JPH07502008A - 抗精神病薬としてのアルキルピペリジンおよびピロリジンのエーテル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 抗精神病薬としてのアルキルピペリジ ンおよびピロリジンのエーテル誘導体 発明の分野 本発明は、新規なアルキルピペリジンおよびピロリジン化合物の不飽和エーテル 誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物、これらの化合物の製法および抗 精神病薬としてこれらの化合物を使用する方法に関するものである。

発明の背景 フェノチアジン、例えばクロルプロマジン、および大部分のブチロフェノン、例 えばハロペリドールは、高い投与量において、多数の望ましくないそして不可逆 的な副作用、例えばパーキンソン病様の運動作用または錐体外路の副作用（ＥＰ Ｓ）および晩発性のジスキネシアを包含するジスキネシアを生ずる強力なドパミ ン受容体アンタゴニストである。

１９７１年８月２６日のＪ＾０６５６４１、アブストラクトは、抗精神病薬、鎮 痛薬、抗高血圧薬および抗炎症薬として有用なプロペニルアミン誘導体を記載し ている。

１９６９年８月６日のＪ＾０６１７１０、アブストラクトは、２−プロピオニル −ベーターニトロ−スチレンから製造することのできる抗腫傷薬として有用な４ −アミノ−２−ブチニルオキシ−ベーターニトロ−スチレンを記載している。

発明の要約 本発明の化合物は式： ％式％： Ｘは、−ｃ＝ｃ−またはＲ’Ｃ＝ＣＲ”（シスまたはトランス）であり：Ｒ１お よびＲ２は、独立して、Ｈ，１〜４個の炭素原子のアルキルまたはフェニルであ り： ＾ｒは、場合によっては、個々に、Ｎｏ、、ハロゲン、ＣＦ３．５Ｒ１１〜４個 の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ある）から選択され た１〜５個の置換分により置換されていてもよいナフチルまたはフェニルであり ： Ｒ３およびＲ４は、独立して、８１１〜４個の炭素原子のアルキルまたはフェニ ルであり： Ｒ５は、１〜４個の炭素原子のアルキルまたはフェニルであり：Ｒは、■１．１ 〜５個の炭素原子のアルキル、３〜６１１の炭素原子のシクロアルキル、＾ｒｌ （＾ｒｌはフェニルまたはナフチルである）または−ＣＩＩ＝ＣＲ’Ｒ７であり ：そしてＲ６およびＲ７は、独立してＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルで あり；但し、ｎ＝ｏである場合は、側鎖は環の２−位に位置していない〕 を有する化合物またはこれらの化合物の医薬的に許容し得る塩である。

本発明は、また、これらの化合物を含有する医薬組成物を包含する。

他の実施化においては、本発明は、抗精神病薬としてこれらの化合物を使用する 方法を包含する。

最後に、本発明は、本発明の化合物を製造する方法を包含する。

発明の詳細な説明 本発明の化合物は、当該技術において既知の伝統的なドパミン受容体遮断剤より もむしろ選択的シグマ受容体アンタゴニストである抗精神病薬に関するものであ る。したがって、本発明の化合物は、典型的にドパミンアンタゴニスト抗精神病 薬に関係した何れの実質的な運動疾患副作用を示すことなしに攻撃行動および幻 覚発現−誘発行動に拮抗する。

本発明の化合物は、式 〔式中、 ｎは、０．１または２であり； ｐは、０または１であり； ｍは、１．２まｔ：は３であり： Ｘは、−〇ミＣ−またはＲ’Ｃ＝ＣＲ”（ジスまたはトランス）であり；Ｒ１お よびＲ１は、独立して、１４．１〜４１１の炭素原子のアルキルまたはフェニル であり： Ａｒ１Ｌ、ｊ’ｉ　合ｊ：、　、ｋ　ッテｌｅｔ、個々ニ、ＮＯ，、ハロケン、 ＣＦ、、Ｓ１１．１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコ キシ、ある）であり； Ｒ３およびＲ４は、独立してＩ（，１〜４個の炭素原子のアルキルまたはフェニ ルであり： Ｒ５は、１〜４個の炭素原子のアルキルまたはフェニルであり。

Ｒは、■（，１〜５個の炭素原子のアルキル、３〜６！の炭素ｉ子のシクロアル キル、＾ｒ′（Ａｒ１はフェニルまたはナフチルである）または−ＣＩＩ＝ＣＲ ’Ｒ”であり：そしてＲ６およびＲ７は、独立して、■（または１〜４個の炭素 原子のアルキルであり、そして但し、ｎ＝Ｑである場合は、側鎖は環の２−位に 位置していない〕 の化合物またはこれらの化合物の医薬的に許容し得る塩である。

好ましい化合物は、 （１）　ｎおよびｐが１であり：そして（または）（２）ｍが１〜３であり：そ して（または）（３）Ｒがフェニルであり；そして（または）（４）　Ｘがトラ ンス−ＣＲ＝（Ｊｌ−であり：そして（または）（５）Ａｒがフェニル、ｐ−Ｆ −フェニルまたはｐ−ＣＦ３−フェニルであり；そして（または） （６）側鎖がピペリジン環の４−位に結合している式（Ｉ）の化合物である。

本発明の特に好ましい化合物は、 （ａ）（Ｅ）−１−ベンジル−４−［（３−フェール−２−プロペニルオキシ） メチルピロリジノ塩酸塩、（ｂ）（Ｅ）−１−ベンジル−４−＋［３−（４−フ ルオロ）フェニル−２−プロペニルオキシコメチル）ピペリジン塩酸塩、（ｃ） （Ｅ）−１−フェネチル−４−（（５−フェニル−２−プロペニルオキシ）メチ ルコピペリジン塩酸塩、（ｄ）（Ｅ）−１−（３−フェニル）プロピル−４−（ （５−フェニル−２−プロペニルオキシ）メチルコピペリジン塩酸塩、（ｅ）（ Ｅ）−４−ベンジル−４−＋［３−（４−１−ルフロオロメチル）フェニル−２ −プロペニルオキシコメチル）ピペリジンマレイン酸塩 を包含する。

式（Ｉ）の化合物（但しＸはＣ＝Ｃでない）は、スキーム■によって製造するこ とができる。式（ｎ）の化合物を、不活性溶剤中で塩基で処理し、それから式（ ＩＩＩ）の化合物と反応させる。

使用し得る適当な塩基は、アルカリ金属の水酸化物、好ましくは水素化ナトリウ ム、アルカリ金属のジアルキルアミド、好ましくはリチウムジイソプロピルアミ ド、アルカリ金属のビス（トリアルキルシリル）アミド、好ましくはナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド、アルキルアルカリ金属化合物、例えばｎ−プ チルリヂウムまたはアルキルアルカリ土類金属ハライド、例えばメチルマグネシ ウムブロマイドを包含する。当業者により理解されるように、選択される不活性 溶剤は、選択された塩基と相容性でなければならない。

適当な溶剤は、４〜１０個の炭素原子のンアルキルエーテル、４〜１゜個の炭素 原子の環状エーテル、好ましくはテトラヒドロフラン、ジアルキルホルムアミド 、好ましくはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、環状アミド、例えばＮ−メチルピ ロリジノンまたは環状ジアルキル尿素、例えばＮ、　Ｎ’−ジメチルプロピレン 尿素を包含する。

式（ｍ）の化合物は、“Ｙ”で示される離脱基を有している。このＹは、ハライ ド、アリールスルホニルオキシ、好ましくはｐ−トルエンスルホニルオキシ、ア ルキルスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、またはハロアルキル スルホニルオキシ、例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシであることがで きる。

