JPH07501812A - ４−アミノ−３−アシルキノリン誘導体およびその胃酸分泌抑制剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ４−アミノ−３−アシルキノリン誘導体およびその胃酸分泌抑制剤としての使用 発明の使用分野 本発明は新規なキノリン誘導体、該化合物の製法、該化合物の使用および該化合 物含有医薬に関する。本発明に係る化合物は医薬製造の製薬工業の分野にて用い られる。

公知技術の背景 ４−アミノ−３−アシルキノリン誘導体およびその胃酸分泌抑制剤としての使用 が欧州特許出ＦＨＥＰ−Ａ−３３０４８５に記載されている。

発明の記載 今回、以下にさらに詳細に記載されており、特に、キノリン環の８−位にある置 換基により従来の化合物と区別される化合物が、意外にも、特に有利な特性を有 することが見いだされた。

かくして、本発明は、第一の態様にて、式Ｉ（＋） ［式中、 Ｒ１は水素、ヒドロキシル（ＯＨ）　、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり 、Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ３はＣ１−４アルキルであり、 Ａはメチレン（ＣＨｘ−）　、エチレン（ＣＨｚＣＨｔ−）　、エチリデン［− ＣＨ（ＣＨＩ）］　、トリメチレン（−ＣＨｘＣＨｔＣＨｔ　）　、オキシエチ レン（−〇　ＣＨ２ＣＨ２）またはオキシドリメチレン（０−ＣＨ２ＣＨｚ　Ｃ Ｈ＊　）であり、 ＸはＣ１−６アルキレンまたはＣ７−、アルケニレンであり、Ｙはヒドロキシル （ＯＨ）またはアミノ（ＮＨ，）を意味する］で示される化合物およびその塩に 関する。

本発明の意味するところのハロゲンは、臭素、塩素、特にフッ素である。

Ｃ１−４アルキルは、炭素数１〜４の直鎮または分枝鎖状のアルキル基をいう。

例えば、ブチル、イソブチル、５ｅｅ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、 イソプロピル、エチルおよびメチル基が挙げられる。Ｃ１−４アルキル基のＲ１ および／またはＲ２は、好ましくは、メチル基である。好ましいＣｌ−４アルキ ル基のＲ３はエチル、イソプロピル、特にプロピル基である。

Ｃｌ−６アルキレンは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基をい う。例えば、メチレン（−ＣＨ，−）　、エチレン（ＣＨ２ＣＨ２）、エチリデ ン［−ＣＨ（ＣＨ３）］　、イソプロピリデン［−Ｃ（ＣＨ３）２　］　、プロ ピリデン［−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−］　、ｈリメチレン（ＣＨｔＣＨｔＣＨｚ　） 　、プロピレン［ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２］　、テトラメチレン（ＣＨ２ＣＨ２Ｃ Ｈ２ＣＨ２）、１．１−ジメチルエチレン［Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２）　、１．２ −ジメチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−］　、］１−メチルト リメチレン−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ２−］　、］２−メチルトリメチレン 　ＣＨ２ＣＨ（ＣＨｓ　）　ＣＨ２］　、ペンチリデン［−ＣＨ（Ｃ，Ｈ，）− ］、］ペンタンー３−イリデン　ＣＨ（ＣｚＨｓ）ｒｌ、ペンタメチレン（ＣＨ ２ＣＨｔ　ＣＨｔ　ＣＨ２ＣＨ２）およびヘキサメチレン［−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）基が挙げられる。そのうち、エチレン基が好ましい。

Ｃ２１アルケニレンは、炭素数１〜４の直鎮または分枝鎖状のモノまたはポリ不 飽和アルケニレン基をいう。例えば、ビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）　、プロペニ レン（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ）、イソプロペニレン［ＣＨｚＣ（＝ＣＨｚ）Ｅ、２− ブテニレン（ＣＨ２ＣＨ＝　ＣＨＣＨ１）および１，３−ブタジェニレン（−Ｃ Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）基が挙げられる。そのうち、ビニレン基が好ましい。

