JPH07501962A - イオン浸透系のためのインジケーター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イオン　′ムのためのインジケーター 挟折分野 本発明はイオン浸透によって経皮投与される薬物量を表示するための改良方法に 関する。

五量技術 イオン浸透はドーランド（Ｄｏｒｌａｎｄ）の図解医学辞典（Ｉｌｌｕｓｔｒａ ｔｅｄ　ｌ１ｅｄｉｃａｌ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）によって″治療目的のため の身体組織中への溶解性塩イオンの電流による導入”であると定義されている。

イオン浸透デバイスは１９００年代の初頭から知られている。１９３４年に発行 された英国特許明細書第４１０．００９号は当時技術上知られた、初期のこのよ うなデバイスの欠点の一つ、すなわち患者を電源の近くに固定することを意味す る、特に低張力（低電圧）の電源（ｓｏｕｒｃｅ　ｏｆｃｕｒｒｅｏｔ）の必要 性を克服したイオン浸透デバイスを述べている。この英国特許明細書では、２個 の電極と、経皮投与すべき薬剤又は薬物を含む物質とから電池を形成することに よってデバイスを製造している。この電池は薬剤のイオン浸透投与のために必要 な電流を生成した。従って、このアンビュラトリ−（ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ）デ バイスは患者の日常活動に実質的に殆ど干渉せずにイオン浸透薬物投与を可能に した。

イオン浸透プロセスは、塩酸リドカイン、ヒドロコルチゾン、フッ化物、ぺ二ン リン、デキサメタシン、リン酸ナトリウム、及びその他の多くの薬物を含めた、 薬剤又は薬物の経皮投与に有用であることが判明している。イオン浸透の最も一 般的な用途は恐らく、ピロカルピン塩をイオン浸透によって投与するこをによる 嚢胞性腺維匡の診断にあると思われる。ピロカルピンは発汗を刺激するので：汗 を回収して、その塩化物含量に関して分析して疾患の存在を検出する。

現在知られているイオン浸透デバイスは、身体の皮膚の一部と密接に接触して配 置された、少なくとも２個の電極を用いる。活性電極又はドナー電極と呼ばれる 第１電極はイオン浸透によって体内にイオン性（ｉｏｎｉｃ）の物質、薬剤、薬 物先駆体又は薬物を投与する。カウンター電極又はリターン電極と呼ばれる第２ 電極は身体、第１電極及び例えば電池のような電気エネルギー源を含む電気回路 を閉じる。例えば、身体へ投与すべきイオン性物質が陽性に荷電する場合には、 アノードが活性電極であり、カソードは回路を完成するためのカウンター電極と して役立つ。身体へ投与すべきイオン性物質が陰性に荷電する場合には、カソー ドが活性電極であり、アノードはカウンター電極になる。

あると考えられる。例えば、アノードは陽性に荷電されたイオン性物質を身体に 投与することができ、カソードは陰性に荷電されたイオン性物質を身体に投与す ることができる。

荷電されてない薬物又は薬剤の身体への投与にイオン浸透投与デバイスを用いる ことができることも判明している。これは電気浸透（ｅｌｅｃｔｒｏｏｓ謄ｏｓ ｉｓ）として知られる方法によって達成される。電気浸透はドナー電極によって 皮膚を通して与えられる電界の存在によって誘導される液体溶剤（例えば、荷電 されてない薬物又は薬剤を含む液体溶剤）の経皮流動（ｔｒａｎｓｄｅｒｓａｌ 　ｆｌｕｘ）である。ここで用いる“イオン浸透（ｉｏｏｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ ）　”と“イオン浸透による（ｉｏｎｔｏｐｈｏｌｅｔｉｃ）”なる用語は（１ ）電気的移動による荷電された薬物又は薬剤の投与、（２）電気浸透による荷電 されていない薬物又は薬剤の投与、（３）電気的移動と電気浸透との複合プロセ スによる荷電された薬物又は薬剤の投与、及び／又は（４）電気的移動と電気浸 透との複合プロセスによる荷電された及び荷電されてない薬物又は薬剤の混合物 の投与を意味する。

既存のイオン浸透デバイスは一般に、身体中にイオン浸透的に投与又は導入する べき、イオン化又はイオン化可能な種、又はこのような種の先駆体の溜めもしく は供給源を必要とする。イオン化又はイオン化可能な種のこのような溜めもしく は供給源の例には、前に挙げたヤコブセン（Ｊａｃｏｂｓｅｎ）特許、ヤコブセ ンに発行された米国特許第４．２５０．８７８号に述べられているようなポウチ 、又はウェブスター（ｌｌｅｂｓｔｅｒ）に発行された米国特許第４．３８３． ５２９号に開示されているような予成形ゲル体がある。このような溜めはイオン 浸透デバイスのアノード又はカソードに電気的に結合して、１種以上の好ましい 橿（ｓｐｅｃｉｅｓ）の固定された若しくは再生可能な（ｒｅｎｅｖａｂｌｅ） 供給源を形成する。

最近、遺伝子工学（ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ　ｅｎｇｉｏｅｅｒｅｄ）タンパク 質を含めたペプチド及びタンパク質のイオン浸透による経皮投与がますます注目 を集めている。一般的に言うと、経皮投与又は経粘膜投与のために考えられるペ プチド及びタンパク質は約５００〜４，０００ダルトンの範囲の分子量を有する 。これらの高分子量物質は大き過ぎて、治療的有効レベルで皮膚を通って受動的 に拡散することができない。多くのペプチド及びタンパク質は正味の陽電荷又は 正味の陰電荷のいずれかを有するが、受動的に皮膚を通って拡散することができ ないので、これらの物質は同様にイオン浸透投与のための候補と考えられる。

イオン浸透は現在、ペプチド及びタンパク質を含めた、幾つかの薬物（例えばイ ンシュリン）の、２４時間以上の期間にわたる、長期間投与のために考えられて いる。投与の期間が長くなるにつれて、衣服の下の皮膚上に着用することができ る、人目につかない小型イオン浸透投与デバイスを開発する必要がある。皮膚上 に着用するように設計された小型イオン浸透投与デバイスの１例は、アリウラ（ Ａｒｉｕｒａ）等に発行された米国特許第４．４７４，５７０号に開示されてい る。この種のデバイスは小型の低電圧電池によって動力を与えられる（ｐｏｗｅ ｒｅｄ）。小型イオン浸透投与デバイスを開発する必要性の他に、これらのデバ イスを例えばピル及び皮下注射薬のような、通常の形式の療法とより競合できる ものにするために、これらのデバイスのコストを減する必要がある。

コストを減する一つの方法はさらに低電圧の電力源を用いることである。残念な ことには、電力源の電圧が低下すると、薬物投与速度も低下する。従って、安価 な低電圧の電力源の使用を可能にするために、イオン浸透投与デバイスの単位電 力あたりの薬物投与量のような、性能特徴を改良するための方法の必要性がある 。さらに、例えば患者が制御する（要求に応じて）投与系及びフィードバックが 制御する投与系におけるように、投与量が変化しうる又は所定パターンに従わな い場合には特に、薬剤投与量を監視する特別の必要性が存在する。