反応温度は、約−７８℃〜１００℃、好ましくは約０℃〜２５℃の範囲式（１） の化合物は、また、スキームＨによって製造することができる。スキーム■によ れば、不活性化環窒素を有する式（ＴＶ）の化合物を、はじめに不活性溶剤中で 塩基で処理しそしてそれから式（ｍ）の化合物と反応させて式（ｖ）の化合物を 得る。塩基、溶剤、反応温度および離脱基Ｙの選定は、スキームＩにおいて上述 したと同じパラメーターに基づ（。

置換分Ｚは、上述したような（ＣＬ）□、Ｒであってもよい、またはＺは、ｍ＝ ２である場合はＲは＾ｒｌでないということを除いては、アルコキシまたはアリ ールオキシであってもよい。

式（Ｖ）の化合物は、Ｚの選定によって、式（Ｉ）の化合物に変換される。Ｚが （ＣＩｌｚ）ｆｆｌ−＋Ｒである場合は、これらの化合物を不活性溶剤中で還元 剤で処理して式（Ｉ）の生成物を得ることができる。

適当な還元剤は、アルカリ金属アルミニウム水素化物、好ましくは水素化アルミ ニウムリチウムまたはアルカリ金属アルコキシ−アルミニウム水素化物、例えば 水素化トリーｔ−ブトキシアルミニウムリチウムを包含する。限定のために記載 するものではいが、不活性溶剤は、エーテル溶剤、例えばシェルエーテルまたは テトラヒドロフランを包含する。還元温度は、約−７８℃〜約２５℃の範囲にあ る。

Ｚがアルコキシまたはアリールオキシである場合は（Ｔ、Ｉｌ、　Ｇｒｅｅｎｅ 。

Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓ ｉｓ（Ｊ、　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　ＮｅｗＹｏｒｋ、　１９８１）　Ｉ ）Ｉ）、　２２３〜２６６において教示されているように、広範囲のこれらのカ ルバメートを使用することができる〕、カルバメートを、Ｇｒｅｅｎｅの文献に 記載されているような標準条件下で分裂して式（Ｖｌ）の化合物を得ることがで きる。それから、式（Ｖｌ）のアミンを、塩基の存在下不活性溶剤中で式（■） の化合物で処理することによりアルキル化して、式ＣＩ）の所望の化合物を得る ことができる。

塩基の選定は、スキーム！において上述した塩基、ならびにアルカリ金属の炭酸 塩、好ましくは炭酸カリウム、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンま たはジイソプロピルエチルアミン、または多環状ジアミン、例えば、１．４−ジ アザビシクロ−［２，２，２１−オクタンまたは１．８−ジアザビシクロ−（５ ，４，０）−ウンデセンを包含する。適当な溶剤は、スキーム■において上述し た溶剤、ならびに１〜６個の炭素の低級アルキルアルコールまたはハロ炭化水素 、例えばクロロホルムまたはジクロロメタンを包含する。

適当な反応温度は、約−７８℃〜約１００℃、好ましくは一７８℃〜２５℃の範 囲にある。離脱基Ｙの型は、スキームＩにおいて上述したものを包含する。Ｙ１ 塩基、溶剤および反応温度の選定は、当業者により容易になし得ることである。

スキーム■ 式（Ｖ）の中間体は、また、スキーム■により、式（■）のアルコールを不活性 溶剤中で塩基と反応させ、それから得られた生成物を式（ＩＸ）の化合物と反応 させて所望のエーテルを得ることによって製造することができる。離脱基Ｙ、ｌ ｉｉ換分Ｚ、塩基および溶剤の選定は、スキームＩに対して上述したものを包含 する。好ましくは、Ｙは、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニ ルオキシであり、Ｚはフェニルまたは０−１−ブチルであり、塩基は水素化ナト リウムであり、溶剤はＮ、　Ｎ’−ジメチルホルムアミドでありそして反応温度 は、０℃〜還流温度である。

スキーム■に示されるように、ＸがシスＣｌ１＝ＣＩ（Ｉ　ｂ　）である場合の 式（１）の化合物を製造する特に有利なルートは、式（Ｖａ）のアセチレン中間 体を部分的に還元して式（Ｖｂ）のシスアリルエーテルをシスオレフィンへのア セチレンの部分的還元を遂行する広範囲な種々な方法が文献において既知である （Ｊ、Ｍａｒｃｈ、　＾ｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 　３ｒｄ　Ｅｄ、、　Ｊ、Ｙｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１ ９８５゜Ｃｈａｐｔｅｒ　１５および該文献に引用されている文献参照〕。この 部分的還元に対するもっと好ましい方法は、ＴＬＣによって反応の進行後のＩＩ 、の吸収の量を注意深（監視しながら、周囲温度で１気圧の水素下でメタノール 中で（Ｖａ）を接触量の５％パラジウム付硫酸バリウムおよび合成キノリンで処 理することからなる。

式（ＩＩ）のアルキルアミノアルコール中間体は、スキームＶに示された２つの ルートの１つのルートを経て製造することができる。１つのルートにおいては、 アミン（Ｖｌ）のアルキル化に対して上述したように、不活性溶剤中塩基の存在 下において、商業的に入手することができるかまたは化学文献に記載されている ような標準技術を使用して合成することができる式（Ｘ）のヒドロキシアミンを 式（■）のアルキル化剤で処理して、中間体（■）を製造する。

また、ｎ＝ｏの場合をのぞして、式（ＸＩ）のエステルを同じ条件下で（■）で アルギル化して式（ＸＩ）のエステルを生成させ、それからさらに、この化合物 を、不活性溶剤で還元剤で処理することによって、アルコール中間体（ＴＩ）に 還元することができる。

還元剤の選定は、アルカリ金属アルミニウム水素化物、好ましくは水素化アルミ ニウムリチウム、アルカリ金属アルコキシアルミニウム水素化物、例えば水素化 トリーｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、アルカリ金属の水素化硼素化合物、 好ましくは水素化ＩｊｊＩ素リチウム、ンアルキルアルミニウム水素化物、例え ば水素化ジイソブチルアルミニウム、アルカリ金属トリアルキル硼素水素化物、 例えば水素化トリーＳ−ブチル硼素リチウムを包含する。適当な溶剤は、エーテ ル、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランを包含する。反応温度は 、約−７８℃〜約１００℃、好ましくは約り℃〜約２５℃の範囲にある。

スキームＶ （■）　（Ｘ／）　ＴＩ 式（ＩＶ）の保護されたアミノアルコール中間体は、スキーム■に示されたルー トの１つのルートにより製造することができる。不活性溶剤中塩基の存在下にお いて、式（Ｘ）のアミノアルコールを式（Ｘｍ）のアンル化剤で処理して式（ｒ Ｖ）の保護されたアミンを生成させる。

アミドおよびカルバメートを形成するためのアミンのアシル化に対する条件は、 全く変化される。上記に引用したＧｒｅｅｎの文献（７章）は、多数の操作およ び例を記載している。

また、ｎ＝ｏの場合を除いて、式（ＸＩ）のアミノエステルを上述したように剤 （ＸＩｌｌ）でＮ−アシル化して式（ＸＩＶ）の保護されたアミノエステルを得 ることができる。それから、化合物（ＸｒＶ）のエステル基は、Ｈ，Ｃ，Ｂｒｏ ｗｎ　（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　（１９８２）、　４７．１６０４；　（ １９８４）、　４９゜３９８１）により報告されているように、水素化硼素リチ ウム／硼酸メチル条件を使用して、アシルアミンの存在下において、アルコール に選択的に還元して所望の生成物（ｒＶ）を得ることができる。

耽 スキーム■に記載した式（ＩＸ）の中間体化合物は、スキーム■に記載した式（ ｒＶ）のＮ−保護されたアルコールから製造することができる。アルコールを初 期に記載した離脱基Ｙに変換する広範囲な種々な方法が知られている。上述した ）ｌａｒｃｈの文献（３５７〜３５８頁、３８１〜３８４頁）および該文献に引 用されている文献参照。