式Ｉの化合物は両性化合物であるため、可能な塩は酸付加塩と塩基との塩の両方 の塩である。通常、医薬処方にて用いられる無機および有機の酸および塩基の薬 理学上許容される塩を特に列挙することができる。例えば、本発明に係る化合物 を工業的規模にて製造する場合、薬理学上許容されず、最初にプロセス生成物と して得られる塩を、当業者に公知の方法により薬理学上許容される塩に変換する 。

このような塩の適当な例は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、 酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル ）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フ マル酸、コハク酸、ンユウ酸、酒石酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ　ａｃｉｄ ）　、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または３−ヒドロ キシ−２−ナフトン酸のような酸との水溶性および水不溶性の酸付加塩である。

酸は、該酸がモノ−またはポリ−官能性であるかどうかに依存して、かつ如何な る塩が望ましいかに依存して、等モル比またはその比から逸脱した割合にて塩の 調製に用いる。例えば、塩基性塩として、リチウム、ナトリウム、カリウム、カ ルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウムまたはグアニン ニウムの塩が挙げられ、また、不明細書にて、塩の調製にて塩基を等モル比また はその比から逸脱した割合にて用いることも可能である。

式Ｉの化合物のうち、選抜されるべきものは、Ｒ１が水素、ヒドロキシル（ＯＨ ）またはフッ素であり、Ｒ２がメチルであり、 Ｒ３がエチル、プロピルまたはイソプロピルであり、八がメチレン（ＣＨ２）、 エチレン（ＣＨ２ＣＨ２）　、エチリデンＥ−（ｊ（（Ｃ）（ｓ）−コまたはオ キシエチレン（−０−ＣＨ，ＣＨ２−）であり、ＸがｊチＬｉン（−ＣＨ２−） 　、Ｘ−ｆレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）　またｆｔビ＝し：、ｚ（−ＣＨ＝ＣＨ− ）であり、 Ｙがヒドロキシル（ＯＨ）である化合物およびその塩である。

式Ｉの化合物のうち、特に選抜されるべきものは、Ｒ１が、−ＮＨ−基に対して ４−位にあり、水素、ヒドロキシル（ＯＨ）またはフッ素を意味し、 Ｒ２が、−ＮＨ−基に対して２−位にあり、メチルを意味し、八がメチレン（− ＣＨ，−）またはオキシエチレン（−〇−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、 Ｘがエチレン（−ＣＨ，ＣＨ２−）であり、Ｙがヒドロキシル（ＯＨ）である化 合物およびその塩である。

置換基の特性に依存して、式■の化合物中に、１個またはそれ以上のキラル中心 が存在してもよい。本発明はすべてのエナンチオマー、ジアステレオマーならび にその混合体およびラセミ体に関する。

本発明に係る式■の化合物を、例えば、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＸおよびＹの意 義を選択することにより、以下の表１に要約する。

表１ 本発明は、さらに、本発明の化合物およびその塩の製法に関する。本発明の製法 は、式■。

１゛○Ｈ （ＩＩ） ［式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３およびＡは式（１）の記載と同意義である］で示され る化合物を、式■： （ＩＩＩ） ［式中、Ｘは式（１）の記載と同意義であり、Ｙｌは式（Ｉ）に記載されている Ｙ基であるかまたは保護されているＹ基であり、ＺはＯＨ代ドロキシル）または 適当な離脱基を意味するか、またはＹおよびＺは一緒になって酸素原子（環状無 水物）を意味する］ で示されるジカルボン酸誘導体と反応させ、所望により、得られた化合物■を塩 に変換し、または所望により、化合物■を得られた化合物Ｉの塩より遊離させる ことを特徴とする。

