JPH08503228A - ナフタレン誘導体 - Google Patents

ナフタレン誘導体

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JPH08503228A JP6521019A JP52101994A JPH08503228A JP H08503228 A JPH08503228 A JP H08503228A JP 6521019 A JP6521019 A JP 6521019A JP 52101994 A JP52101994 A JP 52101994A JP H08503228 A JPH08503228 A JP H08503228A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）［式中、Ｒ1は式（II）、（III）、または（ＩＶ）または（Ｖ）であり；Ｒ2は−Ｒ4、−Ｏ−Ｒ4、Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、Ｒ4−（ＣＨ2）b−ＮＨ（Ｃ＝Ｘ）−（ＣＨ2）c−、Ｒ4−（ＣＨ2）b−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）c−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ4−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ2）b−ＮＨ（Ｃ＝Ｘ）−（ＣＨ2）c−Ｒ4、Ｒ4−（ＣＨ2）b−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）c−、−（ＣＨ2）b−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）c−Ｒ4、−ＮＨ（Ｃ＝Ｘ）ＮＨ−Ｒ4、Ｒ4−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ4、Ｒ4−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ2）b−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）c−Ｒ4、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ4、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ4Ｒ5、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ4、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＮ、−ＮＯ2、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換もしくは未置換Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、または置換もしくは未置換Ｃ1〜Ｃ6アルキニルであり、該置換部分は、式−Ｒ4、−Ｒ4Ｒ5、−Ｏ−Ｒ4または−Ｓ（Ｏ）d−Ｒ4で置換され；Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリールまたはアリールであり；Ｒ4およびＲ5は各々独立して、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、水素、−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリールであり、ただし、Ｒ2が−Ｒ4または−ＯＲ4である場合、Ｒ4は水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルでない。］の化合物。 これらの化合物は、有用な精神療法剤であり、有効なセロトニン（５−ＨＴ1）作用薬および拮抗薬であり、鬱病、不安症、摂食障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛み、慢性発作性片頭痛および血管障害に関連した頭痛ならびにセロトニン様神経伝達欠損により生じる他の障害の治療に使用することができる。また、これらの化合物は、中枢に作用する抗高血圧薬および血管拡張薬としても使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】 ナフタレン誘導体発明の背景 本発明は、ナフタレン誘導体、それらの製造法および製造中間体、それらを含 む薬剤組成物ならびにそれらの医薬用途に関する。本発明の化合物は、セロトニ ン１（５−ＨＴ1）受容体の選択的作用薬および拮抗薬であり、そのままで片頭 痛および５−ＨＴ1作用薬または拮抗薬を必要とする他の疾患の治療に有用であ る。 欧州特許出願４３４，５６１−Ａは、７−アルキル、アルコキシおよびヒドロ キシ置換−１−（４−置換−１−ピペラジニル）−ナフタレンを記載している。 それらの化合物は、片頭痛、鬱病、不安症、精神分裂病、ストレスおよび痛みの 治療に有用な５−ＨＴ1作用薬および拮抗薬であることが述べられている。しか し、ＥＰ４３４，５６１−Ａは、本発明が提供する７−置換−１−（１−ピペラ ジニル）−ナフタレンについては開示も示唆もしていない。 欧州特許出願３４３，０５０−Ａ１は、７−未置換、ハロゲン化−およびメト キシ置換−１−（４−置換−１−ピペラジニル）−ナフタレンを治療に有用な５ −ＨＴ1Aリガンドとして記載している。しかし、ＥＰ３４３，０５０−Ａ１は、 本発明が提供する７−置換−１−（１−ピペラジニル）−ナフタレンについては 開示も示唆もしていない。 Drug Res．Dev.，1991，22，25は、７−メトキシ−１−（１−ピペラジニル） −ナフタレンを５−ＨＴ1リガンドとして記載している。この文献は、本発明が 提供する７−置換−１−（１−ピペラジニル）−ナフタレンについては開示も示 唆もしていない。 すなわち、５−ＨＴ1受容体に対して高い親和性を有するリガンドが、セロト ニン異常により引き起こされるヒトの症状の治療に対して有用であることは、充 分認められる。発明の要旨 本発明は、下記式の化合物および薬学的に許容されうるそれらの塩に関する。 ［式中、Ｒ1は式： であり； Ｒ2は−Ｒ4、−Ｏ−Ｒ4、Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、Ｒ4−（ＣＨ2）b− ＮＨ（Ｃ＝Ｘ）−（ＣＨ2）c−、Ｒ4−（ＣＨ2）b−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2 ）c−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ4−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ2 ）b−ＮＨ（Ｃ＝Ｘ）−（ＣＨ2）c−Ｒ4、Ｒ4−（ＣＨ2）b−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（ ＣＨ2）c−、−（ＣＨ2）b−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）c−Ｒ4、−ＮＨ（Ｃ＝Ｘ ）ＮＨ−Ｒ4、Ｒ4−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ4、Ｒ4−Ｏ（Ｃ ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ2）b−（Ｃ＝Ｏ） −（ＣＨ2）c−Ｒ4、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ4、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ4Ｒ5、−ＣＨ（ ＯＨ）−Ｒ4、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＮ、−ＮＯ2、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキ ル、置換もしくは未置換Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、または置換もしくは未置換Ｃ1〜 Ｃ6アルキニルであり、該置換部分は、式−Ｒ4、−Ｒ4Ｒ5、−Ｏ−Ｒ4または− Ｓ（Ｏ）d−Ｒ4で置換され；Ｒ3は水素、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル 、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリールまたはアリールであり； Ｒ4およびＲ5は各々独立して、 水素、−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリールであり、ただし 、Ｒ2が−Ｒ4または−ＯＲ4である場合、Ｒ4は水素およびＣ1〜Ｃ6アルキル以外 であり；Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17 およびＲ18は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ3、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ20、− ＣＮ、−ＯＲ20、−ＮＲ20Ｒ21、−ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、−ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、−Ｎ ＝Ｃ−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（Ｏ）eＲ20、−ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21、−ＮＯ2、アリー ル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ20、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ20Ｒ21 、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニルおよびＣ1〜Ｃ6アルキニルであり；Ｒ6 およびＲ7、Ｒ7およびＲ8、Ｒ8およびＲ9、Ｒ9およびＲ10、Ｒ11およびＲ12、 Ｒ12およびＲ13、Ｒ13およびＲ14、Ｒ15およびＲ16、Ｒ16およびＲ17、ならびに Ｒ17およびＲ18は一緒になって、アルキル５〜７員環、アリール６員環、Ｎ、Ｏ もしくはＳのうちの１個のヘテロ原子を有するヘテロアルキル５〜７員環、また はＮ、ＯもしくはＳのうちの１個または２個のヘテロ原子を有するヘテロアリー ル５〜６員環を形成してもよく；Ｒ19は水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；Ｒ20 およ びＲ21は各々独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、またはＣ1〜Ｃ6ア ルキルアリールであり、あるいは、一緒になってＣ4〜Ｃ7アルキル環を形成して もよく；Ｒ22はＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリールで あり；Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは各々独立して、Ｃ、Ｎまたは（Ｃ＝Ｏ）であり ；Ｇ、Ｉ、ＪおよびＫは各々独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは（Ｃ＝Ｏ）であり 、ただし、環１個につき多くとも１個のＯ、（Ｃ＝Ｏ）またはＳが存在し；Ｌお よびＺは各々独立してＣまたはＮであり；ＭはＣ、Ｎまたは（Ｃ＝Ｏ）であり； ＸはＯまたはＳであり；ａは０、１または２であり；ｅは０、１または２であり ；ｄは０、１または２であり；ｂおよびｃは各々独立して、０、１、２、３、４ 、５または６であり、ただし、ｂ＋ｃは高々６であり；点線は所望により二重結 合が存在することを示し；上記アリール基および上記アルキルアリール基のアリ ール部分は、独立して、フェニルおよび置換フェニルから選択され、該置換フェ ニルは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、 ニトロおよびＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される１〜３個の基で置換され得る。 ］ 本発明の化合物は、式Ｉのあらゆる光学異性体（例えば、ＲおよびＳエナンチ オマー）ならびにそれらのラセミ体およびジアステレオマー混合物を含む。Ｒ1 が であるとき、式Ｉの星印で示すキラル炭素においてＲエナンチオマーが好ましい 。 特に断らない限り、本明細書で使用するアルキルおよびアルケニル基は、本明 細書で使用する他の基のアルキル部分とともに、直鎖であっても分岐鎖であって もよく、また、環式（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル またはシクロヘキシル）でもよく、あるいは、直鎖または分岐鎖で環式部分を含 んでいてもよい。特に断らない限り、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨ ウ素を含む。 下記化合物が好ましい。 ７−ベンズアミド−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−（１−ナフチルカルボキサミド）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル） ナフタレン； ７−ベンズアミド−１−（１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−アセタミド−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−ヘキサンアミド−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−（フェニルアミノカルボニルアミノ）−１−（４−メチル−１−ピペラジニ ル）ナフタレン； ７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（４−メチル−１−ピペラジニ ル）ナフタレン； ７−（３−ニトロ−２−ピリジニルアミノ）−１−（４−メチル−１−ピペラジ ニル）ナフタレン； ７−（５−ニトロ−２−ピリジルアミノ）−１−（４−メチル−１−ピペラジニ ル）ナフタレン； ７−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）−１−（４−メチル−１− ピペラジニル）ナフタレン； ７−（２−エチルスルホニル）エテニル−１−（４−メチル−１−ピペラジニル ）ナフタレン； ７−（４−シクロベンジルオキシ）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナ フタレン； ７−（３−メチルアミノスルホニルフェニル）−１−（４−メチル−１−ピペラ ジニル）ナフタレン； ７−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−１−（４−メチル−１−ピペラ ジニル）ナフタレン； ７−ベンゾイル−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−（３−メトキシカルボニルフェニル）−１−（４−メチル−１−ピペラジニ ル）ナフタレン； ７−（３−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタ レン； ７−（ベンジルオキシ）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−（４−クロロベンゾイルオキシ）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル） ナフタレン； ７−（イミダゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル）−１−（４−メチル−１ −ピペラジニル）ナフタレン； ７−（ベンズイミダゾル−１−イル）−１−（４−メチル−１ −ピペラジニル）ナフタレン； ７−（５−シアノベンズイミダゾル−１−イル）−１−（４−メチル−１−ピペ ラジニル）ナフタレン； ７−（１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル）−１−（４ −メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−（５−トリフルオロメチルベンズイミダゾル−１−イル）−１−（４−メチ ル−１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−（６，７−ジクロロベンズイミダゾル−１−イル）−１−（４−メチル−１ −ピペラジニル）ナフタレン； ２−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２−イルオキシメ チル〕キノリン； １−メチル−４−｛７−〔２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イルメ トキシ〕ナフタレン−１−イル｝ピペラジン； １−メチル−４−〔７−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメトキシ）ナフタ レン−１−イル〕ピペラジン； ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２−カルボン酸フェニル アミド； ７−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）ナフタレン； ７−（３−ニトロ−２−ピリジルアミノ）−１−（１−メチル−４−ピペリジニ ル）ナフタレン； ７−（イミダゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル）−１−（１−メチル−４ −ピペリジニル）ナフタレン； ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）ナフ タレン； ７−アミノ−１−（１−メチル−３−ピペリジニル）ナフタレン； ７−（３−ニトロ−２−ピリジルアミノ）−１−（１−メチル−３−ピペリジニ ル）ナフタレン； ７−（イミダゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル）−１−（１−メチル−３ −ピペリジニル）ナフタレン； ７−ベンズアミド−１−（１−メチル−３−ピペリジニル）ナフタレン； ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（４−メトキシエチル−１−ピペラジニ ル）ナフタレン； ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（４−プロピル−１−ピペラジニル）ナ フタレン； ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（４−エチル−１−ピ ペラジニル）ナフタレン； ７−アミノ−１−（１−メチル−３−ピロリジニル）ナフタレン； ７−ベンズアミド−１−（１−メチル−３−ピロリジニル）ナフタレン； ７−ホルムアミド−１−（ピロリジン−２−（Ｒ）−イルメチル）ナフタレン塩 酸塩； ７−アミノ−１−（１−ピペラジニル）ナフタレン； ７−（イミダゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル）−１−（１−ピペラジニ ル）ナフタレン；および ７−（１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル）−１−（１ −ピペラジニル）ナフタレン。 下記化合物が特に好ましい。 ７−（イミダゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル）−１−（１−メチルピロ リジン−３−イル）ナフタレン； ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（ピロリジン−２−（Ｒ）−イルメチル ）ナフタレン； ２−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２−イルオキシ〕 ニコチノニトリル； １−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−ピリミジン−５−イル）ナフタ レン； ７−（５−シアノピリジン−３−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イ ル）ナフタレン； １−（ピペラジン−１−イル）−７−（ピリミジン−５−イル）ナフタレン； ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナ フタレン； ７−（３−メトキシフェニル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフ タレン； ７−（イミダゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル）−１−（４−メチルピペ ラジン−１−イル）ナフタレン； ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２−カルボン酸４−クロ ロベンジルアミド； ７−ピリミジン−２−イルオキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナ フタレン； ７−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフ タレン； ７−（ベンズイミダゾル−１−イル）−１−（４−メチルピペ ラジン−１−イル）ナフタレン；および ８−（１−メチルピペリジン−４−イル）ナフタレン−２−カルボン酸４−クロ ロベンジルアミド。 最も好ましいと考えられる他の化合物は以下の通りである。 １−｛７−〔３−（４−クロロ−ベンジル）−〔１，２，４〕オキサジアゾール −５−イル〕ナフタレン−１−イル｝−４−メチルピペラジン； ４−｛７−〔３−４−クロロ−ベンジル）−〔１，２，４〕オキサジアゾール− ５−イル〕ナフタレン−１−イル｝−１−メチルピペリジン； ７−（３−メトキシフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ナフ タレン；および ７−（４−メトキシフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ナフ タレン。 本発明はまた、高血圧、鬱病、不安症、摂食障害、肥満症、薬物乱用、群発性 頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマー病、慢性発作性片頭痛および血管障害に関 連した頭痛から選択される症状の治療に有効な量の式Ｉの化合物または薬学的に 許容されうるその塩および薬学的に許容されうる担体を含む、該症状を 治療するための薬剤組成物に関する。 本発明はまた、セロトニン神経伝達欠損により生じる障害（例えば、鬱病、不 安症、摂食障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛みおよび慢性発作 性片頭痛ならびに血管障害に関連した頭痛）の治療に有効な量の式Ｉの化合物ま たは薬学的に許容されうるその塩および薬学的に許容されうる担体を含む、該障 害を治療するための薬剤組成物に関する。 本発明はまた、高血圧、鬱病、不安症、摂食障害、肥満症、薬物乱用、群発性 頭痛、片頭痛、アルツハイマー病、痛みおよび慢性発作性片頭痛ならびに血管障 害に関連した頭痛から選択される症状の治療を必要とする哺乳類（例えば、ヒト ）に該症状の治療に有効な量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されうるその塩 を投与することを含む、該症状の治療法に関する。 本発明はまた、セロトニン神経伝達欠損により生じる障害（例えば、鬱病、不 安症、摂食障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛みおよび慢性発作 性片頭痛ならびに血管障害に関連した頭痛）の治療を必要とする哺乳類（例えば 、ヒト）に該障害の治療に有効な量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されうる その塩を投与することを含む、該障害の治療法に関す る。 本発明はまた、式Ｉ： ［式中、Ｒ1は式： であり；Ｒ2は（メチル）3Ｓｎ−または（ブチル）3Ｓｎ−であり；Ｒ3は水素、 Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリールまたはアリールであり；ａは０、 １または２であり；点線は所望により二重結合が存在することを示し；上記アリ ー ル基および上記アルキルアリール基のアリール部分は、独立して、フェニルおよ び置換フェニルから選択され、該置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン 、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、ニトロおよびＣ1〜Ｃ4アルコキシから 選択される１〜３個の基で置換される。］の化合物に関する。これらの化合物は 、式Ｉのあらゆる光学異性体（例えば、ＲおよびＳエナンチオマー）ならびにそ れらのラセミ体およびジアステレオマー混合物を含む。Ｒ1が であるとき、式Ｉの星印で示すキラル炭素においてＲエナンチオマーが好ましい 。これらの化合物は、式Ｉの化合物の製造中間体として有用である。本発明の詳細な説明 本発明の式ＩのＲ1が式IIである化合物は、式Ｖのα−テトラロンと式ＶＩの 適切なピペラジンとの下記反応により合成される。 式ＶIIのいわゆるエナミンは、一般に、例えばｐ−トルエンスルホン酸または 四塩化チタンなどの酸触媒の存在下でこの反応を行うことにより合成される。所 望により、反応の副生物として生成する水は、分子ふるいまたは硫酸カルシウム などの試 薬の使用により、あるいは、Dean Stark トラップを還流溶媒とともに使用する 共沸除去により、水を含む反応物から効果的に除去することができる。反応は、 典型的には、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンなど の反応不活性溶媒中、約−７８℃〜約１５０℃の温度で行う。酸触媒として四塩 化チタンを使用する場合、反応の好ましい温度は、約−７８℃〜約２５℃である 。共沸による水の分離を使用する場合、好ましい反応温度は、特定の反応溶媒の 沸点である。 一般に、式Ｖのα−テトラロンは、例えばＲ2が−ＯＨ、−ＮＯ2または−ＮＨ2 の場合、文献、例えば、７−アミノ−α−テトラロン（J．Med．Chem.，1976， 19，472）および７−ヒドロキシ−α−テトラロン（Tetrahedron Lett.，1981， 22，603）などから公知であり、また、当業者であれば容易に合成することがで きる。式Ｖの他のα−テトラロンは、本明細書および合成に関する標準的テキス ト（例えば、Organic Synthesis，Wiley，New York）に記載のアルキル化、アシ ル化および有機金属反応を使用して容易に合成される。式ＶＩのピペラジンは市 販されており、あるいは、周知の方法を使用して作ることができる。 式ＶIIのエナミンは、酸化的方法により式Ｉの化合物に変換することができる 。反応は、当業界で周知の種々の方法により行うことができる。許容できる酸化 剤は、パラジウムまたは白金／（所望により）活性炭などの貴金属触媒、クロラ ニルおよび硫黄である。反応は、例えばトルエン、キシレン、テトラヒドロフラ ン、塩化メチレン（好ましくは、トルエンまたはキシレン）などの反応不活性溶 媒中で行うことができるが、溶媒は常に必要であるとは限らない（特に、硫黄元 素とともに酸化を行う場合）。酸化反応は、一般に、約０℃〜約２５０℃の温度 で進行する。酸化の好ましい温度は、使用する特定の酸化剤に依存し、貴金属触 媒酸化の場合は約６０℃〜約１５０℃、硫黄酸化の場合は約１５０℃〜約２５０ ℃、クロラニル酸化の場合は約０℃〜約１００℃である。１〜５当量、好ましく は２〜４当量のジシクロペンタジエンまたは〔２，２，２〕ビシクロオクテンな どの添加物を反応物に添加すると、所望のナフタレン生成物と競合的に生成する と考えられるエナミン還元副生物の量を減少させることができる。 式Ｉの別の化合物は、式Ｉの他の化合物に対する標準的な化学変換を使用して 生成することもできる。例えば、Ｒ2がＲ4 （Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−またはＲ4（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−のとき、これらの基は、酸または塩 基の水溶液の存在下で加水分解して、各々、−ＮＨ2および−ＯＨ基を形成する ことができる。これらの標準的な加水分解反応は、水中で種々の酸または塩基（ 例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＮａＯＨまたはＫＯＨ、好ましくはアミド加水分解用 の酸およびエステル加水分解用の塩基）とともに行うことができ、所望により、 その媒体中での式Ｉの化合物の溶解を促進するために共溶媒（例えば、メタノー ルまたはテトラヒドロフラン）を使用してもよい。反応は、約０℃〜約１５０℃ の温度で行うことができる。好ましい反応温度は、塩基による加水分解に対して は約２０℃〜約４０℃、酸による加水分解に対しては混合物の沸点付近である。 式Ｉの別の化合物は、式ＩのＲ2が−ＮＨ2または−ＯＨで ある化合物とともにアルキル化剤またはアシル化剤（アルキルハロゲン化物、メ シレート、トリフレートなど、またはアリールアルキルハロゲン化物、メシレー ト、トリフレートなど、またはアルキルもしくはアリール無水物、またはアルキ ルもしくはアリールカルボン酸塩化物など）を使用する反応により合成できる。 適するアルキル化剤としては、式：Ｒ4−（ＣＨ2）b−ＹまたはＲ5−（ＣＨ2）b −Ｙ（ｂは０〜３であり、Ｙは、例えばＢｒ、Ｉまたはトリフレートなどの適切 な脱離基である。）の化合物が挙げられる。適するアシル化剤としては、酸塩化 物（例えば、Ｒ4−（ＣＨ2）b−（Ｃ＝Ｏ）−ＣｌまたはＲ5−（ＣＨ2）b−（Ｃ ＝Ｏ）−Ｃｌ）または酸無水物（例えば、（Ｒ4−（ＣＨ2）b−（Ｃ＝Ｏ））2− Ｏまたは（Ｒ5−（ＣＨ2）b−（Ｃ＝Ｏ））2−Ｏ（ｂは０〜３である。））が挙 げられる。反応は、テトラヒドロフランおよびジクロロエタンなどの、アルキル 化反応およびアシル化反応に対して不活性な溶媒中で行うことができる。好まし い溶媒は試薬の溶解度に依存し、その選択は、当業者には周知である。これらの アルキル化またはアシル化反応は、反応の性質に応じて、約０℃〜約２００℃の 温度で行われる。好ましい温度は、アシ ル化反応に対しては約０℃〜約７５℃、アルキル化反応に対しては約２５℃〜約 １００℃である。 式Ｉのさらに別の化合物は、式ＩのＲ2が−ＮＨ2である化合物を水素ガスおよ び白金もしくはパラジウム触媒の存在下、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウム などの還元剤の存在下、アルデヒドおよびケトンを用いて、周知の還元的アルキ ル化反応を行うことより合成できる。 式Ｉの他の化合物は、市販されており、あるいは周知の方法を使用して製造で きる活性芳香族化合物またはヘテロ環式化合物を使用して合成できる。別の化合 物の生成のために、これらの反応物を式ＩのＲ2がＯＨまたはＮＨ2である化合物 と反応させる。下記に示すように、活性芳香族またはヘテロ環式化合物は、式Ｖ IIIまたはＩＸの環状化合物を含む。 ［式中、Ｙは適切な脱離基（例えば、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホ ニルオキシ）であり、環は、１個以上の窒素原子が環に存在するか、１個以上の 電子求引基が環に結合している（言い換えると、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11 、Ｒ12、Ｒ13またはＲ14の１個以上がハロゲン、−ＣＦ3、ニトロ、シアノ、 アルコキシカルボニル、アミドカルボニルなどである。）ので、求核攻撃を受け やすくなっている。Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、ＫならびにＲ6、Ｒ7、Ｒ8 、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、先に記載した基から選択するこ とができる。］ 活性芳香族またはヘテロ環式化合物とともに使用するのに適する溶媒としては 、例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたは塩化メチレンが 挙げられ、所望により塩基（例えば、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピ リジン、炭酸ナトリウムまたはカリウム、水素化ナトリウム）を使用すると、反 応を促進することができる。好ましい溶媒は試薬の溶解度に依存するが、その選 択は当業者には周知である。これらのアルキル化またはアシル化反応は、反応の 種類に応じて、約０℃〜約２００℃の温度で行われる。これらの反応に好ましい 温度は、約５０℃〜約１２５℃である。 上述したアルキル化およびアシル化法は、式Ｖの中間体の合成にも有用である 。 式ＩのＲ2が定義したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基の一つである 化合物は、パラジウム触媒の存在下、式ＩのＲ2がＣＦ3ＳＯ3である化合物と適 当なオレフィンまたはアセチレン化合物との反応により合成できる。適当なオレ フィンまたはアセチレン化合物の選択は、最終物質に望ましいアルキル、アルケ ニルまたはアルキニル部分に依存し、当業者であれば理解される。アルケニルお よびアルキニル置換化合物は、下記反応図を使用して製造できる。 触媒は、いわゆるＨｅｃｋ反応で典型的に使用される触媒（例えば、酢酸パラ ジウム、塩化パラジウム、ビス（アセトニトリル）パラジウム塩化物）から選択 することができる。反応は、無溶媒またはアセトニトリル、ジメチルホルムアミ ドもしくはＮ−メチルピロリジノンなどの反応不活性溶媒中で行う。反応は、２ ０℃〜１６０℃、好ましくは６０℃〜１３０℃で行うのが便利である。この種の 反応の詳細は、文献に充分記載されている（Organic Reactions 1982，27，345 ）。 定義したアルキル部分を有する化合物の合成は、先の段落で述べた反応の生成 物をさらに還元する工程を必要とする。