式（■）の不飽和アルコール試薬は、文献においてよく知られておりそして種々 な方法によって製造される。し、　Ｂｒａａｄ引■。

Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　Ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ　Ｃｈａｍｉｓｔｒｙ、２ｎｄ 　Ｅｄ、、Ｅｌｓｅｙｉｅｒ、Ｎｅ＋ｗよび該文献に引用されている文献参照。

スキーム■に示されるように、式（■）のアルコール中間体は、上記の１ｌｌａ ｒｃｈ文献に報告されているように、多数の標準法によって、初期に記載したよ うな離脱基Ｙを有する式（ＩＩＩ）のアルキル化試薬に変換することができる。

スキーム■ ＾ｒ−Ｘ−（Ｃ１ｌ□）Ｏｌｌ　−〉　＾ｒ−Ｘ−Ｃ１ｌ、−Ｙ（■）　（■） 以下に示す実施例は、とりわけ本発明の要旨を構成する式（Ｉ）の１体的な化合 物の合成を説明するものである。

実施例１〜１Ｇは式（ｎ）の試薬の製造を説明する。式（ｒＶ）の保護されたア ミノアルコール試薬は、実施例１７〜１８において説明する。式（■）の中間体 は実施例１９〜２０に記載したようにして合成される。式（Ｈ）の化合物は、実 施例２１〜４２に記載したようにして製造することができる。

実施例　１ １−ベンジル−４−カルボエトキシビベリジンエチルイソニベコテ−１−（２１ ２９，１，３５モル）、塩化ベンジル（＋７０９．　１．３５モル）および炭酸 カリウムＣ３２２９，２，３３モル）を無水のＥｔｏｌｌ　（１，８／）中で室 温で７２時間撹拌した。粗製混合物をセライトを通して濾過し、Ｅｔ、０ですす ぎそして真空濃縮した。１）られた混合物を、Ｅｔ、ＯでうすめそしてＩＩ、０ （３ｘ　）で抽出しそしてそれから食塩水で抽出し７、乾燥（ｉｌｇｓｏ、）　 Ｌそして真空濃縮した。生成物を、高真空下で蒸留し・た。無色の液体２５２９ 　（７６％）を得た。０．８ｍＩｉｌ１ｇでの沸点１２８〜１３０℃。

分析値：　Ｃ１５１１，、Ｎｏ、に対するＲＬＷ値：Ｃ７２，８４ｔｌ　８．５ ６　Ｎ　５．６６実測値・Ｃ７２，９１ＩＩ　８．３８　Ｎ　５．８８表１は、 ｌ゛記の実施例１に記載した操作によって製造することのできる追加的な実施例 を記載する。

実施例　８ 表　１ 実施例 番　号　Ｒ沸点直トール） ２　シクロプロピル　１０２〜１０８℃（０，８）３　Ｃ１１２Ｐｈ　１４０〜 １４５℃（１，０）４　２−ナフチル　１８６〜１８８℃（１，０）５　ＣトＣ Ｍｃ、　９ｏ〜９４℃（０，７）６Ｃ１１□Ｃ）Ｉ２Ｐｈ　１６０〜１６４℃（ １，６）７　１−ナフチル　１７５〜１８３℃（０，９）２６８．２１　１０． ０２　６．６３　６ｇ、２７９．９０　６．７ｇ３　７３．５３　８．８７　５ ．３６　７３．６１　８，９２　５．５５４　ａ） ５　６９．２９　１０．２９　６．２２　０９．３２　１０．３２　６．２９６ 　ｂ） ７　７６．７４　７，８０　４．７１　７６．６８　７．８３　４．６８ａ）　 ＩＩＲＭｓ　：　Ｃ，＠Ｊ、Ｎ０１に対する計）［１：　２９７．１７２８　； 実測値：　２９７．１７３０ ｂ）　ＩＩＲＭＳ　：　Ｃ，、Ｉ２．ＮＯ，に対する計１ｆＩｉ＋　２７５．１ ８８５　＋実測値：　２７５．１８８４ 書　２ １−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン無水のＥｔ２０（７４０１１） 中の１−ベンジル−４−カルボエトキシピペリジン（７４，３ｇ、　０．３００ モル）の溶液を、Ｎ！下０℃で撹拌した。水素化アルミニウムリチウム（１１， ４９，Ｃ１，３００モル）を０．５時間にわたり小曖ずつノ１】えた。さらに２ ，５時間後に、反応を注意深＜　ＨｔＯ（７４０ｍｌ）で中止した。混合物を、 セライトを通して濾過しそして酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）ですすぎ、それから層 を分離した。水性層をＮａＣ１で飽和さゼ、それからＥｔＯＡｃ　（３Ｘ　１０ Ｔｏ／）で抽出した。合した有機相を食塩水で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　シ そして真空濃縮する。得られた粗製生成物を真空蒸留して、無色の粘稠な油とし てアルコール（５５，８９゜９１％）ヲ得り。Ｑ’、　１ｍｍｒ１ｇｌ：おける 沸点〜１４４℃。　゛分析Ｑｌｌ　＋　Ｃ＋　３１１１ＮＯに対する！ＨＩ値： Ｃ７６，０６Ｌｆ　９．３３’　Ｎ　６．８２実測値・Ｃ７５，８７Ｈ９，１６ ’　Ｎ　６．５５表２は、上記実施例８に記載した操作により得ることのできる 追加的な実施例を記載する。

実施例　１５ １−ｎ−へキシル−４−ヒドロキシメチルピペリジン４−ピペリジンメタノール （２，８ｗ、　２４ミリモル）、沃化ｎ−ヘキシル（３，５Ｒ１，２４ミリモル ）および乾燥トリエチルアミン（３，ｈ４２６ミリモル）を、窒素雰囲気上室温 で２１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｓ／）でうすめそして順次、 １．０Ｍ水性ＮａＯＨ（５０ｗＩｌ）、Ｈ＊０（５Ｘ　５０ＨＩ）および食塩水 （５０ＨＩ）で抽出した。有機相を、乾燥（菖ｇｓＯｎ）　Ｉ、−１濾過し次に 真空濃縮して黄褐色の油（４，１ｇ、　８６％）を得た。Ｉｓ　：　２ｔ）Ｏ（ ＩＨ’、ベースビーク）　、１８２　（１１１１”−１１！０．３５％）。

’ＲＮＭＲ（３００１１１（ｚ、　ＣＤＣら／ＴＩＳ／δ）　：３．４９（ａ、 　２１Ｎ、　Ｊ＝６＋（ｚ）、２．９８−２．８９（ｍ、　２Ｈ’）、２．３３ −２．２８　（ｍ、２８）、１．９５−１．２２　（ｗ、１７Ｉ（）、０．９０ −０．８６（閣、３８）、。

実施例　１６ １−ベンジル−３−ヒドロキシメチルピペリジン出発物質が３−ヒドロキシメチ ルピペリジンである以外は、上記実施例８に記載したと同じ操作によって製造し た。ＩＲ（ニー１・）・３３４４ｃｍ−’。ＨＲＭＳ　：　Ｃ＋　３１１１　Ｊ Ｏに対する計算値：　２０５．１４６６、実測値＝２０５、１４６６、。

実施例　１７ １−ベンシル−４−ヒドロキシエチルピペリジン塩化ベンゾイル（１３，３ｔｌ 、　０．１１５モル）を、機械的に撹拌しながら、ジクロロメタン中の４−ピペ リジンエタノール（１４，８９，０，１１５モル）および乾燥トリエチルアミン （ｌｈ／、０．１３モル）の０℃の溶液に、０．５時間にわたり滴加した。室温 で１６時間後に、混合物を１．０Ｍ水性ＮａＯＨ（１５０＋ｗｔりで反応停止し 、それから酢酸エチル（１１）で抽出した。有機相を、さらに’ｂｏ（１２５ｍ Ｊり　、それから食塩水（１２５ｍ１）で抽出し、乾ｆｉ（ｉ１ｇｓＯ４）　Ｌ 、濾過しそして真空濃縮した。粗製生成物を、溶離剤としてクロロホルム〜クロ ロホルム中の６％メタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理 することにより精製し、次いで真空濃縮しそして高真空下１００℃で１．５時間 乾燥して粘稠な油（２５，１９，９４％）を得た。ＩＲに−ト）　：　３４０９ ｃｍ−’（ｓ、　ｂｒ）。