保護されている適当なＹ基は、当該分野の当業者に公知の保護されたヒドロキシ 基、特にペンジルオキシ基を包含する。

化合物■とジカルボン酸誘導体■の反応は、エステル化反応についての専門知識 に基づき当業者に知られている、自体公知の方法にて実施される。エステル化は 、Ｚ基の特性に依存して、脱水剤または水と化学的に結合する、例えば、ジシク ロへキンル力ルポジイミドのような試薬の存在下（Ｚ＝ＯＨである場合）、まｔ ：はＺが離脱基、例えばヘロゲン原子（特に、塩素）である場合、補助的塩基（ 例、トリエチルアミン）の存在下にて、ノオキサンまたはテトラヒドロフランの ような不活性溶媒中にて実施される。離脱基Ｚは、好ましくは、アルコキンカル ボニルオキシ基（混合無水物）、特にイソブトキシカルボニルオキシ基であり、 その場合、該反応は脱水剤をさらに添加することな（実施することができる。化 合物■を（環状）ジカルボン酸無水物Ｉ［［（ＹおよびＺが一緒になって酸素原 子を意味する）と反応させることが特に好ましい。

式■の化合物は、ＥＰ−Ａ−３３０４８５より公知である。

以下の実施例は本発明をさらに詳細に説明するものであるが、本発明を限定する ものではない。本発明は、好ましくは、実施例にて標記されている新規化合物お よび該化合物の塩に関するものである。ｍ、ｐ、は融点を意味するのに用いる。

「エーテル」はジエチルエーテルを意味するものである。

実施例１ コハク酸モノ−＋２−　［３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キ ノリン−８−イルコオキシエチル）エステルａ）３−ブチリル−４−（２−メチ ルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシニドキノ）キノリンナトリウム塩 ３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエト キノ）キノリン１．８３ｇ（５ミリモル）の缶水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ ）中溶液を、室温で、３０分間にわたって激しく撹拌しながら、水素化ナトリウ ム３００ｍｇ　（１０ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中懸濁 液に滴下する。その後、該混合物を室温でさらに２時間撹拌する。ついで、該溶 液を、直接、工程ｂ）に用いる。

ｂ）コハク酸モノ−＋２−　Ｃ３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ ）キノリン−８−イル］オキシエチルエステルＩＮ−メチルモルホリン領７ｍｌ 　（６，３ミリモル）のテトラヒト七フラノ（１０ｍ１）中溶液を、コノ１り酸 １．４９ｇ　（１２，５ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中溶 液に加え、該混合物を室温で３０分間撹拌する。つ０で、クロロギ酸イソブチル ０．８２ｍ１　（６，２５ミリ七）りのテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液 を３０分間にわたって滴下する。その後、該懸濁液を室温でさらに９０分間撹拌 する。ついで、工程ａ）にて調製した溶液を室温で３０分間にわたって滴下する 。黄色懸濁液を室温でさらに３日間撹拌する。つ（＼で、水（１５０ｍｌ）を加 え、混合物を酢酸エチル（４ｘ１５０ｍｌ）で抽出する。有機抽出液を水（２０ ０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮する。

残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相：塩化メチレン／メタノール ＝９　：　１）に付して精製する。ｍＲｆ＝０．２５のフラクションを濃縮する 。酢酸エチルから結晶化した後、標記化合物１．２１ｇ（５２％）を単離する。

ｍ、Ｉ）、：１４６−１４８℃。

実施例２ コハク酸モノ−＋２−　［３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キ ノリン−８−イル］オキシエチル）エステル３−ブチリル−４−（２−メチルフ ェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエチル）キノリン１．ＯＯｇ　（２，７ ５ミリモル）および９８に無水コノ＼り酸３．６４ｍｇ　（３，５７ミリモル） の無水テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中温合物を、還流温度下で９時間撹拌し 、その後、生成物が結晶化し始める。ジイソプロピルエーテル２０ｍ１を滴下し 、混合物を冷却し、水浴中にて１．５時間撹拌する。

黄色沈殿物を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄する。ｍ、ｐ、１６３−１ ６４°Ｃの標記化合物１．２１ｇ（９５，１％）を得る。

