JPH07502686A - マイクロカプセルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 マイクロカプセルの製造方法 本発明は、生物分解性かつ毒物学上危険のない溶剤の使用下に、生物分解性マイ クロカプセルを製造する方法に関する。ここで使用されるマイクロカプセルなる 概念は、便宜上本来のマイクロカプセル並びに微小球体及び微粒子を次の定義に 従って包含する。マイクロカプセルなる概念は、粒子の大きさ１−１０００μｍ の範囲内の球状粒子を示し、有効物質を液状形又は固形で含有する内部の核及び ポリマーから成るカプセル壁から構成される。微小球体及び微粒子なる概念は、 粒子の大きさｌ−１０００μｍの範囲内の球状又は非球状形粒子を示し、ポリマ ーマトリックスから構成され、これ中に有効物質はいわゆる安定な溶液又は懸濁 液の形で内包され存在する。

生物学的に高活性なかつ敏感な有効物質たとえばある種の薬物、ペプチド、たん 白質、酵素及びワクチンを、腸管外に注射用溶液として適用するのが好ましい。

しかしこれらの有効物質の多くは、短い生物学的半価時間を有するか又は溶液の 形で投与して極めて不活性である（ワクチン）。これは、連続的な又は脈動様の 有効物質供給（長時間遊離）が、効果のある治療上又は卓越した処置に対し極め て重要であることを意味する。この様な、比較的長い時間にわたって持続する有 効物質供給は、有効物質をたとえば生物分解性遊離システム中に組み入れること によって達成することができる。この様な遊離システムをマイクロカプセル又は 挿入錠の形で得ることができる。生物分解性マイクロカプセルは昔から特に十分 に有効である。というのはこの粒子を通常の注射針で容易に腸管外投与すること ができるからである。公知の生物分解性薬物遊離システムは、乳酸及びグリコー ル酸のポリエステルに基づ＜　（Ｄ、Ｈ，ルイス（Ｌｅｗｉｓ）　、ラクチド／ グリコリドポリマーから生物活性剤の遊離を抑制；薬物供給システムとしての生 物分解性ポリマー、Ｍ、チャンン（Ｃｈａｓｉｎ）、及びＲ，ランガー（Ｌａｎ ｇｅｒ）　（Ｅｄｓ、　）、Ｍ、デツカ−（Ｄｅｋｋｅｒ）、ニューヨーク、　 ＋９９０．第１頁−第４１頁）。

ポリエステル、たとえばポリ　（ラクチド）及びポリ　（ラクチドーコーグリコ リト）から成るマイクロカプセルを製造するために、主に３つの方法が公知であ る。コアセルベーション（相分離）、たとえば非溶剤の添加による、Ｏ／Ｗ−分 散液から溶剤−蒸発（溶剤蒸発）、又は−抽出（溶剤抽出）、及び噴霧乾燥（Ｒ ，ジャリル（Ｊａｌｉｌ）等、Ｊ、　ｏｆ　Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉ ｏｎ　７．２９７−３２５．　（１９９０））。すべてのこれらの方法に共通し ていることは、生物分解性ポリマーの溶解に、有機溶剤を使用しなければならな いことである。この溶剤は、処理によって再び多量に除去される。しかしポリマ ーから溶剤を全部除くことは不可能であるので、マイクロカプセル中に常に溶剤 残留物が残存し、その量は０．０１−１０％の大きい割合である（Ｇ、スペニレ ハウエル（Ｓｐｅｎｌｅｈｏｕｅｒ）等、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ　１０．５ ５７−５６３．　（１９８９）；Ｄ、　Ｈ，ルイス等、　ＰＣＴ　Ｗｏ　８９１ ０３６７８）。従来から主に開示されている、３つの上記方法に対する溶剤は、 生物分解性でなく、一部極めて毒性又は環境汚染性物質（メチレンクロリド、ク ロロホルム、ペンゾール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、フルオルクロ ル炭化水素等々）であり、これはこの生物分解性遊離システムの利点を危うくす る。

したがって、たとえば米国特許第５０６６４３６号明細書に従ってマイクロカプ セルをコアセルベーションによって製造するが、その場合特定の材料中でこの様 な有機溶剤で汚染される。ポリマーに対する溶剤と共に、他の有機溶剤を、本来 の相分離に、マイクロカプセルの硬化及び洗滌に使用する。更に製造されたマイ クロカプセルは比較的大きく、製造処理の間にすぐに容易に凝集する。それによ って残りの溶剤の除去をより一層困難にする。