１６１３　（Ｓ）。Ｔ（ＲＩＳ　：　Ｃ＋　４Ｒ１ｅＮＯｙに対する計算値：　 ２３３．１４１６、実測値＝２３３、１４１０゜ 実施例　１８ １−（−ブチルオキシカルボニル−４−ヒドロキシエチルピペリジテトラヒドロ フラン（１５ｇ／）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１０，１５９，４７ミ リモル）の溶液を、ＴｎＦ中の４−ヒドロキシエチルピペリジン（５，０９，３ ９ミリモル）および水酸化ナトリウム（１，８６ｑ　。

４７ミリモル）の０℃の溶液に徐々に加えた。室温で２４時間撹拌した後に、混 合物を、水（２００ｔりに注加しそして酢酸エチル（３Ｘ２００ｍ／）で抽出し た。この溶液を、乾燥ＣＭｇ５Ｏｓ）　シ、濾過しそして真空濃縮して無色の油 （９，Ｏｑ　、定量的）を得た。亥１１Ｎ麗Ｒ（３００１１Ｈｚ。

ＣＤＣｂ／　Ｔｌｌ５．　δ）　：　４．１　（ｍ、　２８）、　３．７　（Ｑ 、　２ｎ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　２．７　（ｂｒ　ｔ。

２Ｈ）、１．７　（ｓ、　２Ｈ）、１．４３　（ｓ、　９１１）、１．１２−１ ．００　（■、　３１１）、　１ｌｓｃＩ　：（Ｎｌｌ’、ベース）。

実施例　１９ １−ベンゾイル−４−（ｐ−）ルエンスルホニル）オキシエチルピペリジン ジクロロメタン（５ｂｊり中のｐ−）ルエンスルホン酸無水物（６，０９，１８ ミリモル）の溶液を、ジクロロメタン中の１−ベンゾイル−４−ヒドロキシエチ ルピペリジン（４，３ｑ　、　１８ミリモル）および乾燥トリエチルアミン（２ ，８１／、２ミリモル）の室温の溶液に、１時間にわたり滴加した。２時間後に 、混合物を酢酸エチル（５０ｂ／）でうすめそして順次に、Ｈ２Ｏ（２Ｘ　１０ ０ｍ１）　、冷０．１Ｍ水性１＋Ｃ／！　（１０ｂ／）　、飽和水性Ｎａ１１Ｃ Ｏ３（！００−のおよび食塩水（５０＋＋１）で抽出し、乾燥（ＭｇＳ（Ｌ）し 、濾過しそして真空濃縮した。粗製生成物を、溶離剤として酢酸エチルを使用し てシリカゲル」二でクロマトグラフィー処理することにより精製しそして濃縮し て８１〜８３℃の融点を有する結晶性固体（６，２９，８９％）を得た。

分析値＋　Ｃ２１１１２５ＮＯ４Ｓに対する計￥ｌ値：Ｃ６５，０９Ｈ６，５０ Ｎ　３．６１　８　８．２７実測ｔａ：ｃ　６５．３１　）１　６．７４　Ｎ　 ３．４１　３　８．３０実施例　２０ ｉ−ｔ−プチルオキシ力ルボニルー４−メタンスルホニル号キシエチルピペリジ ン メタンスルホニルクロライド（４，０ｔｌ、　５２ミリモル）を、窒素雰囲気下 で撹拌しながら、ジクロロメタン（１００＋ｉ／）中の１−ｔ−ブチルオキシカ ルボニル−４−ヒドロキシエチルピペリジン（１０，０９，４３，７ミリモル） およびジイソプロピルエチルアミン（７，３ｍ１．５２ミリモル）の０℃の溶液 に徐々に加えた。室温で２４時間後に、混合物を水（４Ｘ　ＬＯＯ＊ｆｆ）　テ 抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ＜）　Ｌ、、ｍ過ｔ、そｂてｍ空ｍ縮して透明な油を得 た。この油は、放置によって結晶化する。融点・６０〜６３℃ｏＭＳＣＩ　＋　 ２５０　（組（４ベース）　、　’ＨＮＭＲ（３００Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣｌ３／ ＴＭＳ、δ）　：４．３　（ｂｒ　ｔ、　２ｔｌ）、　４．１　（ｂｒ　ｄ、　 ２＋Ｉ）、３．０　（ｓ、　３ｔｌ）、　２．７（ｂｒ　ｔ、　２１（）、１． ７−１．Ｘ　（ｍ、１６１（）。

実施例　２１ （Ｅ）−１−ベンジル−４−１：（３−フェニル−２−プロペニルオキシ）メチ ル〕ビベリンン塩酸塩 水素化ナトリウム（０，８０９，２０ミリモル、６０％油分散液）および１−ベ ンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン（４，１９，２，０ミリモル）を、 窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（４０＃７？）中で室温で撹拌した。１ １２ガス発生が止んだ後（約２時間）に、塩化シンナミル（２，８１１１，２０ ミリモル）を加えた。４２時間後に、混合物を２６．５時間加熱還流し、それか ら冷却した。反応を水（４０＠ｌ）で停止し、それから酢酸エチル（２００１１ ）で抽出した。有機相をＬＯ（４０１１ｄ）、食塩水（４０ｓ＋１）で抽出し、 乾燥（ＭｇＳ０４）　ｌ、、濾過しそして真空濃縮する。粗製生成物を、溶離剤 として酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することに より精製し、濃縮しそして蒸留して淡黄色の油（２，７２９，４２％）を得た。

沸点１８８〜１９０℃１０６Ｉ−−ル。ＩＩＲＩｉＳ　：　Ｃｔ２１ｈＪＯに対 するｇｌ算値：　３２１．２０９３、実測値−３２１、２０９４゜ 乾燥ジエチルエーテル中のａ離塩基（２，５６９，８，０ミリモル）の溶液に、 ジエチルエーテル中の１．、ＯＭ　ＩＩＣ／！（８，８ｔｌ、　８．８ミリモル ）を滴加する。速やかに形成した沈殿を濾過によって集め、ジエチルエーテルで すすぎ、そして高真空下で乾燥し、１６２〜１６４℃の融点の塩酸塩（２，５９ ，８８％）を得た。

分析ｍ　：　Ｃ，２１（、Ｎｏ−ＨＣ／に対する計算値：Ｃ７３，８３Ｈ７，８ ９Ｎ　３．９１実測値：Ｃ７３，３５１（７，９１Ｎ　４．００表３は、上記の 実施例２１に記載した操作により製造することのできる追加の実施例を記載する 。

表　３ 実施例 表３（つづき） 実施例 １１！Ａｒ　−ラ（一旦恵旦　Ｒ黒性俸　Ａ３４　ｒ’ｈ　ｒ’ｈｃ＜Ｈ１１１ Ｐｈ　４　Ｃ１３５４−ＣＦ、−トランス　１１１Ｐｈ４　マレエートＰｈ　Ｃ ｌｌ＝ＣＨ ３６Ｐｈトランス　１６１Ｈ４マレエートＣ１Ｉ＝Ｃ１１ ３７Ｐｈトランス　１　１　０　Ｐｈ　２−（Ｒ）　マレエートＣＨ＝Ｃ■ ３３Ｐｈ）ランス　１　１　０　Ｐｈ　２−（Ｓ）　マレエートＣＩｌ＜１１ 表３（つづき） ２２　７０．２９　７．２４　３．７３　６９．９５　７．３１　３．５７　遊 離塩基ＨＲＭＳ。

