JPH07501826A - 口臭を抑えるための経口組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 口臭を抑えるための経口組成物 発明の背景 本発明は、経口悪臭に関連する揮発性化合物の制御のための経口組成物に関する 。

“経口組成物”とは、歯及び口内表面を清浄し、そしてケアーするために口内へ の局部的適用のための組成物を意味する。代表的なそのような化合物は、経口衛 生製品及び歯みがき、たとえば口内洗浄剤又はうがい剤、歯みがき、歯用ゲム、 歯用粉末、チューインガム、ロゼンジ及び類似する製品である。歯垢を除去する ために歯を清浄する他に、経口衛生調製物の機能は、歯石の形成を停止し、歯の 疾患、たとえば虫歯、骨膜炎及び歯肉炎を防ぎ、及び口臭を排除することである 。

歯垢は、歯上に形成し、そして唾液、食物及び口内に存在する細菌に由来する無 機及び有機化合物から成る。ブラックが石灰化を受ける場合、それは歯石を形成 する。歯石は大部分、ヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ）と呼ばれる結晶格子に配 列される、カルシウムβでオルトホスフェートである。

口角の悪臭又は口臭は、揮発性硫黄化合物を生成する、歯垢、粘膜に付着する残 骸及び唾液細胞要素の適切な基質成分上での微生物の腐敗活性により引き起こさ れる。それらの硫黄揮発物は、主として、硫化水素（）１２Ｓ）　、メチルメル カプタン（ＣＨ，ＳＨ）及び微量のジメチルスルフィド（ＣＬ）！Ｓから成る。

揮発性硫黄化合物、芳香族アミン、アンモニア及びウレアはまた、歯周病を有す る患者の口内において１８５〜１９２　（１９８０）　；　Ｃ１１ｎ、Ｃｈｅｍ 、、２７．　８４２〜８４５　（１９８１）　；　Ｉｎｔｌ。

口臭の生成を減じるために揮発性硫黄化合物を阻害する方法は、抗菌剤、たとえ ばクロルヘキシジンを含む歯みがきの使用を包含して来た。しかしながら、クロ ルヘキシジンに関連する副効果、たとえばにが味及び歯、舌、歯肉及び口内粘膜 の染色が経口組成物へのクロルヘキシジンの使用を妨げている。

銅クロロフィル、銅グルコネート、銅シトレート及び銅長鎖アルキロイルサルコ シンを包含する銅化合物が口臭を減じるために使用されて来た。たとえばＵＳ特 許第３．０４４．９３９号；第３．５６５．９３３号及び第４．１１２．０６６ 号及びＮ１ｐｐｏｎ　５ｈｉｓｈｙｕｂｙｏ　Ｇａｋｋａｉ　Ｋａｉｓｈｉ、　 ４９０〜４９８（１９８１）を、そのような化合物を含む経口組成物については 参照のこと。しかしながら、それらの銅化合物は、比較的少量でブレンドされる 場合、それらの口臭を減じる効果を十分には発揮しない。銅は収れん剤であるの で、口臭を減じる事においてそれらの効果を確保するのに必要とされるそれらの 銅化合物の量は、そのような組成物を不快な味にする。

銅グルコネート、弗素化合物及び８〜１８個の炭素原子を有するアルキルスルフ ェートのアルカリ金属塩を含む経口組成物は、公開されたヨーロッパ特許出願第 ０３２１１８０号に報告されている。それは、それらの成分が、口臭抑制か個々 の成分が低濃度で含まれる場合に達成されるような相乗態様で作用することを報 告している。

口内悪臭を抑制するために経口組成物への銅化合物の使用は知られているが、銅 が一定期にわたって口臭を制御するために口内に保持され得る手段は言及されて いない。さらに、多くの銅化合物は、所望しない曇り度及び不溶性副生成物の沈 殿をもたらす生物学的ｐＨ（約７．０）で不安定である。

従って、銅化合物が比較的低い濃度で有効であり、長期間にわたって口内に保持 され、そして液体組成物に使用される場合、溶解性のまま存続する経口組成物を 有することが、口内の悪臭を抑制するために経口組成物に銅を用いる場合に所望 される。歯垢及び歯石の形成の防止の他に、口内の悪臭を抑制できる経口組成物 を調製することがまた所望される。

発明の要約 本発明は、（ａ）１又は複数の銅塩的０．０００２〜約１重量％；　（ｂ）ｃ− ｏ−ｐ結合を有するｌ又は複数の化合物的０．００１〜約ｌＯ重量％、ここでｃ −ｏ−ｐ結合を有する化合物は、ミオ−イノシトールへキサキス（リン酸二水素 ）、ミオ−イノシトールテトラキス（リン酸二水素）、ミオ−イノシトールペン タキス（リン酸二水素）又は生理学的に許容できるそれらの塩であり；　（ｃ） １又は複数のカチオン性抗菌剤化合物約０．００１〜約ｌＯ重量％；　（ｄ）１ 又は複数の相溶剤約０．１〜約２０重量％：及び（ｅ）経口許容性ビークル残り の重量％を含んで成る口内悪臭を抑制するための経口組成物に関する。

第四アンモニウム化合物の添加は、揮発性硫黄化合物の生成に応答する細菌の量 を減じる。第四アンモニウム化合物の包含はまた、歯垢及び／又は歯肉炎及び／ 又は歯周病及び／又は虫歯の形成の低下も助ける。銅（ＩＩ）塩を含む液体組成 物へのフィチン酸の添加は、約ｐＨ７，２で銅化合物の不安定性に関連する不溶 性副生成物の沈殿及び所望しない曇り度妨げることがまた見出された。

発明の詳細な記載 本発明の経口組成物は、経口許容性ビークルに少なくとも１種の銅（ＩＩ）塩及 びフィチン酸又はその誘導体を組合すことによって改良された口内悪臭の抑制を 提供する。相溶剤の存在下で、経口組成物はまた、口内における細菌を殺害する ために抗菌剤を含むことができ、それによって口内悪臭抑制と共に、形成される 歯垢及び／又は歯肉炎のレベルを減じる。ここで、“経口許容性ビークル”とは 、銅（ＩＩ）塩及びフィチン酸が口内表面に実質的に有害な効果を伴わないでそ の口内表面に投与され、そしてまた、快よい味のものである媒体を意味する。本 明細書で使用される場合、用語“銅”とは第二銅イオンを言及する。

銅塩による口内悪臭の抑制を増強するためには、口内における銅イオンの保持が 、銅がヒドロキシアパタイトシーキング剤（ｓｅｅｋｉｎｇａｇｅｎｔ）、たと えばフィチン酸又はその誘導体と組合して使用される場合、実質的に高められ得 ることが突然に見出された。歯の表面と接触して保持する銅の能力は、前記剤の “直接性（ｓｕｂｓｔａｎｔｉｖｉｔｙ）”として言及される。銅塩及びフィチ ン酸の他に、適合剤の存在下で、カチオン性抗菌剤化合物が歯垢、歯肉炎、歯周 病及び口内悪臭を抑制するために経口組成物に成分の沈殿を伴わないで添加され 得ることかまた突然現出された。

