JPH07502256A

JPH07502256A - 抗生物質化合物

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Publication number: JPH07502256A
Application number: JP4506957A
Authority: JP
Inventors: ベッツ，　マイケル　ジョン; ブリュールト，　グロリア　アン
Original assignee: ゼネカ　リミテッド; ゼネカ　ファルマ
Priority date: 1991-04-08
Filing date: 1992-04-02
Publication date: 1995-03-09
Anticipated expiration: 2016-04-23
Also published as: WO1992017479A1; CA2107675A1; ES2121576T3; DE69226951T2; EP0584085A1; EP0584085B1; JP3159984B2; AU1435892A; ATE170861T1; DE69226951D1; GB9107363D0; CA2107675C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗生物質化合物本発明は、カルバペネムおよび特にジヒドロキシベンゼンまたは類縁基を含有するその化合物に関する。

更に、本発明は、該カルバペネム化合物の製造法、該カルバペネム化合物の中間体、治療剤としての該カルバペネム化合物の使用および該カルバペネム化合物を含有する医薬調剤に関する０本発明の化合物は、抗生物質であり、例えばヒトを含めた哺乳動物における細菌による感染症の処置において、従来、抗生物質で処置された任意の疾病の処置に使用できる。

カルバペネムは、まず、１９７４年に発酵培地から単離され、広域スペクトルの抗菌活量を有することが見出された。この発見以来多くの研究は、新規のカルバペネム誘導体を創造し、多数の特許および科学論文が公開された。

市販されている第１の、これまでは唯一のカルバペネムは、イミベネム（Ｎ−ホルムイミドイルチェンアミシン）である、前記化合物は、抗菌活量の広域スペクトルを有する。

本発明は、特にシュードモナス・アエルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の菌株およびイミベネムに対する耐性を示している前記生物の菌株に抗する特に良好な抗菌活量を有する化合物を提供する。更に、本発明の化合物の多くは、有利な薬物動態学を示す。

本発明に記載されたカルバペネム誘導体は、一般に認められている半ば体系化された命名法により命名されている：本発明によれば、式（■）：Ｒ１は、１−ヒドロキシエチル基、ｌ−フルオロエチル基またはヒドロキシメチル基を表し；Ｒ１は、水素原子または０１〜Ｃ，アルキル基を表し。

Ｒ１およびＲ′は、オルト位では互いに関連しており、この場合、Ｒ１およびＲ “は、それぞれ独立にヒドロキシ基を表すかまたはその生体内で加水分解可能なエステルを表し：但し、ベンゼン環は、場合によっては更に置換されている〕、で示される化合物またはその製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分解可能なエステルが得られる。

有利なＲ１は、１−ヒドロキシエチル基である。

Ｒ８は、水素原子を表すかまたはＣ３〜ｃ４アルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基およびｎ−ブチル基を表す、有利なＲ１は、水素原子またはメチル基を表し、特にＲ１は、メチル基を表す。

Ｒ３は、ヒドロキシ基を表すかまたはその生体内で加水分解可能なエステルを表す、Ｒ４は、ヒドロキシ基を表すかまたはその生体内で加水分解可能なエステルを表す。

生体内で加水分解可能なエステルは、ヒトの体内での加水分解により、親ヒドロキシまたはカルボキシ化合物を生じるような製薬学的に認容性のエステルである。この種のエステルは、被験化合物を、例えば試験動物へ静脈により投与し、引続き、試験動物の体液を検査することによって確認することができる。ヒドロキシ基のために適当な生体内で加水分解可能なエステルは、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ピバロイルオキシ基、０１〜Ｃ４アルコキシカルボニルオキシ基、例えばエトキシカルボニルオキシ基、フェニルアセトキシ基およびフタリジル基を包含する。カルボキシ基のために適当な生体内で加水分解可能なエステルは、Ｃ３〜Ｃ，アルコキシメチルエステル、例えばメト・キシメチル−〇Ｉ〜ＣＩアルカノイルオキシメチルエステル、例えばピパロイルオキシメチル；ｃ、〜Ｃ，シクロアルコキシカルボニルオキシ０１〜Ｃ，アルキル、例えば１−シクロへキシルオキシカルボニルオキシエチル；１．３−ジオクソレンー２−オニルメチルエステル１例えば５−メチル−１，３−ジオクソレンー２−オニルメチル；フタリジルエステルおよびＣ３〜Ｃ，アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−エトキシカルボニルオキシエチルを包含し、かつ本発明の化合物中の任意のカルボキシ基において形成されてもよい。

有利に、ＲｊおよびＲ４は、同じものを有し、がっ双方ともヒドロキシ基であるかまたは双方とも生体内で加水分解可能なエステルであり、例えば双方ともアセトキシ基またはピパロイルオキシ基である。

前記のようにベンゼン環は、場合によっては更に置換されている。特に場合による置換基は、Ｃ３〜Ｃ，アルキル基、例えばメチル基、エチル基またはイソプロピル基、ハロゲン原子、例えば塩素原子、臭素原子またはフッ素原子；ヒドロキシｃ１〜ｃ４アルキル基、例えばヒドロキシメチル基またはヒドロキシエチル基；アミノ基：ニトロ基；Ｃ１〜ｃ４アルコキシ基、例えばメトキシ基またはエトキシ基：カルボキシＣＩ’＝　Ｃ−アルキル基、例えばカルボキシメチル基またはカルボキシエチル基：０１〜Ｃ４アルカノイルアミノ基、例えばアセトアミド基；Ｎ−アルキル−Ｎ−Ｃ，〜Ｃ，アルカノイルアミノ基；トリフルオロメチル基；カルボキシ基；カルバモイル基；０１〜Ｃ４アルキルカルバモイル基、例えばメチルカルバモイル基；ジーＣ１〜Ｃ，アルキルカルバモイル基、例えばジー［Ｎ−エチルコヵルバモイル基；シアノ基ｉｃ＋〜ｃ４アルカンスルホンアミド基、例えばメタンスルホンアミド基；ｃ、〜ｃ４アルカノイル基、例えばアセチル基：ｃｌ〜ｃ４アルカノイルオキシ基：例えばアセトキシ基またはプロピオンオキシ基；Ｃ２〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基；ｃ、〜ｃ４アルキルチオ基、例えばメチルチオ基、ＣＩ”””　Ｃａアルカンスルフィニル基、例えばメタンスルフィニル基；ｃ、〜ｃ４アルカンスルホニル基、例えばメタンスルホニル基：ｃ、〜ｃ４アルケニル基、例えばアリル基またはビニル基；ヒドロキシイミノメチル基（ＮＯＮ＝ＣＨ−）；　Ｃ＋　〜Ｃ，アルコキシイミノメチル基、例えばメトキシイミノメチル基ニアミノスルホニル基；ＮＣ＋〜ｃ４アルキルアミノスルホニル基、例えばＮ−メチルアミノスルホニル基：およびジー［Ｎ−Ｃ，〜Ｃ，アルアルキルミノスルホニル基、例えばジー［Ｎ−メチルコアミノスルホニル基を包含する。

ベンゼン環のための有利な場合による置換基は、フッ素、臭素、塩素、シアノ、ニトロ、カルボキシメチル、ヒドロキシ、ジー［Ｎ−メチルカルバモイル基スニルおよびメトキシカルボニルである。

当業者は、ベンゼン環が、同じかまたは異なっていてよい場合による置換基３個までが可能であることを理解できる。一般には、場合による置換基２個までが選択される。

本発明は、他に記載した場合を除いて、式（Ｉ）の化合物の全てのエビ異性体形、ジアステレオ異性体形および互変体形に及ぶ、この場合、式中では；１つの結合が楔形結合として表されている場合には、このことは、三次元において、この結合は、紙面の表側に突き出していることを表し、１つの結合が破線結合として表されている場合には、三次元において、紙面の裏側に突き出していることを表す０式（１）の化合物は、光学活性の多数の別の中心を、即ち：基Ｒ１中（Ｒ１が１−ヒドロキシエチル基または１−フルオロエチル基を表す場合）：６位：１位（Ｒ１がＣ３〜Ｃ，アルキル基を表す場合）、およびピロリジン環・中の２′ 位および４′位に有する。

有利な化合物は、β−ラクタム陽子が、互いに相関的にトランス配置にあるものである　Ｒ１が１−ヒドロキシエチル基またはｌ−フルオロエチル基を表す場合には、８−置換基がＲ−配置を有することが有利である。従って、化合物の有利な種類は、式（ＩＩ＋）　：で示される化合物、その製薬学的に認容性の塩および生体内で加水分解可能なエステルであり、この場合、Ｒ：、Ｒ３およびＲ４は、前記により定義されたものと同様のものであり、かつベンゼン環は、更に場合によっては置換されている。

この場合、式中では；１つの結合が楔形結合として表されている場合には、このことは、三次元において、この結合は１紙面の表側に突き出していることを表し、１つの結合が破線結合として表されている場合には、三次元において、紙面の裏側に突き出していることを表す。

Ｒ１が、Ｃ５〜Ｃ，アルキル基、例えばメチル基を表す場合には、化合物はＩＲ配装の形であることが有利である。

本発明の化合物の特に有利な種類は、式（ＩＶ）　：〔式中、Ｒ３およびＲ４は、前記により定義されたものを表し、Ｒ′およびＲ６は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルボキシメチル基、メタンスルホニル基、ジー［Ｎ−メチル］カルバモイル基、ジー［Ｎ−エチルコアミノスルホニル基およびヒドロキシ基を表す〕で示される化合物である。有利に、ベンゼン環は、アミド結合基に関連して３位および４位で、Ｒ１およびＲ４によって置換されている。ベンゼン環のための詳細な置換パターンは、次のものを包含する：３．４−ジヒドロキシベンゼン、３．４−ジヒドロキシ−５−ブロモ−ベンゼン、２．５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシベンセン、３，４．５ −）、ジヒドロキシベンセン、３゜４−ジヒドロキシ−６−メトキシカルボニルベンゼン、３．４−ジヒドロキシ−５−シアノベンゼンおよび３゜４−ジヒドロキシ−６−ジ［Ｎ−エチルコアミノスル本発明の詳細な化合物は、（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）カルバペネム−３−カルボン酸：（ＩＲ，５Ｒ，６３，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（５−シアノ− ３，４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン４−イルチオ）　−６ −（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；（５Ｒ，６３，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（５−ブロモ−３，４ −ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）カルバペネム−３−カルボン酸；（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；（ＩＲ，５Ｒ，６３，８Ｒ，２’　Ｓ、４ ’　５）−２−（２−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸：（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）＝６−（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ） −６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（５−ブロモー３．４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６ −（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸：（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（５−Ｎ−メトキシイミノメチル−３，４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン− ４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３ −カルボン酸；（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（６−メドキシカルポニルー３，４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸：（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（６−カルポキシー３．４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ） −６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸：および（ＩＲ，５Ｒ，６３，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（６−ジー（Ｎ −エチル）アミノスルホニル−３，４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ｌ−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。

適当な塩は、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩および燐酸および硫酸を用いて形成された塩を包含する。他の実施態様の場合、適当な塩は、塩基性塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチルアミンまたはアミノ酸、例えばリシンである。

困難を回避するためには、充填された官能基の数および型および対イオンの原子価に応じて、２個または３個の塩を形成する対イオンが存在していてもよい。

本発明による化合物またはその製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分解可能な前駆物質は、ヒトを含めた唾乳動物の治療学的処置、特に感染症の治療に使用するために、通常、標準の製薬学的実地面により、医薬調剤として調製される。

従って、他の実施態様の場合、本発明によれば、式（１）の化合物またはその製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分解可能なエステル並びに製薬学的に認容性の担持剤からなる医薬調剤が得られる。

