JPH09506884A - ５ｈｔ▲下１ｄ▼アンタゴニスト活性を有するジヒドロベンゾフラニル−ビフェニルカルボキシアミド - Google Patents

５ｈｔ▲下１ｄ▼アンタゴニスト活性を有するジヒドロベンゾフラニル−ビフェニルカルボキシアミド

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JPH09506884A JP7517162A JP51716295A JPH09506884A JP H09506884 A JPH09506884 A JP H09506884A JP 7517162 A JP7517162 A JP 7517162A JP 51716295 A JP51716295 A JP 51716295A JP H09506884 A JPH09506884 A JP H09506884A
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ガスター，ララミー・メアリー
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スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 一連の化合物が見いだされ、５ＨＴ1Dアンタゴニスト活性を示すことが判明した。本発明において、式（Ｉ）： ［式中、Ｐは酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ないし７員複素環であり；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、例えば、独立して、水素、ハロゲンまたはＣ1-6アルキルであり；Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アラルキル、または結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する所望により置換されていてもよい５ないし７員複素環を形成し；ＡはＣＯＮＨまたはＨＮＣＯであり；Ｂは、例えば、−(ＣＨ2)p−または−Ｏ(ＣＨ2)q−（ここに、ｐは２または３であり、ｑは１、２または３である）であり；ｍは１ないし４であり；ＤはＯ、Ｓ、ＳＯ，ＳＯ2、ＮＲ10、ＣＲ4＝ＣＲ5またはＣＲ4Ｒ5を意味する］で示される化合物またはその塩が得られる。これらの化合物の製法および該化合物を含有する医薬組成物もまた開示されている。該化合物は種々のＣＮＳ障害の治療にて有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ５ＨＴ1Dアンタゴニスト活性を有するジヒドロベンゾフラニル− ビフェニルカルボキシアミド 本発明は新規アミド誘導体、その調製法およびこれを含有する医薬組成物に関 する。 ＥＰＡ０５３３２６６／７／８は５ＨＴ1Dレセプター拮抗活性を有するとされ る一連のベンズアニリド誘導体を開示する。これらの化合物は、種々のＣＮＳ障 害の治療に有用であるとされる。 構造的に異なる種類の化合物が見いだされ、これらは５ＨＴ1D拮抗活性を示す ことが判明した。したがって、第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）： ［式中、 Ｐは酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する ５ないし７員複素環であり、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シク ロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、アシル、アリール、ア シルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ2Ｒ8、Ｃ ＯＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10（ここに、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立して水素またはＣ1-6 アルキルである）であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり； Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アラルキル、または結合し ている窒素原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される１または ２個のヘテロ原子を含有する所望により置換されていてもよい５ないし７員複素 環を形成し； ＡはＣＯＮＨまたはＨＮＣＯであり； Ｂは−(ＣＲ11Ｒ12)p−または−Ｏ(ＣＲ11Ｒ12)q−（ここに、Ｒ11およびＲ12は 、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり、ｐは２または３であり、ｑは１ 、２または３である）であり； ｍは１ないし４であり； Ｄは酸素、Ｓ(Ｏ)n（ここに、ｎは０、１または２である）であるか、またはＤ はＮＲ10（ここに、Ｒ10は水素またはＣ1-6アルキルである）であるか、または ＤはＣＲ4＝ＣＲ5またはＣＲ4Ｒ5（ここに、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素ま たはＣ1-6アルキルである）を意味する］ で示される化合物またはその塩を提供する。 Ｃ1-6アルキル基は、単独であっても、あるいは他の基の一部としてであって も、直鎖または分枝鎖であってもよい。 適当には、Ｐは酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原 子を含有する５ないし７員複素環である。適当な複素環の例は、ピリジル、チエ ニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、ジアゾリル、イミダゾリル、オキサジ アゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリ ミジルおよびピラジニルを包含する。複素環は、炭素原子または、存在するなら ば窒素原子により分子の残りの部分に結合しうる。好ましくは、Ｐはオキサジア ゾリルである。 