還元は、周知の方法を使用して行う。 Ｈｅｃｋ反応は、周知のように、式Ｖの中間体の合成でも有用である。 式Ｉの化合物および式Ｖの中間体（Ｒ2は、ＣＦ3ＳＯ3である。）は、式Ｉま たはＶの対応するＲ2置換ヒドロキシ化合物と活性型のトリフルオロメタンスル ホン酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、酸塩化物、Ｎ−フェニ ルトリフルオロメタンスルホンイミド、好ましくはトリフルオロメタンスルホン 酸無水物）とを、典型的には塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロ ピルエチルアミンなど、好ましくはトリエチルアミン）の存在下で反応させるこ とにより合成できる。反応は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンなどの不 活性溶媒中、約−７８℃〜約２５℃の温度、好ましくは約０℃以下で行う。この 方法は公知であり、例えば、J．Amer．Chem．Soc.，1987，109，5478に示されて いる。 式ＩのＲ2がＲ4またはＲ4（ＣＨ2）b（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ2）c−である化合物の 合成法は、式ＩのＲ2がトリメ チルスズまたはトリブチルスズである化合物をアリールもしくはビニルハロゲン 化物、アリールもしくはビニルトリフレート、アリールもしくはアルキル酸塩化 物、またはヘテロアリールハロゲン化物もしくはトリフレートと、触媒、好まし くはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはトリス（ジベンジ リデンアセトン）ジパラジウムの存在下で反応させることにより行い、それを下 記反応図に示す。 この反応を行うための方法および条件は、例えばAngew．Chem．Int．Ed．Engl .，1986，25，508で公知である。この反応のトリフレート変形も、例えばJ．Ame r．Chem．Soc.，1987， 109，5478で公知である。一酸化炭素ガスおよびパラジウム触媒の存在下でアル キルまたはアリールハロゲン化物を使用するこの種の方法の別の変形も、例えば J．Amer．Chem．Soc.，1988，110，1557で公知である。 当業者であれば、上記カップリング反応を使用しても式Ｖの中間体が合成でき ることが理解される。 スズ化合物ＩおよびＶは、公知文献の方法（J．Amer．Chem．Soc.，1987，109 ，5478）に従って化合物Ｉ（Ｒ2は、ＣＦ3ＳＯ3である。）から合成できる。 式ＩのＲ2がＲ4である化合物の合成は、式ＩのＲ2が臭素、ヨウ素または−Ｏ ＳＯ2ＣＦ3である化合物を、触媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウムの存在下、不活性溶媒中で、アリールスズ（arylslannane）、 アリールホウ素酸、ヘテロアリールホウ素酸またはヘテロアリールスズと反応さ せることにより行い、その方法を下記図に示す。 この反応を行うための方法および条件は、例えばAngew．Chem．Int．Ed．Engl .，1986，25，508で公知である。この反応のトリフレート変形も、例えばJ．Ame r．Chem．Soc.，1987，109，5478で公知である。必要なアリールスズまたはヘテ ロアリールスズは、当業者には周知の方法（例えばJ．Amer．Chem．Soc.，1987 ，109，5478）により得られる。ホウ素酸カップリングの方法および条件は、J． Org．Chem．1993，58，2208に記載されている。 式Ｉの化合物および式Ｖの中間体（Ｒ2は−Ｏ−Ｒ4である。）の合成法は、対 応する式Ｉの化合物または式Ｖの中間体 （Ｒ2は−ＯＨである。）を、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸 ジエチルの存在下、Mitsunobu反応によりアルコール、例えばエタノールまたは ベンジルアルコールと反応させることである。Miisunobu反応は公知であり、例 えばSynthesis 1981，1に開示されている。 式ＩのＲ2がＲ4−（ＣＨ2）b−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）c−またはＲ4−（ ＣＨ2）b−ＮＨ−（Ｃ＝Ｘ）−（ＣＨ2）c−であり、ｃが０である別の化合物は 、式Ｉの化合物（Ｒ2ＯＳＯ2ＣＦ3である。）を、パラジウム触媒の存在下、ア ルコールまたはアミンおよび一酸化炭素と反応させることにより合成できる。さ らに、得られたエステルまたはアミドの対応する酸への加水分解およびＥＰ０４ ３８２３０Ａ２に概説されている一般的方法による処理を行うと、式ＩのＲ2が −Ｒ4であり、Ｒ4が式ＸＶＩである別の化合物〔例えば、（１，２，４−オキサ ジアゾル−５−イル）−ナフタレン〕を合成することができる。 式Ｉの化合物はまた、公知で、種々の標準的な合成化学のテキストに教示され ている、標準的な官能基操作を使用しても合成することができる。これらの例を 以下に説明する。 Ｒ2がＲ4（ＣＨ2）b（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ2）c−の場合は、還元剤と反応させて対 応するアルコールを合成することができる。公知の標準的方法が使用できる。有 用な還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルモニウムリチウムま たはボラン（またはその複合体）が挙げられる。 式Ｉの化合物（Ｒ2置換基は、ケトンまたはエステルカルボニル部分を含む。 ）は、公知の方法を使用して、アルキルもしくはアリールリチウムまたはグリニ ャール試薬などの有機金属試薬で処理することができる。この反応で得られる化 合物は、第三アルコール（Ｒ2＝−Ｃ（ＯＨ）Ｒ4Ｒ5）である。 Ｒ2がアミド基を含む場合、例えば水素化アルミニウムリチウムまたはボラン などの還元剤で公知方法を使用して処理すると、対応するアルキル化（またはア ラルキル化）第二または第三アミンが生じる。 式Ｉの化合物の相互変換の別の例は、ニトロフェニルまたはニトロピリジル基 などのＲ2置換基のニトロ基の対応するアミンへの還元である。例えば、下記に 示すように、反応は、公知のニトロ基還元剤および方法、例えば、貴金属触媒（ パラジウムまたは白金／所望により炭素などの支持体）上での水素添加、 または溶解金属の還元（dissolving metal reduction）により行うことができる 。 ［式中、Ｒ1およびＺは上記で定義した通りである。］ 式Ｉの化合物の相互変換のさらに別の例では、先の反応図の生成物を、例えば ジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたはオルトギ酸トリエチルとともに 環化して、下記に示すように、式Ｉの縮合イミダゾール化合物を製造することが できる。 反応は、例えばジメチルホルムアミド、エタノールまたはジメチルスルホキシ ド、好ましくはジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で行うことができる。 反応は、約２０℃〜約１２５℃の温度で行う。所望により、ｐ−トルエンスルホ ン酸またはスルホン酸ショウノウ（好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸）など の酸触媒も、反応促進に使用することができる。場合によっては、式Ｉのアミジ ン化合物を単離することができる（特に、酸触媒を使用しない場合）。 先の図に示した反応を行うための別の方法は、エトキシメチレンマロン酸ジエ チル、エトキシメチレンマロノニトリルまたは関連試薬、好ましくはエトキシメ チレンマロノニトリルを環化試薬として使用する。この反応は、酢酸、エタノー ルまたはイソプロパノール、好ましくはイソプロパノールまたは酢酸などの不活 性溶媒中で行うことができる。反応温度は、約２５℃〜約１５０℃である。好ま しい温度は、溶媒の還流温度が便利で、反応時間が短縮される。 式ＩのＲ1がテトラヒドロピリジン、ピペリジンまたはアザシクロアルキルメ チルである化合物は、例えば米国特許Ｎｏ．４，８９７，４０５で公知の８−ブ ロモ−β−テトラロンから合成でき、これを下記反応図に示す。 ８−ブロモ−β−テトラロンをまず、先の第８頁に開示した方法と同様にして 、アミン、例えばジベンジルアミンと反応させてエナミンＸを生成する。エナミ ンＸは、第９頁で記載したように脱水素して１−ブロモ−７−アミン置換ナフタ レンＸＩを生成することができる。これらの特定の反応体に対しては、クロラニ ルが好ましい試薬である。エナミン生成工程に適するアミンの選択は当業者には 明らかであり、例えば、ジアリルアミンおよびジベンジルアミンが挙げられる。 化合物ＸＩは、次いで、触媒の存在下、上記図に示されるように、ビニルスズ、 例えば１−ＢＯＣ−４−トリメチルスタンニル−１，２，５，６−テトラヒドロ ピリジン（ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル）で処理することができる。パ ラジウムが好ましい触媒であり、例えば、（Ｐｈ3Ｐ）4ＰｄまたはＰｄ2（ｄｂ ａ）3が挙げられる。反応は次いで、第１２〜１４頁に記載した方法と同様に行 い、Ｒ1はテトラヒドロピリジンである（いわゆるＳｔｉｌｌｅ ａｎｄ Ｈｅ ｃｋ反応）。 式ＩのＲ1がピペリジンである化合物は、公知の標準的方法を使用して、先の 段落のテトラヒドロピリジンの触媒水素添加により合成することができる。一般 に、触媒としては、パラジ ウム／炭素を使用する。式ＩのＲ1がピペリジンたまはテトラヒドロピリジンで ある化合物は、例えば、触媒水素添加分解によりベンジル基（Ｒ2はジベンジル アミノである。）を除去することにより製造できる。触媒は、水酸化パラジウム 、パラジウム／炭素または白金／炭素（好ましくは、水酸化パラジウム）などの 適する触媒を使用する。反応は、酢酸またはＨＣｌなどのプロトン酸を使用して 、または使用しないで、エタノールまたは酢酸エチルなどの不活性溶媒中で行う 。好ましい酸は酢酸である。この場合、得られる化合物は、式ＩのＲ2がアミノ である化合物である。アミノ基を、先の第１０〜１６頁に記載したように、公知 の標準的方法を使用して誘導すると、置換アミンを有する式Ｉの別の化合物を得 ることができる。 先の反応図の式ＸＩの化合物も、下記に示すように、不活性溶媒中でアルキル リチウム試薬、例えばブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチ ルリチウム、好ましくはブチルリチウムにより処理することができる。 適する溶媒としては、例えば、エーテルまたはテトラヒドロフラン、好ましく はテトラヒドロフランが挙げられる。反応温度は、約−１１０℃〜約０℃の範囲 である。こうして生成する中間体である式ＸIIのリチウムアニオンは、さらに適 する求電 子試薬と反応させることができる。その選択は、Ｒ1の所望の置換基に依存する 。式ＩのＲ1が式IIIまたはＩＶである化合物の合成に適する求電子試薬としては 、例えば、カルボニル誘導体またはアルキル化剤（例えば、１−ＢＯＣ−４−ピ ペリドン、１−ＢＯＣ−プロリナール、または１−ＦＭＯＣ−２−クロロメチル ピロリジン（ＦＭＯＣ＝フルオレニルメトキシカルボニル））が挙げられる。 求電子試薬としてアルデヒドまたはケトンを使用する場合、生成する中間体Ｘ III、ＸＩＶまたはＸＸは、下記に示すように、ヒドロキシ基が除去されて式Ｉ の化合物になる必要がある。 この工程は、公知のいくつかの標準的方法の一つにより達成される。例えば、 チオカルボニル誘導体（例えば、キサンテート）は、合成して、遊離ラジカル法 により除去することができ、そのどちらとも、当業者には公知である。あるいは 、ヒドロキ シ基は、例えばトリフルオロ酢酸または三フッ化ホウ素などを使用する酸性条件 下で、トリエチルシランなどの水素化物源を用いて還元することにより除去でき る。還元反応は、無溶媒または塩化メチレンなどの溶媒中で行うことができる。 別の方法では、まず、ヒドロキシ基を、標準的方法により、トシレートまたは塩 化物などの適当な脱離基に変換する。次いで、その脱離基を、水素化アルミニウ ムリチウムなどの求核水素化物で除去する。この最後の反応は、典型的には、エ ーテルまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で行う。また、還元剤を使 用して、ベンジル置換基を還元的に除去してもよい。適する還元剤としては、例 えば、ラネーニッケル／エタノール、またはナトリウムもしくはリチウム／液体 アンモニアが挙げられる。ヒドロキシ基を除去する別の方法は、まず、Ｂｕｒｇ ｅｓｓ塩（J．Org．Chem.，1973，38，26）などの試薬によりアルコールＸIII、 ＸＩＶまたはＸＸを脱水してオレフィンにし、次いで、標準条件下でパラジウム ／炭素などの触媒により二重結合の触媒的水素添加を行うものである。アルコー ルは、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸で処理することにより脱水してオレフィ ンにしてもよい。アルコールＸIIIの場合は、遊離ラジカル 法が好ましい。なぜならば、キラル中心の立体化学的完全性が保持されるからで ある。アルコールＸＩＶまたはＸＸの場合は、Ｂｕｒｇｅｓｓ塩または酸による 脱水法が好ましい。 Ｒ2が例えばジベンジルアミノである場合、式Ｉの別の化合物が、第１０〜１ ６頁に記載した水素添加分解および誘導により合成できる。 先に説明した８−ブロモ−β−テトラロンを使用しても、下記に示すように、 式Ｉの他の化合物を生成することができる。 ８−ブロモ−β−テトラロンは、まず、例えば上記第８頁に記載の硫黄元素ま たはＮ−ブロモスクシンイミドなどの酸化剤を使用して脱水素化し、１−ブロモ −７−ヒドロキシナフタレンを生成する。次いで、所望により、適切な保護基を 使用してヒドロキシ基を保護する。生成および選択は当業者には公知である（例 えば、Greene and Wuts，Proleclive Groups in Organic Synthesis，2nd editi on，Wiley，New York，1991）。この後、先の第１６〜１８頁に記載した方法を 使用して、ブロモ置換基を置き換える。ブロモ置換基を置き換えた後、ヒドロキ シ保護基は標準的化学法を使用して除去することができ、遊離ヒドロキシ基は、 上記第１０〜１４頁に記載したように誘導して式Ｉ（Ｒ2は炭素または酸素原子 を介してナフタレン環に結合）の化合物を得ることができる。場合によっては、 保護基が、先の第１２〜１４頁に記載したようにさらに変換するための活性基と して作用することもでき（例えば、ＣＦ3ＳＯ3）、あるいは、単に最終のＲ2部 分であってもよい。 特に断らない限り、上記の各反応の圧力は制限されない。一般に、反応は、約 １〜約３気圧、好ましくは大気圧（約１気圧）で行う。 塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機酸および有機酸と種々の塩を形成す ることができる。そのような塩は、動物への投与に対して薬学的に許容されうる ものでなければならないが、実際には、最初に式Ｉの化合物を薬学的に許容され ない塩として反応混合物から単離し、次いで、単離した化合物をアルカリ試薬で 処理して簡単に遊離の塩基性化合物に変換した後、遊離塩基を薬学的に許容され うる酸付加塩に変換するのが好ましい場合が多い。本発明の塩基性化合物の酸付 加塩は、塩基性化合物を、水性溶媒またはメタノールもしくはエタノールなどの 適する有機溶媒中で、実質的に当量の選択した鉱酸または有機酸により処理する ことにより容易に合成される。溶媒を注意して蒸発させると、所望の固体の塩が 得られる。 本発明の塩基性化合物の薬学的に許容されうる酸付加塩を合成するために使用 する酸は、毒性のない酸付加塩、すなわち薬理的に許容され得るアニオンを含む 塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸 塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、 酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩 、サッカラート、安息香酸塩、メタ ンスルホン酸塩およびパモ酸塩〔すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２− ヒドロキシ−３−ナフトエート）〕塩を形成するものである。 酸性の式Ｉの化合物、例えば、Ｒ2がカルボキシレートを含む化合物も種々の 薬学的に許容されうるカチオンと塩基性の塩を形成することができる。そのよう な塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、特にナトリウムおよ びカリウム塩が挙げられる。これらの塩は全て、常法により合成される。本発明 の薬学的に許容されうる塩基性の塩を合成するための試薬として使用される化学 塩基は、本明細書で述べた式Ｉの酸性化合物と毒性のない塩基性の塩を形成する ものである。これらの毒性のない塩基性の塩としては、ナトリウム、カリウム、 カルシウムおよびマグネシウムなどの薬理的に許容され得るカチオンから誘導さ れるものが挙げられる。これらの塩は、対応する酸性化合物を薬学的に許容され 得る所望のカチオンを含む水溶液で処理し、次いで得られる溶液を好ましくは減 圧下で蒸発乾固することにより容易に合成することができる。あるいは、酸性化 合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを混合し、 次いで得られる溶液を同様にして蒸発 乾固することによっても合成することができる。いずれの場合も、反応を完全に 行って所望する最終生成物の収量を最大にするために、好ましくは化学量論量の 試薬を使用する。 式Ｉの化合物および薬学的に許容されうるその塩（以下、本発明の活性化合物 と言う。）は、有用な精神療法剤であり、セロトニン（５−ＨＴ1）作用薬およ び拮抗薬として有効であり、鬱病、不安症、摂食障害、肥満症、薬物乱用、群発 性頭痛、片頭痛、慢性発作性片頭痛、血管障害に関連する頭痛、痛みおよびアル ツハイマー病などのセロトニン様神経伝達欠損により生じる他の障害の治療に使 用することができる。化合物は、中枢に作用する抗高血圧薬および血管拡張薬と しても使用できる。 本発明の化合物の種々のセロトニン１受容体に対する親和性は、文献に記載の 標準的放射性リガンド結合測定法を使用して評価する。５−ＨＴ1A親和性は、Ho yer et al．（Brain Res.，1986，376，85）の方法を使用して測定する。５−Ｈ Ｔ1C親和性は、Pazoe et al．（Eur．J．Pharmacol.，1985，106，539）の方法 を使用して測定する。５−ＨＴ1D親和性は、Heuring and Peroutka（J．Neurosc i.，1987，7，894）の方法を使用して測定する。 本発明の組成物は、１種以上の薬学的に許容されうる担体を使用して常法によ り製剤化することができる。すなわち、本発明の活性化合物は、経口、頬、鼻腔 内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）もしくは直腸投与用または吸 入もしくは吹入による投与に適した形態に製剤化できる。 経口投与の場合、薬剤組成物は、例えば、錠剤またはカプセルの形態にするこ とができ、これらは、結合剤（例えば、予めゼラチン化したトウモロコシ澱粉、 ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（ 例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸カルシウム）；潤滑剤（ 例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、 馬鈴薯澱粉またはグリコール酸ナトリウム澱粉）；湿潤剤（例えば、ラウリル硫 酸ナトリウム）などの薬学的に許容されうる賦形剤を使用して常法により作られ る。錠剤は、周知の方法により被覆することができる。経口投与用の液体製剤は 、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態にすることができ、あるいは、使 用前に水または他の適するビヒクルで液状にする乾燥製品として提供することも できる。そのような液体製剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロッ プ、メチルセルロースまたは水素添加した食用油脂）；乳化剤（例えば、レシチ ンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステルま たはエチルアルコール）；および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチ ルもしくはプロピルまたはソルビン酸）などの薬学的に許容されうる添加剤とと もに常法により作ることができる。 頬投与の場合、組成物は、常法により作られる錠剤またはロゼンジの形態にす ることができる。 本発明の活性化合物は、通常のカテーテル法または輸液を使用するなどの注入 による非経口投与用に製剤化することかできる。注入用の製剤は、保存剤を添加 し、例えばアンプルまたは多用量容器に入れて、単位投薬形態で提供することが できる。組成物は、油性または水性ビヒクルにおける懸濁液、溶液またはエマル ジョンなどの形態にすることができ、また、懸濁剤、安定剤および／または分散 剤などの形成剤を含むことができる。あるいは、活性成分を粉末形態にして、使 用前に適するビヒクル（例えば、発熱物質を含まない滅菌水）で溶かすようにし てもよい。 本発明の活性化合物はまた、ココアバターまたは他のグリセ リドなどの通常の座剤ベースを含む座薬または停留浣腸などの直腸投与用組成物 にしてもよい。 鼻腔内投与または吸入による投与の場合は、本発明の活性化合物を、通常、患 者が絞るか操作するポンプ式噴霧器から溶液または懸濁液の形態で送り込むか、 あるいは、適当な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオ ロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適する気体を 使用して、加圧容器またはネブライザーからエーロゾルとして噴霧させて送り込 むことができる。加圧エーロゾルの場合、用量単位は、一目盛りの分量を送り込 むためのバルブを備えることにより定めることができる。加圧容器またはネブラ イザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を含むことができる。吸入または吹入 器で使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから作る。 ）は、本発明の化合物の粉末混合物およびラクトースまたは澱粉などの適当な粉 末基剤を含んで製剤化することができる。 上記で挙げた症状（例えば、片頭痛）の治療のために平均的な成人に対して経 口、非経口または頬投与する場合の本発明の活性化合物の用量としては、０．１ 〜２００ｍｇの活性性分／ 単位用量が提案され、これを一日に、例えば１〜４回投与することができる。 平均的な成人における上記で挙げた症状（例えば、片頭痛）の治療のためのエ ーロゾル製剤は、エーロゾルの一目盛り用量または「パフ」が２０μｇ〜１００ ０μｇの本発明化合物を含むように調整するのが好ましい。エーロゾルの場合の 一日の総用量は、１００μｇ〜１０ｍｇの範囲である。投与は一日に数回、例え ば２、３、４または８回行うことができ、１回につき、例えば１、２または３用 量分与える。 下記実施例により、本発明化合物の製造について説明する。融点は未補正であ る。ＮＭＲデータはｐｐｍ（δ）で示し、サンプル溶媒（特に断らない限り、重 水素クロロホルム）の重水素ロックシグナルに対して表す。比旋光度は、ナトリ ウムＤ線（５８９ｎｍ）を使用して室温で測定した。市販の試薬は、さらに精製 することなく使用した。ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。ＤＭＦはジメ チルホルムアミドを意味する。クロマトグラフィーはカラムクロマトグラフィー であり、３２〜６３μｍシリカゲルを使用し、窒素圧（フラッシュクロマトグラ フィー）条件下で行った。室温は２０〜２５℃である。非水 性反応は全て、便宜上および収量を最大にするために、窒素雰囲気下で行った。 減圧濃縮は、ロータリーエバポレータを使用して行った。 １−ピペラジニルおよびピペラジン−１−イル、１−ピペリジニルおよびピペ リジン−１−イル、ならびに３−ピロリジニルおよびピロリジン−３−イルは、 本明細書全体にわたって同じ意味で使用している。トリフレートは、−ＯＳＯ2 ＣＦ3またはＣＦ3ＳＯ3を意味する。 実施例１ ７−ベンズアミド−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン ７−アミノ−α−テトラロン（４２．１５ｇ，０．２６２モル）を脱水ＴＨＦ （１０００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（３８．３ｍｌ，０．２８８モル ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、塩化ベンゾイル（３３．４ｍｌ，０．２ ８８モル）を滴下して、ＴＨＦ（１０ｍｌ）でゆすいだ。混合物を一夜、機械的 に攪拌し、溶媒を窒素流で除去した。残渣を塩化メチレンで抽出し（ｔａｋｅｎ ｕｐ）、１Ｎ−ＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで抽出した 。有機層をさらに硫酸カルシウムで脱水 酸カルシウムで脱水し、濃縮すると、固体の塊が得られた。エタノール（６５０ ｍｌ）から再結晶すると、５２ｇの７−ベンズアミド−α−テトラロンが得られ た。母液を濃縮すると、別に６ｇ得られ、合わせて５８．９ｇ（８５％）得られ た。融点：１５３〜１５６℃；元素分析：計算値（Ｃ17Ｈ14ＮＯ2として）：Ｃ ，７７．２５；Ｈ，５．３４；Ｎ，５．３０；実験値：Ｃ，７７．０５；Ｈ，５ ．５７；Ｎ，５．３０。 ７−ベンズアミド−α−テトラロン（５．０ｇ，１８．９５ミリモル）を脱水 ＴＨＦ（１０７ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチル−ピペラジン（６．３ｍｌ，５６． ８ミリモル）を添加した。溶液を−７８℃に冷却し、四塩化チタン（２．５ｍｌ ，２２．７５ミリモル）／塩化メチレン（３０ｍｌ）を滴下した。混合物を一夜 攪拌すると、この間に細かい緑色の析出物が生じた。溶媒を窒素流下で除去し、 残渣を酢酸エチルと５Ｎの水酸化アンモニウムとの混合物中で２時間、激しく攪 拌した。生成した固体を集めて酢酸エチル、次いでエーテルで洗浄し、真空脱水 した。濾液を捨てた。固体を１Ｎの水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）および塩化 メチレン（１００ｍｌ）とともに２時間、激しく攪拌した。溶解しなかった固体 を濾別した。層を 濾液から分離し、有機層をブラインで洗浄して硫酸カルシウムで脱水し、濃縮す ると、１．０１ｇの物質が得られた。固体をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ， １５０ｍｌ）とともに２時間攪拌して、再び濾過した。未溶解物を捨てた。ＤＭ ＳＯを減圧除去し、残渣を塩化メチレンで抽出した。この有機溶液をブラインで 処理して最後の痕跡量のＤＭＳＯを有機層から除去し、さらに２．２９ｇの物質 を直ちに析出させて集め、脱水した。層を濾液から分離した。有機層を硫酸ナト リウムで脱水し、濃縮すると、２．１３ｇの淡黄褐色の固体物質が残った。この ようにして、５．４３ｇ（８３％）の７−ベンズアミド−１−（４−メチル−１ −ピペラジニル）−３，４−ジヒドロナフタレンが得られた。1ＨＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ3）δ：７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６〜７．４６（ｍ，４ Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１ Ｈ），２．８８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．６９〜２．５５（ｍ，６Ｈ），２．３ ６（ｓ，３Ｈ），２．２７〜２．１７（ｍ，２Ｈ）。 キシレン（５００ｍｌ）および１０％パラジウム／炭素 （２．０ｇ）の混合物を一夜還流し、４Å分子ふるいの入っているＤｅａｎ−Ｓ ｔａｒｋトラップにより水を共沸除去した。混合物を室温に冷却し、７−ベンズ アミド−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３，４−ジヒドロナフタレン （５．４４ｇ，１５．６７ミリモル）を添加した。混合物を２時間加熱還流し、 冷却してセライトパッドにより濾過した。濾液を真空濃縮し、シリカゲルフラッ シュクロマトグラフィー（１．５×４インチ）により精製した。５０〜８５％酢 酸エチル／ヘキサンにより溶離すると、７−ベンズアミド−α−テトラロン（０ ．６３６ｇ）が得られた。９５％酢酸エチル／ヘキサンおよび純粋な酢酸エチル で続けて溶離すると、１．３７ｇの標記物質、次いで１．９５ｇの標記物質と７ −ベンズアミド−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，２，３，４−テ トラヒドロナフタレンとの２：１混合物が得られた。１．９５ｇの混合物を上記 と同様に再びクロマトグラフィーにかけると、さらに純粋な１．０ｇの標記物質 が得られた。このようにして、２．３７ｇ（４３％）が得られた。融点：１７３ 〜１７５°Ｃ；元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏとして）：Ｃ，７６．４９； Ｈ，６．７１；Ｎ，１２．１６；実験値：Ｃ，７５．９４；Ｈ， ６．３９；Ｎ，１１．９５。 実施例２ ７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−ベンズアミド−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（実 施例１の生成物；３．７５ｇ，１０．８７ミリモル）を６Ｎ−ＨＣｌ（濃ＨＣｌ （２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物）（５０ｍｌ）中でスラリ ーにし、３．５時間還流した。混合物を冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１ ０にした。水性混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、 硫酸カルシウムで脱水して濃縮すると、２．４４ｇ（９２％）の標記物質が得ら れ、これはさらに精製することなく次の反応で使用できた。分析用サンプルをイ ソプロピルアルコールから再結晶した。融点：１５７〜１５９℃；1ＨＮＭＲδ ：７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ） ，７．３５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７ ．０４（広範囲のカップリングを有するｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ ｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８ （ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．１２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；元 素分析：計算値（Ｃ15Ｈ19Ｎ3として）：Ｃ，７４．６５；Ｈ，７．９４；Ｎ， １７．４１；実験値：Ｃ，７４．７９；Ｈ，８．１４；Ｎ，１７．４１。 実施例３ ７−（２−ナフチルカルボキサミド）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル） ナフタレン ７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．１９ ７ｇ，０．８１７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２１７ｍｌ，１．６ ３ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、塩化２−ナフ トイル（０．３１１ｇ，１．６３ミリモル）を添加した。溶液を一夜還流した。 溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチレンで抽出した。混合物を飽和重炭酸ナトリ ウムとともに２時間激しく攪拌し、層を分離した。有機層を硫酸カルシウムで脱 水し、濃縮すると、黄褐色のフォームが得られ、これをシリカゲルフラッシュク ロマトグラフィー（１×３インチ）により精製した。２５：７５→７５：２５勾 配の酢酸エチル／ヘキサン、次いで酢酸エチル、最後に５％エタノール／酢酸エ チルで溶離すると、０．３１ｇ の淡黄色フォームが得られた。ヘキサンとともに磨砕すると、０．２３５ｇ（７ ２％）の標記物質がアモルファス固体として得られた。融点：９５〜１３０℃。 高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）ｍ／ｅ：計算値（Ｃ26Ｈ25Ｎ3Ｏとして） ：３９５．１９９４；実験値：３９５．１９８１。 実施例４ ７−（３−ニトロベンズアミド）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナ フタレン 標記物質を、実施例３の方法に従い、アセトニトリル（１０ｍｌ）における７ −アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．１５ｇ， ０．６２２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０９ｍｌ，０．６８ミリモ ル）および塩化３−ニトロベンゾイル（０．１２７ｍｌ，０．６８４ミリモル） から、一夜還流して合成した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ ー、次いで酢酸エチルからの再結晶により精製すると、０．１１６ｇ（４７％） の標記物質が得られた。融点：１８２〜１８４℃；元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ22 Ｎ4Ｏ3として）：Ｃ，６７．６８；Ｈ，５．６８；Ｎ，１４．３５；実験値：Ｃ ，６７．４７；Ｈ，５．６４；Ｎ， １４．０８。 