡ１とＡ２、もしくはＡ２とＡ３とが一緒に芳香環もしくは複素芳香環の残部を成し、７゜式ＩＢ〔式中Ｒ２０は水素原子、アミノ基、カルボキシルもしくはＣ２〜６アルコキシカルポニル基、または式−α−β−εの基であり、その際 αは化学結合を表わすか、酸素もしくは硫黄原子であるか、または−ＮＨ−基であり、 βはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）もしくはスルホニル（Ｓ０２）基、または１〜６個の炭素原子を有する直線状の、もしくは枝分かれしたアルキレン鎖であり、かつ εは０１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、フェニル、−ＮＲ″Ｒ４゜−Ｃｏ、Ｒ”または−Ｃｔ１２ＣＯ２Ｒ’であり、Ｒ２１は部分式（ｉ） −（ＣＩｌ＝ＣＨ）。−Ｔ　（ｉ）または部分式（Ｕ）の基であり、その際Ｕ及びＶは互いに独立にシアノ、カルボキシル、−ＣＯＲ’、−ＣＯ！Ｒ−−ＣＯ・５Ｒ−−ＣＯＮＤＯＲまたは−ＣＯＮＨＮＩＩ、であり、ｎは０または１であり、Ｒ４４はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、自〜６アルキル、Ｃｔ−Ｓアルケニル、Ｃ１〜６アルコキシル、ｃｌ〜６アルキルチオまたはＣト、アルコキシカルボニルである〕によって表わされることを特徴とする請求項７に記載の化合物並びにその塩及びプロドラッグ。

１０．３−カルボキシ−７−クロロ−２（１■）−キノロンの中から選択されることを特徴とする請求項７に記載の化合物並びにその塩及びプロドラッグ。

１１．４−アミノ−３−カルボキシ−７−クロロ−２（１１）−キノロン及び７ −クロロ−３−（ＩＩＩ−テトラゾルー５−イル）−２（１１１）−キノロンの中から選択される化合物並びにその塩及びプロドラッグ。

１２、請求項１１に記載の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、またはそのプロドラッグを１種以上の薬剤学的に許容可能なキャリヤ及び／または賦形剤と共に含有する医薬組成物。

１３、治療に用いる請求項１１に記載の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、またはそのプロドラッグ。

国際調査報告国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４７　ＡＡＫＣＯ７Ｄ４０１１０４　２５７　７６０２−４Ｃ４０１１０６２５７７６０２− ４Ｃ（７２）発明者　リースン、ポール・ディピッドイギリス国、ケンブリッジシャー・シー・ピー・１・２・ディ・ゼット、ケンブリッジ、モウソン・ロード・１２７Ｉ（７２）発明者　ロウリー、マイケルイギリス国、エセックス・シー・エム・１９・５・アール・アール、バーロウ、ハル・グローブ・８１