適当には、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル 、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、アシル、 アリール、アシルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、 ＣＯ2Ｒ8、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10（ここに、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立し て、水素またはＣ1-6アルキルである）である。好ましくは、Ｒ1およびＲ2はＣ1 -6 アルキル、特にメチルである。好ましくは、Ｒ3は水素である。 適当には、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルである。好 ましくは、Ｒ4およびＲ5は両方とも水素である。 適当には、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アラルキル、 または結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択さ れる１または２個のヘテロ原子を含有する所望により置換されていてもよい５な いし７員複素環を形成する。Ｒ6およびＲ7複素環の例は、モルホリン、ピペラジ ンおよびピペリジンを包含する。Ｒ6およびＲ7アラルキル基の例は、ベンジルを 包含する。このような環に対する任意の置換基はＣ1-6アルキルを包含する。好 ましくは、Ｒ6およびＲ7は両方ともＣ1-6アルキル、特にメチルである。 適当には、ＡはＣＯＮＨまたはＨＮＣＯであり、好ましくはＡはＣＯＮＨであ る。 適当には、Ｂは−(ＣＲ11Ｒ12)p−または−Ｏ(ＣＲ11Ｒ12)q−（ここに、Ｒ11 およびＲ12は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり、ｐは２または３で あり、ｑは１、２または３である）である。好ましくは、Ｂは−(ＣＲ11Ｒ12)p −（ここに、Ｒ11およびＲ12は両方とも水素であり、ｐは２である）、すなわち Ｂはジヒドロベンゾフラン環の一部を形成する。 適当には、Ｄは酸素、Ｓ(Ｏ)n（ここに、ｎは０、１または２である）である か、またはＤはＮＲ10（ここに、Ｒ10は水素またはＣ1-6アルキルである）であ るか、またはＤはＣＲ4＝ＣＲ5またはＣＲ4Ｒ5（ここに、Ｒ4およびＲ5は、独立 して、水素またはＣ1-6アルキルである）である。好ましくは、Ｄは酸素、ＮＨ またはＣＨ2である。 適当には、ｍは１ないし４であり、好ましくはｍは２である。 −Ｄ(ＣＲ4Ｒ5)mＮＲ6Ｒ7基はフェニル環のいかなる適当な位置にも結合でき る。好ましくは−Ｄ(ＣＲ4Ｒ5)mＮＲ6Ｒ7はアミド結合に対してメタである。Ｒ1 、Ｒ2およびＲ3基もいかなる適当な位置にも結合できる。 本発明の特に好ましい化合物は以下のものを包含する： Ｎ−[７−[(２−ジメチルアミノエチル)アミノ]−２,３−ジヒドロベンゾフラン −５−イル]−２'−メチル−４'−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール− ３−イル)ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−[７−(２−ジメチルアミノ)エトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５− イル]−２'−メチル−４'−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イ ル)ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−[７−(３−ジメチルアミノプロピル)−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５− イル]−２'−メチル−４'−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イ ル)ビフェニル−４−カルボキサミド、 またはその医薬上許容される塩。 好ましい式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬上許容される塩である。これらは、塩 酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩 、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸 塩などの酸付加塩を包含する。 ある種の式（Ｉ）の化合物は立体異性体の形態で存在しうる。本発明は式（Ｉ ）の化合物のすべての幾何および光学異性体ならびにラセミ体を含むその混合物 を包含すると考えられる。互変異性体およびその混合物も本発明の一態様を形成 する。 さらに別の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物の製法であって、 （ａ）式（II）： の化合物と、式（III）： 化合物 ［式中、Ｂ、Ｄ、ｍ、Ｐ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は式（Ｉ） において定義したとおりであり、Ｒ13およびＲ14はＡ基を形成するのに必要な適 当な官能基を含有する］ との反応； および所望によりその後いかなる順序でも； ・式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換し； ・医薬上許容される塩を形成する ことからなる方法を提供する。 適当には、Ｒ13またはＲ14の一方は活性化カルボン酸誘導体、例えばアシルハ ライドまたは酸無水物であり、他方はアミン基である。式（II）または（III） の活性化化合物はまた、対応するカルボン酸の、カルボニルジイミダゾール、ジ シクロヘキシルカルボジイミドまたはジフェニルホスホリルアゾールなどのカッ プリング試薬との反応によっても調製できる。好ましくは、Ｒ13またはＲ14はＣ ＯＬ基である（ここにＬはハロ、特にクロロである）。 式（II）および（III）の化合物を典型的には一緒にＤＭＦ、ＴＨＦまたはジ クロロメタンなどの不活性有機溶媒中、周囲温度または高温で、アルカリ金属水 酸化物、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で反応させる。 式（II）の中間体化合物はＥＰＡ５３３２６６／７／８に概要を示した様な標 準法を用いて調製できる。式（III）の中間体化合物は通例の化学作用を用いて 調製できる。ある種の式（II）および（III）の化合物は新規であり、本発明の さらに別の態様をなす。 当業者には、前記工程のうちいくつかの工程中には、反応性置換基を保護する 必要があることは理解できよう。標準的保護および脱保護技術を用いることがで きる。