本発明において有用な銅化合物は、銅フイテートの安定性よりも低い安定性を有 するいづれかの銅塩、たとえば銅アセテート、銅グルコネート、銅スルフェート 、銅クロリド及び同様のもの、又はそれらの組合せである。本発明において有用 な他の銅化合物は、銅スクシネート及び銅タルトレートを包含する。好ましい銅 塩は、銅アセテート及び銅グルコネートである。その銅塩は好ましくは、本発明 の経口組成物内に、約０．０００２〜約１重量％、好ましくは約０．０００２〜 約０．５重量％の量で存在する。

本発明の歯表面シーキング剤は、酸素原子に共存結合される炭素原子を含む化合 物であり、その酸素はホスフェート原子に共有結合され、この後、ｃ−ｏ−ｐ結 合として言及される。ｃ−ｏ−ｐ結合を含む本発明の化合物は、ミオ−イノシト ールのホスフェートエステル、たとえばフィチン酸であり、またミオ−イノシト ールへキサキス（リン酸二水素）、イノシトールヘキサホスホン酸、及びｌ。

２、　３．　４．　５．　６−’、ｙ’７０ヘキサンヘキソールホスホン酸とし ても知られている。本明細書で使用される場合、“フィチン酸”とは、ミオーイ ノシＩ・−ルのへキサキスホスフェートエステル、ミオ−イノシトールへキサキ ス（リン酸二水素）及びミオ−イノシトールの低置換テトラキス及びペンタキス ホスフェートエステル、ミオ−イノシトールテトラキス（リン酸二水素）及びミ オ−イノシトールペンタキス（リン酸二水素）、並びに生理学的に許容できるそ れらの塩、たとえばアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム塩又はそれ らの混合物を意味する。Ｃａ１Ｍｇ（Ｃ＠ＨＩ２０ｔ４６＠　’　３Ｈ＊０）ｔ の式で表わされる、フィチン酸のカルシウムマグネシウム塩であるフィチンがま た、フィチン酸の他に又はフィチン酸の代わりに使用され得る。

それらのフィチン酸化合物は単独で又は組合して使用され得る。

フィチン酸は、合計組成物の約０．００１〜約１０重量％の量で本発明の経口組 成物に存在する。経口組成物が天然において実質的に液体である場合、フィチン 酸又はその塩は典型的には、約０．００５〜約５重量％、及び好ましくは約０． Ｏ１〜約１重量％の量で存在する。

本発明の経口組成物における第二銅イオン：経口組成物のモル比は、約１：１０ ０〜約１：１１好ましくは約ｌ：５０〜約ｌ：ｌ及びより好ましくは約ｌ：２０ 〜約ｌ：ｌである。

本発明のある好ましい形において、組成物は特徴的には実質的に液体、たとえば うがい薬又はすすぎ剤である。そのような調製物において、ビークルは水又は水 −アルコールの混合物であり得る。アルコールが混合物に使用される場合、水： アルコールの重量比は−般的には、約３＝１〜約２０：１、好ましくは約３＝１ 〜約１０：１及びより好ましくは約４＝１〜約６＝１である。このタイプの調製 物における水緩衝液又は水−アルコール混合物の合計量は、典型的には、調製物 の約７０〜約９９．９重量％の範囲である。

本発明のそのような液体及び他の調製物のｐＨは一般的には、約４．５〜約９、 及び好ましくは約５．５〜約８、より好ましくは約６〜約８の範囲である。

本発明の他の所望する形において、経口組成物は特徴的には実質的に固体又は半 固体、たとえば歯用粉末、歯用錠剤、はみかき、ゲル又は歯用クリームである。

そのような固体又は半固体の経口調製物のビークルは一般的に、この後に十分に 記載される添加磨き材を含む。

歯垢及び／又は歯肉炎の防止及び口内悪臭の抑制を助けるために、本発明の経口 組成物はｌ又は複数のカチオン性抗菌化合物を含むことができる。本明細書で使 用される場合、“カチオン性抗菌化合物“とは、窒素原子が水性環境下で正に荷 電され得る有機アミンを言及し、そして下記Ａ−Ｊの一般式により表わされる： （Ａ）下記式（Ｉ）又は（■）。

又は 〔式中、Ｒ１はＣ，−ｃ、。アルキルであり二Ｒ２はベンジル又はＣ３−Ｃ＋２ アルキルであり、Ｒ）及びＲ４は独立してＣ，−ｃ７アルキル又１；１−（ＣＨ ２−Ｃ）（０）（−ＣＩ−１，−０）、　Ｈ（コ、：テｎハ１〜６（７）整数で あル）テあり、Ｒ’　は−Ｈ，Ｃｌ　−Ｃ７７／Ｉ／キル又ハ（ＣＨ＊　ＣＨＯ Ｈ−Ｃ１（、−０）、　Ｈ（ここでｎは１〜６の整数である）であり；そしてＸ はクロリド（ＣＩ−）　、プロミド（Ｂｒ−）　、ヨーシト（■−）又はフルオ リド（Ｆ−）イオンである）で表わされる第四アンモニウム化合物； （Ｂ）下記式： 〔式中、Ｘは上記の通りであり、そしてＸ′は酸素又は硫黄であり；そしてＲ６ はＣ，−Ｃ，、アルキル又はベンジルである〕で表わされる、アルキルチオメチ ル又はアルコキシメチル疎水性基を含むビリ（１９９］）により開示される）： （Ｃ）　Ｌｉｎ５ｔｅｄｔなど、、　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔ ｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ。

３９、１９４９−１９５４　（１９９０）により開示されるような下記式：％式 ％） 〔式中、Ｒ７はＣ１゜−Ｃ１１アルキルである〕で表わされるベタイン及び脂肪 アルコールのエステルである第四アンモニウム化合物；及び生理学的に許容でき るその種： （Ｄ）アメリカ特許第４．１４５．４１２号及び第４．４０６．８８１号に開示 されているように、ペンゾフエナントリジンアルカロイド、たとえばサンギナリ ン、キレリドリン、プロトピン、ホモキリドニン及び生理学的に許容できるそれ らの塩を含む、四種植物サンギナリアカンデンシス（Ｓａｎｇｕｉｎａｒｉａ　 ｃｏｎｄｅｎｓｉｓ）からの抽出物である、サンギナリン及びサンギナリア（前 記サンギナリアは商標Ｖｉａｄｅｎｔ　（ＴＭ）として歯みがきに利用できる） ：主活性成分サンギナリシクロリド塩は、下記式を有し： （Ｅ）アメリカ特許第４．８９４．２２１号に開示されるようなモルホリン化合 物：前記化合物は、下記式： 〔式中、Ｒａはモルホリノ環の２又は３位でのＣ＝　Ｃｐｓアルキルであり、Ｒ １はα位以外の部位でヒドロキシ基により置換されたＣ２−ＣＩＧアルキルであ り；Ｒ８及びＲ１の合計は１０以上又は１０に等しく、そして好ましくはｌＯ〜 ２０である〕及び生理学的に許容できるその塩であり。

（Ｆ）　Ｊ、　Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　ａｎｄ　Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ　 Ａｇｅｎｔｓ、　１７．３７１（１９８９）に開示されるような抗菌性第二アミ ン及びアミド；及び生理学的に許容できるそれらの塩；ここで前記抗菌化合物は 次の式を有し：〔式中、Ｒ１０はＣ１゜−Ｃ１，アルキルであり〕　；〔式中、 Ｒ”は独立してＣｓＨ１７又はＣｌ０Ｈ２１であり〕　；〔式中、Ｒ”はＣ＝　 Ｃ＋ｖ＋２アルキルり〕　。