その反応を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキッド（２，７４ミリモル）の存在下、室 温で同様に実施すると、標記化合物のカリウム塩が得られる。

実施例３ グルタル酸モノ−＋２−　［３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ） キノリン−８−イルオキシコエチル）エステル３−ブチリル−４−（２−メチル フェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエトキン）キノリン１．ＯＯｇ　（２ ，７４ミリモル）および無水グルタル酸４０７ｍｇ（３，５７ミリモル）を実施 例２と同様に反応させた。溶液を真空下で濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加 え、ｍ、ｐ、１６０−１６１℃の標記化合物１゜２２ｇ（９２，８％）を得た。

実施例４ ３−メチルグルタル酸モノ−＋２−　［３−ブチリル−４−（２−メチルフェニ ルアミノ）キノリン−８−イルオキシ］エチル）エステル３−ブチリル−４−（ ２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン２．Ｏ Ｏｇ　（５，４９ミリモル）、９９％３−メチルグルタル酸無水物０．９１ｇ（ ６，３ミリモル）および乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）を還流温度下で２ ４時間加熱した。混合物を室温で１２時間撹拌し、氷冷し、濾過し、真空下、１ ００℃で乾燥させた。ｍ、ｐ、１６０−１６２℃の標記化合物２゜４０ｇ　（８ ８，７％）を得た。

実施例５ ３．３−ジメチルグルタル ニルアミノ）キノリン−８−イルオキシ］エチル）エステル実施例４と同様にし て、３．３−ジメチルグルタル酸無水物を用い、還流温度下で４８時間加熱し、 真空下で濃縮し、酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し た後、ｍ．ｐ．１５１−１５６℃の標記化合物（２７％）を得た。

実施例６ ２、２−ジメチルグルタル酸５ーモノ−＋２−　［３−ブチリル−４−（２−メ チルフェニルアミノ）キノリン−８−イルオキシコエチル１エステル乾燥テトラ ヒドロフラン（６０ｍｌ）中、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ ）　−８−　（２−ヒドロキシエトキノ）キノリン１．８２ｇ　（５．０ミリモ ル）および２．２−ジメチルグルタル酸無水物９３０ｍｇから、実施例４と同様 にし、酢酸エチル（２６０ｍｌ）から再結晶した後、ｍ．ｐ．１７９−１８０℃ の標記化合物２．１４ｇ　（８４．６ｇ）を得た。

実施例７ マロン酸モノ−［２−　［３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キ ノリン−８−イルオキシ］エチル）エステルマロン酸二塩化物０．５３ｍｌ　（ ５．５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を、０℃で３０分間 にわたって、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−　（２− ヒドロキシエトキシ）キノリン２．００ｇ（５．４９ミリモル）の乾燥テトラヒ ドロフラン（４０ｍｌ）中溶液に滴下し、該混合物を室温で４時間攪拌し、つい で氷／水中に注ぎ、炭酸水素ナトリウムでｐＨ５．７に緩衝化し、酢酸イソプロ ピルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。

シリカゲル（１６００ｇ）上、酢酸エチル／イソプロパツール（２　：　１）を 用いるカラムクロマトグラフィーに、つづいて濃縮およびジイソプロピルエーテ ルでの沈殿処理に付し、ｍ．ｐ．１８６−１８７°Ｃ（分解）の標記化合物１． ７ｇ（６８．８％）を得た。

実施例８ コハク酸モノ−＋２−　（３−ブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェ ニルアミノ）キノリン−８−イル）オキ／エチル）エステルａ）ベンジルコハク 酸モノ−＋２−　（３−ブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルア ミノ）キノリン−８−イル）オキ／エチル）エステルクロロギ酸イソブチル（１ ．４３ｍｌ、１１ミリモル）をベンジル水素スクシネート（２．　２　９　ｇ、 １１ミリモル）、トリエチルアミン（１．５３ｍＬ　１１ミリモル）、ジオキサ ン（１００ｍｌ）およびクロロホルム（５０ｍｌ）の混合物に加えた。得られた 懸濁液を室温で３０分間撹拌し、ついで３−ブチリル−４−（４−フルオロ−２ −メチルフェニルアミノ）−８−　（２−ヒドロキシエトキノ）キノリン（３． 　５　ｇ，　９．　２ミリモル）およびトリエチルアミン（１．５３ｍｌ。