経皮イオン浸透薬物投与デバイスから薬物を投与する速度を高める方法の一つは 、最適の薬物輸送特徴を有する皮膚部位にデバイスを貼付することである。例え ば、国際特許公報第Ｗ０９１１０８７９５号において、アール、ピー、ハーク（ Ｒ−Ｐ、　［Ｉａａｋ）等はヒト患者にイオン浸透薬物投与デバイスを付着させ るための最適皮膚部位を論じている。ヒト患者においては、患者の背中が電気的 補助（ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ　ａｓｓｉｓｔｅｄ）薬物投与のための最適部 位であるように思われるが、背中はイオン浸透輸送のための汗腺又は皮膚孔の最 高密度を有さない。

長期間イオン浸透薬物投与中に、例えば２４時間のような特定の時間間隔にわた ってイオン浸透投与される薬物量を予め確実に見積もることは困難である。例え ば、設計によって又は、例えば電池の放電特徴のような、制御不能な要素のため に、イオン浸透プロセスの駆動に用いる電流はこの時間間隔にわたって変化しう る。さらに、投与部位に隣接する、例えば湿度、温度、発汗及び入浴後の湿りの ような環境条件も時間と共に変化する。これらの不確実さのいずがか長い時間間 隔にわたって身体によって吸収される薬物又は薬剤の量の不確実さを生ずる。

電流と、従ってイオン浸透による薬物／薬剤の投与速度とが特定の時間間隔にわ たってほぼ均一に維持されるように、フィードバックを調節することによって又 は印加電圧の極性を逆転させることによって、これらの不確実さを処理しようと 一部の研究者が試みている。皮膚刺激を避けて、皮膚を減極するために、極性を 時には逆転させる。皮膚の分極は薬物投与を効果的に電気輸送するための障害で ある。極性制御はペティジョーン（Ｐｅｔｔｉ　ｊｏｈｎ）に発行された米国特 許第４，１１６．２３８号と、ヤコブセン等に発行された米国特許第４．１４１ ．３５９号と、ラッテイン（Ｌａｔｔｉｎ）に発行された米国特許第４，４０６ ．６５８号と、ラッテインに発行された米国特許第４．４５６．０１２号に開示 されている。この場合に必要とされる複雑なエレクトロニクスは例えば変圧器及 びＳＣＲ整流器のような装置を用いており、これを患者が衣服の下に着用できる ような、コンパクトな軽量パッケージに形成することは簡単ではない、又は不可 能でさえある。

他の研究者は部位近くに印加電圧によって供給される電流を選択的に変化させる 手段を提供している。マツクニコルス（ｌ［ｃＮｉｃｈｏｌｓ）等は、米国特許 第７２５゜２６３号において、この方法に用いられる電流レベルを変化させるた めに、機械的にトリムする（ｔｒｉ龍ｅｄ）ことができるイオン浸透のための電 流制御モジュールの使用を開示している。しかし、例えば３種のような、少数の 子め選択された電流値のみを選択することができ、電流レベルの選択は通常逆転 させることはできない。この機械的トリミング（ｔｒｉｍｍｉｎｇ）は、その電 流レベルが選択された簡単な目視インジケーターとしても役立つ。

シバリス（Ｓｉｈａｌｉｓ）は、米国特許第４．７０８．７１６号において、イ オン浸透方法における並列電流ループ中の第３電極の形成を開示している。この 並列電流ループは、所望の投与レベルが血液血清中に達成されたことを確実に表 示するフィードバックシグナルを与える。この場合には、金属又は他の導電性物 質が活性電極からカウンター電極へ（付随電荷と共に）移動すると、アノードか らカソードへの電流に対する抵抗が急激に増加する逆転めっきセル（ｒｅｖｅｒ ｓｅ　ｐｌａｔｉｎｇ　ｃｅｌｌ）を用いる。しかし、電流に対する抵抗の急激 な増加に依存する、このインジケーターは２種類のみの表示レベル（ｉｎｄｉｃ ａｔｏｒ　１ｅｖｅｌ）を形成するように思われる。

総イオン浸透投与量を制限するための電子制御系はタッパ−（Ｔａｐｐｅｒ）に よって米国特許第４．８２２．３３４号に開示されている。この系は電圧制御発 振器を含み、この発振器の発振周波数は例えば投与量を受容する患者の身体のよ うな容量（ｌｏａｄ）に供給される電流に比例する。ある一定時間間隔内のｖＣ Ｏサイクル数を計数して、その時間間隔中に供給される負荷電流と投与量とを算 出する。

ニューマン（Ｎｅｗ■ａｎ）に発行された米国特許第４．９４２．８８３号は、 薬物又は薬剤を投与する電流を交互にオン及びオフにするための、イオン浸透デ バイスのハウジング内の感知手段の使用を開示する。電流をオン及びオフにする 変化の周波数は５０ｋＨｚのオーダーであり、組み込まれたマイクロプロフェッ サーによって制御することができる。

上述のデバイスはしばしばかさばり、イオン浸透によって投与される累積量を連 続的に表示することができない。必要であるのは、投与される累積量と、恐らく 、ある種の他の系変数の状態をも連続的に表示し、薬物、薬剤又は他の治療剤の 投与部位に隣接して容易に着用されることができる、コンパクトで軽量のイオン 浸透装置である。

Ｒ列の説朋 これらの必要性は本発明によって満たされる、本発明は１実施態様において電源 に電気的に接続した第１及び第２電極アセンブリを含む。第１及び第２電極アセ ンブリの少なくとも一つは患者に投与すべき治療剤を含む。治療剤を含む電極ア センブリは患者の体表と治療剤伝達関係に配置されるのに適する。他方の電極ア センブリは治療剤を含む電極アセンブリから間隔をおいて離れた位置において体 表とイオン伝達関係に配置されるのに適する。ディスプレイモジュール（ｄｉｓ ｐｌａｙ　−ｏｄｕｌｅ）は電源と電極アセンブリの一方との間に電気的に接続 される。このディスプレイモジュールはこのモジュールを通って移動する電荷の 累積量を表示する。

累積移動電荷又は電流の測定と表示は、金属イオンがカソードからアノードへ液 体電解質を通って流れるときに、ディスプレイモジュール内のアノードからカソ ードへの、例えば銅イオンのような、金属イオンの移動によって実施される。

他の実施態様では、薬剤層を通過した累積電流△Ｑを表すシグナルが複数の可視 光線デバイス（発光ダイオード、液晶等）を駆動して、△Ｑの大きさくｍｅａｓ ｕｒｅ）を数量的に表示する。この目視ディスプレイはΔＱが存在する当面の範 囲を実証するために異なる着色光線を表示する複数のデバイスを用いて、カラー コード化することができる。或いは、複数の可視光線デバイスを二元コード化し て、ΔＱの当面の範囲を二元数として表示するか、又は△Ｑの当面の範囲と、系 の性能若しくは精度に影響を与える、他の特定の系変数の状態との両方を表示す る。

