JPH06179675A - カルバペネム、該カルバペネムを含有する抗菌作用を有する医薬調剤および該医薬調剤の製造法並びに該医薬調剤を製造するための中間体 - Google Patents
カルバペネム、該カルバペネムを含有する抗菌作用を有する医薬調剤および該医薬調剤の製造法並びに該医薬調剤を製造するための中間体Info
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- JPH06179675A JPH06179675A JP5180093A JP18009393A JPH06179675A JP H06179675 A JPH06179675 A JP H06179675A JP 5180093 A JP5180093 A JP 5180093A JP 18009393 A JP18009393 A JP 18009393A JP H06179675 A JPH06179675 A JP H06179675A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ピロリジン環が、カルボキシピリジルカルバ
モイル基によって置換されているチオピロリジニルカル
バペネム化合物。 【構成】 式（Ｉ）で示されるカルバペネム化合物、そ
の製造方法ならびに当該化合物を含む医薬調剤。 〔式中：Ｒ１は、１−ヒドロキシエチル基、１−フルオ
ロエチル基またはヒドロキシメチル基を表し；Ｒ２およ
びＲ３は、水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表
し；ピリジル基は、炭素原子によって、結合カルバモイ
ル基の窒素原子に結合し、炭素原子上のカルボキシ基で
置換されており、場合によっては更に１乃至２個の置換
基を有する。〕 【効果】 化合物は、グラム陽性および陰性の好気性細
菌類および嫌気性細菌類の双方に抗する抗菌活量を含め
ての抗菌活量の広域スペクトルおよびβ−ラクタマーゼ
に対して良好な安定性を示し、坑生物質としてヒトを含
めた哺乳動物の細菌感染症の処置に使用できる。
モイル基によって置換されているチオピロリジニルカル
バペネム化合物。 【構成】 式（Ｉ）で示されるカルバペネム化合物、そ
の製造方法ならびに当該化合物を含む医薬調剤。 〔式中：Ｒ１は、１−ヒドロキシエチル基、１−フルオ
ロエチル基またはヒドロキシメチル基を表し；Ｒ２およ
びＲ３は、水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表
し；ピリジル基は、炭素原子によって、結合カルバモイ
ル基の窒素原子に結合し、炭素原子上のカルボキシ基で
置換されており、場合によっては更に１乃至２個の置換
基を有する。〕 【効果】 化合物は、グラム陽性および陰性の好気性細
菌類および嫌気性細菌類の双方に抗する抗菌活量を含め
ての抗菌活量の広域スペクトルおよびβ−ラクタマーゼ
に対して良好な安定性を示し、坑生物質としてヒトを含
めた哺乳動物の細菌感染症の処置に使用できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、カルバペネムおよび特
にカルボキシ置換ピリジル基を有するカルバペネム化合
物に関する。更に、本発明は、該カルバペネム化合物の
製造法、該カルバペネム化合物の中間体、治療剤として
の該カルバペネム化合物の使用および該カルバペネム化
合物を含有する医薬調剤に関する。本発明の化合物は、
抗生物質であり、例えばヒトを含めた哺乳動物における
細菌による感染症の処置において、従来、抗生物質で処
置された任意の疾病の処置に使用できる。
にカルボキシ置換ピリジル基を有するカルバペネム化合
物に関する。更に、本発明は、該カルバペネム化合物の
製造法、該カルバペネム化合物の中間体、治療剤として
の該カルバペネム化合物の使用および該カルバペネム化
合物を含有する医薬調剤に関する。本発明の化合物は、
抗生物質であり、例えばヒトを含めた哺乳動物における
細菌による感染症の処置において、従来、抗生物質で処
置された任意の疾病の処置に使用できる。
【０００２】
【従来の技術】カルバペネムは、まず、１９７４年に発
酵培地から単離され、広域スペクトルの抗菌活量を有す
ることが見出された。この発見以来多くの研究は、新規
のカルバペネム誘導体を創造し、多数の特許および科学
論文が公開された。
酵培地から単離され、広域スペクトルの抗菌活量を有す
ることが見出された。この発見以来多くの研究は、新規
のカルバペネム誘導体を創造し、多数の特許および科学
論文が公開された。
【０００３】市販されている第１の、これまでは唯一の
カルバペネムは、イミペネム（Ｎ−ホルムイミドイルチ
エンアミシン）である。前記化合物は、抗菌活量の広域
スペクトルを有する。
カルバペネムは、イミペネム（Ｎ−ホルムイミドイルチ
エンアミシン）である。前記化合物は、抗菌活量の広域
スペクトルを有する。
【０００４】欧州特許出願公開第０１２６５８７−Ａ２
号明細書の記載は、チオピロリジニルカルバペネム化合
物を記載し、かつピロリジン環がピリジルカルバモイル
によって置換されている特殊な化合物を包含している。
号明細書の記載は、チオピロリジニルカルバペネム化合
物を記載し、かつピロリジン環がピリジルカルバモイル
によって置換されている特殊な化合物を包含している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、ピロ
リジン環が、カルボキシピリジルカルバモイル基によっ
て置換されているチオピロリジニルカルバペネム化合物
を提供することである。
リジン環が、カルボキシピリジルカルバモイル基によっ
て置換されているチオピロリジニルカルバペネム化合物
を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】前記課題は、本発明によ
る化合物により解決される。
る化合物により解決される。
【０００７】前記化合物は、グラム陽性および陰性の好
気性細菌類および嫌気性細菌類の双方に抗する抗菌活量
を含めての抗菌活量の広域スペクトルを示す。前記化合
物は、β−ラクタマーゼに対して良好な安定性を示す。
更に、本発明の代表例は、特に長い半減期での有利な薬
物動態学を示す。
気性細菌類および嫌気性細菌類の双方に抗する抗菌活量
を含めての抗菌活量の広域スペクトルを示す。前記化合
物は、β−ラクタマーゼに対して良好な安定性を示す。
更に、本発明の代表例は、特に長い半減期での有利な薬
物動態学を示す。
【０００８】本発明に記載されたカルバペネム誘導体
は、一般に認められている半ば体系化された命名法によ
り命名されている：
は、一般に認められている半ば体系化された命名法によ
り命名されている：
【０００９】
【化１０】
【００１０】本発明によれば、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１１】
【００１２】〔式中：Ｒ1は、１−ヒドロキシエチル
基、１−フルオロエチル基またはヒドロキシメチル基を
表し；Ｒ2は、水素原子またはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表
し；Ｒ3は、水素原子またはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表
し；ピリジル基は、炭素原子によって、結合カルバモイ
ル基の窒素原子に結合し、炭素原子上のカルボキシ基で
置換されており、場合によっては更に、環状炭素原子上
で、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ニト
ロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ト
リフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、ア
ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル
アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルＳ（Ｏ）n−（但し、ｎは０
〜２を表す）、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アル
カノイル（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、カルバモイ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイルおよびジ−Ｃ1〜Ｃ4
アルキルカルバモイルから選択された１個または２個の
置換基によって置換されている〕で示される化合物また
はその製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分解可
能なエステルが得られる。
基、１−フルオロエチル基またはヒドロキシメチル基を
表し；Ｒ2は、水素原子またはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表
し；Ｒ3は、水素原子またはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表
し；ピリジル基は、炭素原子によって、結合カルバモイ
ル基の窒素原子に結合し、炭素原子上のカルボキシ基で
置換されており、場合によっては更に、環状炭素原子上
で、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ニト
ロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ト
リフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、ア
ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル
アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルＳ（Ｏ）n−（但し、ｎは０
〜２を表す）、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アル
カノイル（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、カルバモイ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイルおよびジ−Ｃ1〜Ｃ4
アルキルカルバモイルから選択された１個または２個の
置換基によって置換されている〕で示される化合物また
はその製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分解可
能なエステルが得られる。
【００１３】アルキルという用語は、全ての線状および
分枝鎖状の構造を包含し、例えばＣ1〜Ｃ4アルキル基
は、ｎ−ブチル基および２−メチルプロピル基を包含す
る。
分枝鎖状の構造を包含し、例えばＣ1〜Ｃ4アルキル基
は、ｎ−ブチル基および２−メチルプロピル基を包含す
る。
【００１４】好ましいＲ1は、ヒドロキシエチル基であ
る。
る。
【００１５】Ｒ2は、水素原子またはＣ1〜Ｃ4アルキル
基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、１−
メチルエチル基およびｎ−ブチル基を表す。
基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、１−
メチルエチル基およびｎ−ブチル基を表す。
【００１６】好ましいＲ2は、水素原子またはメチル基
であり、特に、Ｒ2は、メチル基である。
であり、特に、Ｒ2は、メチル基である。
【００１７】Ｒ3は、水素原子を表すかまたはＣ1〜Ｃ4
アルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、１−メチルエチル基およびｎ−ブチル基を表す。
アルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、１−メチルエチル基およびｎ−ブチル基を表す。
【００１８】好ましいＲ3は、水素原子またはメチル基
である。
である。
【００１９】最も好ましいＲ3は、水素原子である。
【００２０】ピリジル環に適当な置換基は、例えば： ハロゲン原子に関しては：フッ素、塩素および臭素； Ｃ1〜Ｃ4アルキル基に関しては：メチル、エチル、プロ
ピル、１−メチルエチル、ブチルおよび２−メチルプロ
ピル； Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基に関しては：メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシおよび
２−メチルプロポキシ； Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイル基に関しては：メチルカ
ルバモイル、エチルカルバモイルおよびプロピルカルバ
モイル； ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイル基に関しては：ジメ
チルカルバモイルおよびジエチルカルバモイル； Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基に関しては：メチルアミノ、
エチルアミノおよびプロピルアミノ； ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基に関しては：ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノおよびメチルエチルアミノ； Ｃ1〜Ｃ4アルキルＳ（Ｏ）n基に関しては：メチルチ
オ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニル； Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミノ基に関しては：アセトアミ
ドおよびプロピオンアミド； Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基に関しては：メトキシ
カルボニルおよびエトキシカルボニル； Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ
基に関しては：Ｎ−メチルアセトアミドおよびＮ−エチ
ルアセトアミドを包含する。
ピル、１−メチルエチル、ブチルおよび２−メチルプロ
ピル； Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基に関しては：メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシおよび
２−メチルプロポキシ； Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイル基に関しては：メチルカ
ルバモイル、エチルカルバモイルおよびプロピルカルバ
モイル； ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイル基に関しては：ジメ
チルカルバモイルおよびジエチルカルバモイル； Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基に関しては：メチルアミノ、
エチルアミノおよびプロピルアミノ； ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基に関しては：ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノおよびメチルエチルアミノ； Ｃ1〜Ｃ4アルキルＳ（Ｏ）n基に関しては：メチルチ
オ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニル； Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミノ基に関しては：アセトアミ
ドおよびプロピオンアミド； Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基に関しては：メトキシ
カルボニルおよびエトキシカルボニル； Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ
基に関しては：Ｎ−メチルアセトアミドおよびＮ−エチ
ルアセトアミドを包含する。
【００２１】有利に、ピリジル環が置換されているかま
たは非置換である場合には、場合による置換基は、ハロ
ゲン原子、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ニトロ、カルボ
キシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルバモイ
ル、アミノおよびトリフルオロメチルから選択されてい
る。
たは非置換である場合には、場合による置換基は、ハロ
ゲン原子、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ニトロ、カルボ
キシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルバモイ
ル、アミノおよびトリフルオロメチルから選択されてい
る。
【００２２】本発明は、式（Ｉ）の化合物の全てのエピ
異性体形、ジアステレオ異性体形および互変体形に及
び、この場合、５位での絶対立体化学は、式(Ｉ)で説明
されたものと同様である。１つの結合が楔形結合として
表されている場合には、このことは、三次元において、
紙面の表側に突き出していることを表し、１つの結合が
破線結合として表されている場合には、三次元におい
て、紙面の裏側に突き出していることを表す。式(Ｉ)の
化合物は、光学活性の多数の別の中心、即ち：基Ｒ1内
（Ｒ1が１−ヒドロキシエチル基または１−フルオロエ
チル基を表す場合）；６位；１位（Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アル
キル基を表す場合）；およびピロリジン環：
異性体形、ジアステレオ異性体形および互変体形に及
び、この場合、５位での絶対立体化学は、式(Ｉ)で説明
されたものと同様である。１つの結合が楔形結合として
表されている場合には、このことは、三次元において、
紙面の表側に突き出していることを表し、１つの結合が
破線結合として表されている場合には、三次元におい
て、紙面の裏側に突き出していることを表す。式(Ｉ)の
化合物は、光学活性の多数の別の中心、即ち：基Ｒ1内
（Ｒ1が１−ヒドロキシエチル基または１−フルオロエ
チル基を表す場合）；６位；１位（Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アル
キル基を表す場合）；およびピロリジン環：
【００２３】
【化１２】
【００２４】中の２′位および４′位に有する。
【００２５】有利な化合物は、β−ラクタム陽子が、互
いに相関的にトランス配置にあるものである。Ｒ1が１
−ヒドロキシエチル基または１−フルオロエチル基を表
す場合には、８−置換基がＲ−配置を有することが有利
である。従って、化合物の有利な種類は、式（ＩＩ
Ｉ）：
いに相関的にトランス配置にあるものである。Ｒ1が１
−ヒドロキシエチル基または１−フルオロエチル基を表
す場合には、８−置換基がＲ−配置を有することが有利
である。従って、化合物の有利な種類は、式（ＩＩ
Ｉ）：
【００２６】
【化１３】
【００２７】で示される化合物、その製薬学的に認容性
の塩および生体内で加水分解可能なエステルであり、こ
の場合、Ｒ2、Ｒ3およびピリジル環上の場合による置換
基は、前記により定義されたものと同様のものである。
の塩および生体内で加水分解可能なエステルであり、こ
の場合、Ｒ2、Ｒ3およびピリジル環上の場合による置換
基は、前記により定義されたものと同様のものである。
【００２８】Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、例えばメチ
ル基を表す場合には、化合物が１Ｒ配置の形であること
が有利である。
ル基を表す場合には、化合物が１Ｒ配置の形であること
が有利である。
【００２９】１つの実施態様の場合には、ピロリジン環
は、２′位および４′位で、次の絶対立体化学を有す
る：
は、２′位および４′位で、次の絶対立体化学を有す
る：
【００３０】
【化１４】
【００３１】もう１つの実施態様の場合には、ピロリジ
ン環は、２′位および４′位で、次の絶対立体化学を有
する：
ン環は、２′位および４′位で、次の絶対立体化学を有
する：
【００３２】
【化１５】
【００３３】本発明の化合物の適当な種類は、式（Ｉ
Ｖ）：
Ｖ）：
【００３４】
【化１６】