本発明の医薬調剤は、常法により、例えば経口、直腸または腸管外投与によって処置することが望ましいような疾病症状に投与することができる。前記の目的のために、本発明の化合物は、公知技術水準の方法によって１例えば錠剤、カプセル剤、水性または油性の：１１液または懸濁液、乳濁液、分散可能な粉末剤、坐剤および滅菌された注射可能な水性または油性の溶液または！！濁液の形に調製されてもよい。

本発明の化合物以外に、本発明の医薬調剤は、他の臨床的に有用な抗菌＊Ｊ　（例えば、他のβ−ラクタムまたはアミノグリコシド）、β−ラクタマーゼの阻害剤（例えば、クラプランａり、尿細管閉鎖剤（例えば、プロベネシド）、代謝酵素の阻害剤（例えば、ベブチターゼの阻害剤、例えばシラスタチンのようなＺ− ２−アシルアミノ−３−置換プロペン酸エステル）およびＮ−アシル化アミノ酸（欧州特許出願公開第１７８９１１号明細書も見よ）から選択された１つまたはそれ以上の公知の薬剤を含有するかまたは一緒に投与してもよい。

本発明の適当な医薬調剤は、単位投与ｉで経口投与に適当な１つの形、例えば、本発明の化合物１００ｍｇ−ｔｇを含有する錠剤またはカプセル剤である。

本発明の有利な医薬調剤は、静脈内注射、皮下注射または筋肉注射に適当な１つ、例えば本発明の化合物１〜５０　ｗ　／　ｗ％を含有する滅菌された注射可能な組成物である。

本発明の医薬調剤は、通常、細菌によって引き起こされる感染症を撲滅するためにヒトに投与され、イミベネムに使用されたのと同じ一般的方法で、イミベネムの臨床的使用に関して本発明の化合物の有効性の用量水準により許容しうるちのである。従って、各患者は、本発明の化合物の０．０５〜５ｇ％好ましくは０゜１〜２．５ｇの一日の静脈内、皮下または筋内用量を摂取し、この場合、組成物は、−日当り１〜４回、好ましくは一日ｌまたは２回投与される。静脈内、皮下および筋内用量は、１回注射を用いて投与されてもよい１選択的に、静脈内用量は、連続的注入によって一定時間に亘って投与されてもよい１選択的に、各患者は、−日の腸管外用員とほぼ当量である一日の経口用量を投与される。従って、適当な一日の経口用量は、本発明の化合物０．０５〜５ｇであり、この場合、組成物は、−日当り１〜４回投与される。

もう１つの実施態様によれば、本発明は１式（１）の化合物またはその製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分解可能なエステルを製造するための方法を提供し、この方法は、式（Ｖ）：〔式中、Ｒ情よ、前記により定義されたものと同様のものであり；　Ｒ”は、基Ｒ１または１−（保護されたヒドロキシ）エチル基を表し、Ｒ”は、水素原子またはカルボキシ保護基を表し；Ｒ１２は、水素原子またはアミノ保護基を表し：Ｐ１およびＰｌは、それぞれ独立にヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基を表し、（Ｘ）、は、同一かまたは異なっていてよい場合による置換基３個までを代表し、但し、少なくとも１つの保護基が存在する〕で示される化合物を脱保護し一次に、必要な場合には。

（ｉ）製薬学的に認容性の塩を形成し、（１１）エステル化し、生体内で加水分解可能なエステルを形成することからなる。

式（Ｖ）の化合物は、新規のものであり、かつ本発明の他の実施態様を形成する。

保護基は、一般に、文献に記載されているかまたは熟練した化学者に、当該の基の保護に適当であると知られている基の全てから選択されてもよく、常法によって導入されてもよい。

保護基は、文献に記載されているかまたは熟練した化学者に、当該の保護基の除去に適当であると知られている全ての常法によって除去されてもよく、この場合、この種の方法は、分子中のどこがの基の最小の障害を伴って保護基の除去に影響を及ぼすように選択されている。

保護基の詳細な例は、有利に以下に記載されており、この場合、“低級“というのは有利に使用される基が炭素原子１〜４個を有している基を表す、前記の例が全体を網羅していないことは、理解される。保護基の除去のための方法の詳細な例が、以下に記載されている場合には、前記の例が全体を網羅していないことは、理解される。詳細に記載されなかった保護基の使用および脱保護の方法は、勿論、本発明の範囲内にある。

カルボキシ保護基は、エステルを形成する脂肪アルコールまたは芳瞥脂肪アルコールまたはエステルを形成するシラノールの残基であってもよい（この場合、記載されたアルコールまたはシラノールは、好ましくは炭素原子１〜２０個を含有する）。

カルボキシ保護基の例は、線状または分枝鎖状の（ＣＩ−Ｃ＋　−）アルキル基（例えば、イソプロピル基。

ｔ−ブチル基）：低級アルコキシ低級アルキル基（例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、イソブトキシメチル基）、低級脂肪アシルオキシ低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル基、プロビオニルオキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、ピパロイルオキシメチル基）、低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル基、ｌ−エトキシカルボニルオキシエチル基）；アリール低級アルキル基（例えば、ｐ−メトキシベンジル基＋０−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基およびフタリジル基）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリル基およびｔ−ブチルジメチルシリル基）；ジアリール（低級アルキル）シリル基（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリル基）；トリ（低級アルキル）シリル低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル基）　；および（Ｃｔ〜Ｃｓ　）アルケニル基（例えば、アリル基およびビニルエチル基）を包含する。

カルボキシル保護基を除去するのに特に適当な方法は、例えば、酸−１塩基−１金属−または酵素的に接触反応した加水分解、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基には水素添加、および０−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基には光分解を包含する。

ヒドロキシ保護基の例は、低級アルケニル基（例えば、アリル基）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル基）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ− ブトキシカルボニル基）、低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル基）　ニアリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンゾイルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、０−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基）；トリ低級アルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル基、し−ブチルジメチルシリル基）およびアリール低級アルキル基（例えば、ベンジル基）を包含する。

更に、隣接した炭素原子上で置換したヒドロキシ基、例えばカテコールの一部分は、環式シリルエーテルの形で保護されていてもよい。

アミノ保護基の例は、ホルミル基、アルアルキル基（例えば、ベンジル基および置換ベンジル基、例えばｐ−メトキシベンジル基、ニトロベンジル基および２゜４−ジメトキシベンジル基およびトリフェニルメチル基）；ジ−ｐ−アユシルメチル基およびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル基（例えば、し−ブトキシカルボニル基）、低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル基）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、０−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基）ニトリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル基およびｔ−ブチルジメチルシリル基）：アルキリデン基（例えば、メチリデン基）：ベンジリデン基および置換ベンジリデン基；およびフタルイミド基を包含する。

ヒドロキシおよびアミノ保護基を除去するのに適当な方法は、例えば酸−１塩基 −５金属−または酵素的に接触反応した加水分解、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基には水素添加、および。−二トロペンジルオキシカルボニルのような基には光分解を包含する。

本発明の他の実施態様の場合、式（Ｉ）またはその製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分解可能なエステルおよび（Ｖ）の化合物は、ａ）式（Ｖｌ　）および（Ｖｌｌ）　：ｃ式中、Ｐｌ、Ｐ’、Ｒ’、Ｘ、ｎ、Ｒ目、Ｒ”およびＲ”は、前記により定義されたものと同様のものであり、Ｌは、脱離基を表す〕で示される化合物を反応させるか、またはｂ）式（Ｖｌｌ＋）〔式中、Ｐｌ、Ｐｌ、Ｘ、ｎ、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ”およびＲｌ　３は、前記により定義されたものと同様のものであり、Ｒ１１、Ｒ”およびＲ”は、それぞれ独立にＣ３〜Ｃ，アルコキシ基、アリールオキシ基、ジー０１〜Ｃ。

アルキルアミノ基およびジアリールアミノ基から選択されているかまたはＲ′４〜Ｒ”の任意の２つは、０−フェニレンジオキシ基を代表し；この場合、任意の官能基は、場合によっては保護されている〕で示される化合物を環化し、次に、必要な場合には、（ｉ）任意の保護基を除去し：（１１）製薬学的に認容性の塩を形成し；（ｉｉｉ）エステル化し、生体内で加水分解可能なエステルを形成することによって製造することができる。

適当なＬは、ヒドロキシ基の反応性エステル、例えばスルホネート（例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルカンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基）、リン酸エステル（例えば、ジフェニルリン酸エステルのようなジアリールリン酸エステル）を表すかまたはＬは、ハロゲン化物（例えば、塩化物）を表す。選択的には、Ｌは、スルホキシド、例えば−８Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯＣＨ３を表し、迅速に置換されてもよい、好ましいしは、ジフェニルリン酸エステル（−０Ｐ　（０）　（ＯＰ　ｈ　）　ｔ　）である。

式（Ｖｌ）の化合物およびその製造は、カルバペネムの文献の記載により公知であり、例えば欧州特許出願公開第１２６５８７号明細書、同第１６０３９１号明細書、同第２４３６８６号明細書および同第３４３４９９号明細書を見よ。

式（Ｖｌ　）および（Ｖｌｌ）の化合物の間の反応は、有機アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンまたは無機塩基、例えば炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩のような塩基の存在下に、典型的に実施される。

この反応は、有利に、−２５℃ないし環境温度の範囲内、好適にはほぼ０℃で実施される。前記反応は、一般に、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような有機溶剤中で実施される。該反応は、一般に、同様の反応のための文献に記載されたのと同様の方法で実施される。

式（Ｖｌｌ　）の化合物は、新規のものであり、かつ本発明の他の実施態様を形成する。

式（Ｖｌ　）の化合物は、式（ＩＸ）　：〔式中、　Ｐ’、Ｐ”、Ｘ、ｎおよびＲ１２は、前記により定義されたものと同様のものであり、Ｒ”は、保護基。

特表千７−５０２２５６　（９）例えば０１〜Ｃ，アルカノイル基または０１〜Ｃ，アルコキシカルボニル基を表す〕で示される化合物の脱保護によって製造される。Ｒ目の有利なものは、アセチル基およびｔ−ブトキシカルボニル基である０式（１ｘ）の化合物は、脱保護の標準方法によって式（Ｖｌｌ）の化合物に変換することができ、例えばアセチル基は、水性アルカノール、アルテノールまたは環式エーテル、例えばアリルアルコールまたはテトラヒドロフラン中での塩基性加水分解によって除去することができる。

式（ＩＸ）の化合物は、新規のものであり、かつ本発明の他の実施態様を形成する。

式（１ｘ）の化合物は１式（Ｘ）：（Ｘ）で示される化合物またはその場で形成されてもよいその活性化された誘導体と、式（ＸＩ）　：（Ｘ）。

ＯＣ）で示される化合物との反応によって製造することができ、この場合、Ｐｌ、Ｐ’ 、Ｘ、ｎ、Ｒ”およびＲ”は、前記により定義されたものと同様のものである０式（ｘｌ）の化合物の活性化された誘導体は、活性化されたエステル、無水物、例えばＩＨ−ベンゾ−ルー［１゜２．３］−トリアゾール−１−イル、ペンタフルオロフェニルおよび（Ｘ）に相応するチオカルボン酸の２゜３．４−トリクロロフェニルエステルまたはベンズイミダゾール−２−イルエステルおよび酸ハロゲン化物を包含する０式（Ｘ）および（ｘｌ）の化合物の活性化された誘導体の反応は、アニリンおよび記載された化合物をアシル化する標準的な方法で、例えばフィルスマイヤー試薬の存在下に（従って、その場でＸｘ）の反応性誘導体を形成しながら）、−３０℃ないし＋２５℃範囲内、好ましくは一２０℃ないし＋５℃の温度で実施されるかまたは塩化スルホニルの存在下に環境温度で実施される。