区面の簡単広脱朋 図１と６は本発明の代替え実施態様を説明する。

図２は図１に示した実施態様の一部であるディスプレイモジュールの詳細図であ る。

図３は本発明を駆動するために用いられる電流の供給に適した回路の１実施態様 を説明する。

図４は本発明による患者制御インジケーター系における時間の関数としての薬剤 投与量のグラフ図である。

図５は本発明による量的コード化とディスプレイの１手段を説明する。

本　るための態 図１は電流制御装置３１（任意）と、電源３３と、ディスプレイモジュール３５ と、第１及び第２電極アセンブリ１３と２３とを含む、本発明の第１実施態様１ １を説明する。説明のために、第１若しくはドナー電極アセンブリ１３は導電性 層１５と、イオン伝導性接着剤層１７（任意）と、導電性層１５と接着剤層１７ 又は患者の身体２１との間にこれらと電気的に接触して配置された薬剤層１９と を含む。薬剤層１９はイオン浸透によって身体２１に経皮投与すべき１種以上の 薬剤、薬物又は他の治療剤を含む。第２若しくはカウンター電極アセンブリ２３ は導電性層２５と、イオン伝導性層２７（任意）と、電解質塩を含む２９とを含 む。或いは、層２９は別の薬剤、薬物又は他の治療剤を含むことができる。電解 質層２９は導電性層２５と接着剤層２７又は患者の身体との間にこれらと電気的 に接触して配置される。第２電極アセンブリは０．５ｍｍ−１０ｃｍである適当 な距Ｊｌｄだけ第１電極アセンブリＪ３から間隔をおいて配置されるが、この距 離は決定的ではない。電極アセンブリ１３と２３は、それらの各々のイオン伝導 性接着剤層１７と２７（存在する場合に）が直接患者の身体２１と接触するよう に配置される。接着剤層１７と２７が存在しない場合には、対応する薬剤層１９ 又は電解質層２９がそれぞれ直接、身体、例えば皮膚と接触する。いずれの場合 にも、層１９と２９はそれぞれ、体表２１とイオン伝達関係にある。

導電性層１５と２５は、例えば金属ホイルか又は適当なバッキングとして付着又 は塗布された金属のような、金属から形成される。適当な金属の例には、亜鉛、 銀、銀／塩化銀、アルミニウム、白金、ステンレス鋼、金及びチタンがある。或 いは、導電性層１５と２５は、例えば金属粉末、粉状黒鉛、炭素繊維又は他の周 知の導電性フィラー物質のような導電性フィラーを含む疎水性ポリマーマトリッ クスから形成することができる。疎水性ポリマーベースド（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂ ｉｃ　ｐｏｌｙｍｅｒ−ｂａｓｅｄ）電極は、疎水性ポリマーマトリックス中に 導電性フィラーを混入することによって製造される。例えば、亜鉛粉末、銀粉末 、銀／塩化銀粉末、粉状炭素、炭素繊維又はこれらの混合物を例えばポリイソブ チレンゴムのような疎水性ポリマーマトリックスに混入することができ、導電性 フィラーの好ましい量は３０〜９０容量％の範囲内であり、残部は疎水性ポリマ ーマトリックスである。

導電性層１５と２５は電源３３、ディスプレイモジュール３５及び任意の電流制 御装置に、フレキシブル印刷回路、金属ホイル、ワイヤー若しくは導電性接着剤 を用いて又は直接の接触によって電気的に接続される。電池電源３３は、異なる 電気化学的対（ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｃｏｕｐｌｅｓ）から構成さ れる導電性層１５と２５によって形成されるボルタ電極対によって補助されるこ とができる。カチオン薬剤を投与するための典型的なボルタ電極対物質は亜鉛導 電性層１５と銀／塩化銀導電性層２５である。Ｚｎ−Ａｇ／ＡｇＣｌボルタ電極 対は約１ボルトの電位を与える。

使用する電源に関係なく、電極アセンブリ１３と２３及び患者の身体と組合せた 電源３３が回路を形成し、デバイスを装着する体表又は皮膚を横切る電界を発生 させる。この電界は電源３３から、ディスプレイモジュール３５を通り、導電性 層２５を通り、電解質層２９を通り、接着剤層２７を通り、患者の身体を通り、 接着剤層１７を通り、治療剤含有層１９を通り、導電性層１５を通って、電源３ ３に戻る。電源３３によって発生する電界は層１９内の治療剤を接着剤層１７（ 任意）を通して、身体中にイオン浸透によって投与する。

薬剤層１９と電解質層２９の各々は好ましくは、治療剤又は電解質塩を負荷した ポリマーマトリックスを含む。層１９と２９のポリマーマトリックスは親水性ポ リマーから、好ましくは親水性ポリマーと疎水性ポリマーとの混合物から、最も 好ましくは親水性ポリマー約１０〜６０乾量（ｄｒｙ　ｗｅｉｇｈｔ）％と疎水 性ポリマー約１０〜６０乾量％との混合物から構成される。薬剤層１９と電解質 層２９は、典型的に薬物０．５〜６０乾量％と電解質層０．５〜６０乾量％とを 有するマトリックスをそれぞれ含む。

ここで用いる親水性ポリマーは、９０％を越える相対湿度を有する雰囲気への長 時間暴露後に、少なくとも２０重量％、好ましくは少なくとも３０重量％、最も 好ましくは少なくとも４０重量％の平衡水分含量を有するポリマーである。ここ で用いる疎水性ポリマーは、９０％を越える相対湿度を有する雰囲気への長時間 ＩＩＷ後に、２０重量％未満、好ましくは１５重量％未満、最も好ましくは１０ 重量％未満の平衡水分含量を有するポリマーである。

好ましくは、疎水性ポリマーは熱融合性であり、例えばポリマーベースド（ｐｏ ｌｙｍｅｒ−ｂａｓｅｄ）電極又は膜のような、池のポリマー表面に熱融合する ことができる。

或いは、図１における導電性層１５と２５が、例えば金属プレート、金属ホイル 又は適当なバッキング物質上の金属化表面のような、金属から構成される場合に は、疎水性ポリマーは樹脂状粘着付与剤を必要とすることがある。

治療剤層１９と電解質層２９のマトリックスに用いるための適当な疎水性ポリマ ーには、限定せずに、下記ポリマー：ポリエチレン：ポリプロピレン、ポリイン プレン、ポリアルケン；ゴム、例えばクレイトン（［ｒａｔｏｎ）　（登録商標 ）、ポリ酢酸ビニル及びエチレン−酢酸ビニルコポリマーのようなコポリマー； 例えばナイロンのようなポリアミド；ポリウレタン：例えばアクリル酸又はメタ クリル酸と例えばｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、イソペンタノール、イン ペンタノール、２−メチルブタノール、１−メチルブタノール、１−メチルペン タノール、２−メチルペンタノール、３−メチルペンタノール、２−エチルブタ ノール、インオクタツール、ｎ−デカノール又はｎ−ドデカノールのようなアル コールとのエステルの単独の又は例えばアクリル酸、メタクリル酸、アクリルア ミド、メタクリルアミド、Ｎ−アルコキシメチルアクリルアミド、Ｎ−アルコキ シメチルメタクリルアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアクリルアミド及びイタコン 酸のようなエチレン系不飽和モノマーと共重合したポリマーのようなアクリル樹 脂又はメタクリル樹脂；アルキル基が炭素数１０〜２４であるＮ−分枝アルキル マレインアミド酸、グリコールジアクリレート；及びこれらのブレンドがある。