１１ミリモル）を加え、混合物を還流温度で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ 、残渣をジクロロメタンに溶かし、水性炭酸水素ナトリウムで、ついで水で洗浄 し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー（ノリ力、ジクロロメタ ン／メタノール）およびエーテルでのトリチュレーションに付し、生成物（１． ７７ｇ、３４％）；ｍ．ｐ．１０７−１１１℃を得た。

ｂ）コハク酸モノ−＋２−　（３−ブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチル フェニルアミノ）キノリン−８−イル）オキ／エチル）エステルベンンルコハク 酸モノ＝＋２−　１：３−ブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル アミノ）キノリン−８−イル）オキシエチル）エステル（１．７ｇ。

３、０ミリモル）の氷酢酸（１００ｍｌ）中溶液を、１０％パラジウム／チャコ ール（０．　１　ｇ）上、５０ｐｓ　ｉで５時間水素添加し、ついで濾過し、溶 媒を真空下で除去した。酢酸エチルから再結晶し、生成物（１．　１　ｇ、７７ ％）を得た。

融点１７２−１７４°Ｃ０ 実施例９ コハク酸モノ−［２−　（３−ブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェ ニルアミノ）キノリン−８−イル）オキ／エチル）エステルａ）ベンノルコハク 酸モノ−＋２−（３−プロパノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリ ン−８−イル）オキ／エチル）エステルクロロギ酸イソブチル（１．９５ｍｌ、 １５ミリモル）を、ベンジル水素スクシネート（３．１２ｇ，１５ミリモル）、 トリエチルアミン（１．９５ｍｌ、１５ミリモル）、ジオキサン（１５０ｍｌ） およびクロロホルム（１００ｍｌ）の混合物に加えた。得られたせ濁液を室温で ３０分間撹拌し、ついで３−プロノ（ノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ ）−８−　（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン（３　５ｇ、１０ミリモル）お よびトリエチルアミン（１．９５ｍｌ、１５ミリモル）を加え、混合物を還流温 度で１６時間加熱した。溶媒をア発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、炭酸 水素ナトリウム水溶液で、ついで水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。エ ーテルでトリチュレートし、生成物（１．５５ｇ，２９％）を得た；ｍ．ｐ．１ ０８−１１０℃。

ｂ）コハク酸モノ−［２−　（３−プロパノイル−４−（２−メチルフェニルア ミノ）キノリン−８−イル）オキシエチル１エステルベンジルコハク酸モノ−（ ２−Ｃ３−プロパノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−イ ル）オキシエチル）エステル（１．５５ｇ，２．８７ミリモル）の氷酢酸（１０ ０ｍｌ）中溶液を、１０％パラジウム／チャコール（０．　１　ｇ）上、５Ｑｐ ｓ　ｉで５時間水素添加し、ついで濾過し、溶媒を真空下で除去した。酢酸エチ ルから再結晶し、生成物（１．０５ｇ、８１％）を得た：ｍ．ｐ．１８９ー１９ ３°Ｃ（分解）。