【００３５】〔式中、Ｒ3およびピリジル環上の場合に
よる置換基は、前記により式（Ｉ）中で定義されたもの
と同様のものである〕で示される化合物並びにその製薬
学的に認容性の塩および生体内で加水分解可能なエステ
ルである。
よる置換基は、前記により式（Ｉ）中で定義されたもの
と同様のものである〕で示される化合物並びにその製薬
学的に認容性の塩および生体内で加水分解可能なエステ
ルである。
【００３６】もう１つの実施態様の場合には、化合物の
適当な種類は、式（ＩＶＡ）：
適当な種類は、式（ＩＶＡ）：
【００３７】
【化１７】
【００３８】〔式中、Ｒ3およびピリジル環上の場合に
よる置換基は、前記により式（Ｉ）中で定義されたもの
と同様のものである〕で示される化合物並びにその製薬
学的に認容性の塩および生体内で加水分解可能なエステ
ルである。
よる置換基は、前記により式（Ｉ）中で定義されたもの
と同様のものである〕で示される化合物並びにその製薬
学的に認容性の塩および生体内で加水分解可能なエステ
ルである。
【００３９】もう１つの実施態様の場合、化合物の適当
な種類は、式（ＩＶ）の化合物であり、この場合、Ｒ3
は、水素原子、メチル基またはエチル基を表し、ピリジ
ル環上の場合による置換基は、前記により式（Ｉ）中で
定義されたものと同様のものである。
な種類は、式（ＩＶ）の化合物であり、この場合、Ｒ3
は、水素原子、メチル基またはエチル基を表し、ピリジ
ル環上の場合による置換基は、前記により式（Ｉ）中で
定義されたものと同様のものである。
【００４０】更に別の実施態様の場合、化合物の適当な
種類は、式（ＩＶ）の化合物であり、この場合、ピリジ
ル環は、メチル、エチル、ヒドロキシ、カルボキシ、シ
アノ、フッ素、塩素、臭素、カルバモイル、ニトロ、メ
トキシ、エトキシから選択された１つまたは２つの置換
基によって、場合によっては更に置換されていてもよ
く；Ｒ3は、前記により式（Ｉ）中で定義されたものと
同様のものである。
種類は、式（ＩＶ）の化合物であり、この場合、ピリジ
ル環は、メチル、エチル、ヒドロキシ、カルボキシ、シ
アノ、フッ素、塩素、臭素、カルバモイル、ニトロ、メ
トキシ、エトキシから選択された１つまたは２つの置換
基によって、場合によっては更に置換されていてもよ
く；Ｒ3は、前記により式（Ｉ）中で定義されたものと
同様のものである。
【００４１】本発明の化合物の特殊な種類は、式（Ｉ
Ｖ）の化合物であり、この場合：Ｒ3は、水素原子また
はメチル基を表し；ピリジル環は、メチル、エチル、ヒ
ドロキシ、カルボキシ、シアノ、塩素、臭素、ニトロ、
メトキシおよびエトキシから選択された１つまたは２つ
の置換基によって、場合によっては更に置換されていて
もよい。
Ｖ）の化合物であり、この場合：Ｒ3は、水素原子また
はメチル基を表し；ピリジル環は、メチル、エチル、ヒ
ドロキシ、カルボキシ、シアノ、塩素、臭素、ニトロ、
メトキシおよびエトキシから選択された１つまたは２つ
の置換基によって、場合によっては更に置換されていて
もよい。
【００４２】本発明の化合物の特殊な種類は、式（ＩＶ
Ａ）の化合物であり、この場合：Ｒ3は、水素原子また
はメチル基を表し；ピリジル環は、メチル、エチル、ヒ
ドロキシ、カルボキシ、シアノ、塩素、臭素、ニトロ、
メトキシおよびエトキシから選択された１つまたは２つ
の置換基によって、場合によっては更に置換されていて
もよい。
Ａ）の化合物であり、この場合：Ｒ3は、水素原子また
はメチル基を表し；ピリジル環は、メチル、エチル、ヒ
ドロキシ、カルボキシ、シアノ、塩素、臭素、ニトロ、
メトキシおよびエトキシから選択された１つまたは２つ
の置換基によって、場合によっては更に置換されていて
もよい。
【００４３】本発明の化合物の好ましい種類は、式（Ｉ
Ｖ）の化合物であり、この場合：Ｒ3は、水素原子を表
し；ピリジル環は、メチル、ヒドロキシ、塩素およびカ
ルボキシから選択された１つまたは２つの置換基によっ
て、場合によっては更に置換されていてもよい。
Ｖ）の化合物であり、この場合：Ｒ3は、水素原子を表
し；ピリジル環は、メチル、ヒドロキシ、塩素およびカ
ルボキシから選択された１つまたは２つの置換基によっ
て、場合によっては更に置換されていてもよい。
【００４４】本発明に化合物の好ましい種類は、式(Ｉ
ＶＡ)の化合物であり、この場合：Ｒ3は、水素原子を表
し；ピリジル環は、メチル、ヒドロキシ、塩素およびカ
ルボキシから選択された１つまたは２つの置換基によっ
て、場合によっては更に置換されていてもよい。
ＶＡ)の化合物であり、この場合：Ｒ3は、水素原子を表
し；ピリジル環は、メチル、ヒドロキシ、塩素およびカ
ルボキシから選択された１つまたは２つの置換基によっ
て、場合によっては更に置換されていてもよい。
【００４５】本発明の化合物の更に好ましい種類は、式
(ＩＶ)の化合物であり、この場合：Ｒ3は、水素原子を
表し；ピリジル環は、更に置換されてはいない。
(ＩＶ)の化合物であり、この場合：Ｒ3は、水素原子を
表し；ピリジル環は、更に置換されてはいない。
【００４６】本発明の化合物の更に好ましい種類は、式
（ＩＶＡ）の化合物であり、この場合：Ｒ3は、水素原
子を表し；ピリジル環は、もはや置換されてはいない。
（ＩＶＡ）の化合物であり、この場合：Ｒ3は、水素原
子を表し；ピリジル環は、もはや置換されてはいない。
【００４７】特に、本発明の化合物は、例えば式（Ｉ
Ｖ）の次の化合物： （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（４−カルボキシ−２−ピリジルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（３−カルボキシ−５−ピリジルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（３−カルボキシ−２−ピリジルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（５−カルボキシ−２−ピリジルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（２−カルボキシ−４−ピリジルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（２−カルボキシ−６−ピリジルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｒ，４′Ｓ）−２−
（２−（２−カルボキシ−６−ピリジルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；並
びにその製薬学的に認容性の塩および生体内で加水分解
可能なエステルである。
Ｖ）の次の化合物： （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（４−カルボキシ−２−ピリジルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（３−カルボキシ−５−ピリジルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（３−カルボキシ−２−ピリジルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（５−カルボキシ−２−ピリジルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（２−カルボキシ−４−ピリジルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（２−カルボキシ−６−ピリジルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｒ，４′Ｓ）−２−
（２−（２−カルボキシ−６−ピリジルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；並
びにその製薬学的に認容性の塩および生体内で加水分解
可能なエステルである。
【００４８】適当な製薬学的に認容性の塩は、酸付加
塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイ
ン酸塩並びにリン酸および硫酸で形成された塩を包含す
る。他の実施態様の場合、適当な塩は塩基塩、例えばア
ルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム、アル
カリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウ
ム、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プ
ロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチ
ルアミンまたはアミノ酸、例えばリジンである。
塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイ
ン酸塩並びにリン酸および硫酸で形成された塩を包含す
る。他の実施態様の場合、適当な塩は塩基塩、例えばア
ルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム、アル
カリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウ
ム、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プ
ロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチ
ルアミンまたはアミノ酸、例えばリジンである。
【００４９】有利な製薬学的に認容性の塩は、ナトリウ
ムおよびカリウムである。しかしながら、製造の間に塩
を容易に単離するためには、製薬学的に認容性であろう
となかろうと、選択された溶剤中であまり溶解しない塩
が有利である。
ムおよびカリウムである。しかしながら、製造の間に塩
を容易に単離するためには、製薬学的に認容性であろう
となかろうと、選択された溶剤中であまり溶解しない塩
が有利である。
【００５０】困難を回避するためには、多数のカルボン
酸官能基および記載された陽イオンの原子価に応じて、
１個、２個、３個または４個の塩を形成する陽イオンが
存在していてもよい。
酸官能基および記載された陽イオンの原子価に応じて、
１個、２個、３個または４個の塩を形成する陽イオンが
存在していてもよい。
【００５１】生体内で加水分解可能なエステルは、ヒト
の体内での加水分解により、親ヒドロキシまたはカルボ
キシ化合物を生じるような製薬学的に認容性のエステル
である。この種のエステルは、被験化合物を、例えば試
験動物へ静脈により投与し、引続き、試験動物の体液を
検査することによって確認することができる。ヒドロキ
シ基のために適当な生体内で加水分解可能なエステル
は、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ピバロイル
オキシ基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルオキシ基、例
えばエトキシカルボニルオキシ基、フェニルアセトキシ
基およびフタリジル基を包含する。カルボキシ基のため
に適当な生体内で加水分解可能なエステルは、Ｃ1〜Ｃ6
アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル；Ｃ
1〜Ｃ6アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバ
ロイルオキシメチル；Ｃ3〜Ｃ8シクロアルコキシカルボ
ニルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル、例えば１−シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシエチル；１，３−ジオクソレ
ン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−
１，３−ジオクソレン−２−オニルメチル；フタリジル
エステルおよびＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルオキシエ
チルエステル、例えば１−エトキシカルボニルオキシエ
チルを包含し、かつ本発明の化合物中の任意のカルボキ
シ基において形成されてもよい。
の体内での加水分解により、親ヒドロキシまたはカルボ
キシ化合物を生じるような製薬学的に認容性のエステル
である。この種のエステルは、被験化合物を、例えば試
験動物へ静脈により投与し、引続き、試験動物の体液を
検査することによって確認することができる。ヒドロキ
シ基のために適当な生体内で加水分解可能なエステル
は、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ピバロイル
オキシ基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルオキシ基、例
えばエトキシカルボニルオキシ基、フェニルアセトキシ
基およびフタリジル基を包含する。カルボキシ基のため
に適当な生体内で加水分解可能なエステルは、Ｃ1〜Ｃ6
アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル；Ｃ
1〜Ｃ6アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバ
ロイルオキシメチル；Ｃ3〜Ｃ8シクロアルコキシカルボ
ニルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル、例えば１−シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシエチル；１，３−ジオクソレ
ン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−
１，３−ジオクソレン−２−オニルメチル；フタリジル
エステルおよびＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルオキシエ
チルエステル、例えば１−エトキシカルボニルオキシエ
チルを包含し、かつ本発明の化合物中の任意のカルボキ
シ基において形成されてもよい。
【００５２】式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認
容性の塩または生体内で加水分解可能なエステルは、ヒ
トを含めた哺乳動物の治療学的処置、特に感染症の治療
に使用するために、通常、標準の製薬学的実地面によ
り、医薬調剤として調製される。
容性の塩または生体内で加水分解可能なエステルは、ヒ
トを含めた哺乳動物の治療学的処置、特に感染症の治療
に使用するために、通常、標準の製薬学的実地面によ
り、医薬調剤として調製される。
【００５３】従って、他の実施態様の場合、本発明によ
れば、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認容性の
塩または生体内で加水分解可能なエステル並びに製薬学
的に認容性の担持剤からなる医薬調剤が得られる。
れば、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認容性の
塩または生体内で加水分解可能なエステル並びに製薬学
的に認容性の担持剤からなる医薬調剤が得られる。
【００５４】本発明の医薬調剤は、常法により、例えば
経口、直腸または腸管外投与によって処置することが望
ましいような疾病症状に投与することができる。前記の
目的のために、本発明の化合物は、公知技術水準の方法
によって、例えば錠剤、カプセル剤、水性または油性の
溶液または懸濁液、乳濁液、分散可能な粉末、坐剤およ
び滅菌された注射可能な水性または油性の溶液または懸
濁液の形に調製されてもよい。
経口、直腸または腸管外投与によって処置することが望
ましいような疾病症状に投与することができる。前記の
目的のために、本発明の化合物は、公知技術水準の方法
によって、例えば錠剤、カプセル剤、水性または油性の
溶液または懸濁液、乳濁液、分散可能な粉末、坐剤およ
び滅菌された注射可能な水性または油性の溶液または懸
濁液の形に調製されてもよい。
【００５５】本発明の化合物は、乾燥粉末を充填したバ
イアルとして調製されてもよく、該乾燥粉末は、本発明
による化合物だけかまたは乾燥配合混合物として含有し
てもよい。例えば、本発明の酸性化合物は、アルカリ金
属炭酸塩または重炭酸塩と乾燥配合されていてもよい。
本発明の化合物の凍結乾燥された調製物は、単独または
標準の賦形剤との混合物としても可能である。標準の賦
形剤は、構造形成剤、凍結防止剤およびｐＨ変性剤、例
えばマンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコ
ース、塩化ナトリウム、デキストラン、スクロース、マ
ルトース、ゼラチン、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、
グリシン、マンノース、リボース、ポリビニルピロリジ
ン（ＰＶＰ）、セルロース誘導体、グルタミン、イノシ
トール、グルタミン酸カリウム、エリトリトール、セリ
ンおよび他のアミノ酸並びに緩衝剤、例えばリン酸水素
二ナトリウムおよびクエン酸カリウムを包含する。
イアルとして調製されてもよく、該乾燥粉末は、本発明
による化合物だけかまたは乾燥配合混合物として含有し
てもよい。例えば、本発明の酸性化合物は、アルカリ金
属炭酸塩または重炭酸塩と乾燥配合されていてもよい。
本発明の化合物の凍結乾燥された調製物は、単独または
標準の賦形剤との混合物としても可能である。標準の賦
形剤は、構造形成剤、凍結防止剤およびｐＨ変性剤、例
えばマンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコ
ース、塩化ナトリウム、デキストラン、スクロース、マ
ルトース、ゼラチン、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、
グリシン、マンノース、リボース、ポリビニルピロリジ
ン（ＰＶＰ）、セルロース誘導体、グルタミン、イノシ
トール、グルタミン酸カリウム、エリトリトール、セリ
ンおよび他のアミノ酸並びに緩衝剤、例えばリン酸水素
二ナトリウムおよびクエン酸カリウムを包含する。
【００５６】本発明の化合物以外に、本発明の医薬調剤
は、他の臨床的に有用な抗菌剤（例えば、他のβ−ラク
タムまたはアミノグリコシド）、β−ラクタマーゼの阻
害剤（例えば、クラブラン酸）、尿細管閉鎖剤（例え
ば、プロベネシド）および代謝酵素の阻害剤（例えば、
デヒドロペプチターゼの阻害剤、例えばシラスタチンの
ようなＺ−２−アシルアミノ−３−置換プロペン酸エス
テル）およびβミプロンのようなＮ−アシル化アミノ酸
（欧州特許出願公開第１７８９１１号明細書も見よ）か
ら選択された１つまたはそれ以上の公知の薬剤を含有す
るかまたは一緒に投与してもよい。
は、他の臨床的に有用な抗菌剤（例えば、他のβ−ラク
タムまたはアミノグリコシド）、β−ラクタマーゼの阻
害剤（例えば、クラブラン酸）、尿細管閉鎖剤（例え
ば、プロベネシド）および代謝酵素の阻害剤（例えば、
デヒドロペプチターゼの阻害剤、例えばシラスタチンの
ようなＺ−２−アシルアミノ−３−置換プロペン酸エス
テル）およびβミプロンのようなＮ−アシル化アミノ酸
（欧州特許出願公開第１７８９１１号明細書も見よ）か
ら選択された１つまたはそれ以上の公知の薬剤を含有す
るかまたは一緒に投与してもよい。
【００５７】本発明の適当な医薬調剤は、単位投与量で
経口投与に適当な１つの形、例えば、本発明の化合物１
００ｍｇ〜１ｇを含有する錠剤またはカプセル剤であ
る。
経口投与に適当な１つの形、例えば、本発明の化合物１
００ｍｇ〜１ｇを含有する錠剤またはカプセル剤であ
る。
【００５８】本発明の有利な医薬調剤は、静脈内注射、
皮下注射または筋内注射に適当な１つ、例えば本発明の
化合物１〜５０ｗ／ｗ％を含有する滅菌された注射可能
な組成物である。
皮下注射または筋内注射に適当な１つ、例えば本発明の
化合物１〜５０ｗ／ｗ％を含有する滅菌された注射可能
な組成物である。
【００５９】水中１％の溶液として構成され、凍結乾燥
され、０．９％の塩化ナトリウム水溶液を添加すること
によって、必要とされた濃度、好ましくは１ｍｇ〜１０
ｍｇ／ｍｌに調節されてもよい組成物の詳細な例は、次
の通りである： 組成物 １ 例１の化合物 ５０ｍｇ 組成物 ２ 例１の化合物 ５０ｍｇ グリシン ３１ｍｇ 組成物の他の詳細な例は、前記と同様であるが、しか
し、例１の化合物は例２〜７記載のもののいずれか１つ
によって代替されている。
され、０．９％の塩化ナトリウム水溶液を添加すること