上記疎水性ポリマーの大部分は熱融合性である。熱融合性疎水性ポリマーの中で は、ポリイソブチレンゴムとエチレン−酢酸ビニルコポリマーが好ましい。

導電性層１５と２５が金属ホイル又は金属化ポリマーフィルムである場合には、 疎水性ポリマー成分にその接着性を高めるために粘着付与樹脂を加えることが必 要である。粘着付与樹脂の添加によってより接着性になりうる、適当な疎水性ポ リマーには、限定せずに、下記のもの：酢酸酪酸セルロース：エチルセルロース 、ポリウレタン：ポリ　（スチレン−ブタジェン）とポリ　（スチレン−イソプ レン−スチレン）ブロックコポリマー、例えば、ヒグチ（ｔｌｉｇｕｃｈｉ）等 に発行された米国特許第４．１４４．３１７号に述べられているような、エチレ ン−酢酸ビニルコポリマー：可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル：天然又は合成 ゴム：及び例えばポリエチレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン及びポリブ タジェンのようなＣ２−Ｃ，ポリオレフィンがある。適当な粘着付与樹脂の例に は、限定せずに、完全水素化した芳香族炭化水素樹脂、水素化エステル及び低分 子量等級のポリイソブチレンがある。ハーキュルス社（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、　Ｉ ｃ＋ｃ、　）　（プラウエア州つィルミントン）から商標ステイブライト　エス テル（Ｓｔａｙｂｅｌｌｉｔｅ　Ｅｓｔｅｒ）　（登録量ＩＩ）　＃５と＃１０ 、リーガルーレズ（Ｒｅｇａｌ−Ｒｅｚ）　（登録商標）及びビッコタク（Ｐｉ ｃｃｏｔａｃ）（登録商標）で販売される粘着付与剤がある。

図１における層１９と２９のマトリックスに用いるための適当な親水性ポリマー には、限定せずに、下記のもの：ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール 、例えばユニオン　カーバイＦ（Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅ）によって製造さ れるポリオックス（Ｐｇｌｙｏｘ）　（登録商標）及びビー、エフ、グツドリッ チ（Ｂ、Ｆ、Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）　（オハイオ州アクロン）によって製造される カルボボール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）　（登録商標）のようなポリエチレンオキシ ド；ポリオキシエチレン又はポリエチレングリコールとポリアクリル酸とのブレ ンド、例えばポリオックス（登録商標）とカルボボール（登録商標）とのブレン ド：ポリアクリルアミド；クルーセル（［１ｕｅｅｌ）　（登録商標）：例えば セファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）　（登録商標）（ファルマシア　ファイン 　ケミカルス、エイビー（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｆｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ 、　ＡＨ）、スエーデン、アブセラ）又は澱粉グラフトポリ（アクリル酸ナトリ ウムーコーアクリルアミド）ポリマーであるウォーターロック（Ｗａｔｅｒ　Ｌ ｏｃｋ）　（登録商標）（グレイン　プロセッシング社（Ｇｒａｉｎ　Ｐｒｏｃ ｅｓｓｉｎｇ　Ｃｏｒｐ、　）、アイオワ州ムスカリン）のような、架橋デキス トラン：例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース及び低置換ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体；例え ば、メタクリレート（ナシヲナル　パテント　ディベロップメント社（Ｎａｔｉ ｏｎａｌ　Ｐａｔｅｎｔ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｃａｒｐ、　）のようなヒ ドロゲル；天然ゴム：キトサン（ｃｈｉｔｏｓａａ）　；ペクチン；澱粉；グア ーガム、イナゴマメガム等：及びこれらのブレンドがある。

これらの中で、ポリビニルピロリドンが好ましい。

薬物又は電解質とポリマーマトリックスとの混和は、溶液中で又は例えば混線、 押出し若しくはホットメルト（ｈｏｔ　ｍｅｌｔ）混合によって実施される。

層１９と２９は、薬物と電解質の他に、例えば染料、顔料、不活性フィラー及び 他の賦形剤のような、他の通常用いられる物質を含むことができる。

第１電極アセンブリ１３の導電性層１５は電源３３の電流制御装置３１（任意） の第１電流搬送端子（ｃｕｒｒｅｎｔ−ｃａｒｒｙｉｎｇ　ｔｅｒ■１ｎａｌ） への電気接点として役立ち、これに電気的に接続する。この電流制御装置３１の 第２電流搬送端子は電池又は他の電源３３の第１端子（カソード又はアノード） に電気的に接続する。外部から制御可能である又は自動作用するように内部的に 構成されている電流制御装置３１はその第１端子と第２端子との間の電荷流（ｃ ｈａｒｇｅ　ｆｌｏｗ）の速度を制御する。

電荷流のこの許容速度は、例えば０．１ミリアンペア（“ｍＡ“）と１ミリアン ペアのような、所定の２限界の間の範囲であるか、又は電流出力シグナルを静的 な又は時間で変動する形式で制御するために用いられる、１入力端子への電圧入 力シグナルによる、示差増幅器を含む、簡単なフィードバック回路によってより 正確に制御される。

任意の電流制御装置３１によって調節される電源３３は第１端子と第２端子との 間に実質的に一定の電圧差を生ずる簡単な電池である、又は電源３３は徐々に、 予めプログラムされた形式で時間と共に変動する時間変動型ＩＪ：ニを供給する ことができる。或いは、電源３３と電流制御装置３１とは、所定の下限と上限と の間で変動する電流を供給する。電源３３の第２端子はディスプレイモジュール ３５の第１端子に電気的に接続し、ディスプレイモジュール３５はその第１端子 から第２端子へ移動する電荷の累積量を測定及び／又は目視的に表示する。ディ スプレイモジュール３５の第２端子は第２電極アセンブリ２３の導電性層２５に 接続する。患者の身体２１中の皮膚又は皮下の電気通路３７が、ドナー電極アセ ンブリ１３払電源３３と、ディスプレイモジュール３５と、カウンター電極アセ ンブリ２３とを含む、図１に示す、電気回路を完成する。

図２は図１のディスプレイモジュール３５の実施態様をさらに詳細に説明する。

ディスプレイモジュール３５はモジュール３５のカソード端子（ｃａｔｈｏｄｉ ｃ　ｔｅｒｍｉｎａｌ）４１に電気的に接続する第１電流搬送ライン３９の電荷 （ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ　ｃｈａｒｇｅ）ヲ受容する。ディスプレイモジュール ３５はアノード端子４５に電気的に接続する第２電流搬送ライン４３に電荷を移 す。アノード端子４５は好ましくは銅、銀、ニッケル、水銀、クロム、鉄、鉛、 スズ又は同様な物質の金属被膜を含み、カソード端子４１は異なる導電性物質で ありうる。電荷がアノード端子からカソード端子ヘアノード端子４５の特徴的な 化学種の酸化によって移されると、イオン種はカソード端子４１における還元反 応によって消費される。このイオン種は次にカソード端子４１とアノード端子４ ５との間に配置される電解質溶液４７を通って導かれ、ここでカソード端子４１ において生ずる還元反応によってイオンドナーが消費される。溶液４７は最初に 溶解したカチオン（例えばＣｕ″″つを含むが、これはその後にカソード端子４ ５上に電気めっきされて、薬剤のイオン浸透輸送の改良された初期反応を形成す る。電解質溶液４７は、限定する訳ではなく、硫酸、クエン酸、リン酸、ビロリ ン酸：フルオボリック酸（ｆｌｕｏｂｏｒｉｃ　ａｃｉｄ）　；蓚酸シアナイド 又は水素化アンモニウム（ａ＋ｎｏｎｉｕｍ　ｈｙｄｒｉｄｅ）を含む、通常の 電気めっき浴溶液でよい。カチオンが電解質溶液に溶解する場合には、電解質自 体をカチオンの選択に基づいて選択すべきである。アノード端子４５において遊 離される金属カチオンのアノード端子４１への流れを促進及び制御するために、 管又はその他の流動促進手段４９（任意）をカソード端子４１とアノード端子４ ５との間に配置することができる。