計算値３３９．１９９８、 実測値３３９．２００１ ２３　１０３−１０８　６７．１４＊　８．９０　４．１２　６７．１６　ｇ、 ４９　４．３１　ネーｎ２゜２４　１５２−１５４　７４．２７　８，１３　３ ．７７　７３．９１　８．１７　３．７４２５　１７０−１７２　７３．３８＊ 　８．１７　３．７２　７３．２８　８．１３　３．７２　’−１／４Ｈ，０２ ６１５４−１５６７６，５４７，４１３，４３７６，３６７，４１３，４３２７ ゴム　７０．２９＊　８．０４　３．７３　７０．７３　７，９５　３．４６　 訃■、０：遊離塩基ｌＴＲｌ５、 計算値３２１．２０９３、 実測値３２１．２０９９ ２８　ゴム　７２．Ｏ１＊　７．９７　３．８２　７１．５６　７．８６　３． ３６　章−０，５＋１ｔＯ；遊離塩基１１ＲＭｓ、 計算値３２１．２０９３、 実測値３２１．２０９７ ２９　６５．１５零　ｇ、１４　３．１？　６５．２１　８，１６　３．８１　 本−１，５Ｈ，０；遊離塩基 ＭＳＣＩ−２９９（ＭＨ’） ３０　１０５−１０７　７１．４６本　８．１９　３．４７　７１．４５　８． ２３　３．９０　訃ｎ、。

３１　１３７−１３８　７０．９０　６．９０　３．３１　７０．８５　６．９ １　３．３３３２　９８−９９　７０．４０　６，６５　３．４２　７０．４７ 　６．５２　３．４１３３　１０９−１１０　７３．９０　６．８２　２．８７ 　７３．７９　６゜６０　２．８３表３（つづき） ３４　１４０−１４２　８４．５９本　７．８６　３．７２　ｇ４．１４　７． ７６　３．３０　＊−遊離塩基３５　１１１−１１３　６２．９７本　６．０２ 　２．７２　６３．２５　５．９０　２．６６　”−０，１０３６油　６６．７ ９零　８．７４　３．１２　６７．１４　ｇ、５２　３．０７　本−ｎｔｏ　： 遊離塩基ＨＫｌ［Ｓ、 計算値３１５．２５６２、 実測値３１５．２５６４ ３７　コム７０．９０　６．９０　３．３１　７目、３　６．８４　３．１．Ｏ １１１Ｍ塩１＆ＨＲＭｓ。

計算値３０７．１９３６、 実ｌｌｌ１値３０７．１９５１ ３３−ｆム７０．９０　６．９０　３゜３１　７０．９６　６．７６　３．２０ 　ａ離塩基）１１？ｌｌｌ５゜計算値３０７．１．９３６、 実測値３０７．１９３９ 実施例　３９ １−フェネチル−４−（（５−フェニル−２−プロピニルオキシ）−エチル〕ピ ペリジン塩酸塩 ヘキサン（３Ｘ　１０＋ｗｌ）ですすいだ水素化ナトリウム（０，９１２ｇ、　 ２３ミリモル、６０％油分散液）および乾燥ジメチルホルムアミド（５ｂｌりを 、窒素雰囲気下で撹拌しなから０℃に冷却した。乾燥ＤＩＦ　（１５ｉＩ）中の １−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ヒドロキシエチルピペリジン（４，３９ ，１９ミリモル）の溶液を、加えそして混合物を１時間撹拌した。３−フェニル プロパルギルクロライド（２，ｂ、　１９ミリモル）を加えそして混合物を２４ 時間加熱還流し７た。冷浸、溶剤を減圧下における蒸留により除去した。残留物 を、酢酸エチルに溶解しそし２て水＜　３　Ｘ　１００１１／）　、食塩水（１ ００＋＋１）　テ抽出し、乾燥（ＩｇＳＯａ）　シ、濾過しそして減圧下で濃縮 した。粗製生成物を溶離剤としてヘキサン中の５％酢酸エチルを使用してシリカ ゲル上でクロマトグラフィー処理することにより精製しそして減圧下で濃縮して 暗色の油として１−【−ブチルオキシカルボニル−４−［（３−フェニル−２− ブロビニルオキシ）エチルコピペリジン（１，０２９，１６％）を得た。

’　ＩＩ　ＮＭＲ（３００１ｉＨ７，ＣＤ（Ｊ、／ＴＭＳ、δ）　：　７．５　 （ｍ、２ｎ）、　７．３　（ｍ、３８）、　４．４（ｓ、２Ｈ）、　４．１　（ ｍ、２Ｈ）、　３．６　（ｔ、２■）、　２．７　（ｂｒ　ｔ　２■）、　１． ８−１．１　（ｔ１６Ｆ＋）。ＭＳＣＩ　：　３４４　（ｌｌＨ’、ベース）。

Ｎ−ｔ−ＢＯＣ中間体（５００菖替、　１．４６ミリモル）を、酢酸エチル中の ３Ｍ塩化水素（Ｉｈ／）と−緒に室温で２時間撹拌し、それから真空濃縮した。

粗製生成物を、溶離剤としてクロロホルム中の３０％メタノールを使用してシリ カゲル上でクロマトグラフィー処理することにより精製しそれから真空濃縮して ４−（（３−フェニル−２−プロピニルオキシ）エチル〕ピペリジン塩酸塩（３ ４０ｍｗ、　８３％）を得た。

１８　ＮＩＩＲ（３００組１ｚ、ＣＤＣｌ＊／ＴＭＳ、δ）＝７．４２−７．３ ０　（ｍ、５Ｈ）、４．３９　（ｓ。

２１１）、　３．６　（ｔ、２１１．Ｊ＝６１１ｚ）、　３．４５　（翫、４１ １）、　２．８５　（ｂｒ　ｔ、　２１１）、１．９−１．６　（＊、８１’ｌ ）。ＭＳＣＴ　：　２４４（計４ベース）。

アミン塩（０，３４９，１，４ミリモル）、臭化フェネチル（０，２６９，１， ４ミリモル）および炭酸カリウム（０，５０ｇ）を、無水のエタノール（５０宵 ｔり中で４８時間加熱還流した。冷浸、混合物を濾過しそして真空濃縮した。粗 製生成物を、溶離剤としてクロロホルム中の１０％メタノールを使用してシリカ ゲル上でクロマトグラフィー処理することにより精製しそして真空濃縮して無色 の油（０，２５ｇ、　５１％）を得た。

ＩＩＩ　ＮＭＲ（３００組ＩＺ、ＣＤＣら／ＴＭＳ、δ）：　７．４５−７．１ ０　（Ｌ　ＩＯＴり、４．３６　（８゜２１１）、　３．６（ｔ、２１１．Ｊ＝ ６１１ｚ）、　３．０４−１．２０　（１，１５Ｈ）。

塩酸塩への変換を初期に記載したように実施して、１３０〜１３３℃の融点を有 する固体を得た。

分析値：　Ｃ，４８，、ＮＯ・Ｈ（ＩＪに対する３１算値・Ｃ７５，２００７， ８３Ｎ　３．６６実測値：Ｃ７５，５０Ｈ７，７７Ｎ　３゜５１実施例　４０ ■−ベンジルー４−［（３−フェニルプロピニルオキ：／）メチルコピペリジン この化合物は、上述【ッた実施例３９の方法を使用して製造した。塩化ベンジル をアミンのアルキル化に対して使用して１２０〜１２３℃の融点を有する固体と して遊離塩基を得た。ＩＩＲＭｓ　：　Ｃ４３１１２ｔＮＯに対する計算値：　 ３３３．２０８４．実測値・３３３．２０９３゜実施例　４１ （Ｅ）−１−ベンジル−４−［（３−フェニル−２−プロペニルオキシ）エチル ］ピペリジンマレイン酸塩 シンナミルアルコール（１，、５２ｑ、　１１．３　Ｅ、リモル）および水素化 ナトリウム（０，５６ｑ、　１４　ミリモル、６０％油分散液）を、窒素の雰囲 気上乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５＠１）中で室温で４５分撹拌した 。水素ガス発生がＩＦ、んだ後に、乾燥ＤＩＩＦ（４ｂ／）中の１−ベンゾイル −４−［（ｐ−トルエンスルホニル）オキシエチルコピペリジン（３，９３９゜ １１．３ミリモル）の溶液を加えそして混合物を１８時間撹拌した。さらに、水 素化ナトリウム（０，５３ｇ）を加えそして反応混合物を２４時間撹拌した。反 応を飽和水性塩化アンモニウム（５０ｉＩりで停止しそして酢酸エチル（５００ ｍｌ）で抽出した。有機相を水（５Ｘ　５０ｉＩ）　、食塩水（５０ｄ）で抽出 し、乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、濾過しそして真空濃縮した。

