JPH07501803A - ５−ｈｔ１ａ拮抗物質としてのピペラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴＩＡ拮抗物質としてのピペラジン誘導体本発明は、ピペラジン誘導体、 それらの製造方法、それらの使用、およびそれらを含有する医薬組成物に関する 。これらの新規な化合物は、（以下で、さらに詳しく説明するように）５−ＨＴ レセプターに結合することによって中枢神経系に作用し、それゆえヒトおよび他 の哺乳動物を治療する医薬品として使用することができる。

ＧＢ　２２３０７８１−＾およびＧＢ　２２３０７８０〜Ａは、５−ＨＴ、Ａレ セプター親和性を示す関連ピペラジン誘導体を開示している。

本発明の新規な化合物は、一般式。

で示されるもの、およびそれらの医薬上許容される酸付加塩である。

式（１）において、 Ａは、所望により１個またはそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよい 炭素数１または２のアルキレン鎖であり、［式中、酸素原子を含有するペテロ環 式環は合計５〜７個の環メンバーを含み、該へテロ環式環は飽和または不飽和で あり、所望により（例えば、１個またはそれ以上の置換基Ｒ５（ここで、Ｒ５は 以下のＲ４に与える意味を有する）で）置換されており、また、図示の酸素原子 に加えて、所望により１個またはそれ以上のへテロ環メンバー（例えば、−０− １−ＮＲ”　（ここて、Ｒ２は水素または低級アルキル）、−８−または−５ｏ ２−）を含む〕で示される二環式の酸素含有基、Ｒは、水素、あるいは１または ２個の同一または異なる低級アルキル基を表し、Ｒ１は、アリール基またはアリ ール（低級）アルキル基であり、Ｒ２は、水素または低級アルキルであり、Ｒ３ は、水素、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル、シ クロアルキル（低級）アルキル、アリールまたはアリール（低級）アルキル、あ るいは Ｒ２およびＲ３は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、さらにペテ ロ原子を含んでいてもよい飽和へテロ環式環（例えば、アゼチジン、ピロリツノ 、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ、ヘプタメチレンイミン、モルホリノまた はピペラジノ環であって、所望により低級アルキル、アリールまたはアリール（ 低級）アルキルで置換されていてもよい）を表し、Ｒ４は、水素、あるいは低級 アルキル、ハロゲン、ハロ（低級）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、 ニトロ、ニトリル、オキソ、ヒドロキシ、（低級）アルコキシ、ヒドロキシ（低 級）アルキル、（低級）アルコキシ（低級アルキル）、低級アルカノイルオキシ （低級アルキル）、（低級）アルキルカルボニル、（低級）アルキルカルボニル （低級）アルキル、カルボキサミド、アミノ、アシルアミノ（例えば、低級アル カノイルアミノ）、（低級）アルキルアミノまたはジ（低級）アルキルアミノか ら選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基を表す。

ここで用いる用語「低級」とは、その基が１〜６個の炭素原子を含有することを 意味する。好ましくは、このような基は１〜４個の炭素原子を含有する。アルキ ル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 ５ｅＣ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびイソペンチルである。Ｒ３ がアルキル基である場合、特に好ましい基は、ｔｅｒｔ−ブチルなどの第３アル キル基である。炭素数３〜１２のシクロアルキル基の例には、ノクロブロピル、 シクロブチル、シクロペンチル、シクロアキルおよびシクロヘプチルが含まれる 。

シクロアルキル基には、二環式基、三環式基および四環式基（例えば、アダマン チル）も含まれる。

（ａ）　（ｂ）　（ｃｌ （ｉｔ　（ｊｌ　ｌｋｌ ［式中、Ｒ１は上記と同意義であり、Ｒ５は上に与えたＲ４の定義を有し、Ｘは 、−５−１−ＮＲ”　（ここで、Ｒ１は水素または低級アルキル）または−〇〇 −である］で示されるものである。

ここで用いる場合、「アリール」とは、６〜１２個の炭素原子を有する芳香族基 （例えば、フェニルまたはナフチル）を意味し、所望により、薬化学で一般的に 用いられる１個またはそれ以上の置換基、例えば、低級アルキル、低級アルコキ ノ、低級アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、カルバルコキ シ、カルボキサミド、シアノ、アミノ、（低級）アルキルアミノおよびジ（低級 ）アルキルアミノなどの置換基で置換されていてもよい。