遊離したカチオンはカソード端子４１に集積し、電気化学的に還元される、すな わち電気めっきされるので、カソード端子４１におけるこれらのイオンの累積量 は目視的手段によって量的に表現することができる。これらのイオンの累積量は 問題の時間間隔［ｔｏ、ｔ］にわたるアノード端子とカソード端子との間の電流 ｉ　（ｔ）の時間積分（ｔｉｍｅ　１ｎｔｅｒｖａｌ）、すなわちΔＱ（ｔ）　 −ｆ　＋（ｔ’）ｄｔ　（１）に大体比例する。式（１）における増加電荷△Ｑ はクーロン（ＣＯｕｌｏｍｂ）で測定され、図２に概略的に示すクーロン測定デ バイス３５は作用中に１００ミリボルト未満を消耗するべきである。図１に示し た実施態様１１は経皮イオン浸透デバイス中に組み込むことが容易に可能である 。累積電荷ΔＱの目視ディスプレイ手段を備える予定である場合には、ディスプ レイ手段３５は１表面に例えば透明なベラスチックのような透明なバッキング物 質を備えるべきである。カソード端子４１に付着する金属イオンの成長は次の関 係式：％式％（２） ［式中、Δｍ−ｍ−カソードに付着するイオンの累積量、２−カソード端子に付 着する金属イオンの酸化状態、Ｆ−ファラデ一定数＝９６．４８７クーロン／当 量、Ｍ−アノード金属被膜の原子量（例えば、Ｃｕでは６３．５１によって、時 間積分した電流ΔＱに大体比例する。

例えば、１ｍＡの均一電流の１０時間はカソード端子にＣｕの１１．８μｇの累 積量付着Δｍを生ずる。問題の幾つかのアノード金属に関して、６ｍと△Ｑは式 ： ％式％（３） ［式中、ｋは に−Ｍ／ＺＦ　（４） によって与えられる物質定数である］ によってほぼ直線的に比例する。

本発明にとって好ましい金属被膜のに値を次に挙げる：に−３，２９ｘｌＯ”　 （Ｃｕ）、 ｋ−１，１８ｘｌＯ−’　（Ａｇ）、 ｋ−３，０４ｘｌＯ−’　（Ｎｉ）、 ｋ＝１．０３ｘｌＯ−’　（Ｈｇ）、 ｋ＝１．７９ｘｌＯ”　（Ｃｒ）、 ｋ＝２．０９ｘｌＯ”　（Ｆｅ）、 ｋ＝１．０７ｘｌＯ−３（Ｐｂ）、 ｋ＝６．１５ｘｌＯ−’　（Ｓｎ）。

累積イオン量Δｍが△Ｑの知られた、厳密に単調増加関数であるかぎり、累積イ オン量Δｍと時間積分した電流△Ｑとの関係は、式（２）に示唆されるように、 直線的である必要はない。ｆ　（ｘ）を定義する二つの値Ｘ、とｘ２に対して、 Ｘ。

くｘ２であるときに、不等式ｆ　（ｘ＋）≦ｆ　（Ｘ２）が維持されるならば、 変数ｙ＝ｆ（ｘ）は変数Ｘの単調増加関数であると言われｒ　Ｘ　ｌ　＜Ｘ　２ がｆ（ｘ、）＜ｆ（ｘ２）を意味するならば、ｙ＝ｆ　（ｘ）は厳密に単調増加 関数である。

幾つかの制御特徴が本発明の実施に対して重要である。第一に、図２の管４９に よって定義される、カソード端子上に付着した金属に対するこのチャンネルの作 用は再現可能でなければならない。第二に、アノード端子４５とアノード端子４ １は再現可能に製造されなければならない。第三に、アノード端子４５とアノー ド端子４１との間及び周囲に配置される液体電解質の組成はカソード端子上に金 属イオンの滑らかで、均一な付着を生ずるように選択するべきである。

図３は図１に示した電流制御装置３１に使用可能である適当な回路を説明する。

図１の電源３３は、例えば、約９ボルトの電圧差を生ずるように直列に接続され た３個のＬｉ電池であることができ、電池の低電圧電極はレジスター５１を横切 って接合電界効果トランジスター（ＪＦＥＴ”）５３のソースに接続する。電源 ３３はＪＦＥＴ５３のゲートに直接接続する。レジスター５１は１００キロ−オ ームのインピーダンススイング（ｓｗｉｎｇ）で可変抵抗を有することができる 、又は１０〜１００キロ−オームの範囲内で一定抵抗値を有することができる。

ＪＦＥＴ５３は２Ｎ４２２０又は同等なトランジスターであることができる。Ｊ ＦＥＴ５３のドレインは好ましくは約１００オームの抵抗値を有する電流測定か つ電流制限用レジスター５５（任意）を介して、図１に示した第２電極アセンブ リ２３の導電性層２５に接続する。電源３３の高電圧端子は第１電極アセンブリ １３の導電性層１５に直接接続して、回路を完成する。ＪＦＥＴ５３のゲートと ソースの間の抵抗が可変レジスター５１によって増加又は減少する場合には、ソ ースからドレインへ流れる電荷がそれぞれ予測可能な形式で増減する。従って、 電流を増減させて、イオン浸透によって薬剤が身体に侵入する速度を制御するた めの手段が備えられる。

場合によっては、例えば激しい痛みの期間中の鎮痛薬のような、薬剤のポラス量 （ｂｏｌｕｓ　ｄｏｓｅ）を患者に自己投与させることが望ましい。このような デバイスは長期間速度よりも大きい速度でこのような薬剤を短期間にわたって患 者に投与させる制御特徴を有する。図４に説明するように、時間１＝１．におけ る患者の要求に応じて、一定長さ△ｔ””ｔｚｔ＋の時間間隔ｔ１≦ｔ≦ｔ２に わたって、長期間電流値！。から大きい電流値１１（患者への“ポラス”投与量 に相当）へイオン浸透セルに供給される電流ｉ　（ｔ）の増加によって、この増 加した投与速度が与えられる。その後の時間ｔ＝【、及び１＝１Ｓにおけるその 後の投与速度増加の要求は、時間間隔ｔ、≦ｔ≦ｔ、及びｔ、Ｓｔ≦ｔ、にゎた って、時間間隔１４−１．＝１、−１．−△ｔ＝一定であるときに、ｉｏがら１ １への電流値の新たな増加を生ずる。実際に、時間間隔長さΔｔは広範囲に及ぶ ことができる。より複雑な形式では、患者が時間間隔１．≦ｔ≦ｔ２にわたって 電流１１に相当する大きい速度での薬剤を要求して、受容したならば、系が時間 間隔ｔ１≦ｔ：ｉ；ｔｘ（ｔ３　ｔｚは所定期間）に対して新たなこのような要 求に応じないように、患者は“ロックアウト”することができる。