Claims

【特許請求の範囲】

１．ＮＭＤＡレセプターの選択的非競合的拮抗物質の投与を必要とする症状を治療及び／または予防する方法であって、前記のような治療が必要な患者に式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中Ｒは水素原子、アミノ基、カルボキシルもしくはＣ２〜６アルコキシカルボニル基、または式−α−β−εの基であり、その際αは化学結合を表わすか、酸素もしくは硫黄原子であるか、または−ＮＨ−基であり、 βはカルボニル（Ｃ＝０）もしくはスルホニル（ＳＯ２）基、または１〜６個の炭素原子を有する直線状の、もしくは枝分かれしたアルキレン鎖であり、かつ εはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、フェニル、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａまたは−ＣＨ２ＣＯ２Ｒａであり、Ｒ１は部分式（ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）または部分式（ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ｉｉ）の基であり、その際Ｕ及びＶは互いに独立にシアノ、カルボキシル、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、− ＣＯ・ＳＲ６、−ＣＯＮＨＯＨまたは−ＣＯＮＨＮＨ２であり、ｎは０または１であり、Ｔはシアノ、カルボキシル、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ・ＳＲ６、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＮＨ２、または式▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼の基であり、前記式中破線円は五員環上の任意の位置に有る、互いに隣接しない二つの二重結合を表わし、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、その１個以下が酸素または硫黄で１個以上が炭素以外であるという条件下に互いに独立に酸素、硫黄、窒素または炭素であり、Ｅ、Ｆ及びＧはその１個が窒素または炭素で、残りは炭素であり、Ａ１、Ａ２及びＡ３は水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ及び−ＣＯＮＲａＲｂの中から互いに独立に選択される、五員環または六員環のヘテロ原子の配置によって許容され得る最大個数を越えない１個、２個または３個の置換基であるか、またはＡ１とＡ２、もしくはＡ２とＡ３とか一緒に芳香環もしくは複素芳香環の残部を成し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、その１個が炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、− ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａもしくは−ＣＯＮＲａＲｂで他の３個は互いに独立に水素、炭化水素、複素原基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、− ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａもしくは−ＣＯＮＲａＲｂであるか、またはＲ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、もしくはＲ４とＲ５とが一緒に芳香環もしくは複素芳香環の残部を成し、Ｒ６は炭化水素または複素環基であり、Ｒａ及びＲｂは互いに独立に水素、炭化水素または複素環基である〕の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、またはそのプロドラッグを有効量投与することを含む方法。
２．ＡＭＰＡレセプターの拮抗物質の投与を必要とする症状を治療及び／または予防する方法であって、前記のような治療が必要な患者に請求項１に定義した式Ｉの化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、またはそのプロドラッグを有効量投与することを含む方法。
３．請求項１に定義した式Ｉの化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、またはそのプロドラッグの、ＮＭＤＡレセプターの選択的非競合的拮抗物質の投与を必要とする症状の治療及び／または予防のための医薬品の製造への使用。
４．請求項１に定義した式Ｉの化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、またはそのプロドラッグの、ＡＭＰＡレセプターの拮抗物質の投与を必要とする症状の治療及び／または予防塩ための医薬品の製造への使用。
５．式ＩＡ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＡ）〔式中Ｒ１０は水素原子、アミノ基、カルボキシルもしくはＣ２〜６アルコキシカルボニル基、または式 −α−β−εの基であり、その際αは化学結合を表わすか、酸素もしくは硫黄原子であるか、または−ＮＨ−基であり、 βはカルボニル（Ｃ＝０）もしくはスルホニル（ＳＯ２）基、または１〜６個の炭素原子を有する直線状の、もしくは枝分かれしたアルキレン鎖であり、かつ εはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、フェニル、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａまたは−ＣＨ２ＣＯ２Ｒａであり、Ｒ１１は部分式（ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）または部分式（ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼の基であり、その際Ｕ及びＶは互いに独立にシアノ、カルボキシル、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、− ＣＯ・ＳＲ６、−ＣＯＮＨＯＨまたは−ＣＯＮＨＮＨ２であり、ｎは０または１であり、Ｔはシアノ、カルボキシル、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ・ＳＲ６、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＮＨ２、または式▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼の基であり、前記式中破線円は五員環上の任意の位置に有る、互いに隣接しない二つの二重結合を表わし、Ｂは結合を表