又は 〔式中、個々のＲ１２は独立してＣ７Ｈ＋ｓ又はＣｓＨ＋＊である〕（Ｇ）下記 一般式： ＲＩ４　ＮＨＲＩ４ 〔式中、個々のＲ”は独立してＣＩ）１１７又はＣＩＩＨ□である〕又はＲ”− ＮＨ（ＣＨＩ）、　ＮＨ−Ｒ” 〔式中、個々のＲ”は独立してＣ，−Ｃ，。アルキルであり、ｎは２〜５の整数 である〕を有する、Ｊ、Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　ａｎｄ　Ａｎｔｉｆｕｎ ｇａｌＡｇｅｎｔｓ、　１７．５７９　（１９８９）に開示されるようなジアル キルアミン及びＮ、　Ｎ’−ジアルキルオアリメチレンージアミン：及び生理学 的に許容できるそれらの塩； （Ｈ）下記一般式； 〔式中、Ｒ”はＣ３゜＝Ｃ１１アルキルである〕で表わされる、Ｍｕｒａｔａな と、、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、、　８０．　２６〜２８　（１９９１） により開示されるようなＮ′−アルキル−Ｎ−（２−アミノエチル）ピペリジン ；及び生理学的に許容できるその塩： （１）下記構造式： 〔式中、Ｘは前記の通りである〕で表わされる第四アンモニウム化合物４−（２ −プロピレンペンチル）−１−ピペリジノエタノール（これは０ｃｔａｐｉｒａ ｌ　（ＴＭ）　（Ｆｅｒｒｏｓａｎ　ＡＢ、　Ｓｗｅｄｅｎ）として文献に記載 されている；及び （Ｊ）下記構造式： 〔式中、Ｒ１７はＣ１゜−Ｃ＋ｓアルキルである〕で表わされるアルキル−Ｎ− ベタイン並びに下記構造式： ％式％ 〔式中、Ｒ”はＣ１゜−ＣＩＩアルキルである〕で表わされるアルキル−Ｎ、　 Ｎ−ジメチルアミン；それらはアメリカ特許第４．８３９．１５８号に開示され る。

本明細書で使用される場合、用語“アルキル”とは、線状又は枝分れ鎖のアルキ ルを意味し、そして従って、第二及び第三アルキルが包含される。Ｃ１゜までの アルキルは、たとえばｔ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、イソブチル及び同様の態様 でのそのようなすべての枝分れ鎖又は連鎖のアルキルを包含する。

好ましい第四アンモニウム抗菌剤は、ドデシルトリメチルアンモニウムプロミド 、ベンジルジメチルステアリルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデミルー４− エチルピリジニウムクロリド及びセチルピリジニウムクロリドを包含する。用語 抗菌及び抗細菌とは、微生物の増殖、代謝又は生殖を阻害する能力を意味する。

本発明において有用なカチオン性抗菌化合物は市販されており、又は温度の実験 を伴わないで当業者により得られる。たとえば、第四アンモニウム化合物は、ア ルキルハライドとアンモニア又は第一アミンとを反応せしめ、又は第三アミン、 ピリジン又はピリジン誘導体とアルキルハライドとを反応せしめることによって 生成され得る。たとえばＺｏｌｔｅｗｉｃｚ　ａｎｄ　Ｄｅａｄｙ、　Ａｄｖ、 　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、　Ｃｈｅｍ、、　２２゜７１−１２１　（＋９７８） 　；アメリカ特許第２．４４６．７９２号；第２．２９５．５０４号及び第４． ９９４．１９９号を参照のこと。

ｌ又は複数のカチオン性抗菌化合物が、経口組成物が抗菌化合物的０．００１〜 約１０重量％を含むような量で使用される。好ましくは、所望するレベルの抗歯 垢及び抗歯陶製効果のためには、最終経口生成物は、約０．０１〜約５重量％及 び好ましくは約０．０２５〜１．０重量％の抗菌化合物を含む、典型的な、単一 の抗菌化合物が経口生成物に使用される。

経口組成物か天然において実質的に液体である場合、銅イオン、フィチン酸及び カチオン性抗菌化合物を溶液で維持するためには、その組成物はフィチン酸、銅 イオン及びカチオン性抗菌化合物を溶液で維持するのに十分な量の相溶剤を含む ことが所望される。本発明における相溶剤は、溶液でのフィチン酸、銅イオン及 びカチオン性抗菌化合物の直接性に悪影響を及ぼさず、そして組成物が室温で１ ２〜１５時間放置された後、濁らないように成分を溶液に維持する剤である。直 接性に対する悪影響とは、フィチン酸の存在下で歯表面近くての抗菌化合物の保 存が、フィチン酸の不在下で抗菌化合物の保持と実質的に異ならないことを意味 する。従って、化合物又はその組成もかフィチン酸及び抗菌化合物を相溶し、す なわちそれらを溶液に保持するが、しかし抗菌剤／フィチン酸溶液の直接性に悪 影響を及ぼすことが可能である。

理論的に言及することは望まないが、本発明の相溶剤はフィチン酸とカチオン性 抗菌化合物との間の相互作用を減じ、それらの２種の化合物が水性環境にお互い 暴露される場合、沈殿物の形成を減じ又は妨げると思われる。本発明の特に有用 な相溶剤は、アニオン性緩衝剤として本明細書において示される、酸及びそれら のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、又はそれらの混合物である。適切なア ニオン性緩衝剤は、たとえばフホフエート、アセテート、ボレート、シトレート 、バイカーボネート、グルコネート、タルトレート、スルフェート及び同様のも の、又はそれらの混合物である。好ましいアニオン性緩衝液はホスフェート及び ／又はバイカーボネートである。本発明の経口組成物におけるアニオン性緩衝剤 の量は、合計組成物の約０．１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約ｌＯ重 量％である。経口組成物が実質的に液体形で存在する場合、アニオン性緩衝剤は 、約０．１Ｍ〜約１．０Ｍ、好ましくは約０．２５Ｍ〜約０．７５Ｍの濃度で存 在する。

本発明において有用な相溶剤の他の例は、フィチン酸及び抗菌化合物を溶液で維 持し、そしてフィチン酸の存在により高められた直接性と干渉しない界面活性剤 である。特に適切な非イオン性界面活性剤の例は、ボロキサマーとして知られ、 そして“ＰＬＵＲＯＮ　ＩＣ５″（ＢＡＳＦ　Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ　Ｃｏ、、　 Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、　ＮＪ）として入手できるポリ（オキシエチレン）、ポ リ（オキシプロピレン）ブロックポリマーである。特に適切な非イオン性界面活 性剤の他の例は、　“ＴＷＥＥＮＳ”（ＩＣＩ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｉｎｃ、、 　Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、　Ｄｅ、）として入手できる、ポリエチレンオキシド ソルビタンエステルである。適切なアニオン性界面活性剤は、たとえば”ＨＡＭ ＰＯＳＹＬ”　（Ｗ、Ｒ，Ｇｒａｃｅ　ａｎｄ　Ｃｏ、（ＣＴ））として入手で きる、脂肪酸及びアミノ酸サルコシン、たとえばＮ−ラウロイルサルコシンから 製造されるアニオン性界面活性剤を包含する。

相溶剤との組合せを用いる場合、経口組成物中の相溶剤の合計量は約０．１〜約 ２０重量％であることが所望される。本発明に使用するための相溶剤の濃度は、 本明細書における教授に基づいて当業者により容易に実現され得る。