図５は患者への薬剤又は薬物のイオン浸透投与に対する目視的インジケーターの 実施態様６１を説明する、このインジケーターでは複数のＮ個の発光ダイオード 、液晶又は他の適当な目視的インジケーター（ここでは、便利に表示するために 、集合的に“可視光線デバイス”又は“ＶＬＤ”と呼ぶ）６３−１．６３−２゜ ６３−３．　・・・６３−Ｎの正確に−っが、例えば２４時間のような所定時間 間隔に患者に投与される薬剤の累積量に対応して点灯される（又は他のやり方で 活性化される）。ＶＬＤは、点灯したときに、範囲Δμ、く△μ≦Δμｍ。＋　 （ｎ＝ｉ。

２、・・・、Ｎ）（Δμ、く△μ２く・・・〈△μ、）にある薬剤量（ｍａｓｓ ）が投与されたことを表示する。この実施態様の作用形式の一つでは、複数のＶ ＬＤの各々が、点灯したときに、他のＶＬＤの各々の色とは目視的に識別可能で ある色を表示する。例えば、ＶＬＤ６３−１．６３−２．６３−３．　・・・、 ６３−Ｎの色はそれぞれ青色、青緑色、緑色、・・・及び赤色であるので、ＶＬ Ｄ表示を監視する人は薬剤の累積投与量を即座に目視判断することができる。目 視的に識別可能な着色ＶＬＤの配列の順序は、この形式では、重要ではない。

この実施態様の第２形式では、Ｎ個のＶＬＤを順序づける又は１．２．　３・・ ・、Ｎと番号を付け、二元的にコード化して、薬剤の累積投与量をより正確に測 定する。例えば、薬剤の累積投与量が不等式：［式中、Δμ０は投与可能な量Δ μの最大値であり、量ｎｋの各々は０又は１である］ を満たす場合に、ＶＬＤ６３−にはｎ　ｂ−１のときに照明され、ｎｂ＝ｏのと きには照明されないことができる。例えば、Ｎ−４で、ＶＬＤ６３−１と６３− ３が唯一の照明されるＶＬＤであるときに、このことは量Δμが二元パターン１ ０１０に対応して、範囲０．６２５μｏくΔμ≦０．７５μ０にあることを実証 する。

この形式の一つの利点は、薬剤の累積投与量が改良された正確さで、Δμ０７２ Ｎ以下の誤差によって表示されることである。ｖＬＤパターンをここでは２進照 明されることができるとしても、ＶＬＤは色コード化されないので、薬剤の累積 投与量を一瞥して目視判断又は推定することができない。このことは、薬剤の累 積投与量に関する情報を患者と共有すべきでない場合に、有利でありうる。

図５に示す実施態様６１の第３形式は、第１形式と同様に、ＶＬＤの唯一っのみ を照明するが、ＶＬＤを色コード化しない。この形式のＶＬＤは１．２．・・・ 、Ｎと順番づけられ、点灯される特定のＶＬＤの位置が薬剤の累積投与量の範囲 を判定する。

実施態様６１の第４形式では、不特定の１種以上の色のＮ＝４ＶＬＤを用いて、 ４個のＶＬＤを第２形式と同様に順序づけ、デジタル式にコード化するが、４位 置の二元コード（ｎｌ、ｒｌｚ、ｎｓ、ｎ＜）は次のように解釈される。

０　０　０　０　系機能せず ｏ　０　０　１　抵抗高すぎ、電流所望のレベルにあらず０　０　１　０　抵抗 低すぎ、電流停止０　０　１　１　系充分に作用 ０　１　０　０　累積投与量０〜２５％ｏ　１　０　１　累積投与量２５−５０ ％０　１　１　０　累積投与量５０〜７５％０　１　１　１　累積投与量７５〜 １００％１　０　０　０　使用ポラス量の０〜２５％１　０　０　１　使用ポラ ス量の２５〜５０％１　０　１　０　使用ポラス量の５０〜７５％１　０　１　 １　使用ポラス量の７５〜１００％１　１　０　０　電池の７５〜１００％残留 １　１　０　１　電池の５０〜７５％残留１　１　１　０　電池の２５〜５０％ 残留１　１　１　１　電池の２５％未満が残留この形式は、系を検査して、シグ ナルを発して、適当なＶＬＤを照明するための手段を備えることを必要とする。

このインジケーター系は、それぞれ４個の特徴（ｉｎｄｉｃｉａ）又は二元シグ ナルの４種の相互に排他的な群に自然に分割される＝（１）群１（二元値０．　 １．　２．　３　；　ｎ＋＝ｏ、ｎ２＝ｏ）は全体としての系の抵抗値と、機能 又は不良機能を表示する。（２）群２（二元値４．　５．　６．　７；ｎ１＝０ ．ｎ２−１）は今までにこのように供給された累積電流量を表示する：群３（二 元値８．９．１０．１１　；ｎ＋＝１．ｎｚ＝ｏ）は今までにこのように用いら れたポラス投与量を表示する１群４（二元値１２．　１３．　１４．　１５　； 　ｎ＋＝１＋ｎ２＝１）は系のための残留する電池容量を表示する。４種類の二 元値に対応する１ボタンを用いて、４群を選択するか又は４群を通して循環させ る１４群の各々が選択されると、２個のＶＬＤがその群内に存在する４種類（＝ ２つの状態又はコンディションの特徴の一つをインデックスｎ、とｎ４とを用い て表示する。

“薬物”、“薬剤”及び“治療剤”なる用語は、相互交換可能に用いられ、それ らの最も広い解釈（すなわち、生活する生物に投与されて所望の、通常はを益な 、効果を生ずる、あらゆる治療有効物質）を有するように意図される。これは主 要な治療分野の全てにおける治療剤を含み、限定する訳ではなく、例えば抗生物 質と抗ウィルス剤のような抗感染薬、フエンタニル、スフエンタニル、ブブレノ ルフィンを含めた鎮痛薬と鎮痛複合薬；麻酔薬；食欲減退薬：抗関節炎薬；例え ばターブタリンのような抗喘息薬：抗痙彎薬：抗うつ薬、抗糖尿病薬：下痢止め ；抗ヒスタミン薬：抗炎症薬、抗偏頭痛薬：例えばスコポラミン及びオンダンセ トロンのような乗り物酔い治療剤：抗おう吐薬；抗新生物薬、抗パーキンソン病 薬、かゆみ止め：抗精神病薬：解熱薬；胃腸及び尿路を含む鎮痙薬；抗コリン作 動薬；交惑神経作用薬：キサンチン誘導体；例えばニフェジピンのようなカルシ ウム　チャンネル遮断薬を含む心臓血管製剤：ベータ遮断薬；例えばドブタミン 及びリトドリンのようなベーターアゴニスト；抗不整脈薬：例えばアテノロール のような抗高血圧薬：例えばリニチジンのようなＡＣＥ阻害剤：利尿薬：全身、 冠状、末梢及び脳血管を含む血管拡張薬：中枢神経系刺激薬；咳き薬及び風邪薬 、うっ血除去薬；診断薬：例えば上皮小体ホルモンのようなホルモン：催眠薬； 免疫抑制薬：筋弛緩薬：副交感神経遮断薬；副交感神経作用薬；プロスタグラン ジン、蛋白質：ペプチド；精神刺激薬；鎮静薬及びトランキライザーを含む。