式（Ｘ）および（ｘｌ）の化合物は、当業者に知られた標準的な方法、例えば本明細書に後記された実施例の方法または前記方法と類似または同様の方法によって製造される。

好適には、式（Ｖｌｌｌ）の化合物の場合、Ｒ”、Ｒ口およびＲ”は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ，アルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、インプロポキシ基、ｎ−プロポキシ基またはｎ−ブトキシ基；アリールオキシ基、例えば置換または非置換のフェノキシ基、ジー０１〜Ｃ，アルキルアミノ基、例えばジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基；ジアリールアミノ基、例えばジフェニルアミノ基から選択されているかまたはＲ”〜Ｒ目の任意の２つは、０−フェニレンジオキシ基を代表する。好ましくは、Ｒ１〜Ｒ′′のそれぞれは、同一のものであり、Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、インプロポキシ基またはｎ−ブトキシ基を表すかまたはフェノキシ基を表す。

式（Ｖｌｌｌ　）の化合物は、公知技術水準の常用の条件下で環化され、式（Ｖ）の化合物を形成する。典型的な条件は、本質的に不活性な有機溶剤、例えばトルエン、キシレンまたは酢酸エチル中で、６０〜１５０℃の範囲内の温度で加熱することである。典型的な反応は、窒素雰囲気下で実施され、ラジカルスカベンジャー、例えばヒドロキノンの存在下に行われる。

式（Ｖｌｌｌ）の化合物は、その場で形成されかつ環化されてもよい６式（Ｖｌｌｌ）の化合物は、有利に、式〔上記式中、Ｒ１、ｎ、Ｒ１１ｘＲ”、ＰｌおよびＰｌは、前記により定義されたものと同様のものである〕で示される化合物および（ＩＩ目）：ＰＲ”Ｒ目Ｒ目　（Ｘｌｌ＋　）で示される化合物の反応によって製造することができる。好適には、式（Ｘ目１）の化合物は、亜リン酸塩であるかまたはこの種の化合物の官能性の当量である。

式（Ｘｌ＋）および（Ｘ［ＩＩ）の化合物の間の反応は。

有利に、有機溶剤中、例えばトルエン、キシレン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中で実施される。

典型的には、この反応は、高められた温度、例えば６０〜１５０℃で行われる。

式（Ｘ１１）の化合物は、公知技術水準の多くの方法によって製造することができる０例えば、式（Ｘｌ＋）の化合物は、式（ＸＩＶ）　：〔式中、Ｒ１、Ｒ”、Ｒ”、Ｘ、ｎ、Ｐ’およびＰｌは、前記により定義されたものと同様のものである〕で示される化合物を、式（ＸＶ）　：ＣＩ　−Ｃｏ−ＧＯＯＲ”　（ＸＶ）〔式中、Ｒ口は、前記により定義されたものと同様であるＪで示される化合物を用いてアシル化することによって製造することができる。

式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶ［）　：〔式中、Ｒ１、Ｘ、ｎ、Ｒ”、Ｒ” 、Ｐｌおよびｐ’ｃよ、前記により定義されたものと同様である〕で示される化合物と、式（Ｖｌ＋）の化合物との反応によって製造することができる。式（ＸＶＩ）の化合物は、公知技術水準において公知であり、公知技術水準の常用のアシル化法の下に、式（Ｖｌ＋）−の化合物と反応させることができる。

次の生物学的試験方法、データおよび実施例は、本発明を説明するために有用である。

抗菌活量本発明の製薬学的に認容性のカルバペネム化合物は、標準的な実験室用微生物に抗して、試験管内での活魚の広域スペクトル、グラム陰性およびグラム陽性の２つを有する有用な抗菌剤であり、病原性の細菌に抗する活量のためのスクリーニングのために使用される。

抗菌スペクトルおよび個々の化合物の有効性は、標準的な試験系中で測定することができる。特に、本発明のカルバペネムは、β−ラクタマーゼに対する良好な安定性およびシュードモナス・アエルギノーザの菌株および他のグラム陰性好気性細菌に抗する試験管内での高い活量を有する。

また、本発明の化合物の抗菌性の性質は、生体内での常用の試験の場合に証明することができる。

一般に、カルバペネム化合物は、温血動物に対して相対的に非毒性であることが見出され、その普遍性は。

本発明の化合物にも当てはまる９本発明の化合物の代表例は、細菌感染症に抗する抵抗力を生じさせるために必要とされる過剰な投与量でマウスに投与され、投与された化合物に帰因する明らかな毒性の徴候または副作用は認められなかった。

次の結果は、診断学的感応性試験（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　５ｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　Ｔｅ５ｔ）を用いる標準的な試験管内での試験系の際の代表的な化合物について得られた。抗菌活量は、ｌＯ″ＣＦＵ／スポットの接種物の大きさを用いて寒天稀釈技術によって測定された最低抑制因子濃度（ＭＩＧ）を用いて記載されている。

例　１（５Ｒ，６３，８Ｒ，２’　Ｓ、　４’　５）−２−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）カルバペネム−３−カルボン酸。

ＴＨＦ　（１４ｍｌ）中のｐ−＝トロベンジル（５Ｒ１６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（３，４−ジアリルオキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）カルバペネム−３−カルボキシレート（０，５ミリモル）およびジメドン（１゜５ミリモル）の溶液を、アルゴンで洗浄した。ＴＨＦ中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０，０５ミリモル）の溶液を添加し、かつ混合物を、アルゴン雰囲気下に１時間撹拌した。

４−モルホリンプロパンスルホン酸ｍ衝液（１５ｍｌ）、次に、炭素上の１０％のパラジウム（３５０ｍｇ）を添加し、かつこの混合物を大気圧で１時間水素添加した。この混合物をａ過し、蒸発ｌこよりＴＨＦを除去し、かつこの濾液を、酢酸エチルで洗浄してから、ＨＰ２０ＳＳ樹脂上で中圧クロマトグラフィー処理した（水性アセトニトリルを用いる勾配溶出）。所望の両分を捕集し、蒸発させてアセトニトリルを除去し、かつ凍結乾燥させて目的化合物（１２％）を生じた。

ＮＭＲ：　］、１１　（ｄ、３）１）；　１．８３　（部分的に不明瞭）；２．７１　（ｍ、ＩＨ）：２．９８　（ｑ、ＬＨ）　；３．　２０　（ｄ、２Ｈ）　；３．　２３　（ｑ、ＬＨ）　；３、　５３　（ｑ、ＬＨ）　；３．　７Ｂ　（ｍ、ＩＨ）　；３゜９２　（ｍ、ｌＨ）　；４．　０４　（ｔ、ＬＨ）　；４．　１０（ｔのｄ、　ＩＨ）：６．６３　（ｄ、ＩＨ）；６．７５（ｄ、ＩＨ）　；７．　１８　（ｓ、ＩＨ）　。

例　２（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、　８Ｒ，２’　Ｓ、　４’　５）−２−（２−（５−シアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（ｌ−ヒドロキシエチル）カルバペネム−３−カルボン酸。

アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ　（１，３ｍ１）中のアリル（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（３，４−ジアリルオキシ−５−シアノカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）− ６−（Ｌ−ヒドロキシエチル）カルバペネム−３−カルボキシレート（０，２５ミリモル）およびメルドルムの酸（２，０ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ　（０，２ｍ　ｌ　）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０，０２５ミリモル）の溶液を添加した。この溶液を、アルゴン雰囲気下に光から保護しながら２５分間撹拌した。ＴＨＦ（ｔ。

ｍｌ）を緩徐に添加して、生成物を沈殿させた。生じた懸濁液を１０分間撹拌し、生成物を濾過により捕集し、テトラヒドロフランおよびエーテルで洗浄し、かつ乾燥させて目的生成物（６６％）を生じた：ＮＭＲ：　１．ｌ　ｌ　（２ｄ、６Ｈ）ｉ　１．９１　（ｍ、ＩＨ）；２．８８　（ｍ、ＩＨ）；３．２０　（ｍ、２Ｈ）；３．３５　（ｍ、ＩＨ）；３．７５　（ｍ、ＬＨ）：３゜９６　（ｍ、２Ｈ）；４．１９　（ｄのｄ、ＩＨ）；４゜３２　（ｔ、ＩＨ）；７．２３　（ｄ、ＬＨ）；７．３２（ｄ、ＩＨ）：ｍ／ｓ、、、ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”＝４８９゜例２の一般的方法によって、次の反応を実施した：第１表例３および例６の場合、生成物は、反応混合物から自発的に沈殿した。パラジウム−ホスフィン触媒の量は、カルバペネムに対して、０．１〜０．２当量であった。

例１２の場合、ＴＨＦ（ｌｏｍｌ）を用いる反応物の希釈は、沈殿物を生じさせられない。従って、この生成物を、次のようにして精製した：溶剤を、蒸発させた。エーテルを残分に添加して沈殿物を生じさせ、該沈殿物を、エーテルおよびＴＨＦを用いて粉砕した。

不純な固体を、水３．５ｍｌおよびアセトニトリル１゜５ｍｌ中に溶解した。この溶液を、酢酸エチルで抽出した。水層を凍結乾燥させて、生成物を白色の固体として生じさせた。

例３〜１２（第１表）のＮＭＲデータおよびＭＳデー至例　３：　ＮＭＲ：１．　ｔｔ　（ｄ、３Ｈ）　；１．　８８（ｍ、ＩＨ）；２．７９　（ｍ、ＩＨ）；３．１２　（ｍ。

ＩＨ）；３．２１　（ｍ、２Ｈ）；３．２５　（ｍ、ＩＨ）；３．６５　（ｍ、ＬＨ）；３．８７　（ｍ、ＩＨ）；３゜９３　（ｍ、ＩＨ）；４．１２　（ｍ、ＩＨ）；４．２０（ｍ、ＩＨ）；７．１１　（ｄ、ＩＨ）；７．２１　（ｄ。

ＩＨ）。

例　４：　ＮＭＲ：　ｔ、１０　（２ｄ、６Ｈ）　；　１．　７９　（ｍ、ＩＨ）；２．７８　（ｍ、ＬＨ）；３．０３（ｄのｄ、ＩＨ）；３．２０　（ｄのｄ、ＩＨ）；３゜３７　（ｍ、ＩＨ）：３．６１　（ｍ、ＩＨ）；３．８２（ｍ、ＩＨ）；３．９５　（ｍ、ＩＨ）；４．１５　（ｍ。

２Ｈ）；６．６５　（ｄ、ＩＨ）；６．８０　（ｄのｄ。

ＩＨ）：　７．１５　（ｄ、ＩＨ）＋Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）“＝４６４゜例　５　・　ＮＭＲ：　１．　ｌ　ｌ　（２ｄ、６Ｈ）　；　１．　８９　（ｍ、ＩＨ）　；２．７８　（ｍ、ＩＨ）　；３．２０（ｍ、２Ｈ）；３．３５　（ｍ、ＩＨ）；３．７１　（ｓ。

３Ｈ）；３．７４　（ｍ、ＩＨ）；３．９４　（ｍ、２Ｈ）、４．１８　（ｄのｄ、ＬＨ）；４．３０　（ｄのｄ、ＩＨ）；６．７２　（ｄ、ＬＨ）；６．７８　（ｄ、ＬＨ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”＝４９４゜例　６：　ＮＭＲ：１．　１２（２ｄ、６Ｈ）　；１．　９（ｍ、部分的に不明瞭）；２．８　（ｍ、ＩＨ）；２゜９８　（ｍ、ＬＨ）　；　３．　２　（ｍ、ＩＨ）　；３．　３８（ｍ、ＩＨ）；３．６３　（ｍ、ＩＨ）；３．８　（ｍ。