追加の態様において、ポリエチレンオキシド、ソルビタンエステルがフィチン酸 及び抗菌化合物、たとえばＮ−テトラデシル−４−エチルピリジニウムプロミド のための相溶剤として使用される場合、相溶剤の濃度は、０．１重量％以下に減 じられ得、そして約０．０５重量％が用いられ得ることが見出された。

本発明の経口組成物の調製は、歯及び歯肉に適用される成分を一体化するための 通常の方法を用いて実施され得る。本発明の経口組成物が多価金属イオン及びフ ィチン酸の他に相溶剤及びカチオン性抗菌化合物を含む場合、組成物は好都合に は、（ａ）金属イオン、フィチン酸及び相溶剤を水に溶解し、そして次に（ｂ） 上記段階（ａ）から得られた溶液にカチオン性抗菌化合物又はカチオン性抗菌溶 液を添加することによって調製される。経口組成物のｐＨは、カチオン性抗菌化 合物又は溶液の添加の前又は後で約６〜約８の間に調節される。他の成分、たと えば本明細書に十分に記載されるような甘味剤及び風味剤が所望により添加され 得る。

本発明の歯みがきはまた、ｃ−ｏ−ｐ結合を有するＩ又は複数の化合物、ここで 前記化合物はミオ−イノシトールへキサキス（リン酸二水素）、ミオ−イノシト ールテトラキス（リン酸二水素）、ミオ−イノシトールペンタキス（リン酸二水 素）又は生理学的許容できるそれらの塩であり、銅塩、相溶剤及び少なくとも１ 種のカチオン性抗菌化合物、ここで前記Ｃ−０−Ｐ結合を有する化合物、銅塩、 抗菌化合物及び相溶剤は経口的に許容できるビークルにそれぞれ存在し：並びに カチオン性抗菌剤とは異なった、Ｃ−０−Ｐ結合を有する化合物を含むための手 段を含んで成る、口内を処理するためのキット形としても存在できる。ｃ−ｏ− ｐ結合を有する化合物及びカチオン性抗菌化合物を分離するための手段は、別々 の容器にそれらを配置すること又は企画された容器にそれらを配置することを包 含する。銅塩は好ましくは、ｃ−ｏ−ｐ結合を有する化合物と共に混合され；相 溶剤はＣ−０−Ｐ結合を有する化合物、又はカチオン性抗菌剤と共に混合され得 、又は別々の容器に配置され得る。

本発明の歯みがきがキット形で存在する場合、別々の成分（すなわち、ｃ−ｏ− ｐ結合を有する化合物、銅塩、相溶剤及びカチオン性抗菌化合物）が、適用の前 、混合される。

口内に適用する前、成分を混合する場合、混合に基づいて生じる希釈効果を考慮 して化合物の濃度を高めることが必要である。キット形におけるｃ−ｏ−ｐ結合 を有する化合物、銅塩、相溶剤及びカチオン性抗菌剤を使用の前、混合すること によって適用する場合、口内が暴露される個々の化合物の濃度は、最終歯みがき 製品にそれらの濃度について前記で与えられた範囲で存在すべきである。

種々の他の成分が本発明の歯みがきに添加され得る。従って、たとえば、予防薬 、磨き剤、ソープ又は洗浄剤、風味及び甘味剤、増粒剤及び保湿剤が当業者にお いて知られている技法を用いて包含され得る。

代表的な予防薬は、補充的な虫歯予防材料、たとえば弗化ナトリウム、弗化第一 金属、弗化カリウム、ヘキシルアミンヒドロフルオリド、ミリスチルアミンヒド ロフルオリド、ベタインフルオリド、グリシンカリウムフルオリドを包含する。

特に好ましいフルオリドは、弗化ナトリウムである。典型的には、それらの予防 薬は、歯みがき組成物の約２重量までの及び好ましくは約０．５重量％〜約２重 量％の利用できるフルオリトイオン濃度を提供するのに十分な濃度で存在する。

適切な磨き剤は、たとえば研磨剤、であれば不溶性縮合ホスフェート、たとえば ビロリン酸カルシウム、不溶性ポリリン酸カルシウム（ポリメタリン酸カルシウ ムとしても知られている）及び高く重合されたポリリン酸ナトリウム：水不浸透 性の架橋された熱硬化性樹脂、たとえばメラミン及びウレアとホルムアルデヒド との縮合生成物を包含する。他の適切な磨き剤は、当業者に明らかであろう。

磨き剤は一般的に、約７０〜約９９重量％の濃度で固体又は半固体組成物に存在 する。好ましくは、それはねり歯みがきには、約２０〜約７５重量％の量で存在 し、そして粉末歯みがきは、約７０〜約９９重量％の量で存在する。

ソープ又は洗浄剤はまた、高められた予防作用を達成するために表面張力を低め 、抗歯垢剤の十分且つ完全な分散の達成を助け、そしてより化粧的に許容できる ように本発明の組成物をするために本発明に使用され得る。適切なソープは、た とえば高分子量脂肪酸のソープ、たとえばヤシ油及びココナツツ油のミリスチン 酸、ステアリン酸又はバルミチン酸及び脂肪酸混合物を包含する。典型的な合成 洗浄剤は、約８〜約１８の炭素原子を有するアルキル基を含むアルキルスルフェ ート及びスルホネート、たとえばナトリウムラウリルスルフェート、ココナツツ 油及びヤシ油に由来するスルフェート化された脂肪アルコールを包含する。ソー プは典型的には、歯みがき組成物の約５重量％までて含まれる。

いづれか適切な風味又は甘味剤かまた使用され得る。適切な風味成分の例は、風 味油、たとえばミドリハッカ、ハツカ、ヒメコウジ、ササフラス、クローブ、セ ージ、ユーカリ、マヨラナ、シナモン、レモン及びオレンジの油及びメルチサリ チレートである。適切な甘味剤は、スクロース、ラクトース、マルトース、ソル ビトール、キシリトール、ナトリウムシクラメート、ペリルラチン（ｐｅｒｉｌ ｌａｒｔｉｎｅ）　、ＡＰＭ（アスパルチルフェニルアラニン、メチルエステル ）、サッカリン及び同様のものである。適切には、風味及び甘味剤は、約０．１ 〜５重量％の量で調製物に一緒に存在する。

ねり歯みがき、クリーム及びゲルは典型的には、天然又は合成の増粘剤又はゲル 化剤を、約０．１〜約ＩＯ重量％、好ましくは約０．５〜約５重量％の割合で含 む。適切なゲル化剤又は増粘剤はたとえば、セルロースエーテルの水溶性塩、た とえばナトリウムカルボキシメチルセルロース及びナトリウムカルボキシメチル ビドロキシエチルセルロース；天然ガム、たとえばカラヤガム、アラビアゴム及 びトラガカントゴム；及びコロイド状珪酸マグネシウムアルミニウム又は細かく 分割されたシリカを包含する。

本発明の組成物に使用され得る適切な保湿剤は、グリセリン、ブリピレングリコ ール、ソルビトール、ポリプロピレングリコール及び／又はポリエチレングリコ ール及び他の多価アルコールを包含する。保湿剤は、歯みがき組成物の約１０〜 ９０重量％で含まれる。

本発明は次の例によりさらに詳しく説明されるが、それらの例は本発明の例示で あって、制限するものではない。

艷のメスフラスコに０．３２２２±０．０００１　ｇのＣＰＣ（Ａｌｄｒｉｃｈ 　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ＣＯ，。