によって、必要とされた濃度、好ましくは１ｍｇ〜１０
ｍｇ／ｍｌに調節されてもよい組成物の詳細な例は、次
の通りである： 組成物 １ 例１の化合物 ５０ｍｇ 組成物 ２ 例１の化合物 ５０ｍｇ グリシン ３１ｍｇ 組成物の他の詳細な例は、前記と同様であるが、しか
し、例１の化合物は例２〜７記載のもののいずれか１つ
によって代替されている。
【００６０】本発明の医薬調剤は、通常、細菌によって
引き起こされる感染症を撲滅するためにヒトに投与さ
れ、イミペネムに使用されたのと同じ一般的方法で、イ
ミペネムの臨床的使用に関して本発明の化合物の薬物動
態の用量水準により許容しうるものである。従って、各
患者は、本発明の化合物の０．０５〜５ｇ、好ましくは
０．１〜２．５ｇの一日の静脈内、皮下または筋内用量
を摂取し、この場合、組成物は、一日当り１〜４回、好
ましくは一日１または２回投与される。静脈内、皮下お
よび筋内用量は、１回注射を用いて投与されてもよい。
選択的に、静脈内用量は、連続的注入によって一定時間
に亘って投与されてもよい。選択的に、各患者は、一日
の腸管外用量とほぼ当量である一日の経口用量を投与さ
れる。従って、適当な一日の経口用量は、本発明の化合
物０．０５〜５ｇであり、この場合、組成物は、一日当
り１〜４回投与される。
引き起こされる感染症を撲滅するためにヒトに投与さ
れ、イミペネムに使用されたのと同じ一般的方法で、イ
ミペネムの臨床的使用に関して本発明の化合物の薬物動
態の用量水準により許容しうるものである。従って、各
患者は、本発明の化合物の０．０５〜５ｇ、好ましくは
０．１〜２．５ｇの一日の静脈内、皮下または筋内用量
を摂取し、この場合、組成物は、一日当り１〜４回、好
ましくは一日１または２回投与される。静脈内、皮下お
よび筋内用量は、１回注射を用いて投与されてもよい。
選択的に、静脈内用量は、連続的注入によって一定時間
に亘って投与されてもよい。選択的に、各患者は、一日
の腸管外用量とほぼ当量である一日の経口用量を投与さ
れる。従って、適当な一日の経口用量は、本発明の化合
物０．０５〜５ｇであり、この場合、組成物は、一日当
り１〜４回投与される。
【００６１】もう１つの実施態様によれば、本発明は、
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認容性の塩また
は生体内で加水分解可能なエステルを製造するための方
法を提供し、この方法は、ピリジル環が式（Ｉ）中のも
のよりも、場合によっては更に置換されている式
（Ｖ）：
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認容性の塩また
は生体内で加水分解可能なエステルを製造するための方
法を提供し、この方法は、ピリジル環が式（Ｉ）中のも
のよりも、場合によっては更に置換されている式
（Ｖ）：
【００６２】
【化１８】
【００６３】〔式中、Ｒ2は、前記により定義されたも
のと同様のものであり；Ｒ10は、基Ｒ3またはアミノ保
護基を表し；Ｒ13は、基Ｒ1、保護されたヒドロキシメ
チル基または１−（保護されたヒドロキシ）エチル基を
表し；Ｒ11は、水素原子またはカルボキシ保護基を表
し；Ｒ12は、水素原子またはアミノ保護基を表し；Ｒ18
は、カルボキシ基または保護カルボキシ基を表し、この
場合、ピリジル環上の全ての場合による置換基は、場合
によっては保護されており；少なくとも１つの保護基が
存在する〕で示される化合物を脱保護し；次に必要な場
合には、（ｉ）製薬学的に認容性の塩を形成し、（ｉ
ｉ）エステル化し、生体内で加水分解可能なエステルを
形成することからなる。
のと同様のものであり；Ｒ10は、基Ｒ3またはアミノ保
護基を表し；Ｒ13は、基Ｒ1、保護されたヒドロキシメ
チル基または１−（保護されたヒドロキシ）エチル基を
表し；Ｒ11は、水素原子またはカルボキシ保護基を表
し；Ｒ12は、水素原子またはアミノ保護基を表し；Ｒ18
は、カルボキシ基または保護カルボキシ基を表し、この
場合、ピリジル環上の全ての場合による置換基は、場合
によっては保護されており；少なくとも１つの保護基が
存在する〕で示される化合物を脱保護し；次に必要な場
合には、（ｉ）製薬学的に認容性の塩を形成し、（ｉ
ｉ）エステル化し、生体内で加水分解可能なエステルを
形成することからなる。
【００６４】保護基は、一般に、文献に記載されている
かまたは熟練した化学者に、当該の基の保護に適当であ
ると知られている基の全てから選択されてもよく、常法
によって導入されてもよい。
かまたは熟練した化学者に、当該の基の保護に適当であ
ると知られている基の全てから選択されてもよく、常法
によって導入されてもよい。
【００６５】保護基は、文献に記載されているかまたは
熟練した化学者に、当該の保護基の除去に適当であると
知られている全ての常法によって除去されてもよく、こ
の場合、この種の方法は、分子中のどこかの基の最小の
障害を伴って保護基の除去に影響を及ぼすように選択さ
れている。
熟練した化学者に、当該の保護基の除去に適当であると
知られている全ての常法によって除去されてもよく、こ
の場合、この種の方法は、分子中のどこかの基の最小の
障害を伴って保護基の除去に影響を及ぼすように選択さ
れている。
【００６６】式（Ｖ）の化合物は、新規のものであり、
かつ本発明の他の実施態様を形成する。
かつ本発明の他の実施態様を形成する。
【００６７】保護基の詳細な例は、有利に以下に記載さ
れており、この場合、“低級”というのは有利に使用さ
れる基が炭素原子１〜４個を有している基を表す。前記
の例が全体を網羅していないことは、理解される。保護
基の除去のための方法の詳細な例が、以下に記載されて
いる場合には、前記の例が全体を網羅していないこと
は、理解される。詳細に記載されなかった保護基の使用
および脱保護の方法は、勿論、本発明の範囲内にある。
れており、この場合、“低級”というのは有利に使用さ
れる基が炭素原子１〜４個を有している基を表す。前記
の例が全体を網羅していないことは、理解される。保護
基の除去のための方法の詳細な例が、以下に記載されて
いる場合には、前記の例が全体を網羅していないこと
は、理解される。詳細に記載されなかった保護基の使用
および脱保護の方法は、勿論、本発明の範囲内にある。
【００６８】カルボキシ保護基の例は、線状または分枝
鎖状の（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル基（例えば、イソプロピ
ル基、ｔ−ブチル基）；低級アルコキシ低級アルキル基
（例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、イソ
ブトキシメチル基）；低級脂肪アシルオキシ低級アルキ
ル基（例えば、アセトキシメチル基、プロピオニルオキ
シメチル基、ブチリルオキシメチル基、ピバロイルオキ
シメチル基）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級ア
ルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチ
ル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基）；アリ
ール低級アルキル基（例えば、ｐ−メトキシベンジル
基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベ
ンズヒドリル基およびフタリジル基）；トリ（低級アル
キル）シリル基（例えば、トリメチルシリル基およびｔ
−ブチルジメチルシリル基）；トリ（低級アルキル）シ
リル低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル
基）；ジアリール（低級アルキル）シリル基（例えば、
ｔ−ブチルジフェニルシリル基）および（Ｃ2〜Ｃ6）ア
ルケニル基（例えば、アリル基およびビニルエチル基）
を包含する。
鎖状の（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル基（例えば、イソプロピ
ル基、ｔ−ブチル基）；低級アルコキシ低級アルキル基
（例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、イソ
ブトキシメチル基）；低級脂肪アシルオキシ低級アルキ
ル基（例えば、アセトキシメチル基、プロピオニルオキ
シメチル基、ブチリルオキシメチル基、ピバロイルオキ
シメチル基）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級ア
ルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチ
ル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基）；アリ
ール低級アルキル基（例えば、ｐ−メトキシベンジル
基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベ
ンズヒドリル基およびフタリジル基）；トリ（低級アル
キル）シリル基（例えば、トリメチルシリル基およびｔ
−ブチルジメチルシリル基）；トリ（低級アルキル）シ
リル低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル
基）；ジアリール（低級アルキル）シリル基（例えば、
ｔ−ブチルジフェニルシリル基）および（Ｃ2〜Ｃ6）ア
ルケニル基（例えば、アリル基およびビニルエチル基）
を包含する。
【００６９】カルボキシル保護基を除去するのに特に適
当な方法は、例えば、酸−、塩基−、金属−または酵素
的に接触反応した加水分解、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルのような基には水素添加、およびｏ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルのような基には光分解を包含
する。
当な方法は、例えば、酸−、塩基−、金属−または酵素
的に接触反応した加水分解、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルのような基には水素添加、およびｏ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルのような基には光分解を包含
する。
【００７０】ヒドロキシル保護基の例は、低級アルケニ
ル基（例えば、アリル基）；低級アルカノイル基（例え
ば、アセチル基）；低級アルコキシカルボニル基（例え
ば、ｔ−ブトキシカルボニル基）；低級アルケニルオキ
シカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル
基）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、
ベンゾイルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基）；ト
リ低級アルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基）；ジアリール（低級
アルキル）シリル基（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシ
リル基）およびアリール低級アルキル基（例えば、ベン
ジル基）を包含する。
ル基（例えば、アリル基）；低級アルカノイル基（例え
ば、アセチル基）；低級アルコキシカルボニル基（例え
ば、ｔ−ブトキシカルボニル基）；低級アルケニルオキ
シカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル
基）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、
ベンゾイルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基）；ト
リ低級アルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基）；ジアリール（低級
アルキル）シリル基（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシ
リル基）およびアリール低級アルキル基（例えば、ベン
ジル基）を包含する。
【００７１】アミノ保護基の例は、ホルミル基、アルア
ルキル基（例えば、ベンジル基および置換ベンジル基、
例えばｐ−メトキシベンジル基、ニトロベンジル基およ
び２，４−ジメトキシベンジル基およびトリフェニルメ
チル基）；ジ−ｐ−アニシルメチル基およびフリルメチ
ル基；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブト
キシカルボニル基）；低級アルケニルオキシカルボニル
基（例えば、アリルオキシカルボニル基）；アリール低
級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基）；トリアルキルシリル
基（例えば、トリメチルシリル基およびｔ−ブチルジメ
チルシリル基）；ジアリール（低級アルキル）シリル基
（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリル基）；アルキリ
デン基（例えば、メチリデン基）；ベンジリデン基およ
び置換ベンジリデン基を包含する。
ルキル基（例えば、ベンジル基および置換ベンジル基、
例えばｐ−メトキシベンジル基、ニトロベンジル基およ
び２，４−ジメトキシベンジル基およびトリフェニルメ
チル基）；ジ−ｐ−アニシルメチル基およびフリルメチ
ル基；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブト
キシカルボニル基）；低級アルケニルオキシカルボニル
基（例えば、アリルオキシカルボニル基）；アリール低
級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基）；トリアルキルシリル
基（例えば、トリメチルシリル基およびｔ−ブチルジメ
チルシリル基）；ジアリール（低級アルキル）シリル基
（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリル基）；アルキリ
デン基（例えば、メチリデン基）；ベンジリデン基およ
び置換ベンジリデン基を包含する。
【００７２】ヒドロキシおよびアミノ保護基を除去する
のに適当な方法は、例えば酸−、塩基−、金属−または
酵素的に接触反応した加水分解、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルのような基には水素添加、およびｏ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルのような基には光分解を
包含する。
のに適当な方法は、例えば酸−、塩基−、金属−または
酵素的に接触反応した加水分解、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルのような基には水素添加、およびｏ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルのような基には光分解を
包含する。
【００７３】本発明の他の実施態様の場合、式（Ｉ）お
よび（Ｖ）の化合物は、 ａ）式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）：
よび（Ｖ）の化合物は、 ａ）式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）：
【００７４】
【化１９】
【００７５】〔式中、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13お
よびＲ18は、前記により定義されたものと同様のもので
あり、ピリジル環は、前記により定義されたものと同様
に、場合によっては置換されており、Ｌは、脱離基を表
す〕で示される化合物を反応させるか、または ｂ）式（ＶＩＩＩ）：
よびＲ18は、前記により定義されたものと同様のもので
あり、ピリジル環は、前記により定義されたものと同様
に、場合によっては置換されており、Ｌは、脱離基を表
す〕で示される化合物を反応させるか、または ｂ）式（ＶＩＩＩ）：
【００７６】
【化２０】
【００７７】〔式中、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13お
よびＲ18は、前記により定義されたものと同様のもので
あり、ピリジル環は、前記により定義されたものと同様
に、場合によっては置換されており、Ｒ14、Ｒ15および
Ｒ16は、独立にＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、アリールオキシ
基、ジ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基およびジアリールア
ミノ基〜選択されているかまたはＲ14〜Ｒ16の任意の２
つは、ｏ−フェニレンジオキシ基を代表するかまたはＲ
14〜Ｒ16の１つは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、アリル基、ベ
ンジル基またはフェニル基を表し、他の２つのものは、
独立にＣ1〜Ｃ4アルキル基、トリフルオロメチル基また
はフェニル基から選択されており、この場合、Ｃ1〜Ｃ3
アルキルまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシで場合によっては置
換された任意のフェニル基を表し；この場合、任意の官
能基は、場合によっては保護されている〕で示される化
合物を環化し、次に必要な場合には、 （ｉ）任意の保護基を除去し； （ｉｉ）製薬学的に認容性の塩を形成し； （ｉｉｉ）エステル化し、生体内で加水分解可能なエス
テルを形成することによって製造することができる。
よびＲ18は、前記により定義されたものと同様のもので
あり、ピリジル環は、前記により定義されたものと同様
に、場合によっては置換されており、Ｒ14、Ｒ15および
Ｒ16は、独立にＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、アリールオキシ
基、ジ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基およびジアリールア
ミノ基〜選択されているかまたはＲ14〜Ｒ16の任意の２
つは、ｏ−フェニレンジオキシ基を代表するかまたはＲ
14〜Ｒ16の１つは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、アリル基、ベ
ンジル基またはフェニル基を表し、他の２つのものは、
独立にＣ1〜Ｃ4アルキル基、トリフルオロメチル基また
はフェニル基から選択されており、この場合、Ｃ1〜Ｃ3
アルキルまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシで場合によっては置
換された任意のフェニル基を表し；この場合、任意の官
能基は、場合によっては保護されている〕で示される化
合物を環化し、次に必要な場合には、 （ｉ）任意の保護基を除去し； （ｉｉ）製薬学的に認容性の塩を形成し； （ｉｉｉ）エステル化し、生体内で加水分解可能なエス
テルを形成することによって製造することができる。
【００７８】適当な式（ＶＩ）の化合物の場合、Ｌは、
ヒドロキシ基の反応性エステル、例えばスルホネート
（例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルカンスルホニルオキシ基、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニ
ルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基）、リン酸エ
ステル（例えば、ジフェニルリン酸エステルのようなジ
アリールリン酸エステル）を表すかまたはＬは、ハロゲ
ン化物（例えば、塩化物）を表す。選択的には、Ｌは、
スルホキシド、例えば−ＳＯＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯＣＨ
3を表し、迅速に置換されてもよい。好ましいＬは、ジ
フェニルリン酸エステル（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＰｈ）2）
である。
ヒドロキシ基の反応性エステル、例えばスルホネート
（例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルカンスルホニルオキシ基、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニ
ルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基）、リン酸エ
ステル（例えば、ジフェニルリン酸エステルのようなジ
アリールリン酸エステル）を表すかまたはＬは、ハロゲ
ン化物（例えば、塩化物）を表す。選択的には、Ｌは、
スルホキシド、例えば−ＳＯＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯＣＨ
3を表し、迅速に置換されてもよい。好ましいＬは、ジ
フェニルリン酸エステル（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＰｈ）2）
である。
【００７９】式（ＶＩ）の化合物およびその製造は、カ
ルバペネムの文献の記載により公知であり、例えば欧州
特許出願公開第１２６５８７号明細書、同第１６０３９
１号明細書、同第２４３６８６号明細書および同第３４
３４９９号明細書を見よ。
ルバペネムの文献の記載により公知であり、例えば欧州
特許出願公開第１２６５８７号明細書、同第１６０３９
１号明細書、同第２４３６８６号明細書および同第３４
３４９９号明細書を見よ。
【００８０】式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物の間
の反応は、有機アミン、例えばジイソプロピルエチルア
ミンまたは無機塩基、例えば炭酸カリウムのようなアル
カリ金属炭酸塩のような塩基の存在下に、典型的に実施
される。この反応は、有利に、−２５℃ないし環境温度
の範囲内で実施される。前記反応は、一般に、アセトニ
トリルまたはジメチルホルムアミドのような有機溶剤中
で実施される。該反応は、一般に、同様の反応のための
文献に記載されたのと同様の方法で実施される。
の反応は、有機アミン、例えばジイソプロピルエチルア
ミンまたは無機塩基、例えば炭酸カリウムのようなアル
カリ金属炭酸塩のような塩基の存在下に、典型的に実施
される。この反応は、有利に、−２５℃ないし環境温度
の範囲内で実施される。前記反応は、一般に、アセトニ
トリルまたはジメチルホルムアミドのような有機溶剤中
で実施される。該反応は、一般に、同様の反応のための
文献に記載されたのと同様の方法で実施される。
【００８１】式（ＶＩＩ）の化合物は、新規のものであ
り、かつ本発明の他の実施態様を形成する。
り、かつ本発明の他の実施態様を形成する。
【００８２】式（ＶＩ）の化合物は、式（ＩＸ）：
【００８３】
【化２１】
【００８４】〔式中、Ｒ10、Ｒ12およびＲ18は、前記に
より定義されたものと同様のものであり、ピリジル環
は、前記により定義されたものと同様に、場合によって
は置換されており、Ｒ17は、保護基、例えばＣ1〜Ｃ6ア
ルカノイル基またはＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基を
表す〕で示される化合物の脱保護によって製造される。
Ｒ17の有利なものは、アセチル基およびｔ−ブトキシカ
ルボニル基である。式（ＩＸ）の化合物は、脱保護の標
準方法によって式（ＶＩＩ）の化合物に変換することが
でき、例えばアセチル基は、水性アルカノール、アルケ
ノールまたは環式エーテル、例えばメタノール、アリル
アルコールまたはテトラヒドロフラン中での塩基性加水
分解によって除去することができる。
より定義されたものと同様のものであり、ピリジル環
は、前記により定義されたものと同様に、場合によって
は置換されており、Ｒ17は、保護基、例えばＣ1〜Ｃ6ア
ルカノイル基またはＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基を
表す〕で示される化合物の脱保護によって製造される。
Ｒ17の有利なものは、アセチル基およびｔ−ブトキシカ
ルボニル基である。式（ＩＸ）の化合物は、脱保護の標
準方法によって式（ＶＩＩ）の化合物に変換することが
でき、例えばアセチル基は、水性アルカノール、アルケ
ノールまたは環式エーテル、例えばメタノール、アリル
アルコールまたはテトラヒドロフラン中での塩基性加水
分解によって除去することができる。
【００８５】式（ＩＸ）の化合物は、新規のものであ
り、かつ本発明の他の実施態様を形成する。
り、かつ本発明の他の実施態様を形成する。
【００８６】式（ＩＸ）の化合物は、その場で形成され
てもよい式（Ｘ）：
てもよい式（Ｘ）：
【００８７】
【化２２】
【００８８】で示される化合物の活性化された誘導体と
式（ＸＩ）：
式（ＸＩ）：
【００８９】
【化２３】
【００９０】で示される化合物との反応によって製造す
ることができ、この場合、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ17およびＲ18
は、前記により定義されたものと同様のものであり、ピ
リジル環は、前記により定義されたのと同様に、場合に
よっては置換されている。式（Ｘ）の化合物の活性化さ
れた誘導体は、酸ハロゲン化物、無水物および‘活性化
された’エステル、例えば１Ｈ−ベンゾール−１，２，
３−トリアゾール−１−イル、ペンタフルオロフェニル
および（Ｘ）に相応するチオカルボン酸の２，３，４−
トリクロロフェニルエステルまたはベンズイミダゾール
−２−イルエステルを包含する。式（Ｘ）の化合物およ
び（ＸＩ）の化合物の活性化された誘導体の反応は、標
準的な方法で、例えばジクロロメタン中で、０℃で、ト
リメチルシリルクロリドおよびジイソプロピルエチルア
ミンの存在下に実施される。
ることができ、この場合、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ17およびＲ18
は、前記により定義されたものと同様のものであり、ピ
リジル環は、前記により定義されたのと同様に、場合に
よっては置換されている。式（Ｘ）の化合物の活性化さ
れた誘導体は、酸ハロゲン化物、無水物および‘活性化
された’エステル、例えば１Ｈ−ベンゾール−１，２，
３−トリアゾール−１−イル、ペンタフルオロフェニル
および（Ｘ）に相応するチオカルボン酸の２，３，４−
トリクロロフェニルエステルまたはベンズイミダゾール
−２−イルエステルを包含する。式（Ｘ）の化合物およ
び（ＸＩ）の化合物の活性化された誘導体の反応は、標
準的な方法で、例えばジクロロメタン中で、０℃で、ト
リメチルシリルクロリドおよびジイソプロピルエチルア
ミンの存在下に実施される。
【００９１】式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物は、熟練
した化学者に知られた標準的な方法、例えば本明細書に
後記された実施例の方法、欧州特許出願公開第１２６５
８７号明細書に記載された方法または前記方法と類似ま
たは同様の方法によって製造される。
した化学者に知られた標準的な方法、例えば本明細書に
後記された実施例の方法、欧州特許出願公開第１２６５
８７号明細書に記載された方法または前記方法と類似ま
たは同様の方法によって製造される。
【００９２】好適には、式（ＶＩＩＩ）の化合物の場
合、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、独立にＣ1〜Ｃ6アルコキ
シ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ
基、ｎ−プロポキシ基またはｎ−ブトキシ基；アリール
オキシ基、例えば置換または非置換のフェニル基；ジ−
Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、例えばジメチルアミノ基ま
たはジエチルアミノ基；ジアリールアミノ基、例えばジ
フェニルアミノ基〜選択されているかまたはＲ14〜Ｒ16
の任意の２つは、ｏ−フェニレンジオキシ基を代表す
る。好ましくは、Ｒ14〜Ｒ16のそれぞれは、同一のもの
であり、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、例えばメトキシ基、エ
トキシ基、イソプロポキシ基またはｎ−ブトキシ基を表
すかまたはフェノキシ基を表す。
合、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、独立にＣ1〜Ｃ6アルコキ
シ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ
基、ｎ−プロポキシ基またはｎ−ブトキシ基；アリール
オキシ基、例えば置換または非置換のフェニル基；ジ−
Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、例えばジメチルアミノ基ま
たはジエチルアミノ基；ジアリールアミノ基、例えばジ
フェニルアミノ基〜選択されているかまたはＲ14〜Ｒ16
の任意の２つは、ｏ−フェニレンジオキシ基を代表す
る。好ましくは、Ｒ14〜Ｒ16のそれぞれは、同一のもの
であり、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、例えばメトキシ基、エ
トキシ基、イソプロポキシ基またはｎ−ブトキシ基を表
すかまたはフェノキシ基を表す。
【００９３】式（ＶＩＩＩ）の化合物は、公知技術水準
の常用の条件下で環化され、式（Ｖ）の化合物を形成す
る。典型的な条件は、本質的に不活性な有機溶剤、例え
ばトルエン、キシレンまたは酢酸エチル中で、６０〜１
５０℃の範囲内の温度で加熱することである。典型的な
反応は、窒素雰囲気下で実施され、ラジカルスカベンジ
ャー、例えばヒドロキノンの存在下に行われる。
の常用の条件下で環化され、式（Ｖ）の化合物を形成す
る。典型的な条件は、本質的に不活性な有機溶剤、例え
ばトルエン、キシレンまたは酢酸エチル中で、６０〜１
５０℃の範囲内の温度で加熱することである。典型的な
反応は、窒素雰囲気下で実施され、ラジカルスカベンジ
ャー、例えばヒドロキノンの存在下に行われる。
【００９４】式（ＶＩＩＩ）の化合物は、その場で形成
されかつ環化されてもよい。式（ＶＩＩＩ）の化合物
は、有利に式（ＸＩＩ）：
されかつ環化されてもよい。式（ＶＩＩＩ）の化合物
は、有利に式（ＸＩＩ）：
【００９５】
【化２４】
【００９６】および（ＸＩＩＩ）： ＰＲ14Ｒ15Ｒ16 （ＸＩＩＩ） 〔上記式中、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11〜Ｒ16およびＲ18は、前
記により定義されたものと同様のものであり、ピリジル
環は、前記により定義されたものと同様に、場合によっ
ては置換されている〕で示される化合物の反応によって
製造することができる。好適には、式（ＸＩＩＩ）の化
合物は、亜リン酸塩であるかまたはこの種の化合物の官
能性の当量である。
記により定義されたものと同様のものであり、ピリジル
環は、前記により定義されたものと同様に、場合によっ
ては置換されている〕で示される化合物の反応によって
製造することができる。好適には、式（ＸＩＩＩ）の化
合物は、亜リン酸塩であるかまたはこの種の化合物の官
能性の当量である。
【００９７】式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物
の間の反応は、有利に、有機溶剤中、例えばトルエン、
キシレン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中で実
施される。典型的には、この反応は、高められた温度、
例えば６０〜１５０℃で行われる。
の間の反応は、有利に、有機溶剤中、例えばトルエン、
キシレン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中で実
施される。典型的には、この反応は、高められた温度、
例えば６０〜１５０℃で行われる。
【００９８】式（ＸＩＩ）の化合物は、公知技術水準の
多くの方法によって製造することができる。例えば、式
（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）：
多くの方法によって製造することができる。例えば、式
（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）：
【００９９】
【化２５】
【０１００】〔式中、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13およびＲ
18は、前記により定義されたものと同様のものであり、
ピリジル環は、前記により定義されたものと同様に、場
合によっては置換されている〕で示される化合物を、式
（ＸＶ）： Ｃｌ−ＣＯ−ＣＯＯＲ11 （ＸＶ） 〔式中、Ｒ11は、前記により定義されたものと同様であ
る〕で示される化合物を用いてアシル化することによっ
て製造することができる。
18は、前記により定義されたものと同様のものであり、
ピリジル環は、前記により定義されたものと同様に、場
合によっては置換されている〕で示される化合物を、式
（ＸＶ）： Ｃｌ−ＣＯ−ＣＯＯＲ11 （ＸＶ） 〔式中、Ｒ11は、前記により定義されたものと同様であ
る〕で示される化合物を用いてアシル化することによっ
て製造することができる。
【０１０１】式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）：
【０１０２】
【化２６】
【０１０３】〔式中、Ｒ2およびＲ13は、前記により定
義されたものと同様である〕で示される化合物と、式
（ＶＩＩ）の化合物との反応によって製造することがで
きる。式（ＸＶＩ）の化合物は、公知技術水準において
公知であり、公知技術水準の常用のアシル化法の下に、
式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることができる。
義されたものと同様である〕で示される化合物と、式
（ＶＩＩ）の化合物との反応によって製造することがで
きる。式（ＸＶＩ）の化合物は、公知技術水準において
公知であり、公知技術水準の常用のアシル化法の下に、
式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることができる。
【０１０４】式（ＶＩＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩ
Ｖ）の化合物は、新規のものであり、それ自体、本発明
の他の実施態様を形成する。
Ｖ）の化合物は、新規のものであり、それ自体、本発明
の他の実施態様を形成する。
【０１０５】次の生物学的試験方法、データおよび実施
例は、本発明を説明するために有用である。
例は、本発明を説明するために有用である。
【０１０６】抗菌活量 本発明の製薬学的に認容性のカルバペネム化合物は、標
準的な実験室用微生物に抗して、試験管内での活量の広
域スペクトル、グラム陰性およびグラム陽性の２つを有
する有用な抗菌剤であり、病原性の細菌に抗する活量の
ためのスクリーニングのために使用される。抗菌スペク
トルおよび個々の化合物の有効性は、標準的な試験系中
で測定することができる。特に、本発明のカルバペネム
は、β−ラクタマーゼに対する良好な安定性および一般
に、殊に半減期に関して、特に良好な薬物動態学を示
す。一般に、化合物は、イミペネムに関する重要な改良
点を示す。
準的な実験室用微生物に抗して、試験管内での活量の広
域スペクトル、グラム陰性およびグラム陽性の２つを有
する有用な抗菌剤であり、病原性の細菌に抗する活量の
ためのスクリーニングのために使用される。抗菌スペク
トルおよび個々の化合物の有効性は、標準的な試験系中
で測定することができる。特に、本発明のカルバペネム
は、β−ラクタマーゼに対する良好な安定性および一般
に、殊に半減期に関して、特に良好な薬物動態学を示
す。一般に、化合物は、イミペネムに関する重要な改良
点を示す。
【０１０７】また、本発明の化合物の抗菌性の性質は、
生体内での常用の試験の場合に証明することができる。
生体内での常用の試験の場合に証明することができる。
【０１０８】一般に、カルバペネム化合物は、温血動物
に対して相対的に非毒性であることが見出され、その普
遍性は、本発明の化合物にも当てはまる。本発明の化合
物の代表例は、細菌感染症に抗する抵抗力を生じさせる
ために必要とされる過剰な投与量でマウスに投与され、
投与された化合物に帰因する明らかな毒性の徴候または
副作用は認められなかった。
に対して相対的に非毒性であることが見出され、その普
遍性は、本発明の化合物にも当てはまる。本発明の化合
物の代表例は、細菌感染症に抗する抵抗力を生じさせる
ために必要とされる過剰な投与量でマウスに投与され、
投与された化合物に帰因する明らかな毒性の徴候または
副作用は認められなかった。
【０１０９】次の結果は、診断学的感応性試験（Ｄｉａ
ｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ Ｔｅｓｔ）
を用いる標準的な試験管内での試験系の際の代表的な化
合物について得られた。抗菌活量は、１０4ＣＦＵ／ス
ポットの接種物の大きさを用いて寒天稀釈技術によって
測定された最低抑制因子濃度（ＭＩＣ）を用いて記載さ
れている。
ｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ Ｔｅｓｔ）
を用いる標準的な試験管内での試験系の際の代表的な化
合物について得られた。抗菌活量は、１０4ＣＦＵ／ス
ポットの接種物の大きさを用いて寒天稀釈技術によって
測定された最低抑制因子濃度（ＭＩＣ）を用いて記載さ
れている。
【０１１０】 ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ） 微生物 例 ４ スタフィロコッカス・アウレウス ０．１３ （Ｓ．ａｕｒｅｕｓ） オックスフォード（Ｏｘｆｏｒｄ） 大腸菌 ０．０２ （Ｅ．ｃｏｌｉ） ＤＣＯ プロテウス・モルガニィ ０．０２ （Ｐ．Ｍｏｒｇａｎｉｉ） Ｉ＋００１ エンテロバクター ０．０２ （Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ） ｃｌｏａｃａｅ Ｐ９９− バクテロイデス・フラギリス ０．２５ Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ ＡＭＰ Ｓ 本発明の範囲内での代表例である次の実施例において： （ａ）ＮＭＲスペクトルは、別記しない限り２００ＭＨ
ｚまたは４００ＭＨｚで計測され； （ｂ）アルキルオキシ基は、プロペン−１−イルオキシ
基 −ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2を表し； （ｃ）ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを表し； （ｄ）ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表し； （ｅ）溶剤の蒸発は、減圧下に行われ； （ｆ）ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーを表
し； （ｇ）温度は、摂氏温度を表す。
ｚまたは４００ＭＨｚで計測され； （ｂ）アルキルオキシ基は、プロペン−１−イルオキシ
基 −ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2を表し； （ｃ）ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを表し； （ｄ）ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表し； （ｅ）溶剤の蒸発は、減圧下に行われ； （ｆ）ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーを表
し； （ｇ）温度は、摂氏温度を表す。
【０１１１】
【実施例】 例 １ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（４−カルボキシ−２−ピリジルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸 メタノール／酢酸エチル（１／４）（２０ｍｌ）、水
（２０ｍｌ）とＫＨＣＯ3（２００ｍｇ、２ミリモル）
との混合物中の４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルバモイル）−２−（４−カルボキシ
−２−ピリジルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボキシレート（６９５ｍｇ、０．８
８ミリモル）の溶液を、Ｐｄ／炭素（１０％）、（５０
０ｍｇ）上で、水素添加した。この反応に、ＨＰＬＣを
続けた。残分を、固体および濃厚液の濾過後に予備ＨＰ
ＬＣ（ヌクレオシル Ｃ−１８）によって精製し、目的
化合物を生じた（７６ｍｇ、１６％）。