アリール（低級）アルキルの例には、例えば、ベンジルが含まれ、そのフェニル 基は上で定義したように置換されていてもよい。

好ましい化合物の例は、 （Ａ）Ａがエチレンであるもの、 （Ｂ）Ｒ”が水素、Ｒ３がｔｅｒｔ−アルキルまたはシクロアルキルであるもの 、（Ｃ）ＮＲＩＲ”がピペリジノまたはへキサヒドロアゼピノ環を表すもの、（ Ｄ）Ｚが式（ａ）を有するもの、特にＲ４およびＲ５が共に水素であるか、ある いは一方が水素であり、他方がヒドロキシメチルであるもの、（Ｅ）Ｒが水素で あるもの、 （Ｆ）Ｒ’がフェニルであるもの。

本発明の化合物は、公知の出発物質から、あるいは従来の方法によって製造しつ る出発物質から、当該分野で公知の方法によって製造すればよい。ある方法は、 式 ［式中、ＺおよびＲは上記と同意義］で示されるピペラジン化合物を、基ニーＡ −ＣＨＲＩ−ＣＯＮＲ”Ｒ’　（ＩＩ＋）［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は 上に与えた意味を有する］を与えるアルキル化剤でアルキル化することからなる 。

このアルキル化剤は、例えば、式 ％式％（） ［式中、Ａ、Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は上記と同意義であり、Ｘはハロゲンなどの 脱離基あるいはアルキル−またはアリールースルホニルオキシ基であるコで示さ れる化合物でよい。あるいは、このアルキル化剤は、式：％式％（） ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同意義］て示される不飽和化合物であっ てもよ（、式（Ｖ）で示される化合物は、マイケル反応によって、式（ｎ）て示 されるピペラジンと反応させる。

式■て示される出発ピペラジンは、例えば、ＥＰ−＾−１３８２８０およびＥＰ −八−３７２６５７に開示されている方法によって製造すればよい。

本発明の化合物を製造する別の方法では、式。

ＮＨＲ２Ｒ３（ＶＩ） ［式中、Ｒ２およびＲ３は上記と同意義］で示されるアミンを、式：［式中、Ｚ 、Ａ、ＲおよびＲ１は上記と同意義］で示される酸で、あるいはそのアシル化誘 導体でアシル化する。アシル化誘導体の例には、酸ハライド（例えば、酸クロリ ド）、アジド、無水物、イミダゾリド（例えば、カルボニルジイミダゾールから 得られるもの）、ジアルキルカルボジイミド、特にジシクロヘキシルカルボジイ ミドなどのカルボジイミドから得られる活性化エステルまたは○−アシル尿素が 含まれる。好ましくは、上記のアミンは、１，１°−カルボニルジイミダゾール 、イソ−ブチルクロロホルメートまたはジフェニルホスフィニルクロリドなどの カップリング剤の存在下、上記の酸でアシル化される。

式（■）で示される酸は、例えば、式（ｎ）で示されるピペラジン誘導体から、 当該分野で公知の方法によって製造すればよい。例えば、式（ｎ）で示されるピ ペラジン誘導体は、マイケル反応によって、式：％式％ で示される酸と反応させればよい。

本発明の化合物を製造するさらなる方法は、式（■）：［式中、Ｚ、ＡおよびＲ は上記と同意義であり、Ｘはハロゲン（例えば、塩素）などの脱離基であるコで 示される化合物を、式：％式％（） 〔式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は上記と同意義であり、好ましくはＲ２は水素以 外である］で示されるアミドのアニオンと反応させることからなる。このアニオ ンは、上記のアミドを、強塩基と、例えば、ブチルリチウム、水素化カリウムま たはりチウムジイソプロピルアミドと反応させることによって、製造すればよい 。

上記の方法は、本発明の化合物を遊離塩基の形態または酸付加塩として与えるよ うに実施すればよい。本発明の化合物が酸付加塩として得られるのであれば、こ の酸付加塩の溶液を塩基性化することによって、遊離塩基を得ることができる。

逆に、上記方法の生成物が遊離塩基であれば、塩基化合物から酸付加塩を製造す る従来の手順に従って、この遊離塩基を適当な有機溶媒に溶解し、この溶液を酸 で処理することによって、酸付加塩、特に医薬上許容される酸付加塩を得ればよ い。

酸付加塩の例は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、フマル酸、マレイ ン酸、クエン酸、酢酸、キ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ノ ユウ酸およびコハク酸などの無機酸や有機酸から形成されるものである。

