JPH07501792A - １１β−置換された１４，１７−エタノエストラトリエン、この化合物の製造方法および医薬品としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １１β−置換された１４．１７−エタノエストラトリエン、この化合物の製造方 法および医薬品としての使用 本発明は、一般式！： ［式中、Ｒ′は水素原子、０１〜ＣＩ、−アルカノイル基、ベンゾイル基、直鎖 または分枝鎖のＣ５〜ｃＩ！−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１〜シクロアルキル基また はＣ，〜Ｃ６−アルキルシクロアルキル基を表し、Ｒ１は水ｌＲ原子またはＣ３ 〜Ｃ１，−アルカノイル基を表し、がっＲ１は基： を表し、上記式中、ｎはｏ、ｌまたは２であり、Ｒ＋およびＲ６は互いに無関係 に水素原子または直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃｓ−アルキル基を表し、該基は部 分的に弗素化されていてもよい］で示される１１β−置換された１４．１７−エ タノエストラトリエン、その製造方法、この化合物を含有する製薬的製剤、およ びその医薬品を製造するための使用に関する。

Ｒ１および／またはＲ１がアルカノイル基を表す場合は、まずアセチル基または プロピオニル基が考慮される　Ｒ１がアルキル基を表す場合は特にメチル基また はエチル基が該当する。置換基Ｒ１のためのシクロアルキル基としてはたとえば シクロプロピル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基が、およびアルキ ルシクロアルキル基としてはメチルシクロプロピル基およびメチルシクロペンチ ル基が挙げられる。

部分的に弗素化されたアルキル基Ｒ°およびＲ８としてはまず２，２，３，３， ４，４．４−へブタフルオロブチル基および４，４，５，５．５−ペンタフルオ ロフェニル基が該当する。

本発明の意味で特に有利な化合物は以下のものである。

１１−　Ｃ１４，１？−エタノ−３，１７−シヒドロキシエストラー１．３．５ 　（１０）−トリエン−１１β−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−メチル−Ｎ−イ ソプロピル）−アミド、 １ｌ−（１４，１７−ｘり／−３，１７−ジヒドａキシエストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−１１β−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−メチル−Ｎ−２゜２ ．３，３，４，４．４−ヘプタフルオロブチル）−アミド、 １４．１７−ニタノー１１β−（１１−Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノウ ンデシル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール。

９−（１４，１７−エタノ−３，１フーシヒドロキシエストラー１．３．５　（ １０）−トリエン−１１β−イル）−ノニル−４，４，５，５，５−ペンタフル オロペンチル−スルホキシド、 １Ｏ−（１４，１７−エタノ−３，１フーシヒドロキシエストラー１．３．５　 （１０）−トリエン−１１β−イル）−デカン酸−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロ ピル）−アミド、 １２−（１４，１７−エタノ−３，１フ〜ジヒドロキシエストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−１１β−イル）−ドデカン酸−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロ ピル）−アミド、 １ｌ−（３−ベンゾイルオキシ−１４，１７−エタノ−１フーヒトロキシエスト ラー１．３．５　（１０）−トリエン−１１β−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ− メチル−Ｎ−イソプロピル）−アミド、１ｌ−（１４，１７−エタノ−１フーヒ ドロキシー３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）　−ｈジエン−１１β− イル）−ウンデカンａ−（Ｎ−メチルーＮ−イソプロピル）−アミド。

実質的にエストロゲン残存作用を含まないステロイドのアンチエストロゲン（純 粋のアンチエストロゲン）は欧州特許公開第０１３８５０４号明細書および欧州 特許第０３８４８４２号明細書から明らかである。欧州特許公開第０１３８５０ ４号明細書にｎ載されている多数の物質のなかでも特に１ｌ−（３，１７β−ジ ヒドロキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−７α−イル）−ウンデカ ン酸−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル）−アミドが際立っている。

１４．１７−エタノ架橋の導入による経口投与の際のエストラジオールに対する エストロゲンの有効性の向上は国際特許第８８１０１２７５号明細書に記載の１ ４．１７−エタノエストラトリエンにおいて認められ、これはＣ−７原子および Ｃ−１１原子に置換基としてそれぞれ２つの水素原子を有する。

ところで、本発明による一般式■の化合物がエストロゲン受容体に対する特に高 い親和性を有し、経口投与の際にきわめて強力なアンチエストロゲン作用を有す る純粋のアンチエストロゲンであることが判明した。

従って、本発明による化合物はエストロゲンに依存した疾病、たとえば排卵性の 不妊症、前立腺肥大、乳癌、子宮内膜癌および黒色腫の治療のために適している 。

上記の疾病の治療のための毎日の配量は典型的には０．１〜２５ｍｇ／ｋｇであ る。ヒトの場合はこれは毎日の配量５〜１２５０ｍｇに相当する。配量単位は本 発明により一般式■の１種以上の化合物５〜５００ｍｇを含有する。

本発明による化合物は製薬的組成物および製剤を製造するために適している。製 薬的組成物または医薬品は作用物質として本発明による１種以上の化合物を、場 合によりほかの薬理的または製薬的に有効な物質との混合物の形で含有する。医 薬品の製造は公知の方法で実施し、その際、公知のおよび常用の製薬的補助物質 およびそのほかの常用の担持物質および希釈剤を使用することができる。

そのような担持物質および補助物質としてはたとえば以下の文献に薬学、美容術 および隣接する分野のための補助物質として推奨されまたは記載されているもの が該当する。　Ｕｌｌｍａｎｓ　Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉｅ　ｄｅｒ　ｔｅｃ ｈｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ、Ｂａｎｄ４（１９５３）　、　１〜３９頁、 Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂ ａｎｄ５２（１９６３）　９１８頁以下、Ｈ，ｖ、Ｃｚｅｔｓｃｈ−Ｌｉｎｄｅ ｎｗａｌｄ、Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ　ｆｕｅｒ　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　ｕｎｄ 　ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ　Ｇｅｂｉｅｔｅ、Ｐｈａｒｍ、Ｉｎｄ、、Ｈｅｆｔ ２，１９６１゜７２頁以下、Ｄｒ、Ｈ，Ｐ、Ｆｉｅｄｌｅｒ、Ｌｅｋｔｉｏｎ　 ｄｅｒ　Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ　ｆｕｅｒ　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、にｏｓｍｅ ｔｉｋ　ｕｎｄ　ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ　Ｇｅｂｉｅｔｅ、ＣａｎｔｏｒＫＧ 、Ａｕ１ｅｎｄｏｒｆ　ｉｎ　Ｗｕｅｒｔｔｅｍｂｅｒｇ、ｌ　９７１この化合 物は、経口または腸管外で、たとえば腹腔内、筋肉内、皮下または経皮的に投与 することができる。この化合物は組織に埋め込むこともできる。化合物の投与す べき量はほかの範囲内で変動し、かつそれぞれ有効な量をカバーすることができ る。治療すべき状態および投与の形式に依存して、投与される化合物の量は毎日 体重１ｋｇ当り０．０１〜１００ｍｇ、有利には体重１ｋｇ当り０．１〜２０ｍ ｇである。