ＩＨ）；３．９５　（ｍ、ＩＨ）；４．１８　（ｄのｄ。

ＩＨ）　；４．　２５　（ｔ、ＩＨ）　；７．２５　（ｓ、ＩＨ）例　７：　ＮＭＲ：１．１２（２ｄ、６Ｈ）；１．７８（部分的に不明瞭）；２．７５　（ｍ、ＬＨ）；２゜９９　（ｍ、ＩＨ）　；３．　２０　（ｄｄ、ＩＨ）　；３．　３７　（ｍ、ＬＨ）：３．５５　（部分的に不明瞭）：３゜８　（ｍ、ＩＨ）；　３．９５　（５重、ＩＨ）ｉ４．０８（ｔ、ＩＨ）　；４．　１７　（ｄｄ、ＬＨ）　；６．　６０（ｓ、２Ｈ）　。

例　８：　ＮＭＲ：１．　１２（２ｄ、６Ｈ）　；１．　７０　（ｍ、ＩＨ）　＋　２．　６５　（ｍ、ＬＨ）　；　２．　８５（ｍ、ＩＨ）；３．２０　（ｍ、ＩＨ）；３．４５　（ｍ。

ＩＨ）　；３．　６０　（ｍ、ＩＨ）　；３．　７０　（ｍ、ＩＨ）；３．　９５　（ｍ、２Ｈ）　；４．　１５　（ｍ、ＩＨ）　；７゜１５　（ｓ、ＩＨ）；７．２４　（ｓ、ＩＨ）。

例　９：　ＮＭＲ：１．１５（２ｄ、６Ｈ）；１．７９　（ｍ、ＩＨ）；２．７５　（ｍ、ＩＨ）；２．９９（ｍ、ＬＨ）：３．２０　（ｄｄ、ＩＨ）；３．３９（ｍ、　ＬＨ）　；３．５９　（ｍ、　ＩＨ）　；３．８０　（ｍ。

ＩＨ）；３．８８　（ｓ、３Ｈ）；３．９５　（５重、ＩＨ）　：４．０９　（ｔ、　ＩＨ）　；４．１９　（ｄｄ、　ＩＨ）＋７．２２　（ｓ、ＩＨ）；７．２９　（ｓ、ＩＨ）；８゜３２　（ｓ、ＬＨ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）◆＝５２１゜例　１０：　ＮＭＲ：　１．　１２　（ｄ、６Ｈ）　；　１．　６４　（ｍ、ＩＨ）＋２．６２　（ｍ、ＩＨ）：３．１９（ｄｄ、ＪＨ）＋３．３０〜３．４８　（部分的ニ不明瞭）；：３．５　（ｍ、ＬＨ）；３．７９　（ｓ、３Ｈ）；３．８９　（ｍ、ＬＨ）；３．９５　（ｍ、ＩＨ）；４゜１４　（ｍ、ＩＨ）；７．３５　（ｓ、ＩＨ）；８．２（ｓ、ＬＨ）＋Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”＝５２２＋例　ＩＩ：　ＮＭＲ：１．　１２（ｄ、６Ｈ）　；ｔ、６８　（ｍ、ＩＨ）：　２．５３〜２．６６　（ｍ、２Ｈ）；３．１８　（ｄｄ、ＩＨ）；３．４　（ｍ、ＩＨ）；３゜４９　（ｍ、ＩＨ）；３．５５　（ｍ、ＩＨ）：３．９３（ｍ、２Ｈ）：４．１５　（ｄｄ、ＩＨ）；７．３５（ｓ、Ｉ　Ｈ）：　８．ｌ　２　（ｍ、ＩＨ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”＝５０８゜例　１２：　ＮＭＲ：１．０３（ｔ、６Ｈ）；１．１８　（２ｓ、６Ｈ）；　１．８０　（ｍ、ＩＨ）；２．７０（ｍ、ＩＨ）；　３．２０　（ｍ、６Ｈ）；　３．４５　（ｍ。

ＩＨ）；３．６２　（ｍ、２Ｈ）；４．０５　（ｍ、２Ｈ）；４．２０　（ｍ、ＩＨ）；７．２０　（ｓ、ＩＨ）；７゜８５（幅広、Ｌ　Ｈ）　＋　Ｍ　／　Ｓ　＋　ｖ　ｅ　Ｆ　Ａ　Ｂ　（Ｍ　＋　Ｈ）◆冨５９９゜例１〜１２のための出発物質を、次の一般的方法で製造した。

アルゴン雰囲気下に、０℃でアセトニトリル中の適当な６−（１−ヒドロキシエチル）−２−オクソヵルパベネムー３−カルボン酸エステルまたは６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−オクソカルパペネムー３−カルボン酸エステル（１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１，１当量）の撹拌溶液に、滴下法で、ジフェニルクロロ燐酸塩（１，１当量を添加した。この溶液を、環境温度で３０分間撹拌して、相応する３−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネムを形成させた。

この溶液を、０℃に冷却し、アセトニトリル中のジ−イソプロピルエチルアミン（１，５当量）および適当な側鎖ピロリジン−４−イルメルカプタン（１，３当量）を添加した。生じた溶液を、０℃で９０分間撹拌し、溶剤を蒸発によって除去し、かつ所望の生成物を、シリカ上の中圧クロマトグラフィー処理（プロパシー２−オール／ジクロロメタンを用いて溶出する）によって、非晶質のフオームを生じた。

第２表ＩＪ２表の注１、クロマトグラフィー溶出液：酢酸エチル。

２、クロマトグラフィー；アヤトニトリル／酢酸エチルを用いる勾配溶出。

３．０℃で１６時間の反応。

４、環境温度に加熱しながらの０℃で６時間の反応。

５．０℃で７２時間の反応。

６、クロマトグラ、フィー：酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出。

２表の生成物のＮＭＲデータおよびＭＳデータ１、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：１．１３（ｄ、３Ｈ）；　１．８８　（ｍ、ＩＨ）；　２．７７　（ｍ。

ＩＨ）；３．３　（部分的に不明瞭）；４．１０（ｍ、６Ｈ）；４．４８　（ｍ、６Ｈ）；５．３０　（ｍ、８Ｈ）；６．０２　（ｍ、３Ｈ）；６゜８８　（ｄ、ＩＨ）；７．０７　（ｄのｄ、ＩＨ）。

７．３０　（ｄ、１）（）；７．６９　（ｄ、２Ｈ）；８．２２　（ｄ、２Ｈ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）”＝７４９゜２、ＮＭＲ：１．１２（２ｄ、６Ｈ）；１．９０（部分的に不明瞭）　；２．７５　（ｍ、ＬＨ）；３．２２（ｄのｄ、　ｌＨ）；３．３１　（ｄのｄ。

ＩＨ）；３．５０　（ｍ、ＩＨ）：３．８９　（ｍ。

ＩＨ）；３．９７　（ｍ、ＩＨ）；４．０７　（ｍ。

ＩＨ）；４．２２　（ｍ、ＩＨ）；４．５０　（ｍ。

９Ｈ）；　５．２７　（ｍ、８Ｈ）；　５．９０　（ｍ。

４Ｈ）＋７．４８　（ｓ、ＩＨ）；７．６０　（ｓ。

ＩＨ）＋Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”＝６９３゜３、ＮＭＲ：　１．０４　（ｄ、３Ｈ）：　１．９０　（部分的に不明瞭）；２．９２　（ｍ、ＩＨ）：３゜２３　（ｍ、３Ｈ）：３．９７　（ｍ、５Ｈ）；４゜４３　（ｍ、９Ｈ）；５．２０　（ｍ、８Ｈ）；５゜８３　（ｍ、４Ｈ）　；７．　２３　（ｓ、ｌＨ）　；７゜４２　（Ｓ、ＬＨ）　：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”＝７３４゜４、　ＮＭＲ：１．１５（２ｄ、６Ｈ）；１．８３（部分的に不明瞭）；２．７３　（ｍ、ＩＨ）；３゜２４　（ｍ、ＩＨ）　；３、５１　（ｍ、’ＬＨ）　；　３゜９１　（ｍ、２Ｈ）　；４．　ｔｏ　（ｍ、ＩＨ）　；４゜２２　（ｄ、ＬＨ）　；４．　５０　（ｍ、ｌ０Ｈ）　；５．２７　（ｍ、８Ｈ）　；　５．　９０　（ｍ、４Ｈ）　；６、　８９　（ｄ、ＩＨ）　；７．　０８　（ｄ、ＩＨ）　；７．３０　（ｄのｄ　、　ｌ　Ｈ）　：　Ｍ　／　Ｓ　＋　ｖ　ｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”＝６６８゜５、　ＮＭＲ：１．１：１（２ｄ、６Ｈ）；Ｌ、８５（部分的に不明瞭）；　２．７４　（ｍ、ＬＨ）；３．２３　（ｍ、２Ｈ）　；　３．５０　（ｍ、ＩＨ）　；３．７０　（ｓ、３Ｈ）　；３．８６　（ｍ、ＩＨ）　；３．９７　（ｍ、ＩＨ）；４．０８　（ｄのｄ、　ＩＨ）　；４．　２１　（ｄ、ＩＨ）　＋４．４３　（ｍ。

９Ｈ）　；　５．２０　（ｍ、８Ｈ）　；　５．９０　（ｍ。

４Ｈ）　；　６．　９７　（ｓ、２Ｈ）　：Ｍ／Ｓ＋ｖｅＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）” ＝６９８゜６、　ＮＭＲ：１．１５（２ｄ、６Ｈ）　；　１．９９（ｍ、ＩＨ）　：２．７９　（ｍ、ＩＨ）；３．２３　（ｍ、ＩＨ）　：３．　３１　（ｍ、ＩＨ）　；３゜５０　（ｍ、ＬＨ）　＋３９１　（ｍ、ＩＨ）　；３゜９８　（ｍ、ＬＨ）；４．０８　（ｍ、ＬＨ）；４゜２５（ｄのｄ、ＩＨ）、４．５４　（ｍ、８Ｈ）。

４．６８　（ｍ、ＩＨ）；　５．１−５．４　（ｍ。

８Ｈ）；５．７６〜６．１　（ｍ、４Ｈ）；７゜６９（幅広、ＬＨ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）”−７３６゜７、　ＮＭＲ：１．１５（２ｄ、６Ｈ）；１．８５（部分的に不明瞭）；２．７４　（ｍ、ＩＨ）；３．２２　（ｄのｄ、ＩＨ）；３．２８　（ｍ、ＩＨ）；３．５０　（ｍ、ＬＨ）；３．８８　（ｍ。

ＬＨ）；３．９９　（ｍ、ＩＨ）；４．０９　（ｍ。

ＩＨ）；４．２０　（ｄのｄ、ＩＨ）；４．３３〜４．　５８　（ｍ、ｌ０Ｈ）　；４．　６５　（ｍ、ＩＨ）　；５．　Ｏ〜５．　４　（ｍ、ｌ０Ｈ）　；５．　７〜６．０９　（ｍ、５Ｈ）　；６．　９９　（ｄ、２Ｈ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）”＝７２４゜８、　ＮＭＲ：１．１４（２ｄ、６Ｈ）；１．８９（部分的に不明瞭）；　２．７５　（ｍ、ＬＨ）；３、　２３　（ｄｄ、ＩＨ）　；３．　３　（ｍ、ＩＨ）　；３、　５０　（ｍ、ＩＨ）　；３．　８９　（ｍ、ＩＨ）　；３、　９８　（５！１、　ＩＨ）　；４．　０８　（ｍ、ＩＨ）；　４、２２　（ｄ、ＩＨ）　；４．　３２〜４．５９（ｍ、８Ｈ）　；４．　６８　（ｍ、ＩＨ）　；５．　１４〜５．　４２　（ｍ、８Ｈ）　；５．　７２〜６．　１（ｍ、４Ｈ）　；７．　３２　（ｓ、ＩＨ）　；７．　４９　（Ｓ、ＩＨ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”＝７４６／７４Ｂ。