例えば、第一アミンはフタルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニ ルまたはトリチル誘導体として保護できる。これらの基は当業界で周知の常法に より除去できる。 カルボン酸基はエステルとして保護できる。アルデヒドまたはケトン基はアセ タール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護できる。脱保 護は標準的条件を用いて達成される。 式（Ｉ）の化合物は標準法を用いてさらに別の式（Ｉ）の化合物に変換できる 。例えば、Ｒ6およびＲ7が両方とも水素であるかまたはＲ6またはＲ7の一方が水 素であり、他方がＣ1-6アルキルである化合物を標準的アルキル化技術を用いて 、Ｒ6およびＲ7が両方ともＣ1-6アルキルである化合物に変換できる。 ５ＨＴ1D拮抗物質、特に本発明の化合物は、ＣＮＳ障害、例えば鬱病、季節的 効果障害および気分変調を含む情緒障害；全身化不安、パニック障害、広場恐怖 症、社会恐怖症、強迫障害および外傷後ストレス障害を含む不安障害；痴呆、健 忘症および年齢に伴う記憶損傷を含む記憶障害；ならびに神経性食欲不振および 神経性貧食症を含む飲食行為の障害などの治療において有用であることが期待さ れる。他のＣＮＳ障害はパーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、神経弛 緩薬誘発のパーキンソン症候群および遅発性ジスキネジア、ならびに他の精神医 学的障害を包含する。 ５ＨＴ1D拮抗物質、および特に本発明の化合物は、高プロラクチン血症などの 内分泌障害の治療、（特に大脳脈管系における）血管痙攣および高血圧症、なら びに運動性および分泌の変化が関与する胃腸管における障害の治療においても有 用である。該化合物はまた性機能不全の治療においても有用である。 したがって、本発明は療法において用いる一般式（Ｉ）の化合物またはその生 理学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。 本発明はまた、前記障害の治療において用いる一般式（Ｉ）の化合物またはそ の生理学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。 別の態様において、本発明は前記障害の治療用医薬の製造に関する一般式（Ｉ ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。 さらに別の態様において、本発明はこのような治療を必要とする患者に有効量 の一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を投与す ることからなる前記障害の治療法を提供する。 特に、本発明は鬱病の治療または予防において用いる一般式（Ｉ）の化合物ま たはその生理学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。 当業者にとって、本発明の化合物を１またはそれ以上の他の治療薬、例えば別 の抗うつ薬と合わせて有利に用いることができることは明らかであろう。 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許 容される担体とからなる医薬組成物も提供する。 本発明の医薬組成物は、適当には周囲温度および大気圧で混合することにより 調製されるが、通常、経口、非経口または経直腸投与に適し、したがって錠剤、 カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、トローチ、復元可能な散剤、注射また は注入可能な溶液または懸濁液または坐剤の形態である。経口投与可能な組成物 が一般に好ましい。 経口投与用錠剤およびカプセルは単位投与形態であり、通常の賦形剤、例えば 結合剤、増量剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤などを含有する 。錠剤は通常の製薬慣習で周知の方法にしたがって被覆してもよい。 経口液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロッ プ、またはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適 当なビヒクルで復元する乾燥製品としてもよい。このような液体製剤は、懸濁化 剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、保存剤、および望まし いならば通常の矯味矯臭剤または着色剤等の通常の添加剤を含んでもよい。 非経口投与の場合、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌 ビヒクルを用いて流体単位投与形を調製する。化合物は、用いたビヒクルおよび 濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解させるかのいずれかとすることがで きる。溶液の調製においては、化合物を注射用に溶解し、適当なバイアルまたは アンプル中に充填し、密封する前にろ過滅菌する。有利には、局所麻酔薬、保存 剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクル中に溶解する。安定性を向上させ るために、組成物をバイアル中に充填した後凍結し、水を真空下に除去できる。 非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁させ、滅菌を濾過 により行うことができない以外は実質的に同様の方法で調製する。化合物を滅菌 ビヒクル中に懸濁させる前に酸化エチレンに接触させることにより滅菌できる。 有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に配合して、化合物の均質な分散 を促進する。 組成物は０.１％ないし９９重量％、好ましくは１０ないし６０重量％の活性 物質を投与法に応じて含んでもよい。 前記障害を治療するのに用いる本発明の化合物の量は、治療する障害の重篤度 ならびに患者の体重および他の類似の要因に応じて通常どおり変化する。しかし 、一般的目安として、適当な単位投与量は、０.０５〜１０００ｍｇ、より適当 には１.０〜２００ｍｇであり、このような単位投与量を１日に１回以上、例え ば１日に２回または３回投与する。このような療法は数週間または数カ月に及ぶ 。 以下の実施例を用いて本発明の化合物の製法を説明する。 記載例１ ２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（Ｄ１） ＥＰ−Ａ−３０７１７２、実施例１５に概要を示した方法にしたがって、２, ３−ジヒドロベンゾフラン（１０.