Ｉｎｃ、　）を添加し、そして水によりマークまで希釈することによって調製し た。その最終ｐＨは約６．９であった。

０、００４５Ｍのフィチン酸、フィチン酸の０．００４５Ｍ溶液を、　１００イ のメスフラスコに０．５８４７±０．０００１　ｇのフィチン酸（５０重量％、 ＪｏｎａｓＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）を添加し、そして水によりマークまで希 釈することによって調製した。この溶液のｐｌ（は約２．５であった。

Ｃｕ（ＩＩ）塩（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、Ｉｎｃ、）を添 加することによって調製した。これに、０．５８４７±ｏ、　ｏｏｏｉ　ｇの５ ０重量％フィチン酸（Ｊｏｎａｓ　Ｃｈｅｎ＋１ｃａｌ　Ｃｏ、）及び約２０− の水を添加した。この溶液を１００ｍ１のメスフラスコに移し、そして水により マークまで希釈した。

その最終ｐＨは約３．０であった。

１．５Ｍのリン酸ナトリウム、リン酸ナトリウムの１．５Ｍ溶液を、ビーカーに ２０．７０±０．０１ｇのＮａＨｔＰＯａ　＠　ＨＪ　（Ｊ、Ｔ、　Ｂａｋｅｒ 　Ｃｏ、）を添加し、そして約４０ｍ１の水に溶解することによって調製した。

この溶液のｐＨを、２５重量％の水酸化ナトリウム溶液の滴下により約６．３に 調節した。次にその溶液を１００艷のメスフラスコに移し、そして水によりマー クまで希釈した。

１．５Ｍの炭酸水素ナトリウム、１．５Ｍの炭酸水素塩溶液を、１００ｒｎ１の メスフラスコに１６．６±０．０１ｇのＮａＨＣＯｓ　（Ｊ、Ｔ、　Ｂａｋｅｒ 　Ｃｏ、）を添加し、そして水によりマークまで希釈することによって調製した 。その炭酸水素ナトリウム溶液のｐＨは約８．４であった。

解糖ｐＨ試験 スクロース溶液を、６０ｒｎｌのビーカー中に１．０ｇのスクロース（Ｉｍｐｅ ｒｉａｌ　Ｐｕｒｅ　Ｃａｎｅ　Ｓｕｇａｒ）を充填し、そして次に２０１ｎｌ の水を添加することによって調製した。この溶液に、プールされた完全なヒト唾 液８．０−を添加した。唾液は、採集期間の前、いづれかを食べ又は飲んだが、 しかし採集の日にはいづれの口腔衛生もあらかじめ決定されていたドナーから採 集される。採集の前、個々のドナーは彼らの口を３０秒間、約３０−の水により うがいをし、そして約５分間、待った後、３０〜４０秒間、唾液を採集し始め、 そして採集された唾液は氷上に保持された。

前記唾液／スクロース溶液に、ストレブトコーカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕ ｓ）変異体（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃａ１ｔｕｒｅ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉ ｏｎｓＮｏ、２５１７５．　ＡＴＣＣ）を含むブライン／心臓注入ブイヨン１． 　（７及びストレブトコーカス（ＡＴＣＣ＃１０５５６）を含むブライン／心臓 注入ブイヨン１．０−を添加した。それらの培養液をブイヨン４０ｒｎＩに接種 し、そして３７°Ｃで１６時間増殖し、その後、唾液／スクロース溶液に添加し た。（個々のブイヨンは、添加の時点で、約６０ミリオン個のコロニー形成単位 を含んでいた。） 上記唾液／スクロース／細菌溶液０．７５−のアクコートを、洗浄された種々の １（ＡＰ懸濁液を含む試験管に添加した。それらの試験管をキャップし、そして 管回転器に取り付け、そして３７℃のインキューベーターに１６時間配置した。

このインキュベーション期間の後、回転器をオーブンから除き、そして周囲温度 に冷却した。溶液のｐＨを、ｐＨ４，７及び１０の緩衝液により検定されたｐＨ 電極を用いて、ｐＨ計測器により調べた。個々の試験管のｐＨを記録し、そして グラフ型でプロフィチン酸及びＣＰＣの直接性を単独で又は銅イオンと組合して 決定するために、ヒドロキシアパタイトの次の洗浄工程を、解糖ｐｌ試験を実施 する前に行なった： ６０−のビーカーに、緩衝懸濁液（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、から の２５重量％の固体）中、ヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ）　６．０ｇを充填し 、そして３（７の水により洗浄した。）ＩＡＰＡＰ懸濁液媒体ガラス固定フィル ターを通して濾過し、ＨＡＰフィルターケークを得た。ＨＡＰｌ、５ｇを含む白 色固体フィルターケークを６０ｍ１の乾燥ビーカーに移し、そして合計重量を水 により１５ｇまでにし、１００ｒｎｌＨＡＰ／−懸濁液を生成した。

２ｄのＨＡＰＡＰ懸濁液Ｄ　＋”−−−−−Ｄ、　（ここで、ｎは試験溶液の同 定番号である）によりラベルされた、いくつかの殺菌された使い捨てポリスチレ ン製の試験管の個々に移した。ＨＡＰ及び試験溶液を含む管をキャップし、そし てＴｕｂｅ　Ｒｏｔａｔｏｒに取り付け、そして回転せしめ、合計１０分間、試 験溶液とＨＡＰとを接触せしめた。

混合の後、試験管を、Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ　Ｃｏｍｐａ ｎｙ　（ＩＥＣ）モデルのに遠心分離器に配置し、そして設定２５（中間レンジ ）で１０分間回転せしめた。管を除き、そして液体層をデカントした。次に、マ クロピペットを用いて、遠心分離されたヒドロキシアパタイトを含む個々の試験 管に水３．０ｍｌを添加した。ＨＡＰ固体を、ピペットを通しての激しい流れに より再懸濁し、そして次に、回転器に１０分間配置した。管を、設定２５て１０ 分間、再び遠心分離し、そして液体層をデカントした。

３ｍｌの洗浄段階の後、ＨＡＰ固体を水４．０−に再懸濁した。個々のＨＡＰＡ Ｐ懸濁液つの別々の０．５ｍｌサンプル（ＨＡＰ２５ｍｇを含む）を、個々の試 験懸濁液から除き、そしてＡ　、−−−−−Ａ、又はＡ　、−−−−−Ａ　、。

によりラベルされた試験管に重複サンプルのために配置した。サンプルのグルー プは、水３イによりすでに洗浄された１〜８の元の処理されたＨＡＰＡＰ懸濁液 む。

Ｄ　、−−−−−Ｄ　ｎによりラベルされた試験における残る３、　５１！ｄ！ を１０分間遠心分離し、試験管を除き、そして液体層をデカントした。３−の水 をそれらの試験管に添加し、そしてＲＡＰ固体を使い捨てピペットを用いて再懸 濁し／洗浄した。追加の３−の水をそれらの管に添加し、そしてＨＡＰ固体をピ ペットにより再懸濁し／洗浄した。それらの管を再び、遠心分離通話に配置し、 そして１０分間回転せしめた。