本発明の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有するので、これら化 合物は様々な立体異性体の形で存在することができる。すべての立体異性体は本 発明の範囲内に含まれる。これら化合物は、例えば、ラセミ体または光学活性体 とすることができる。光学活性体はラセミ体の分割によって、あるいは不斉合成 によって得ることができる。

本発明の化合物は薬理活性を有する。特に、それらは、５−ＨＴレセプター、特 に５−ＨＴ、Ａ型のレセプターに結合することによりて、中枢神経系に作用する 。

一般に、これら化合物は、α１などの他のレセプターに結合するよりも、はるか に良＜５−ＨＴＩＡ型のレセプターに選択的に結合する。これら化合物は５−Ｈ Ｔ、Ａ拮抗活性を有する。これら化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける不安症 などのＣＮＳ障害の治療に用いることができる。それらは、抗うつ薬、血圧降下 薬として、ならびに睡眠／覚醒周期、摂食行動および／または性的機能を調節す る薬剤や認識障害を治療する薬剤としても有用である。

本発明の化合物は、ビー・ニス・アレキサングー（ｌｌ　５Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ）およびエム・ディー・ウッド（Ｍ　Ｄ　ｆｏｏｄ）の方法［ジャーナル・オブ ・ファーマン−・アンド・）７−７：）Ｏジー（Ｊ　Ｐｈａｒｍ　Ｐｈａｒｍａ ｃｏｌ）、　１９８８年、並巻、８８ｇ−８９１頁］によって、ラット海馬膜ホ モジネートにおける５−ＨＴＩＡレセプター結合活性について試験する。本発明 の代表的な化合物である実施例８の化合物は、この試験法において、ＩＣ５ｏが ０．６ｎＭであった。

これら化合物は、インビトロでのモルモット回腸における５−カルボキサミド− トリプタミンの拮抗作用を伴う試験（フォザード（Ｆｏｚａｒｄ）らの方法［ブ リティッシュ・ジャーナル・オブ・）７−’？：１０ジー（Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒ ｍａｃ、）、　１９８５年、並巻。

６０１頁］に準拠）における５−ＨＴ、Ａレセプター拮抗活性について試験する 。実施例８の化合物は、この試験法において、ｐＡ２が９．４であった。

本発明は、医薬上許容される担体と組み合わせた式（Ｉ）で示される化合物また はその医薬上許容される酸付加塩からなる医薬組成物をも提供する。当該分野で 公知のいかなる適当な担体を用いても、この医薬組成物を製造することができる 。このような組成物において、上記の担体は、一般的に、固体または液体、ある いは固体または液体の混合物である。

固形の組成物には、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤（例えば、硬質および軟質 ゼラチンカプセル）、坐剤および膣坐剤が含まれる。固形担体は、例えば、香味 剤、潤滑剤、溶解補助剤、懸濁化剤、充填剤、滑沢剤、圧縮助剤、結合剤または 錠剤崩壊剤としても作用しつる１種またはそれ以上の物質とすることができ。

それは被包物質とすることもできる。散剤の場合、上記の担体は細か（粉砕され た固体であり、細かく粉砕された有効成分と混合される。錠剤の場合、有効成分 は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法 に圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％まで、例えば０゜０３％〜 ９９％、好ましくは１％〜８０％の有効成分を含有する。適当な固形担体には、 例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、 デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキ シメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよび イオン交換樹脂が含まれる。

用語「組成物」は、被包物質を担体として有効成分を処方し、カプセル剤を与え ることを含むことを意図している。ここで、有効成分は上記の担体（必要に応じ て、他の担体を用いてもよい）に取り囲まれており、それゆえそれと組み合わさ れている。同様に、カシェ剤も含まれる。

液状組成物には、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、ンロソブ剤、エリキシル剤およ び加圧組成物が含まれる。上記の有効成分は、例えば、水、有機溶媒、両方の混 合物または医薬上許容される油または脂肪などの医薬上許容される液状担体に溶 解または懸濁することができる。液状担体は、溶解補助剤、乳化剤、緩衝剤、保 存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、濃稠化剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤また は浸透圧調節剤などの池の適当な医薬上の添加剤を含有することができる。経口 および非経口投与用の液状担体の適当な例には、水（特に、上記の添加剤、例え ば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液 を含有する）、アルコール、例えば、グリセリンおよびグリコール）およびそれ らの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）が含まれる。