実施例１０ コハク酸モノ−［２−　（３−プロパノイル−４−（４−フルオロ−２−メチル フェニルアミノ）キノリン−８−イル）オキ／エチル）エステルａ）ベンノルコ ハク酸モノ−＋２−　（３−プロパノイル−４−（４−フルオロ−２−メチルフ ェニルアミノ）キノリン−８−イル）オキ／エチル）エステルクロロギ酸イソブ チル（１．４３ｍｌ、１１ミリモル）を、ベンジル水素スクシネート（２．　２ 　９　ｇ、１１ミリモル）、トリエチルアミン（１．　５　３ｍ　！、１１ミリ モル）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）およびクロロホルム（１０ｍｌ）の混 合物に加えた。得られた懸濁液を室温で２０分間撹拌し、ついで３−プロノくノ イル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−　（２−ヒドロ キシエトキン）キノリン（３．６８ｇ、１０ミリモル）を加え、該混合物を還流 温度で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、炭 酸水素ナトリウム水溶液で、ついで水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。

クロマトグラフィー（ノリ力、ジクロロメタン／メタノール）およびメタノール からの再結晶に付し、生成物（２．　９　ｇ、４７％）を得た：ｍ．ｐ．１１０ ー１１３°Ｃ。

ｂ）コハク酸モノ−＋２−　（３−プロパノイル−４−（４−フルオロ−２−メ チルフェニルアミノ）キノリン−８−イル）オキシエチル）エステルベンジルコ ハク酸モノ−＋２−　（３−プロパノイル−４−（４−フルオロ−２−メチルフ ェニルアミノ）キノリン−８−イル）オキシエチル）エステル（２゜７ｇ、４． ８ミリモル）の氷酢酸（１００ｍｌ）中溶液を、１０％パラジウム／チャコール （０，２ｇ）上、５Ｑｐｓ　ｉで３時間水素添加し、ついで濾過し、溶媒を真空 下で除去した。酢酸エチルから再結晶し、生成物（１，４ｇ、’６２％）を得た ；ｍ、ｐ、１９５−１９７℃。

商業上の有用性 式Ｉの化合物およびその塩は、該化合物を商業上有用なものとする、有効な薬理 学特性を有している。該化合物は胃酸分泌抑制を強化し、温血動物の胃および腸 にて優れた保護作用を示す。本発明に係る化合物の比較的に高い溶解性が特に重 要なことである。この高溶解性に基づいて、特定の分泌状態から本質的に独立し ている、均等かつ均一なアベイラビイリティーが得られ、広範な分散が回避され る。

ちなみに「胃および腸の保護」とは、例えば、微生物（例、へりコバフタ−・ピ ロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ）　、細菌性トキノン、薬物（ 例、ある種の抗炎症剤および抗リウマチ剤）、化合物（例、エタノール）胃酸お よびストレス状態により引き起こされ得る、胃腸疾患、特に胃腸炎症性疾患およ び病変（例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、過酸刺激性の胃または薬物的起源の 刺激性の胃）の予防および治療を！味すると解される。

本発明の化合物およびその塩は、抗潰瘍発生および抗分泌特性を測定する種々の 実験にて優れた作用を有し、したがってヒトおよび動物用医薬に用いるのに顕著 に適しており、特に、胃および／または腸の疾患の治療および／または予防する ための医薬にて用いられることが明らかにされた。

本発明は、このようにさらには、前記疾患の治療および／または予防にて用いる ための本発明の化合物およびその薬理学上許容される塩に関する。

本発明はまた、前記の疾患の治療および／または予防用に使用される医薬を製造 するための本発明に係る化合物およびその薬理学上許容される塩の使用に関する 。

本発明は、さらには、前記疾患を治療および／または予防するための本発明に係 る化合物およびその塩の使用に関する。

本発明は、さらには、１種またはそれ以上の式■の化合物および／または薬理学 上許容される塩を含有する医薬に関する。

該医薬は、自体公知な方法であり、当業者が熟知している方法により製造される 。本発明の薬理学上活性な化合物（活性化合物）は、それ自体でまたは好ましく は適当な医薬補助剤または賦形剤と組み合わせるかのいずれかで、錠剤、被覆錠 剤、カプセル、坐剤、プラスター（例、ＴＴＳとして）、エマルジョン、懸濁液 、または液剤の形態にて医薬として用いられる。その場合、活性化合物の含量は 、有利には、０．１〜９５％である。