管を除き、液体層をデカントし、そして水３．Ｏ４を個々の管に添加した。ＨＡ Ｐ固体を再懸濁し、そして０．５ｍｌのサンプルを除き、そしてＢ　、　−−− −−Ｂ　、又はＢ　、−−−一−Ｂ　、によりラベルされた、いくつかの５＋Ｊ ポリスチレン試験管に配置した。それらのサンプルは、試験溶液により処理され 、そして次に合計１３−の水により洗浄された約２５ｍｇのＨＡＰ固体を含んだ 。

上記工程を３回及び４回くり返し、Ｃ＋−−−−Ｃ−又はＣ、ｌ　−一−−Ｃ、 ｒ及びＤ　＋　−−−−−Ｄ−又はり、　ｌ　−−−−Ｄ　、　７によりラベル された一連の試験管を生成し、但し、Ｃサンプルを得るために２回目の３−の洗 浄の後、ＨＡＰを水２ｒｄ！に再懸濁し、モしてＤサンプルについては、水ｌ− に再懸濁した。Ｃ及びＣ′サンプルは、試験溶液により処理され、そして次に、 合計２１−の水により洗浄された。ＨＡＰ固体約２５ｍｇを含んで、Ｄ及びＤ′ サンプルは、試験溶液により処理され、そして次に、合計３１ｍ１の水により洗 浄された約２５ｍｇのＨＡＰ固体を含んだ。

次に、解糖ｐＨ試験を、それぞれ０．５−の処理され、洗浄されたＨＡＰＡＰ懸 濁液む、Ａ　＋　−−−−−Ｄ−によりラベルされる試験に、唾液／スクロース ／細菌混合物の０．７５ｍＡ’アリコートを添加することによって、上記のよう にして行なった。Ａ　、−−−−−Ｄ　、サンプルを二重反復試験し、脱臭力に ついて試験した。

脱臭力の測定 悪臭を減じる経口組成物の能力を、２ｒｎｌの組成物をサンプル管に配置し、そ して硫化水素（Ｈ２Ｓ）及びメチルメルカプタン（ＣＨｓＳＨ）の標準混合物を 、試験溶液に１分間泡立て、そしてＨａｓ／　ＣＨｓＳＨの低下を測定すること によって測定した。

Ｈ２Ｓ　（５４２ｎｇ／分）及びＣＨｓＳＨ（７３５ｎｇ／分）標準を、透過管 標準（Ｔｈｅｒｍｅｄｉｃａ　Ｉｎｃ、）から得、そして３０イ／分の窒素流に より試験サンプルに通した。試験装置をＴ継手により固定し、標準からのガス流 の一部の転換を可能にし、検出器による直線応答を得た。サンプル管からのガス 流を、Ｈｅｗｌｅｔｔ　Ｐａｃｋａｒｄ　５８９０Ａガスクロマトグラフイー（ 光度検出器を備えている）及びｌｌｍｘ　０．１２５ａｎ　（ｉ、ｄ、）の弗素 化エチレンプロピレンテフロンカラム（５％ポリフェニル（６環）エーテル及び ０．５％ホスホン酸を４０／６０メツシユクロをソープ器上に充填されている） を用いて分析した。サンプルを、３０ＣＣ／分の超純粋空気流を用いて、１３０ °Ｃでのフレーム光度検出器により８０°Ｃで等温クロマトグラフィー処理した 。

例」エ フィチン酸の存在下で悪臭成分を除去する銅の能力を測定するために、次の組成 が、脱臭力を測定するために記載されるようにして試験された： （Ａ）水（対照）； （Ｂ）銅（ＩＩ）アセテート（対照）；（Ｃ）銅（Ｉｔ）グルコネート（対照） ；（Ｄ）銅（ＩＩ）アセテート及びフィチン酸；及び（Ｅ）銅（ＩＩ）グルコネ ート及びフィチン酸。

すへてのサンプルを、約ｐＨ７，０での０．０５Ｍのホスフェートにおいて調製 し、０．００１５Ｍにした。

銅アセテート及び銅グルコネートの０．００１５Ｍ溶液（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅ ｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）を、　１００−の水に、それぞれ０．０２９　ｇ及び０． ０６８　ｇの前記アセテート及びグルコネートを添加することによって調製した 。サンプルＤ及びＥは、０．００４５Ｍの原溶液を希釈することによって、調製 された、フィチン酸の０．００１５Ｍ溶液１００ｒｎＩに銅アセテート０、０２ ９　ｇ又は銅グルコネート０．０６８ｇを添加し、そしてすべての固形物が消失 するまで攪拌することによって調製された。この評価の結果は第１表に要約され る。

前記結果は、アニオン性緩衝液の存在下で、銅イオン及びフィチン酸の両者か溶 液として存続し、そしてフィチン酸がガス流からの硫化水素又はメチルメルカプ タンを除去する銅の能力を妨げないこヒドロキシアパタイト表面へのＣｕ−フィ チン酸の吸収能力及び脱臭力を保持するＣｕ−フィチン酸の能力を、試験溶液１ ｒｎ１によりヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ）懸濁液ｌ−を処理し、そして次に ＨＡＰを何回かの洗浄段階にゆだねることによって測定した。

ＨＡＰ懸濁液は、ＨＡＰ　（Ｓｉｎｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、リン酸 緩衝液ｃｏ、　ｏｏｉＭ、　ｐＨ６，８）中、２４．５％固形分）２４．５ｇを 水３０イにより洗浄することによって調製された。次に、洗浄されたヒドロキシ アパタイト粉末（約６ｇ）を、激しく攪拌しながら、水６０ｍｊに懸濁し、１０ ０ｍｇ／＋ｎｌの均質の白色ＨＡＰ懸濁液を得た。

試験溶液は次の通りであった： 溶液Ａ　＋　０．００１５Ｍの銅アセテート、０．００１５Ｍのフィチン酸及び ０．０５Ｍのリン酸緩衝液、ｐＨ６，８； 溶液Ｂ　：　０．００１５Ｍの銅アセテート及び０．０５Ｍのリン酸緩衝液、ｐ Ｈ７、０５。

溶液Ｃ・水（対照）。

溶液Ａ及びＢを例１に記載されるようにして調製し、そしてそれらの溶液を使用 のすぐ前に、０．２２　ミクロンの注射器フィルターを通して濾過した。

１、　２及び３のラベルをされた別々の管中に、ＨＡＰ懸濁液ｌ−を添加し、そ して管１中に、溶液Ａ１ｍ１を添加し：管２中に、溶液Ｂ１ｍ１を添加し、そし て管３中に、溶液Ｃ１ｍ１を添加した。管をすぐにキャップし、そして回転器上 に５分間配置した。次に、懸濁液を、全速度（４，０００ｒｐｍ）で、ＩＥＣＨ Ｎ−３ｌｌテ一ブルトツプモデル遠心分離器により遠心分離した。個々の管から の上溝液を除き、そして水３．０ｍｌを添加し、そして固形物を激しいピペット 作用により懸濁した。次に、懸濁液を上記のようにして再び遠心分離し、そして 上清液を捨てた。次に、固形物を、合計の水洗浄体積が１２ｄ（４Ｘ３ｍｊの洗 浄から）になるように、さらに３回、水３ｍｔ’により洗浄した。

最後の洗浄の後、上溝液を除き、そして湿気固形物である、洗浄されたＨＡＰサ ンプルをリン酸緩衝液（０，０５Ｍ、　ｐＨ７，０）２ｒｎＩに懸濁し、そして それらの脱臭能力を一般的な実験下で記載のようにして実施した。その結果は第 ■表に与えられる。