（２−（４−カルボキシ−２−ピリジルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸 メタノール／酢酸エチル（１／４）（２０ｍｌ）、水
（２０ｍｌ）とＫＨＣＯ3（２００ｍｇ、２ミリモル）
との混合物中の４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルバモイル）−２−（４−カルボキシ
−２−ピリジルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボキシレート（６９５ｍｇ、０．８
８ミリモル）の溶液を、Ｐｄ／炭素（１０％）、（５０
０ｍｇ）上で、水素添加した。この反応に、ＨＰＬＣを
続けた。残分を、固体および濃厚液の濾過後に予備ＨＰ
ＬＣ（ヌクレオシル Ｃ−１８）によって精製し、目的
化合物を生じた（７６ｍｇ、１６％）。
【０１１２】ＮＭＲ：δ１．１６（ｍ，６Ｈ）；１．７
５（ｍ，１Ｈ）；２．６〜２．７４（ｍ，２Ｈ）；３．
２（ｄｄ，１Ｈ）；３．３〜３．５（ｍ，２Ｈ）；３．
６３（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｍ，２Ｈ）；４．１５
（ｍ，１Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，１
Ｈ）；８．５３（ｓ，１Ｈ）。
５（ｍ，１Ｈ）；２．６〜２．７４（ｍ，２Ｈ）；３．
２（ｄｄ，１Ｈ）；３．３〜３．５（ｍ，２Ｈ）；３．
６３（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｍ，２Ｈ）；４．１５
（ｍ，１Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，１
Ｈ）；８．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０１１３】出発物質を次のようにして製造した：（２
Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−４−アセチルチオ−カルボキシピロリジン（１．
５ｇ、４ミリモル）を、環境温度で５時間、塩化チオニ
ル（１２ｍｌ）およびＤＭＦの触媒量（１５ｍｇ）を用
いて処理した。この溶剤を蒸発させ、残分を、減圧下に
１時間乾燥させ、かつＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中に溶解
した。環境温度で１２時間後に、この溶剤を蒸発させ、
残分を、ＨＰ２０ＳＳ樹脂でクロマトグラフィー処理
し、（溶離剤：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）（２Ｓ，４Ｓ）−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（４
−カルボキシ−２−ピリジルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオアセテートを生じた（６５０ｍｇ、３
２．５％）。
Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−４−アセチルチオ−カルボキシピロリジン（１．
５ｇ、４ミリモル）を、環境温度で５時間、塩化チオニ
ル（１２ｍｌ）およびＤＭＦの触媒量（１５ｍｇ）を用
いて処理した。この溶剤を蒸発させ、残分を、減圧下に
１時間乾燥させ、かつＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中に溶解
した。環境温度で１２時間後に、この溶剤を蒸発させ、
残分を、ＨＰ２０ＳＳ樹脂でクロマトグラフィー処理
し、（溶離剤：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）（２Ｓ，４Ｓ）−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（４
−カルボキシ−２−ピリジルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオアセテートを生じた（６５０ｍｇ、３
２．５％）。
【０１１４】ＮＭＲ：δ１．９（ｍ，１Ｈ）；２．３２
（ｓ，３Ｈ）；２．８３（ｍ，１Ｈ）；３．３６（ｍ，
１Ｈ）；４．０（ｍ，２Ｈ）；４．６４（ｓ，１Ｈ）；
４．９〜５．３５（ｍ，２Ｈ）；７．４〜７．７（ｍ，
３Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；
８．４７（ｍ，２Ｈ）。
（ｓ，３Ｈ）；２．８３（ｍ，１Ｈ）；３．３６（ｍ，
１Ｈ）；４．０（ｍ，２Ｈ）；４．６４（ｓ，１Ｈ）；
４．９〜５．３５（ｍ，２Ｈ）；７．４〜７．７（ｍ，
３Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；
８．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０１１５】メタノール（２０ｍｌ）中の（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−（４−カルボキシ−２−ピリジルカルバモイル）ピ
ロリジン−４−イルチオアセテート（４８８ｍｇ、１ミ
リモル）を、ＮａＯＨの１Ｍの水溶液（２．５ｍｌ、
２．５ミリモル）を用いて、アルゴン雰囲気下に、０℃
で１時間、処理した。この反応に、ＨＰＬＣを続けた。
１時間後に、この反応混合物を、（ｐＨ６．５、０℃
で、６ＭのＨＣｌを用いて）酸性にし、溶剤を蒸発さ
せ、かつ減圧下に１時間乾燥させた。生じた粗製チオー
ルをＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解し、ＤＭＦ（５ｍｌ）中
の４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェ
ニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレ
ート（４９９ｍｇ、０．８４ミリモル）の冷たい（０
℃）溶液に添加した。この溶液を、順次、ジイソプロピ
ルエチルアミン（３５０μｌ、１ミリモル）、トリ−ｎ
−ブチルホスフィン（２５０μｌ、１ミリモル）および
水（２０μｌ、１ミリモル）で処理し、かつ環境温度で
一晩撹拌した。この粗製反応混合物を、ＨＰ２０ＳＳカ
ラムでクロマトグラフィー処理することによって精製
し、４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，
２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−（４−カルボキシ−２−ピリジ
ルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
３−カルボキシレートを生じた（６９５ｍｇ、８８％）
（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて溶離する、ＣＨ3ＣＮの勾
配）。
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−（４−カルボキシ−２−ピリジルカルバモイル）ピ
ロリジン−４−イルチオアセテート（４８８ｍｇ、１ミ
リモル）を、ＮａＯＨの１Ｍの水溶液（２．５ｍｌ、
２．５ミリモル）を用いて、アルゴン雰囲気下に、０℃
で１時間、処理した。この反応に、ＨＰＬＣを続けた。
１時間後に、この反応混合物を、（ｐＨ６．５、０℃
で、６ＭのＨＣｌを用いて）酸性にし、溶剤を蒸発さ
せ、かつ減圧下に１時間乾燥させた。生じた粗製チオー
ルをＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解し、ＤＭＦ（５ｍｌ）中
の４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェ
ニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレ
ート（４９９ｍｇ、０．８４ミリモル）の冷たい（０
℃）溶液に添加した。この溶液を、順次、ジイソプロピ
ルエチルアミン（３５０μｌ、１ミリモル）、トリ−ｎ
−ブチルホスフィン（２５０μｌ、１ミリモル）および
水（２０μｌ、１ミリモル）で処理し、かつ環境温度で
一晩撹拌した。この粗製反応混合物を、ＨＰ２０ＳＳカ
ラムでクロマトグラフィー処理することによって精製
し、４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，
２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−（４−カルボキシ−２−ピリジ
ルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
３−カルボキシレートを生じた（６９５ｍｇ、８８％）
（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて溶離する、ＣＨ3ＣＮの勾
配）。
【０１１６】ＮＭＲ：δ１．４（ｍ，６Ｈ）；１．９
（ｍ，１Ｈ）；２．８３（ｍ，１Ｈ）；３．３〜３．５
（ｍ，２Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）；３．９〜４．１
（ｍ，２Ｈ）；４．１〜４．３（ｍ，２Ｈ）；３．６
（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）；５．０〜５．５
（ｍ，４Ｈ）；７．４〜７．８（ｍ，５Ｈ）；７．９
（ｄ，１Ｈ）；８．２（ｍ，３Ｈ）；８．４〜８．６
（ｍ，２Ｈ）。
（ｍ，１Ｈ）；２．８３（ｍ，１Ｈ）；３．３〜３．５
（ｍ，２Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）；３．９〜４．１
（ｍ，２Ｈ）；４．１〜４．３（ｍ，２Ｈ）；３．６
（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）；５．０〜５．５
（ｍ，４Ｈ）；７．４〜７．８（ｍ，５Ｈ）；７．９
（ｄ，１Ｈ）；８．２（ｍ，３Ｈ）；８．４〜８．６
（ｍ，２Ｈ）。
【０１１７】例 ２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（３−カルボキシ−５−ピリジルカルバモイル）
−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。
（２−（３−カルボキシ−５−ピリジルカルバモイル）
−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。
【０１１８】目的化合物を、例１の記載と同様の方法を
用いて、相応する４−ニトロベンジル保護化合物から製
造した。
用いて、相応する４−ニトロベンジル保護化合物から製
造した。
【０１１９】ＮＭＲ：δ０．８５（ｍ，６Ｈ）；１．２
８（ｍ，４Ｈ）；１．３〜１．５（ｍ，４Ｈ）；２．６
３（ｍ，１Ｈ）；２．８（ｍ，１Ｈ）；３．２（ｄｄ，
１Ｈ）；３．４（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；
３．９５（ｍ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；８．５
８（ｍ，１Ｈ）；８．７６（ｓ，１Ｈ）；８．９３
（ｍ，１Ｈ）。
８（ｍ，４Ｈ）；１．３〜１．５（ｍ，４Ｈ）；２．６
３（ｍ，１Ｈ）；２．８（ｍ，１Ｈ）；３．２（ｄｄ，
１Ｈ）；３．４（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；
３．９５（ｍ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；８．５
８（ｍ，１Ｈ）；８．７６（ｓ，１Ｈ）；８．９３
（ｍ，１Ｈ）。
【０１２０】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（３−カルボキシ−５−ピ
リジルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテ
ート。
ルオキシカルボニル）−２−（３−カルボキシ−５−ピ
リジルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテ
ート。
【０１２１】ＮＭＲ：δ１．９（ｍ，１Ｈ）；２．３２
（ｓ，３Ｈ）；２．８３（ｍ，１Ｈ）；３．３６（ｍ，
１Ｈ）；４．０（ｍ，２Ｈ）；４．５（ｍ，１Ｈ）；
５．０〜５．３５（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；
７．７（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；８．２５
（ｄ，１Ｈ）；８．５〜９．０（ｍ，３Ｈ）。
（ｓ，３Ｈ）；２．８３（ｍ，１Ｈ）；３．３６（ｍ，
１Ｈ）；４．０（ｍ，２Ｈ）；４．５（ｍ，１Ｈ）；
５．０〜５．３５（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；
７．７（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；８．２５
（ｄ，１Ｈ）；８．５〜９．０（ｍ，３Ｈ）。
【０１２２】アリル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′
Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（３−カルボキシ−５−ピリジルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カ
ルボキシレートを、カルバペネム前駆物質としてのアリ
ル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキ
シカルバペネム−３−カルボキシレートを使用し、かつ
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−（４−カルボキシ−２−ピリジルカルバ
モイル）ピロリジン−４−イルチオアセテートの代り
に、前記工程のチオアセテート生成物を使用することを
除いて、例１の記載と同様の方法を用いて製造した。
Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（３−カルボキシ−５−ピリジルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カ
ルボキシレートを、カルバペネム前駆物質としてのアリ
ル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキ
シカルバペネム−３−カルボキシレートを使用し、かつ
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−（４−カルボキシ−２−ピリジルカルバ
モイル）ピロリジン−４−イルチオアセテートの代り
に、前記工程のチオアセテート生成物を使用することを
除いて、例１の記載と同様の方法を用いて製造した。
【０１２３】ＮＭＲ：δ１．２７（ｍ，６Ｈ）；１．９
５（ｍ，１Ｈ）；２．８（ｍ，１Ｈ）；３．２６（ｄ
ｄ，１Ｈ）；３．３８（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，１
Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；４．１（ｍ，１Ｈ）；
４．２５（ｍ，１Ｈ）；４．４〜４．７５（ｍ，３
Ｈ）；５．５〜５．４５（ｍ，４Ｈ）；５．８８（ｍ，
１Ｈ）。
５（ｍ，１Ｈ）；２．８（ｍ，１Ｈ）；３．２６（ｄ
ｄ，１Ｈ）；３．３８（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，１
Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；４．１（ｍ，１Ｈ）；
４．２５（ｍ，１Ｈ）；４．４〜４．７５（ｍ，３
Ｈ）；５．５〜５．４５（ｍ，４Ｈ）；５．８８（ｍ，
１Ｈ）。
【０１２４】ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のアリル（１Ｒ，５
Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−カルボ
キシ−５−ピリジルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボキシレート（４５０ｍｇ、
０．６５ミリモル）を、環境温度で、トリフェニルホス
フィン（１７ｍｇ、０．０６５ミリモル）、酢酸エチル
中０．４６Ｍのヘキサン酸カリウム（３．４ｍｌ、１．
５５ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（２５ｍｇ、
０．０２ミリモル）を用いて１時間処理した。この混合
物を酢酸エチルで（２５ｍｌ）希釈し、固体を濾過し、
酢酸エチルで洗浄し、かつ乾燥させた（３９５ｍｇ、８
３．５％）。この化合物を、更に精製せずに次の工程に
しようした。
Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−カルボ
キシ−５−ピリジルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボキシレート（４５０ｍｇ、
０．６５ミリモル）を、環境温度で、トリフェニルホス
フィン（１７ｍｇ、０．０６５ミリモル）、酢酸エチル
中０．４６Ｍのヘキサン酸カリウム（３．４ｍｌ、１．
５５ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（２５ｍｇ、
０．０２ミリモル）を用いて１時間処理した。この混合
物を酢酸エチルで（２５ｍｌ）希釈し、固体を濾過し、
酢酸エチルで洗浄し、かつ乾燥させた（３９５ｍｇ、８
３．５％）。この化合物を、更に精製せずに次の工程に
しようした。
【０１２５】例 ３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（３−カルボキシ−２−ピリジルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。
（２−（３−カルボキシ−２−ピリジルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。
【０１２６】目的化合物を、例１の記載と同様の方法を
用いて、相応する４−ニトロベンジル保護化合物から製
造した。
用いて、相応する４−ニトロベンジル保護化合物から製
造した。
【０１２７】ＮＭＲ：δ１．１５（２ｄ，６Ｈ）；１．
７４（ｍ，１Ｈ）；２．７〜２．９５（ｍ，２Ｈ）；
３．２（ｄｄ，１Ｈ）；３．３９（ｍ，１Ｈ）；３．５
１（ｍ，１Ｈ）；３．７１（ｍ，１Ｈ）；３．９６
（ｑ，１Ｈ）；４．１５（ｄｄ，１Ｈ）；４．３９
（ｍ，１Ｈ）；７．１１（ｍ，１Ｈ）；８．２３〜８．
３８（ｍ，２Ｈ）。
７４（ｍ，１Ｈ）；２．７〜２．９５（ｍ，２Ｈ）；
３．２（ｄｄ，１Ｈ）；３．３９（ｍ，１Ｈ）；３．５
１（ｍ，１Ｈ）；３．７１（ｍ，１Ｈ）；３．９６
（ｑ，１Ｈ）；４．１５（ｄｄ，１Ｈ）；４．３９
（ｍ，１Ｈ）；７．１１（ｍ，１Ｈ）；８．２３〜８．
３８（ｍ，２Ｈ）。
【０１２８】出発物質を次のようにして製造した：（２
Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（３−カルボキシピリジルカルバモイル）ピ
ロリジン−４−イルチオアセテートを、２−アミノ−４
−カルボキシピリジンの代りに２−アミノ−３−カルボ
キシピリジンを使用することを除いて、例１の記載と同
様の方法を用いて製造した。
Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（３−カルボキシピリジルカルバモイル）ピ
ロリジン−４−イルチオアセテートを、２−アミノ−４
−カルボキシピリジンの代りに２−アミノ−３−カルボ
キシピリジンを使用することを除いて、例１の記載と同
様の方法を用いて製造した。
【０１２９】ＮＭＲ：δ２．０５（ｍ，１Ｈ）；２．３
（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，
１Ｈ）；３．８〜４．２５（ｍ，２Ｈ）；４．７４（ｄ
ｄ，１Ｈ）；５．１６（ｍ，２Ｈ）；７．１８（ｄｄ，
１Ｈ）；７．５（ｄ，２Ｈ）；８．０４（ｄ，２Ｈ）；
８．２３（ｄｄ，１Ｈ）；８．４６（ｄｄ，１Ｈ）。
（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，