実施例５ ７−（１−ナフチルカルボキサミド）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル） −ナフタレン 標記物質を、実施例３の方法に従い、アセトニトリル（１０ｍｌ）における７ −アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．２２７ｇ ，０．９４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１３３ｍｌ，０．１３２ミ リモル）および１−ナフタレンカルボン酸塩化物（０．２５ｇ，１．３２ミリモ ル）から、一夜室温で攪拌して合成した。生成物をクロマトグラフィーおよび酢 酸エチルからの再結晶により精製すると、０．２１３ｇ（５７％）の標記物質が 得られた。融点：２１７〜２１８℃；元素分析：計算値（Ｃ26Ｈ25Ｎ3Ｏとして ）：Ｃ，７８．９６；Ｈ，６．３７；Ｎ，１０．６２；実験値：Ｃ，７８．６６ ；Ｈ，６．３３；Ｎ，１０．４８。 実施例６ ７−（３−クロロベンズアミド）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナ フタレン 標記物質を、実施例３の方法に従い、アセトニトリル（１０ ｍｌ）における７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレ ン（０．２４ｇ，０．９９５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１４６ｍ ｌ，１．０９ミリモル）および塩化３−クロロベンゾイル（０．１３８ｍｌ，１ ．０９ミリモル）から、一夜室温で攪拌して合成した。生成物をフラッシュクロ マトグラフィーおよびヘキサンとの磨砕および酢酸エチルからの再結晶（種結晶 を使用）により単離すると、０．０７６ｇ（２０％）の標記化合物が得られた。 融点：１４７〜１４８℃；ＨＲＭＳｍ／ｅ：計算値（Ｃ22Ｈ22ＣｌＮ3Ｏとして ）：３７９．１４４８；実験値：３７９．１４４７３；元素分析：計算値（Ｃ22 Ｈ22ＣｌＮ3Ｏとして）：Ｃ，６９．５６；Ｈ，５．８４；Ｎ，１１．０６；実 験値：Ｃ，６８．９５；Ｈ，５．８１；Ｎ，１０．９６。 実施例７ ７−（３，５−ジニトロベンズアミド）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル ）−ナフタレン 標記物質を、実施例３の方法に従い、アセトニトリル（１０ｍｌ）における７ −アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．１５ｇ， ０．６２２ミリモル）およ びトリエチルアミン（０．０９ｍｌ，０．６８ミリモル）および塩化３，５−ジ ニトロベンゾイル（０．１５８ｇ，０．６８４ミリモル）から、一夜室温で攪拌 して合成した。生成物をクロマトグラフィーおよびアセトニトリルからの再結晶 により精製すると、０．１７ｇ（６３％）の標記化合物が得られた。融点：２５ ４〜２５６℃；元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ21Ｎ5Ｏ5として）：Ｃ，６０．６８； Ｈ，４．８６；Ｎ，１６．０８；実験値：Ｃ，６０．５９；Ｈ，４．７３；Ｎ， １５．８８。 実施例８ ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナ フタレン 標記物質を、実施例３の方法に従い、アセトニトリル（１０ｍｌ）における７ −アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．２４９ｇ ，１．０３ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１５１ｍｌ，１．１４ミリ モル）および塩化４−クロロベンゾイル（０．２４１ｇ，１．１４ミリモル）か ら、一夜室温で攪拌して合成した。生成物をクロマトグラフィーおよび酢酸エチ ルからの再結晶により精製すると、０．１７ｇ（４３％）の標記化合物が白色固 体として得られた。 融点：１７４〜１７５℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値（Ｃ22Ｈ22ＣｌＮ3Ｏとし て）：３７９．１４４８；実験値：３７９．１４６５；元素分析：計算値（Ｃ22 Ｈ22ＣｌＮ3Ｏとして）：Ｃ，６９．５６；Ｈ，５．８４；Ｎ，１１．０６；実 験値：Ｃ，６９．３８；Ｈ，５．８０；Ｎ，１０．９６。 実施例９ ７−（３−シアノベンズアミド）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナ フタレン 標記物質を、実施例３の方法に従い、アセトニトリル（１０ｍｌ）における７ −アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．２１３ｇ ，０．８８３ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２５８ｍｌ，１．９４ミ リモル）および塩化３−シアノベンゾイル（０．３２２ｇ，１．９４ミリモル） から、２時間還流下で攪拌し、次いで一夜室温で攪拌して合成した。混合物を濃 縮して残渣を塩化メチレンで抽出した。この有機溶液を０．５Ｎの水酸化ナトリ ウムで洗浄し、硫酸カルシウムで脱水して濃縮した。生成物をシリカゲルフラッ シュクロマトグラフィーおよびイソプロピルアルコールからの再結晶により単離 すると、０．１８４ｇ（６０％）の標記化合 物が得られた。融点：２２０〜２２２℃；元素分析：計算値（Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏと して）：Ｃ，７４．５７；１１，５．９９；Ｎ，１５．１２；実験値：Ｃ，７４ ．４２；Ｈ，５．７８；Ｎ，１４．９６。 実施例１０ ７−（４−ヒドロキシベンズアミド）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル） −ナフタレン ７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．１１ ８ｇ，０．４８９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１３ｍｌ，０．９８ ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍｌ）における混合物を０℃に冷却し、塩化 メチレンに溶解した塩化４−トリイソプロピルシリルオキシベンゾイル（０．１ ６ｇ，０．５１ミリモル）を一度に全部添加した。混合物を一夜静かに還流した 後、７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．０ ３８ｇ，０．１６ミリモル）、塩化４−トリイソプロピルシリルオキシベンゾイ ル（０．５ｇ，１．６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１３ｍｌ，０． ９３ミリモル）を添加した。反応物をさらに２４時間還流し、冷却して溶媒を減 圧除去した。残渣を塩 化メチレンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、５時間激しく攪拌した 。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで脱水して濃縮する と、黄褐色のフォームが得られ、これをシリカゲル（１ｘ３．５インチ）フラッ シュクロマトグラフィーにより精製した。２５％酢酸エチル／ヘキサンにより溶 離すると、酸塩化物（未秤量）が回収除去された。続いて１：３→３：１勾配の 酢酸エチル／ヘキサン、次いで１００％酢酸エチルで溶離すると、０．２３８ｇ の７−（４−トリイソプロピルシリルオキシベンズアミド）−１−（４−メチル −１−ピペラジニル）−ナフタレンが粘性の黄褐色油状物として得られた。 上記反応の生成物を脱水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラブチルア ンモニウム（０．４７ｍｌ，０．４７ミリモル，１ＭのＴＨＦ溶液）を滴下した 。溶液は黒ずみ、２時間攪拌した後、さらに０．２ｍｌのフッ化テトラブチルア ンモニウムを添加した。さらに３時間攪拌した後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エ チルで抽出した。この有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで脱 水して濃縮すると、白色フォームが得られた。このフォームをシリカゲル（１× ４インチ）フラッ シュクロマトグラフィーにかけた。１：３→３：１勾配の酢酸エチル／ヘキサン で勾配溶離すると、何も溶離されなかった。続いて５％エタノール／酢酸エチル で溶離すると、最初に標記物質（０．０４ｇ）が得られ（約８０％純度）、続い てさらに０．０２ｇの純粋な物質が得られた。その０．０２ｇのサンプルをエー テル／ヘキサンとともに磨砕すると、０．００６ｇ（１．９％）の標記物質が黄 褐色固体として得られた。融点：１５６〜１６０℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値 （Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ2として）：３６１．１７８９；実験値：３６１．１７８７。 実施例１１ ７−ベンズアミド−１−（１−ピペラジニル）−ナフタレン 実施例１の標記物質（０．５０ｇ，１．４５ミリモル）を塩化メチレン（１０ ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。クロロギ酸１−クロロエチル（０．１５６ｍ ｌ，１．４５ミリモル）をシリンジにより添加した。混合物を室温にした後、３ 時間還流した。さらにクロロギ酸１−クロロエチル（０．１ｍｌ，０．９３ミリ モル）を添加し、混合物をさらに一夜還流した。メタノール（１０ｍｌ）を添加 し、反応物を２時間還流した。混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレンで抽出して 、１Ｎ−Ｎａ ＯＨおよびブラインで抽出した。有機層を脱水し、シリカゲル上で濃縮して、フ ラッシュクロマトグラフィー（１×４インチのシリカゲル）にかけた。１：１の 酢酸エチル／ヘキサン→１００％酢酸エチルによる勾配溶離の後、２〜１０％エ タノール／０．１％水酸化アンモニウム／酢酸エチルで溶離すると、出発物質（ 未秤量）が回収された。続いて、１５％メタノール／０．１％水酸化アンモニウ ム／酢酸エチルで溶離すると、０．３２ｇの標記物質が透明な無色油状物として 得られた。これは、放置すると部分的に結晶化した。エーテルとともに磨砕する と、０．１３ｇ（２７％）の標記化合物が白色結晶として得られた。融点：１４ １．５〜１４４℃；1ＨＮＭＲδ：８．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂ ｒ ｓ，１Ｈ） ，７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２ 〜７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．３２〜３．２２（ｍ，５Ｈ），３．１６（ｂｒ ｓ， ３Ｈ），２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏと交換）；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算 値（Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏとして）：３３１．１６８ ０；実験値：３３１．１６８２。 実施例１２ ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（１−ピペラジニル）−ナフタレン 実施例８の標記物質（１．６９ｇ，４．６２ミリモル）および１，８−ビス（ ジメチルアミノ）ナフタレン（３．４７ｇ，１６．２ミリモル）をジクロロエタ ン（１６０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。クロロギ酸１−クロロエチル（０ ．８ｍｌ，７．４ミリモル）を添加し、その溶液を一夜還流した。混合物を濃縮 し、シリカゲル（２×３インチ）フラッシュクロマトグラフィーにかけた。１０ 〜２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、まず不純物（未秤量）が得られ、 次いで、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンおよびウレタン中間体の混 合物（１：１．２の割合）が１．５６ｇ得られた。その混合物を塩化メチレンに 溶解し、ｐＨ５．８の緩衝液で繰り返し抽出した。有機層を硫酸カルシウムで脱 水し、濃縮すると、０．９８ｇの塩基を含まないウレタン中間体が得られた。こ れは、次の反応に適するものであった。 その中間体をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、５時間還流 した。混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレンで抽出した。有機層を０．５Ｎ−Ｎ ａＯＨおよびブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで脱水して濃縮した。残渣をシ リカゲル（１×２インチ）フラッシュクロマトグラフィーにかけた。５〜１５％ メタノール／０．１％水酸化アンモニウム／酢酸エチルで溶離すると、０．６６ ７ｇの油性の固体が得られた。この半固体をメタノールから再結晶すると、２回 の収量が０．５４ｇ（３２％）の標記化合物が黄褐色の結晶として得られた。融 点：２１０〜２１１℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値（Ｃ21Ｈ20ＣｌＮ3Ｏとして ）：３６５．１２９０；実験値：３６５．１２９４。 実施例１３ ７−（１−ナフチルメチルアミノ）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）− ナフタレン 水素化アルミニウムリチウム（０．０１２ｇ，０．３１６ミリモル）のＴＨＦ （５ｍｌ）における混合物を冷却（−７８℃し、これに、実施例５の生成物（０ ．１０ｇ，０．２５６ミリモル）を一度に全部添加した。混合物を室温に温めて 、５時間攪拌した。混合物を一夜還流した。混合物を０℃に冷却し、さらに水素 化アルミニウムリチウム（０．０１４ｇ，０．３６８ ミリモル）を添加して、混合物をさらに５時間還流した。混合物を再び０℃に冷 却し、注意深く水で反応を停止し、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し 、硫酸ナトリウムで脱水して濃縮し、シリカゲル（１×２．５インチ）フラッシ ュクロマトグラフィーにかけた。５０→８５％勾配の酢酸エチル／ヘキサンで溶 離すると、０．０５ｇの標記物質が得られた。エーテルから再結晶すると、０． ０１８ｇ（１８．５％）の標記物質が白色固体として得られた。融点：１４０〜 １４１℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値（Ｃ26Ｈ27Ｎ3として）：３８１．２１９ ９；実験値：３８１．２２１７。 実施例１４ ７−（ベンジルアミノ）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン 実施例１の標記物質（０．１２ｇ，０．３４８ミリモル）をトルエン（４ｍｌ ）に溶解し、ボラン−硫化ジメチル（０．３ｍｌ，３ミリモル）を添加した。混 合物を３時間還流し、冷却した。６Ｎ−ＨＣｌおよび酢酸エチルを添加し、全部 の固体が溶解するまで混合物を還流した。有機層を分離して捨てた。水層を４Ｎ −ＮａＯＨで塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。 この有機層をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで脱水して濃縮した。粗生成物 をシリカゲル（０．５×４インチ）フラッシュクロマトグラフィーにより精製し た。５０％、次いで７５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、０．０５３ｇ の物質が得られた。この物質をさらにヘキサンとの磨砕により精製すると、０． ０３ｇ（２６％）の標記物質が黄褐色粉末として得られた。融点：１１５〜１１ ７℃；1ＨＮＭＲδ：７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６〜７． ２４（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓｓ，Ｊ＝１，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９ ４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４ ．３４（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．０１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．５３（ｂｒ ｓ ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ25Ｎ3・０．５Ｈ2 Ｏとして）：Ｃ，７７．６１；Ｈ，７．７０：Ｎ，１２．３４；実験値：Ｃ，７ ７．７８；Ｈ，７．４８；Ｎ，１２．０７。 実施例１５ ７−トリフルオロアセタミド−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタ レン ７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．２５ ｇ，１．０４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１．１４ミリ モル）の脱水ＴＨＦ溶液を０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸（０．１６ｍｌ ，１．１４ミリモル）で処理した。混合物を室温に温め、一夜攪拌した。トリエ チルアミン（０．２５ｍｌ，１．８８ミリモル）および無水トリフルオロ酢酸（ ０．１６ｍｌ，１．１４ミリモル）を添加し、溶液をさらに２４時間攪拌した。 トリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１．１４ミリモル）を添加し、溶液をさらに ２時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチレンに吸収させた。有機溶 液を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した後、硫酸カルシウムで脱水 して濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１×２イン チ）により精製した。１：１→３：１勾配の酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると 、０．１５ｇの油性物質が得られた。ヘキサンとともに磨砕すると、０．１１ｇ （３１％）の標記物質が得られた。メチルシクロヘキサンから再結晶したサンプ ルを分析にかけた。融点：１５９〜１６０℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値（Ｃ17 Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏとして）：３３７．１４００；実験値： ３３７．１３８６７；元素分析：計算値（Ｃ17Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏとして）：Ｃ，６０ ．５３；Ｈ，５．３８；Ｎ，１２．４６；実験値：Ｃ，６０．０４；Ｈ，５．２ ７；Ｎ，１２．０５。 実施例１６ ７−アセタミド−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．２３ ８ｇ，０．９８６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１４４ｍｌ，１．０ ８ミリモル）のアセトニトリル（１２ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、塩化アセチル （０．０７７ｍｌ，１．０８ミリモル）を一度に全部添加した。混合物を７時間 加熱還流し、室温に冷却した。（４０％メタノール／酢酸エチルによるＴＬＣで 、反応が完了したことが示された。）溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチレンで 抽出した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで抽出した後、硫酸 カルシウムで脱水して濃縮すると、淡黄褐色の固体（０．１１５ｇ）が得られた 。ヘキサンとともに磨砕すると、０．０９ｇ（３３％）の標記物質が黄褐色の固 体として得られた。融点：１７３〜１７７℃。酢酸エチルから再結晶したサン プルを分析にかけた。融点：１７７〜１８０℃；ＨＲＭＳｍ／ｅ：計算値（Ｃ17 Ｈ21Ｎ3Ｏとして）：２８３．１６８２；実験値：２８３．１６７８。 実施例１７ ７−ヘキサンアミド−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン 標記物質を、実施例１６の方法により、アセトニトリル（１０ｍｌ）における ７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．１８２ ｇ，０．７５５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２０１ｍｌ，１．５１ ミリモル）および塩化ヘキサノイル（０．２１１ｍｌ，１．５１ミリモル）から 、一夜還流して合成した。生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して精製す ると、０．０９７ｇ（３７％）の標記化合物が得られた。融点：１４４〜１４６ ℃；元素分析：計算値（Ｃ21Ｈ29Ｎ3Ｏとして）：Ｃ，７４．３０；Ｈ，８．６ １；Ｎ，１２．３８；実験値：Ｃ，７３．９１；Ｈ，８．５２；Ｎ，１２．２２ 。 実施例１８ ７−（ｐ−トルエンスルホンアミド）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル） −ナフタレン ７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．２０ ５ｇ，０．８５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１２４ｍｌ，０．９３ ５ミリモル）の脱水ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、塩化ｐ−トルエンス ルホニル（０．１７８ｇ，０．９３５ミリモル）を一度に全部添加した。混合物 を室温に温め、一夜攪拌した。（４０％メタノール／酢酸エチルによるＴＬＣで 、反応が完了したことが示された。）溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチレンで 抽出した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで抽出した後、硫酸 カルシウムで脱水して濃縮した。シリカゲル（１×３インチ）フラッシュクロマ トグラフィーにかけ、５０％→１００％勾配の酢酸エチル／ヘキサンで勾配溶離 すると、０．２１ｇの淡黄褐色の固体が得られた。その固体をさらに酢酸エチル から２回再結晶して精製すると、０．０７ｇ（２０％）の標記物質が得られた。 融点：１８０〜１８１．５℃；元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｓとして）： Ｃ，６６．８１；Ｈ，６．３７；Ｎ， １０．６２；実験値：Ｃ，６６．５５；Ｈ，６．３１；Ｎ，１０．２０。 実施例１９ ７−（フェニルアミノカルボニルアミノ）−１−（４−メチル−１−ピペラジニ ル）−ナフタレン ７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．２１ ６ｇ，０．８９６ミリモル）およびイソシアン酸フェニル（０．２２２ｇ，１． ８６ミリモル）をアセトニトリル（１４ｍｌ）中で混合し、一夜還流した。イソ シアン酸フェニル（０．１０６ｇ，０．８９６ミリモル）を添加し、反応物をさ らに２時間還流した。冷却すると黄褐色の固体が析出し、これを集めてメタノー ル／酢酸エチルから再結晶すると、０．２０２ｇ（６２％）の標記物質が得られ た。融点：２１３〜２１４℃；元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏとして）：Ｃ ，７３．３１；Ｈ，６．７１；Ｎ，１５．５４；実験値：Ｃ，７３．０３；Ｈ， ６．５５；Ｎ，１５． ２２。 実施例２０ ７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（４−メチル−１−ピペラジニ ル）−ナフタレン ７−アミノ− １−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．２ ２５ｇ，０．９３３ミリモル）、クロロギ酸ベンジル（０．１４７ｍｌ，１．０ ３ミリモル）および炭酸カリウム（０．１４２ｇ，１．０３ミリモル）を塩化メ チレン（１０ｍｌ）および水（３ｍｌ）の二層混合物中で混合し、その混合物を 室温で一夜攪拌した。クロロギ酸ベンジル（０．１４７ｍｌ，１．０３ミリモル ）を添加し、反応物をさらに５時間攪拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、 層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで脱水して濃縮する と、褐色の油状物が得られ、これをシリカゲル（１×４インチ）フラッシュクロ マトグラフィーにかけた。５０％→１００％勾配の酢酸エチル／ヘキサンで勾配 溶離し、次いで５％→１０％勾配のエタノール／酢酸エチルで勾配溶離すると、 ０．２９ｇの褐色のフォームが得られた。この残渣を酢酸エチルから再結晶する と、２回の収量で０．０９５ｇ（２７％）の標記物質が得られた。融点：１４３ 〜１４４℃；元素分析：計算値（Ｃ23Ｈ25Ｎ3Ｏ2として）：Ｃ，７３．５８；Ｈ ，６．７１；Ｎ，１１．１９；実験値：Ｃ，７３．４６；Ｈ，６．７１；Ｎ，１ １．０５。 実施例２１ ７−〔（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−アセタミド〕−１−（４−メ チル−１−ピペラジニル）−ナフタレン Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン（０．６９ｇ，３．３２ミリモル）を 塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０．５４ｇ， ３．３２ミリモル）を添加した。溶液を２時間攪拌した後、７−アミノ−１−（ ４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．２ｇ，０．８３ミリモル） を添加した。その溶液を一夜攪拌した。反応物を飽和炭酸カリウム水溶液および ブラインで抽出し、硫酸カルシウムで脱水して濃縮すると、白色結晶が得られた 。酢酸エチルから再結晶すると、０．１８７ｇ（５２％）の標記物質が白色結晶 として得られた。融点：１８７〜１８８℃；元素分析：計算値（Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ3 として）：Ｃ，６９．４２；Ｈ，６．５２；Ｎ，１２．９５；実験値：Ｃ，６９ ．２１；Ｈ，６．５０；Ｎ，１２．７９。 実施例２２ ７−（ベンゾイルアミノチオカルボニルアミノ）−１−（４−メチル−１−ピペ ラジニル）−ナフタレン チオシアン酸アンモニウム（０．３７６ｇ，４．９４ミリモル）のアセトン（ ５ｍｌ）における混合物に、塩化ベンゾイル（０．５７ｍｌ，４．９４ミリモル ）を滴下した。混合物（白色沈澱）を４５分還流すると、黄色の不均一な溶液が 得られた。７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（ １．０ｇ，４．１４ミリモル）のアセトン（２５ｍｌ）溶液を滴下した（１０ｍ ｌのアセトン洗浄液も添加した。）。混合物を４時間還流し、室温で一夜攪拌し た。混合物をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２×３． ５インチ）にかけた。５０％→１００％勾配の酢酸エチル／ヘキサンで勾配溶離 すると前留分（未秤量）が得られた。続けて１０％→４０％勾配のエタノール／ 酢酸エチルで勾配溶離すると、１．３ｇ（７７％）の標記物質が黄色フォームと して得られ、これは、さらに精製することなく使用できた。その化合物は、室温 ではゆっくり分解することが分かった。分析のために、サンプルを酢酸エチル／ 塩化メチレンから再結晶した。融点：１６０〜２５０℃；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ6，Ｄ2Ｏ）δ：８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０〜７．５１ （ｍ，５Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ ，１Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．３９（ｓ ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値（Ｃ23Ｈ24Ｎ4ＯＳとして）：４０４．１ ６６１；実験値：４０４．１６３３。 実施例２３ ７−（アミノチオカルボニルアミノ）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル） −ナフタレン 実施例２２の標記物質（１．０９ｇ，２．７ミリモル）をエタノール（１０ｍ ｌ）中でスラリー状にし、１．４ｇのＮａＯＨ水溶液（１４ｍｌ）を添加した。 混合物を３時間還流した後、エタノールを窒素流により除去した。水性残渣を塩 化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで脱水して 濃縮すると、０．３９ｇ（４８％）の標記物質が得られた。分析のために、サン プルをアセトニトリルから再結晶した。融点：１９４〜１９５℃；元素分析：計 算値（Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｓ・ＣＨ3ＣＮ・０．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ，６２．９６；Ｈ ，６．６７；Ｎ，１９．３２；実験値：Ｃ，６２．８６；Ｈ，６．７１；Ｎ，１ ９．６９。 実施例２４ ４−ベンジル−２−〔１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−ナフチルア ミノ〕チアゾール 実施例２３の標記物質（０．２２５ｇ，０．７５ミリモル）および１−クロロ −３−フェニルアセトン（０．１８８ｇ，１．１２ミリモル）のイソプロパノー ル（６ｍｌ）における混合物を３時間還流した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチ レンで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し 、硫酸カルシウムで脱水してシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ ィー（１×３インチ）にかけた。５０％→１００％勾配の酢酸エチル／ヘキサン で勾配溶離すると前留分（未秤量）が得られた。続けて酢酸エチルで溶離すると 、０．２８３ｇの黄色フォームが得られた。酢酸エチルとともに磨砕すると、０ ．１３７ｇ（４４％）の標記物質が黄色結晶として得られた。融点：１５７〜１ ６０℃；元素分析：計算値（Ｃ25Ｈ26Ｎ4Ｓとして）：Ｃ，７２．４３；Ｈ，６ ．３２；Ｎ，１３．５１；実験値：Ｃ，７２．５５；Ｈ，６．５１；Ｎ，１３． ７２。 実施例２５ ７−（３−ニトロ−２−ピリジニルアミノ）−１−（４−メチル−１−ピペラジ ニル）−ナフタレン ７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．２４ ７ｇ，１．０２ミリモル）、２−クロロ−３−ニトロピリジン（０．３２５ｇ， ２．０５ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０６２ｇ，０．５ １ミリモル）を脱水ＤＭＦ（０．１５ｍｌ）中で混合した。その溶液を４時間還 流した後、さらに０．５ｍｌのＤＭＦを添加し、混合物を室温で一夜攪拌した。 ２−クロロ−３−ニトロピリジン（０．１０５ｇ，０．６９ミリモル）および４ −ジメチルアミノピリジン（０．０６２ｇ，０．５１ミリモル）を添加し、その 混合物をさらに２時間還流した。溶媒を真空除去し、残渣を塩化メチレンで抽出 した。この有機層を０．５Ｎの水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄した後、 硫酸カルシウムで脱水して濃縮すると赤色油状物が得られ、これをシリカゲル（ １×４インチ）フラッシュクロマトグラフィーにかけた。５０％→７５％勾配の 酢酸エチル／ヘキサンで勾配溶離し、次いで１００％酢酸エチルで溶離すると、 暗色油状物が得られ、これ にエーテル（２ｍｌ）を添加して結晶化させると、暗赤色の固体として０．１９ ｇ（５１％）得られた。融点：１２７．５〜１２９℃；元素分析：計算値（Ｃ20 Ｈ21Ｎ5Ｏ2として）：Ｃ，６６．１０；Ｈ，５．８２；Ｎ，１９．２７：実験値 ：Ｃ，６６．０４；Ｈ，５．８１；Ｎ，１９．０２。 実施例２６ ７−（２，４−ジニトロフェニルアミノ）−１−（４−メチル−１−ピペラジニ ル）ナフタレン ７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．０５ ｇ，０．２０７ミリモル）および２，４−ジニトロクロロベンゼン（０．７５ｇ ，０．３７３ミリモル）の脱水ＤＭＦ（２ｍｌ）における混合物を２時間還流し た。溶媒を真空除去し、残渣を塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナ トリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで脱水して濃縮した。残渣を エーテルから再結晶すると、０．０４５ｇ（５４％）の標記化合物が得られた。 