粗製生成物を、溶離剤としてヘキサジ〜ヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用し てシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することにより精製し、それから真空 濃縮して黄色の油として（Ｅ）−１−ベンゾイル−４−（（５−フェニル−２− プロペニルオキシ）エチル）ピペリジン（２，５５９，６５％）を得た。ＩＲ（ ニート）　：　１６３０ｃｍ−−１’１ＲＩＩＳ：Ｃ２３１１２７ＮＯ２に対す る計算値：　３４９．２０４２゜実測値：　３４９．２０５０゜水素化アルミニ ウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、　２．　ｂｅ、２．１ミリモル）を、窒 素下で撹拌しながら、乾燥Ｔ　ＩＩ　Ｆ中の」二記アミド（０，７２９，２，１ ミリモル）の−７８℃の溶液に４分にわたって滴加した。

３時間後に、反応混合物を徐々に室温に加温した。２１時間後に、セライト■を 反応混合物中でスラリー化し次いで水（２０ｍ１）で冷却した。Ｍ合物をセライ ト［Ｆ］床を通して濾過しそして酢酸エチル（１００ｍｌ）ですすいだ。相の分 離後、有機溶液を、水（２（ｂｆ）　、食塩水（２０＠ｌ）で抽出し、乾燥（Ｍ ｇＳＯ＜）　Ｌ、濾過しそして真空中で濃縮した。粗製の生成物を、溶離剤とし て酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することにより 精製し、そして真空下で濃縮して無色の油として（Ｅ）−４−（（３−フェニル −２−プロペニルオキシ）エチルコピペリジン（０，１８９，２６％）を得た。

’ＨＮ）ＩＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５／ＴＭＳ、　δ）　：　７．４０− ７．１６　（ｓ、　１０１１）、　６．６０　（ｄ。

ｌｆｌ、　Ｊ−１６ＦＩｚ）、　６．２９　（ｄｔ、　ｉｌｌ、　Ｊ＝１６．６ ！’ｌｚ）、　４．１２　（ｄｄ、　２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚj。

３．５１　（ｔ、２１１．Ｊ＝７１１ｚ）、　３．４８　（ｓ、２Ｈ）、　２． ８８−２．８５　（ｍ、２Ｂ）、　２．００−１．２１（曽、９＋１）。ＨＲＩ ＩＳ　：　Ｃ，３１１，。ＮＯに対する計算値：　３３５．２２４９゜実測値＝ ３３５、２２５１゜ テトラヒドロフラン中のマレイン酸（９１ｕ、　０．７８ミリモル）の溶液を、 クロロホルム（３ｔ／）中のアミン（０，２６ｇ、　０．７８ミリモル）の室温 の溶液に加えた。この溶液を真空濃縮しそして高真空下で乾燥して７７〜８０℃ の融点を有するワックス状の固体として塩（０，３５ｖ）を得た。分析用の試料 を、高真空下５６℃で一夜乾燥した。

分析値：半水和物Ｃ＊ＪｔｏＮＯ・ｃ、ｎ４ｏ、・’／ｄｈＯに対して計算１＊ ：ｃ　７０．４１　Ｈ７，４４Ｎ　３．０４実測値：Ｃ７０，６８ｆ（７，６８ Ｎ　２．８９実施例　４２ （Ｚ）−１−ベンジル−４−（（５−フェニル−２−プロペニルオキシ）エヂル 〕ピペリジン ５％パラジウム付硫酸バリウム（２５ｍ＋９）および新しく蒸留した合成キノリ ン（２５ｕ）を含有するメタノール（２５＠ｌ）中の１−【−ブチルオキシカル ボニル−４−［（３−フェニル−２−プロピニルオキシ）エチル］ピペリジノ（ ０，５０９，１，５ミリモル）の溶液を、室温で１気圧の水素下で、計算量の水 素が吸収されるまで撹拌した。それから、混合物をセライト■床を通して濾過し 、すすぎそして真空濃縮して小量の過還元された物質を含有する（Ｚ）　−１− 、ｔ−ブチルオキシ−カルボニル−４−［（３−フェニル−２−プロペニルオキ シ）エチルコピペリジン（０，５０ｇ）を得た。

粗製生成物をＮ−説護しそして標準条件下で塩化ベンジルでＮ−アルキル化した 。粗製生成物を、溶離剤としてクロロホルム中の２０％メタノールを使用してシ リカゲル上でクロマトグラフィー処理することにより精製しそれから濃縮して６ ８〜７０℃の融点を有する固体（０、ｌｈ）を得た。ＭＳＣＩ　：　３３６　（ Ｍｌ”ベース）。

本発明の化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し得る塩は、選択的シグマ 受容体アンタボニス］・活性を有しそして一方においては、標準のドパミン受容 体アンタゴニスト抗精神病薬の典型的な運動疾患の副作用を有しておらず、向精 神性、特に良好な期間抗精神病活性を有している。これらの化合物は、また、フ ェンシフリジン（ＰＣＰ）のような精神異常発現薬の解毒薬としておよび抗ジス キネンア薬としても有用である。

雄のハートレーモルモット（２５０〜３００ｇ、　チャーレスリバー）を断頭に よって犠牲にした。脳膜をＴａｇの方法（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、、＾ｃａｄ、 　Ｓｃｉ。

ＵＳ＾８０　：　６７０３−６７０７．１９８３）によって製造した。全編を、 ＢｒｉｎｋｍａｎｎＰｏｌｙｔｒｏｎ　（ｓｅｔｔｉｎｇ　８）を使用して水冷 ０．３４Ｍシュクロースの１０Ｖｏｌ　（重量／容量）中で均質化（２０秒）し た。この均質化物を、９２０×９で１０分遠心分離した。上澄液を、４７．０Ｏ ＯＸ　９で２０分遠心分離した。得うレタ膜ヘレットヲ、５ｈＭ　ト！Ｊ　スＨ ＣＩ（ｐＨ７、４）　１０　Ｖｏｌ（もとの重量／容１１）中で再懸濁しそして ３７℃で４５分培養して結合した内因性リガンドを減成および解離した。それが ら、膜を　４７．０００×９で２０分遠心分離しそして５０ｍ１ｌ　）リス１ｌ ｃｌ（脳当り５０＠ｌ）中で再懸濁した。

膜製造物の一部０．５＠ｌを、１１Ｉｌノ最終容１ｔ（７）５０ｗｋｌ）す７． ｎＣ１（ｐＨ７，４）中テ未標識薬剤および１　ｎ１ｌ（＋）−（’Ｈ）ＳＫＦ 　１０．０４７を使用シテ培養した。１０μｍ１（＋）−３ＫＦ　１０．０４７ の存在下において非特異的結合を測定した。（＋）−（３Ｆｌ）ＳＫＦ　１０． ０４７１：対すル見掛の解離定数（Ｋｄ）　ハ、５０ｕＭである。室温で４５分 の培養後に、試料を負圧下でワットマンＧＦ／Ｃガラスフィルターを通して急速 に濾過しそして氷冷トリス緩衝液（５Ｍｌ）で３回洗浄した。