本発明はまた、ペプチド、ポリペプチド、蛋白質、その他の高分子の制御投与に も有用である。これらの高分子物質は典型的に少な（とも約３００ダルトンの分 子量を有し、さらに典型的には約３００〜４０．０００ダルトンの分子量を有す る。このサイズ範囲内のペプチドと蛋白質の特定の例には、限定する訳ではなく 、下記のもの：　ＬＨＲＨ；例えばブセレリン、ゴナドレリンのようなＬＨＲＨ 類似体、ナファレリンとロイプロリド、ＧＨＲＨ；　ＧＨＲＦ　；インシュリン 、インメロトロビン。ヘパリン、カルシトニン：オクトレオチド：エンドルフィ ン；ＴＲＨ；ＮＴ−３６（化学名：Ｎ＝　［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチ ジニル］カルボニルｉＬ−ヒスチジル−し−プロリナミド）：リブレシン；下垂 体ホルモン（例えば、ＨＧＨ，ＨＭＧ、ＨＣＧ、酢酸デスモブレッシン）；卵胞 ルテオイド；　ａＡＮＦ　；例えば成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）のような成長 因子：ｂＭＳＨ：ソマトスタチン：ブラディキニン：ソマトトロピン、血小板誘 導成長因子、アスパルギナーゼ、硫酸プレオマイシン；キモパパイン；コレシス トキニン：絨毛性性腺刺激ホルモン；コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）；エリスロ ボイエチン、エボブロステノール（血小板凝固阻害因子）、グルカゴン：ヒルロ グ（ｈｙｒｕｌ。

ｇ）、ヒアルロニダーゼ：インターフェロン：インターロイキン−１：インター ロイキン−２，メツトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）及びＬＨ）；オキ シトシン：ストレプトキナーゼ：組織プラスミノーゲン活性因子、パップレシン 、デスモプレシン、ＡＣＴＨ類似体、ＡＮＰ　；ＡＮＰクリアランス阻害因子； アンギオテンシン■Ｉアンタゴニスト抗利尿ホルモン　アゴニスト：抗利尿ホル モン　アンタゴニスト、ブラディキニン　アンタゴニスト、ＣＤ４．セレダーセ ＨＣ３Ｆ類；エンケファリン、ＦＡＢフラグメント；　ＩｇＥペプチド抑制因子 ：ＪＧＦ−１；神経栄養因子：コロニー刺激因子、上皮小体ホルモンとアンタゴ ニスト；上皮小体ホルモン　アンタゴニスト；プロスタグランジン　アンタゴニ スト、ペンチゲチド（ｐｅｎｔｉｇｅｔｉｄｅ）　；プロティンＣ，プロティン Ｓ：レニン阻害因子、チモシンα−１：血栓溶解薬、ＴＮＦ、ワクチン：パップ レシン　アンタゴニスト類似体、α−１抗トリプシン（組換え体）；及びＴＧＦ −ベータがある。

図１に示した、ドナー電極アセンブリ１３とカウンター電極アセンブリ２３の並 列配列の代替えとして、図６に示すように、これらの電極アセンブリを同心的に 配列させ、カウンター電極アセンブリ８１を中心に配置して、環状ドナー電極ア センブリ８３によって囲むこともできる。図６における電極アセンブリの位置は 相互交換可能であり、環状カウンター電極アセンブリが中心に配置された環状ド ナー電極アセンブリを囲むこともできる。図６に示した２電極アセンブリの配列 は円形、長円形、長方形、又は他の安定した幾何学的形状であることができる。

図１におけるドナー及びカウンター電極アセンブリ１３と１５の複合皮膚接触面 積は１ｃｍ２から２００ｃｍ２以上まで変化しうる。典型的なデバイスは５〜５ ０ｃｍ”の範囲内の複合皮膚接触面積でドナー及びカウンター電極アセンブリを 含む。