融点：１５３〜１５４℃；元素分析：計算値（Ｃ21Ｈ21Ｎ5Ｏ4として）：Ｃ，６ １．９１；Ｈ，５．２０；Ｎ，１７．１９；実験値：Ｃ，６１．４２；Ｈ，５． １０；Ｎ，１６．７９。 実施例２７ ７−（５−ニトロ−２−ピリジルアミノ）−１−（４−メチル−１−ピペラジニ ル）ナフタレン ７−アミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン（０．２１２ ｇ，０．８８ミリモル）、５−ニトロ−２−クロロピリジン（０．３１４ｇ，１ ．９８ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０８５ｇ，０．７ミ リモル）の脱水ＤＭＦ（２ｍｌ）における混合物を８時間還流した。溶媒を真空 除去し、残渣を塩化メチレンで抽出した。有機層を０．５Ｎの飽和ＮａＯＨ水溶 液およびブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで脱水して濃縮した。残渣をシリカ ゲル（１×４インチ）フラッシュクロマトグラフィーにかけた。５０％→９０％ 勾配の酢酸エチル／ヘキサンで勾配溶離すると、前留分（未秤量）が得られた。 続いて酢酸エチルで溶離すると、０．１３６ｇの橙色の油状物が得られた。イソ プロパノールから再結晶し、次いでニトロメタンから再結晶すると、０．００５ ｇ（１．４％）の標記物質が橙色の結晶として得られた。融点：１２１〜１２５ ℃；元素分析：計算値（Ｃ20Ｈ21Ｎ5Ｏ2・Ｈ2Ｏとして）：Ｃ，６２．９８；Ｈ ，６．０８；Ｎ， １８．３６；実験値：Ｃ，６２．８６；Ｈ，５．８４；Ｎ，１８．１３。 実施例２８ ７−（２−ニトロフェニルアミノ）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナ フタレン 標記物質を、実施例２７の方法に従い、脱水ＤＭＦ（５ｍｌ）における７−ア ミノ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン（０．２２５ｇ，０． ９３ミリモル）、２−フルオロニトロベンゼン（０．２５５ｇ，１．８ミリモル ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１６７ｇ，１．３７ミリモル）を一 夜還流することにより得た。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー により単離し、酢酸エチル／エーテルから再結晶すると、０．０２４ｇ（７％） の標記化合物が橙色の結晶として得られた。融点：８７〜９４℃；1ＨＮＭＲδ ：９．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１ Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．５７（ｓ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４〜７．３２（ｍ，４Ｈ）， ７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝ ２，６．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．７０（ｂ ｒ ｓ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値（Ｃ21Ｈ22 Ｎ4Ｏ2として）：３６２．１７３８；実験値：３６２．１７３６。 実施例２９ ７−（３−アミノ−２−ピリジルアミノ）−１−（４−メチル−１−ピペラジニ ル）−ナフタレン １０％パラジウム／炭素（０．５６ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）におけるス ラリーに、エタノール（２０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）および酢酸エチル （１００ｍｌ）の混合物に溶解した実施例２５の標記物質（３．３８ｇ，９．３ ミリモル）を添加した。その混合物を５０ｐｓｉで３時間水素添加した。合計で ３６ｐｓｉのＨ2を吸収させた（理論的には３５ｐｓｉ）。混合物をセライトに より濾過し、フィルターパッドを酢酸エチルで充分ゆすいだ。濾液を濃縮すると 、３．４ｇ（１００％）の褐色結晶が得られた。これは標記物質のエタノラート であり、精製することなく次の反応に使用できた。分析用に、サンプルをエタノ ールから再結晶した。融点：１９８〜２００℃；元素分析：計算値（Ｃ20Ｈ23Ｎ5 として）：Ｃ， ７２．０４；Ｈ，６．９５；Ｎ，２１．００：実験値：Ｃ，７１．７２；Ｈ，６ ．８７；Ｎ，２０．８４。 実施例３０ ７−（３−ベンズアミド−２−ピリジルアミノ）−１−（４−メチル−１−ピペ ラジニル）−ナフタレン 実施例２９の標記物質（０．２ｇ，０．６ミリモル）およびトリエチルアミン （０．１５ｍｌ，１．１ミリモル）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に 冷却した。塩化ベンゾイル（０．０９ｍｌ，０．７８ミリモル）を添加し、混合 物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンで抽出した。 有機層を１Ｎ−ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した後、層分離紙（phase separa ting paper）により脱水し、シリカゲル上で濃縮してフラッシュクロマトグラフ ィー（１×３．５インチ）にかけた。塩化メチレン、次いで３％メタノール／塩 化メチレンで溶離したが、何も得られなかった。続いて６％メタノール／塩化メ チレンで溶離すると、まず０．１０８ｇの不純物が得られ、次に０．１２８ｇの 物質が黄褐色のフォームとして得られた。そのフォームを酢酸エチルからの再結 晶によりさらに精製すると、０．０７８ｇ（３０％）の標記物質が黄褐色 の結晶として得られた。融点：２０５〜２０７℃；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ27 Ｎ5Ｏとして）：Ｃ，７４．１２；Ｈ，６．２２；Ｎ，１６．０１；実験値：Ｃ ，７３．５９；Ｈ，５．９３；Ｎ，１５．５４。 実施例３１ ７−（３−アセタミド−２−ピリジルアミノ）−１−（４−メチル−１−ピペラ ジニル）−ナフタレン 標記化合物を、実施例３０の方法に従い、テトラヒドロフラン（８ｍｌ）にお ける実施例２９の生成物（０．２５ｇ，０．７５ミリモル）、塩化アセチル（０ ．０４５ｍｌ，０．８０ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１１ｍｌ，０ ．８０３ミリモル）から、室温で３時間攪拌して合成した。生成物をフラッシュ クロマトグラフィーおよび塩化メチレンからの再結晶により単離すると、０．１ ８ｇ（６４％）の標記化合物が得られた。融点：１１０〜１１４℃（分解）；1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．４７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１ ．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５Ｈ ｚ，１Ｈ），７．７７〜７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈ ｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝ ７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｂ ｒ ｓ，４Ｈ），２．６３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１ ４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値（Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏとして）：３７５ ．２０５４；実験値：３７５．２０２３。 実施例３２ １−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−（１−ピリドトリアゾロ）−ナフ タレン 実施例２９の標記物質（０．２１９ｇ，０．６５７ミリモル）を５％硫酸（１ ．５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（０．０４８ｇ，０． ６９ミリモル）を水（０．２５ｍｌ）に溶解して滴下し、水でゆすいだ（２×０ ．２５ｍｌ）。混合物を一夜攪拌した。反応物を氷に注入し、１ＮのＮａＯＨで 中和した。水性混合物を塩化メチレンで３回抽出し、有機層を一緒にして飽和重 炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を層分離紙により脱水して濃 縮すると、褐色のフォームが得られた。フォームをメタノールから再結晶すると ０．１２４ｇ（５５％）の標記物質が黄褐色の結晶として得ら れた。融点：１６２〜１６４℃；1ＨＮＭＲδ：９．２８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１ Ｈ），８．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ），８ ．０５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５ ２〜７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２７ （ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．８０（ｂｒｓ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）；元素 分析：計算値（Ｃ20Ｈ20Ｎ6として）：Ｃ，６９．７５；Ｈ，５．８５；Ｎ，２ ４．４０；実験値：Ｃ，６９．６９；Ｈ，５．７２；Ｎ，２４．１５。 実施例３３ ７−（イミダゾール−２−オン−〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル）−１−（ ４−メチル−１−ピペラジニル）ナフタレン 実施例２９の標記物質（０．２６０ｇ，０．７８ミリモル）およびトリエチル アミン（０．２１ｍｌ，１．５６ミリモル）の塩化メチレン（１２ｍｌ）におけ る混合物を０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０９ｇ，０．３０ミリモル）を一 度に全部添加した。混合物が均一になり、室温で一夜攪拌した。さらに トリホスゲン（０．０２ｇ，０．０７ミリモル）を添加し、混合物をさらに４時 間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、反応物を３０分攪拌すると、未反 応のトリホスゲンが分解した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄して、層分 離紙により脱水した。溶液を濃縮し、シリカゲル（１×４インチ）フラッシュク ロマトグラフィーにかけた。６０％→１００％勾配の塩化メチレン／ヘキサンで 勾配溶離したが、何も得られなかった。続いて、２％→４％勾配のメタノール／ 塩化メチレンで溶離すると、０．０３２ｇの油状物が得られ、これは捨てた。さ らに、４％→７％勾配のメタノール／塩化メチレンで溶離すると、０．２３ｇの 結晶性固体物質が得られた。その固体を塩化メチレンとともに磨砕し、濾過する と、０．０７９ｇ（２８％）の標記物質が白色粉末として得られた。融点：２６ ０〜２６２℃（分解）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１１．４４（ｂｒ ｓ ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．４ ２（ｍ，２Ｈ），７．１６〜７．１１（ｍ，２Ｈ）， ３．１０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．５８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３ Ｈ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値（Ｃ21Ｈ21Ｎ5Ｏとして）：３５９．１７４２ ；実験値：３５９．１７０５；元素分析：計算値（Ｃ21Ｈ21Ｎ5Ｏ・Ｈ2Ｏとして ）：Ｃ，６８．４６；Ｈ，６．０２；Ｎ，１９．０１；実験値：Ｃ，６８．３８ ；Ｈ，５．４７；Ｎ，１８．６６。 実施例３４ １−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−（３−（３，３−ジメチルホルム アミジノ）−２−ピリジルアミノ）−ナフタレン 実施例２９の標記物質（０．４５３ｇ，１．３６ミリモル）の脱水ジメチルホ ルムアミド（５ｍｌ）溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５ｍ ｌ，３５．４ミリモル）を添加した。得られた溶液を４時間還流し、室温で一夜 攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲル（１×７インチ）フラッシュク ロマトグラフィーにかけた。５０→１００％勾配の酢酸エチル／ヘキサンで勾配 溶離した後、１→６％勾配のエタノール／酢酸エチルで溶離すると、０．３５２ ｇ（６７％）の標記物質が黄色フォームとして得られ、これは、次の反応での使 用 に適するものだった。分析用としてサンプルをエーテルから再結晶すると、明る い黄色結晶の標記物質が得られた。融点：１０８〜１１１℃；1ＨＮＭＲδ：９ ．００（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３〜７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７３ （ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３〜７．４２（対称ｍ，１Ｈ），７．２３（ ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５〜６．９８（対称ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ ｄ，Ｊ＝５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．１３（ｂ ｒ ｓ，６Ｈ），２．８０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）：元素分 析：計算値（Ｃ23Ｈ28Ｎ6として）：Ｃ，７１．１０；Ｈ，７．２６；Ｎ，２１ ．６３；実験値：Ｃ，７１．１６；Ｈ，７．１７；Ｎ，２１．５９。 実施例３５ ７−（イミダゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル）−１−（４−メチル−１ −ピペラジニル）−ナフタレン 実施例３４の標記物質（０．２５ｇ，０．６４ミリモル）をトルエン中でスラ リーにし、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（２、３個の結晶）を添加した。混 合物を４時間還流し、冷却して濃縮した。残渣を塩化メチレンで抽出し、飽和重 炭酸ナト リウムおよびブラインで洗浄した。次いで、硫酸カルシウムで脱水し、濃縮する と、黄色油状物（０．１６５ｇ）が得られた。その油状物をさらにエーテルから の再結晶により精製すると、０．０５７ｇ（２６％）の標記物質が黄色結晶とし て得られた。融点：１０７〜１１２℃；1ＨＮＭＲδ：８．６５（ｄ，Ｊ＝２Ｈ ｚ，１Ｈ），８．５２〜８．４８（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．５， ８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．７５（ｂｒ ｓ，４Ｈ ），２．４３（ｓ，３Ｈ）；元素分析：計算値（Ｃ21Ｈ21Ｎ5・Ｈ2Ｏとして）： Ｃ，７１．５７；Ｈ，６．２９；Ｎ，１９．８７；実験値：Ｃ，７１．３２；Ｈ ，６．３２；Ｎ，１９．４４。 実施例３６ ７−（イミダゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル）−１−（４−メチル−１ −ピペラジニル）−ナフタレン 実施例２９の標記物質（０．２１７ｇ，０．６５ミリモル） を酢酸（３ｍｌ）に溶解し、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（０．１３８ｍ ｌ，０．６８ミリモル）を添加した。混合物を５５℃で５時間攪拌した。反応物 を冷却し、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（０．０４ｍｌ，０．２ミリモル ）を添加した。反応物を１００℃に一夜加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をク ロロホルムで抽出し、氷冷した飽和重炭酸ナトリウムで中和させてブラインで洗 浄した。有機層を硫酸カルシウムで脱水し、濃縮してシリカゲル（１×２．５イ ンチ）フラッシュクロマトグラフィーにかけた。塩化メチレン、次いで２％メタ ノール／０．０５％水酸化アンモニウム／塩化メチレンで溶離すると、前留分（ 未秤量）が得られた。続けて４％メタノール／０．０５％水酸化アンモニウム／ 塩化メチレンで溶離すると、黄褐色の油状物が得られ、こすると結晶化した。そ の結晶を集めてエーテルで洗浄し、脱水すると、０．０６６ｇ（３０％）の標記 化合物が得られた。融点：１０７〜１１２℃；1ＨＮＭＲδ：８．６５（ｄ，Ｊ ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２〜８．４８（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１ ．５，８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ ｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，１Ｈ） ，７．２０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．７５ （ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。 実施例３７ ７−（ベンズイミダゾール−１−イル）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル ）−ナフタレン １０％パラジウム／炭素（０．０２２ｇ）のエタノール（５ｍｌ）におけるス ラリーに、実施例２８の生成物（０．０９１ｇ，０．２５ミリモル／２５ｍｌの ジオキサン）を添加した。メタノール（５ｍｌ）を添加し、混合物を５０ｐｓｉ で６時間水素添加した。反応物をセライトにより濾過し、濃縮すると残渣が得ら れ、これは、精製することなく使用した。 上記残渣を酢酸（１．５ｍｌ）に溶解し、エトキシメチレンマロン酸ジエチル （０．０５８ｍｌ，０．２９ミリモル）を添加した。混合物を９５℃で２時間攪 拌した。混合物を０℃に冷却し、１ＮのＮａＯＨで中和した。混合物を塩化メチ レンで抽出し、この有機層をブラインで洗浄して層分離紙により脱水し、濃縮し てシリカゲル（１×２インチ）フラッシュクロマトグラ フィーにかけた。５０→１００％勾配の酢酸エチル／ヘキサンで勾配溶離したが 、何も得られなかった。続けて１および２％のエタノール／酢酸エチルで溶離す ると、前留分（未秤量）が得られた。さらに、４→１５％勾配のエタノール／酢 酸エチルで溶離すると、０．０８３ｇの褐色油状物が得られた。油状物をエーテ ルから再結晶すると、０．０３９ｇ（４７％）の標記化合物が黄褐色の結晶とし て得られた。融点：１４８〜１５０℃；1ＨＮＭＲδ：８．３５（ｄ，Ｊ＝２Ｈ ｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９４（対称ｍ，１Ｈ），７．６９〜７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（対称ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ ｚ，１Ｈ），３．１９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．７０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２． ４０（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値（Ｃ22Ｈ22Ｎ4として）：３４２ ．１８４０；実験値：３４２．１８６３。 実施例３８ ７−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）−１−（４−メチル−１− ピペラジニル）−ナフタレン ｐ−トルエンスルホン酸塩 ７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジ ニル）−ナフタレン（０．２８５ｇ，０．７６１ミリモル）、３−ヒドロキシ− ３−メチルブチン（０．１２ｍｌ，１．２４ミリモル）、トリエチルアミン（０ ．５２ｍｌ，３．７３ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジ ウム塩化物（０．０３ｇ，０．０４ミリモル）を脱水ジメチルホルムアミド（３ ｍｌ）中で混合し、７０〜８０℃に加熱した。４０分後、反応物を冷却し、３０ ｍｌの１Ｎ塩化リチウム水溶液に注入して、エーテル（３×１５ｍｌ）で抽出し た。エーテル層を一緒にして水およびブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウム で脱水して濃縮すると、橙色の油状物が得られた。その油状物をシリカゲル（１ ×６インチ）フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチルおよび ヘキサン、次いで１００％酢酸エチルで勾配溶離すると、０．１５ｇの橙色の油 性物質が得られた（６５％）。その油状物をエーテル（５ｍｌ）に溶解し、ｐ− トルエンスルホン酸（０．０９３ｇ，０．４８９ミリモル／エーテル）を添加し た。生成した橙色の固体を集めてエーテルおよび酢酸エチルで充分洗浄した。エ タノール／エーテルから再結晶すると、 ０．１１３ｇ（３０％）の標記物質が暗橙色の固体として得られた。融点：１９ ４．５〜１９５．５℃；13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１４７．４６，１４ ５．７０，１３７．８６，１３３．５４，１２８．９９，１２８．６６，１２８ ．１７，１２７．７５，１２６．９０，１２５．５９，１２５．５３，１２４． ２３，１２０．０７，１１６．５９，９６．６６，８１．０６，６３．７８，５ ３．０２，４２．３３，３１．７０，２０．８０。 実施例３９ ７−（２−エチルスルホニル）エテニル−１−（４−メチルー１−ピペラジニル ）−ナフタレン（Ｌ）酒石酸塩 標記物質を、実施例１の方法に従い、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）にお ける７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−（４−メチル−１−ピペラ ジニル）−ナフタレン（０．２５ｇ，０．６７ミリモル）、２−エチルスルホニ ル−１−クロロエタン（０．１１ｇ，０．７ミリモル）、トリエチルアミン（０ ．４７ｍｌ，３．３７ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジ ウム塩化物（０．０２５ｇ，０．０３６ミリモル）から合成した。反応は、４時 間還流した 後、室温で一夜攪拌した。生成物をシリカゲル（１×４インチ）フラッシュクロ マトグラフィーにより精製した。５０％および７５％の酢酸エチル／ヘキサンで 溶離すると、出発物質（０．０７ｇ，２８％）が回収された。続けて、酢酸エチ ル、次いで１０％メタノール／酢酸エチルで溶離すると、０．０６ｇ（２６％） の物質が得られた。1ＨＮＭＲδ：８．３１（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．８ ５〜７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６２〜７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄｄ ，Ｊ＝１．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ） ，３．１９〜３．１０（ｍ，６Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３ Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。１当量の（Ｌ）酒石酸により、 （Ｌ）酒石酸塩がメタノール中に生成した。メタノール溶液を濃縮し、酢酸エチ ル／エーテルから再結晶すると、０．０３５ｇの標記物質が淡黄色の吸湿性固体 として得られた。融点：１１０〜１２０℃；元素分析：計算値（Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ2 Ｓ・Ｃ4Ｈ6Ｏ6・２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ，５２．０７；Ｈ，６．４６；Ｎ，５．２ ７：実験値：Ｃ，５１．７０；Ｈ，５．８９；Ｎ，５．１１。 実施例４０ ７−（４−クロロベンジルオキシ）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）− ナフタレン ７−ヒドロキシ−α−テトラロン（１．０ｇ，６．１７ミリモル）、臭化４− クロロベンジル（１．２７ｇ，６．１８ミリモル）および炭酸カリウム（１．７ ｇ，１２．３ミリモル）をアセトン（５０ｍｌ）中で混合して４． ５時間還流 した。混合物を室温に冷却し、濾過して濃縮すると、黄色固体が得られた。この 物質をエーテルから再結晶すると、１．２８ｇ（７２％）の７−（４−クロロベ ンジルオキシ）−α−テトラロンが淡黄色固体として得られた。融点：９１〜９ ２℃；元素分析：計算値（Ｃ17Ｈ15ＣｌＯ2として）：Ｃ，７１．２０；Ｈ，５ ．２７；実験値：Ｃ，７１．２２；Ｈ，５．２０。 上記反応の生成物（１．０ｇ，３．４９ミリモル）をＮ−メチルピペラジン（ １．２５ｍｌ，１１．２７ミリモル）／脱水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，５０ ｍｌ）と混合して−７８℃に冷却した。四塩化チタン（０．５２ｍｌ，４．７４ ミリモル）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を３分かけて滴下すると、白濁した緑 色の溶液が得られた。反応物を室温に温めて２．５時間 攪拌した後、水および水酸化アンモニウムの２／１混合物５０ｍｌで反応を停止 した。ＴＨＦを窒素流により除去した。残留水層を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し た。有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮すると、１．２２ｇ（９ ５％）の７−（４−クロロベンジルオキシ）−１−（４−メチル−１−ピペラジ ニル）−３，４−ジヒドロナフタレンが淡黄色固体として得られた。融点：１１ ５〜１１６．５℃；元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ25ＣｌＮ2Ｏとして）：Ｃ，７１ ．６３；Ｈ，６．８３；Ｎ，７．５９；実験値：Ｃ，７１．５４；Ｈ，６．５６ ；Ｎ，６．９５。 上記反応の生成物（１．２ｇ）を１０％パラジウム／炭素（０．６２ｇ，予め 脱水済）／脱水トルエン（５０ｍｌ）と混合して還流した。数時間還流した後、 さらに０．５ｇの触媒を添加し、反応物をさらに一夜還流した。反応物を室温に 冷却し、セライトにより濾過した。パッドを酢酸エチルで充分ゆすいだ。濃縮す ると橙色の油状物が得られ、これをシリカゲル（１×４インチ）フラッシュクロ マトグラフィーにより精製した。５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、出 発物質が回収された（未秤量）。続いて上記と同様に溶離すると、０．５４ｇの ７ −ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレンが得られた 。さらに酢酸エチルで溶離すると、標記物質（０．０６ｇ）が得られた。標記物 質をエーテルから再結晶すると、０．０３３ｇ（２．７ｇ）の淡黄色固体が得ら れた。融点：１１１．５〜１１２℃；元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ23ＣｌＮ2Ｏと して）：Ｃ，７２．０２；Ｈ，６．３２；Ｎ，７．６４；実験値：Ｃ，７１．９ ２；Ｈ，６．２７；Ｎ，７．６９。 実施例４１ ７−（３−メチルアミノスルホニルフェニル）−１−（４−メチル−１−ピペラ ジニル）−ナフタレン ７−トリメチルスタンニル−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタ レン（０．２５ｇ，０．６７ミリモル）、３−メチルアミノスルホニル−１−ブ ロモベンゼン（０．１８ｇ，０．７２ミリモル）、トリエチルアミン（０．４５ ｍｌ，３．２３ミリモル）、塩化リチウム（０．０８８ｇ，２．０７ミリモル） およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム塩化物（０．０２５ｇ，０． ０３６ミリモル）をＤＭＦ（１２．５ｍｌ）中で混合し、１１０℃に４５分間加 熱した。反応物を室 温に冷却し、１Ｎの塩化リチウム水溶液（２０ｍｌ）を添加した。混合物をエー テル（２ｘ）で抽出した。有機層を一緒にして１Ｎの塩化リチウムおよびブライ ンで洗浄した後、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮すると、橙色の油状物が得ら れた。シリカゲル（１×６インチ）フラッシュクロマトグラフィーにかけて、５ ０→７５％勾配の酢酸エチル／ヘキサン、続いて酢酸エチル、最後に５％メタノ ール／酢酸エチルで溶離すると、０．１１ｇ（４２％）の標記物質が得られた。 分析用として、サンプルを酢酸エチルから再結晶した。融点：１４７．５〜１４ ８℃；元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｓとして）：Ｃ，６６．８１；Ｈ，６ ．３１；Ｎ，１０．６２；実験値：Ｃ，６６．３２；Ｈ，６．１６；Ｎ，１０． ４１。 実施例４２ ７−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−１−（４−メチル−１−ピペラ ジニル）−ナフタレン 標記物質を、実施例４１の方法に従い、ＤＭＦ（１２．５ｍ１）における７− トリメチルスタンニル−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（ ０．２５ｇ，０．６７ミリモル）、３−メチルスルホニルアミノ−１−ブロモベ ンゼン（０．１８ ｇ，０．７２ミリモル）、トリエチルアミン（０．４５ｍｌ，３．２３ミリモル ）、塩化リチウム（０．０８８ｇ，２．０７ミリモル）およびビス（トリフェニ ルホスフィン）パラジウム塩化物（０．０２５ｇ，０．０３６ミリモル）から、 １．５時間加熱して合成した。生成物が３５％収率で得られた。酢酸エチルから の再結晶により分析用サンプルを得た。融点：１００〜１０１℃；元素分析：計 算値（Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｓ・１．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ，６２．５４；Ｈ，６．６ ８；Ｎ，９．９４；実験値：Ｃ，６２．７０；Ｈ，６．４６；Ｎ，９．８９。 実施例４３ ７−ベンゾイル−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−トリメチルスタンニル−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタ レン（０．１ｇ，０．２７ミリモル）、塩化ベンゾイル（０．０３１ｍｌ，０． ２７ミリモル）およびビス（アセトニトリル）パラジウム塩化物（０．００７ｇ ，０．０２７ミリモル）をクロロホルム（５ｍｌ）中で混合、６０〜６５℃に１ ５分間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽 和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）およびクロロホルム（１０ｍｌ）を添加 した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して濃 縮すると、白濁油状物が得られた。その油状物をシリカゲル（１×６インチ）フ ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５％メタノール／酢酸エチルで溶離 すると、生成物が黄色油状物（０．０７ｇ，７９％）として得られた。その油状 物をエーテルから結晶化させると、明るい黄色固体が得られた。融点：１２４〜 １２４．５℃；元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ22Ｎ2Ｏとして）：Ｃ，７９．９７； Ｈ，６．７１；Ｎ，８．４８；実験値：Ｃ，７９．７４；Ｈ，６．６９；Ｎ，８ ．４６。 実施例４４ ７−（α−ヒドロキシベンジル）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナ フタレン 実施例４３の標記物質（０．１２１ｇ，０．３６６ミリモル）をエタノール（ ３ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０２５ｇ，０．６６ミリモル ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した後、４０℃で減圧濃縮した。残渣 を酢酸エチルおよび水に分配し、層を分離した。有機層を水およびブラ インで洗浄した後、硫酸マグネシウムで脱水して濃縮すると、淡黄色油状物が得 られた。その油状物をシリカゲル（１×４インチ）フラッシュクロマトグラフィ ーにより精製した。５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、移動の速い成分 が除去された（未同定）。