第■表 ａ：銅アセテート、フィチン酸及びホスフェートにより処理されたＨＡＰ　。

ｂ：銅アセテート及びホスフェートにより処理されたＨＡＰ　：Ｃ：水により洗 浄されたＨＡＰ 結果は、フィチン酸及びリン酸緩衝液の存在は、ヒドロキシアパタイト上に吸収 され、そして揮発性硫黄化合物を吸収する銅（ＩＩ）の能力を妨げないことを示 す。

列３ 次の組成物を、悪臭を減じ、そして微生物を阻害する、処理され、且つ洗浄され たＨＡＰの能力により測定されるように、洗浄の後、ＨＡＰ表面上での保持につ いて評価した： サンプルｌ：水； サンプル２：セチルビクジニウムクロリド；サンプル３　：　０．００１５Ｍの Ｃｕ”＋金属イオン、フィチン酸、リン酸緩衝液及びセチルピリジニウムクロリ ド；サンプル４　：　０．０００２１　ＭのＣｕ’＋金属イオン、フィチン酸、 リン酸緩衝液及びセチルピリジニウムクロリド；サンプル５：フィチン酸、リン 酸緩衝液及びセチルピリジニウムクロリド。

セチルピリジニウムクロリド及びフィチン酸は、それぞれ０．００１５Ｍで存在 し、そしてリン酸緩衝液は０．５Ｍで存在する。

すべてのサンプルは、必要とされる原液の適切な量を混合し、そして示された濃 度を付与する必要がある場合、水により希釈することによって調製された、Ｃｕ −金属イオン、フィチン酸及びリン酸緩衝液を混合し、そしてセチルピリジニウ ムクロリドの添加の前、１、ＯＮの水酸化ナトリウムにより約６．９のｐＨに調 節した。

それらの溶液を用いて、ヒドロキシアパタイト粉末を処理し、次に一般的な実験 に列挙される方法に従って洗浄した。１組のスプリットヒドロキシアパタイトサ ンプル（ＡＩ−Ａ、、Ｂ、−Ｂ、等）並びにそれらの水及びセチルピリジニウム クロリド対照を解糖試験にゆだね、第■表にその結果を与えた。

第■表 サンプル２＝セチルピロジニウムクロリドサンプル３　＝　０．００１５Ｍの銅 （■）、フィチン酸、リン酸及びセチルピリジニウムクロリド サンプル４　＝　Ｏ，０００２１Ｍの銅（■）、フィチン酸、リン酸及びセチル ピリジニウムクロリド サンプル５＝フイチン酸、リン酸及びセチルピリジニウムクロリド 第２組のスプリットヒドロキシアパタイトサンプル（ＡＩ　’　−Ａｅ’＊ＢＩ ’Ｂ＠′等）を、リン酸緩衝液２．０ｍｌに懸濁し、そして一般的な実験下に記 載される脱臭力についての測定に与えられる方法により評価した。その結果は第 ■表に示される。

第■表 ０サンプル３＝０．００１５Ｍの銅（■）、フィチン酸、リン酸及びセチルピリ ジニウムクロリド サンプル４　＝　０．００２１Ｍの銅（■）、フィチン酸、リン酸及びセチルピ リジニウムクロリド サンプル５−フィチン酸、リン酸及びセチルピリジニウムクロリド それらの結果は、ＣＰＣへの銅／フィチン酸の添加がフィチン酸のみと同じ程度 に、ヒドロキシアパタイトに対するＣＰＣの直接性を高めることを示す。それら の結果はまた、フィチン酸／ＣＰＣの混合物への銅の添加が、ヒドロキシアパタ イト表面上に吸着されながら、ガス流からの揮発性硫黄化合物を除去するそれら の能力を改良するＨＡＰへの抗菌剤の直接性を高めるためのフィチン酸の能力を 、ＨＡＰを試験溶液により処理し、一般的な実験下で記載されるようにしてＨＡ Ｐを洗浄し、そして上記解糖１）Ｈ試験により抗菌活性の保持性を測定すること によって測定した。

ＨＡＰを次の試験溶液により試験した。

Ａ、水（対照）： Ｂ、セチルピリジニウムクロリド（ＣＰＣ）　；Ｃ，フィチン酸、リン酸（Ｐａ Ｐ）　；Ｄ、　Ｃｕ”＋金属イオン、フィチン酸、リン酸緩衝液（Ｃｕ−ＰａＰ ）　；Ｅ、フィチン酸、リン酸緩衝液及びセチルピリジニウムクロリド（ＰａＰ Ｃ）　； Ｆ、金属イオン、フィチン酸、リン酸緩衝液及びセチルピリジニウムクロリド（ Ｃｕ　−ＰａＰＣ）。

セチルピリジニウムクロリド及びフィチン酸の濃度はそれぞれ０、００１５Ｍで あり、リン酸の濃度は０．５Ｍであり、そして銅イオンの濃度は０．．５ｍＭで ある。

サンプルＢ、Ｃ及びＥは、必要とされる原液の適切な量を混合し、そして示され る濃度を付与するために必要な場合、水により希釈することによって調製された 。

サンプルＤは、０．０１０２ｇのＤ−グルコン酸、Ｃｕ（Ｉ［）塩をジャー中に 充填し、そして０．００４５Ｍのフィチン酸溶液１５−の添加により溶解するこ とによって調製した。１５ｒ！Ｌｌの１．５Ｍリン酸緩衝溶液をジャーに添加し 、モしてｐＨを５０％水酸化ナトリウム溶液の滴下により約７に調節した。１５ ｍ１のアリコートの水を次に添加し、上記に列挙される最終濃度を付与した。サ ンプルＦに関しては、１５ｄのアリコートの０．００４５Ｍセチルピリジニウム クロリド溶液を用いて、サンプルＤについて記載されるようにして最終水添加を 置換した。

この直接性試験の結果は第ｖ表に与えられる。

その結果は、フィチン酸がＨＡＰへのセチルピリジニウムクロリドの直接性を高 め、そしてＣＰＣを伴わないでのフィチン階調は有効でないことを示す。さらに 、その結果は、銅の添加がフィチン酸によるＣＰＣの直接性の強化を妨げないこ とを示す。Ｏ，００１５Ｍへの銅イオン濃度の上昇は、フィチン酸の存在下でＣ ＰＣの改良された直接性を変えなかった。

例５ この実験においては、ＨＡＰの調製及び試験溶液によるＨＡＰの処理は、一般的 な実験下に記載されている通りであった。次の溶液を、解糖ｐＨ試験により測定 される場合、ＨＡＰ直接性について試験した：Ａ、水（対照）； Ｂ、セチルピリジニウムクロリド（ＣＰＣ）　；Ｃ９銅イオン、フィチン酸、炭 酸水素ナトリウム（Ｃｕ−ＰａＢ）　；Ｄ、セチルピリジニウムクロリド、炭酸 水素ナトリウムら（ＣＰＣＢ）；Ｅ、Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウ ムクロリド（ＴＤＥＰ）；Ｆ、銅イオン、フィチン酸、炭酸水素ナトリウム、セ チルピリジニウムクロリド（Ｃｕ−ＰａＢＣ）　；Ｇ、フィチン酸、炭酸水素ナ トリウム、セチルピリジニウムクロリド（ＰａＢＣ）　； Ｈ９銅イオン、フィチン酸、炭酸水素ナトリウム、Ｎ−テトラデシル−４−エチ ルピリジニウムプロミド（Ｃｕ−ＰａＢＴ）　；成分の濃度は、０．００１５Ｍ であり、但し、炭酸水素ナトリウムの濃度は０．５Ｍであった。