非経口投与の場合、上記の担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプ ロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌液状担体は、非経口投与用 の無菌液状組成物に用いられる。無菌液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は 、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって利用することができる。無菌 液剤は静脈内投与することもできる。上記の化合物が経口的に活性である場合に は、液状または固形組成物の形態で経口的に投与することができる。

好ましくは、上記の医薬組成物は、単位投与形態、例えば、錠剤またはカプセル 剤である。このような形態では、上記の組成物は適当量の有効成分を含有する単 位投与量に細かく分割される：単位投与形態は、包装された組成物、例えば分包 散剤、バイアル、アンプル、予め充填した注射器または液体を入れた小袋などと することができる。単位投与形態は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体で あるか、あるいは適当数の包装形態にあるこのような組成物とすることができる 。単位投与量の組成物中における有効成分の量は様々であるが、特別の必要性や 有効成分の活性によって、０．５ｍｇ以下〜７５０ｍｇ以上に調節すればよい。

本発明を以下の実施例によって詳しく説明する。

１．２−ジブロモエタン（１２，０ｇ、０．０６４ｍｏ　］）、炭酸カリウム（ １７゜６ｇ、領１２７ｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムプロミド （１，３７ｇ、０．００４３ｍｏ　Ｉ）を、トルエン（２１０ｍｌ）中における ３−ニトロカテコール（６，５９ｇ、０．０４３ｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した 。この溶液を、水を共沸除去しながら２３時間加熱還流し、室温に冷却し、２Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、 減圧下での蒸発処理に付して、橙色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー （シリカ；エーテル）によって精製して、生成物（２，５５ｇ）を得た。ｍ、　 ｐ、　５５〜５９℃。

ギ酸アンモニウム（３，４０ｇ、０．０５４ｍｏｌ）および１０％パラジウム／ 炭素（１，４４ｇ）を、メタノール（１５ｍｌ）中における実施例１の生成物（ ２゜４５ｇ、０．０１３５ｍｏ　ｌ）の攪拌溶液に添加した。激しい泡立ちが止 んだ後、この混合物を濾過し、減圧下での蒸発処理に付し、アセトニトリルと共 にすり砕いた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ；エーテル）によって精製し て、生成物（１，５１ｇ）を得た。

クロロベンゼン（２０ｍ　ｌ　）中における実施例２の生成物（１，５０ｇ、　 ０．０１０ｍｏｌ）およびビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（１，７７ｇ 、０．０１ｍｏｌ）の溶液を、２４時間加熱還流し、室温に冷却し、減圧下での 蒸発処理に付した。白色の固形物を水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）に溶 解し、酢酸エチル（３Ｘ　５０ｍ　ｌ　）中に抽出した。この抽出物を（ＭｇＳ Ｏ４で）乾燥させ、減圧下での蒸発処理に付して、生成物（２，００ｇ）を得た 。

ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中における実施例３の生成物（０，１ｍｏ １）、２−ブロモクロロエタン（０，１ｍｏ　Ｉ）、およびジ−イソプロピルエ チルアミン（０，１ｍｏ　Ｉ）の溶液を、２４時間攪拌し、水（５００ｍ　ｌ　 ）中に注ぎ込む。この混合物を水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル（３ Ｘ　２５０ｍ１）で抽出し、抽出物を水（２Ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳ Ｏ４で）乾燥させ、減圧下での蒸発処理に付す。残渣をクロマトグラフィー（シ リカ：酢酸エチル）によって精製して、生成物を得る。

ブチルリチウム（ヘキサン中の１．５Ｍ＋５ｍ１）を、アルゴン下、乾燥トルエ ン（１６ｍ　ｌ　）中における２、　３．４．５．６．７−ヘキサヒドロ−１− フェニルアセチル−ＩＨ−アゼピン（１，４８ｇ、６．８ｍｍｏ　］）およびジ イソプロピルアミン（２，０ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、温度を８℃以 下に維持しながら５分間にわたって滴下する。この混合物を０℃で１時間攪拌し 、乾燥トルエン（４ｍｌ）中における実施例４の生成物（６，８ｍｍｏ　Ｉ）の 溶液を滴下する。この混合物を０℃〜２０℃で１８時間攪拌し、水（５０ｍ　ｌ 　）を添加する。層を分離し、水相を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出する。

合わせた有機相を減圧下で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（ノリ力、 酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を遊離塩基として得る。