経口投与のためにはカプセル、丸薬、錠剤、糖衣錠等が該当する。配量単位は作 用物質のほかに製薬的に認容される担持物質、たとえば澱粉、砂糖、ソルビット 、ゼラチン、便軟化剤、珪酸、タルク等を含有することができる。

腸管外投与のためには作用物質は生理学的に認容される希釈剤中に溶解または懸 濁していてもよい、希釈剤としては溶解媒介物、表面活性剤、懸濁剤または乳化 剤を添加したまたは添加しない油状物が頻繁に使用される。使用される油状物の 例はオリーブ油、落花生油、綿実油、大豆油、ヒマシ油およびゴマ油である。

化合物はデボ−注射または埋め込み製剤の形で使用することができ、遅れた作用 物質の放出を可能にするように製剤化されていてもよい。

埋込みは不活性物質としてたとえば生物学的に分解可能のポリマーまたは合成の シリコン、たとえばシリコーンゴムを含有することができる。更に作用物質は経 皮的投与のためにたとえば膏薬に混入されていてもよい。

一般式■の化合物は、本発明により、一般式■Ｉ：［Ｒ３は式■に記載された、 を表す］で示される化合物を、酸ハロゲニド／酸無水物混合物・ Ｒ１，２Ｘ／（Ｒ１，２）２０　両。

（Ｒ１１はＣ１〜Ｃ１，−アルカノイル基を表し、Ｘは塩素原子または臭素原子 を表す）で芳誉族化し、一般式： で示される相当する１、３．５　（１０）−トリエン−３−ヒドロキシ化合物を 製造し、引き続きこれを場合により部分的にまたは完全に鹸化し、場合により３ 位で部分的にまたは３位および１７位で完全に、一般式： ％式％（） （Ｒ′′　は０１〜Ｃ１，−アルカノイル基またはベンゾイル基を表し、Ｘは塩 素原子または臭素原子を表す）で示される酸ハロゲニドまたは酸無水物でエステ ル化するかまたは３位で部分的に一般弐ｖ■：Ｒ１１Ｙ　（Ｖ　Ｉ　） （Ｒｌ−は直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ３２−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１−シクロ アルキル基またはＣ，〜Ｃ６−アルキルシクロアルキル基を表し、Ｙは塩素原子 、臭素原子またはヨウ素原子を表す）で示されるアルキルハロゲニドでエーテル 化し、場合により１７位で一般式ｖＩＩ： Ｒ”　ＸまたはＲ，ＮＯ（ＶＩ　Ｉ） （Ｒ″　はＣ１〜Ｃ１，−アルカノイル基を表し、Ｘは塩素原子または臭素原子 を表す）で示される酸ハロゲニドまたは酸無水物でエステル化し、かつＲ３がカ ルボン酸アミド基： を表す場合は、好ましくはそのケト基を完全に還元することにより製造すること ができる。

芳沓族化は酸ハロゲニド／酸無水物を使用して実施する。３−ヒドロキシ基の部 分的エステル化またはエーテル化または３−および１７−ヒドロキシ基の完全な エステル化は一般的な方法により実施する。カルボン酸アミドのケト基の完全な 還元は水素化リチウムアルミニウムまたは蔑似の還元剤を使用して同様に一般的 な方法により実施する。

本発明を実施例により説明する。実施例中に、一般式ＩＩの必要な化合物の製造 、およびまず４，４，５゜５．５−ペンタフルオロペンタノールの製造およびそ の４，４，５，５．５−ペンタフルオロペンチルメルカプタンへの転化も記載さ れている。Ｒ４が部分的に弗素化されたアルキル基を表す別の本発明による化合 物を合成するために必要なほかの同族のフルオロアルカノールは、同様の方法に より得られる。

３．３−　（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−５α、１０α−エポキ シ−１４，１７−ニタノーエストラー９（１１）−ｘシー１フ−オール（Ｓｃｈ ｏｌｚ、　Ｓ。

ｅｔ　ａｌ、Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、、（１９８９）、　ｌ　５１ 頁（１３ｂ））を、銅触媒下で９（１１）二重結合を介して１１位で式： ％式％ （Ｘは塩素原子、臭′Ｓ原子またはヨウ素原子を表し、Ｌはヒドロキシ保護基、 たとえばｔ−ブチル−ジメチルシリル基を表し、ｎはＯｌｌまたは２である）ま たは ＭｇＸ　（ＣＨｚ）ｖ　Ｓ　Ｒ’ （Ｘは上ｇ己のものを表し、Ｒ４は式Ｉに記載のものを表す）のグリニヤール試 薬と結合する。

引き続き４．９−ジエン−３−オン構造を適度に酸性の媒体（たとえばテトラヒ ドロフランおよび半濃縮した酢酸からなる混合物）中でグリニヤール付加生成物 の処理により定着させ、その際、場合により存在する末端のヒドロキシ保護基り を分離する。更にω−ヒドロキシ基は所望の場合は一般的な方法により相当する カルボン酸に酸化することができる（たとえばジョーンズ試薬を使用して）、ω −ヒドロキシ基またはカルボキシル基は引き続きアミン　Ｈ−ＮＲ’Ｒ’　（Ｒ ’およびＲ４は式Ｉに記載のものを表す）と反応させ、１１β−アルキル置換基 中に末端のアミン基またはアミド基を有する一般式ＩＩの化合物を製造する。

末端の官能基ニーＳ　（０）−Ｒ″の場合は、このスルフィドを一般式の化合物 を得るために、たとえば過ヨウ素酸ナトリウムで、相当するスルホキシドニーｓ −Ｒ’−になお酸化しなければならない。