９、　ＮＭＲ，：　（ＤＭＳＯ−ｄａ）：　１．１５　（２ｄ。

６Ｈ）；　１．８２　（ｍ、ＩＨ）；　２．７５　（ｍ。

ＩＨ）；３．２５　（部分的に不明瞭）；３．５５　（ｍ、ＩＨ）；　３’、９０　（ｓ、３Ｈ）；　３゜９５　（ｍ、ＩＨ）；４．１０　（ｍ、ＩＨ）；４゜２２　（ｍ、ＩＨ）；４．３５〜４．　６１　（ｍ。

８Ｈ）；４．６９　（ｍ、ＩＨ）；５．０５　（ｍ。

ＩＨ）；５．１８〜５．４５　（ｍ、８Ｈ）；５゜７５−６．１　（ｍ、４Ｈ）；７．２２　（ｍ、ＩＨ）；　７．４０　（ｍ、ＬＨ）；　８．２５　（ｓ。

ＩＨ）；　１０．Ｏ５（幅広、ｓ、ＩＨ）。

１０、　ＮＭＲ：１．１２（２ｄ、６Ｈ）；２．８２（ｍ、ＩＨ）；　３．２２　（ｄのｄ、ＩＨ）；３゜４５　（ｍ、２Ｈ）；３．７２　（ｓ、３Ｈ）；３゜９ｇ　（ｍ、２Ｈ）；４．０９　（ｄのｄ、ＩＨ）。

４、　２５　（ｄｄ、ＩＨ）　；４．　３９〜４．６５（ｍ、９Ｈ）；　５．０９〜５．４９　（ｍ、８Ｈ）；５．６８〜６．　１　（ｍ、４Ｈ）　；７．４Ｂ（ｓ、ＩＨ）；８．３５　（ｄ、ＩＨ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）” ＝７２６゜１１、　ＮＭＲ：１．１２（ｄ、６Ｈ）；２．０２（ｍ、ＩＨ）　；２．８１　（ｍ、ＩＨ）　；３、２２　（ｄｄ、ＩＨ）　；　３．４５　（ｍ、２Ｈ）　；　３゜９９　（ｍ、２Ｈ）；４．０９　（ｄｄ、ＩＨ）；４．２４　（ｄｄ、ＬＨ）：４．３９〜４．６８１〜５．４９　（ｍ、ｌ０Ｈ）；５．６９〜６゜１　（ｍ、５Ｈ）；７．５　（ｓ、ＩＨ）；８．３５（幅広のｄ、ＩＨ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）”＝７５２゜１２、ＮＭＲ：　（ＤＭＳＯｄｓ）：　０．９８　（ｍ。

（６Ｈ）；１．１５２．００　（ｍ、ＩＨ）；２゜（８０（ｍ、ＩＨ）；３、ｌ　５　（ｍ、４Ｈ）；（３，２５（ｍ、ＩＨ）；３．５０　（ｍ、ＩＨ）に３．９５　（ｍ、２Ｈ）；４．２０　（ｍ、２（Ｈ）；　４．４０〜４．７０　（ｍ、９Ｈ）；　５゜（０５〜５．５０　（ｍ、９Ｈ）；　５．７０〜６゜（１０（ｍ、４Ｈ）；７．１９　（ｓ、ＩＨ）；（８，１５（幅広のｄ、ＩＨ）；　１０．ｌ　（幅（広のｄ、ＩＨ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ（＋Ｈ）ゝ＝８０３゜６−（ｌ−ヒドロキシエチル）−２−オクソヵルバベネムヵルボン酸および６− 　（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−オクソヵルパベネムヵルボン酸のエステルは、文献により公知である、例えば欧州特許出願公開第１２６７８０号明細書および同第２０８８８９号明細書を見よ。

好ましくは、アリル　６−　（１−ヒドロキシエチル）〜１−メチル−２−オクソカルパベネムカルボキシレートを、その場で、アリル　２−ジアゾ−３−オフソー４−メチル−４−（３−（１−ヒドロキシエチル）−２−オクソアゼチジンー４−イル）ブタン酸塩およびロジウムオクタン酸塩から製造する（例えば、欧州特許出願公開第３４１５５７号明細書およびＴｅｔ、　Ｌｅｔｔ、１９８８年、第２９巻、第６１頁を見よ）。

ピロリジン−４−イルメル　ンの製側鎖ピロリジンー４−イルメルカプタンを、次の一般的な方法で製造した：４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシピロリジン（１当量）を、塩化オキサリル（２当量）を用いて、次クロロメタン中で、ＤＭＦの少量の存在下に処理した。この反応混合物を、環境温度で３０分間撹拌し、ＤＭＦをもう一滴添加し、撹拌を更に２０分間継続した。この混合物を蒸発させ（トルエンを用いる共沸）、フィルスマイヤー試薬を濾別した。生じた酸塩化物を、ＴＨＦ中に溶解し、がつ滴下法で、ＴＨＦ中の適当なアニリン（相応する塩酸塩からその場で発生した）にジイソプロピルエチルアミンの存在下に添加した。

この混合物を、アルゴン雰囲気下に、０℃で６０〜１５０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、線状しくＨ２Ｏ，２ＮのＨＣＩ、Ｈ，Ｏ１飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ）　、蒸発させ、かつ酢酸エチル／ヘキサンを用いる中圧クロマトグラフィー処理を施して、相応する４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−（３，４−ジアリルオキシフェニルカルバモイル）ピロリジン（化合物Ｃ）を生じた。

４−アセチルチオ化合物を、メタノール中に溶解し、かつこの溶液を、アルゴンを用いて洗浄した。ＩＮの水酸化ナトリウム（１，１〜１．５当量）を添加し、かつこの混合物を、環境温度で６０分間撹拌した。２Ｎの塩酸（１，１−１，５当量）を添加し、メタノールを蒸発によって除去し、かつ残分を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ，）、かつ蒸発させて、相応する１−アリルオキシカルボニル−２−（３，４−ジアリルオキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオール（化合物Ｄ）をゴム状物として生じた。

従って、次の化合物を、次の反応式により製造した：イ合物（Ｄ）のＮＭＲ−一夕およびＭＳ−一タＲ冨Ｈ（ＣＤＣＩｓ）：　１．．８８　（ｄ、ＬＨ）；　２゜４７（幅広のｓ、ＬＨ）；２．６７　（幅広のｓ、ＬＨ）；３．３６　（ｍ、２Ｈ）；４．０７　（ｍ、ＩＨ）　；４゜４７　（ｔ、ＩＨ）；４．５９　（ｍ、６Ｈ）；５．３２（ｍ、６Ｈ）；５．９９　（ｍ、３Ｈ）；６．８１　（ｄ。

ＬＨ）；６．８８（ｄのｄ、ＬＨ）　；７．３２　（ｄ。

ＬＨ）；ａ−７１（幅広のｓ　、Ｌ　Ｈ）　：　Ｍ　／　Ｓ　＋　ｖ　ｅＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”−４１９゜Ｒ−５−Ｂｒ　（ＤＭＳＯｄａ）：　１．７９　（ｄ、ＩＭ）〜２．６８　（ｍ、ＬＨ）；３．０５　（ｍ、ＬＨ）；３．２（部分的に不明瞭）、３．９５　（ｔｎ、ＩＨ）；４．２８　（ｍ、ＩＨ）；４．４２〜４．６　（ｍ、６Ｈ）；　５．Ｑ　〜５−４８　（ｍ、６Ｈ）；　５．６９〜６．１７　（ｍ、３Ｈ）；７．３２　（ｄ、ＩＨ）；７．５０（ｄ、ＩＨ）；　１０．０５　（ｓ、ＩＨ）。

Ｒ＝２　５−’；　二ＣＩ　（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　１．８８（ｍ、ＬＨ）：２．７２　（ｍ、ＩＨ）；３．０１　（ｄｄ、ＩＨ）；３．３８　（ｍ、ＩＨ）；３．９５　（ｍ。

ＩＨ）；４−４２〜４．６　（ｍ、７Ｈ）；５．０８〜５．４５　（ｍ、６Ｈ）；５．７５〜６．１５　（ｍ、３Ｈ）、７．６（幅広のｄ、ＬＨ）；９．６２　（幅広のｓ、ＩＨ）＝Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”＝４８７゜８０　（ｍ、ＩＨ）　；２．　６８　（ｍ、ＩＨ）　：３．　０８（ｍ、ＩＨ）；３．３８　（部分的に不明瞭）；３．９５　（ｍ、ＩＨ）　；４．　２４〜４．　５５　（ｍ、９Ｈ）　；５、　０２〜５．　４８　（ｍ、８Ｈ）　；５．　９〜６．　１５（ｍ、４Ｈ）；６．９９　（ｄ、２Ｈ）；９．９１　（幅広のｓ、ＩＨ）。

Ｒ＝５−ＣＨ＝ＮＯＣＨｓ：　１．８　（部分的に不明瞭）；２．　７０　（ｍ、ＩＨ）　；３．　２２　（ｍ、ＬＨ）　；３゜３８　（ｍ、ＬＨ）　；３．　９０　（ｓ、３Ｈ）　；３．　９８（部分的に不明瞭）；４．３２　（ｍ、ＩＨ）；４．４５〜４．　６　（ｍ、６Ｈ）　；　５．　１　５〜５．　５　（ｍ、６Ｈ）　；５．　８５〜６．　１８　（ｍ、３Ｈ）　；７．　５５（ｍ、２Ｈ）　；８．　３０　（ｓ、ＩＨ）。

Ｒ−６−ＧＯ，ＣＨ，：ＮＭＲ（８０℃で）２．２４（ｍ、ＩＨ）　；２．　７２　（ｍ、ＩＨ）　；３．　６　（ｍ。

２Ｈ）　；　３．　８４　（ｄ、３Ｈ）　；４．　０２　（ｍ、ＩＨ）；４．　３６〜４．　６８　（ｍ、７Ｈ）　：　５．　０６〜５゜５　（ｍ、　６Ｈ）　；５．　７８〜６．　１８　（ｍ、３Ｈ）　；７、　５３　（ｄ、ＩＨ）　；８．　３２　（ｄ、ＬＨ）　：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”−４７７゜Ｒ＝６−ＣＯＯＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ，：ＮＭＲｌ、９１（ｍ、ＩＨ）　；　２．　７２　（ｍ、２Ｈ）　；３．　４３　（ｍ。

部分的に不明瞭）＋３．９０　（ｍ、ＩＨ）；４．０４（ｍ、ＩＨ）　：４．　３３　（ｍ、ＩＨ）　；４．　４２〜４゜８２　（ｍ、８Ｈ）　＋　５．　０− ５．　５２　（ｍ、９Ｈ）　：５．７２〜６．　１８　（ｍ、４Ｈ）　；７．４９　（ｄ、ＩＨ）　；８．　３　（ｍ、ＩＨ）　：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）”＝５０３゜［前記化合物の加水分解を、溶剤としてアリルアルコールを使用して実施した。

］Ｒ〜６　Ｓ　Ｏ＊Ｎ　（ＣＨｔＣＨｓ　ｔ　：　ＮＭＲ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　０ｄａ）：　０．９９　（ｍ、６Ｈ）；　２．１９　（ｍ、ＩＨ）；　２．７１　（ｍ、ＩＨ）；　３．００〜３．５６（ｍ、６Ｈ）；３．７２　（ｍ、ＩＨ）；３．９８　（ｍ。

ＩＨ）；４．３０〜４．６５　（ｍ、７Ｈ）；５．１０〜５．５１　（ｍ、６Ｈ）；　５．６４〜６．１５　（ｍ。

３Ｈ）；７．ｔｓ　（ｄ、ＩＨ）；８．２０　（幅広、ｌＨ）；１０．１　（幅広、ＬＨ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）“＝５５４゜Ｒ＝５−ＣＮおよびＲ＝　ＯＣＨｓの場合、化合物りを製造し、かつその場で、特性決定せずに利用した。