ＩＣ，。をｌｏｇ−１ｏｇｉｔプロットがら計算した。見掛のＫｆを、式Ｋｉ＝ ＩＣｉｏ／　［１＋　（Ｌ／にｄ）　）　（４）　（式中、Ｌは放射線リガンド の濃度でありモしてＫｄは、その解離定数である）から計算した。データは、表 ４に示される通りである。

ドパミン受容体結合 シグマ受容体結合に対して記載した方法によって、膜を、モルモットの線条から 製造した。それから、この膜を、５０ｍトリスＨＣＩ（１つの脳当り９ｍ＋１） に再懸濁した。

膜製造物の一部０．５＠ｌを、５０＋ｍＭ　）　！Ｊ　ス■ｃＬ　１２０１１Ｍ ＮａＣｌオヨヒ１ａｎｌ　ＨｇＣｂを含有するｌ　＋ｗｌ（ｐＨ７，７）の最終 客員中で未標識薬剤および０、１５ｕＭ（”Ｈｌｌスピロンを使用して培養した 。非特異的結合をｌｏＯｎＭ（＋）−ブタクラモルの存在下で測定した。３７℃ で１５分の培養後に、試料を、負圧下でワットマンＧＦ／Ｃガラスフィルターを 通して急速に濾過しそして水冷結合緩衝液（５ｍｌ＞で３回洗浄した。

ＩＣ，。を、ｌｏｇ−１ｏｇｉｔプロットから計算した。

見掛のＫｉは、式Ｋｉ＝ＩＣ，。（１＋　（Ｌ／Ｉｄ）　）　（４）　（式中、 Ｌは放射線リガンドの濃度でありモしてＫｄはその解離定数である）から計算し た。

データは、表４に示す通りである。

表４におけるデータは、典型的な抗精神病薬であるハロペリドールは、シグマお よびドパミン受容体の両方に対して強力な結合親和力を有することを示す。ハロ ペリドールのこの結合プロフィルは、治療活性ならびにドパミン受容体の拮抗作 用により起る運動副作用に反映する。これに反して、表４に示された本発明の実 施例の化合物は、ドパミン受容体に結合することなしにシグマ受容体に対して強 力な且つ選択的な結合親和力を示す。それ故に、これらの化合物は、普通ハロペ リドールおよびドパミン受容体アンタゴニストである他の典型的な抗精神病薬に より起る錐体外路症状を生ずることは考えられない。

表４ 受容体結合 実施例 ハロペリドール　＋＋＋　＋十＋ ４２　４２　＋　＋　− 生体内検査 これは、Ｙｅｎ等（＾ｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｗａｃｏｄｙｎ、　１２３ ：　１７９＝１８５．１９５９）およびＪａｎｎｓｅｎ等（Ｊ、　Ｐｈａｒ曽ａ ｃｏ１．　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　１２９：　４７１−４７５．１９６０１の方 法の変形法である。雄のＢａ１ｂ／Ｃマウス（チャーレスリバー）を使用した。

プラスチックかご（１１，５ｘ５．７５ｘ　６吋）における２週間の隔離後、隔 離したラットを有するかごの中に普通のグループ−収容したラットを最高３公人 れておくことによってマウスを攻撃に対して選択した。侵入者を一貫して攻撃し ない隔離したマウスは、コロニーから除去した。

薬剤の試験は、隔離したマウスを試験薬剤または標準物質で処理することにより 実施した。経口的方法で試験薬剤を投与した１５分後に、−匹の隔離したマウス をその収容かごから取出しそして他の隔離したマウスの収容かごに入れた。評点 は、それぞれに対して応答があるかまたはないかである。最高３分を攻撃に対し て可能にしそして対は攻撃があったら直ぐに分離する。収容かごおよび侵入ラッ トの選定は、それぞれの試験に対して無作為であった。マウスは、少なくとも処 理間の３日の流出期間を使用して、１週間に２回処理しそして試験した。

表５に示されるように、ハロペリドールおよび実施例２１および２５の化合物は 、すべて向精神性を示す隔離−誘発攻撃行動の阻止に有表５ ハロペリドール　＋＋＋ ＊　ＥＤ５ｏ（ｓ＋ｇ／＆ｇ）　：　＜１０（＋＋＋）。

ｌｔ−２０（＋十）、　２ｌ−７０（＋）、＞７０（−）。

投与形態 １日当りの投与量は、１ｍｑ〜２０００ｍｖの範囲にある。普通投与に適した投 与形態（組成物）は、組成物の全体の重量を基にして活性成分０．５〜９５重量 ％を含有する。

活性成分は、固体の投与形態、例えばカプセル、錠剤および粉剤として、または 液状の投与形態、例えばエリキサ−、シロップおよび懸濁液として経口的に投与 することができる。それは、また、滅菌された液状投与形態で非経口的に投与す ることもできる。

ゼラチンカプセルは、活性成分および粉末状の担体、例えばラクトース、シュク ロース、マンニトール、殿粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸などを含有する。同様希釈剤を使用して圧縮された錠剤を製造する ことができる。錠剤およびカプセルは、一定の時間にわたって医薬を連続的に放 出させるために、持続された放出の製品として製造することができる。圧縮した 錠剤は、不快な味を遮蔽するためにおよび錠剤を大気から保護するために糖被覆 またはフィルム被覆することができるまたは胃腸管における選択的崩壊のために エンテリツク被覆することができる。

経口的投与用の液状の投与形態は、患者の許容を増大させるために、着色剤また は風味料を加えることができる。

一般に、水、適当な油、生理的食塩水液、水性デキストロース（グルコース）お よび関連した糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール のようなグリコールが、非経口的溶液に適した担体である。非経口的投与用の溶 液は、好ましくは活性成分の水溶性塩、適当な安定剤および必要に応じて、緩衝 物質を含有する。単独または混合された酸層硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム またはアスコルビン酸のような抗酸化剤が適当な安定剤である。

また、クエン酸およびその塩およびナトリウムＥＤＴ＾を使用される。

さらに、非経口的溶液は、ベンズアルコニウムクロライド、メチル−またはプロ ピル−パラベンおよびクロロブタノールのような防腐剤を含有することができる 。

適当な医薬担体は、この分野における標準参考書であるＲｅｍｉｎｇ−ｔｏｎ’ ｓ　ｒ’ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、＾、０ｓｏ１．に記 載されている。