例１ １１−（１４，１７−エタノ−３，１フーシヒドロキシエストラー１．３．５　 （１０）−トリエン−１１β−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソ プロピル）−アミド ａ）１１−ブロモウンデシル−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル １１−ブロモウンデカノール（Ｆｌｕｋａ）１００ｇをテトラヒドロフラン２４ ０　ｍ　ｌに溶かし、２５℃でイミダゾール５８ｇおよびテトラヒドロフラン８ ０ｍ１中のｔ−ブチルジメチルシリルクロリド７４．３ｇを加え、かつ２５℃で ２時間撹拌した。後処理のためにジエチルエーテル７００ｍ１を加え、沈殿した 塩化水素を濾別し、真空中で濃縮して乾燥し、がっシリカゲル上でヘキサン／ト ルエンを使用してクロマトグラフィー処理した。油状物として１１−プルモウン デシルーし一ブチルジメチルシリルエーテル１３６．９ｇが得られた。

ｂ）１４．１７−ニタノー１１β−（１１−ヒドロキシウンデシル）−１７−ヒ トロキシエストラー４゜９−ジエン−３−オン マグネシウム１４７．２ｇをテトラヒドロフラン７０ｍ１中に予め入れ、かつテ トラヒドロフラン１４０ｍ１中の１１−ブロモウンデシル−ｔ−ブチルジメチル シリルエーテル１０８ｇの溶液を１．５時間以内で加えた。４０℃で１時間後Ｏ ℃に冷却し、塩化銅（Ｎ１．３ｇを加え、０℃で０．５時間撹拌し、テトラヒド ロフラン８０ｍ１中の３．３−　（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）− ５α、１０α−エポキシ−１４，１７−エタノエストラー９（１１）−エン−１ ７−オール（Ｓｃｈｏｌｚ、Ｓ、ｅｔ　ａｌ、Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅ ｍ、、（１９８９）、１５１頁（１３ｂ））１０ｇの溶液を滴加し、かつ０℃で ０．５時間更に撹拌した。引き続き飽和した塩化アンモニウム溶液を加え、０℃ で０．２５時間撹拌し、酢酸エステルで希釈し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、 かつ真空中で濃縮して乾燥した。粗製の１１β−（１１−（ジメチル−し−ブチ ルシリルオキシ）−ウンデシル）−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジ オキシ）−１４，１７−エタノエストラ−９−エン−５α、１７β−ジオール１ ４．２ｇが得られた。この粗製の１１β−（１１−（ジメチル−ｔ−ブチルシリ ルオキシ）−ウンデシル）−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ ）−１４，１７−エタノエストラ−９−エン−５α、１７β−ジオールに、テト ラヒドロフラン７０ｍ１中で氷酢酸８０ｍ１および水４０ｍ１を加えて浴温度５ ０℃で１．５時間で撹拌した。更に酢酸エステルで希釈し、炭酸水素ナトリウム および食塩溶液で４回洗浄し二硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して 乾燥し、かつシリカゲル上でヘキサン／酢酸エステルを使用してクロマトグラフ ィー処理した。油状物として［α］Ｄ”＝　１２１゜１°の、１４．１７−ニタ ノー１１β−（１１−ヒドロキシウンデシル）−１７−ヒドロキシエストラー４ ゜９−ジエン−３−オン４．８ｇが得られた。

ｃ）１１−　（１４，１７−Ｚツノ−１フ−ヒドロキシ−３−オキソエストラ− ４，９−ジエン−１１β−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロ ピル）−アミド １４．１７−ニタノー１１β−（１１−ヒドロキシウンデシル）−１７−ヒトロ キシエストラー４，９−ジニンー３−オン１．０ｇにアセトン１７ｍ１中で０℃ でジョーンズ試薬１．０ｍｌを緩慢に加え、かつ１時間撹拌した。後処理のため に２−プロパツール１゜５ｍｌを加え、真空中で１縮して乾燥し、０．Ｉｎ塩酸 を加え、ジクロロメタンで４回抽出し、食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で 乾燥させ、かつ真空中で濃縮して乾燥した。粗製の１ｌ−（１４，１７−エタノ −１フーヒトロキシエストラー４．９−ジエン−３−オン−１１β−イル）−ウ ンデカン酸８６０ｇが泡状物として得られた。

粗製の１ｌ−（１４，１７−エタノ−１フーヒトロキシエストラー４．９−ジエ ン−３−オン−１１β−イル）−ウンデカン酸を一１０℃でジクロロメタン１５ ｍ１中でＮ−メチルモルホリン０．２２ｍ１およびクロロ蟻酸イソブチルエステ ル０．２５ｍ１を加えて０．５時間撹拌した。引き続きＮ−メチル−Ｎ−イソプ ロピルアミン０．２７ｍ１を緩慢に滴加し、かつ２５℃で１時間撹拌した。後処 理のために炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで希釈し、水および 食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して乾燥し、か つシリカゲル上でジクロロメタン／アセトンを使用してクロマトグラフィー処理 した。油状物として［α］　ｏ”−−１０６，１”の、１ｌ−（１４，１７−エ タノ−１フーヒドロキシー３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル ）−ウンデカン酸−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル）−アミド６５５ｍｇが得 られた。

ｄ）１１−　（１４，１７−エタノ−３，１フーシヒドロキシエストラー１．３ ．５　（１０）−）−ツエン−１１β−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−メチル− Ｎ−イソプロピル）−アミド ジクロロメタン７ｍｌ中の１ｌ−（１４，１７−ｘジノ−１フ−ヒドロキシ−３ −オキソエストラ−４゜９−ジエン−１１β−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−メ チル−Ｎ−イソプロピル）−アミド５００ｍｇに０℃で無水酢酸０．５１ｍ１中 のアセチルプロミド０゜２６ｍ１の溶液を緩慢に加え、かつ２５℃で１６時間撹 拌した。引き続きジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液、水および 食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して乾燥した。

油状物として粗製の１ｌ−（３，１７−ジアセドキシー１４．１７−エタノエス トラー１．３．５　（１０）−トリエンー１１β−イル）−ウンデカン酸＝（Ｎ −メチル−Ｎ−イソプロピル）−アミドが得られた。

この粗製の生成物をｌｎ−メタノール性の水酸化カリウム溶液１０ｍ１中で２５ ℃で１時間撹拌した。引き続き１ｎ塩酸で中和し、真空中で濃縮し、水に入れ、 ジクロロメタンで４回抽出し、食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ 、真空中で濃縮して乾燥し、かつシリカゲル上でジクロロメタン／アセトンを使 用してクロマトグラフィー処理した。融点１２６〜１２８℃の無色の結晶として 、［αコＩｌｌ”＝＋５４．８”の、純粋の１ｌ−（１４，１７−エタノ−３， １フーシヒドロキシエストラー１．３．５　（１０）−ｈクエン−１１β−イル ）−ウンデカン酸−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル）−アミドが得られた。