７３ｇ）を標記化合物（Ｄ１）（６ｇ、４１ ％）に変換した。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＮＣＤＣl3） δ（ｐｐｍ）：８.７６（ｂｒs,１Ｈ）、７.８２（ｄ,１Ｈ）、７.４２（ｄ,１ Ｈ）、６.９５（ｔ,１Ｈ）、４.８（ｔ,２Ｈ）、３.３（ｔ,２Ｈ） 記載例２ ７−（トリフルオロアセチルアミノ）−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ２） ２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（Ｄ１）（１.４２ｇ）をトリ フルオロ酢酸（５０ｍｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）の混合物中 に溶解した。室温で１.５時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、アジ化ナト リウム（７８８ｍｇ、１.４当量）で数回にわけて処理し、次にアルゴン雰囲気 下、室温で２日間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨＣl3および 水間で分配した。有機相をＫ2ＣＯ3（ａｑ）で洗浄し、乾燥し（Ｎa2ＳＯ4）、 溶媒を減圧下で蒸発させて、灰白色結晶性物質の標記化合物を得た（１.６４ｇ 、８２％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl3） δ（ｐｐｍ）：７.８５−８.２（ｍ,２Ｈ）、７.０５（ｄ,１Ｈ）、６.８９（ｔ ,１Ｈ）、４.６５（ｔ,２Ｈ）、３.２８（ｔ,２Ｈ） 記載例３ ７−アミノ−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ３） ７−（トリフルオロアセチルアミノ）−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ２ ）（１.６ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）および１０％ＮaＯＨ（３ｍｌ）中溶液 を２４時間還流温度に加熱した。混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルおよび 水間で分配した。有機相を乾燥し（Ｎa2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で蒸発させて、 淡オレンジ色油状の標記化合物を得（９００ｍｇ、９６％）、これは静置すると 結晶化した。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl3） δ（ｐｐｍ）：６.４４−６.７５（ｍ,３Ｈ）、４.５７（ｔ,２Ｈ）、３.５５（ ｂｒ ｓ,２Ｈ）、３.２（ｔ,２Ｈ） 記載例４ ７−アミノ−５−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ４） 硝酸カリウム（８.６ｇ）を１／２時間かけて、７−アミノ−２,３−ジヒドロ ベンゾフラン（Ｄ３）（１０ｇ）の濃硫酸（７５ｍｌ）中溶液に５〜１０℃で数 回にわけて添加した。得られた溶液をさらに２時間攪拌し、次に氷に添加し、４ ０％ＮaＯＨで塩基性にし、酢酸エチル中に抽出した。有機相を乾燥し（Ｎa2Ｓ Ｏ4）、溶媒を減圧下で蒸発させて、赤／褐色泡状の標記化合物を得た（１０.１ ｇ、７６％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl3） δ（ｐｐｍ）：７.５９（ｓ,１Ｈ）、７.４９（ｓ,１Ｈ）、４.７２（ｔ,２Ｈ） 、 ３.８１（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、３.２６（ｔ,２Ｈ） 記載例５ ７−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ−５−ニトロ−２,３−ジヒドロベン ゾフラン（Ｄ５） ７−アミノ−５−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ４）（２ｇ）の エタノール（６０ｍｌ）中溶液を塩化２−ジメチルアミノエチル塩酸塩（３.３ ６ｇ）および過剰の炭酸ナトリウム（６ｇ）で処理し、アルゴン雰囲気下で４日 間還流温度で加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水およびクロロホルム 間で分配した。有機相を乾燥し（Ｎa2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させて油状物を得 、これをシリカ上クロマトグラフィーにかけ、メタノールおよびクロコホルムで 溶出して、粘稠性赤色油状の標記化合物を得た（４１６ｍｇ、１５％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl3） δ（ｐｐｍ）：７.５５（ｓ,１Ｈ）、７.３５（ｓ,１Ｈ）、４.７３（ｔ,２Ｈ） 、４.５（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、３.３５−３.１５（ｍ,４Ｈ）、２.６（ｔ,２Ｈ） 、２.２６（ｓ,６Ｈ） 記載例６ （５−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−7−イル）−（２−ジメチルアミ ノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ６） ７−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ−５−ニトロ−２,３−ジヒドロベ ンゾフラン（Ｄ５）（４１６ｍｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中溶液をジ炭 酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４３３ｍｇ）およびトリエチルアミン（０.２５ｍｌ ）で処理し、アルゴン雰囲気下で２４時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、乾燥 し（Ｎa2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で蒸発させて標記化合物を得た（４０５ｍｇ、 ７０％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl3） δ（ｐｐｍ）：８.０（ｓ,１Ｈ）、７.９１（ｓ,１Ｈ）、４.