続いて酢酸エチルで溶離すると、０．０６６ｍｇの標 記物質が淡黄褐色の油状物として得られ、これは固化した。この固体をクロロホ ルム／エーテルから再結晶すると、０．０３３ｍｇ（２７％）の標記物質が淡黄 褐色の固体として得られた。融点：１６２．５〜１６３℃；元素分析：計算値（ Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ・０．２５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ，７８．４２；Ｈ，７．３３；Ｎ， ８．３１；実験値：Ｃ，７８．５２；Ｈ，７．０６：Ｎ，８．３１。 実施例４５ ７−（ジフェニルヒドロキシメチル）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル） −ナフタレン 実施例４３の標記物質（０．０７２ｇ，０．２１８ミリモル）を脱水ＴＨＦ（ １０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。臭化フェニルマグネシウム（３Ｍのエー テル溶液０．０８ｍｌ，０．２４ミリモル）を滴下した。混合物が緑色に変わっ た後、 黄色に変わった。反応を室温に３０分温めた後、４５分還流した。さらに臭化フ ェニルマグネシウム（０．１ｍｌ，０．２６ミリモル）を添加し、混合物をさら に１時間還流した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して濃縮する と、淡黄色油状物が得られた。生成物をシリカゲル（１×６インチ）フラッシュ クロマトグラフィーにより精製した。５０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで酢酸 エチルにより溶離すると、０．０８２ｇ（９２％）の標記物質が得られた。分析 用サンプルをクロロホルム／エーテルから再結晶した。融点：２１７．５〜２１ ８．５℃；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ28Ｎ2Ｏ・０．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ，８０ ．５４；Ｈ，７．００；Ｎ，６．７１；実験値：Ｃ，８０．４７：Ｈ，６．６３ ；Ｎ，６．７８。 実施例４６ ７−（ｐ−ビフェニル）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン 標記物質を、実施例４１の方法に従い、ＤＭＦ（１２．５ｍｌ）における７− トリメチルスタンニル−１−（４−メチル− １−ピペラジニル）−ナフタレン（０．２５ｇ，０．６７ミリモル）、４−ブロ モビフェニル（０．１７ｇ，０．７３ミリモル）、トリエチルアミン（０．４５ ｍｌ，３．２３ミリモル）、塩化リチウム（０．０８８ｇ，２．０７ミリモル） およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム塩化物（０．０２５ｇ，０． ０３６ミリモル）から、１００〜１１５℃に１時間加熱して合成した。得られた 生成物は、収量が０．１４ｇ（５６％）であった。分析用サンプルを、エーテル ／ヘキサンから再結晶することにより得た。融点：１３８．５〜１３９．５℃； 元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ26Ｎ2として）：Ｃ，８５．６７；Ｈ，６．９２；Ｎ ，７．４０；実験値：Ｃ，８５．１２；Ｈ，６．９７；Ｎ，７．４４。 実施例４７ ７−（３−メトキシカルボニルフェニル）−１−（４−メチル−１−ピペラジニ ル）−ナフタレン 標記物質を、実施例４１の方法に従い、ＤＭＦ（１２．５ｍｌ）における７− トリメチルスタンニル−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（ ０．２５ｇ，０．６７ミリモル）、３−メトキシカルボニル−１−ブロモベンゼ ン （０．１６ｇ，０．７４ミリモル）、トリエチルアミン（０．４５ｍｌ，３．２ ３ミリモル）、塩化リチウム（０．０８８ｇ，２．０７ミリモル）およびビス（ トリフェニルホスフィン）パラジウム塩化物（０．０２５ｇ，０．０３６ミリモ ル）から、１２０〜１３０℃で１．５時間加熱して合成した。得られた生成物は ，収量が０．１５ｇ（６３％）で、油状物として得られ、これは、ＨＣｌガス／ エーテルにより塩酸塩に変換した。固体を窒素雰囲気下で集め、分析用に、クロ ロホルム／エーテルから再結晶した。融点：２０１〜２０３℃；13ＣＮＭＲδ： １６７．０５，１４７．３７，１４１．７８，１３７．８０，１３４．０８，１ ３１．８７，１３０．８９，１２９．５７，１２９．０７，１２８．６３，１２ ８．４７，１２６．２８，１２５．７６，１２５．０２，１２０．５９，１１６ ．８５，５４．３０，５２．３３，４９．７５，４３．７０。 実施例４８ ７−（３−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフ タレン 標記物質を、実施例４１の方法に従い、ＤＭＦ（１２．５ｍ ｌ）における７−トリメチルスタンニル−１−（４−メチル−１−ピペラジニル ）−ナフタレン（０．２５ｇ，０．６７ミリモル）、３−フルオロ−１−ブロモ ベンゼン（０．１３ｇ，０．７４ミリモル）、トリエチルアミン（０．４５ｍｌ ，３．２３ミリモル）、塩化リチウム（０．０８８ｇ，２．０７ミリモル）およ びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム塩化物（０．０２５ｇ，０．０３ ６ミリモル）から、１２０〜１３０℃で２時間加熱して合成した。得られた生成 物は，収量が０．１３ｇ（５９％）であった。分析用サンプルをエーテル／ヘキ サンからの再結晶により得た。融点：１１６〜１１６．５℃；元素分析：計算値 （Ｃ22Ｈ21ＦＮ2として）：Ｃ，７９．４９：Ｈ，６．３７；Ｎ，８．４３；実 験値：Ｃ，７９．０７；Ｈ，６．４６；Ｎ，８．６６。 実施例４９ ７−（ベンジルオキシ）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−ヒドロキシ−α−テトラロン（１．０ｇ，６．１７ミリモル）、臭化ベン ジル（０．８０ｍｌ，６．７３ミリモル）および炭酸カリウム（１．７ｇ，１２ ．３ミリモル）をアセトン （５０ｍｌ）中で混合して２２時間還流した。混合物を室温に冷却し、濾過して 減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび１Ｎ水酸化ナトリウムに分配した。層を 分離し、有機層を水およびブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで脱水し、 濃縮すると、淡黄色固体が得られた。その物質をエーテル／ヘキサンから再結晶 すると、０．８０ｇ（５１％）の７−ベンジルオキシ−α−テトラロンがクリー ム色の固体として得られた。融点：８４〜８４．５℃；元素分析：計算値（Ｃ17 Ｈ16Ｏ2として）Ｃ，８０．９３；Ｈ，６．３９；実験値：Ｃ，８０．３９；Ｈ ，６．１１。 上記反応の生成物（０．７５ｇ，２．９７ミリモル）をＮ−メチルピペラジン （１．０６ｍｌ，９．５６ミリモル）／脱水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，５０ ｍｌ）と混合して、−７８℃に冷却した。四塩化チタン（０．４４ｍｌ，４．０ １ミリモル）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を３分かけて滴下すると、白濁した 緑色の溶液が得られた。反応物を室温に温めて一夜攪拌した後、水および水酸化 アンモニウムの２／１混合物５０ｍｌにより反応停止した。ＴＨＦを窒素流によ り除去した。残留水層を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグ ネシウムで脱水して真空濃縮すると、０．９３ｇ（９４％）の７−ベンジルオキ シ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３，４−ジヒドロナフタレンが橙 色の油状物として得られ、これは、さらに精製することなく使用するのに適して いた。1ＨＮＭＲδ：７．４８〜７．２８（ｍ，５Ｈ），７．０８〜７．０５（ ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｔ ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．１０（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２ ．６４〜２．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，δ２．５４を中心とするｂｒ ｓと重 複，全６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２５〜２．１７（ｍ，２Ｈ）。 上記反応の生成物（０．９３ｇ，２．７８ミリモル）を１０％パラジウム／炭 素（０．６５ｇ，前脱水済）／脱水トルエン（３０ｍｌ）と混合して、一夜還流 した。反応物を室温に冷却し、セライトにより濾過した。パッドを酢酸エチルで 充分洗浄した。濃縮すると、黄色油状物が得られ、これを、シリカゲル（１×４ インチ）フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。５０％酢酸エチル／ヘ キサンにより溶離すると、出発物質が回収された（未秤量）。続いて７５％酢酸 エチル／ヘキサン により溶離すると、０．１８ｇの７−ベンジルオキシ−１−（４−メチル−１− ピペラジニル）−ナフタレンが無色の油状物として得られた。エーテルから再結 晶すると、０．０９ｇ（９．８％）の標記物質が白色固体として得られた。融点 ：８１．５〜８２．５℃；元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏとして）：Ｃ，７ ９．４８；Ｈ，７．２８；Ｎ，８．４３；実験値：Ｃ，７９．２９；Ｈ，７．４ １；Ｎ，８．３０；さらに酢酸エチルで溶離すると、０．４７ｇの７−ヒドロキ シ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレンが得られた。 実施例５０ ７−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−１−（４−メチル−１−ピペラジニ ル）−ナフタレン ７−ヒドロキシ−α−テトラロン（１．０ｇ，６．１７ミリモル）、臭化３， ４−ジクロロベンジル（１．４８ｇ，６．１８ミリモル）および炭酸カリウム（ １．７ｇ，１２．３ミリモル）をアセトン（５０ｍｌ）中で混合して、２１．５ 時間還流した。混合物を室温に冷却し、濾過して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチ ルおよび１Ｎ水酸化ナトリウムに分配した。層を分離し、有機層を水およびブラ インで洗浄した後、硫酸マグ ネシウムで脱水して濃縮すると、淡黄色固体が得られた。この物質をエーテルか ら再結晶すると、１．０４ｇ（５３％）の７−（３，４−ジクロロベンジルオキ シ−α−テトラロンが、ふわふわした白色固体として得られた。融点：１２２． ５〜１２３℃；元素分析：計算値（Ｃ17Ｈ14Ｃｌ2Ｏ2として）：Ｃ，６３．５７ ；Ｈ，４．３９；実験値：Ｃ，６３．３６；Ｈ，４．２１。 上記反応の生成物（０．９０ｇ，２．８ミリモル）をＮ−メチルピペラジン（ １．０ｍｌ，９．０１ミリモル）／脱水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，５０ｍｌ ）と混合して、−７８℃に冷却した。四塩化チタン（０．４２ｍｌ，３．８３ミ リモル）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を３分かけて滴下すると、白濁した緑色 の溶液が得られた。反応物を室温に温めて一夜攪拌した後、水および水酸化アン モニウムの２／１混合物５０ｍｌにより反応停止した。ＴＨＦを窒素流により除 去した。残留水層を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシ ウムで脱水し、真空濃縮すると、１．０８ｇ（９６％）の７−（３，４−ジクロ ロベンジルオキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３，４−ジヒドロ ナフタレンが黄色油状物と して得られ、これは、さらに精製することなく使用するのに適していた。1ＨＮ ＭＲδ：７．５５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ， １Ｈ），７．２９〜７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．７， ８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ， ２Ｈ），２．８０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．６３〜２．４３（ｍ，６Ｈ），２． ３６（ｓ，３Ｈ），２．３０〜２．１６（ｍ，２Ｈ）。 上記反応の生成物（１．０８ｇ，２．６８ミリモル）を１０％パラジウム／炭 素（０．６５ｇ，予め脱水済）／脱水トルエン（３０ｍｌ）と混合して、一夜還 流した。反応物を室温に冷却し、セライトにより濾過した。パッドを酢酸エチル で充分洗浄した。濃縮すると、褐色油状物が得られ、これを、シリカゲル（１× ４インチ）フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。７５％酢酸エチル／ ヘキサンにより溶離すると、前留分が得られた（未秤量）。続いて酢酸エチルに より溶離すると、０．２２ｇの淡黄色固体が得られた。エーテルから再結晶する と、０．１４８ｇ（１４％）の標記物質が麦藁色の固体として 得られた。融点：１１３〜１１４℃；元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏと して）：Ｃ，６５．８４；Ｈ，５．５３；Ｎ，６．９８；実験値：Ｃ，６６．１ ８；Ｈ，５．６３；Ｎ，７．０２。 実施例５１ ７−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−１−（４−メチル−１−ピペ ラジニル）−ナフタレン ７−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０． ２０ｇ，０．８３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．３２ｇ，１．２２ ミリモル）および４−トリフルオロメチルベンジルアルコール（０．１７ｍｌ， １．２６ミリモル）の脱水ＴＨＦ（４ｍｌ）における混合物に、アゾジカルボン 酸ジエチル／ＴＨＦ（１ｍｌ）を添加した。混合物を室温で一夜攪拌した後、減 圧濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび１Ｎの水酸化ナトリウムに分配した。有機 層を水およびブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで脱水し、シリカゲル上 で濃縮してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（１×６インチ）。７ ５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、０．２４ｇ（７２％）の標記化合物が ほぼ無色の油状物として 得られた。油状物をＨＣｌ／エーテルで処理すると、塩酸塩（０．２３ｇ）が生 成し、これをクロロホルム／エーテルから再結晶すると、その白色固体が０．１ ４ｇられた。融点：２０５〜２０６℃；元素分析：計算値（Ｃ23Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ・ ＨＣｌ・０．２５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ，６２．５８；Ｈ，５．５９；Ｎ，６．３ ５；実験値：Ｃ，６２．５９；Ｈ，５．６３；Ｎ，６．４０。 実施例５２ ７−ベンゾイルオキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０． ０６５ｇ，０．２６８ミリモル）および塩化ベンゾイル（０．０３５ｍｌ，０． ３０２ミリモル）の塩化メチレン（１ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム（１ｍ ｌ）における混合物を室温で攪拌した。数時間後、さらに１当量の塩化ベンゾイ ルを添加し、一夜攪拌を続けた。反応物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。 有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、水およびブラインで洗浄した後、硫酸マグネシ ウムで脱水して濃縮すると、油状物が得られ、これは固化した（０．０６５ｇ， ６９％）。薄桃色の固体としてエーテル／ヘキサンから再結晶されたサンプルを 分析用とした。融点：８２〜８２．５℃；元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ22Ｎ2Ｏ2・ ０．２５Ｈ２Ｏとして）：Ｃ，７５．３０；Ｈ，６．４６；Ｎ，７．９８；実験 値：Ｃ，７５．５１；Ｈ，６．２９；Ｎ，７．９７。 実施例５３ ７−（４−クロロベンゾイルオキシ）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル） −ナフタレン 標記物質を、実施例３０の方法に従い、塩化メチレン（１ｍｌ）および飽和重 炭酸ナトリウム（１ｍｌ）における７−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−ピ ペラジニル）−ナフタレン（０．０６５ｇ，０．２６８ミリモル）および塩化４ −クロロベンゾイル（０．０３５ｍｌ，０．２７５ミリモル）から得た。なお、 室温で数時間攪拌した後、さらに１当量の塩化４−クロロベンゾイルを添加した 。エーテル／ヘキサンから再結晶した後、標記物質が０．０５８ｇ（５７％）の 収量で得られた。融点：１１０〜１１１℃；元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ21ＣｌＮ2 Ｏ2として）：Ｃ，６９．３８；Ｈ，５．５６；Ｎ，７．３６；実験値：Ｃ，６ ９．３１；Ｈ，５．６１；Ｎ，７．３５。 実施例５４ ７−（３−クロロベンジルオキシ）−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）− ナフタレン 臭化３−クロロベンジル（１．２７ｇ，６．１８ミリモル）、７−ヒドロキシ −α−テトラロン（１．０ｇ，６．１７ミリモル）および炭酸カリウム（１．７ ｇ，１２．３ミリモル）のアセトン（３０ｍｌ）における混合物を一夜還流した 。反応物を冷却し、濾過して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび１Ｎ水酸化 ナトリウムに分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム で脱水して濃縮すると、黄色固体が得られた。エーテル／ヘキサンから再結晶す ると、０．８７ｇ（４９％）の７−（３−クロロベンジルオキシ）−α−テトラ ロンがクリーム色の固体として得られた。融点：７７〜７８℃；元素分析：計算 値（Ｃ17Ｈ15ＣｌＯ2として）：Ｃ，７１．２０；Ｈ，５．２７；実験値：Ｃ， ７１．２５；Ｈ，５．０９。 ７−（３−クロロベンジルオキシ）−α−テトラロン（０．８ｇ，２．７９ミ リモル）および１−メチルピペラジン（１．０ｍｌ，４．０ミリモル）の脱水Ｔ ＨＦ（５０ｍｌ） 溶液を−７８℃に冷却し、四塩化チタン（０．４２ｍｌ，３．８３ミリモル）／ 塩化メチレン（２ｍｌ）で処理した。反応物を−７８℃で１０分攪拌した後、室 温に温めて一夜攪拌した。混合物を５０ｍｌの５Ｎアンモニアで反応停止し、酢 酸エチル（２ｘ）で抽出した。有機層を一緒にして硫酸マグネシウムで脱水し、 濃縮すると、無色の油状物（０．９８ｇ，９５％）が得られた。このエナミンを 次の工程に直接使用した。 エナミン（１．０ｇ，２．７１ミリモル）および硫黄（１．１ｇ，３４．３１ ミリモル）のデカリン（１０ｍｌ）における混合物を、予め１７０℃に加熱した 油浴に入れた。この混合物を２０分攪拌した後、冷却し、短路蒸留（short path distillation）よりデカリンを除去した。残渣を二硫化炭素に溶解し、シリカ ゲル（１×６インチ）フラッシュクロマトグラフィーにかけた。二硫化炭素によ る溶離により、残留硫黄を除去した。続いて、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶 離し、最後に純粋な酢酸エチルで蒸留すると、褐色油状物０．０９ｇが得られた 。その生成物を、先の合成で得た物質０．０３ｇと一緒にし、エーテル中脱色炭 素で処理した。ヘキサンから再結晶すると、０．０２６ｇ（２．６％）の標記物 質が淡黄色固体として得られた。融点：６７．５〜６８℃； 元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ23ＣｌＮ2Ｏとして）：Ｃ，７２．０２；Ｈ，６．３ ２；Ｎ，７．６４；実験値：Ｃ，７１．９５；Ｈ，６．３２；Ｎ，７．４７。 実施例５５ ７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−（４−メチル一１−ピペラジニ ル）−ナフタレン ７−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（４． １ｇ，１６．９ミリモル）およびトリエチルアミン（１２．８ｍｌ，９１．８ミ リモル）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。無水ト リフルオロメタンスルホン酸（３．０４ｍｌ，１８．１ミリモル）をシリンジに より添加し、反応物を室温に温めて一夜攪拌した。反応物を再び−７８℃に冷却 し、さらに無水トリフルオロメタンスルホン酸（１ｍｌ）およびトリエチルアミ ン（２ｍｌ）を添加したが、室温で２時間攪拌した後は反応が生じなかった。飽 和塩化アンモニウムを添加し、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に 分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して濃 縮すると、褐色油状物が得られ、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ ー（２ ×６インチ）により精製した。７５％酢酸エチル／ヘキサンにより溶離すると、 ４．４９ｇ（７１％）の標記物質が淡褐色の固体として得られた。融点：７０〜 ７１℃；元素分析：計算値（Ｃ16Ｈ17Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓとして）：Ｃ，５１．３３； Ｈ，４．５８；Ｎ，７．４８；実験値：Ｃ，５１．３５；Ｈ，４．４６；Ｎ，７ ．４９。 実施例５６ ７−ベンズアミド−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−ベンズアミド−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３，４−ジヒド ロナフタレン（０．７９５ｇ，２．２９ミリモル，実施例１で得た中間体）、新 しく蒸留したジシクロペンタジエン（７０℃，１トル，０．９０９ｇ，６．８７ ミリモル）および１０％パラジウム／炭素（０．２ｇ，予め脱水済）をキシレン （２５ｍｌ）中で混合して４時間還流した。その混合物を冷却し、さらにパラジ ウム／炭素（０．３ｇ）を添加した。反応物を激しく還流し、反応物の体積が約 １０ｍｌに減少するまでキシレンを反応物から留去した。反応物を一夜還流し、 冷却してセライトにより濾過した。濾液をシリカゲル上で濃縮し、 シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけた。５０％→１００％勾配の酢 酸エチル／ヘキサンで勾配溶離すると、７−ベンズアミド−α−テトラロン（未 秤量）を含む前留分が得られた。続いて、２％→１０％勾配のメタノール／酢酸 エチルで勾配溶離すると、０．４９ｇ（６２％）の標記物質が得られた。融点： １７２〜１７３．５℃。 あるいは、上記脱水素反応のジシクロペンタジエンの代わりに〔２，２，２〕 ビシクロオクテンを使用すると、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した後に標記 物質が６６％収率で得られた。 実施例５７ ７−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペラジニル）−ナフタレン 下記反応を、二つの並行した反応で行い、粗生成物を一緒にして処理・精製し た。８−ブロモ−２−（ジベンジルアミノ）−ナフタレン（１０．０ｇ，２４． ９ミリモル，製造例４の物質）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を機械 的に攪拌して−９５℃に冷却（ヘキサン／液体窒素）し、ブチルリチウム（１０ ．３９ｍｌ，２４．９ミリモル，２．４Ｍ）を滴下し た。橙色の溶液を７分攪拌した後、１−メチル−４−ピペリドン（２．８２ｇ， ２４．９ミリモル）を１０分かけて滴下し、１０ｍｌのテトラヒドロフランでゆ すいだ。−１００℃で２０分攪拌を続ける間に、橙色が消えた。反応物を室温に 温め、水で反応停止した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンおよび水に分配し た（この時点で二つの反応物を一緒にした。）。層を分離し、有機層をブライン で洗浄して脱水し、シリカゲル上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ ４×４インチのシリカゲル）を次のように行った。塩化チレン（１１）および２ ％メタノール／塩化メチレン（１．６１）による溶離：白色固体の７−ジベンジ ルアミノナフタレン（未秤量）が溶離；１５％メタノール／塩化メチレン（１１ ），２５％メタノール／塩化メチレン（１１）および３０％メタノール／塩化メ チレン／０．２％水酸化アンモニウム（４１）による溶離：水が混じった物質が 溶離。溶離液を一緒にして濃縮し、塩化メチレンに再溶解した。溶液を脱水して 濃縮すると、１５．０９ｇ（６９％）の７−ジベンジルアミノ−１−（４−ヒド ロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル）−ナフタレンが淡黄褐色のフォームと して得られた。酢酸エチルから再結晶したサンプルの融点は １７３〜１７４℃であった。元素分析：計算値（Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏとして）：Ｃ， ８２．５３；Ｈ，７．３９；Ｎ，６．４２；実験値：Ｃ，８２．４２；Ｈ，７． ４４；Ｎ，６．３８。 上記反応で得られた物質（１５．０ｇ，３４．３８ミリモル）、ｐ−トルエン スルホン酸（７．８５ｇ，４１．２６ミリモル）およびトルエン（５００ｍｌ） を混合して４時間還流し、水を共沸除去した。混合物を室温で４８時間放置した 後、さらにｐ−トルエンスルホン酸（１．４ｇ）を添加し、混合物をさらに５時 間還流した。反応物を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンで抽出した。この有機層 を１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｘ）およびブラインで洗浄した後、硫酸カルシウム で脱水し、濃縮すると、７−ジベンジルアミノ−１−（１−メチル−１，２，５ ，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−ナフタレンが褐色油状物として得られ 、これは、放置すると結晶化した（１３．８ｇ，９６％）。この物質は、次の反 応での使用に適するものであった。酢酸エチルから再結晶したサンプルの融点は １２４〜１２６℃であった。分析用サンプルをイソプロパノールから再結晶した 。元素分析：計算値（Ｃ30Ｈ30Ｎ2・０．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ，８４．２７；Ｈ ，７．３１；Ｎ，６．６９；実験 値：Ｃ，８３．８５；Ｈ，６．９７；Ｎ，６．３９。 ７−ジベンジルアミノ−１−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピ リド−４−イル）−ナフタレン（２．８５ｇ，６．８１ミリモル）および水酸化 パラジウム（炭素上に２０％，２．０６ｇ）の氷酢酸（６０ｍｌ）における混合 物を２２時間水素添加した（最初の圧力は約５０ｐｓｉ）。さらに水酸化パラジ ウム（１ｇ）を添加し、水素添加をさらに１３時間続けた。反応物をセライトに より濾過した。濾液を４Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出した 。この有機層をブラインで洗浄し、脱水して濃縮すると、１．３ｇの褐色油状物 が得られた。イソプロパノールから結晶化すると、０．５４４ｇ（３３％）の７ −アミノ−１−（１−メチル−４−ピペラジニル）−ナフタレンが淡褐色結晶と して得られた。融点：１６９．５〜１７１℃；元素分析：計算値（Ｃ16Ｈ20Ｎ2 として）：Ｃ，７９．９６；Ｈ，８．３９；Ｎ，１１．６６；実験値：Ｃ，８０ ．１４；Ｈ，８．４２；Ｎ，１１．５２。 実施例５８ ７−（３−ニトロ−２−ピリジルアミノ）−１−（１−メチル−４−ピペリジニ ル）−ナフタレン 実施例５７の物質（０．３３８ｇ，１．４ミリモル）、２−クロロ−３−ニト ロピリジン（０．４４６ｇ，２．８１ミリモル）および４−ジメチルアミノピリ ジン（０．１７２ｇ，１．４ミリモル）のジメチルホルムアミド（６ｍｌ）にお ける混合物を５時間還流した。溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチレンで抽出し た。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄した後、シリカゲル上 で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１×４インチのシリカゲル）にかけ た。溶離は次のように行った。７５％塩化メチレン／ヘキサン（１７５ｍｌ）： 溶離なし；塩化メチレン（２５０ｍｌ）：過剰の２−クロロ−３−ニトロピリジ ン（未秤量）が溶離；２％メタノール／塩化メチレン（２００ｍｌ）：溶離なし ；同（５５０ｍｌ）：４−ジメチルアミノピリジンが混じった０．３７３ｇの粗 生成物が溶離。この物質をエーテルとともに磨砕し、濾過すると、０．１７ｇの 標記物質が橙色の結晶として得られた。1ＨＮＭＲδ：１０．３４（ｂｒ ｓ， １Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５４〜８．５０（ ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２〜７．７０（ｍ，１ Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５ 〜７．４１（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）， ３．２７（ｔｔ，Ｊ＝４，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（広範囲でカップリ ングしたｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄ ｔ，Ｊ＝２．５，１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０９〜１．８９（ｍ，４Ｈ）。 実施例５９ ７−（イミダゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル）−１−（１−メチル−４ −ピペリジニル）−ナフタレン 実施例５８の物質（０．１８ｇ，０．５ミリモル）および１０％パラジウム／ 炭素（０．０４ｇ）のエタノール（３５ｍｌ）および酢酸エチル（１５ｍｌ）に おける混合物を４５ｐｓｉで４時間水素添加した。混合物をセライトにより濾過 し、濃縮すると、７−（３−アミノ−２−ピリジルアミノ）−１−（１−メチル −４−ピペリジニル）−ナフタレンが得られ、これは、次の反応での使用に適す るものであった。1ＨＮＭＲδ：８．０７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９ （ｄｄ，Ｊ＝１．５，５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７ ．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．２６（ｍ，２Ｈ，ＮＭＲ溶媒のＣＨＣｌ3 と重複），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ ｄ，Ｊ＝５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４９（ｂ ｒ ｓ，２Ｈ），３．１８（ｔｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（広範 囲でカップリングしたｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）， ２．２３（ｄｔ，Ｊ＝２．５，１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０８〜１．８７（ｍ ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値（Ｃ21Ｈ24Ｎ4として）：３３２．１９９ ６；実験値：３３２．２００３。 上記反応の生成物およびエトキシメチレンマロノニトリル（０．０７９ｇ，０ ．６４６ミリモル）を氷酢酸（７ｍｌ）中で混合して４時間還流した。溶媒を減 圧除去し、残渣を塩化メチレンで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムおよ びブラインで洗浄した後、脱水して濃縮した。この残渣をシリカゲルフラッシュ クロマトグラフィー（１×３．５インチ）にかけた。５０％酢酸エチル／ヘキサ ン→純酢酸エチルで勾配溶離し、次いで２％→５％勾配のメタノール／酢酸エチ ルで勾配溶離したが、何も溶離されなかった。続いて、１５％→４０％メタノー ル／酢酸エチルで溶離すると、黄褐色フォームの物質が得られた。木炭／塩化メ チレンで処理し、濾過して濃縮すると、０．１５５ｇの物質が得られた。酢酸エ チルから再結晶すると、０．