例２ ＩＩ−（１４，１７−エタノ−３，１フーシヒドロキシエストラー１．３．５　 （１０）−ｈクエン−１１β−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−メチル−Ｎ−２゜ ２．３，３，４，４．４−へブタフルオロブチル）−アミド ａ）１１−　（１４，１７−ｘツノ−１フ−ヒドロキシ−３−オキソエストラ− ４，９−ジエン−１１β−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−メチル−Ｎ−２，２゜ ３．３，４，４．４−へブタフルオロブチル）−アミド 粗製の１ｌ−（１４，１７−エタノ−１フーヒトロキシエストラー４．９−ジエ ン−３−オン−１１β−イル）−ウンデカン酸８６０ｍｇをジクロロメタン１５ ｍ１中で一１０℃でＮ−メチルモルホリン０．２２ｍ１およびクロロ蟻酸イソブ チルエステル０．２５ｍ１を加えて０１５時間撹拌した。引き続きＮ−メチル− Ｎ−２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルアミン０．２７ｍ１を 緩慢に滴加し、かつ２５℃で１時間撹拌した。後処理のために炭酸水素ナトリウ ム溶液を加え、ジクロロメタンで希釈し、水および食塩溶液で洗浄し、硫酸ナト リウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して乾燥させ、かつシリカゲル上でジクロロ メタン／アセトンを使用してクロマトグラフィー処理した。油状物として［αコ 。”＝−１１９，２’の、１ｌ−（１４，１７−エタノ−１フーヒドロキシー３ −オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−メ チル−Ｎ−２，２，３，３゜４．４．４−へブタフルオロブチル）−アミド５８ １ｇが得られた。

ｂ）１１−（１４，１７−エタノ−３，１フーシヒドロキシエストラー１．３． ’５　（ｔｏ）−）−リエンー１１β−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−メチル− Ｎ−２，２，３，３，４，４，４−へブタフルオロブチル）−アミド ジクロロメタン７ｍｌ中の１ｌ−（１４，１７−エタノ−１フーヒドロキシー３ −オキソエストラ−４＋９−ジエン−１１β−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−メ チル−Ｎ−２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）−アミド５０ ０ｍｇに０℃で無水酢酸０．５１ｍ１中のアセチルプロミド０．２６ｍ１の溶液 を緩慢に加え、２５℃で１６時間撹拌した。引き続きジクロロメタンで希釈し、 炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥 させ、かつ真空中で濃縮して乾燥した。油状物として粗製の１ｌ−（３，１７− ジアセドキシー１４．１７−エタノエストラー１．３．５　（１０）−トリエン −１１β−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−メチル−Ｎ−２，２，３，３，４，４ ，４−ヘプタフルオロブチル）−アミドが得られた。

この粗製のアミドをｉｎメタノール性の水酸化カリウム溶液１０ｍ１中で２５℃ で１時間撹拌した。引き続きＩｎ塩酸で中和し、真空中で濃縮し、水に入れ、ジ クロロメタンで４回抽出し、食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、 真空中で濃縮して乾燥し、かつシリカゲル上でジクロロメタン／アセトンを使用 してクロマトグラフィー処理した。無色の油状物として、［αｌｏ”＝＋６７． １°の、純粋の１ｌ−（１４，１７−エタノ−３，１フーシヒドロキシエストラ ー１．３．５　（１０）−トリエン−１１β−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−メ チル−Ｎ−２，２，３，３゜４．４．４−へブタフルオロブチル）−アミドが得 られた。

例３ １４．１７−ニタノー１１β−（１１−Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノウ ンデシル）−エストラ−１，３，５（１０）−１−クエン−３，１フージオール ａ）１４．１７−ｘツノ−１フ−ヒドロキシ−１１β−（１１−Ｎ−メチル−Ｎ −イソプロピルアミノウンデシル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン１４ ．１７−エタノ−１フーヒドロキシ−１１β−（１１−ヒドロキウンデシル）− エストラ−４，９−ジエン−３−オン１０ｇをジクロロメタン１７ｍ１中で一１ ０℃でＮ−メチルモルホリン０．２２ｍ１およびクロロ蟻酸イソブチルエステル ０．２５ｍ１を加えて０．５時間撹拌した。引き続きＮ−メチル−Ｎ−イソプロ ピルアミン０．２７ｍ１を緩慢に滴加し、かつ２５℃で１時間撹拌した。後処理 のために炭酸水素ナトリウム′ａ液を加え、ジクロロメタンで希釈し、水および 食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して乾燥させ、 かつシリカゲル上でジクロロメタン／アセトンを使用してクロマトグラフィー処 理した。油状物として［α］。！！＝−５５，３’の、１４．１７−エタノ−１ フーヒドロキシ−１１β−（ＩＩ−ＩＪ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノウン デシル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン７０２ｇが得られた。

ｂ）１４．１７−ニタノー１１β−（１１−Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミ ノウンデシル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオー ル ジクロロメタン７ｍｌ中の１４．１７−エタノ−１フーヒドロキシ−１１β−（ １１−Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノウンデシル）−エストラ−４，９− ジエン−３−オン５００ｍｇに０℃で無水酢酸０゜５１ｍ１中のアセチルプロミ ド０．２６ｍ１の溶液を緩慢に加え、かつ２５℃で１６時間撹拌した。引き続き ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩溶液で洗浄し 、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して乾燥した。油状物として粗製 の３，１７−ジアセドキシー１４．１７−ニタノー１１β−（１１−Ｎ−メチル −Ｎ−イソプロピルアミノウンデシル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリ エンが得られた。

この粗製の生成物をＩｎメタノール性の水酸化カリウム溶液１０ｍ１中で２５℃ で１時間撹拌した。引き続きＩｎ塩酸で中和し、真空中で１縮し、水に入れ、ジ クロロメタンで４回抽出し、食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、 真空中で１縮して乾燥し、かつシリカゲル上でジクロロメタン／アセトンを使用 してクロマトグラフィー処理した。泡状物として、［α］。”＝＋３９．４°の 、純粋の１４．１７−ニタノー１１β−（１１−Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル アミノウンデシル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジ オールが得られた。