７（ｔ,２Ｈ）、 ３.６（ｔ,２Ｈ）、３.２９（ｔ,２Ｈ）、２.３６（ｔ,２Ｈ）、２.１５（ｓ,６ Ｈ）、１.３５（ｂｒ ｓ,９Ｈ） 記載例７ （５−アミノ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−7−イル）−（２−ジメチルアミ ノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ７） （５−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−7−イル）−（２−ジメチルア ミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ６）（３８７ｍｇ）の エタノール（５０ｍｌ）中溶液を１０％炭素上パラジウム上で２時間、大気圧下 、室温で水素添加した。触媒を濾過することにより除去し、濾液を減圧下で蒸発 させて褐色油状の標記化合物を得た（２６０ｍｇ、７３％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl3） δ（ｐｐｍ）：６.５４−６.２１（ｍ,２Ｈ）、４.５１（ｔ,２Ｈ）、３.６９（ ｔ,２Ｈ）、３.３９−２.９９（ｍ,４Ｈ）、２.５（ｔ,２Ｈ）、２.２８（ｓ,６ Ｈ）、１.４４（ｂｒ ｓ,９Ｈ） 記載例８ ７−アセチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ８） ２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（Ｄ１）（２ｇ）の乾燥ジエ チルエーテル（１００ｍｌ）中冷却懸濁液に、メチルリチウム（ジエチルエーテ ル中１.５Ｍ溶液１６.２ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で滴下した。混合物を室温で １８時間攪拌し、５Ｎ塩酸（５０ｍｌ）に添加し、酢酸エチル中に抽出した。有 機相を炭酸カリウム、次に水で洗浄し、乾燥し（Ｎa2ＳＯ4）した。溶媒を減圧 下で蒸発させて薄層レモン色固体の標記化合物を得た（１.５ｇ、７６％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl3） δ（ｐｐｍ）：７.６９（ｄ,１Ｈ）、７.３５（ｄ,１Ｈ）、６.８９（ｔ,１Ｈ） 、４.７（ｔ,２Ｈ）、３.２５（ｔ,２Ｈ）、２.６１（ｓ,３Ｈ） 記載例９ ７−アセチル−５−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ９） 記載例４に概要を示した方法を用いて、７−アセチル−２,３−ジヒドロベン ゾフラン（Ｄ８）（５００ｍｇ）をクリーム色粉末の標記化合物に変換した（５ １６ｍｇ、８１％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl3） δ（ｐｐｍ）：８.６５（ｓ,１Ｈ）、８.２（ｓ,１Ｈ）、４.９１（ｔ,２Ｈ）、 ３.３６（ｔ,２Ｈ）、２.６５（ｓ,３Ｈ） 記載例１０ ７−ヒドロキシ−５−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ１０） ７−アセチル−５−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ９）（５００ ｍｇ）のクロロホルム（３ｍｌ）中溶液を触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を含 有するクロロホルム（８ｍｌ）中ｍ−クロロ過安息香酸（８３ｍｇ）に添加した 。さらにペルオキシ酸（８３ｍｇ）を２４時間後添加し、さらに２４時間後４０ ０ｍｇ添加した。アルゴン雰囲気下、室温で３日間攪拌後、反応混合物を炭酸水 素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発さ せて、アセトキシ中間体を得た。これを４０％水酸化ナトリウム（５ｍｌ）を含 有するエタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、室温で３０分間攪拌する。混合物を ５Ｎ塩酸で酸性にし、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水およびクロロホルム間 で分配した。有機相を乾燥し（Ｎa2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣 をシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、６０°〜８０°ガソリン−エーテルお よび酢酸エチルで溶出して、標記化合物を得た（２９４ｍｇ、６７％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl3） δ（ｐｐｍ）：７.８−７.６７（ｍ,２Ｈ）、５.５９（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、４.８ （ｔ,２Ｈ）、３.３２（ｔ,２Ｈ） 記載例１１ ７−（２−ジメチルアミノ）エトキシ−５−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾフ ラン（Ｄ１１） ７−ヒドロキシ−５−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ１０）（２ ８０ｍｇ）のジメトキシエタン（２０ｍｌ）中溶液を塩化２−ジメチルアミノエ チル塩酸塩（４８８ｍｇ）および過剰の炭酸ナトリウム（３ｇ）で処理し、アル ゴン雰囲気下で１８時間還流温度に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を 水および酢酸エチル間で分配した。有機相を乾燥し（Ｎa2ＳＯ4）、溶媒を減圧 下で蒸発させて黄色油状物を得た。これを５Ｎ塩酸中に溶解し、酢酸エチルで洗 浄した。酸性相を炭酸カリウムで塩基性にし、酢酸エチル中に抽出した。有機相 を水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）した。溶媒を減圧下で蒸発させて黄色結晶性 物質の標記化合物を得た（２８４ｍｇ、７３％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl3） δ（ｐｐｍ）：７.８（ｓ,１Ｈ）、７.７１（ｓ,１Ｈ）、４.８（ｔ,２Ｈ）、４ .２（ｔ,２Ｈ）、３.３１（ｔ,２Ｈ）、２.８（ｔ,２Ｈ）、２.