わすか、またはカルボニル（Ｃ＝０）基であり、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、その１個以下が酸素または硫黄で１個以上が炭素以外であるという条件下に互いに独立に酸素、硫黄、窒素または炭素であり、Ｅ、Ｆ及びＧはその１個が窒素または炭素で、残りは炭素であり、Ａ１、Ａ２及びＡ３は水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ−、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ及び−ＣＯＮＲａＲｂの中から互いに独立に選択される、五員環または六員環のヘテロ原子の配置によって許容され得る最大個数を越えない１個、２個または３個の置換基であるか、またはＡ１とＡ２、もしくはＡ２とＡ３とが一緒に芳香環もしくは複素芳香環の残部を成し、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、その１個が炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯＲａＲｂ、− ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａもしくは−ＣＯＮＲａＲｂで他の３個は互いに独立に水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、− ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａもしくは−ＣＯＮＲａＲｂであるか、またはＲ１２とＲ１３、Ｒ１４とＲ１４、もしくはＲ１４とＲ１５とが一緒に芳香環もしくは複素芳香環の残部を成し、Ｒ６は炭化水素または複素環基であり、Ｒａ及びＲｂは互いに独立に水素、炭化水素または複素環基であり、ただし、Ｒ１１がカルボキシルまたはＣ２〜７アルコキシカルボニルであり、かつ置換基Ｒ１２〜Ｒ１５のうちの１個が塩素または臭素で他の３個が水素である場合はＲ１０はアミノまたはＣ１〜６アルキルアミノでなく、またＲ１０が水素であり、かつＲ１２〜Ｒ１５のうちの１個がメチルチオもしくはメチルスルホニルであるか、または１個もしくは２個がＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシルもしくはハロゲンで残りが水素である場合はＲ１１は１Ｈ−テトラゾル−５−イル基でない〕の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、またはそのプロドラッグを１種以上の薬剤学的に許容可能なキャリヤ及び／または賦形剤と共に含有する医薬組成物。
６．治療に用いる、請求項５に定義した式ＩＡの化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、またはそのプロドラッグ。
７．式ＩＢ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＢ）〔式中Ｒ２０は水素原子、アミノ基、カルボキシルもしくはＣ２〜６アルコキシカルボニル基、または式−α−β− εの基であり、その際αは化学結合を表わすか、酸素もしくは硫黄原子であるか、または−ＮＨ−基であり、 βはカルボニル（Ｃ＝０）もしくはスルホニル（ＳＯ２）基、または１〜６個の炭素原子を有する直線状の、もしくは枝分かれしたアルキレン鎖であり、かつ εはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、フェニル、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａまたは−ＣＨ２ＣＯ２Ｒａであり、Ｒ２１は部分式（ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）または部分式（ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼の基であり、その際Ｕ及びＶは互いに独立にシアノ、カルボキシル、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、− ＣＯ・ＳＲ６、−ＣＯＮＨＯＨまたは−ＣＯＮＨＮＨ２であり、ｎは０または１であり、Ｔはシアノ、カルボキシル、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ・ＳＲ６、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＮＨ２、または式▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼の基であり、前記式中破線円は五員環上の任意の位置に有る、互いに隣接しない二つの二重結合を表わし、Ｂは結合を表わすか、またはカルボニル（Ｃ＝０）基であり、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、その１個以下が酸素または硫黄で１個以上が炭素以外であるという条件下に互いに独立に酸素、硫黄、窒素または炭素であり、Ｅ、Ｆ及びＧはその１個が窒素または炭素で、残りは炭素であり、Ａ１、Ａ２及びＡ３は水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ及び−ＣＯＮＲａＲｂの中から互いに独立に選択される、五員環または六員環のヘテロ原子の配置によって許容され得る最大個数を越えない１個、２個または３個の置換基であるか、またはＡ１とＡ２、もしくはＡ２とＡ３とが一緒に芳香環もしくは複素芳香環の残部を成し、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５は、その１個が炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、 −ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａもしくは−ＣＯＮＲａＲｂで他の３個は互いに独立に水素、炭化水素、複素原基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、 −ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａもしくは−ＣＯＮＲａＲｂであるか、またはＲ２２とＲ２３、Ｒ２３とＲ２４、もしくはＲ２４とＲ２５とが一緒に芳香環もしくは複素芳香環の残部を成し、Ｒ６は炭化水素または複素原基であり、Ｒａ及びＲｂは互いに独立に水素、炭化水素または複素環基であり、ただし、Ｒ２１がカルボキシルまたはＣ２〜７アルコキシカルボニルであり、かつ置換基Ｒ２２〜Ｒ２５のうちの１個が塩素または臭素で他の３個が水素である場合はＲ２０はアミノまたはＣ１〜６アルキルアミノでなく、またＲ２０が水素であり、かつＲ２２〜Ｒ２５のうちの１個がメチルチオもしくはメチルスルホニルであるか、または１個もしくは２個がＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシルもしくはハロゲンで残りが水素である場合はＲ２１は１Ｈ−テトラゾル−５−イル基でなく、更にＲ２１がエトキシカルボニルであり、Ｒ２３がニトロであり、かつＲ２２、Ｒ２４及びＲ２５がいずれも水素である場合はＲ２１はアミノでない〕の化合物またはその塩もしくはプロドラッグ。