例４ ９−（１４，１７−エタノ−３，１フーシヒドロキシエストラー１．３．５　（ １０）−トリエン−１１β−イル）−ノニル−４，４，５，５，５−ペンタフル オロペンチルスルホキシド ａ）４，４，５，５．５−ペンタフルオロペンタノール 酢酸エステル１００　ｍ　Ｉ中の４．４，５，５．５−ペンタフルオロペンタ− ２−エン−１−ｆ−ｋ（Ｋｉｔａｚｕｍｅ、ＴおよびＩｓｈｉｋａｗａ、Ｎ、Ｊ 。

Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、（１９８５）、５１８６頁）２５ｇの溶液に水素雰囲 気下で二酸化白金１００ｍｇを加えて１時間振動させた。引き続き触媒を濾別し 、分別蒸留した。１３３〜１３５℃で、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ＋、）δ：　１． ８６　（ｍ、Ｈ２）、２．１８　（ｍ、Ｈｌ）および３．７５　（ｔ、Ｊ＝５． ｌＨｚ、Ｈｌ）を有する４、４，５，５．５−ペンタフルオロペンタノール２２ ｇが得られた。

ｂ）４，４，５，５．５−ペンタフルオロペンチルメルカプタン アゾジカルボン酸エチルエステル６５ｍ１にテトラヒドロフラン８００　ｍ　ｌ 中のトリフェニルホスフィン１０７ｇの溶液を加えて０．５時間撹拌し、引き続 きチオ酢酸３０ｍ１およびテトラヒドロフラン１００ｍ１中の４．４，５，５． ５−ペンタフルオロペンタノール２０ｇを緩慢に加え、０℃で１時間および２５ ℃で夜通し撹拌し、かつ減圧下で分別蒸留した。こうして得られた４、４，５， ５．５−ペンタフルオロベンチルー１−チオアセテートに２Ｎ水酸化ナトリウム 溶液１００ｍ１を加えて１００℃で３時間撹拌し、冷却し、２Ｎ塩酸でｐＨ４に し、ジエチルエーテルで抽出し、食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ せ、かつ真空中で濃縮した。油状物として粗製の４．４゜５．５．５−ペンタフ ルオロペンチルメルカプタン１５ｇが得られた。

ｃ）９−プロモーノニル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフ ィド アゾジカルボン酸エチルエステル３０ｍ１にテトラヒドロフラン４００ｍ１中の トリフェニルホスフィン５０ｇの溶液を加えて０．５時間撹拌し、引き続き粗製 の４．４，５，５．５−ペンタフルオロペンチルメルカプタン１０ｇおよびテト ラヒドロフラン４８ｍＩ中の９−ブロモノナノール１２ｇを緩慢に加え、かつ０ ℃で１時間および２５℃で夜通し撹拌した。後処理のために真空中で１縮し、か つシリカゲル上でヘキサン／酢酸エステルを使用してクロマトグラフィー処理し た。淡黄色の油状物として９−プロモーノニル−４゜４．５．５．５−ペンタフ ルオロペンチルスルフィド１４ｇが得られた。

ｄ）９−　（１４，１７−エタノ−１フーヒドロキシー３−オキソエストラ−４ ，９−ジエン−１１β−イル）−ノニル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロ ペンチルスルホキシド マグネシウム肩０．６ｇをテトラヒドロフラン６ｍｌに予め入れ、かつテトラヒ ドロフラン１４ｍ１中の９−プロモーノニル−４，４，５，５，５−ペンタフル オロペンチルスルフィド１０ｇの溶液を１．５時間以内で加えた。４０℃で１時 間後Ｏ℃に冷却し、塩化銅（１）０．１３ｇを加え、０℃で０．５時間撹拌し、 テトラヒドロフラン８ｍｌ中の３．３−　（２，２−ジメチルトリメチレンジオ キシ）−５α、１０α−エポキシ−１４，１７−エタノエストラー９　（１１） −エン−５α、１７β−ジオール（Ｓｃｈｏ　ｌ　ｚ、Ｓ、ｅｔ、ａｌ、Ｌｉｅ ｂｉｇｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、（１９８９）１５１頁（１３ｂ））ｌｏｇの溶液 を滴加し、かつ０℃で０．５時間更に撹拌した。引き続き飽和した塩化アンモニ ウム溶液を加え、０℃で０．２５時間撹拌し、酢酸エステルで希釈し、塩化ナト リウム溶液で洗浄し、かつ真空中で濃縮して乾燥した。粗製の９−　（３，３− （２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１４，１７−エタノ−５，１フー シヒドロキシエストラー９−エン−１１β−イル）−ノニル−４゜４．５，５． ５−ペンタフルオロペンチルスルフィド１．３ｇが得られた。

粗製のスルフィドをテトラヒドロフラン７ｍｌ中で氷酢酸８ｍｌおよび水４　ｍ 　ｌを加えて浴温度５０℃で１．５時間撹拌した。引き続き酢酸エステルで希釈 し、炭酸水素ナトリウムおよび食塩溶液で４回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥 させ、真空中で濃縮して乾燥し、メタノール１５ｍ１に溶かし、過ヨウ素酸ナト リウム４４０ｍｇで処理し、酢酸エステルで希釈し、炭酸水素ナトリウムおよび 食塩溶液で４回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して乾燥し 、かつシリカゲル上でヘキサン／酢酸エステルを使用して区うマとグラフィー処 理した。油状物として［α］。２！＝−７５，３’の、９−（１４，１７−エタ ノ−１フ＝ヒドロキシー３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル） −ノニル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホキシド９８５ｇ が得られた。

ｅ）９−　（１４，１７−ｘジノ−３，１７−シヒドロキシエストラー１．３． ｓ　（１０）−ｈリエンーｌｌβ−イル）−ノニル−４，４，５，５，５−ペン タフルオロペンチルスルホキシド ジクロロメタン７ｍｌ中の９−（１４，１７−エタノ−１フーヒトロキシエスト ラー４．９−ジエン−３−オン−１１β−イル）−ノニル−４，４，５，５゜５ −ペンタフルオロペンチルスルホキシド５００ｍｇに０℃で無水酢酸０．５１ｍ １中のアセチルプロミド０．２６ｍ１の溶液を緩慢に加え、かつ２５℃で２時間 撹拌した。引き続きジクロ白メタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液、水およ び食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮して乾燥 した。油状物として粗製の９−（３，１７−ジアセドキシー１４．１７−エタノ エストラー１．３．５（１０）−トリエン−１１β−イル）−ノニル−４゜４． ５，５．５−ペンタフルオロペンチルスルホキシドが得られた。