３６（ｓ,６Ｈ） 記載例１２ ５−アミノ−７−（２−ジメチルアミノ）エトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフ ラン（Ｄ１２） 記載例７に概要を記載した方法を用いて、７−（２−ジメチルアミノ）エトキ シ−５−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ１１）（２７４ｍｇ）を標 記化合物に変換した（２２７ｍｇ、９４％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl3） δ（ｐｐｍ）：６.２５（ｓ,１Ｈ）、６.１７（ｓ,１Ｈ）、４.５１（ｔ,２Ｈ） 、４.１９（ｔ,２Ｈ）、３.９５（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、３.１２（ｔ,２Ｈ）、２. ８９（ｔ,２Ｈ）、２.４４（ｓ,６Ｈ） 記載例１３ ３−ジメチルアミノ−１−（５−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７− イル）プロペン−１−オン（Ｄ１３） ７−アセチル−５−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ９）（５００ ｍｇ）を攪拌し、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（１.０ ８ｍｌ）とともに８０℃に１時間加熱し、混合物を冷却し、Ｎa2ＣＯ3および酢 酸エチル間で分配した。有機相を乾燥し（Ｎa2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で蒸発さ せて標記化合物を得た（０.５ｇ、８０％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl3） δ（ｐｐｍ）；８.６５（ｓ,１Ｈ）、８.１（ｓ,１Ｈ）、７.８５（ｄ,１Ｈ）、 ５.８８（ｄ,１Ｈ）、４.８２（ｔ,２Ｈ）、３.３（ｔ,２Ｈ）、３.１４（ｂｒ ｓ,３Ｈ）、２.９４（ｂｒｓ,３Ｈ） 記載例１４ １−（５−アミノ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−7−イル）−３−ジメチルア ミノプロペン−１−オン（Ｄ１４） 記載例７に概要を記載した方法にしたがって、３−ジメチルアミノ−１−（５ −ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）プロペン−１−オン（Ｄ １３）（５００ｍｇ）を標記化合物に変換した（４０２ｍｇ、９１％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl3） δ（ｐｐｍ）：７.８（ｄ,１Ｈ）、７.０８（ｓ,１Ｈ）、６.６９（ｓ,１Ｈ）、 ６.０１（ｄ,１Ｈ）、４.５８（ｔ,２Ｈ）、３.４１（ｂｒｓ,２Ｈ）、３.２２ −２.７２（ｍ,８Ｈ） 記載例１５ １−（５−アミノ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−ジメチル アミノプロパン−１−オン（Ｄ１５） １−（５−アミノ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−ジメチ ルアミノプロペン−１−オン（Ｄ１４）（４００ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラ ン（９ｍｌ）中溶液を水素化リチウムアルミニウム（４６ｍｇ）の乾燥テトラヒ ドロフラン（９ｍｌ）中攪拌懸濁液に０℃、アルゴン雰囲気下で添加した。混合 物をこの温度で１／４時間攪拌し、連続して水（０.０４６ｍｌ）、１０％ Ｎa ＯＨ（０.０６８ｍｌ）および水（０.１２ｍｌ）で処理した。さらに１／４時間 室温で攪拌後、混合物を多孔質珪藻土を通して濾過し、乾燥テトラヒドロフラン で洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色／オレンジ色固体の標記化合物を得 た（３５２ｍｇ、８７％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl3） δ（ｐｐｍ）：７.０（ｓ,１Ｈ）、６.８（ｓ,１Ｈ）、４.６１（ｔ,２Ｈ）、３ .４７（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、３.２１−３.１（ｍ,４Ｈ）、２.７１（ｔ,２Ｈ）、 ２.２８（ｓ,６Ｈ） 記載例１６ １−（５−アミノ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−7−イル）−３−ジメチルア ミノプロパン−１−オール（Ｄ１６） １−（５−アミノ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−7−イル）−３−ジメチル アミノプロパン−１−オン（Ｄ１５）（２.５ｇ）のエタノール（２００ｍｌ） 中溶液をホウ水素化ナトリウム（１.２２ｇ）で処理し、室温で４時間攪拌する 。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を水およびジクロロメタン間で分配した。有機 相を乾燥し（Ｎa2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去して、オレンジ／赤色固体の標 記化合物を得た（２.１２ｇ、８４％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl3） δ（ｐｐｍ）：６.７（ｓ,１Ｈ）、６.５（ｓ,１Ｈ）、５.０４−４.９５（ｍ, １Ｈ）、４.５６−４.４１（ｍ,２Ｈ）、３.４２（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、３.１（ｔ ,２Ｈ）、２.６７−２.４１（ｍ,２Ｈ）、２.２９（ｓ,６Ｈ）、１.９１−１.７ ２（ｍ,２Ｈ） 記載例１７ ７−（３−ジメチルアミノプロペニル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５− イルアミン（Ｄ１７） １−（５−アミノ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−7−イル）−３−ジメチル アミノプロパン−１−オール（Ｄ１６）（２.１２ｇ）のトリフルオロ酢酸（６ ０ｍｌ）中溶液を１０時間還流し、冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣を １０％ Ｎa2ＣＯ3および酢酸エチル間で分配し、有機相を乾燥し（Ｎa2ＳＯ4） 、溶媒を減圧下で蒸発さて、オレンジ色泡状の標記化合物を得た（２.