０４ｇ（２３％）の標記物質がオフホワイトの結晶 として得られた。融点：１１８〜１２０℃：元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ22Ｎ4と して）：Ｃ，７７．１６；Ｈ，６．４８；Ｎ，１６．３６；実験値：Ｃ，７６． ９９：Ｈ，６．４５；Ｎ，１６．２７。 実施例６０ ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−ナ フタレン 実施例５７の物質（０．２０２ｇ，０．８４５ミリモル）、トリエチルアミン （０．１２４ｍｌ，０．９３ミリモル）および塩化４−クロロベンゾイル（０． １１８ｍｌ，０．９３ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中、０℃で混合 した。その混合物を室温にして一夜攪拌した。反応物を０℃に戻し、さらに１当 量の酸塩化物およびトリエチルアミンを添加した。混合物を９０℃に一夜加熱し た。溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗 浄し、脱水してシ リカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０．５×３．５インチ） にかけた。溶離は次のように行った。塩化メチレン、次いで２％→４％勾配のメ タノール／塩化メチレンで勾配溶離すると、何も得られなかった。続いて、４％ →６％勾配のメタノール／塩化メチレンで溶離すると、０．２１４ｇの白色フォ ームが得られた。クロロホルム／エーテルから再結晶すると、０．１１５ｇの標 記化合物が黄褐色の結晶として得られた。融点：１６２〜１６４℃。その化合物 をＨＣｌ／エーテルにより塩酸塩に変換した。元素分析：計算値（Ｃ23Ｈ23Ｃｌ Ｎ2Ｏ・ＨＣｌとして）：Ｃ，６６．５１；Ｈ，５．８２；Ｎ，６．７４；実験 値：Ｃ，６６．１２；Ｈ，５．７６；Ｎ，６．４１。 実施例６１ ７−アミノ−１−（１−メチル−３−ピペリジニル）−ナフタレン ８−ブロモ−２−（ジベンジルアミノ）−ナフタレン（９．７５ｇ，２４．３ ミリモル，製造例４の生成物）のテトラヒドロフラン（２７０ｍｌ）溶液を−７ ８℃に冷却し、ブチルリチウム（９．７２ｍｌ，２４．４ミリモル，２．４Ｍ） を 滴下した。橙色の溶液を２０分攪拌した後、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３− ピペリドン（４．８４ｇ，２４．３ミリモル，５ｍｌのテトラヒドロフランに溶 解）を滴下し、５ｍｌのテトラヒドロフランでゆすいだ。反応物を−７８℃で３ ０分攪拌した後、室温に温め、１時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチ レンおよび水に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄して硫酸カルシ ウムで脱水し、シリカゲル上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３× ３インチのシリカゲル）を次のように行った。５％酢酸エチル／ヘキサン（１． ４１）および１０％酢酸エチル／ヘキサン（１１）で溶離すると、白色固体の７ −ジベンジルアミノナフタレン（未秤量）が得られた。２５％酢酸エチル／ヘキ サン（１．５１）で溶離すると、６．４６ｇ（５１％）の７−ジベンジルアミノ −１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−３−ピペリジニル）ナ フタレンが得られ、これは、さらに精製することなく使用できた。酢酸エチル／ ヘキサンから再結晶したサンプルの融点は１４５〜１４７℃であった。 上記反応の生成物（１．０ｇ，１．９ミリモル）および脱水ベンゼン（２０ｍ ｌ）を０℃に冷却し、ブルゲス塩（Burgesssalt）（０．９５８ｇ，４．０２ミ リモル）を添加した。混合 物を５５℃に２時間加熱した後、室温で一夜攪拌した。水を添加し、さらに１５ 分攪拌した後、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、水性洗液を一緒にし て酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にして硫酸カルシウムで脱水し、シリカ ゲル上で濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（１×３インチ）にかけた。２ ％→４％酢酸エチル／ヘキサンにより溶離すると、可能な脱水生成物（７−ジベ ンジルアミノ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４，５，６−テトラヒ ドロピリド−３−イル）ナフタレンおよび７−ジベンジルアミノ−１−（１−ｔ −ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）ナフ タレン）の両方の混合物が０．６８ｇ（７０％）得られた。その生成物は、注意 深くクロマトグラフィーにかけると分離することができたが、ここでは、混合物 として処理した。 水素化アルミニウムリチウム（０．１７２ｇ，４．５２ミリモル）のテトラヒ ドロフラン（２０ｍｌ）におけるスラリーを０℃に冷却し、上記反応の生成物（ ０．５６８ｇ，１．１３ミリモル／５ｍｌのテトラヒドロフラン）を添加し、テ トラヒドロフラン（２×２．５ｍｌ）でゆすいだ。混合物を４時間還流し、０℃ に冷却して硫酸ナトリウム１０水和物で反応停止した。 反応物を濾過し、濾過ケーキを塩化メチレンで充分洗浄した。濾液を濃縮し、残 渣を塩化メチレンで抽出した。この有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し て濃縮すると、オレフィン生成物（７−ジベンジルアミノ−１−（１−メチル− １，４，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）ナフタレンおよび７−ジベン ジルアミノ−１−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イ ル）ナフタレン）の２：１混合物（ＮＭＲスペクトルのメチルシグナル（２．５ ２ｐｐｍ：主要シグナル、および２．２７ｐｐｍ：小さいシグナル）の積分によ って判定）が０．４５５ｇ得られた。この物質は、さらに精製または解析を行う ことなく使用した。 氷酢酸（１４１ｍｌ）およびエタノール（１４１ｍｌ）における上記反応で得 た混合物（４．０ｇ，９．５６ミリモル）および水酸化パラジウム（炭素上に２ ０％，３．７５ｇ）を４時間水素添加した（最初の圧力は約５０ｐｓｉ）。さら に水酸化パラジウム（０．８ｇ）を添加し、水素添加をさらに５時間続けた。反 応物をセライトにより濾過した。濾液を４Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、塩化メ チレンで抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、脱水してシリカゲル上で濃 縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２×３インチ）にかけた。溶離を次のよ うに行った。７５％酢酸エチル／ヘキサン（４００ｍｌ）、酢酸エチル（４００ ｍｌ）および２％メタノール／酢酸エチル（４００ｍｌ）：溶離なし；２％トリ エチルアミン／５％メタノール／酢酸エチル（４Ｏ０ｍｌ）：０．４５ｇの褐色 フォーム（未同定）；２％トリエチルアミン／６％メタノール／酢酸エチル（５ ００ｍｌ）および３％トリエチルアミン／８％メタノール／酢酸エチル（５００ ｍｌ）：１．３５ｇ（５４％）の褐色フォーム（標記物質）。活性炭による処理 の後、エーテルで磨砕することによりさらに精製すると、０．３６２ｇの標記化 合物がピンク色の結晶として得られ、その融点は１１７〜１２０℃であった。Ｈ ＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値（Ｃ16Ｈ20Ｎ2として）：２４０．１６２２；実験値： ２４０．１６２３；元素分析：計算値（Ｃ16Ｈ20Ｎ2として）：Ｃ，７９．９６ ；Ｈ，８．３９；Ｎ，１１．６６；実験値：Ｃ，８０．０２；Ｈ，８．２２；Ｎ ，１１．１０。 実施例６２ ７−（３−ニトロ−２−ピリジルアミノ）−１−（１−メチル−３−ピペリジニ ル）−ナフタレン ７−アミノ−１−（１−メチル−３−ピペリジニル）−ナフタレン（０．２５ ２ｇ，１．０５ミリモル，実施例６１の生成 物）、２−クロロ−３−ニトロピリジン（０．３３３ｇ，２．１ミリモル）およ びコリジン（０．１３９ｍｌ，１．０５ミリモル）のジメチルホルムアミド（１ ０ｍｌ）における混合物を一夜還流した。反応物を減圧濃縮し、残渣を塩化メチ レンで抽出した。有機層を０．５Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、 脱水してシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１×３インチ ）にかけた。溶離は次のように行った。５０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍ ｌ）：前留分（未秤量）；７５％酢酸エチル／ヘキサン（４００ｍｌ）および酢 酸エチル（１００ｍｌ）：０．１５１ｇ（５１％）の赤色油性物質。サンプルを エーテルから結晶化すると、標記物質が赤色結晶として得られた。融点：１０７ 〜１０８℃；元素分析：計算値（Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ2として）：Ｃ，６９．５９；Ｈ ，６．１２；Ｎ，１５．４６；実験値：Ｃ，６９．３０；Ｈ，５．９１；Ｎ，１ ４．９２。 実施例６３ ７−（イミダゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル）−１−（１−メチル−３ −ピペリジニル）−ナフタレン ７−（３−ニトロ−２−ピリジルアミノ）−１−（１−メチル−３−ピペリジ ニル）−ナフタレン（０．１２ｇ，０．３３ ミリモル，実施例６２の生成物）および１０％パラジウム／炭素（０．０３ｇ） のエタノール（１０ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）における混合物を５０ ｐｓｉで４時間水素添加した。反応物をセライトにより濾過し、濃縮すると、褐 色の油性物質（７−（３−アミノ−２−ピリジルアミノ）−１−（１−メチル− ３−ピペリジニル）−ナフタレン）が得られ、これは、さらに精製することなく 使用できた。1ＨＮＭＲδ：７．８９〜７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，２Ｈ），７．３３〜７ ．２３（ｍ，２Ｈ，ＮＭＲ溶媒により一部不鮮明），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１． ５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６． ５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ） ，３．５４（広範囲でカップリングしたｔ，Ｊ＝１１ ．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（広範囲でカップリングしたｄｄ，Ｊ＝１．５，１ １Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（広範囲でカップリングしたｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ， １Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１７〜１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９４〜 １．８１（対称ｍ，２Ｈ），１．６９〜１．５１（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳｍ／ｅ ：計算値（Ｃ21Ｈ24Ｎ4として）：３３２．２０００；実験値：３３２．２００ ２。 ７−（３−アミノ−２−ピリジルアミノ）−１−（１−メチル−３−ピペリジ ニル）−ナフタレン（０．１０４ｇ，０．３１３ミリモル）およびエトキシメチ レンマロノニトリル（０．０５６ｇ，０．４５９ミリモル）の氷酢酸（５ｍｌ） における混合物を６時間還流した。反応物を冷却し、４Ｎ水酸化ナトリウムで中 和して塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで 脱水してシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１×２インチ ）にかけた。溶離は次のように行った。５０％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍ ｌ）、７５％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍｌ）、酢酸エチル（２００ｍｌ） および１％メタノール／１％トリエチルアミン／酢酸エチル（３００ｍｌ）：溶 離なし；３％メタノール／３％トリエチルアミン／酢酸エチル（３００ｍｌ）： ０．０７５ｇ（７０％）の７−（イミダゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル ）−１−（１−メチル−３−ピペリジニル）−ナフタレンが淡緑色の油状物とし て溶離。生成物の解析は、イソプロパノールから結晶化したＨＣｌ塩として行っ た。融点：＞２５０℃；1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：９．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ８．５１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ， １Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ ，１Ｈ），７．６８〜７．５３（ｍ，３Ｈ），３．７７（広範囲でカップリング したｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ， ２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（対称ｍ，１Ｈ） ，２．８７（ｓ，３Ｈ），２．２３〜２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０４〜１．７ ８（対称ｍ，２Ｈ）；元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ22Ｎ4・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして ）：Ｃ，６０．９７；Ｈ，６．０５；Ｎ，１２．９３；実験値：Ｃ，６０．８９ ；Ｈ，６．００；Ｎ，１２．６１。 実施例６４ ７−ベンズアミド−１−（１−メチル−３−ピペリジニル）−ナフタレン ７−アミノ−１−（１−メチル−３−ピペリジニル）−ナフタレン（０．２０ ３ｇ，０．８４５ミリモル，実施例６１の生成物）およびトリエチルアミン（０ ．１４１ｍｌ，１．０１ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）における混 合物を０ ℃に冷却し、塩化ベンゾイル（０．１１８ｍｌ，１．０１ミリモル）を添加した 。混合物を室温に温め、一夜攪拌した。反応物を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレ ンで抽出した。有機層を０．５Ｎの水酸化ナトリウムおよびブラインで抽出し、 脱水して、シリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１×２イン チ）にかけた。溶離は次のように行った。５０％酢酸エチル／ヘキサン（２２５ ｍｌ）、７５％酢酸エチル／ヘキサン（１５０ｍｌ）：溶離なし；７５％酢酸エ チル／ヘキサン（４００ｍｌ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）：０．１９８ｇ のピンク色フォーム。この物質をメタノール中でＨＣｌ塩に変換し、活性炭で処 理して濾過した。濾液を濃縮し、エーテルとともに磨砕すると、０．０９１ｇ（ ３１％）の標記化合物がアモルファスの固体（溶融範囲：１４０〜１７０℃）と して得られた。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．５９（ｓ，１Ｈ），１０ ．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ ，２Ｈ），７．９４（ゆがんだｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝ ７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３〜７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４７〜７．３９（ｍ， ２Ｈ），３．７８（ｂｒ ｔ，Ｊ ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．１５〜１．９７（ｍ，２ Ｈ），１．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値（Ｃ23Ｈ24Ｎ2 Ｏとして）：３４４．１８８３；実験値：３４４．１８８６。 実施例６５ ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（４−メトキシエチル−１−ピペラジニ ル）−ナフタレン ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（１−ピペラジニル）−ナフタレン（ ０．１５ｇ，０．４１ミリモル，実施例１２の生成物）、ヨウ化ナトリウム（０ ．０６４ｇ，０．４３１ミリモル）、トリエチルアミン（０．１６４ｍｌ，０． ４３１ミリモル）および２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０４０ｍｌ，０ ．４３１ミリモル）のアセトニトリル（７ｍｌ）における混合物を一夜還流した 。反応物を冷却し、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンで抽出し、１Ｎ水酸化ナ トリウムおよびブラインで洗浄して脱水し、シリカゲル上で濃縮してフラッシュ クロマトグラフィー（１×２．５インチ）にかけた。溶離は次のように行った。 ５０％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍｌ） および７５％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍｌ）：溶離なし；７５％酢酸エチ ル／ヘキサン（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）：０．１２１ｇ（ ６９％）の７−（４−クロロベンズアミド）−１−（４−メトキシエチル−１− ピペラジニル）−ナフタレンが油状物として溶離。この油状物をエーテル溶液か らＨＣｌ塩に変換した。標記化合物の塩酸塩がアモルファスの白色粉末として得 られた。融点：１３４〜１４８℃；1ＨＮＭＲδ：８．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ） ，８．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４（広範囲にカップリングしたｔ，Ｊ＝ ９Ｈｚ，３Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５〜７．４ ３（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１ ，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ ，３Ｈ），３．１９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．８３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．７ ０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；元素分析：計算値（Ｃ24Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ2・２ ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ，５５．０２；Ｈ，５．９６；Ｎ，８．０２ ；実験値：Ｃ，５５．５３；Ｈ，６．３１；Ｎ，７．７８。 実施例６６ ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（４−プロピル−１−ピペラジニル）− ナフタレン ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（１−ピペラジニル）−ナフタレン（ ０．２０ｇ，０．５４７ミリモル，実施例１２の生成物）、プロピオンアルデヒ ド（０．０４１ｍｌ，０．５６３モル）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ ０．１０３ｇ，１．６４ミリモル）のメタノール（１２ｍｌ）および酢酸（１． ２ｍl）における混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を 塩化メチレンおよ飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。層を分離し、有機層 をブラインで洗浄して脱水し、シリカゲル上で濃縮してフラッシュクロマトグラ フィー（１×３インチ）にかけた。溶離は次のように行った。酢酸エチル（５０ ％）：前留分（未秤量）；酢酸エチル（２５０ｍｌ）：０．１６４ｇの黄色フォ ームが溶離。そのフォームをペンタンとともに磨砕し、０．０７９ｇ（２８％） の標記物質を白色固体として集めた。融点：１３０〜１３２℃；元素分析：計算 値（Ｃ24Ｈ26ＣｌＮ3Ｏとして）：Ｃ，７０．６６；Ｈ，６．４２；Ｎ，１０． ３０；実験値：Ｃ， ７０．９１；Ｈ，６．６６；Ｎ，１０．５０。 実施例６７ ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（４−エチル−１−ピペラジニル）−ナ フタレン ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（１−ピペラジニル）−ナフタレン（ ０．１９７ｇ，５．３９ミリモル，実施例１２の生成物）のテトラヒドロフラン （１４ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ブチルリチウム（０．４５４ｍｌ，１． １３ミリモル，２．５Ｍ）を３回に分けて添加した。黄色溶液を５分攪拌した後 、ヨウ化エチル（０．０４５ｍｌ，０．５６６ミリモル）を添加し、反応物を室 温に温めた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、溶媒を減圧除去し た。残渣を塩化メチレンで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブライン で抽出して脱水し、シリカゲル上で濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（１ ×２．５インチ）にかけた。溶離は次のように行った。７５％酢酸エチル／ヘキ サン（１５０ｍｌ）：溶離なし；９０％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍｌ）お よび酢酸エチル（２００ｍｌ）：０．１３５ｇの淡黄色フォームが溶離。このフ ォームをペンタンとともに磨砕し、０．１１２ｇ（５２ ％）の標記化合物を白色粉末として集めた。融点：１７３〜１７４．５℃；元素 分析：計算値（Ｃ23Ｈ24ＣｌＮ3Ｏとして）：Ｃ，７０．１３；Ｈ，６．１４； Ｎ，１０．６７；実験値：Ｃ，７０．２１；Ｈ，６．３２；Ｎ，１０．７９。 実施例６８ ７−アミノ−１−（１−メチル−３−ピロリジニル）−ナフタレン ８−ブロモ−２−（ジベンジルアミノ）−ナフタレン（２．０３５ｇ，５．０ ７ミリモル，製造例４の生成物）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を−７ ８℃に冷却し、ブチルリチウム（２．０３ｍｌ，５．０７ミリモル，２．５Ｍ） を滴下した。暗色溶液を１０分攪拌した後、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３− ピロリジノン（０．９３９ｇ，５．０７ミリモル／４ｍｌのテトラヒドロフラン ）を滴下して、４ｍｌのテトラヒドロフランでゆすいだ。反応物を室温に温めて 、溶媒を除去した。残渣を塩化メチレンで抽出し、水、飽和塩化アンモニウム水 溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸カ ルシウムで脱水し、シリカゲル上で濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（１ ．５×３インチ）に かけた。溶離は次のように行った。５％酢酸エチル／ヘキサン（７００ｍｌ）： 前留分（未秤量）；１０％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍｌ）：溶離なし；２ ５％酢酸エチル／ヘキサン（３００ｍｌ）：０．９４ｇの７−ジベンジルアミノ −１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）− ナフタレンが黄色油状物として溶離し、さらに精製することなく使用できた。酢 酸エチルから結晶化したサンプルの融点は、１１４〜１１７℃であった。1ＨＮ ＭＲδ：７．６９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２〜７．３３（ｍ，８Ｈ），７ ．３２〜７．２２（ｍ，３Ｈ，ＮＭＲ溶媒により一部不鮮明），７．２１〜７． ０６（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝２１Ｈｚ，４Ｈ），３．９９（対称ｍ， １Ｈ），３．７５（対称ｍ，１Ｈ），３．５８〜３，３５（ｍ，１Ｈ），３．３ ４〜３．１７（ｍ，１Ｈ），２．２９〜２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０２〜１． ８８（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。 ７−ジベンジルアミノ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ −３−ピロリジニル）−ナフタレン（１．０ ｇ，１．９７ミリモル）のベンゼン（２０ｍｌ）溶液を氷水上で冷却し（析出） 、ブルゲス塩（０．８９ｇ，３．７４ミリモル）を一度に全部添加した。混合物 を５５℃に２時間加熱した。反応物を冷却し、水およびブラインで抽出した。水 層を一緒にして酢酸エチルで抽出し、有機層を一緒にして硫酸カルシウムで脱水 した。有機層をシリカゲル上で濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（１×２ ．５インチ）にかけた。５％酢酸エチル／ヘキサン（１３００ｍｌ）により溶離 すると、０．７６４ｇ（７９％）の褐色固体が得られた。これは、二つの脱水生 成物の混合物であり、次の反応に直接使用した。 水素化アルミニウムリチウム（１．７８ｇ，４６．９２ミリモル）のテトラヒ ドロフラン（２２０ｍｌ）におけるスラリーを０℃に冷却し、上記反応の生成物 （５．７５ｇ，１１．７３ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に添加 して、テトラヒドロフラン（２×１０ｍｌ）でゆすいだ。混合物を５時間還流し 、０℃に冷却して、硫酸ナトリウム１０水和物で注意深く反応停止した。反応物 を濾過し、濾過ケーキを塩化メチレンで充分洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣 を塩化メチレンに吸収させた。有機層をブラインで洗浄し、脱水して濃縮す ると、４．５８ｇの褐色油状物が得られ、これは、オレフィン生成物の２：１混 合物（ＮＭＲスペクトルのメチルシングレット（２．４８ｐｐｍ（主要シグナル ）および２．３１ｐｐｍ（小さい方））の積分により判定）であった。その混合 物は、次の工程に直接使用した。 上記反応の生成物（４．５８ｇ）および２０％水酸化パラジウム／炭素（４． ７ｇ）のエタノール（１６１ｍｌ）および酢酸（１６１ｍｌ）おける混合物を約 ５０ｐｓｉで５．５時間水素添加した。反応物をセライトにより濾過し、濾液を 減圧濃縮した。残渣を４Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出した 。有機層をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで脱水してシリカゲル上で濃縮し 、フラッシュクロマトグラフィー（２×３．２５インチ）にかけた。溶離は次の ように行った。酢酸エチル（２００ｍｌ）：溶離なし；１％トリエチルアミン／ １％メタノール／酢酸エチル（５００ｍｌ）および２％トリエチルアミン／２％ メタノール／酢酸エチル（５００ｍｌ）：溶離なし；５％トリエチルアミン／５ ％メタノール／酢酸エチル（５００ｍｌ）および１０％トリエチルアミン／１０ ％メタノール／酢酸エチル（４００ｍｌ）：０．９０ｇの標記化合物 が褐色油状物として溶離。1ＨＮＭＲδ：７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２４（ｓ，１Ｈ，ＮＭＲ溶媒により一部不鮮明），７．１９（ｔ，Ｊ＝７． ５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０ 〜３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝８ ．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９１〜２．７０（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。 この物質は、さらに精製することなく使用できた。 実施例６９ ７−ベンズアミド−１−（１−メチル−３−ピロリジニル）−ナフタレン ７−アミノ−１−（１−メチル−３−ピロリジニル）−ナフタレン（０．１３ ９ｇ，０．６１５ミリモル，実施例６８の生成物）およびトリエチルアミン（０ ．１０３ｍｌ，０．７３８ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）における 溶液を０℃に冷却し、塩化ベンゾイル（０．０８６ｇ，０．７３８ミリモル）を 添加した。反応物を室温に温め、一夜攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を塩化 メチレンで抽出した。有機層を ０．５Ｎの水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、脱水してシリカゲル上で 濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１×２インチ）にかけた。溶離は次の ように行った。５０％→７５％の酢酸エチル／ヘキサン（３７５ｍｌ）：溶離な し；酢酸エチル（２００ｍｌ）：溶離なし；２％トリエチルアミン／２％メタノ ール／酢酸エチル（２００ｍｌ）：０．１４ｇの褐色油状物（部分的に結晶化） が溶離。酢酸エチルから再結晶すると、０．０５８ｇ（２８％）の標記化合物が 白色結晶として得られた。融点：１３７〜１４５℃；1ＨＮＭＲδ：８．５７（ ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝ １．５，８Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１〜７． ６４（ｍ，２Ｈ），７．５９〜７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７． ５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（対称ｍ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ ），２．９３〜２．８１（ｍ，２Ｈ），２．８０〜２．６８（ｍ，１Ｈ），２． ６６〜２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．０８〜１．９６（ｍ ，１Ｈ）；元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ22Ｎ2Ｏとして）：Ｃ，７９．９７；Ｈ， ６．７１；Ｎ，８．４８：実験値：Ｃ， ７９．３６；Ｈ，６．７２；Ｎ，７．９４。 実施例７０ ７−アミノ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−（Ｒ）−イ ルメチル）−ナフタレン ８−ブロモ−２−（ジベンジルアミノ）−ナフタレン（５．０ｇ，１２．０ミ リモル，製造例４の生成物）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液を−７８ ℃に冷却し、ブチルリチウム（５．０ｍｌ，１２．５ミリモル，２．５Ｍ）を滴 下すると、暗赤色の溶液が生じた。１−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｒ−プロリナ ール（２．６１ｇ，１３ミリモル）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を滴 下して、１０ｍｌのテトラヒドロフランでゆすいだ。反応物をさらに１０分攪拌 した後、二硫化炭素（０．９５ｍｌ，１６ミリモル，硫酸カルシウム上で予め脱 水）を添加した。反応物の色は緑から褐色に変化し、最後に橙色になった。−７ ８℃で３０分攪拌した後、ヨウ化メチル（０．８２ｍｌ，１３ミリモル）を添加 して、反応物を室温に温めて２時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液およびエ ーテルを添加し、層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄して硫酸マグ ネシウムで脱水し、シリカゲル上で濃縮してフ ラッシュクロマトグラフィー（２×６インチ）にかけた。溶離は次のように行っ た。