当業者は、その専門的知識に基づいて、所望の医薬処方に適している補助剤およ び賦形剤を熟知している。溶媒、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤補助剤および他の 活性化合物賦形剤に加えて、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フ レーバー調整剤、保存剤、可溶化剤、色素または特に浸透性促進剤および複合形 成剤（例、ノクロデキストリン）を用いることができる。

活性化合物は、経口的、非経口的または経皮的に投与できる。

一般に、経口投与の場合、所望の結果を得るために、活性化合物または化合物類 を、−日の用量が約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは００５〜５ｍ ｇ／ｋｇ、特に０１〜１．５ｍｇ／ｋｇであるように、適宜、個々の用量を数回 、好ましくは１〜４回投与する。非経口治療の場合、同様にまたは（特に活性化 合物の静脈内投与の場合）規則に従って、より低い用量を用いることができる。

該活性化合物について要求される、特に最適な用量および投与法は、その専門的 知識に基づきいずれの当業者によっても容易に決定できる。

本発明に係る化合物および／または塩を前記の疾患の治療に用いようとする場合 、該医薬処方はまた、別の制酸剤（例、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム アルミナート）；ベンゾジアゼパム（例、ジアゼパム）のような精神安定薬。

ａｉ薬（例、ビエタミベリンまたはカミロフィン）または抗コリン作動薬（例、 オキシフェンサイクリミンまたはフェンカルバミド）１局所麻酔薬（例、テトラ カインまたはプロ力イン）、および適宜、さらに酵素、ビタミンまたはアミノ酸 の群から選択される１種またはそれ以上の薬理学上活性な成分を含有しつる。

ちなみに、付加的なまたはさらに付加的な意味で主要な作用を強化し、および／ または副作用を排除または減少させる目的で、本発明に係る化合物と、酸分泌を 抑制する薬剤、例えば、Ｈ２−遮断剤（例、ンメチジンまたはラニチジン）、ま たはさらにはいわゆる末梢性抗コリン作動薬（例、ピレンゼピンまたはテレンゼ ピン）の、ならびにガストリン拮抗薬の組み合わせを、さらにはヘリコ／くフタ −・ピロリを退治するための抗生物質（例、セファ０スポリン、テトラサイクリ ン、ナリジキシン酸、ペニシリンまたはビスマス塩）との組み合わせをを選び出 すべきである。

国際調査報告　ｏｒｒｔｃｏ　０２／Ｉ’ＬｌｌｌＯＲ、　−ＰＣＴ／ＥＰ　９ ２１０２８９Ｂフロントページの続き （７２）発明者　リーチ、コリン・アンドリューイギリス国ハートフォードシャ ー・エイエル６・９エイアール、ウニリン、ザ・フリス（番地の表示なし）スミ スクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ （７２）発明者　グルントラー、ゲルハルトドイツ連邦共和国デー−７５５０・ コンスタンツ、メールスブルガー・シュトラーセ４番（７２）発明者　ボスティ ウス、ステファンドイツ連邦共和国デー−７５５０・コンスタンツ、アウシュト ラーセ４べ一番 （７２）発明者　ライナー、ゲオルク ドイツ連邦共和国デー−７５５０・コンスタンツ、ビルナウアー・シュトラ−上 ２３番（７２）発明者　リーデル、リヒャルトドイツ連邦共和国デー−７９６７ ・バード・バルトゼーーロイテ、デュルレスバッハ７番（７２）発明者　シェー ファー、ハルトマンドイツ連邦共和国デー−７５５０・コンスタンツ、オーバー ドルフシュトラーセ４番 （７２）発明者　ゼンービルフィンガー、イエルクドイツ連邦共和国デー−７５ ５０・コンスタンツ、ゼンティスシュトラーセ７番 （７２）発明者　ジーモン、ヴオルフガング・アレクサンダドイツ連邦共和国デ ー−７５５０・コンスタンツ、ゼーシュトラーセ３１ア一番