ジメチルホルムアミド（２０ｍ　ｌ　）中における実施例３の生成物（６，６１ ｇ。

０．０３ｍｏり、２−ブロモエタノール（３，７５ｇ、０．０３ｍｏ　］）、お よびトリエチルアミン（３，５３ｇ、０．０３５ｍｏ　］）の溶液を１８時間攪 拌し、水（３００ｍｌ）中に注ぎ込んだ。この混合物を水酸化ナトリウムで塩基 性化し、ジクロロメタン（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出し、抽出物を水（２Ｘ５００ ｍｌ）で洗浄し、（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で）乾燥させ、減圧下での蒸発処理に付し て、油状物を得た。

酢酸エチル中におけるこの油状物の溶液を、エーテル塩酸（ｅｔｈｅｒｅａｌ　 ｈｙｄｒｏｇｅｎｃｈｌｏｒｉｄｅ）て酸性化した。沈殿物を濾過し、アセトニ トリルと共にすり砕いて、生成物の塩酸塩（４，０３ｇ）を白色の固形物として 得た。

クロロホルム（１００ｍｌ）中における実施例６の生成物（４，０３ｇ、　０． ０１２ｍｏｌ）の溶液を、塩化チオニル（６，５２ｇ、０．５５ｍｏ＋）の滴下 によって処理し、６０時間攪拌し、減圧下での蒸発処理に付し、残渣を水（２０ ０ｍｌ）に溶解した。この溶液を水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタ ン（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出し、抽出物を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、減圧下で の蒸発処理に付して、生成物（２，７０ｇ）を褐色の油状物として得た。

実施例８ ２．３．４．５．６．７−ヘキサヒドロ−１−ｆ４−［１−［４−（２，３−ジ ヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジニル］］〜２−フェニ ルブチリル）−ＩＨ−アゼピン無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２０ｍ１） 中における水素化カリウム（１，６８ｇ、０．０４２ｍｏ　ｌ）の攪拌懸濁液を 、アルゴン下、ＤＭＦ　（１０ｍｌ）中における２、　３．４．５．６．７−ヘ キサヒドロ−１−フェニルアセチル−ＩＨ−アゼピン（２，１７ｇ、０．０１ｍ ｍｏりの溶液の滴下によって処理した。この混合物を１時間攪拌し、ＤＭＦ（１ ０ｍｌ）中における実施例７の生成物（２，７ｇ、０．００９６ｍｍｏ　ｌ）の 溶液を滴下した。この混合物を１８時間攪拌し、水（１０ｍｌ）の滴下によって 処理し、減圧下での蒸発処理に付した。残渣を０、ｌＮ−ＮａＯＨ（２００ｍｌ ）中に取り、酢酸エチル（３Ｘ１００ｍｌ）て抽出した。抽出物を（ＭｇＳＯ４ て）乾燥させ、減圧下での蒸発処理に付して、油状物を得た。この油状物はクロ マトグラフィー（アルミナ；ジ−イソプロピルエーテル）によって精製した。生 成物はエーテル塩酸を用いて白色の非結晶性固形物を沈殿させることによって、 塩酸塩として単離した（０．３９　ｇ）。ｍ、　ｐ、　１０２〜１０８℃。（実 測値：Ｃ，６３，７：８．　７．８＋Ｎ、７．７．計算値（Ｃ２８Ｈ３７Ｎ　ｓ 　Ｏ、・ＨＣＩ・１！／るＨ２Ｏとして）：Ｃ，６３，８：）（、７，８：Ｎ、 ８．０％）。

国際調査報告 ｌｓ＋、、−一−ッ　ＰＣＴ／ＧＢ　９２１０２２２８フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５３５ 　ＡＡＥ　９４５４−４ＣＣＯ７Ｄ　２６５／３６　９２８３−４Ｃ３０７／７ ９　８２１７−４Ｃ ３１１１０８９３６０−４Ｃ ３１１／２０　９３６０−４Ｃ ３１１／２２　９３６０−４Ｃ ３１１１５８９３６０−４Ｃ ３１７／４６　９４５４−４Ｃ ３１７／６６　９４５４−４Ｃ ３１９／１８　９４５４−４Ｃ ３１９／２０　９４５４−４Ｃ ３２１／１０　９４５４−４Ｃ ４０５１０４２４１７６０２−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ。

ＨＵ、Ｊ　Ｐ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＯ，ＮＺ 、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＵＳＩ

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ａは、所望により１個または それ以上の低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１または２のアルキレ ン鎖であり、Ｚは、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、酸素原子を含有するヘテロ環式環は合計５〜７個の環メンバーを含み、 該ヘテロ環式環は飽和または不飽和であり、所望により置換されており、また、 所望により、図示の酸素原子に加えて、１個またはそれ以上のヘテロ環メンバー を含む］で示される二環式の酸素含有基であり、Ｒは、水素、あるいは１または ２個の同一または異なる低級アルキル基を表し、Ｒ１は、アリール基またはアリ ール（低級）アルキル基であり、Ｒ２は、水素または低級アルキルであり、Ｒ３ は、水素、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル、シ クロアルキル（低級）アルキル、アリールまたはアリール（低級）アルキル、あ るいは Ｒ２およびＲ３は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、さらにヘテ ロ原子を含んでいてもよい飽和ヘテロ環式環を表し、Ｒ４は、水素、あるいは低 級アルキル、ハロゲン、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、ニトリル、オキソ、ヒ ドロキシ、（低級）アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、（低級）アルコ キシ（低級アルキル）、低級アルカノイルオキシ（低級アルキル）、（低級）ア ルキルカルボニル、（低級）アルキルカルボニル（低級）アルキル、カルボキサ ミド、アミノ、アシルアミノ、（低級）アルキルアミノまたはジ（低級）アルキ ルアミノから選択される１種またはそれ以上の同一または異なる置換基を表す］ で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩。
2. ２．Ｚが式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）▲数式、化学式、表等があり ます▼（ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）▲数式、化学式、表等が あります▼（ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）▲数式、化学式、表 等があります▼（ｊ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｋ）［式中、Ｒ４は 請求項１と同意義であり、Ｒ５はＲ４の定義を有し、Ｘは−Ｓ−、−ＮＲ２−（ ここで、Ｒ２は水素または低級アルキル）または−ＣＯ−である］を有する請求 項１記載の化合物。
3. ３．Ａがエチレンである請求項１または２記載の化合物。
4. ４．Ｒ２が水素、Ｒ３がｔｅｒｔ−アルキルまたはシクロアルキルであるか、あ るいは−ＮＲ２Ｒ３がピペリジノまたはヘキサヒドロアゼピノ環である請求項１ 〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. ５．Ｚが請求項２で定義される式（ａ）を有し、Ｒ４およびＲ５が共に水素であ るか、あるいは一方が水素であり、他方がヒドロキシメチルである請求項１〜４ のいずれか１項に記載の化合物。
6. ６．２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−（４−［１−［４−（２，３ −ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジニル］］−２−フ ェニルブチリル）−１Ｈ−アゼピンまたはその医薬上許容される酸付加塩である 請求項１記載の化合物。
7. ７．（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、ＺおよびＲは請求項１と同 意義］で示されるピペラジン化合物を、基：−Ａ−ＣＨＲ１・ＣＯＮＲ２Ｒ３（ ＩＩＩ）［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１と同意義］を与えるアル キル化剤でアルキル化するか、 （ｂ）式： ＮＨＲ２Ｒ３（ＶＩ） ［式中、Ｒ２およびＲ３は請求項１と同意義］で示されるアミンを、式：▲数式 、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）［式中、Ｚ、Ａ、ＲおよびＲ１は請求項 １と同意義］で示される酸で、あるいはそのアシル化誘導体でアシル化するか、 （ｃ）式（ＶＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）［式中、Ｚ、ＡおよびＲは請求 項１と同意義であり、Ｘは脱離基である］で示される化合物を、式： Ｒ１ＣＨ２ＣＯＮＲ２Ｒ３（ＩＸ） ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１と同意義］で示されるアミドのアニオ ンと反応させるか、 （ｄ）請求項１記載の化合物をエナンチオマーに分割するか、（ｅ）請求項１記 載の塩基を医薬上許容される塩に変換するか、あるいは医薬上許容される塩を遊 離塩基に変換することからなる請求項１記載の化合物を製造する方法。
8. ８．医薬上許容される担体と組み合わせた請求項１記載の化合物からなる医薬組 成物。
9. ９．前記化合物が請求項７に記載の方法によって製造される請求項８記載の医薬 組成物。
10. １０．請求項１記載の化合物を医薬上許容される担体と組み合わせることからな る医薬組成物を製造する方法。
11. １１．５−ＨＴ１Ａ拮抗物質として用いられる請求項１記載の化合物。
12. １２．抗うつ薬、血圧降下薬、睡眠／覚醒周期、摂食行動または性的機能を調節 したり、不安症または認識障害を治療するための薬剤として用いられる請求項１ 記載の化合物。