進＠；　’ＩＩＪ　（Ｃ）　＋７）　Ｎ　Ｍ　Ｒ’−５ｂ　、ｔ：　Ｕ　Ｍ　Ｓ　ｙ”）−Ｒ＝Ｈ（ＣＩ）Ｃ：　１１）：　２．３２　（ｓ、３Ｈ）；　２゜５８（幅広のｓ、２Ｈ）；３．３６　（ｑ、ＩＨ）；４゜０６　（ｍ、２Ｈ）；４．５８　（ｍ、７Ｈ）；５．３２（ｍ、６Ｈ）；６．００　（ｍ、３Ｈ）；６．８１　（ｄ。

ＩＨ）：６，９０　（ｄのｄ、ＩＨ）；７．３２　（ｄ。

ＩＨ）；８．８５　（幅広のｓ、ＩＨ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”＝４６１゜Ｈ）；２．３４　（ｓ、３Ｈ）；Ｚ、７６　（ｍ、ＬＨ）；３．２５（部分的に不明瞭）；　３．９８　（ｍ、２）１）；４．３５　（ｍ、ＩＨ）　；４．４５〜４．６　（ｍ、６Ｈ）；５．０２〜５．４９　（ｍ、６Ｈ）；５．７２〜６゜１８　（ｍ、３Ｈ）；７．３　（ｄ、ＩＨ）；７．５　（ｄ。

ＬＨ）；　１０．０５　（幅広のｓ、１）（）。

Ｒ−２５−ジーＣＩ　（ＤＭＳＯｄｓ）：　１．９４（ｍ、ＩＨ）；２．３３　（ｓ、３Ｈ）；２．７６　（ｍ。

ＩＨ）；３．９９　（ｍ、２Ｈ）；４．５５　（ｍ、７Ｈ）；５．０５〜５．４５　（ｍ、７Ｈ）　；５．７８〜６゜１８　（ｍ、３Ｈ）；７．５９　（幅広のｄ、１１（）、９゜６８（幅広のｓ、ＩＨ）　二Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）３雪５２９゜Ｒ＝　５　００ＨＩＧＨ＝ＣＨＩ　（ＤＭ　Ｓ　Ｏ−ｄａ）　：　１　。

８５　（ｍ、ＩＨ）；２．３２　（Ｓ、３Ｈ）ｉ２．７５（ｍ、ＩＨ）；４．Ｏ（ｍ、２Ｈ）；４．３−４．５８　（ｍ、９Ｈ）；５．０２〜５．４８　（ｍ、９Ｈ）；５．７−６、　１　５　（ｍ、４Ｈ）　；６．　９８　（ｓ、２Ｈ）；９．　９１　（ｓ、ＩＨ）。

Ｒ＝　５−ＣＨ＝Ｎ　ＯＣ，Ｈｓ　ＣＤＭＳ　Ｏｄｓ）　＋　１　、　８８　（ｍ、ＩＨ）：２．３２　（ｓ、３Ｈ）；２．７５（ｍ、ＩＨ）；３．３２　（部分的に不明瞭）、３．９（ｓ、３Ｈ）；　４．Ｏ（ｍ、２Ｈ）；　４．３〜４．５９　（ｍ、７Ｈ）＋　５．０２〜５．４９　（ｍ、６Ｈ）；５．７５〜６．１７　（ｍ、３Ｈ）；７．４５　（ｄ、１Ｈ）；７．５４＜幅広のｄ、ＬＨ）；８．２Ｂ　（ｓ。

ＬＨ）　；、１０．　０５Ｒ＝　６−ＣＯＯＣＨｚＣＨ−ＣＨｚ　（ＤＭＳ　Ｏ−ｄｓ）　：１、　９５　（ｍ、ＬＨ）　；２．　３２　（ｓ、３Ｈ）　；２゜７８　（ｍ、ＩＨ）；３．２５および３．９６（部分的に不明瞭）　；４゜３　（ｍ、Ｌ）１）；４．４〜４．８５（ｍ、８Ｈ）　；　５．　１〜５．５　（ｍ、８Ｈ）　；　５．８〜６．　１５　（ｍ、４Ｈ）　；７．　５２　（ｓ、ＩＨ）　；８゜３（幅広のｓ、ＬＨ）。

Ｒ＝　５−ＣＮ　（ＣＤＣＩ、）　：　２．　３４　（ｓ　、３　Ｈ）　；２．５０　（ｍ、２Ｈ）　；３．３９　（Ｑ、１）（）　；４゜０８　（ｍ、２Ｈ）　；４．　５８　（ｍ、７）（）　；５．３２（ｍ、６Ｈ）　；６．００（ｍ、３Ｈ）　；７．１４　（ｄ。

ＩＨ）；７．５３　（ｄ、ＩＨ）；９．３８　（幅広のｓ。

ＩＨ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）”＝４８６゜Ｒ＝５−ＯＣＲ，（ＣＤＣＩ、）　：　２．　３３　（ｓ、　３）（）；２．５３　（ｍ、２Ｈ）　；３．３７　（ｑ、ＩＨ）　；３゜８２　（ｓ、３Ｈ）　；４．　０？　（ｍ、２Ｈ）　；４．　５０（ｍ、５Ｈ）　；４．６６　（ｄ、２Ｈ）　；５．２７　（ｍ。

６Ｈ）　；６．００　（ｍ、３Ｈ）　；６．　８１　（ｓ、２Ｈ）、９．０４（幅広のｓ　、Ｌ　Ｈ）　：　Ｍ　／　Ｓ　＋　ｖ　ｅ　Ｆ　ＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）” ＝４９　１゜Ｒ＝　６　５　ＯｒＮ　（Ｃ）（＋ＣＨ、）　Ｉ　二　（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ａ　）１、　００　（ｔ、６Ｈ）　；２．　０３　（ｍ、ＩＨ）　；２゜３２　（ｓ、３Ｈ）　；２．　７９　（ｍ、ＩＨ）　；３．　１４〜３．３２　（ｍ、部分的に不明瞭）；４．０５　（ｍ。

２Ｈ）：４．４０〜４．６５　（ｍ、７Ｈ）；５．１６〜５．５０　（ｍ、６Ｈ）；５．８０〜６．１５　（ｍ。

３Ｈ）；７．１９　（ｓ、ＬＨ）；８．１５　（幅広のＳ。

ＬＨ）；１０．１０　（幅広のｓ、ＬＨ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）” −５９６゜進”＠　（Ａと４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸を、次のようにして製造した。

ａ）　Ｏ℃〜５℃で、４Ｎの水酸化ナトリウム（７８ｍｌ）中の４−ヒドロキシプロリン（０，２５Ｍ）の溶液に、ジオキサン（１５６ｍｌ）および４Ｎの水酸化ナトリウム（７８ｍ　ｌ　）中のアリルクロロ蟻酸（０゜３１Ｍ）を添加した。ジオキサン溶液および水酸化ナトリウムを、同時に、バッチ量中に添加して、温度を、それぞれの添加後に５℃以下に戻した。この混合物を、更に１時間撹拌し、酢酸エチルで洗浄し、酸性化しく濃厚なＭＣＩ）、かつ酢酸エチル中に抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、乾燥させ、がっ蒸発させて、■−アリルオキシカルボニルー４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸を、粘稠なシロップとして生じた。前記シロップ（０，１Ｍ）を、４−メトキシベンジル／）ＯすＦ　（０，］　９９Ｍ　およびＤＭＦ　（２００ｍｌ）中のトリエチルアミン（０，２Ｍ）で、アルゴン雰囲気下に、７０℃で１０時間処理した。酢酸エチルを添加し、混合物を水および塩水で洗浄し、かつ蒸発させてゴム状物を生じた。前記ゴム状物に、中圧クロマトグラフィー処理（エーテル対エーテル／１％のメタノールを用いる勾配溶出）を施して、４−メトキシベンジル　１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートを生じた。

ｂ）　アルゴン雰囲気下で、（ａ）からの生成物（０゜０６６Ｍ）およびＴＨＦ　（２００ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（０，０９９Ｍ）の溶液に、ＴＨＦ（６０ｍｌｅ中のジエチルアゾジカルボキシレート（０，０９９Ｍ）を緩徐に添加した。この溶液を、０℃で３０分間撹拌した。　ＴＨＦ　（６０ｍｌ）中のチオール酢酸（０，９９Ｍ）を、緩徐に添加し、生じた混合物を、０℃で１時間撹拌し、環境温度で１８時間撹拌し、蒸発させ、かつ中圧クロマトグラフィー処理（酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出）を施して、４−メトキシベンジル　４− アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニルピロリジン−２−カルボキシレートを生じた。

Ｃ）　アルゴン雰囲気下に、０℃で、上記の（ｂ）からの生成物（０，０６６Ｍ）およびＴＨＦ　（２００ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（０，０９９Ｍ）の溶液に、ＴＨＦ　（６０ｍ　ｌ　）中のジエチルアゾジカルボキシレート（０，０９９Ｍ）を緩徐に添加した。この混合物を１５分間撹拌し、蒸発させ、残分をエーテル（１５０ｍｌ）中に溶解し、かつエーテル（５０ｍｌ）中のシクロヘキシルアミン（０，０５６Ｍ）を用いて処理した。４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸のシクロヘキシルアミン塩を晶出し、かつ捕集した：　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ）２．０　（ｍ、ＩＨ）；　２．３０　（ｓ、３Ｈ）；２．５６　（ｍ、ＬＨ）；３．３２　（ｄｄ、ＬＨ）；３゜９１　（ｍ、ＩＨ）；４．０５　（ｄｄ、ＩＨ）；４．ｉ６　（ｔ、ｌＨ）；４．５３　（ｍ、ＬＨ）；５．２０（ｍ、２Ｈ）；５．９０　（ｍ、ＩＨ）；６．６８　（幅広のｓ、３Ｈ）および１．０〜２．０および２．９５でのシクロヘキシルアミンのビーク：Ｍ／Ｓ　ｃ、ｔ。

（Ｍ＋Ｈ）”−２７４゜１〜１１中の上台　Ｂ）例１〜１１中の化合物（Ｂ）を、次の反応式により製造した。

反応式　Ｂ（Ｉ）　（Ｈ）化合物（Ｉ）の製造の一般的方法；ジクロロメタン（５ｍｌ）中の酸（Ｅ）（１，７３ミリモル）を、塩化オキサリル（２，５９ミリモル）およびＤＭＦ　（−滴）を用いて処理した。この混合物を、アルゴン雰囲気下に室温で３０分間撹拌した。更にＤＭＦ　（−滴）を添加し、この混合物を、更に３０〜６０分間撹拌し、蒸発させ（トルエンを用いる共沸）、トルエン中に溶解し、濾過し、かつ蒸発させて酸塩化物（Ｆ）を生じた。

酸塩化物（Ｆ）（１，７３ミリモル）およびトリメチルシリルアジ化物（２，５９ミリモル）を、還流下に、トルエン（５ｍ　ｌ　）中で３〜１８時間加熱した。

この混合物を蒸発させてイソシアネート（Ｇ）を油状物として生じ、これを、精製せずに使用した。このイソシアネート（１，７３ミリモル）を、還流下に、ｔ −ブタノール（５ｍｌ）中で０．５〜３時間加熱し、蒸発させ、かつ中圧クロマトグラフィー処理（酢酸エチル／ヘキサン）を施して化合物（Ｈ）を生じた。前記化合物を酢酸エチルの最少量中に溶解し、ＭＣＩで飽和した酢酸エチルを用いて処理して、アニリン塩酸塩（１）を沈殿物として生じた。