８．式ＩＩＡ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＡ）〔式中Ｒ３０は水素原子、カルボキシル基、または式α１−β１−ε１の基であり、その際α１は化学結合を表わすか、酸素原子であるか、または−ＮＨ−基であり、 β１はカルボニル（Ｃ＝０）もしくはスルホニル（ＳＯ２）基であるか、またはｐが１、２、３もしくは４である式−（ＣＨ２）ｐ−の基であり、かつε１はアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃｌ〜６）アルキルアミノ、カルボキシル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、カルボキシメチルまたはＣ２〜６アルコキシカルボニルメチルであり、Ｒ３１はカルボキシル、−ＣＯＲ３６または−ＣＯ２Ｒ３６であり、Ｒ３２は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキルチオまたはＣ２〜６アルコキシカルボニルであり、Ｒ３３は水素またはハロゲンであり、Ｒ３４はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキルチオまたはＣ２〜６アルコキシカルボニルであり、Ｒ３６は、いずれも任意に置換され得るＣｌ〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、アリール（Ｃ２〜６）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ２〜６）アルケニルである〕によって表わされることを特徴とする請求項７に記載の化合物並びにその塩及びプロドラッグ。
９．式ＩＩＢ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＢ）〔式中Ｒ４０は水素原子、アミノ基、カルボキシル基、または式α２−β２−ε２の基であり、その際 α２は化学結合を表わすか、酸素原子であるか、または−ＮＨ−基であり、 β２はカルボニル（Ｃ＝０）もしくはスルホニル（ＳＯ２）基であるか、またはｑが１、２、３もしくは４である式−（ＣＨ２）ｑ−の基であり、かつε２はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、フェニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、カルボキシル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、カルボキシメチルまたはＣ２〜６アルコキシカルボニルメチルであり、Ａ１１はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｂは結合を表わすか、またはカルボニル（Ｃ＝０）基であり、Ｒ４２は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキルチオまたはＣ２〜６アルコキシカルボニルであり、Ｒ４３は水素またはハロゲンであり、Ｒ４４はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルキルチオまたはＣ２〜６アルコキシカルボニルである〕によって表わされることを特徴とする請求項７に記載の化合物並びにその塩及びプロドラッグ。
１０．３−カルボキシ−７−クロロ−２（１Ｈ）−キノロンの中から選択されることを特徴とする請求項７に記載の化合物並びにその塩及びプロドラッグ。
１１．４−アミノ−３−カルボキシ−７−クロロ−２（１Ｈ）−キノロン及び７ −クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２（１Ｈ）−キノロンの中から選択される化合物並びにその塩及びプロドラッグ。
１２．請求項１１に記載の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、またはそのプロドラッグを１種以上の薬剤学的に許容可能なキャリヤ及び／または賦形剤と共に含有する医薬組成物。
１３．治療に用いる請求項１１に記載の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、またはそのプロドラッグ。
１４．請求項１に定義した式Ｉの化合物を製造する方法であって、（Ａ）式ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１に定義したとおりのものであり、Ｖ１はアルデヒド（−ＣＨＯ）もしくはシアノ（−ＣＮ）基または式−ＣＯ−β■−εの基であり、その際 β■は１〜６個の炭素原子を有する直線状の、または枝分かれしたアルキレン鎖であり、εは請求項１に定義したとおりのものである〕の化合物を環化すること、または（Ｂ）式ＩＩＩＡ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩＡ）〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は請求項１に定義したとおりのものである〕の化合物を強塩基の存在下に分子間マイケル反応で環化し、次にハロゲン化セレニル試薬で反応をクエンチし、その後セレンを除去して３位及び４位に二重結合を実現すること、または（Ｃ）式ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−Ｒ１の化合物を式Ｖ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）の化合物と反応させること〔前記２式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１に定義したとおりのものである〕、または（Ｄ）式Ｌ−β−εの化合物を式ＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）の化合物と反応させること〔前記２式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、β及びεは請求項１に定義したとおりのものであり、α１０は酸素もしくは硫黄原子または−ＮＨ−基であり、Ｌは離脱基である〕、または（Ｅ）式Ｈ２Ｎ−β−ε〔式中β及びεは請求項１に定義したとおりのものである〕の化合物を前記のように定義した式ＶＩの化合物でα１０が酸素原子である化合物と反応させることを含み、かつ（Ｆ）最初に得られた式Ｉの化合物を適宜別の式Ｉ化合物に、それ自体公知の方法を用いて変換することを含む方法。