２％エーテル／ヘキサン（１ｌ）：不純物（未秤量）が溶離；５％エーテル ／ヘキサン（１０００ｍｌ）、１０％エーテル／ヘキサン（１０００ｍｌ）およ び２０％エーテル／ヘキサン（１０００ｍｌ）：５．７４ ｇ（７８％）のキサ ンテート中間体がジアステレオマー混合物として溶離し、これは、次の工程に直 接使用した。 上記反応で得たキサンテート（５．７４ｇ，９．３７ミリモル）のトルエン（ ３００ｍｌ）溶液を加熱還流し、ＡＩＢＮ（０．２６ｇ）（ＡＩＢＮ＝アゾ（ビ ス）イソブチロニトリル）および水素化トリブチルスズ（１１．７ｍｌ，４３． ５ミリモル）を３回に分けて添加した。最初は還流開始時に添加し、次いで、還 流の１および２時間後に添加した。反応物をさらに１．５時間還流し、室温に冷 却して一夜攪拌した。反応物をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラ フィー（２×８インチ）にかけた。溶離は次のように行った。ヘキサン（１００ ０ｍｌ）：スズ不純物（未秤量）が溶離：２％エーテル／ヘキサン（２ｌ）およ び３％エーテル／ヘキサン（２ｌ）：不純物（未秤量）；５％エーテル／ヘキサ ン（３ｌ）： ３．０７ｇ（６５％）の７−ジベンジルアミノ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボ ニル−ピロリジン−２−（Ｒ）−イルメチル）−ナフタレンが固い黄緑色のフォ ームとして溶離。 ７−ジベンジルアミノ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２ −（Ｒ）−イルメチル）−ナフタレン（０．６８ｇ，１．３４ミリモル）および ２０％水酸化パラジウム／炭素（０．２５ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）および 酢酸（２０ｍｌ）における混合物を５０ｐｓｉで８時間水素添加した。さらに２ ０％の水酸化パラジウム／炭素（０．２５ｇ）を添加し、水素添加を一夜続けた 。触媒（０．３ｇ）の３回目の添加を行い、水素添加をさらに２４時間続けた。 反応物をセライトにより濾過し、パッドをエタノールで洗浄した。濾液を濃縮し 、残渣をエーテルで抽出した。この有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水お よびブラインで抽出した後、脱水して濃縮すると、０．３６８ｇ（８４％）の標 記化合物が黄褐色のフォームとして得られた。エーテル／ヘキサンから淡黄褐色 の固体として再結晶されたサンプルの融点は、１５７〜１５８．５℃であった。 元素分析：計算値（Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ2として）：Ｃ，７３．５９；Ｈ，８．０３； Ｎ，８．５８；実 験値：Ｃ，７３．４７；Ｈ，７．９３；Ｎ，８．３７。 実施例７０の標記化合物のＳエナンチオマーを実施例７０の記載と同じ方法を 使用して合成したが、１−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−プロリナールの代 わりに１−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリナールを使用した。 実施例７１ ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（ピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル） −ナフタレン ７−アミノ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルーピロリジン−２（Ｒ）−イ ルメチル）−ナフタレン（０．１０ｇ，０．３０６ミリモル，実施例７０の生成 物）およびトリエチルアミン（０．０８５ｍｌ，６．１ミリモル）のテトラヒド ロフラン（５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、塩化４−クロロベンゾイル（０．０４ ３ｍｌ，０．３３８ミリモル）を添加した。混合物を室温に温めて、２時間攪拌 した。エーテルを添加し、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラ インで抽出した。有機層をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ ー（１×６インチ）にかけた。溶離は次のように行った。２０％エーテル／ヘキ サン：前留分（未秤量）が溶離；３０％ エーテル／ヘキサン（２００ｍｌ）：０．０９６ｇ（６８％）の７−（４−クロ ロベンズアミド）−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルーピロリジン−２（Ｒ） −イルメチル）−ナフタレンが白色粉末として溶離。エーテル／ヘキサンから再 結晶したサンプルの融点は１３６．５〜１３７℃であった。〔α〕D ＝−７５ ．４°（ｃ＝０．１９５，クロロホルム）；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ29ＣｌＮ2 Ｏ3として）：Ｃ，６９．７４；Ｈ，６．２９；Ｎ，６．０２；実験値：Ｃ，６ ９．７５；Ｈ，６．００；Ｎ，６．００。 ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピロ リジン−２（Ｒ）−イルメチル）−ナフタレン（０．０９ｇ，０．１９ミリモル ）のエーテル（１０ｍｌ）溶液に、塩化水素ガスを飽和させたエーテル（２７ｍ ｌ）を数時間かけて少しずつ添加した。その混合物を一夜攪拌して濃縮した。残 渣をエーテルとともに磨砕し、０．０６３ｇ（８０％）の標記化合物を薄桃色固 体の塩として集めた。融点：２３０〜２３１．５℃；〔α〕D＝−４６．８°（ ｃ＝０．２８０，メタノール）；元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ−ＨＣ ｌ・０．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ，６４．３９；Ｈ，５．９０； Ｎ，６．８３；実験値：Ｃ，６４．４９；Ｈ，５．３８；Ｎ，６．７０。 実施例７１の標記化合物のＳエナンチオマーを、実施例７１の記載と同じ方法 を使用して合成したが、７−（４−クロロベンズアミド）−１−（１−ｔ−ブト キシカルボニル−ピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−ナフタレンの代わりに ７−アミノ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２（Ｓ）−イル メチル）−ナフタレンを使用した。 実施例７２ ７−ホルムアミド−１−（ピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル）−ナフタレン塩 酸塩 ７−アミノ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２（Ｒ）−イ ルメチル）−ナフタレン（０．０９６ｇ，０．２９４ミリモル，実施例７０の生 成物）、トリエチルアミン（０．０５５ｍｌ，０．３９５ミリモル）およびアセ チルギ酸無水物（０．０５ｍｌ，０．３７３ミリモル）のテトラヒドロフラン（ ５ｍｌ）における混合物を２時間還流した。さらに無アセチルギ酸無水物（０． ０２０ｍｌ）を添加し、反応物をさらに１時間攪拌した。反応物をエーテルで希 釈し、水および ブラインで抽出した。有機層を脱水して濃縮し、シリカゲル（１×４インチ）フ ラッシュクロマトグラフィーにかけた。溶離は次のように行った。１０％酢酸エ チル／ヘキサン（１００ｍｌ）：溶離なし；２０％酢酸エチル／ヘキサン（３５ ０ｍｌ）：溶離なし；２５％酢酸エチル／ヘキサン（７５０ｍｌ）：０．０７６ ｇ（７３％）の７−ホルムアミド−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピロリ ジン−２（Ｒ）−イルメチル）−ナフタレンが薄桃色の油状物として溶離。 上記反応で得た油状物（０．０７６ｇ，０．２１４ミリモル）をエーテルに溶 解し、塩化水素を飽和させたエーテル（１０ｍｌ）を１時間かけて２ｍｌずつ添 加した。その混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を窒素流下で濃縮し、残渣を エーテル（２０ｍｌ）中でスラリーにした。スラリーを１時間静かに還流し、そ の物質を磨砕すると、標記化合物が淡黄褐色の粉末として得られた。融点：２２ ３．５〜２２４℃；〔α〕D＝−５１．５゜（ｃ＝０．２９５，メタノール）； 元素分析：計算値（Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ・ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ，６０． ４７；Ｈ，６．９８；Ｎ，８．８１：実験値：Ｃ，６０．６５；Ｈ，６．６９； Ｎ，８．７２。 実施例７３ ７−アミノ−１−（１−ピペラジニル）−ナフタレン 実施例１１の生成物（７−ベンズアミド−１−（１−ピペラジニル）−ナフタ レン）（０．０６３ｇ，０．１９ミリモル）を塩酸／エタノール（４ｍｌ）と混 合し、１６時間還流した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を４Ｎの水酸化ナトリ ウムで中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水して 濃縮すると、黄褐色の固体（０．０４１ｇ）が得られた。その固体を酢酸エチル ／ヘキサンから再結晶すると、０．０２０ｇ（４７％）の標記化合物が淡黄褐色 の結晶として得られた。融点：１８４〜１８６℃；ＨＲＭＳｍ／ｅ：計算値（Ｃ14 Ｈ17Ｎ3として）：２２７．１４１９；実験値：２２７．１４０５。 実施例７４ ７−（イミダゾロ−〔４，５−ｂ〕−ピリジン−１−イル）−１−（１−ピペラ ジニル）−ナフタレン ７−アミノ−１−（１−ピペラジニル）−ナフタレン（５．０５ｇ，２２．２ ３ミリモル）および炭酸ナトリウム（２．３６ｇ，２２．２３ミリモル）を含む 塩化メチレン （５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の二層混合物をジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（di -tert-butyl dicarbonate）（４．８５ｇ，２２．２３ミリモル／４０ｍｌの塩 化メチレン）で滴下処理し、１０ｍｌの塩化メチレンでゆすいだ。反応物を一夜 攪拌した後、層を分離した。有機層をブラインで洗浄して脱水し、シリカゲル上 で濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（１．５×３．５インチ）にかけた。 溶離は次のように行った。１０％酢酸エチル／ヘキサン（７００ｍｌ）：１．６ ２ｇの７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（４−ｔ−ブトキシカルボニル −１−ピペラジニル）−ナフタレンが黄色フォームとして溶離；１０％酢酸エチ ル／ヘキサン（２００ｍｌ）および３０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍｌ） ：４．１８ｇの７−アミノ−１−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジ ニル）−ナフタレンが褐色フォームとして溶離。そのフォームの1ＨＮＭＲδ： ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２． ５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ ｓ，８Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。 ７−アミノ−１−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ナフ タレン（０．５２３ｇ，１．６０ミリモル，上記反応の生成物）、２−クロロ− ３−ニトロピリジン−Ｎ−オキシド（０．３３５ｇ，１．９２ミリモル，製造例 ５の生成物）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１９５ｇ，１．６０ミリ モル）のエタノール（４０ｍｌ）における混合物を２時間還流した。溶媒を減圧 除去し、残渣を塩化メチレンで抽出した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶 液およびブラインで洗浄し、水性洗液を塩化メチレン（５ｘ）で抽出した。有機 層を一緒にして脱水し、シリカゲル上で濃縮してフラッシュクロマトグラフィー （１×３インチ）にかけた。溶離は次のように行った。５０％酢酸エチル／ヘキ サン（２００ｍｌ）および７５％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍｌ）：溶離な し；７０％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍｌ）および酢酸エチル（３００ｍｌ ）：０．４５８ｇ（６１％）の７−（３−ニトロ−１−オキシド−２−ピリジル アミノ）−１−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ナフタレ ンが暗赤色の フォームとして溶離。これは、さらに精製することなく使用できた。サンプルを エーテル／ヘキサンから再結晶し、橙色の結晶として得た。融点：１９１〜１９ ３℃；元素分析：計算値（Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ5として）：Ｃ，６１．９２；Ｈ，５． ８５；Ｎ，１５．０４；実験値：Ｃ，６１．５９；Ｈ，５．７９；Ｎ，１４．５ ４。 ７−（３−ニトロ−１−オキシド−２−ピリジルアミノ）−１−（４−ｔ−ブ トキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．４０ｇ，０．８６ミ リモル，上記反応の生成物）、ギ酸アンモニウム（１．０ｇ，１７．２ミリモル ）および１０％パラジウム／炭素（０．１５ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）にお ける混合物を、昇華するギ酸アンモニウムを絶えず反応物に戻しながら、４時間 還流した。溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチレンで抽出した。有機溶液を水お よびブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで脱水して濃縮した。残渣をシリカゲル （１×３インチ）上でフラッシュクロマトグラフィーにかけた。溶離は次のよう に行った。２５％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍｌ）：溶離なし；３５％酢酸 エチル／ヘキサン（２５０ｍｌ）：０．２５ｇの物質が溶離。その物質を活性炭 で処理して濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／エーテルから再結晶すると、 ０．１１ｇ（３０％）の７−（３−アミノ−２−ピリジルアミノ）−１−（４− ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ナフタレンが白色結晶として得 られた。これは空気と反応しやすく（空気にさらすと褐色に変わる）、融点は１ ８３〜１８４℃であった。元素分析：計算値（Ｃ24Ｈ29Ｎ5Ｏ2として）：Ｃ，６ ８．７１；Ｈ，６．９７；Ｎ，１６．６９；実験値：Ｃ，６８．７６；Ｈ，６． ５８；Ｎ，１６．５６。 ７−（３−アミノ−２−ピリジルアミノ）−１−（４−ｔ−ブトキシカルボニ ル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．１２４ｇ，０．２９６ミリモル，上 記反応の生成物）およびエトキシメチレンマロノニトリル（０．４７ｇ，０．３ ８５ミリモル）のイソプロパノール（７ｍｌ）における混合物を４時間還流した 。さらにエトキシメチレンマロノニトリル（０．０３５ｇ）を添加し、反応物を 一夜還流した。反応物をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー （１×３．５インチ）にかけた。溶離は次のように行った。１０％酢酸エチル／ ヘキサン（４００ｍｌ）：溶離なし；２０ ％酢酸エチル／ヘキサン（３００ｍｌ）：イソプロポキシメチレンマロノニトリ ル（未秤量）；２０％酢酸エチル／ヘキサン（５０ｍｌ）および４０％酢酸エチ ル／ヘキサン（３００ｍｌ）：０．０８２ｇ（６５％）の７−（イミダゾロ−〔 ４，５−ｂ〕−ピリジン−１−イル）−１−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１ −ピペラジニル）−ナフタレンが黄褐色の油性フォームとして溶離。これは、そ のまま使用できた。1ＨＮＭＲδ：８．７６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５ １〜８．４８（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ，１Ｈ），８ ．０４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７． ３６（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ） ，４．２０〜３．３０（ｂｒ ｃｏｅｌｅｓｃｅｄシグナル，４Ｈ），３．１６ （ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。 ７−（イミダゾロ−〔４，５−ｂ〕−ピリジン−１−イル）−１−（４−ｔ− ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．０７６ｇ，０．１ ７７ミリモル）のエタノール（６ｍｌ）溶液を、塩化水素を飽和させたジオキサ ン（４ ｍｌ）で処理した。その混合物を室温で１０時間攪拌すると、細かい沈澱が生じ た。溶媒を減圧除去し、残渣を熱メタノールに溶解して濾過した。濾液を沸点で 約４ｍｌに濃縮し、エタノール（３ｍｌ）で処理した。冷却して得られた白色結 晶を集めて冷エタノールで洗浄すると、標記化合物の二塩酸塩が０．０２２ｇ（ ３３％）得られた。融点＞２５０℃；元素分析：計算値（Ｃ20Ｈ19Ｎ5・２ＨＣ ｌとして）：Ｃ，５９．７１；Ｈ，５．２６；Ｎ，１７．４１；実験値：Ｃ，５ ９．７２；Ｈ，５．２９；Ｎ，１６．６２。 実施例７５ ７−（１，２，３−トリアゾロ−〔４，５−ｂ〕−ピリジン−１−イル）−１− （１−ピペラジニル）−ナフタレン ７−（３−アミノ−２−ピリジルアミノ）−１−（４−ｔ−ブトキシカルボニ ル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．０３８ｇ，０．０９０６ミリモル， 実施例７４の中間体）の５％硫酸（１．５ｍｌ，予め０℃に冷却）における混合 物を亜硝酸ナトリウム（０．００６６ｇ，０．０９５ミリモル）／水（０．１ｍ ｌ）で処理し、水（２×０．１ｍｌ）ですすいだ。不均一な混合物を０℃で４０ 分攪拌した。反応物を氷で希釈し、 １Ｎの水酸化ナトリウムで中和した。反応物を塩化メチレンで抽出し、この有機 層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄して脱水して濃縮すると 、７−（１，２，３−トリアゾロ−〔４，５−ｂ〕−ピリジン−１−イル）−１ −（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ナフタレンが褐色の油 状物（０．０３４ｇ，８７％）として得られた。これは、精製することなく使用 できた。活性炭／塩化メチレンで処理した後、エーテル／ヘキサンから再結晶し たサンプルの融点は、１７３〜１７５℃であった。元素分析：計算値（Ｃ24Ｈ26 Ｎ6Ｏ2として）：Ｃ，６６．９６；Ｈ，６．０９；Ｎ，１９．５２；実験値：Ｃ ，６６．６１；Ｈ，６．１８；Ｎ，１９．２８。 ７−（１，２，３−トリアゾロ−〔４，５−ｂ〕−ピリジン−１−イル）−１ −（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ナフタレン（０．０７ ５ｇ，０．１７４ミリモル，上記反応の生成物）のエタノール（４ｍｌ）溶液を 、塩化水素を飽和させたジオキサン（４ｍｌ）で処理し、その混合物を室温で１ ０時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を熱メタノールに溶解した。メタノー ル溶液を熱濾過し、濾液を沸点で約１ ｍｌに濃縮した。冷却すると、黄色結晶が生じた。これらの結晶を集めると、標 記化合物の塩酸塩が０．０３１ｇ（４８％）得られた。融点＞２５０℃；元素分 析：計算値（Ｃ19Ｈ18Ｎ6・ＨＣｌとして）：Ｃ，６２．２１；Ｈ，５．２２； Ｎ，２２．９１；実験値：Ｃ，６２．１１；Ｈ，５．１１；Ｎ，２２．５３。 実施例７６ １−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（ピリミド−５−イル）ナフタ レン ７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−（４−メチルピペラジン−１ −イル）ナフタレン（０．２５０ｇ．０．６７ミリモル）、ビス（トリフェニル ホスフィン）パラジウム（II）塩化物（０．０２５ｇ，０．０３６ミリモル）、 ５−トリメチルスタンニルピリミジン（０．１７８ｇ，０．７４ミリモル，製造 例６の生成物）、トリエチルアミン（０．４５ｍｌ，３．２３ミリモル）、塩化 リチウム（０．０８８ｇ，２．０７ミリモル）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４− メチルフェノール（約０．０１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ ．５ｍｌ）の混合物を、窒素下で４５分間、１００〜 １１５℃に加熱した。得られた混合物を減圧蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲ ル（約２５ｇ）を使用してカラムクロマトグラフィーにかけ、９：１：０．１〔 塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム〕で溶離すると、標記化合物（ ０．０６０ｇ，０．２０ミリモル，２９％）が淡黄色のフォームとして得られた 。Ｒf＝０．１５（２０％メタノール／酢酸エチル）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：１５７．３，１５５．０，１４９．８，１３４．６，１３４．５，１３０． ８，１２９．９，１２９．０，１２７．１，１２４．０，１２３．４，１２２． １，１１６．０，５５．４，５２．７，４５．９；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度 ）：３０４（Ｍ+，７），２４０（１００），２２５（１５），１９６（１６） ，１６９（４４），１５５（３３），１４１（１６）；ＨＲＭＳｍ／ｅ：計算値 （Ｃ19Ｈ20Ｎ4として）：３０４．１６９０；実験値：３０４．１６８９。 実施例７７ ７−（５−シアノピリド−３−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル ）ナフタレン ７−トリフルオロメチルスルホニル−１−（４−メチルピペ ラジン−１−イル）ナフタレン（０．５２７ｇ，１．５３ミリモル）、ビス（ト リフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物（０．５３７ｇ，０．７７ミリ モル）、５−シアノ−３−トリメチルスタンニルピリジン（０．４５０ｇ，１． ６９ミリモル，製造例７の生成物）、トリエチルアミン（１．０２ｍｌ，７．３ ４ミリモル）、塩化リチウム（０．１９４ｇ，４．５９ミリモル）、２，６−ジ −ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（約０．０１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル ホルムアミド（６ｍｌ）の混合物を、窒素下で１．５時間、１００〜１１５℃に 加熱した。得られた混合物を減圧蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲル（約２５ ｇ）を使用してカラムクロマトグラフィーにかけ、５％メタノール／酢酸エチル で溶離すると、標記化合物（０．１７０ｇ，０．５２ミリモル，３４％）が淡黄 色のフォームとして得られた。Ｒf＝０．４０（５％メタノール／酢酸エチル） ；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：９．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８ ２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８ ．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０ （ｄｄ，Ｊ＝１．８および８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７ （ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ） ，７．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２０〜３．００（ｂｒ ｓ，４ Ｈ），２．８５〜２．６５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭ Ｓ（ｍ／ｚ，相対強度）：３２８（Ｍ+，１００）；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値 （Ｃ21Ｈ20Ｎ4として）：３２８．１６９０；実験値：３２８．１７１５。 実施例７８ （１−ピペラジニル）ナフチル−７−イルエーテルの一般的合成法 炎に当てて脱水した丸底フラスコに、７−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１ −ピペラジニル）ナフタレン（０．３０ｇ，１．２３ミリモル）、無水Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）および水素化ナトリウムの鉱物油における６０ ％分散物（０．０６０ｇ，１．４７ミリモル，１．２当量）を添加した。得られ た懸濁物を４０℃で２０分加熱した後、得られた反応混合物を室温に冷却した。 次いで、適切なアルキル化剤または適切な求電子試薬（１．３５ミリモル，１． １当量）、無水ＤＭＦ（１ｍｌ）および６０％水素化ナトリウム（０．０７５ ｇ，０．００１８３モル）をゆっくり３０分かけて、３回に分けて反応混合物に 添加した。得られた混合物を８０℃で加熱した。反応の進行は、ＴＬＣによりモ ニターし、反応の完了は、ＴＬＣにより測定される７−ヒドロキシ−１−（４− メチル−１−ピペラジニル）ナフタレンの消費により確定した。反応の完了が確 定すると、ＤＭＦを真空除去し、残渣を塩化メチレン（４０ｍｌ）および飽和重 炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）に分配した。有機層を除去し、脱水（Ｎａ2 ＳＯ4）して真空濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル（１５ｇ）を使用した フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１２：１：０．０４〔ＣＨ2 Ｃｌ2：メタノール：ＮＨ4ＯＨ〕で溶離すると、標記化合物が得られた。 上記一般法を使用して、下記化合物を合成した。 Ａ．２−〔８−（メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２−イルオキシ〕 ニコチノニトリル ２−クロロ−３−シアノピリジンを求電子試薬とした。クロマトグラフィーに かけると、標記化合物（３３％）がアモルファス固体として得られた。ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値（Ｃ21Ｈ20Ｎ4Ｏとして）：３４４．１６３７；実験値： ３４４．１６１８；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４６．２，５２．９，５５． ６，９７．７，１１４．６，１１５．０，１１５．７，１１８．１，１２１．１ ，１２３．４，１２５．８，１２９．９，１３０．１，１３２．７，１４３．５ ，１４９．６，１５０．０，１５１．５，１６３．９。 実施例７９ ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２−カルボン酸フェニル アミド 炎に当てて脱水した三つロフラスコに、７−トリフルオロメチルスルホニルオ キシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン（０．９５ｇ，２． ５４ミリモル）、アニリン（０．３５ｍｌ，３．８１ミリモル）およびトリエチ ルアミン（０．３９ｍｌ，２．７９ミリモル）を添加した。一酸化炭素バルーン を使用して、還流冷却器を通して反応混合物上にＣＯ雰囲気を作った。反応の中 身を１０分間１００℃で加熱した。その溶液を７０℃に冷却し、ビス（トリフェ ニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物（０．０３６ｇ，０．０５ミリモル， ２モル％）を反応溶液に添加した。得られた反応混合物を １００℃で１９時間攪拌した。次いで、ＣＯバルーンに再びＣＯを満たし、さら にトリエチルアミン（約０．５ｍｌ）を添加し、この混合物を１００℃で５時間 攪拌した。酢酸エチル（２５ｍｌ）を冷却した反応混合物に添加した後、この混 合物をセライトにより濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲル（３０ｇ ）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％メタノー ル／酢酸エチルにより溶離すると、標記化合物（０．０９０ｇ，１０％）がアモ ルファス固体として得られた。Ｒf＝０．４２（９：１：０．１の塩化メチレン ／メタノール／水酸化アンモニウム）；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値（Ｃ22Ｈ23Ｎ3 Ｏとして）：３４５．１８４３；実験値：３４５．１８７３；13ＣＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ3）δ：４６．０，５２．９，５５．４，１１５．９，１２０．３，１２ ３．２，１２３．３，１２３．７，１２４．６，１２８．０，１２８．１，１２ ９．１，１３１．５，１３６．２，１３８．１，１５０．５，１６７．０。 実施例８０ ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２−カルボン酸４−クロ ロベンジルアミド ７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−（４−メチ ルピペラジン−１−イル）ナフタレン（９．０ｇ，２４ミリモル）、ビス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物（０．３６ｇ，０．５１ミリモル ）およびメタノール（９０ｍｌ）の混合物を一酸化炭素バルーン下で９６時間、 ６０℃に温めた。反応物を室温に冷却し、さらに触媒（０．２８ｇ，０．３９６ ミリモル）を充填した。混合物を再び一酸化炭素雰囲気下に置き、４０時間還流 した。反応物を冷却、濾過して、濃縮すると、褐色油状物が得られた。この残渣 をシリカゲル（３００ｇ）フラッシュクロマトグラフィーにかけた。３０：１： ０．０３の酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウムで溶離すると、２．７ ｇ（３９．５％）の８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２− カルボン酸メチルが淡黄色固体として得られた。ＴＬＣ：Ｒf＝０．３２（１０ ：０．５：０．０５の酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム）；13ＣＮ ＭＲδ：１６７．３６，１５０．３２，１３６．８５，１２８．６４，１２８． ３９，１２７．８３，１２６．５８，１２５．８９，１２５．１９，１２３．３ ７，１１５．５７，５５．２２，５２．３３，５２．１７，４５．５４；ＨＲＭ Ｓ ｍ／ｅ：計算値（Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ2と して）：２８４．１５２；実験値：２８４．１５１３。 上記エステル（１．５６ｇ，５．４８ミリモル）、メタノール（５０ｍｌ）お よび水酸化リチウム（１．１５ｇ，２７．４ミリモル）の混合物を２２時間還流 した。反応物を濃縮し、残留固体を塩酸／ジオキサン（３２．９ｍｌ，３２．９ ミリモル，１Ｎ）で処理した。水（３ｍｌ）を添加すると透明な溶液が得られ、 これを真空濃縮すると、８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン− ２−カルボン酸塩酸塩が固体として得られた。これは、リチウム塩酸塩も含んで いた。この物質は精製することなく使用し、定量的反応であると仮定した。ＨＲ ＭＳ ｍ／ｅ：計算値（Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ2として）：２７０．１３７０；実験値： ２７０．１３６０。 上記の酸（０．２５ｇ，０．８２ミリモル）、塩化メチレン（４ｍｌ），Ｎ− メチルモルホリン（０．３１ｍｌ，２．８７ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾ トリアゾール水和物（０．１２ｇ，０．９ミリモル）、４−クロロベンジルアミ ン（０．１ｍｌ，０．８２ミリモル）および１−シクロヘキシル−３−（７−モ ルホリノエチル）カルボジイミドｐ−トルエンスルホン酸塩（０．６９ｇ，１． ６２ミリモル）の混合物を室温で１７時間攪拌した。反応物を水（１０ｍｌ）お よび塩化メ チレン（１０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ９に調整 した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水して濃縮すると、黄色固体が 得られた。