溶液Ｂ、　Ｃ，Ｄ、１及び２は、適切な量の原液を混合し、そして示される濃度 を付与するために必要な場合、水により希釈することによって調製された。

サンプルＥは、ＩＯ−のメスフラスコに０．０１７３±０．０００１　ｇのＮ− テトラデシル−４−エチルピリジニウムプロミドを添加し、そして水によりマー クまで希釈することによって調製された。この０．００４５Ｍの溶液の４ｍｌア リコートを８ｍｌの水により希釈し、最終濃度０．００１５ＭのＮ−テトラデシ ル−４−エチルピリジニウムプロミドを生成した。

サンプル３は、　１．５Ｍの炭酸水素ナトリウムの４ｍｊアリコートを４ｍｌの ０．００４５Ｍ　Ｃｕ”／フィチン酸原液に添加し、そして次に０、００４５Ｍ のＮ−テトラデシル−４−エチルピリジニウムプロミド原液４ｒｎｌを添加する ことによって調製された。この配合物のｐＨは約８．３であった。

この実験の結果は、第■表に与えられる。

結果は、炭酸水素ナトリウム緩衝液が、リン酸緩衝液と同じように、フィチン酸 及びセチルピリジニウムクロリドと組合して効果的に作用することを示す。さら に、Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウムプロミドは、フィチン酸、銅及 び炭酸水素緩衝液と組合して、抗菌剤として、セチルピリジニウムクロリドのよ うに作用１３６本発明の他の態様は、本明細書に開示される発明のこの実施の考 慮から当業者に明らかであろう。本明細書に開示される例は、例示的であって、 本発明を限定するものではない。

国際調査報告　ρＣＴ／ＩＪｓ　９２／１０６６２フロントページの続き （７２）発明者　シモン、ジエイム アメリカ合衆国、テキサス　７７５１５　、アングルトン、ボックス　１２０− ジー、ルート（７２）発明者　ヘッジ、ビドヤドハー　ビー。

アメリカ合衆国、インディアナ　４６２６０゜インディアナポリス、ペンバート ン　レーン１７１０

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ）１又は複数の銅塩０．０００２〜１重量％；（ｂ）Ｃ−Ｏ−−Ｐ結合 を有する１又は複数の化合物０．００１〜１０重量％、ここでＣ−Ｏ−Ｐ結合を 有する化合物は、ミオーイノシトールヘキサキス（リン酸二水素）、ミオーイノ シトールテトラキス（リン酸二水素）、ミオーイノシトールペンタキス（リン酸 二水素）又は生理学的に許容できるそれらの塩であり；（ｃ）１又は複数のカチ オン性抗菌剤化合物０．００１〜１０重量％；（ｄ）１又は複数の相溶剤０．１ 〜２０重量％；及び（ｅ）経口許容性ビークル残りの重量％を含んで成る経口組 成物。
2. ２．前記カチオン性抗菌化合物が、下記式（Ｉ），（ＩＩ）▲数式、化学式、表 などがあります▼（Ｉ）▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＩ）又はそれ らの混合物〔式中、Ｒ１はＣ■−Ｃ２０アルキルであり；Ｒ２はベンジル又はＣ １−Ｃ１２アルキルであり；Ｒ２及びＲ４は独立してＣ１−Ｃ７アルキル又は− （ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−Ｏ）ｎＨ（ここでｎは１〜６の整数である）であ り；Ｒ５は−Ｈ，Ｃ１−Ｃ７アルキル又は−（ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−Ｏ） ｎＨ（ここでｎは１〜６の整数である）であり；そしてＸはクロリド、プロミド 、ヨージド又はフルオリドイオンである〕で表わされる１又は複数の第四アンモ ニウム化合物である請求の範囲第１項記載の経口組成物。
3. ３．前記相溶剤がアニオン性緩衝液である請求の範囲第１項記載の経口組成物。
4. ４．前記アニオン性緩衝液がホスフェート、アセテート、ボレート、ミトレート 、バイカーボネート、グルコネート、タルトレート、スルフェート又はそれらの 混合物である請求の範囲第３項記載の経口組成物。
5. ５．前記第四アンモニウム化合物がセチルピリジニウムクロリドである請求の範 囲第４項記載の経口組成物。
6. ６．前記銅塩が銅グルコネート、銅アセテート又はそれらの混合物であり；前記 アニオン性緩衝液がホスフェート、バイカーボネート又はそれらの混合物であり ；前記Ｃ−Ｏ−Ｐ結合を有する化合物がミオ−イノシトールヘキサキス（リン酸 二水素）又は生理学的に許容できるその塩であり；そして前記経口的に許容でき るビークルが７０〜９９．９重量％の水又はアルコール−水混合物である請求の 範囲第５項記載の経口組成物。
7. ７．請求の範囲第１〜６のいづれか１項記載の経口組成物を口内に投与すること を含んで成る、哺乳類の口臭を阻害するための方法。
8. ８．前記哺乳類がヒトである請求の範囲第７項記載の方法。
9. ９．前記哺乳類が犬である請求の範囲第７項記載の方法。
10. １０．請求の範囲第１項記載の経口組成物の調製方法であって；（ａ）金属塩、 フィチン酸及び相溶剤を水に溶解し；そして（ｂ）カチオン性抗菌化合物又はカ チオン性抗菌溶液を段階（ａ）で得られた溶液に溶解する段階を含んで成り；こ こで前記経口組成物のｐＨを、カチオン性抗菌化合物又はカチオン性抗菌溶液の 添加の前又は後で約６〜約８に調節することを特徴とする方法。
11. １１．経口的に許容できるビークルにおける１又は複数の銅塩；Ｃ−Ｏ−Ｐ結合 を有する１又は複数の化合物、ここで前記Ｃ−Ｏ−Ｐ結合を有する化合物はミオ ーイノシトールヘキサキス（リン酸二水素）、ミオ−イノシトールテトラキス（ リン酸二水素）、ミオ−イノシトールペンタキス（リン酸二水素）又は生理学的 に許容されるそれらの塩であり；経口的に許容できるビークルにおける１又は複 数の相溶剤；及び経口的に許容できるビークルにおけるカチオン性抗菌化合物； 並びにカチオン性抗菌化合物とは別の、Ｃ−Ｏ−Ｐ結合を有する化合物を含む手 段を含んで成る口臭を制御するためのキット。
12. １２．歯みがき剤として使用するためへの請求の範囲第１〜６のいづれか１項記 載の組成物の使用。
13. １３．哺乳類における口臭の処理のための経口組成物の製造のためへの請求の範 囲第１〜６のいづれか１項記載の組成物の使用。
14. １４．抗菌化合物の添加のための説明と共に、銅塩、Ｃ−Ｏ−Ｐ結合を有する化 合物及び相溶剤を含んで成る商業包装品であり、ここで得られる歯みがき組成物 が請求の範囲第１〜６のいづれか１項記載のものである包装品。
15. １５．銅塩、Ｃ−Ｏ−Ｐ結合を有する化合物及び相溶剤を添加するための説明と 共に抗菌化合物を含んで成る商業包装品であり、ここで得られる歯みがき組成物 が請求の範囲第１〜６のいづれか１項記載のものである包装品。