この粗製の生成物を１ｎメタノール性の水酸化カリウム溶液１０ｍ１中で２５℃ で１時間撹拌した。引き続きｉｎ塩酸で中和し、真空中で濃縮し、水に入れ、ジ クロロメタンで４回抽出し、食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、 真空中で濃縮して乾燥し、かつシリカゲル上でジクロロメタン／アセトンを使用 してクロマトグラフィー処理した。無色の油状物として２、［α］。”＝＋４３ ．２°の、純粋の９−（１４゜１７−エタノ−３，１フーシヒドロキシエストラ ー１゜３．５　（１０）−トリエン−１１β−イル）−ノニル−４，４，５，５ ，５−ペンタフルオロペンチルスルホキシドが得られた。

例５ １０−（１４，１７−エタノ−３，１フーシヒドロキシエストラー１．３．５　 （１０）−トリエン−１１β−イル）−デカン酸−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロ ピル）−アミド 例１に記載の方法により１１−ブロモウンデシル−ｔ−ブチルジメチルシリルエ ーテルの代わりに１０−ブロモデシル−し−ブチルジメチルシリルエーテルを使 用することにより、融点１１２〜１１４℃の無色の結晶として１Ｏ−（１４，１ ７−エタノ−３，１フーシヒドロキシエストラー１．３．５　（１０）−トリエ ン−１１β−イル）−デカン酸−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル）−アミドが 得られた。

例６ １２−（１４，１７−エタノ−３，１フーシヒドロキシエストラー１．３．５　 （１０）−）−ツエン−１１β−イル）−ドデカン酸−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソ プロピル）−アミド 例１に記載の方法により１１−ブロモウンデシル−も−ブチルジメチルシリルエ ーテルの代わりに１２−ブロモデシル−も−ブチルジメチルシリルエーテルを使 用することにより、融点１０７〜１０９℃の無色の結晶として１２−（１４，１ ７−エタノ−３，１フーシヒドロキシエストラー１．３．５　（１０）−トリエ ン−１１β−イル）−ドデカン酸−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル）−アミド が得られた。

例７ １１−（３−ベンゾイルオキシ−１４，１７−二タノー１７−ヒトロキシエスト ラー１．３．５　（１０）−トリエン−１１β−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ− メチル−Ｎ−イソプロピル）−アミド １ｌ−（１４，１７−エタノ−１フーシヒドロキシエストラー１．３．５　（１ ０）−１−ジエン−１１β−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプ ロピル）−アミド１．Ｏｇにアセトン１１．３ｍｌ中で０℃でＯ，Ｉｎ水酸化ナ トリウム溶液３．２ｍｌおよびベンゾイルクロリド０．３ｍｌを加え、かっ０℃ で０．５時間更に撹拌した。後処理のために炭酸水素ナトリウムに入れ、酢酸エ ステルで３回抽出し、食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中 で濃縮して乾燥し、かつシリカゲル上でヘキサン／酢酸エステルを使用してクロ マトグラフィー処理した。泡状物として、［α］Ｉ＋”＝＋４２．１’の、１ｌ −（３−ベンゾイルオキシ−１４，１７−エタノ−１フーヒトロキシエストラー １．３．５　（１０）−トリエン−１１β−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−メチ ル−Ｎ−イソプロピル）−アミド１．Ｏｇが得られた。

例８ １１−（１４，１７−エタノ−１フーヒドロキシー３−メトキシエストラ−１， ３，５（１０）−）−ツエン−１１β−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−メチル− Ｎ−イソプロピル）−アミド ］１−（１４，１７−ニタノー３．１７−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−１１β−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプ ロピル）−アミド１．Ｏｇにアセトン１０ｍ１中で炭酸カリウム３ｇおよびヨウ 化メチル０．３ｍｌを加え、５０℃で５時間更に撹拌した。後処理のために炭酸 水素ナトリウムに入れ、酢酸エステルで３回抽出し、食塩溶液で洗浄し、硫酸ナ トリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して乾燥し、かつシリカゲル上でヘキサン ／酢酸エステルを使用してクロマトグラフィー処理した。泡状物とし−ｃ、［α コＤ”＝＋５６．８’　（７）、１ｌ−（１４，１７−エタノ−１フーヒドロキ シー３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１β−イル）− ウンデカン酸−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル）−アミド１．Ｏｇが得られた 。

例４の化合物は本発明により以下に記載のように製造することができる。

９−（１４，１７−エタノ−３，１フーシヒドロキシエストラーｌ、３．５　（ １０）−トリエン−１１β−イル）−ノニル−４，４，５，５，，５−ペンタフ ルオロペンチルスルホキシド ａ）４，４，５，５．５−ペンタフルオロペンタノール 酢酸エステル１００ｍｌ中の４．４，５．５．５−ペンタフルオロベンター２− エン−１−オール（Ｋｉｔａｚｕｍｅ、Ｔ、およびＩｓｈｉｋａｗａ、Ｎ、Ｊ。

Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、（１９８５’）５１６Ｂ頁）２５ｇの溶液に水素雰囲 気下で二酸化白金１００ｍｇを加えて１時間振動させた。ら１き続き触媒を濾別 し、分別蒸留した。１３３〜１３５℃で、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　ｓ　）δ ：　１．８６　（ｍ、Ｈ２）、２．１８　（ｍ、Ｈｌ）および３．７５　（ｔ、 Ｊ＝６．１Ｈｚ、Ｈｌ）を有する４、４．５’、５．５−ペンタフルオロペンタ ノール２２ｇが得られた。

ｂ）チオ酢酸−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）エステル ピリジン４０ｍ１中の４．４，５，５．５−ペンタフルオロペンタノール１７． ３ｇの溶液に０℃でトシルクロリド２１ｇを加え、かつ０℃で３時間撹拌した。

後処理のために反応混合物を２Ｎ硫酸に入れ、ジエチルエーテルで抽出し、水で 中性に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。油状物と して粗製のトルエン−４−スルホン酸−４，４，５゜５．５−ペンタフルオロペ ンチルエステル３２．７ｇが得られた。これをアセトン３００ｍ１に溶かし、チ オ酢酸カリウム２３ｇを加えて浴温度１００℃で１８時間還流した。引き続き水 を加え、ジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ 、真空中で濃縮し、かつ蒸留した。１７３〜１７７℃でチオ酢酸−８−（４，４ ，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）エステル１５ｇが得られた。