１Ｈ）；３．８〜４．２５（ｍ，２Ｈ）；４．７４（ｄ
ｄ，１Ｈ）；５．１６（ｍ，２Ｈ）；７．１８（ｄｄ，
１Ｈ）；７．５（ｄ，２Ｈ）；８．０４（ｄ，２Ｈ）；
８．２３（ｄｄ，１Ｈ）；８．４６（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１３０】アリル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′
Ｓ，４′Ｓ）２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−（３−カルボキシ−２−ピリジルカル
バモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボキシレート（ジイソプロピルエチルアミン塩）を、例
２の記載と同様の方法を用いて、前記工程のチオアセテ
ート生成物から製造した。
Ｓ，４′Ｓ）２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−（３−カルボキシ−２−ピリジルカル
バモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボキシレート（ジイソプロピルエチルアミン塩）を、例
２の記載と同様の方法を用いて、前記工程のチオアセテ
ート生成物から製造した。
【０１３１】ＮＭＲ：δ１．０６〜１．３５（ｍ，２１
Ｈ）；２．０（ｍ，１Ｈ）；２．８８（ｍ，１Ｈ）；
３．１２（ｑ，２Ｈ）；３．２５（ｄｄ，１Ｈ）；３．
３５（ｍ，１Ｈ）；３．４２〜３．６８（ｍ，３Ｈ）；
３．９〜４．０５（ｍ，２Ｈ）；４．１〜４．３（ｍ，
２Ｈ）；４．４６〜４．８（ｍ，３Ｈ）；５．０〜５．
４２（ｍ，４Ｈ）；５．８５（ｍ，１Ｈ）；７．１５
（ｄｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．６８
（ｄ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，１Ｈ）；８．１５〜８．
３１得（ｍ，２Ｈ）；８．４（ｍ，１Ｈ）。
Ｈ）；２．０（ｍ，１Ｈ）；２．８８（ｍ，１Ｈ）；
３．１２（ｑ，２Ｈ）；３．２５（ｄｄ，１Ｈ）；３．
３５（ｍ，１Ｈ）；３．４２〜３．６８（ｍ，３Ｈ）；
３．９〜４．０５（ｍ，２Ｈ）；４．１〜４．３（ｍ，
２Ｈ）；４．４６〜４．８（ｍ，３Ｈ）；５．０〜５．
４２（ｍ，４Ｈ）；５．８５（ｍ，１Ｈ）；７．１５
（ｄｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．６８
（ｄ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，１Ｈ）；８．１５〜８．
３１得（ｍ，２Ｈ）；８．４（ｍ，１Ｈ）。
【０１３２】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′
Ｓ）２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（３−カルボキシ−２−ピリジルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸
を、例２の記載と同様の方法を用いて、最終工程のアリ
ル保護化合物から製造した。
Ｓ）２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（３−カルボキシ−２−ピリジルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸
を、例２の記載と同様の方法を用いて、最終工程のアリ
ル保護化合物から製造した。
【０１３３】例 ４ （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（５−カルボキシ−２−ピリジルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。
（２−（５−カルボキシ−２−ピリジルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。
【０１３４】目的化合物を、例１の記載と同様の方法を
用いて、相応する４−ニトロベンジル保護化合物から製
造した。
用いて、相応する４−ニトロベンジル保護化合物から製
造した。
【０１３５】ＮＭＲ：δ１．１５（２ｄ，６Ｈ）；１．
７５（ｍ，１Ｈ）；２．５５〜２．７９（ｍ，２Ｈ）；
３．１８（ｄｄ，１Ｈ）；３．３〜３．５（ｍ，２
Ｈ）；３．６３（ｍ，１Ｈ）；３．９〜４．０７（ｍ，
２Ｈ）；４．１４（ｄｄ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，１
Ｈ）；８．２８（ｄｄ，１Ｈ）；８．８２（ｍ，１
Ｈ）。
７５（ｍ，１Ｈ）；２．５５〜２．７９（ｍ，２Ｈ）；
３．１８（ｄｄ，１Ｈ）；３．３〜３．５（ｍ，２
Ｈ）；３．６３（ｍ，１Ｈ）；３．９〜４．０７（ｍ，
２Ｈ）；４．１４（ｄｄ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，１
Ｈ）；８．２８（ｄｄ，１Ｈ）；８．８２（ｍ，１
Ｈ）。
【０１３６】出発物質を次のようにして製造した：（２
Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（５−カルボキシ−２−ピリジルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオアセテートを、２−アミ
ノ−４−カルボキシピリジンの代りに、２−アミノ−５
−カルボキシピリジンを使用することを除いて、例１の
記載と同様の方法を用いて製造した。ＮＭＲ：δ２．０
５（ｍ，１Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｍ，
１Ｈ）；３．３７（ｍ，１Ｈ）；３．８〜４．２５
（ｍ，２Ｈ）；４．６６（ｍ，１Ｈ）；５．１８（ｍ，
２Ｈ）；７．５２（ｄ，２Ｈ）；７．８８〜８．３３
（ｍ，４Ｈ）；８．７８（ｍ，１Ｈ）。
Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（５−カルボキシ−２−ピリジルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオアセテートを、２−アミ
ノ−４−カルボキシピリジンの代りに、２−アミノ−５
−カルボキシピリジンを使用することを除いて、例１の
記載と同様の方法を用いて製造した。ＮＭＲ：δ２．０
５（ｍ，１Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｍ，
１Ｈ）；３．３７（ｍ，１Ｈ）；３．８〜４．２５
（ｍ，２Ｈ）；４．６６（ｍ，１Ｈ）；５．１８（ｍ，
２Ｈ）；７．５２（ｄ，２Ｈ）；７．８８〜８．３３
（ｍ，４Ｈ）；８．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０１３７】アリル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′
Ｓ，４′Ｓ）２−（１−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（５−カルボキシ−２−ピリジルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシ
レートを、例２の記載と同様の方法を用いて、前記工程
のチオアセテート生成物から製造した。
Ｓ，４′Ｓ）２−（１−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（５−カルボキシ−２−ピリジルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシ
レートを、例２の記載と同様の方法を用いて、前記工程
のチオアセテート生成物から製造した。
【０１３８】ＮＭＲ：δ１．１５（２ｄ，６Ｈ）；１．
９（ｍ，１Ｈ）；２．８３（ｍ，１Ｈ）；３．２２〜
３．４４（ｍ，２Ｈ）；３．５８（ｑ，１Ｈ）；３．８
６〜４．０６（ｍ，２Ｈ）；４．１〜４．３（ｍ，２
Ｈ）；４．５５〜４．８（ｍ，３Ｈ）；５．１６〜５．
４８（ｍ，４Ｈ）；５．９２（ｍ，１Ｈ）；７．４６
（ｄ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，
１Ｈ）；８．０８〜８．３２（ｍ，３Ｈ）；８．８３
（ｄ，１Ｈ）。
９（ｍ，１Ｈ）；２．８３（ｍ，１Ｈ）；３．２２〜
３．４４（ｍ，２Ｈ）；３．５８（ｑ，１Ｈ）；３．８
６〜４．０６（ｍ，２Ｈ）；４．１〜４．３（ｍ，２
Ｈ）；４．５５〜４．８（ｍ，３Ｈ）；５．１６〜５．
４８（ｍ，４Ｈ）；５．９２（ｍ，１Ｈ）；７．４６
（ｄ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，
１Ｈ）；８．０８〜８．３２（ｍ，３Ｈ）；８．８３
（ｄ，１Ｈ）。
【０１３９】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，２′Ｓ，４′Ｓ）２
−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−（５−カルボキシ−２−ピリジルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸を、例
２の記載と同様の方法を用いて、前記工程の生成物から
製造した。
−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−（５−カルボキシ−２−ピリジルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸を、例
２の記載と同様の方法を用いて、前記工程の生成物から
製造した。
【０１４０】例 ５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（２−カルボキシ−４−ピリジルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸（２
Ｋ+）。
（２−（２−カルボキシ−４−ピリジルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸（２
Ｋ+）。
【０１４１】水（１５ｍｌ）中の（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，
２′Ｓ，４′Ｓ）２−（１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−（２−カルボキシ−４−ピリジル
カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−
カルボン酸（２Ｋ+）（０．４ｇ、０．５５ミリモルの
溶液を、大気圧で１０％のＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）および
重炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．５５ミリモル）の存在
下に水素添加した。反応の進行を、分析的ＨＰＬＣによ
って追跡した。触媒を濾別し、濾液をＣ18ヌクレオシル
で予備ＨＰＬＣによって、水で溶離して精製した。生成
物を回収し、かつ凍結乾燥させた（０．１ｇ、３３
％）。
２′Ｓ，４′Ｓ）２−（１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−（２−カルボキシ−４−ピリジル
カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−
カルボン酸（２Ｋ+）（０．４ｇ、０．５５ミリモルの
溶液を、大気圧で１０％のＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）および
重炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．５５ミリモル）の存在
下に水素添加した。反応の進行を、分析的ＨＰＬＣによ
って追跡した。触媒を濾別し、濾液をＣ18ヌクレオシル
で予備ＨＰＬＣによって、水で溶離して精製した。生成
物を回収し、かつ凍結乾燥させた（０．１ｇ、３３
％）。
【０１４２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ＋ ＣＤ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ１．１６（ｍ，６Ｈ）；１．７６（ｍ，１
Ｈ）；２．６２（ｍ，１Ｈ）；２．７７（ｍ，１Ｈ）；
３．１９（ｄｄ，１Ｈ）；３．３７（ｍ，２Ｈ）；３．
６４（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｍ，２Ｈ）；４．１５
（ｄｄ，１Ｈ）；７．８８（ｄｄ，１Ｈ）；８．３４
（ｄ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，１Ｈ）。
Ｄ）：δ１．１６（ｍ，６Ｈ）；１．７６（ｍ，１
Ｈ）；２．６２（ｍ，１Ｈ）；２．７７（ｍ，１Ｈ）；
３．１９（ｄｄ，１Ｈ）；３．３７（ｍ，２Ｈ）；３．
６４（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｍ，２Ｈ）；４．１５
（ｄｄ，１Ｈ）；７．８８（ｄｄ，１Ｈ）；８．３４
（ｄ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，１Ｈ）。
【０１４３】出発物質を次のようにして製造した：酢酸
(２０ｍｌ)中の２−カルボキシ−４−ニトロピリジン
Ｎ−オキシド（０．５ｇ、２７ミリモル）（Ｅ．Ｐｒａ
ｆｆｔ他、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９６１年、１
３、５８）の溶液を、加圧下に(７０ｐｓｉ)Ｐｄ／Ｃ．
（１０％）(０．２５ｇ)の存在下で、環境温度で２時
間、水素添加した。触媒を濾別し、かつ濾液を蒸発さ
せ、オフホワイトの固体としての２−カルボキシ−４−
アミノピリジンを生じ、これをデシケーター中で乾燥さ
せた(３００ｍｇ、８０％)。
(２０ｍｌ)中の２−カルボキシ−４−ニトロピリジン
Ｎ−オキシド（０．５ｇ、２７ミリモル）（Ｅ．Ｐｒａ
ｆｆｔ他、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９６１年、１
３、５８）の溶液を、加圧下に(７０ｐｓｉ)Ｐｄ／Ｃ．
（１０％）(０．２５ｇ)の存在下で、環境温度で２時
間、水素添加した。触媒を濾別し、かつ濾液を蒸発さ
せ、オフホワイトの固体としての２−カルボキシ−４−
アミノピリジンを生じ、これをデシケーター中で乾燥さ
せた(３００ｍｇ、８０％)。
【０１４４】ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ６．７５（ｄ，１
Ｈ）；７．１７（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｄ，１Ｈ）。
Ｈ）；７．１７（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｄ，１Ｈ）。
【０１４５】ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−アセチルチオ−２−カルボキシピロリジン（１．５
ｇ、４ミリモル）を、環境温度で、１２時間、塩化チオ
ニル（１．４ｍｌ、１９ミリモル）およびＤＭＦの触媒
量（２０μｌ）で処理した。次に、この溶液を蒸発さ
せ、残分を真空下に２時間乾燥させ、ＣＨ2Ｃｌ2（１０
ｍｌ）中に溶解し、かつＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中の２
−カルボキシ−４−アミノピリジン（０．８８７ｇ、
４．５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（３５
ｍｌ、２０ミリモル）およびトリメチルシリルクロリド
（３ｍｌ、２５ミリモル）の溶液に、０℃で添加した。
この反応を、ＨＰＬＣによって監視した。環境温度で１
２時間後に、この混合物を蒸発させ、かつ残分を、ＣＨ
3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＡｃＯＨ（１：１：１／１００）で溶離
してＨＰ２０ＳＳカラムでクロマトグラフィー処理する
ことによって精製した。必要とされた画分を捕集し、か
つ凍結乾燥させて、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（２−カルボキシ−
４−ピリジルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ
アセテート（１．０６ｇ、５３％）を生じた。
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−アセチルチオ−２−カルボキシピロリジン（１．５
ｇ、４ミリモル）を、環境温度で、１２時間、塩化チオ
ニル（１．４ｍｌ、１９ミリモル）およびＤＭＦの触媒
量（２０μｌ）で処理した。次に、この溶液を蒸発さ
せ、残分を真空下に２時間乾燥させ、ＣＨ2Ｃｌ2（１０
ｍｌ）中に溶解し、かつＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中の２
−カルボキシ−４−アミノピリジン（０．８８７ｇ、
４．５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（３５
ｍｌ、２０ミリモル）およびトリメチルシリルクロリド
（３ｍｌ、２５ミリモル）の溶液に、０℃で添加した。
この反応を、ＨＰＬＣによって監視した。環境温度で１
２時間後に、この混合物を蒸発させ、かつ残分を、ＣＨ
3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＡｃＯＨ（１：１：１／１００）で溶離
してＨＰ２０ＳＳカラムでクロマトグラフィー処理する
ことによって精製した。必要とされた画分を捕集し、か
つ凍結乾燥させて、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（２−カルボキシ−
４−ピリジルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ
アセテート（１．０６ｇ、５３％）を生じた。
【０１４６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ＋ ＣＤ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ２．０（ｍ，１Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；
２．８３（ｍ，１Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；４．１
（ｍ，２Ｈ）；４．６（ｍ，１Ｈ）；５．２（ｍ，２
Ｈ）；７．５（ｍ，１Ｈ）；７．６７（ｍ，１Ｈ）；
８．０２（ｍ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，２Ｈ）；８．５
〜８．８（ｍ，２Ｈ）。
Ｄ）：δ２．０（ｍ，１Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；
２．８３（ｍ，１Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；４．１
（ｍ，２Ｈ）；４．６（ｍ，１Ｈ）；５．２（ｍ，２
Ｈ）；７．５（ｍ，１Ｈ）；７．６７（ｍ，１Ｈ）；
８．０２（ｍ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，２Ｈ）；８．５
〜８．８（ｍ，２Ｈ）。
【０１４７】ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（２−カルボキシ−４−ピリジルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオアセテート（０．４４８ｇ、１ミリ
モル）を、１ＮのＮａＯＨ（２．５ｍｌ、２．５ミリモ
ル）で処理し、環境温度で、一滴ずつ添加した。３０分
後に、この混合物を、０℃で、６ＮのＨＣｌを用いて酸
性にし、かつ溶剤を蒸発させた。残分をＤＭＦ（５ｍ
ｌ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルエチルアミ
ン（０．３５ｍｌ、２ミリモル）、水（１８μｌ、１ミ