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１は水素、ヒドロキシル（ＯＨ）、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり、 Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ３はＣ１−４アルキルであり、 Ａはメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチリデン［− ＣＨ（ＣＨ３）−］、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、オキシエチレ ン（−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）またはオキシトリメチレン（−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ Ｈ２−）であり、 ＸはＣ１−６アルキレンまたはＣ２−４アルケニレンであり、Ｙはヒドロキシル （ＯＨ）またはアミノ（ＮＨ２）を意味する］で示される化合物またはその塩。
2. ２．式Ｉの化合物のうち、 Ｒ１が水素、ヒドロキシル（ＯＨ）またはフッ素であり、Ｒ２がメチルであり、 Ｒ３がエチル、プロピルまたはイソプロピルであり、Ａがメチレン（−ＣＨ２− ）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチリデン［−ＣＨ（ＣＨ３）−］または オキシエチレン（−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、Ｘがメチレン（−ＣＨ２−〕 、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）またはビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）であり、 Ｙがヒドロキシル（ＯＨ）である化合物またはその塩である請求項１記載の化合 物。
3. ３．式Ｉの化合物のうち、 ＲＩが、−ＮＨ−基に対して４一位にあって、水素、ヒドロキシル（ＯＨ）また はフッ素であり、 Ｒ２が、−ＮＨ−基に対して２一位にあって、メチルであり、Ａがメチレン（− ＣＨ２−）またはオキシエチレン（−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、 Ｘがエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、Ｙがヒドロキシル（ＯＨ）である化 合物またはその塩である請求項１記載の化合物。
4. ４．コハク酸モノ−１２−［３−ブチリルー４−（２−メチルフェニルアミノ） キノリン−８−イル］オキシエチル）エステル、コハク酸モノ−｛２−［３−ブ チリルー４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−イル］オキシエチル ｝エステル、グルタル酸モノ−｛２−［３−ブチリル−４−（２−メチルフェニ ルアミノ）キノリン−８−イルオキシ〕エチル｝エステル、３−メチルグルタル 酸モノ−｛２−［３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン− ８−イルオキシ］エチル｝エステル、３，３−ジメチルグルタル酸モノ−｛２− ［３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−イルオキシ ］エチル｝エステル、２，２−ジメチルグルタル酸５−モノ−｛２−［３−ブチ リル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−イルオキシ］エチル｝ エステル、マロン酸モノ−｛２−［３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルア ミノ）キノリン−８−イルオキシ］エチル｝エステル、コハク酸モノ−｛２−（ ３−ブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８ −イル）オキシエチル｝エステル、コハク酸モノ−｛２−（３−ブチリル−４− （４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−イル）オキシエチ ル｝エステル、もしくはコハク酸モノ−｛２−（３−ブロパノイル−４−（４− フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−イル）オキシエチル｝エ ステルまたはその塩である請求項１記載の化合物。
5. ５．請求項１〜４に記載のいずれか１つの化合物またはその医薬上許容される塩 と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。
6. ６．治療に用いるための請求項１〜４に記載のいずれか１つの化合物。
7. ７．胃酸分泌の抑制に用いるための請求項１〜４に記載のいずれか１つの化合物 。
8. ８．請求項１に記載の化合物の製法であって、式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡ は請求項１の記載と同意義である］で示される化合物を、式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｘは式（Ｉ）の記載と同 意義であり、Ｙ１は式（Ｉ）に記載されているＹ基であるかまたは保護されてい るＹ基であり、ＺはＯＨ（ヒドロキシル）または適当な離脱基であるか、または ＹおよびＺは−緒になって酸素原子（環状無水物）を意味する］ で示されるジカルボン酸誘導体と反応させ、所望により、得られた化合物Ｉをそ の塩に変換し、または所望により、化合物Ｉを得られた化合物Ｉの塩より遊離さ せることを特徴とする化合物の製法。