ｃ）１４．１７−ｘメノー１１β−（１１−ヒドロキシノニル）−１７−ヒトロ キシエストラー４，９−ジエン−３−オン マグネシウム屑８．５ｇをテトラヒドロフラン８５ｍ１中に予め入れ、テトラヒ ドロフラン１５０ｍ１中の９−ブロモノニル−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテ ル１２５ｇの溶液を１．５時間以内で加えた。４０℃で１時間後Ｏ℃に冷却し、 塩化銅（Ｔ）１．５ｇを加え、０℃で０．５時間撹拌し、テトラヒドロフラン１ ５０ｍ１中の３．３−　（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−５α、１ ０α−エポキシ−１４，１７−エタノエストラー９（１１）−エン−１７−ジオ ール（Ｓｃｈｏｌｚ、Ｓ、ｅｔ、ａｌ、Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、（ １９８９）１５１頁（１３ｂ））３３ｇの溶液を滴加し、かつ０℃で０．５時間 更に撹拌した。引き続き飽和した塩化アンモニウム溶液を加え、０℃で０．２５ 時間撹拌し、酢酸エステルで希釈し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、かつ真空中 で濃縮して乾燥した。粗製の１１β−（９−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキ シ）−ノニル）−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１４゜ １７−エタノエストラ−９−エン−５α、１７β−ジオール４９．２ｇが得られ た。

この粗製の１１β−（１１−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）−ノニル） −３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ’）−１４，１７−エタノ エストラ−９−エン−５α、１７β−ジオールをテトラヒドロフラン１８０ｍ１ 中で氷酢酸２０６ｍ１および水１０３ｍ１を加えて浴温度５０℃で２．５時間撹 拌した。引き続き酢酸エステルで希釈し、炭酸水素ナトリウムおよび食塩溶液で ４回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して乾燥し、かつシリ カゲル上でヘキサン／酢酸エステルを使用してクロマトグラフィー処理した。泡 状物として、［α］♂２＝＝１−１１６．５’の、１４．１７−ニタノー１１β −（１１−ヒドロキシノニル）−１７−ヒトロキシエストラー４．９−ジエン− ３−オン１７．８ｇが得られた。

ｄ）１７−アセトキシ−１１β−（９−アセトキシノニル）−１４，１７−エタ ノエストラー１．３．５（１０）−トリエン−３−オール ピリジン４０ｍ１中の１４．１７−ニタノー１１β−（１１−ヒドロキシノニル ）−１７−ヒトロキシエストラー４，９−ジエン−３−オン４．８ｇの溶液に無 水酢酸２０ｍ１およびジメチルアミノピリジン４００ｍｇを加え、かつ室温で４ 時間撹拌した。引き続き反応溶液を氷水／食塩の塩酸混合物に入れ、酢酸エステ ルで抽出し、中性に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で１縮し た。粗製の１７−アセトキシ−１１β−（９−アセトキシノニル）−１４，１７ −エタノエストラ−４，９−ジエン−３−オン４゜８ｇが得られ、これをエタノ ール７５ｍ１中で炊上の１０％パラジウム１．５ｇを加えて浴温度１００℃で２ １時間撹拌した。引き続きセライト上で濾過し、真空中で濃縮し、かつシリカゲ ル上でヘキサン／酢酸エステルを使用してクロマトグラフィー処理した。粗製の １７−アセトキシ−１１β−（９−アセトキシノニル）−１４，１７−エタノエ ストラー１．　３．　５　（１０）−トリエン−３−オール１．２ｇが得られた 。

ｅ）３−ベンゾイルオキシ−１４，１７−ニタノー１１β−（９−トシルオキシ ノニル）−エストラ−１゜３．５（１０）−トリエン−１７−オール純粋の１７ −アセトキシ−１１β−（９−アセトキシノニル）−１４，１７−エタノエスト ラー１．３゜５（１０）−トリエン−３−オール（８００ｍｇ）に１ｎメタノー ル性の水酸化カリウム溶［８ｍｌを加えて室温で２時間撹拌し、水に入れ、２ｎ 塩酸で酸性にし、酢酸エステルで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、か つ真空中で濃縮した。粗製の１４．１７−ニタノー１１β−（９−ヒドロキシノ ニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−ジオール６７０ｍｇ が得られ、これをアセトン９．３ｍｌに溶かし、Ｉｎ水酸化ナトリウムｍｉ＆２ ．２８ｍ１を加え、ベンゾイルクロリド０．１８ｍ１を滴加し、かつ０．５時間 撹拌した。引き続き酢酸エステルで３回抽出し、中性に洗浄し、硫酸ナトリウム 上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。粗製の３−ベンゾイルオキシ−１４，１ ７−ニタノー１ｘｊ−（９−ヒドロキシノニル）−エストラ−１，３，５（１ｏ ）−トリエン−１７−オール８３０ｍｇが得られた。ピリジン１０ｍ１中の３− ベンゾイルオキシ−１４，１７−ニタノー１１β−（９−ヒドロキシノニル）− エストラ−１゜３．５（ｔｏ）−トリエン−１７−オール８３０ｍｇの溶液にト シルクロリド７６３ｍｇを加えて室温で４゜５時間撹拌した。引き続き酢酸エス テルで希釈し、１ｎ塩酸で洗浄し、水で中性に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥 させ、真空中で濃縮し、かつシリカゲル上でヘキサン／酢酸エステルを使用して クロマトグラフィー処理した。泡状物として、純粋の３−ベンゾイルオキシ−１ ４，１７−ニタノー１１β−（９−トシルオキシノニル）−エストラ−１，３， ５（１０）−１−ジエン−１フーオール４８０．６ｍｇが得られた。

ｆ）１４．１７−ニタノー１１β−［（９＝４．４゜５．５．５−ペンタフルオ ロペンチルスルファニル）−ノニル）コーエストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−１７−ジオール メタノール３ｍｌ中のチオ酢酸−３（４，４，５゜５．５−ペンタフルオロペン チル）エステル２０７ｍｇの溶液にナトリウムメトキシド６０ｍｇを加えて室温 で０．５時間撹拌した。この溶液をジメチルホルムアミド１０ｍ１中の３−ベン ゾイルオキシ−１４，１７−ニタノー１１β−（９−トシルオキシノニル）−エ ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール４８０ｍｇの溶液に滴加 し、かつ室温で更に３時間撹拌した。引き続きＯ，Ｉｎ塩酸に入れ、酢酸エステ ルで３回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、 かつシリカゲル上でヘキサン／酢酸エステルを使用してクロマトグラフィー処理 した。油状物として１４．１７−ニタノー１１β−［（９−４，４，５，５，５ −ペンタフルオロペンチルスルファニル）−ノニル）〕−〕エストラー１．３５ ＣＩＣＩ）−ｈクエン−１フ−ジオール２５１ｍｇが得られた。