全ての反応に、薄層クロマトグラフィー処理を続けた。

化合物（Ｉ）のＮ　Ｍ　ＲデータＲ’＝２．５−ジーＣｌ　（ＤＭＳＯｄｇ）　４．３９（ｍ、２Ｈ）；　４．６２　（ｍ、２Ｈ）；　５．１９〜５゜４４　（ｍ、４Ｈ）；　５．９５〜６．Ｌ　５　（ｍ、２Ｈ）；６．６８　（ｓ、ＩＨ）：Ｍ／Ｓ　（Ｍ＋Ｈ）”−２７４゜Ｒ”　＝５　０　ＣＨｔ　ＣＨ＝　ＣＨｔ　（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｓ　）　４　。

４４　（ｍ、２Ｈ）；４．５５　（Ｓ、４Ｈ）；５．１２〜５．４９　（ｍ、６Ｈ）；　５．９１〜６．１５　（ｍ。

３Ｈ）　；６．６５　（ｓ、２Ｈ）。

Ｒ”＝５−ＣＨ＝ＮＯＣＨ，（ＤＭＳＯ−ｄ、）３．　９２　（ｓ、３Ｈ）；４．５　（ｄｔ、２Ｈ）；５．２〜５゜５　（ｍ、４Ｈ）；５．９２〜６．１９　（ｍ、２Ｈ）；７．０２　（ｄ、１）（）；’ｙ、１９　（ｄ、ＩＨ）；８゜２９　（ｓ、ＩＨ）。

Ｒ’＝Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）４．５６　（ｍ、４Ｈ）；　５゜３３　（ｍ、４Ｈ）；６．０６　（ｍ、２Ｈ）；６．９０（ｄのｄ、ＩＨ）；７．０３　（ｄ、ＬＨ）；７．０８（ｄ、ＬＨ）　。

Ｒ”＝５−Ｂ　ｒ　（ＤＭＳＯｄａ）４．４８　（ｍ、２Ｈ）；４．６１　（ｍ、２Ｈ）；５．３２　（ｍ、４Ｈ）；６゜０５　（ｍ、２Ｈ）；６．９２　（ｄ、ＩＨ）；７．０３＋５．３２　（ｍ、４Ｈ）；６．０３　（ｍ、２Ｈ）；６゜９７　（ｄ、ＩＨ）；７．１６　（ｄ、ＩＨ）：Ｃ，Ｉ。

（Ｍ＋Ｈ）　”＝　２３　１　。

３Ｈ）　；　４．４２　（ｍ、２Ｈ）　；　４．　５７　（ｍ、２Ｈ）；５．８０　（ｍ、４Ｈ）　：６．０２　（ｍ、２Ｈ）　；６゜６９　（ｓ、２Ｈ）：Ｃ，１，（Ｍ＋Ｈ）”−２３６゜Ｒ””６−ＣＯｏＣＨｔＣＨ”ＣＨｔ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）４、４５〜４．　７８　（３ｄ、６Ｈ）　；ｓ、２〜５．５（ｍ、６Ｈ）　；５．　９２〜６．　１６　（ｍ、３Ｈ）　；６．７２　（ｓ、ＩＴ（）　；７．３２　（ｓ、ＩＨ）　：Ｍ／Ｓ＜Ｍ＋Ｈ）＋−２９ｏ。

［前記化合物を、２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸をアセチル化して、２−アセトアミド−４，５−ジメトキシ安息香酸を形成させ；ＢＢｒ＋を存するメトキシ基を除去し：臭化アリルを用いてアルキレート化し、かつメタノール中の濃厚なＨＣＩを用いてアセトアミド基を加水分解する］酸く化合物（Ｅ））の製表３．４−ジアリルオキシ−５−ブロモ安息香酸を、次のようにして製造した：メチル　３．４−ジヒドロキシ−５−プロ千安息香酸塩（４９ｇ、Ｇｈｅｍ、Ａｂｓ、、８９　：　２３２７ｇを見よ）およびＫｙＣＯ，（９２ｇ　）を、フラスコ中のアセトン（５００ｍｌ＞に入れた。臭化アリル（４９ｍ１）を、この混合物に緩徐に添加し、これを、室温で５日間撹拌した。濾過後に、溶剤を蒸発させ、残分を酢酸エチルに入れ水で洗浄し、かつ乾燥させた（Ｍｇｓｏ、）、ｉＩ剤の蒸発は、メ５−ル　３，４−ジアリルオキシ−５−プロ千安惠哲酸塩（６５ｇ）を生じた：　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）３．８６　（ｓ、３Ｈ）；　４．６７　（ｍ、４Ｈ）；　５．２０〜５．５３　（ｍ。

４Ｈ）；５．９５〜６．１９　（ｍ、２Ｈ）；７．５４（ｄ、ＬＨ）；７．７３　（ｄ、ＬＨ）。

粗製エステル（６５ｇ）を、メタノール（４００ｍｌ）中に凄解し、水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ、１０．５Ｎ）を用いて処理した。−晩還流した後に、メタノールを蒸発させ、水性残分を水で希釈し、濃厚なＨＣＩで酸性化した。白色の沈殿物を濾別し、か゛り酢酸エチル中に溶解した。水相を分離し、かつ有機層をＭｇ５Ｏ，上で乾燥させた。濾過および蒸発は白色の固体としての３，４− ジアリルオキシ−５−プロ千安息香酸（５９ｇ）を生じた：　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ）４．６７　（ｍ、４Ｈ）；５．４２〜５．５１　（ｍ、４Ｈ）；６．００〜６．２１　（ｍ、２Ｈ）；７．５６（ｄ、ＬＨ）；７．９４　（ｄ、ＩＨ）；　１１．３３（ｓ、ｌ　ＩＨ）。

２．５−ジクロロ−３，４−ジアリルオキシ安息香酸を、次のようにして製造した：２．５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシ安息香酸（１０，７ｇ、Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔ　ｉｃｓ、１９８７年、第４０巻、第２２頁を見よ）およびに、Ｃ０３（３３，１ｇ）を、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中に懸濁させ、かつ臭化アリル（１４，７ｍ１）を用いて処理した。−晩撹拌した後に、この混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ，）、濾過し、かつ蒸発させて、アリル２．５−ジクロロ−３，４−ジアリルオキシ安息香酸（１４，７ｇ）を生じた：　ＮＭＲ（ＣＤＣ＋ｓ）４゜５５〜４．６５　（ｍ、４Ｈ）；４．８２　（ｍ、２Ｈ）；５．２４〜５．５０　（ｍ、６Ｈ）；５．９４〜６．２２　（ｍ、３Ｈ）；　７．７０　（ｓ、ＬＨ）。

粗製エステルを、メチルエステルのために上記したのと同様にして加水分解して２，５−ジクロロ−３゜４−ジアリルオキシ安息香酸（１２ｇ）を生じた：ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ）４．５５〜４．６８　（ｍ、４Ｈ）；５．２３〜５．４８　（ｍ、４Ｈ）；６．００〜６．２０　（ｍ、２Ｈ）；７．６９　（ｓ、ＬＨ）。

３．４．５−１−ジアリルオキシ安息香酸を、次のようにして製造した：没食子酸エチル（７，９２ｇ、市販により入手可能、フルカ社（Ｆｌｕｋａ））およびＤＭＦ（４０ｍｌ）中のに２ＧＯ＋　（２７，６ｇ）を、臭化アリル（１３゜５ｍ１）を用いて上記のようにして処理して、エチル３．４．５−トリアリルオキシ安息香酸塩（１４ｇ）を生じた：ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）１．４９　（ｔ、３Ｈ）；４．３５　（ｑ、２Ｈ）；４．６２　（ｍ、６Ｈ）；５゜１５〜５．４８　（ｍ、６Ｈ）；　６．００〜６．２８（ｍ、３Ｈ）；７．２９　（ｓ、ＬＨ）、前記の粗製エステルを、殊に上記のようにして加水分解して、３゜４．５ −トリアリルオキシ安息香酸（１０，４ｇ）を生じた：ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）４．６４　（ｍ、６Ｈ）；５．１５〜５．５１　（ｍ、６Ｈ）；６．００〜６．２０　（ｍ、３Ｈ）；７．３５　（ｓ、ＩＨ）。

３．４−ジアリルオキシ−５−シアノ安息香酸を、次のようにして製造した：３．４−ジヒドロキシ−５−シアノ安息香酸（英国特許第２２００１０９号明細書を見よ）を、殊に上記のようにして、アリル　３，４−ジアリルオキシ−５− シアノ安息香酸塩に変換した：　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ）４．６３　（ｍ、２Ｈ）；４．７７〜４．８７　（ｍ、４Ｈ）；５．２３〜５．５１　（ｍ、６Ｈ）；５．９２〜６．１８　（ｍ、３Ｈ）；７．７６　（ｄ、ＩＨ）；７゜８６　（ｄ、ＩＨ）　、前記エステルを上記のようにして加水分解して、３．４−ジアリルオキシ−５−シアノ安息香酸を生じた：　（ＤＭＳＯ−ｄ、）４．７２〜４゜８４　（ｍ、４Ｈ）：　５．２３〜５．５１　（ｍ、４Ｈ）；５．９３〜６．１８　（ｍ、２Ｈ）；７．７９　（ｓ、２Ｈ）。

３．４−ジアリルオキシ−５−メトキシ安息香酸を、次のようにして製造した：３．４−ジヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸（５０ｍ　Ｍ　）　、　Ｋ　！　ＣＯ２（３００ｍ　Ｍ　）およびＤＭＦ（１００ｍｌ）中の臭化アリル（２００ｍＭ）を、８０℃で２．５時間強力に撹拌した。この混合物を濾過し。

かつ濾液を、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を塩水で洗浄し、かつ蒸発させてアリル　３，４−ジアリルオキシ−５−メ］・キシ安息香酸塩を粗製の油状物として生じた：　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　３　、８９　（ｓ　。

３Ｈ）；４．６１　（ｍ、４Ｈ）；　４．８２　（ｍ、２Ｈ）；ｓ、３１　（ｍ、６Ｈ）；６．０６　（ｍ、３Ｈ）；７゜３２（ｓ、２Ｈ）。

このエステルを水中のＫＯＨを用いて１００’Ｃで４５分間加水分解して、クロマトグラフィー処理後に、３．４−ジアリルオキシ−５−メトキシ安息香酸をロウ状のｍ体とｔ、ｉ”生ｅた：　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）３．６８　（ｓ、３Ｈ）；４．４３　（ｄのｄ、４Ｈ）；５．２１　（ｍ、４Ｈ）；５．９５　（ｍ、２Ｈ）；７゜２２　（ｓ、２Ｈ）。

３．４−ジアリルオキシ−５−メトキシイミノメチル安息香酸を、次のようにして製造した＋２．３−ジヒドロキシ−５−カルボキシベンズアルデヒド（英国特許第２２００１０９号明細書）を、上記のようにして、臭化アリルでアルキレート化して、相応するトリーアリル誘導体を生じた。前記トリーアリル誘導体を、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびエタノール中のピリジンを用いて、還流下に処理してアリル　３，４−ジアリルオキシ−５−メトキシイミノメチル安患瞥酸塩を生じ、これを、水性エタノール中のＫＯＨを用いて加水分解して、３．４−ジアリルオキシ−５−メトキシイミノメチル安息？酸を生ｅ？：：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃＬ）３．９２　Ｃｓ、３Ｈ）；４．６１　（＋ｎ、２Ｈ）；４．７　（ｍ、２Ｈ）；５．２〜５．５　（ｍ、４）［）；５．９４〜６．１８（ｍ、’　２Ｈ）　；　７．５６　（ｄ、　ＩＨ）　；　７．９２　（ｄ。

ＬＨ）；８．３２　（ｓ、ＩＨ）；１２．９　（ｓ、ＬＨ）五土主生立±皇立− ユ且り縮合したジエチルアミン（４，８ｍ１）を、４，５−ジメトキシ−２−二トロベンゼンスルボニル塩化物の溶液［４，５−ジメトキシ−２−二トロベンゼンスルホニル塩化物は、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、第１１巻、第１３６頁、（１９６８年）により製造した］に緩徐に添加した。この反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、次に、スチームバスで１０分間加熱した。この反応物を、冷却し、濾過し、かつ溶剤を蒸発させた。