この物質をシリカゲル（６ｇ）フラッシュクロマトグラフィーにより 精製した。１２：１：０．０４の塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウ ムで溶離すると、０．０７ｇ（２１．８％）の標記化合物が固体として得られた 。融点：７２〜７４℃：ＴＬＣ：Ｒf＝０．２８（１２：１：０．０４の塩化メ チレン／メタノール／水酸化アンモニウム）；13ＣＮＭＲδ：１６８．０４，１ ５０．６９，１３７．０９，１３６．１６，１３３．１７，１３０．８２，１２ ９．０１，１２８．９０，１２８．７７，１２８．１８，１２７．９１，１２３ ．８４，１２３．３０，１２３．０７，１１５．６１，５５．４７，５３．１０ ，４６．１３，４３．３４；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値（Ｃ23Ｈ24ＣｌＮ3Ｏと して）：３９３．１６０７；実験値：３９３．１６４２。 実施例８１ ７−（３−メトキシフェニル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフ タレン ３−メトキシ−１−ブロモベンゼン（０．０８９ｍｌ， ０．７１ミリモル）、７−トリメチルスタンニル−１−（４−メチルピペラジン −１−イル）ナフタレン（０．２５ｇ，０．６４ミリモル）、ビス（アセトニト リル）パラジウム塩化物（０．００８５ｇ，０．０３２ミリモル）、トリ（３− メトキシフェニル）ホスフィン（０．０２３ｇ，０．０６４ミリモル）およびブ チル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ，約０．００１ｇ，酸化防止剤）のジメチル ホルムアミド（１２ｍｌ）における混合物を１１０℃に２時間温めた。反応物を 室温に冷却し、１Ｎの塩化リチウム水溶液（２５ｍｌ）および１Ｎの水酸化ナト リウム（２ｍｌ）で希釈した後、エーテル（３ｘ）で抽出した。エーテル層を一 緒にして１Ｎ塩化リチウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸カル シウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１×２．５インチ）フラッシュ クロマトグラフィーにより精製した。溶離は次のように行った。７５％酢酸エチ ル／ヘキサン（２００ｍｌ）：溶離なし；２％メタノール／酢酸エチル（２００ ｍｌ）および１０％メタノール／酢酸エチル（２００ｍｌ）：０．０８４ｇの油 状物が溶離。この油状物をクーゲラー（kugelrohr）蒸留（１ｍｍＨｇ）により さらに精製した。蒸留は次のように 行った。１１０〜１３０℃：標記物質および７−メチル−１−（４−メチルピペ ラジン−１−イル）ナフタレンの混合物０．０１４ ｇ；２００〜２２０℃：黄 色油状物としての標記化合物０．０６２ｇ（２３％）。1ＨＮＭＲδ：８．４３ （分解が不完全なｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（対称ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝１．５，７． ５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（５，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１ ，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１，２．５，８Ｈｚ，１Ｈ）， ３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．７５（ｂｒ ｓ，４ Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。生成物をクロロホルムに溶解し、ＨＣｌガスを溶 液に吹き込むと、塩酸塩が生じた。この溶液を沸点で約１ｍｌに濃縮し、約１ｍ ｌのエーテルを添加すると、白色の結晶が析出した。塩酸塩を秤量すると、０． ０５７ｇであった。融点：２３６〜２３８℃；元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ24Ｎ2 Ｏ・ＨＣｌとして）：Ｃ，７１．６３；Ｈ，６．８３；Ｎ，７．５９；実験値： Ｃ，７１．３１；Ｈ，６．９２；Ｎ，７．５９。 実施例８２ １−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−ナフタレンカルボン酸４−クロ ロベンジルアミド １−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−トリフルオロメチルスルホニ ルオキシナフタレン（１．０ｇ，２．６９ミリモル），４−クロロベンジルアミ ン（０．５９ｍｌ，４．８４ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン） パラジウム塩化物（０．０９５ｇ，０．１３ミリモル）およびトリエチルアミン （０．５６ｍｌ，４．０４ミリモル）の混合物を（バルーンによって）一酸化炭 素雰囲気で覆い、１１０〜１２０℃に２時間加熱した。さらに、４−クロロベン ジルアミン（０．２ｍｌ）を添加し、反応物を一酸化炭素下でさらに１７時間加 熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。混合物を水およびブラ インで抽出し、硫酸カルシウムで脱水して濃縮した。残渣をシリカゲル（１．５ ×２．５インチ）フラッシュクロマトグラフィーにかけた。溶離は次のように行 った。酢酸エチル（３５０ｍｌ）：溶離なし；２％メタノール／酢酸エチル（３ ００ｍｌ）：溶離なし；４％メタノール／１％トリエチルアミン／酢酸エチル（ ２００ｍｌ）：０．０８５ ｇの不純物質が溶離。続いて、４％メタノール／１％トリエチルアミン／酢酸エ チル（２００ｍｌ）で溶離すると、０．２６６ｇ（２５％）の標記化合物が黄色 油状物として得られた。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．７４（ｓ，１Ｈ） ，７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｔ，Ｊ＝１．５，８． ５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８〜７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，４Ｈ），６ ．６３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）， ３．４２（５重線，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ， ２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２３（対称ｍ，２Ｈ），１．９９〜１．９ ２（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値（Ｃ24Ｈ25ＣｌＮ2Ｏとして）：３ ９３．１７３３；実験値：３９３．１７４７。 上記実施例で使用した中間体の合成を下記製造例に記載する。 製造例１ ７−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３，４−ジヒドロナ フタレン ７−ヒドロキシ−α−テトラロン（１．０ｇ，６．１７ミリモル，Corey and Estreicher，Tetrahedron Lett.，1981， 22，603）および１−メチルピペラジン（２．２１ｍｌ，１９．８３ミリモル） を脱水ＴＨＦ（９０ｍｌ）に溶解して０℃に冷却した。四塩化チタン（０．９１ ｍｌ，８．３ミリモル）をシリンジにより反応器のへりに沿って反応物に加える と激しい反応が生じ、溶液の色が赤橙色に変わった。混合物を室温に温めて１． ５時間攪拌した。水および濃水酸化アンモニウムの２：１混合物（９０ｍｌ）を 添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸カルシウムで脱水し、濃 縮すると、１．４８ｇの粗エナミンが得られ、これは、解析を行わないで直ちに 使用した。（このエナミンは、クロマトグラフィーにかけられるほど安定ではな かったが、1ＨＮＭＲでは、５．２８ｐｐｍにカップリング定数４．７Ｈｚでエ ナミンのビニルプロトンに特徴的なシグナルを示した。）。 製造例２ ７−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレン １０％パラジウム／炭素（１．１６ｇ）および７−ヒドロキシ−１−（４−メ チル−１−ピペラジニル）−２，３−ジヒドロナフタレン（１．４８ｇ，６．０ ６ミリモル）をトルエン （１００ｍｌ）中でスラリーにし、１６．５時間還流した。混合物を冷却し、濾 過して濃縮した。生成物をシリカゲル（１×６インチ）フラッシュクロマトグラ フィーにより精製した。５０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで１００％酢酸エチ ルにより溶離すると、０．５１ｇ（３４％）の標記物質が薄桃色のフォームとし て得られた。分析用サンプルをエーテルから再結晶すると、クリーム色の固体が 得られた。融点：１８４〜１８５℃；元素分析：計算値（Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏとして ）：Ｃ，７４．３５；Ｈ，７．４９；Ｎ，１１．５６；実験値：Ｃ，７４．０５ ；Ｈ，７．０３；Ｎ，１１．４２。 製造例３ ７−トリメチルスタンニル−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ナフタレ ン ７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジ ニル）−ナフタレン（２．０ｇ，５．３４ミリモル）、ヘキサメチルニスズ（１ ．９２ｇ，５．８６ミリモル）、塩化リチウム（０．６８ｇ，１６ミリモル）、 テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２４ｇ，０．２１ミリモル ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（２、 ３個の結晶、酸化防止剤）を脱水ジオキサン（５０ｍｌ）中で混合し、４５分還 流した。混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍｌ）で反応停止した。 混合物をエーテル（２ｘ）で抽出し、有機層を一緒にしてブラインで洗浄し、硫 酸マグネシウムで脱水して濃縮すると、褐色油状物が得られた。シリカゲル（２ ×４インチ）フラッシュクロマトグラフィーにかけて５０％酢酸エチル／ヘキサ ンで溶離すると、０．７７ｇ（３７％）の標記物質が淡褐色の油状物として得ら れ、これは、ゆっくり固化した。生成物は、次の反応で使用するのに適するもの であったが、分析用としては純粋でなかった。1ＨＮＭＲδ：８．３６（Ｓｎカ ップリングを伴うｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１〜 ７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ， Ｊ＝１，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２（ｂｒ ｓ、４Ｈ），２．７５（ｂｒ ｓ ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），０．３９（５５．０および５２．５ＨｚのＳ ｎカップリングを伴うｓ，９Ｈ）。 製造例４ ８−ブロモ−２−（ジベンジルアミノ）−ナフタレン ジベンジルアミン（７０．８ｍｌ，０．３６８モル）、８− ブロモ−２−テトラロン（８２．８６ｇ，０．３６８モル，米国特許４，８９７ ，４０５Ａ）、脱水トルエン（１０００ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（ ０．８３ｇ，４．３６ミリモル）の混合物を２日間還流し、水を共沸除去した。 トルエンのほとんどを反応物から留去し、残留物質を約１２時間真空脱水した。 粗エナミンが橙色の油状物として得られ、次の工程で直接使用した。1ＨＮＭＲ δ：７．４１〜７．１７（ｍ，１３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ ），６．７２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．５４ （ｓ，４Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝ ８．５，６．６Ｈｚ，２Ｈ）。 上記反応で得たエナミンをテトラヒドロフラン（２０００ｍｌ）に溶解し、０ ℃に冷却した。クロラニル（９０．４８ｇ，０．３６８モル）を１０分かけて少 しずつ添加した。黒色の溶液を０℃で１．４５時間攪拌した後、溶媒を減圧除去 した。残渣を塩化メチレン（７５０ｍｌ）で抽出し、セライトにより濾過して不 溶の黄色物質を除去した（捨てた）。飽和炭酸ナトリウム（５００ｍｌ）を濾液 に添加し、二層混合物を１５分間激しく攪拌した。混合物を再びセライトにより 濾過して、緑がか った固体を除去した（捨てた）。層を濾液から分離し、有機層を飽和炭酸ナトリ ウム、次いでブラインで洗浄した。溶液を硫酸カルシウムで脱水し、シリカゲル 上で濃縮してフラッシュクロマトグラフィーカラム（４×４インチのシリカゲル ）にかけた。溶離は次のように行った。ヘキサン（５００ｍｌ：溶離なし）；５ ％エーテル／ヘキサン（２１：溶離なし）；５％エーテル／ヘキサン（１２１： 未秤量の橙色油性物質）。その油性物質を５０％エーテル：ヘキサン（５００ｍ ｌ）とともに磨砕すると、黄褐色の物質である８−ブロモ−２−（ジベンジルア ミノ）−ナフタレン（７２．１５ｇ）が得られた。磨砕により得られた残渣を上 記と同様に再びクロマトグラフィーにかけると、さらに１８．９５ｇの物質が得 られた。合わせた収量は９１．１ｇ（６１％）であった。融点：１０２．５〜１ ０３℃；1ＨＮＭＲδ：７．６４〜７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３７〜７．２４ （ｍ，１１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，４Ｈ）；元素分析：計算値（Ｃ24Ｈ20 ＢｒＮとして）：Ｃ，７１．６５；Ｈ，５．０１；Ｎ，３．４８；実験値：Ｃ ，７１．２４；Ｈ，４．６５；Ｎ，３．４９。 製造例５ ２−クロロ−３−ニトロピリジン−Ｎ−オキシド ２−クロロ−３−ニトロピリジン（０．６９ｇ，４．３５ミリモル）を０℃に 冷却し、トリフルオロ酢酸（９ｍｌ）、次いで３０％過酸化水素（１ｍｌ）をゆ っくり添加した。溶液を７０℃に１．５時間温め、０℃に冷却して、過剰の過酸 化物を、ジメチルスルフィド（１ｍｌ）を滴下して０．５時間攪拌することによ り分解した。反応物をシリカゲル上で減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ ー（１×３インチ）にかけた。溶離は次のように行った。５０％酢酸エチル／ヘ キサン（１７５ｍｌ）：溶離なし；７５％酢酸エチル／ヘキサン（１７５ｍｌ） ：０．５８９ｇ（７７％）の２−クロロ−３−ニトロピリジン−Ｎ−オキシドが 橙色の固体として溶離。これは、さらに精製することなく使用できた。酢酸エチ ル／ヘキサンから再結晶したサンプルの融点は９８〜１００℃であった。元素分 析：計算値（Ｃ5Ｈ3ＣｌＮ2Ｏ3として）：Ｃ，３４．４１；Ｈ，１．７３；Ｎ， １６．０５；実験値：Ｃ，３４．７５；Ｈ，１．６７；Ｎ，１５．８０。 製造例６ ５−トリメチルスタンニルピリミジン ５−ブロモピリミジン（４．００ｇ，２５．１６ミリモル）、ヘキサメチルニ スズ（９．０６ｇ，２７．６７ミリモル）、塩化リチウム（１．２７ｇ，３０． １９ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１３ ｇ，０．９８１ミリモル）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ 約０．０１ｇ）およびジオキサン（４５ｍｌ）を窒素下で７時間加熱還流した。 得られた混合物を減圧蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲル（約２００ｇ）を使 用したカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン〔１：１〕によ り溶離すると、標記化合物（４．７５ｇ，１９．６ミリモル，７８％）が透明な 無色の液体として得られた。Ｒf＝０．６（酢酸エチル／ヘキサン〔１：１〕） ；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ）， ０．３８（ｓ，９Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１６２．８，１５８．５ ，１３４．４，−９．６。 製造例７ ５−シアノ−３−トリメチルスタンニルピリジン ３−ブロモ−５−シアノピリジン（５．８４ｇ，３１．９１ ミリモル）、ヘキサメチルニスズ（１１．４９ｇ，３５．１０ミリモル）、塩化 リチウム（１．６２ｇ，３８．２９ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホス フィン）パラジウム（１．４４ｇ，１．２４ミリモル）、２，６−ジ−ｔ−ブチ ル−４−メチルフェノール（約０．０１ｇ）およびジオキサン（６０ｍｌ）を窒 素下で８時間加熱還流した。得られた混合物を減圧下での蒸発により濃縮し、残 渣をシリカゲル（約２００ｇ）を使用したカラムクロマトグラフィーにかけ、エ ーテル／ヘキサン〔１：１〕により溶離すると、標記化合物（１．９８ｇ，７． ４１ミリモル，２３％）が淡黄色の固体として得られた。融点：７７．０〜７９ ．０℃；Ｒf＝０．６５（エーテル／ヘキサン〔１：１〕）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3）δ：８．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．５および２．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ ｄｄ，Ｊ＝１．５および２．１Ｈｚ，１Ｈ），０．３９（ｓ，９Ｈ） 上記実施例に記載した本発明の式Ｉの化合物は、前記方法を使用して５−ＨＴ1A および５−ＨＴ1D親和性に対する評価を行い、上記親和性の少なくとも一方に 対して、ＩＣ50が０．６０μＭ未満であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＥＮ 9454−4Ｃ 31/505 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 211/22 9284−4Ｃ 211/24 9284−4Ｃ 211/26 9284−4Ｃ 211/70 9284−4Ｃ 213/61 9164−4Ｃ 213/74 9164−4Ｃ 213/84 9164−4Ｃ 215/14 7019−4Ｃ 235/08 7019−4Ｃ 239/26 8615−4Ｃ 277/28 9283−4Ｃ 295/12 Ａ 9283−4Ｃ 401/12 ２３３ 7602−4Ｃ ２３５ 7602−4Ｃ 471/04 １０５ Ｃ 7602−4Ｃ (72)発明者 シージエルスタイン，バーバラ・イー アメリカ合衆国、コネテイカツト・06335、 ゲイルズ・フエリー、ウツドランド・レー ン・16 【要約の続き】 痛、片頭痛、痛み、慢性発作性片頭痛および血管障害に 関連した頭痛ならびにセロトニン様神経伝達欠損により 生じる他の障害の治療に使用することができる。また、 これらの化合物は、中枢に作用する抗高血圧薬および血 管拡張薬としても使用できる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）下記式： 「式中、Ｒ1は式： であり；Ｒ2は−Ｒ4、−Ｏ−Ｒ4、Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、Ｒ4−（Ｃ Ｈ2）b−ＮＨ（Ｃ＝Ｘ）−（ＣＨ2）c−、Ｒ4−（ＣＨ2）b−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ −（ＣＨ2）c−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ4−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ） ＮＨ−、−（ＣＨ2）b−ＮＨ（Ｃ＝Ｘ）−（ＣＨ2）c−Ｒ4、Ｒ4−（ＣＨ2）b− Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）c−、−（ＣＨ2）b−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）c−Ｒ4 、−ＮＨ（Ｃ＝Ｘ）ＮＨ−Ｒ4、Ｒ4−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ− Ｒ4、Ｒ4−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ2）b−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）c−Ｒ4 、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ4Ｒ5、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ4、−（Ｃ ＝Ｏ）−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＮ、−ＮＯ2、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換もしくは未 置換Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、または置換もしくは未置換Ｃ1〜Ｃ6アルキニルであり 、該置換部分は、式−Ｒ4、−Ｒ4Ｒ5、−Ｏ−Ｒ4または−Ｓ（Ｏ）d−Ｒ4で置換 され；Ｒ3は水素、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルア リールまたはアリールであり；Ｒ4およびＲ5は各々独立して、 水素、−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリールであり、ただし 、Ｒ2が−Ｒ4または−ＯＲ4である場合、Ｒ4は水素およびＣ1〜Ｃ6アルキル以外 ではなく；Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、 Ｒ17およびＲ18は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ3、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ20、 −ＣＮ、−ＯＲ20、−ＮＲ20Ｒ21、−ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、−Ｎ＝Ｃ−Ｎ（ＣＨ3）2 、 −ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、−Ｓ（Ｏ）eＲ20、−ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21、−ＮＯ2、アリール 、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ20、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ20Ｒ21、 Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニルおよびＣ1〜Ｃ6アルキニルであり；Ｒ6 およびＲ7、Ｒ7およびＲ8、Ｒ8およびＲ9、Ｒ9およびＲ10、Ｒ11およびＲ12、Ｒ12 およびＲ13、Ｒ13およびＲ14、Ｒ15およびＲ16、Ｒ16およびＲ17、ならびにＲ17 およびＲ18は一緒になって、アルキル５〜７員環、アリール６員環、Ｎ、Ｏも しくはＳのうちの１個のヘテロ原子を有するヘテロアルキル５〜７員環、または Ｎ、ＯもしくはＳのうちの１個または２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール ５〜６員環を形成してもよく；Ｒ19は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ20 およびＲ21は各々独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、またはＣ1〜 Ｃ6アルキルアリールであり、あるいは、一緒になってＣ4〜Ｃ7アルキル環を形 成してもよく；Ｒ22はＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリ ールであり；Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは各々独立して、ＣまたはＮであり；Ｇ、 Ｉ、ＪおよびＫは各々独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは（Ｃ＝Ｏ）であり、ただ し、環１個につき多くとも１個の Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）またはＳが存在し；ＬおよびＺは各々独立してＣまたはＮであり ；ＭはＣ、Ｎまたは（Ｃ＝Ｏ）であり；ＸはＯまたはＳであり；ａは０、１また は２であり；ｅは０、１または２であり；ｄは０、１または２であり；ｂおよび ｃは各々独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、ただし、ｂ＋ｃは 高々６であり；点線は所望により二重結合が存在することを示し；上記アリール 基および上記アルキルアリール基のアリール部分は、独立して、フェニルおよび 置換フェニルから選択され、該置換フェニルは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、 ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、ニトロおよびＣ1〜Ｃ4アルコキシから選 択される１〜３個の基で置換され得る。］の化合物および薬学的に許容されうる それらの塩。 （２）Ｒ1が式IIであり；Ｒ2が−Ｒ4、−ＯＲ4、Ｒ4−（ＣＨ2）b−ＮＨ（Ｃ＝ Ｘ）−（ＣＨ2）c−または−（ＣＨ2）b−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）c−Ｒ4で あり；Ｒ3が水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ4が式ＸＶまたは式ＸＶIIで あり；Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦが各々独立して、ＣまたはＮであり；Ｒ6、Ｒ7、 Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19が各々独立して、水素、ハ ロゲン、 −ＣＮまたは−ＯＲ20であり；Ｒ20がＣ1〜Ｃ6アルキルであることを特徴とする 請求項１に記載の化合物。 （３）Ｒ1が式IIIであり；Ｒ2が−Ｒ4、−ＯＲ4、Ｒ4−（ＣＨ2）b−ＮＨ（Ｃ＝ Ｘ）−（ＣＨ2）c−または−（ＣＨ2）b−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）c−Ｒ4で あり；Ｒ4が式ＸＶまたは式ＸＶIIであり；Ｒ3が水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルで あり；Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦが各々独立して、ＣまたはＮであり；Ｒ6、Ｒ7、 Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19が各々独立して、水素、ハ ロゲン、−ＣＮまたは−ＯＲ20であり；Ｒ20がＣ1〜Ｃ6アルキルであることを特 徴とする請求項１に記載の化合物。 （４）Ｒ1が であり；Ｒ2が−Ｒ4、−ＯＲ4、Ｒ4−（ＣＨ2）b−ＮＨ（Ｃ＝Ｘ）−（ＣＨ2）c −または−（ＣＨ2）b−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）c−Ｒ4であり；Ｒ3が水素ま たはＣ1〜 Ｃ6アルキルであり；Ｒ4が式ＸＶまたは式ＸＶIIであり；Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅおよび Ｆが各々独立して、ＣまたはＮであり；Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ16 、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19が各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＲ20 であり；Ｒ20がＣ1〜Ｃ6アルキルであることを特徴とする請求項１に記載の化 合物。 （５）Ｒ1が式II、式IIIまたは式ＩＶであり；Ｒ2が−Ｒ4であり；Ｒ3が水素ま たはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ4が式ＸＶIIであり；Ｇ、Ｉ、Ｊ、およびＫが 各々独立して、Ｃ、ＮまたはＯであり；ＬがＣであり；Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13および Ｒ14が各々独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6アルキルアリール であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 （６）下記化合物： ７−（イミダゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル）−１−（１−メチルピロ リジン−３−イル）ナフタレン； ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（ピロリジン−２−（Ｒ）−イルメチル ）ナフタレン； ２−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン− ２−イルオキシ〕ニコチノニトリル； １−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−ピリミジン−５−イル）ナフタ レン； ７−（５−シアノピリジン−３−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イ ル）ナフタレン； １−（ピペラジン−１−イル）−７−（ピリミジン−５−イル）ナフタレン； ７−（４−クロロベンズアミド）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナ フタレン； ７−（３−メトキシフェニル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフ タレン； ７−（イミダゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル）−１−（４−メチルピペ ラジン−１−イル）ナフタレン； ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２−カルボン酸４−クロ ロベンジルアミド； ７−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフ タレン； ７−ピリミジン−２−イルオキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナ フタレン； ７−（ベンズイミダゾル−１−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル ）ナフタレン；および ８−（１−メチルピペリジン−４−イル）ナフタレン−２−カルボン酸４−クロ ロベンジルアミド から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 （７）高血圧、鬱病、不安症、摂食障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭 痛、痛み、アルツハイマー病、慢性発作性片頭痛および血管障害に関連した頭痛 から選択される症状の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物および薬学的に 許容されうる担体を含む、該症状を治療するための薬剤組成物。 （８）セロトニン神経伝達欠損により生じる障害の治療に有効な量の請求項１に 記載の化合物および薬学的に許容されうる担体を含む、該障害を治療するための 薬剤組成物。 （９）高血圧、鬱病、不安症、摂食障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭 痛、アルツハイマー病、痛みおよび慢性発作性片頭痛ならびに血管障害に関連し た頭痛から選択される症状の治療を必要とする哺乳類に該症状の治療に有効な量 の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、該症状の治療法。 （１０）セロトニン神経伝達欠損により生じる障害の治療を必 要とする哺乳類に該障害の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する ことを含む、該障害の治療法。 （１１）下記式： ［式中、Ｒ1は式： であり；Ｒ2は（メチル）3Ｓｎ−または（ブチル）3Ｓｎ− であり；Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリールまたはアリ ールであり；ａは０、１または２であり；点線は所望により二重結合が存在する ことを示し；上記アリール基および上記アルキルアリール基のアリール部分は、 独立して、フェニルおよび置換フェニルから選択され、該置換フェニルは、Ｃ1 〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、ニトロおよ びＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される１〜３個の基で置換され得る。］の化合物 。
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