リモル）およびｎ−トリブチルホスフィン（０．２５ｍ
ｌ、１ミリモル）の存在下に、ＤＭＦ（５ｍｌ）中のア
リル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオ
キシカルバペネム−３−カルボキシレート（０．４９９
ｇ、１ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を、１
２時間、環境温度で放置した。粗製反応混合物を、ＨＰ
２０ＳＳカラムに上から流し込み、かつＣＨ3ＣＮ／Ｈ2
Ｏ（ＣＨ3ＣＮの勾配）で溶離して、アリル（１Ｒ，５
Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−カルボ
キシ−４−ピリジルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボキシレート（０．４ｇ、５
７．５％）を生じた。
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（２−カルボキシ−４−ピリジルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオアセテート（０．４４８ｇ、１ミリ
モル）を、１ＮのＮａＯＨ（２．５ｍｌ、２．５ミリモ
ル）で処理し、環境温度で、一滴ずつ添加した。３０分
後に、この混合物を、０℃で、６ＮのＨＣｌを用いて酸
性にし、かつ溶剤を蒸発させた。残分をＤＭＦ（５ｍ
ｌ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルエチルアミ
ン（０．３５ｍｌ、２ミリモル）、水（１８μｌ、１ミ
リモル）およびｎ−トリブチルホスフィン（０．２５ｍ
ｌ、１ミリモル）の存在下に、ＤＭＦ（５ｍｌ）中のア
リル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオ
キシカルバペネム−３−カルボキシレート（０．４９９
ｇ、１ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を、１
２時間、環境温度で放置した。粗製反応混合物を、ＨＰ
２０ＳＳカラムに上から流し込み、かつＣＨ3ＣＮ／Ｈ2
Ｏ（ＣＨ3ＣＮの勾配）で溶離して、アリル（１Ｒ，５
Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−カルボ
キシ−４−ピリジルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボキシレート（０．４ｇ、５
７．５％）を生じた。
【０１４８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ＋ ＣＤ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ１．２６（ｍ，６Ｈ）；１．９５（ｍ，１
Ｈ）；２．８２（ｍ，１Ｈ）；３．２７（ｄｄ，１
Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）；３．
９８（ｍ，２Ｈ）；４．１３（ｍ，１Ｈ）；４．２５
（ｍ，１Ｈ）；４．４４〜４．７（ｍ，３Ｈ）；５．０
５〜５．４２（ｍ，４Ｈ）；５．８８（ｍ，１Ｈ）；
７．４７（ｍ，１Ｈ）；７．６７（ｍ，１Ｈ）；７．８
６〜７．９６（ｍ，２Ｈ）；８．２３〜８．３０（ｍ，
２Ｈ）；８．５４（ｍ，１Ｈ）。
Ｄ）：δ１．２６（ｍ，６Ｈ）；１．９５（ｍ，１
Ｈ）；２．８２（ｍ，１Ｈ）；３．２７（ｄｄ，１
Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）；３．
９８（ｍ，２Ｈ）；４．１３（ｍ，１Ｈ）；４．２５
（ｍ，１Ｈ）；４．４４〜４．７（ｍ，３Ｈ）；５．０
５〜５．４２（ｍ，４Ｈ）；５．８８（ｍ，１Ｈ）；
７．４７（ｍ，１Ｈ）；７．６７（ｍ，１Ｈ）；７．８
６〜７．９６（ｍ，２Ｈ）；８．２３〜８．３０（ｍ，
２Ｈ）；８．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０１４９】ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のアリル（１Ｒ，５
Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−カルボ
キシ−４−ピリジルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボキシレート（０．４ｇ、０．
５７５ミリモル）を、順次、ＰＰｈ3（１５ｍｇ、０．
０５ミリモル）、酢酸エチル中のヘキサン酸カリウム
（３．６ｍｌ、１．４３ミリモル、０．４７Ｍ）および
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２０ｍｇ、０．０１７ミリモル）で
処理した。この反応に、ＨＰＬＣを続けた。１５分後
に、この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈
し、沈殿物を濾過によって回収し、かつ乾燥させて、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−
（２−カルボキシ−４−ピリジルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸（２Ｋ+）
（０．４ｇ、９５％）を生じた。
Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−カルボ
キシ−４−ピリジルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボキシレート（０．４ｇ、０．
５７５ミリモル）を、順次、ＰＰｈ3（１５ｍｇ、０．
０５ミリモル）、酢酸エチル中のヘキサン酸カリウム
（３．６ｍｌ、１．４３ミリモル、０．４７Ｍ）および
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２０ｍｇ、０．０１７ミリモル）で
処理した。この反応に、ＨＰＬＣを続けた。１５分後
に、この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈
し、沈殿物を濾過によって回収し、かつ乾燥させて、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−
（２−カルボキシ−４−ピリジルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸（２Ｋ+）
（０．４ｇ、９５％）を生じた。
【０１５０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ＋ ＣＤ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ１．１５（ｍ，６Ｈ）；１．９５（ｍ，１
Ｈ）；２．８（ｍ，１Ｈ）；３．２（ｄｄ，１Ｈ）；
３．４（ｍ，２Ｈ）；３．８〜４．２（ｍ，４Ｈ）；
４．５（ｍ，１Ｈ）；５．０〜５．３（ｍ，２Ｈ）；
７．４７（ｍ，１Ｈ）；７．６７（ｍ，１Ｈ）；７．７
５〜８．００（ｍ，２Ｈ）；８．２５（ｍ，２Ｈ）；
８．５（ｍ，１Ｈ）。
Ｄ）：δ１．１５（ｍ，６Ｈ）；１．９５（ｍ，１
Ｈ）；２．８（ｍ，１Ｈ）；３．２（ｄｄ，１Ｈ）；
３．４（ｍ，２Ｈ）；３．８〜４．２（ｍ，４Ｈ）；
４．５（ｍ，１Ｈ）；５．０〜５．３（ｍ，２Ｈ）；
７．４７（ｍ，１Ｈ）；７．６７（ｍ，１Ｈ）；７．７
５〜８．００（ｍ，２Ｈ）；８．２５（ｍ，２Ｈ）；
８．５（ｍ，１Ｈ）。
【０１５１】例 ６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−カルボキシ−６−ピリジルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸（２
Ｋ+）。
（２−カルボキシ−６−ピリジルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸（２
Ｋ+）。
【０１５２】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，２′Ｓ，４′Ｓ）−
２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−（２−カルボキシ−６−ピリジルカルバモイル）ピ
ロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸（２Ｋ
+）を、例５の記載と同様の方法を用いて脱保護した。
２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−（２−カルボキシ−６−ピリジルカルバモイル）ピ
ロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸（２Ｋ
+）を、例５の記載と同様の方法を用いて脱保護した。
【０１５３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＣＤ3ＣＯＯ
Ｄ）：δ１．１５（ｍ，６Ｈ）；１．８５（ｍ，１
Ｈ）；２．７８（ｍ，１Ｈ）；２．９３（ｍ，１Ｈ）；
３．１９（ｄｄ，１Ｈ）；３．３７（ｄｔ，１Ｈ）；
３．５６（ｍ，１Ｈ）；３．７６（ｍ，１Ｈ）；３．９
６（ｄｑ，１Ｈ）；４．１８（ｍ，２Ｈ）；７．７６
（ｄ，１Ｈ）；７．９２（ｍ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，
１Ｈ）。
Ｄ）：δ１．１５（ｍ，６Ｈ）；１．８５（ｍ，１
Ｈ）；２．７８（ｍ，１Ｈ）；２．９３（ｍ，１Ｈ）；
３．１９（ｄｄ，１Ｈ）；３．３７（ｄｔ，１Ｈ）；
３．５６（ｍ，１Ｈ）；３．７６（ｍ，１Ｈ）；３．９
６（ｄｑ，１Ｈ）；４．１８（ｍ，２Ｈ）；７．７６
（ｄ，１Ｈ）；７．９２（ｍ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，
１Ｈ）。
【０１５４】出発物質を次のようにして製造した：ＤＭ
Ｆ（４ｍｌ）中の２−カルボキシ−６−アミノピリジン
（０．４ｇ、２．８９ミリモル）の溶液を、順次、臭化
アリル（０．３７ｍｌ、４．３３ミリモル）および炭酸
カリウム（０．４８ｇ、３．４７ミリモル）で処理し
た。この混合物を環境温度で１時間撹拌し、かつ２時間
６０℃で保持した。次に、この反応混合物を冷却し、氷
の上に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、か
つＭｇＳＯ4上で乾燥させた。必要とされた生成物は、
石油エーテル／エーテル（１：１）で溶離して、シリカ
ゲルでクロマトグラフィー処理することによって得ら
れ、２−アリルオキシカルボニル−６−アミノピリジン
（２９５ｍｇ、５７％）を生じた。
Ｆ（４ｍｌ）中の２−カルボキシ−６−アミノピリジン
（０．４ｇ、２．８９ミリモル）の溶液を、順次、臭化
アリル（０．３７ｍｌ、４．３３ミリモル）および炭酸
カリウム（０．４８ｇ、３．４７ミリモル）で処理し
た。この混合物を環境温度で１時間撹拌し、かつ２時間
６０℃で保持した。次に、この反応混合物を冷却し、氷
の上に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、か
つＭｇＳＯ4上で乾燥させた。必要とされた生成物は、
石油エーテル／エーテル（１：１）で溶離して、シリカ
ゲルでクロマトグラフィー処理することによって得ら
れ、２−アリルオキシカルボニル−６−アミノピリジン
（２９５ｍｇ、５７％）を生じた。
【０１５５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４．７９（ｍ，
２Ｈ）；４．８７（ｍ，２Ｈ）；５．２９（ｍ，１
Ｈ）；５．４２（ｍ，１Ｈ）；６．０５（ｍ，１Ｈ）；
６．６７（ｍ，１Ｈ）；７．５（ｍ，２Ｈ）。
２Ｈ）；４．８７（ｍ，２Ｈ）；５．２９（ｍ，１
Ｈ）；５．４２（ｍ，１Ｈ）；６．０５（ｍ，１Ｈ）；
６．６７（ｍ，１Ｈ）；７．５（ｍ，２Ｈ）。
【０１５６】無水ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−アセチルチオ−２−カルボキシピロリジン（０．６
２ｇ、１．６９ミリモル）を、塩化チオニル（０．６ｍ
ｌ）およびＤＭＦの触媒量（１０μｌ）で、１２時間環
境温度で処理した。次に、この溶液を蒸発させ、かつ残
分を真空下で２時間乾燥させた。この残分をＣＨ2Ｃｌ2
（４ｍｌ）中に溶解し、かつＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）中の
２−アリルオキシカルボニル−６−アミノピリジン
（０．２７５ｇ、１．５５ミリモル）およびジイソプロ
ピルエチルアミン（０．２７ｍｌ、１．５５ミリモル）
の溶液に、０℃で添加した。この混合物を環境温度で２
時間撹拌し、溶剤を蒸発させ、かつ残分をＣＨ2Ｃｌ2／
エーテル（９：１）で溶離して、シリカゲルでクロマト
グラフィー処理することによって精製し、（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル（）
−２−（２−アリルオキシカルボニル−６−ピリジルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテート
（０．６９ｇ、８５％）を生じた。
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−アセチルチオ−２−カルボキシピロリジン（０．６
２ｇ、１．６９ミリモル）を、塩化チオニル（０．６ｍ
ｌ）およびＤＭＦの触媒量（１０μｌ）で、１２時間環
境温度で処理した。次に、この溶液を蒸発させ、かつ残
分を真空下で２時間乾燥させた。この残分をＣＨ2Ｃｌ2
（４ｍｌ）中に溶解し、かつＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）中の
２−アリルオキシカルボニル−６−アミノピリジン
（０．２７５ｇ、１．５５ミリモル）およびジイソプロ
ピルエチルアミン（０．２７ｍｌ、１．５５ミリモル）
の溶液に、０℃で添加した。この混合物を環境温度で２
時間撹拌し、溶剤を蒸発させ、かつ残分をＣＨ2Ｃｌ2／
エーテル（９：１）で溶離して、シリカゲルでクロマト
グラフィー処理することによって精製し、（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル（）
−２−（２−アリルオキシカルボニル−６−ピリジルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテート
（０．６９ｇ、８５％）を生じた。
【０１５７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．２８（ｍ，
１Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ）；２．７６（ｍ，１
Ｈ）；３．４５（ｍ，１Ｈ）；４．０１（ｍ，１Ｈ）；
４．１７（ｍ，１Ｈ）；４．４７（ｍ，１Ｈ）；４．８
８（ｍ，２Ｈ）；５．３７（ｍ，４Ｈ）；６．０４
（ｍ，１Ｈ）；７．４７（ｍ，１Ｈ）；７．８５（ｍ，
２Ｈ）；７．９〜８．４５（ｍ，４Ｈ）。
１Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ）；２．７６（ｍ，１
Ｈ）；３．４５（ｍ，１Ｈ）；４．０１（ｍ，１Ｈ）；
４．１７（ｍ，１Ｈ）；４．４７（ｍ，１Ｈ）；４．８
８（ｍ，２Ｈ）；５．３７（ｍ，４Ｈ）；６．０４
（ｍ，１Ｈ）；７．４７（ｍ，１Ｈ）；７．８５（ｍ，
２Ｈ）；７．９〜８．４５（ｍ，４Ｈ）。
【０１５８】ＥｔＯＨ（７．５ｍｌ）とＣＨ2Ｃｌ2（２
ｍｌ）との混合物中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−アリルオキ
シカルボニル−６−ピリジルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオアセテート（０．６９ｇ、１．３ｍｌ）
を、ＥｔＯＨ中のメチルアミン（２．６ミリモル）の溶
液で、１時間０℃で処理した。この混合物を濃縮し、残
分をＣＨ3ＣＮ（１０ｍｌ）中に溶解し、かつアセトニ
トリル（５ｍｌ）中のアリル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８
Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２
−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カル
ボキシレート（０．６５ｇ、１．３ミリモル）の溶液に
添加した。次に、この混合物を、順次、Ｎ，Ｎ′−ジイ
ソプロピルエチルアミン、（０．４５ｍｌ、２．６ミリ
モル）、水（２５μｌ、１．３ミリモル）およびｎ−ト
リブチルホスフィン（０．３２ｍｌ、１．３ミリモル）
で処理した。混合物を環境温度で３時間撹拌し、蒸発さ
せて乾燥物にし、かつ残分をＥｔＯＡｃで溶離して、シ
リカゲルでクロマトグラフィー処理することによって精
製し、アリル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′
Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（２−アリルオキシカルボニル−６−ピリジ
ルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
３−カルボキシレート（０．５ｇ、５２％）を生じた。
ｍｌ）との混合物中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−アリルオキ
シカルボニル−６−ピリジルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオアセテート（０．６９ｇ、１．３ｍｌ）
を、ＥｔＯＨ中のメチルアミン（２．６ミリモル）の溶
液で、１時間０℃で処理した。この混合物を濃縮し、残
分をＣＨ3ＣＮ（１０ｍｌ）中に溶解し、かつアセトニ
トリル（５ｍｌ）中のアリル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８
Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２
−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カル
ボキシレート（０．６５ｇ、１．３ミリモル）の溶液に
添加した。次に、この混合物を、順次、Ｎ，Ｎ′−ジイ
ソプロピルエチルアミン、（０．４５ｍｌ、２．６ミリ
モル）、水（２５μｌ、１．３ミリモル）およびｎ−ト
リブチルホスフィン（０．３２ｍｌ、１．３ミリモル）
で処理した。混合物を環境温度で３時間撹拌し、蒸発さ
せて乾燥物にし、かつ残分をＥｔＯＡｃで溶離して、シ
リカゲルでクロマトグラフィー処理することによって精
製し、アリル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′
Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（２−アリルオキシカルボニル−６−ピリジ
ルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
３−カルボキシレート（０．５ｇ、５２％）を生じた。
【０１５９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．１５
（ｍ，６Ｈ）；１．８６（ｍ，１Ｈ）；２．８１（ｍ，
１Ｈ）；３．３（ｍ，２Ｈ）；３．５８（ｍ，１Ｈ）；
３．９４（ｍ，２Ｈ）；４．１〜４．３（ｍ，２Ｈ）；
４．５５〜４．９（ｍ，５Ｈ）；４．９５〜５．５
（ｍ，６Ｈ）；５．９０（ｍ，１Ｈ）；６．０５（ｍ，
１Ｈ）；７．４６〜７．７（ｍ，２Ｈ）；７．７５〜
８．１（ｍ，３Ｈ）；８．２〜８．３５（ｍ，２Ｈ）。
（ｍ，６Ｈ）；１．８６（ｍ，１Ｈ）；２．８１（ｍ，
１Ｈ）；３．３（ｍ，２Ｈ）；３．５８（ｍ，１Ｈ）；
３．９４（ｍ，２Ｈ）；４．１〜４．３（ｍ，２Ｈ）；
４．５５〜４．９（ｍ，５Ｈ）；４．９５〜５．５
（ｍ，６Ｈ）；５．９０（ｍ，１Ｈ）；６．０５（ｍ，
１Ｈ）；７．４６〜７．７（ｍ，２Ｈ）；７．７５〜
８．１（ｍ，３Ｈ）；８．２〜８．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０１６０】アリル基を、アリル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，