こうして製造されたジー［Ｎ−エチル］−４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゼンスルポンアミドを、ジクロロメタン（５０％）で溶出する焼結フラッシュクロマトグラフィー処理によって精製した。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）：　１．０９　（ｔ、６Ｈ）；３．３２　（ｍ、４Ｈ）＋３．９５　（２ｘｓ、６Ｈ）；７．２５　（ｓ、ＩＨ）；７．５９　（ｓ、ＩＨ）：Ｍ／Ｓ　Ｃ［（Ｍ＋Ｈ）”＝３１９゜上記により製造されたスルホンアミド（５，７８ミリモル）および塩化錫（Ｉ　Ｉ）二本塩（２９ミリモル）を、酢酸エチル（４０ｍｌ）に添加した。この反応混合物を、６０℃で１．５時間撹拌し、次に氷の中に注ぎ込み、かつ水酸化ナトリウムの水溶液で塩基性にした。沈殿物が生じ、これを濾別し、かつ生成物を酢酸エチルを用いて水相から抽出した。この抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ，）、かつ溶剤を蒸発させて、ジー［Ｎ−エチル］−４，５−ジメトキシ−２−アミノベンゼンスルホンアミドを生じ、更に精製せずに使用した上記により製造されたアニリン（５，７８ミリモル）を、無水酢酸（２０ｍｌ）中で０℃で撹拌した。２時間後に、この溶液を水の中に注ぎ込み、かつ生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。この抽出液を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳｏ、）、かつ溶剤を蒸発させて４．５−メトキシ−２−アセチルアミノジー［Ｎ−エチル］ベンゼンスルホンアミド（８４％）を生じた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　１．ＯＬ　（ｔ、６Ｈ）；２．０９　（ｓ、３Ｈ）；３．１９　（ｍ、４Ｈ）；３゜８０　（Ｓ、６Ｈ）；７．２５　（Ｓ、ＩＨ）；７．６０（ｓ、ＬＨ）；９．２６　（幅広のｓ、ＩＨ）：Ｍ／ＳＣＩ　ＮＨ，（Ｍ＋Ｈ）“＝３３１゜トリ臭化硼素（２，２２ミリモル）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の上記により製造されたアシル化されたアニリン（０，５４ミリモル）の溶液に添加した。

この反応混合物を、粉砕した氷の添加によって急冷却する前に、４時間撹拌した。水酸化ナトリウムの２Ｎの水溶液を添加し、有機相および水相を分離した。この水相を、塩酸の２Ｎの水溶液で酸性にし、かつ酢酸エチルを用いて抽出した。

該水相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、かつ蒸発させて４，５−ジヒドロキシ−２ −アセチルアミノ−ジー［Ｎ−エチルコベンゼンスルホンアミド（９５％）を生じた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）＋　１．００　（ｔ、６Ｈ）；２．０５　（ｓ、３Ｈ）；３．１５　（ｍ、４Ｈ）；７゜１４　（ｓ、ＩＨ）；７．４４　（ｓ、ＩＨ）；９．０６（幅広のｓ、ＩＨ）；　１０．００　（幅広のｓ、ＬＨ）：Ｍ／Ｓ　ＣＩ　ＮＨ，（Ｍ＋Ｈ）’±３０３゜炭酸カリウム（２，６ミリモル）を、ＤＭＦ　（２ｍ１）中の上記により製造されたジオール（０，５２ミリモル）の溶液に添加した。ＤＭＦ（１ｍｌ）中の臭化アリル（２ミリモル）を、滴下法で、反応混合物に添加し、かつ５時間撹拌した。この混合物を、２０時間撹拌せずに放置し、炭酸カリウムを除去するために濾過した。この濾液を、酢酸エチルと水とに分配した。

有機相を塩水で洗浄し、炭酸水素ナトリウムの水溶液および水で再度洗浄した。

有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、かつ溶剤を蒸発させて４．５−ジアリルオキシー２−アセチルアミノジー［Ｎ−エチル］ベンゼンスルホンアミド（８０％）を生じた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　１００　（ｔ、６Ｈ）；２．０９　（ｓ、３Ｈ）；３．１９　（ｍ、４Ｈ）；４゜６０　（ｍ、４Ｈ）；　５．２２〜５．５５　（ｍ、４Ｈ）；５．９２〜６．１６　（ｍ、２Ｈ）；７．２４　（ｓ、ＩＨ）；７．６５　（ｓ、ＩＨ）；９．２５　（ｓ、ＩＨ）：Ｍ／Ｓ　ＣＩ　ＮＨ，（Ｍ＋Ｈ）”冨３８３゜上記の反応からのジアリルオキシベンゼンスルホンアミド化合物（０，４２ミリモル）、濃塩酸（０，５ｍ１）、水（４，４ｍ　ｌ　）およびメタノール（３ｍｌ）の混合物を、還流下に３時間加熱した。この溶剤を蒸発させ、かつ残分を高真空下に乾燥させて４，５−ジアリルオキシ−２−アミノジー［Ｎ−エチル］ベンゼンスルホンアミド（８８％）を生じた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　１．０１　（ｔ、６Ｈ）；３．１５　（ｍ、４Ｈ）；４．１５　（幅広１部分的に不明瞭、２Ｈ）；４．４２　（ｍ、２Ｈ）；　５．１８〜５゜５０　（ｍ、４Ｈ）；　５．８９〜６．１５　（ｍ、２Ｈ）；６．４８　（ｓ、ＩＨ）；６．９５　（ｓ、ＩＨ）：Ｍ／Ｓ　ＣＩ　ＮＨ，（’Ｍ＋Ｈ）”＝３４１゜国際調査報告　ＰＣＴ／ＧＢ　９２１００５８Ｇ１、．１１．．１．、Ｎ−ロＣＴ／ＧＢ　９２１００５８６フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，Ｉ　Ｔ、　ＬＵ、　ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ５，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ、ＲＵ、　ＳＤ、ＳＥ、　ＵＳ（７２）発明者　ブリュールト、　グロリア　アンイギリス国　シーダヴリュ− １２３アールエイ　チェシャー　コングルトン　デイヴン　ロード　１０

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中：Ｒ１は、１−ヒドロキシエチル基、１−フルオロエチル基またはヒドロキシメチル基を表し；Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し；Ｒ３およびＲ４は、オルト位では互いに関連しており、この場合、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立にヒドロキシ基を表すかまたはその生体内で加水分解可能なエステルを表し；但し、ベンゼン環は、場合によっては更に置換されている〕で示される化合物またはその製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分解可能なエステル。
２．Ｒ１が１−ヒドロキシエチル基である、請求の範囲１記載の化合物。
３．Ｒ２が水素原子である、請求の範囲１記載の化合物。
４．ベンゼン環が、場合によっては更にＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルアミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルパモイル、ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカンスルホンァミド、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルカンスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルカンスルホニル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、ヒドロキシイミノメチル（ＨＯＮ＝ＣＨ−）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシイミノメチル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノスルホニルまたはジ−〔Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル〕アミノスルホニルによって置換されている、請求の範囲１記載の化合物。
５．ベンゼン環が、場合によっては更にフッ素、臭素，塩素、シアノ、ニトロ、カルボキシメチル、ヒドロキシ、ジ−〔Ｎ−メチル］カルバモイル、メタンスルホニル、ジ−［Ｎ−エチル］アミノスルホニルまたはメトキシカルボニルによって置換されている、請求の範囲１記載の化合物。
６．式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中、Ｒ３およびＲ４は、請求の範囲１で定義されたものと同様のものを表し、′Ｒ５およびＲ６は、互いに独立に水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、カルボキシメチル基、メタンスルホニル基、ジ−［Ｎ−メチル］カルバモイル基、ジ−［Ｎ−エチル］アミノスルホニル基およびヒドロキシ基を表す〕で示される請求の範囲１記載の化合物。
７．ベンゼン環が、アミド結合基に関して３位および４位でＲ３およびＲ４によって置換されている、請求の範囲１記載の化合物。
８．（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）カルバベネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（５−シアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸；（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）カルバベネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（５−メトキシ−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２，５−ジクロロ −３，４−ジヒドロキシフェニルカルパモイル）ピロリジン−４−イルチオ）− ６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（５−ヒドロキシ− ３，４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６ −（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（５−Ｎ−メトキシイミノメチル−３，４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４− イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（６−メトキシカルボニル−３，４−ジヒドロキシフェニルカルパモイル）ピロリジン− ４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３ −カルボン酸；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（６ −カルボキシ−３，４−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４− イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（６−ジ−（Ｎ−エチル）アミノスルホニル−３，４ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム −３−カルボン酸；である請求の範囲１記載の化合物またはその製薬学的に認容性の壇または生体内で加水分解可能なエステル。
９．抗菌性の医薬調剤において、請求の範囲１記載の化合物および製薬学的に認容性の担持剤からなることを特徴とする、抗菌性の医薬調剤。
１０．感染症を治療する方法において、式（Ｉ）のカルバベネム化合物の抗菌作用量を患者に該化合物の必要量で投与することを特徴とする、感染症の治療法。
１１．請求の範囲１記載の化合物を製造するための方法において、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔式中、Ｒ２は、請求の範囲１で定義されたものと同様のものであり；Ｒ１２は、請求の範囲１で定義されたものと同様の基Ｒ１または１−（保護されたヒドロキシ）エチル基を表し；Ｒ１１は、水素原子またはカルボキシ保護基を表し；Ｒ１２は、水素原子またはアミノ保護基を表し；ＰｌおよびＰ２は、それぞれ独立にヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基を表し、（Ｘ）ｎは、同−かまたは異なっていてよい場合による置換基３個までを代表し；但し、少なくとも１つの保護基が存在する〕で示される化合物を脱保護し；次に、必要な場合には、（ｉ）製薬学的に認容性の塩を形成し、（ｉｉ）エステル化し、生体内で加水分解可能なエステルを形成することからなることを特徴とする、請求の範囲１記載の化合物の製造法。
１２．請求の範囲１で定義されたものと同様の式（Ｉ）の化合物および請求の範囲１１で定義されたものと同様の（Ｖ）の化合物；またはその製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分解可能なエステルを製造するための方法において、ａ）式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＶＩＩ）〔式中、Ｐｌ、Ｐ２、Ｒ２、Ｘ、ｎ、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、請求の範囲１１で定義されたものと同様のものであり、Ｌは、脱離基を表す〕で示される化合物を反応させるか、またはｂ）式（ＶＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）〔式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｘ、ｎ、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、請求の範囲１１で定義されたものと同様のものであり、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、アリールオキシ基、ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基およびジアリールアミノ基から選択されているかまたはＲ１４〜Ｒ１６の任意の２つは、ｏ−フェニレンジオキシ基を代表し；この場合、任意の官能基は、場合によっては保護されている〕で示される化合物を環化し、次に、必要な場合には、（ｉ）任意の保護基を除去し；（ｉｉ）製薬学的に認容性の塩を形成し；（ｉｉｉ）エステル化し、生体内で加水分解可能なエステルを形成することを特徴とする、請求の範囲１で定義されたものと同様の式（Ｉ）の化合物および請求の範囲１１で定義されたものと同様の（Ｖ）の化合物；またはその製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分解可能なエステルの製造法。
１３．請求の範囲１１で定義されたものと同様のものである、式（Ｖ）の化合物。
１４．請求の範囲１２で定義されたものと同様のものである、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物。
１５．式（ＩＸ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＶ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）〔式中、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｐ１、Ｐ２および（Ｘ）ｎは、請求の範囲１１で定義されたものと同様のものであり、Ｒ１１は、保護基を表す〕で示される化合物。