本発明とその特定の実施態様をこのように一般的に説明したが、当業者が下記請 求の範囲のみによって限定される本発明の種々の変更を、本発明の範囲から逸脱 せずに、実施しうろことは容易に明らかであろう。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成　６年　６月１３賃ａ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．投与すべき治療剤を含み、患者（２１）の体表と治療剤伝達関係に配置され る第１電極アセンブリ（１３）と、第１電極アセンブリ（１３）から間隔をおい て離れた位置において該体表とイオン伝達関係に配置されるのに適した第２電極 アセンブリ（２３）と、第１及び第２電極アセンブリ（１３、２３）の一方に電 気的に結合した電源（３３）とを含む、患者の体表を通して投与される治療剤の 累積量を表示するイオン浸透装置であって、第１及び第２電極アセンブリ（１３ 、２３）及び電源（３３）と直列に電気的に接続し、装置の作用中にそれを通っ て移動する、患者の体表（２１）を通して投与される治療剤累積量の単調増加関 数である電荷累積量を測定かつ表示するディスプレイ手段（３５）を特徴とする 前記装置。 ２．前記ディスプレイ手段（３５）が第１端子と第２端子を有し、第１端子と第 ２端子との間を移動する電荷累積量を表示する請求項１記載の装置。 ３．前記ディスプレイ手段（３５）が、その表面に特定の金属被膜を有し、前記 第１端子及び前記第２端子の一方に電気的に接続したアノード（４５）と；前記 第１端子及び前記第２端子の他方に電気的に接続したカソード（４１）と；該ア ノードと該カソードとの少なくとも一部を囲み、該アノードと該カソードとの間 に導電性路を形成し、アノード被膜の特定金属のイオンのカソードヘの輸送路を 形成する電解質溶液（４７）とをさらに含む請求項２記載の装置。 ４．前記アノード被膜の前記特定金属が銅、銀、ニッケル、水銀、クロム、鉄、 鉛及びスズから成る群から選択される請求項３記載の装置。 ５．前記電解質溶液（４７）が水溶性塩の水溶液を含む請求項３記載の装置。 ６．前記電解質溶液（４７）が硫酸、クエン酸、リン酸、ピロリン酸、フルポリ ック素酸、硫酸シアナイド及び水素化アンモニウムから成る群から選択される請 求項３記載の装置。 ７．前記電解質溶液（４７）が所定濃度の溶解金属イオンを含み、該金属イオン が銅、銀、ニッケル、水銀、鉄、鉛及びスズから成る群から選択される請求項３ 記載の装置。 ８．前記電源（３３）が電池を含む請求項１記載の装置。 ９．前記電流が所定の下限と上限との間にあるように、前記電源（３３）が前記 電流を制限するための電流制御手段（３１）をさらに含む請求項８記載の装置。 １０．前記電源（３３）が測定可能な、時間で変動する形式で前記電流を制限す るための電流制御手段（３１）を含む請求項８記載の装置。 １１．前記電流制御手段（３１）が、第１端子と第２端子とを有し、その第１端 子が前記電源（３３）に結合したレジスター（５１）と；ソースと、ゲートと、 ドレインとを有し、そのソースがレジスター（５１）の第２端子に電気的に接続 し、そのゲートが該レジスターの第１端子に電気的に接続し、そのドレインが前 記第１電極アセンブリ（１３）に電気的に接続した接合電界効果トランジスター （５３）と を有する請求項１０記載の装置。 １２．前記レジスター（５１）が所定範囲の抵抗値を有する可変レジスターであ る請求項１１記載の装置。 １３．前記電流制御手段が前記電界効果トランジスター（５３）の前記ドレイン と第１及び第２電極アセンブリ（１３、２３）の一方との間に接続する、所定抵 抗値の第２レジスター（５５）をさらに含む請求項１１記載の装置。 １４．前記電流制御手段（２１）が、第１端子と第２端子とを有し、その第１端 子が前記電源（３３）に結合したレジスター（５１）と；ソースと、ゲートと、 ドレインとを有し、そのソースがレジスター（５１）の第２端子に電気的に接続 し、そのゲートが該レジスターの第１端子に電気的に接続し、そのドレインが前 記第１及び第２電極アセンブリ（１３、２３）の一方に電気的に接続した接合電 界効果トランジスター（５３）とを有する請求項１０記載の装置。 １５．前記レジスター（５１）が所定範囲の抵抗値を有する可変レジスターであ る請求項１４記載の装置。 １６．前記電流制御手段（３１）が前記電界効果トランジスター（５３）の前記 ドレインと第１及び第２電極アセンブリ（１３、２３）の一方との間に接続する 、所定抵抗値の第２レジスター（５５）をさらに含む請求項１４記載の装置。 １７．前記電流制御手段（３１）が、前記電源（３３）に接続した患者活性化シ グナル手段を含み、この患者活性化シグナル手段が患者によって活性化されると きに所定投与期間の時間間隔にわたって所定大きさの増大電流を投与する請求項 １０記載の装置。 １８．前記電流制御手段（３１）が前記時間間隔の少なくとも一部にわたって大 体一定の大きさの増大電流を供給する請求項１７記載の装置。 １９．前記患者活性化シグナル手段が活性化され、増大した大きさの前記電流を 投与した後に、増大した大きさの前記電流の供給を所定ロックアウト期間の時間 間隔にわたって遮断するためのロックアウト手段を、前記患者活性化シグナル手 段が含む請求項１７記載の装置。 ２０．装置が放出する前記電荷累積量が複数の非重複範囲に分割される請求項１ 記載の装置であって、複数の活性化可能な可視光線デバイス（６３−１、６３− Ｎ）をさらに含み、このような可視光線デバイスの各々が、放出される前記電荷 累積量の該非重複範囲の異なる１範囲に対応する前記装置。 ２１．前記複数の可視光線デバイス（６３−１、６３−Ｎ）が目視的に識別可能 な色を有する光線を表示し、前記ディスプレイ手段（３５）によって制御される ため、供給される前記電荷累積量が前記非重複範囲の一つにある場合には、前記 可視光線デバイスの一つが目視的に識別可能な色の光線を表示する請求項２０記 載の装置。 ２２．装置が放出する前記電荷累積量が複数のＮ個の非重複範囲に分割される請 求項２０記載の装置であって、１，２，…，Ｎと番号を付けられた、複数のＮ個 の活性化可能な可視光線デバイス（６３−１、６３−Ｎ）をさらに含み、前記可 視光線デバイスの各々が前記放出電荷累積量の該非重複範囲の異なる１範囲に対 応し、前記ディスプレイ手段（３５）によって制御かつ活性化されるため、前記 放出電荷累積量が前記非重複範囲の一つにある場合には、前記可視光線デバイス の一つが活性化されて、光線を表示する前記装置。 ２３．装置が放出する前記電荷累積量（Δμと表示）が複数の約２Ｎ個（Ｎは所 定の正の整数である）の非重複範囲に分割され、μｏの最大値を有する請求項１ 記載の装置であって、ｋ＝１，２，…，Ｎと番号を付けられた、少なくともＮ個 の活性化可能な可視光線デバイス（６３−１，６３−Ｎ）をさらに含み、該可視 光線デバイスが前記ディスプレイ手段（３５）によって制御され、Δμが次の不 等式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、各係数ｎｋ＝０又は１である］を満たす場合に、可視光線デバイス番号 ｋがｎｋ＝１のときに活性化され、ｎｋ＝０のときに不活化される前記装置。 ２４．装置が放出する前記電荷累積量（Δμと表示）が複数の約２Ｎ個（Ｎは所 定の正の整数である）の非重複範囲に分割され、μｏの最大値を有する請求項１ 記載の装置であって、ｋ＝１，２，…，Ｎと番号を付けられた、少なくともＮ個 の活性化可能な可視光線デバイス（６３−１，６３−Ｎ）をさらに含み、該可視 光線デバイスが前記ディスプレイ手段（３５）によって制御され、Δμが次の不 等式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、各係数ｎｋ＝０又は１である］を満たす場合に、可視光線デバイス番号 ｋがｎｋ＝０のときに活性化され、ｎｋ＝１のときに不活化される前記装置。 ２５．装置に関連した、ｊ＝１，２，…，Ｌと番号を付けられた（Ｌは所定の正 の整数Ｍに対して、不等式２Ｍ−１＜Ｌ≦２Ｍを満たす正の整数である）、複数 のＬ種の作動状態を有する請求項１記載の装置であって、ｍ＝１，２，…，Ｍと 番号を付けられた、複数のＭ個の活性化可能な可視光線デバイス（６３−１，６ ３−Ｎ）をさらに含み、該可視光線デバイスが前記ディスプレイ手段（３５）に よって制御され、作動状態番号ｊが存在し、この番号ｊが次式：▲数式、化学式 、表等があります▼ ［式中、ｎｍ＝０又はｎｍ＝１である］によって表現される場合に、可視光線デ バイス番号ｍがｎｍ＝１のときに活性化され、ｎｍ＝０のときに活性化されない 前記装置。 ２６．装置に関連した、ｊ＝１，２，…，Ｌと番号を付けられた（Ｌは所定の正 の整数Ｍに対して、不等式２Ｍ−１＜Ｌ≦２Ｍを満たす正の整数である）、複数 のＬ種の作動状態を有する請求項１記載の装置であって、ｍ＝１，２，…，Ｍと 番号を付けられた、複数のＭ個の活性化可能な可視光線デバイス（６３−１，６ ３−Ｎ）をさらに含み、該可視光線デバイスが前記ディスプレイ手段（３５）に よって制御され、作動状態番号ｊが存在し、この番号ｊが次式：▲数式、化学式 、表等があります▼ ［式中、ｎｍ＝０又はｎｍ＝１である］によって表現される場合に、可視光線デ バイス番号ｍがｎｍ＝０のときに活性化され、ｎｍ＝１のときに活性化されない 前記装置。 ２７．前記第１電極アセンブリ（１３）が導電性層（１５）と、前記治療剤をイ オン化又はイオン化可能な形で含むイオン伝導層（１９）とを含む請求項１記載 の装置。 ２８．前記第１電極アセンブリ（１３）が、前記第１電極アセンブリと前記患者 の前記体表（２１）との間に配置され、これらに電気的に接続するイオン伝導性 接着剤層（１７）をさらに含む請求項１記載の装置。 ２９．前記第２電極アセンブリ（２３）が導電性層（２５）と、電解質をイオン 化又はイオン化可能な形で含むイオン伝導層（２９）とを含む請求項１記載の装 置。 ３０．前記第１電極アセンブリ（２３）が、前記第２電極アセンブリと前記患者 の前記体表（２１）との間に配置され、これらに電気的に接続するイオン伝導性 接着剤層（２７）をさらに含む請求項１記載の装置。 ３１．前記単調増加関数が前記治療剤の前記累積量の線形関数である請求項１記 載の方法。