８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−(４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−２−（２−アリルオキシカル
ボニル−６−ピリジルカルバモイル）ピロリジン−４−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボキシレートから、例５の記
載と同様の方法を用いて除去し、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，
８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−（２−カルボキシ−６−
ピリジルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネ
ム−３−カルボン酸（２Ｋ+）を生じた。
８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−(４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−２−（２−アリルオキシカル
ボニル−６−ピリジルカルバモイル）ピロリジン−４−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボキシレートから、例５の記
載と同様の方法を用いて除去し、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，
８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−（２−カルボキシ−６−
ピリジルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネ
ム−３−カルボン酸（２Ｋ+）を生じた。
【０１６１】例 ７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｒ，４′Ｓ）−２−
（２−カルボキシ−６−ピリジルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸（２
Ｋ+）。
（２−カルボキシ−６−ピリジルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸（２
Ｋ+）。
【０１６２】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｒ，４′
Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（２−カルボキシ−６−ピリジルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸
（２Ｋ+）を、例５の記載と同様の方法を用いて脱保護
し、目的化合物を生じた。
Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（２−カルボキシ−６−ピリジルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸
（２Ｋ+）を、例５の記載と同様の方法を用いて脱保護
し、目的化合物を生じた。
【０１６３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．１５
（ｍ，６Ｈ）；２．０８（ｍ，１Ｈ）；２．３５（ｍ，
１Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；３．１７（ｄｄ，１
Ｈ）；３．３４（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｍ，１Ｈ）；
３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．１４（ｍ，２Ｈ）；７．７
３（ｍ，１Ｈ）；７．９１（ｍ，１Ｈ）；８．２４
（ｍ，１Ｈ）。
（ｍ，６Ｈ）；２．０８（ｍ，１Ｈ）；２．３５（ｍ，
１Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；３．１７（ｄｄ，１
Ｈ）；３．３４（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｍ，１Ｈ）；
３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．１４（ｍ，２Ｈ）；７．７
３（ｍ，１Ｈ）；７．９１（ｍ，１Ｈ）；８．２４
（ｍ，１Ｈ）。
【０１６４】出発物質を次のようにして製造した：無水
ＣＨ2Ｃｌ2中の（２Ｒ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−４−アセチルチオ−２−カル
ボキシピロリジン（１．５ｇ、４ミリモル）を、塩化チ
オニル（１．４ｍｌ、１９ミリモル）およびＤＭＦの触
媒量（２０μｌ）で、１２時間環境温度で処理した。こ
の溶液を蒸発させ、かつ残分を真空下に２時間乾燥させ
た。この残分をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中に溶解し、か
つＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミ
ン（３．５ｍｌ、２０ミリモル）およびトリメチルシリ
ルクロリド（３ｍｌ、２４ミリモル）中の２−カルボキ
シ−６−アミノピリジン（Ｇ．Ｆｅｒｒａｒｉ他、Ｆａ
ｒｍａｃｏ（ｐａｖｉａ）Ｅｄ．Ｓｃｉ．１９５９年、
１４、５９４。Ｃ．Ａ．５３、７１６２ｂ）（５６０ｍ
ｇ、４ミリモル）の溶液に、０℃で添加した。この混合
物を環境温度で４時間撹拌し、溶剤を蒸発させ、かつ残
分を、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＡｃＯＨ（１：１：１／１０
０）で溶離して、ＨＰ２０ＳＳでクロマトグラフィー処
理することによって精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−カル
ボキシ−６−ピリジルカルバモイル）ピロリジン−４−
イルチオアセテート（１ｇ、５０％）を生じた。
ＣＨ2Ｃｌ2中の（２Ｒ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−４−アセチルチオ−２−カル
ボキシピロリジン（１．５ｇ、４ミリモル）を、塩化チ
オニル（１．４ｍｌ、１９ミリモル）およびＤＭＦの触
媒量（２０μｌ）で、１２時間環境温度で処理した。こ
の溶液を蒸発させ、かつ残分を真空下に２時間乾燥させ
た。この残分をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中に溶解し、か
つＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミ
ン（３．５ｍｌ、２０ミリモル）およびトリメチルシリ
ルクロリド（３ｍｌ、２４ミリモル）中の２−カルボキ
シ−６−アミノピリジン（Ｇ．Ｆｅｒｒａｒｉ他、Ｆａ
ｒｍａｃｏ（ｐａｖｉａ）Ｅｄ．Ｓｃｉ．１９５９年、
１４、５９４。Ｃ．Ａ．５３、７１６２ｂ）（５６０ｍ
ｇ、４ミリモル）の溶液に、０℃で添加した。この混合
物を環境温度で４時間撹拌し、溶剤を蒸発させ、かつ残
分を、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＡｃＯＨ（１：１：１／１０
０）で溶離して、ＨＰ２０ＳＳでクロマトグラフィー処
理することによって精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−カル
ボキシ−６−ピリジルカルバモイル）ピロリジン−４−
イルチオアセテート（１ｇ、５０％）を生じた。
【０１６５】（２Ｒ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（２−カルボキシ−６−ピ
リジルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテ
ートを、例５の記載と同様の方法を用いて、アリル（１
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカ
ルバペネム−３−カルボキシレートと反応させ、アリル
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｒ，４′Ｓ）−２−
（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（２−カルボキシ−６−ピリジルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートを生
じた。
ルオキシカルボニル）−２−（２−カルボキシ−６−ピ
リジルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテ
ートを、例５の記載と同様の方法を用いて、アリル（１
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカ
ルバペネム−３−カルボキシレートと反応させ、アリル
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｒ，４′Ｓ）−２−
（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（２−カルボキシ−６−ピリジルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートを生
じた。
【０１６６】アリル保護基を、アリル（１Ｒ，５Ｒ，６
Ｓ，８Ｒ，２′Ｒ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（２−カルボキシ−
６−ピリジルカルバモイル）ピロリジン−４−入りチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボキシレートから、例５の記載と同
様の方法を用いて除去し、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，
２′Ｒ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−（２−カルボキシ−６−ピリジ
ルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
３−カルボン酸（２Ｋ+）を生じた。
Ｓ，８Ｒ，２′Ｒ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（２−カルボキシ−
６−ピリジルカルバモイル）ピロリジン−４−入りチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボキシレートから、例５の記載と同
様の方法を用いて除去し、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，
２′Ｒ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−（２−カルボキシ−６−ピリジ
ルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
３−カルボン酸（２Ｋ+）を生じた。
Claims (11)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中：Ｒ1は、１−ヒドロキシエチル基、１−フルオ
ロエチル基またはヒドロキシメチル基を表し；Ｒ2は、
水素原子またはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表し；Ｒ3は、水
素原子またはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表し；ピリジル基
は、炭素原子によって、結合カルバモイル基の窒素原子
に結合し、炭素原子上のカルボキシ基で置換されてお
り、場合によっては更に、環状炭素原子上で、ハロゲン
原子、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ニトロ、ヒドロキ
シ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメ
チル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜
Ｃ4アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1
〜Ｃ4アルキルＳ（Ｏ）n−（但し、ｎは０〜２を表
す）、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル
（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ1
〜Ｃ4アルキルカルバモイルおよびジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ルカルバモイルから選択された１個または２個の置換基
によって置換されている〕で示される化合物またはその
製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分解可能なエ
ステル。 - 【請求項２】 Ｒ1が１−ヒドロキシエチルを表し、Ｒ2
がメチル基を表す、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 式（ＩＶ）： 【化２】 〔式中、Ｒ3およびピリジル環上の場合による置換基
は、請求項１で定義されたものと同様である〕で示され
る、請求項１または２記載の化合物。 - 【請求項４】 式（ＩＶＡ）： 【化３】 〔式中、Ｒ3およびピリジル環上の場合による置換基
は、請求項１で定義されたものと同様である〕で示され
る、請求項１または２記載の化合物。 - 【請求項５】 ピリジル環上の場合による置換基が、ハ
ロゲン原子、シアノ基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ニトロ
基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ
基、カルバモイル基、アミノ基およびトリフルオロメチ
ル基から選択されている、請求項３記載の化合物。 - 【請求項６】 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，
４′Ｓ）−２−（２−（４−カルボキシ−２−ピリジル
カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−
カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′
Ｓ）−２−（２−（３−カルボキシ−５−ピリジルカル
バモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）
−２−（２−（３−カルボキシ−２−ピリジルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２
−（２−（５−カルボキシ−２−ピリジルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２
−（２−（２−カルボキシ−４−ピリジルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２
−（２−（２−カルボキシ−６−ピリジルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２
−（２−（２−カルボキシ−６−ピリジルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メイルカルバペネム−３−カルボン酸
である請求項１記載の化合物およびその製薬学的に認容
性の塩。 - 【請求項７】 医薬調剤において、請求項１から６まで
のいずれか１項記載の化合物および製薬学的に認容性の
担持剤からなることを特徴とする、医薬調剤。 - 【請求項８】 請求項１記載の化合物を製造するための
方法において、式（Ｖ）： 【化４】 〔式中、Ｒ2は、請求項１で定義されたものと同様のも
のを表し；Ｒ10は、基Ｒ3（但し、請求項１で定義され
たものと同様のもの）またはアミノ保護基を表し；Ｒ13
は、基Ｒ1（但し、請求項１で定義されたものと同様の
もの）、保護されたヒドロキシメチル基または１−（保
護されたヒドロキシ）エチル基を表し；Ｒ11は、水素原
子またはカルボキシ保護基を表し；Ｒ12は、水素原子ま
たはアミノ保護基を表し；Ｒ18は、カルボキシ基または
保護されたカルボキシ基を表し、ピリジル環上の全ての
場合による置換基は、請求項１で定義されたものと同様
のものを表し、かつ場合によっては保護されており；少
なくとも１つの保護基が存在している〕で示される化合
物を脱保護し、この後、必要に応じて、（ｉ）製薬学的
に認容性の塩を形成し、（ｉｉ）エステル化し、生体内
で加水分解可能なエステルを形成することからなる、請
求項１記載の化合物の製造法。 - 【請求項９】 請求項１記載の化合物または請求項８で
定義されたのと同様の式（Ｖ）の化合物を製造するため
の方法において、式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）： 【化５】 〔式中、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ18は、
請求項８で定義されたものと同様のものを表し、ピリジ
ル環上の場合による置換基は、請求項８で定義されたも
のと同様のものを表し、Ｌは、脱離基を表す〕で示され
る化合物を反応させ、この後、必要に応じて、 （ｉ）全ての保護基を除去し； （ｉｉ）製薬学的に認容性の塩を形成し； （ｉｉｉ）エステル化し、生体内で加水分解可能なエス
テルを形成することからなる、請求項１記載の化合物ま
たは請求項８で定義されたのと同様の式（Ｖ）の化合物
の製造法。 - 【請求項１０】 請求項１記載の化合物または請求項８
で定義されたのと同様の式（Ｖ）の化合物を製造するた
めの方法において、式（ＶＩＩＩ）： 【化６】 〔式中、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ18は、
請求項８で定義されたものと同様のものを表し、ピリジ
ル環上の場合による置換基は、請求項８で定義されたも
のと同様のものを表し、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それ
ぞれ独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、アリールオキシ
基、ジ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基およびジアリールア
ミノ基から選択されているかまたはＲ14〜Ｒ16の任意の
２つは、ｏ−フェニレンジオキシ基を表すかまたはＲ14
〜Ｒ16のいずれか１つは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、アリル
基、ベンジル基またはフェニル基を表し、他の２つのも
のは、それぞれ独立に、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、トリフル
オロメチル基またはフェニル基から選択されており、こ
の場合、全てのフェニル基は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基また
はＣ1〜Ｃ3アルコキシ基で置換されているかまたは非置
換であり；かつ全ての官能基は、場合によっては保護さ
れている〕で示される化合物を環化し、この後、必要に
応じて、 （ｉ）全ての保護基を除去し； （ｉｉ）製薬学的に認容性の塩を形成し； （ｉｉｉ）エステル化し、生体内で加水分解可能なエス
テルを形成することからなる、請求項１記載の化合物ま
たは請求項８で定義されたのと同様の式（Ｖ）の化合物
の製造法。 - 【請求項１１】 請求項８で定義されたのと同様の式
（Ｖ）の化合物、請求項９で定義された式（ＶＩＩ）ま
たは（ＶＩＩＩ）の化合物または式（ＩＸ）： 【化７】 、（ＸＩＩ）： 【化８】 または（ＸＩＶ）： 【化９】 〔式中、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ18は、
請求項８で定義されたものと同様のものを表し、Ｒ
17は、保護基を表す〕で示される化合物。
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