０７ｇ、 定量的）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl3） δ（ｐｐｍ）：６.７−６.３（ｍ,４Ｈ）、４.５６（ｔ,２Ｈ）、３.７（ｄ,２ Ｈ）、３.１５（ｔ,２Ｈ）、２.７２（ｓ,６Ｈ） 記載例１８ ７−（３−ジメチルアミノプロピル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ ルアミン（Ｄ１８） 記載例７に概要を記載した方法にしたがって、７−（３−ジメチルアミノプロ ペニル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルアミン（Ｄ１７）（９７０ ｍｇ）を標記化合物に変換した（７９３ｍｇ、８１％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl3） δ：６.４６（ｓ,１Ｈ）、６.３２（ｓ,１Ｈ）、４.４９（ｔ,２Ｈ）、３.３（ ｂｒ ｓ,２Ｈ）、３.１１（ｔ,２Ｈ）、２.５８−２.４１（ｍ,４Ｈ）、２.３ ５（ｓ,６Ｈ）、１.９１−１.８（ｍ,２Ｈ） 実施例１ Ｎ−［７−［（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］−２,３−ジヒドロベンゾ フラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジア ゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド（Ｅ１） ２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル） ビフェニル−４−カルボン酸（ＥＰ０５３３２６８Ａ１）（１０６ｍｇ）を還流 下に過剰の塩化チオニル（３ｍｌ）中、アルゴン雰囲気下で１時間加熱し、過剰 の塩化チオニルを減圧下で蒸発させた。得られた酸塩化物をジクロロメタン（１ ０ｍｌ）中に溶解し、５−アミノ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル− （２−ジメチルアミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ７） （１１６ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍｌ）で処理した。混合物を 室温で一夜攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水性炭酸水素ナトリウム およびクロロホルム間で分配し、有機相を乾燥し（Ｎa2ＳＯ4）、溶媒を減圧下 で蒸発させた。得られた物質をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、トリフ ルオロ酢酸（４ｍｌ）とともに室温で１時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリ ウム溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎa2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で蒸発させて、半固体 を得、これをシリカ上クロマトグラフィーにかけ、メタノールおよびジクロロメ タンで溶出して、標記化合物を得た（２４ｍｇ、１３％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl3） δ（ｐｐｍ）：８.０１（ｓ,１Ｈ）、７.９９−７.９（ｍ,３Ｈ）、７.８５（ｓ ,１Ｈ）、７.４５（ｄ,２Ｈ）、７.３５（ｄ,１Ｈ）、６.９７（ｓ,１Ｈ）、６. ７６（ｓ,１Ｈ）、４.５８（ｔ,２Ｈ）、４.４３−４.０４（ｂｒｓ,１Ｈ）、３ .３−３.１５（ｍ,４Ｈ）、２.６８（ｓ,３Ｈ）、２.５９（ｔ,２Ｈ）、２.３５ （ｓ,３Ｈ）、２.２８（ｓ,６Ｈ） 実施例２ Ｎ−［７−（２−ジメチルアミノ）エトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン− ５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール− ３−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド ２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル） ビフェニル−４−カルボン酸（ＥＰ０５３３２６８Ａ１）（１６６ｍｇ）を還流 下に過剰の塩化チオニル（４ｍｌ）とともに、アルゴン雰囲気下で１時間加熱し 、過剰の塩化チオニルを減圧下で蒸発させた。得られた酸塩化物をテトラヒドロ フラン（１５ｍｌ）中に溶解し、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中５−アミノ − ７−（２−ジメチルアミノ）エトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ１２ ）（１２５ｍｇ）および水酸化ナトリウム（４５ｍｇ）の水（０.５ｍｌ）中溶 液で処理した。混合物を室温で一夜攪拌し、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。残 渣を水およびジクロロメタン間で分配し、有機相を乾燥し（Ｎa2ＳＯ4）、溶媒 を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。これをシリカ上クロマトグラフィーにか け、メタノールおよびジクロロメタンで溶出して、灰白色粉末の標記化合物を得 た（１２４ｍｇ、４５％）、融点１８０〜１℃。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl3） δ（ｐｐｍ）：８.０７（ｓ,１Ｈ）、８.０２−７.９（ｍ,４Ｈ）、７.４５（ｄ ,２Ｈ）、７.３３（ｄ,１Ｈ）、７.２５（ｓ,１Ｈ）、７.１２（ｓ,１Ｈ）、４. ６（ｔ,２Ｈ）、４.２３（ｔ,２Ｈ）、３.２３（ｔ,２Ｈ）、２.９２（ｔ,２Ｈ ）、２.７（ｓ,３Ｈ）、２.４８（ｓ,６Ｈ）、２.３２（ｓ,３Ｈ） 実施例３ Ｎ−［７−（３−ジメチルアミノプロピル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン− ５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール− ３−イル）ビフェニル−４−カルボキサミドシュウ酸塩（Ｅ３） 実施例２に概要を示した方法にしたがって、２'−メチル−４'−（５−メチル −１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボン酸（ＥＰ ０５３３２６８Ａ１）（３３５ｍｇ）および７−（３−ジメチルアミノプロピル ）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルアミン（Ｄ１８）（２５０ｍｇ） を標記化合物（１０１ｍｇ、１８％）に変換し、これをシュウ酸塩に変換した。 