ｇ）９−　（１４，１７−エタノ−３，１フーシヒドロキシエストラー１．３． ５　（１０）−）−ジエン−ｌｌβ−イル）−ノニル−４，４，５，５，５−ペ ンタフルオロペンチルスルホキシド メタノール５ｍｌ中の１４．１７−ニタノー＋１β−［（９−４，４，５，５， ５−ペンタフルオロペンチルスルファニル）−ノニル）］−］エストラー１．３ ５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール１３０ｍｇの溶液に水０．２ｍｌお よび過ヨウ素酸ナトリウム５６．２ｍｇを加えて室温で４．５時間撹拌した。引 き続き水に入れ、酢酸エステルで抽出し、１ｎ塩酸で洗浄し、水で中性に洗浄し 、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、暖かいヘキサンに溶がし、が つ冷却により沈殿させた。純粋の９−（１４，１７−エタノ−３，１フーシヒド ロキシエストラー１，３゜５（１０）−トリエン−１１β−イル）−ノニル−４ ゜４．５，５．５−ペンタフルオロペンチルスルホキシド８４．７ｍｇが得られ た。

国際調査報告 、、、−、、、ＰＣＴ／ＥＰ　９２１０２２１０フロントページの続き （７２）発明者　百計　幸重 ドイツ連邦共和国　Ｄ　−１０００ベルリン２２　ランデンツォルファー　ヴエ ーク　１４（７２）発明者　シュナイダー、−マルチインドイツ連邦共和国　Ｄ 　−１０００ベルリン２８　シュルツフゼーシュトラーセ　６アー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ），［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ １２−アルカノイル基、ベンゾイル基、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ１２−アル キル基、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基またはＣ４〜Ｃ８−アルキルシクロアル キル基を表し、Ｒ２は水素原子またはＣ１〜Ｃ１２−アルカノイル基を表し、か つＲ３は基： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ま たはＲ４−ＳＯ−を表し、上記式中、ｎは０、１または２であり、Ｒ４およびＲ ５は互いに無関係に水素原子または直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６−アルキル基 を表し、該基は部分的に弗素化されていてもよい］で示されるＩＩβ−置換され た１４，１７−エタノエストラトリエン。 イソプロピル）−アミド、 １１−（３−ベンゾイルオキシ−１４，１７−エタノ−１７−ヒドロキシエスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１β−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−メ チル−Ｎ−イソプロピル）−アミド、１１−（１４，１７−エタノ−１７−ヒド ロキシ−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１β−イル ）−ウンデカン酸−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル）−アミド である請求の範囲１記載の化合物。 ３．一段式Ｉの化合物を製造する方法において、一段式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ），［Ｒ３は式Ｉに記載された、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼またはＲ４−ＳＯ−を表す］で示され る化合物を、酸ハロゲニド／酸無水物混合物： ２． １１−（１４，１７−エタノ−３，１７−ジヒドロキシェストラ−１，３，５（ １０）−トリェン−１１β−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプ ロピル）−アミド、 １１−（１４，１７−エタノ−３，１７−ジヒドロキシェストラ−１，３，５（ １０）−トリェン−１１β−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−メチル−Ｎ−２，２ ，３，３，４，４，４−へブタフルオロブチル）−アミド、 １４，１７−エタノ−１１β−（１１−Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノウ ンデシル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール、 ９−（１４，１７−エタノ−３，１７−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１ ０）−トリエン−１１β−イル）−ノニル−４，４，５，５，５−ペンタフルオ ロペンチルースルホキシド、 １０−（１４，１７−エタノ−３，１７−ジヒドロキシエストラ−１．３，５（ １０）−トリエン−１１β−イル）−デカン酸−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピ ル）−アミド、 １２−（１４，１７−エタノ−３，１７−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−１１β−イル）−ドデカン酸−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロ ピル）−アミド、 １１−（３−ベンゾイルオキシ−１４，１７−エタノ−１７−ヒドロキシエスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１β−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−メ チル−Ｎ−イソプロピル）−アミド、１１−（１４，１７−エタノ−１７−ヒド ロキシ−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１β−イル ）−ウンデカン酸−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル）−アミド である請求の範囲１記載の化合物。 ３．一段式Ｉの化合物を製造する方法において、一段式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ），［Ｒ３は式Ｉに記載された、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼またはＲ４−ＳＯ−を表す］で示され る化合物を、酸ハロゲニド／酸無水物混合物： Ｒ１，２Ｘ／（Ｒ１，２）２Ｏ（ＩＩＩ），（Ｒ１，２はＣ１〜Ｃ１２−アルカ ノイル基を表し、Ｘは塩素原子または臭素原子を表す）で芳香族化し、一般式Ｉ Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ），で示される相当する１，３，５（ １０）−トリェン−３−ヒドロキシ化合物を製造し、引き続きこれを場合により 部分的にまたは完全に鹸化し、場合により３位で部分的にまたは３位および１７ 位で完全に、一般式Ｖ： Ｒ１′ＸまたはＲ２１′Ｏ（Ｖ） （Ｒ１′はＣ１〜Ｃ１２−アルカノイル基またはベンゾイル基を表し、Ｘは塩素 原子または臭素原子を表す）で示される酸はハロゲニドまたは酸無水物でエステ ル化するかまたは３位で部分的に一般式ＶＩ：Ｒ１′′Ｙ（ＶＩ） （Ｒ１′′は直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ１２−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７−シク ロアルキル基またはＣ４〜Ｃ６−アルキルシクロアルキル基を表し、Ｙは塩素原 子、臭素原子またはヨウ素原子を表す）で示されるアルキルハロゲニドでエーテ ル化し、および場合により１７位で一般式ＶＩＩ： Ｒ２′ＸまたはＲ２２′Ｏ（ＶＩＩ） （Ｒ２′はＣ１〜Ｃ１２−アルカノイル基を表し、Ｘは塩素原子または臭素原子 を表す）で示される酸ハロゲニドまたは酸無水物でエステル化し、かつＲ３がカ ルボン酸アミド基： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表す場合は、好ましくはそのケト基を完全に還元することを特徴とする、一般 式Ｉの化合物の製造方法。 ４．請求の範囲１または２記載の少なくとも１種の化合物および製薬的に認容さ れる担持物質を含有することを特徴とする製薬的製剤。 ５．医薬品を製造するための請求の範囲１または２記載の化合物の使用。