悶Ｉ謹喜親番 フロントページの続き （７２）発明者　タム、サンプ・ウィリアムアメリカ合衆国プラウエア用　１９ ８０７．ホッケシン、ステラ　ドライブ４４３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、 ｎは、０、１または２であり； ｐは、０または１であり； ｍは、１、２または３であり； Ｘは、−Ｃ≡Ｃ−またはＲ１Ｃ＝ＣＲ２（シスまたはトランス）であり； Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルまたはフェニ ルであり； Ａｒは、場合によっては、個々に、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＨ、１〜４個 の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、１〜４個の炭素原子 のヒドロキシアルキル、▲数式、化学式、表等があります▼、またはＳ（Ｏ）ｑ Ｒ５（式中、ｑは、０、１または２である）から選択された１〜５個の置換分に より置換されていてもよいナフチルまたはフェニルであり；Ｒ３およびＲ４は、 独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルまたはフェニルであり； Ｒ５は、１〜４個の炭素原子のアルキルまたはフェニルであり；Ｒは、Ｈ、１〜 ５個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、Ａｒ１（Ａ ｒ１はフェニルまたはナフチルである）または−ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７であり；そし てＲ６およびＲ７は、独立してＨまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり； 但し、ｎ＝０である場合は、側鎖は環の２−位に位置していない〕 を有する化合物またはこれらの化合物の医薬的に許容し得る塩。 ｎおよびｐが１である請求項１記載の化合物。 ｎが１〜３である請求項１または２記載の化合物。 Ｒがフェニルである請求項１、２または３記載の化合物。 Ｘがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項１、２、３または４記載の化合物。 ６．Ａｒがフェニル、ｐ−Ｆ−フェニルまたはｐ−ＣＦ３−フェニルである請求 項１、２、３、４または５記載の化合物。 ７．側鎖がピペリジン環に対して４−位に結合している請求項１、２、３、４、 ５または６記載の化合物。 ８．（Ｅ）−１−ベンジル−４−〔（３−フェニル−２−プロペニルオキシ）メ チル〕ピペリジンである請求項１記載の化合物。 ９．（Ｅ）−１−ベンジル−４−｛〔３−（４−フルオロ）フェニル−２−プロ ペニルオキシ〕メチル｝ピペリジンである請求項１記載の化合物。 １０．（Ｅ）−１−フェネチル−４−〔（３−フェニル−２−プロペニルオキシ ）メチル〕ピペリジンである請求項１記載の化合物。 １１．（Ｅ）−１−（３−フェニル）−プロピル−４−〔（３−フェニル−２− プロペニルオキシ）メチル〕ピペリジンである請求項１記載の化合物。 １２．（Ｅ）−１−ベンジル−４−｛〔３−（４−トリフルオロメチル）フェニ ル−２−プロペニルオキシ〕メチル｝ピペリジンである請求項１記載の化合物。 １３．適当な医薬担体および請求項１記載の化合物の精神病阻止量からなる医薬 組成物。 １４．適当な医薬担体および請求項２記載の化合物の精神病阻止量からなる医薬 組成物。 １５．適当な医薬担体および請求項３記載の化合物の精神病阻止量からなる医薬 組成物。 １６．適当な医薬担体および請求項４記載の化合物の精神病阻止量からなる医薬 組成物。 １７．適当な医薬担体および請求項５記載の化合物の精神病阻止量からなる医薬 組成物。 １８．適当な医薬担体および請求項６記載の化合物の精神病阻止量からなる医薬 組成物。 １９．適当な医薬担体および請求項７記載の化合物の精神病阻止量からなる医薬 組成物。 ２０．適当な医薬担体および請求項８記載の化合物の精神病阻止量からなる医薬 組成物。 ２１．適当な医薬担体および請求項９記載の化合物の精神病阻止量からなる医薬 組成物。 ２２．適当な医薬担体および請求項１０記載の化合物の精神病阻止量からなる医 薬組成物。 ２３．適当な医薬担体および請求項１１記載の化合物の精神病阻止量からなる医 薬組成物。 ２４．適当な医薬担体および請求項１２記載の化合物の精神病阻止量からなる医 薬組成物。 ２５．請求項１記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することからなる精神病 を阻止する方法。 ２６．請求項２記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することからなる精神病 を阻止する方法。 ２７．請求項３記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することからなる精神病 を阻止する方法。 ２８．請求項４記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することからなる精神病 を阻止する方法。 ２９．請求項５記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することからなる精神病 を阻止する方法。 ３０．請求項６記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することからなる精神病 を阻止する方法。 ３１．請求項７記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することからなる精神病 を阻止する方法。 ３２．請求項８記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することからなる精神病 を阻止する方法。 ３３．請求項９記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することからなる精神病 を阻止する方法。 ３４．請求項１０記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することからなる精神 病を阻止する方法。 ３５．請求項１１記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することからなる精神 病を阻止する方法。 ３６．スキーム Ａｒ−Ｘ−ＣＨ２−Ｙ（ＩＩＩ）＋▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ） 塩基→溶剤▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｙは、ハライド、 アリールスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシまたはハロアルキルスル ホニルオキシからなる群から選択された離脱基でありそしてＸ、ｎ、ｐ、ｍおよ びＲは、請求項１に定義した通りである〕にしたがって、（ａ）式（ＩＩ）の化 合物を不活性溶剤中で塩基で処理し、そして（ｂ）約−７８℃〜約１００℃の範 囲の温度で、工程（ａ）の生成物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて請求項１ 記載の化合物を生成させることからなる請求項１記載の化合物（但し、ＸはＣ≡ Ｃでない）の製法。 ３７．塩基がアルカリ金属の水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド、アルカ リ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド、アルキルアルカリ金属化合物または アルキルアルカリ土類金属ハライドからなる群から選択されたものである請求項 ３６記載の方法。 ３８．溶剤が４〜１０個の炭素原子のジアルキルエーテル、ジアルキルホルムア ミド、環状アミドまたは環状ジアルキル尿素からなる群から選択されたものであ る請求項３６記載の方法。 ３９．スキーム Ａｒ−Ｘ−ＣＨ２−Ｙ（ＩＩＩ）＋▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ） 塩基→溶剤（Ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）↓Ｚ＝（ＣＨ２）ｍ −１Ｒ；還元剤不活性溶剤▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、反 応温度は、約−７８℃〜約１００℃の範囲にあり、Ｙは請求項３６において定義 した通りでありそしてＸ、ｎ、ｐおよびｍは請求項１において定義した通りであ る〕にしたがって、（ａ）不活性化現窒素を有する式（ＩＶ）の化合物を不活性 溶剤中で塩基で処理し、 （ｂ）工程（ａ）の生成物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（Ｖ）の化合 物を生成させ、 （ｃ）工程（ｂ）の生成物〔Ｚは（ＣＨ２）ｍ−１Ｒであり、ＲはＨ、１〜５個 の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭 素原子のアルケニルまたはＡｒ１（Ａｒ１はフェニルまたはナフチルである）で あり、ｍは１〜３（但しＲがＡｒ１である場合はｍ＝２）である〕 を不活性溶剤中で還元剤と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることからなる請求 項１記載の化合物の製法。 ４０．スキーム （Ｖ）窒素の脱保護→▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）▲数式、化学 式、表等があります▼（Ｉ）←▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）↓ 塩基溶剤（式中、Ｚはアルコキシまたはアリールオキシである）によって、工程 （ｂ）の生成物を脱保護して式（ＶＩ）の化合物を生成させ、それからこの化合 物を、不活性溶剤中において塩基の存在下で式（ＶＩＩ）の化合物と反応させる ことによりアルキル化して式（Ｉ）の化合物を得ることからなる請求項３９記載 の方法。 ４１．塩基がアルカリ金属の炭酸塩、トリアルキルアミン、多環状ジアミン、ア ルカリ金属の水素化物、アルカリ金属、ジアルキルアミド、アルカリ金属ビス（ トリアルキルシリル）アミド、アルキルアルカリ金属化合物またはアルキルアル カリ土類金属ハライドからなる群から選択されたものである請求項３９または４ ０記載の方法。 ４２．溶剤が４〜１０個の炭素原子のジアルキルエーテル、ジアルキルホルムア ミド、環状アミドまたは環状ジアルキル尿素、１〜６個の炭素原子の低級アルキ ルアルコールまたはハロ炭化水素からなる群から選択されたものである請求項３ ９または４０記載の方法。 ４３．還元剤がアルカリ金属アルミニウム水素化物、またはアルカリ金属アルコ キシーアルミニウム水素化物からなる群から選択されたものである請求項３９記 載の方法。 ４４．スキーム Ａｒ−Ｘ−ＣＨ２−Ｙ（ＶＩＩＩ）＋▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ ）塩基→溶剤▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒ、Ｘ、ｎおよびｐは請求項１において定義した通りでありそしてＹ は請求項３６において定義した通りである）にしたがって、 （ａ）式（ＶＩＩＩ）のアルコールを不活性溶剤中で塩基で処理し、そして （ｂ）工程（ａ）の生成物を式（ＩＸ）の化合物と反応させて式（Ｖ）の化合物 を生成させることからなる式（Ｖ）の中間体の製法。