融点１５５〜８℃。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl3）（遊離塩基） δ（ｐｐｍ）：８.０５−７.９（ｍ,５Ｈ）、７.５８（ｓ,１Ｈ）、７.４９（ｓ ,１Ｈ）、７.４４（ｓ,１Ｈ）、７.３５（ｄ,１Ｈ）、７.１（ｓ,１Ｈ）、４.５ ８（ｔ,２Ｈ）、３.２２（ｔ,２Ｈ）、２.６８（ｓ,３Ｈ）、２.６（ｔ,２Ｈ） 、２.５１−２.４（ｍ,２Ｈ）、２.３７−２.３（ｍ,９Ｈ）、１.９６−１.８（ ｍ, ２Ｈ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＢＵ Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＢＵ ＡＣＭ 9454−4Ｃ ＡＣＭ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、 Ｐは酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する ５ないし７員複素環であり、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シク ロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、アシル、アリール、ア シルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ2Ｒ8、Ｃ ＯＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10（ここに、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素また はＣ1-6アルキルである）であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり； Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アラルキル、または結合し ている窒素原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される１または ２個のヘテロ原子を含有する所望により置換されていてもよい５ないし７員複素 環を形成し； ＡはＣＯＮＨまたはＨＮＣＯであり； Ｂは−(ＣＲ11Ｒ12)p−または−Ｏ(ＣＲ11Ｒ12)q−（ここに、Ｒ11およびＲ12は 、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり、ｐは２または３であり、ｑは１ 、２または３である）であり； ｍは１ないし４であり； Ｄは酸素、Ｓ(Ｏ)n（ここに、ｎは０、１または２である）であるか、またはＤ はＮＲ10（ここに、Ｒ10は水素またはＣ1-6アルキルである）であるか、または ＤはＣＲ4＝ＣＲ5またはＣＲ4Ｒ5（ここに、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素ま たはＣ1-6アルキルである）を意味する］ で示される化合物またはその塩。 ２．Ｐがオキサジアゾールである請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ1およびＲ2がＣ1-6アルキルである請求項２または３記載の化合物。 ４．Ｒ3が水素である請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。 ５．ＡがＣＯＮＨであり、Ｂが(ＣＨ2)2であり、Ｄが酸素、ＮＨまたはＣＨ2 である請求項１ないし４のいずれか１つに記載の化合物。 ６．ｍが２であって、Ｒ7およびＲ8が両方ともＣ1-6アルキルである請求項１ ないし５のいずれか１つに記載の化合物。 ７． Ｎ−［７−［（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］−２,３−ジヒドロベン ゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［７−（２−ジメチルアミノ）エトキシ−２,３−ジヒドロベンゾフラン −５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール −３−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド、 Ｎ−［７−（３−ジメチルアミノプロピル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン −５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール −３−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド、 またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 ８．式（Ｉ）の化合物の製法であって、 （ａ）式（II）： の化合物と、式（III）： の化合物 ［式中、Ｂ、Ｄ、ｍ、Ｐ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は式（Ｉ） において定義したとおりであり、Ｒ13およびＲ14はＡ基を形成するのに必要な適 当な官能基を含有する］との反応； および所望によりその後いかなる順序でも； ・式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換し； ・医薬上許容される塩を形成する ことからなることを特徴とする方法。 ９．療法において用いるための請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合 物。 １０．請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物と医薬上許容される担 体または賦形剤を組み合わせてなる医薬組成物。
JP7517162A 1993-12-21 1994-12-16 ５ｈｔ▲下１ｄ▼アンタゴニスト活性を有するジヒドロベンゾフラニル−ビフェニルカルボキシアミド Pending JPH09506884A (ja)

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