溶剤−蒸発又は−抽出に付随する欠点は、一方で前述の毒物学上危険のある、マ イクロカプセルの溶剤残留物にあり、他方で水溶性有効物質、たとえばある種の 薬物、ペプチド、たん白質、酵素及びワクチンが水性分散相によって溶解され、 それによってカプセル化の一部又は全部が失われるという難点にある。

噴霧乾燥は、公知の簡単かつ急速な、生物分解性マイクロカプセルの製造方法で ある。しかしその際またしても乳酸及びグリコール酸の生物分解性ポリマーを用 いて球状で、多孔性でない粒子を産生することが難点であると指摘される。メチ レンクロライド中に溶解されたポリ（ｄ、　ｌ−乳酸）を用いて不規則な表面及 び高割合の繊維様材料を有する極めて不規則に生成されたマイクロカプセルが得 られる（Ｒ，ホトマイヤー（Ｂｏｄｍｅｉｅｒ）等、Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈ ａｒｍａｃｏｌ、　４０．７５４−７５７（１９８８））。ヨーロッパ特許公開 第３１５８７５号公報によれば、乳酸及びグリコール酸（ＰＬＧＡ）のコポリマ ーは噴霧乾燥によってマイクロカプセルに加工処理され得ないことが知られてい る。しかしこのコポリマーはカプセル化材料として公知の通り特に重要である。

というのはこれが生体中で乳酸又はグリコール酸の純粋なホモポリマーに比して 速やかに分解するからである。そこには、ＰＬＧＡ−ポリマー、特に夫々５０％ の乳酸及びグリコール酸（ＰＬＧＡ５０　：　５０）の割合を有するＰＬＧＡは 、有効物質の遊離を３−４週間にわたって可能であり、これはたとえばホルモン −及び酵素治療にあたって所望される投薬量間隔であることが記載されている。

噴霧乾燥によるマイクロカプセル化に於ける他の難点は、カプセル化すべき物質 の性質から明らかである。ポリマー溶液中に（はとんどメチレンクロリド中に） 溶解する物質は、通常比較的高い効率で及び均一な有効物質分布でマイクロカプ セル中に入れられる（高い含有物均一性）。これに対して、ポリマー溶液中で溶 解しない物質、たとえば特定の薬物、ペプチド、たん白質、酵素及びワクチンの マイクロカプセル化に問題が生じる。この有効物質を微小形で有機ポリマー溶液 中に懸濁した場合、有効物質の微細性に著しく依存する、不満足な混入効率しか しばしば得られない。したがって水溶性有効物質を先ず水中に溶解し、次いて水 性有効物質溶液をポリマー溶液中に分散する（Ｗｌｏ−分散液）。しかし通常公 知の溶剤を用いて不満足なＷｌｏ−分散液しか製造することができない。この液 は十分な微細性及び物理安定性を有さない。その結果は、分散された水性相の急 速な合流（コアレッセンス）及びこれに結びつく悪いカプセル化効率である。し たがってマイクロカプセル化されたたん白質を１−３日以内に放出することが何 度も観察される。このことは一般に不十分にカプセル化された有効物質の高い割 合及び高いマイクロカプセル多孔性に基づ＜　（Ｈ，Ｔ、ワンプ（Ｗａｎｇ）等 、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ。

１１、　６７８−６８５　（＋９９０）。更に、水と混和しつる溶剤、たとえば アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等々を使用するこ とができない。

というのはこの混和性のゆえに有効物質及び（又は）ポリマーの沈殿又は凝集が 生じる。

本発明の課題は、生物分解性ポリマーを、生物分解性及び毒物学上危険のない溶 剤中に溶解し、有効物質、すなわち生物学的に有効な物質、たとえば薬物、ペプ チド、たん白質、酵素及びワクチンを上記液中に入れ、噴霧乾燥してマイクロカ プセルを製造することによって角￥決される。

本発明によれば、この課題は、請求の範囲１−１ｏに記載された方法によって解 決される。本発明による方法をフローシート（図１）に従って詳述する。その際 種々の工程の記述に関してフローシートに対応する番号を使用し、その番号は個 々の工程の構成を示す。例１−５にこれに関する実施態様に示す。

図１は、工程１−８によって下記に示されるマイクロカプセルの製造方法に関す るフローシートを示す。

１、溶解ＣＩ） 処理の開始ポイントは、本発明による溶剤中に可溶性である、すべての生物分解 性ポリマーである。たとえば乳酸の、グリコール酸の及びβ−ヒドロキシ酪酸の 、並びにδ−バレロラクトンの及びε−カプロラクトンのモノ−及びコポリエス テルである。ポリ乳酸及びポリグリコール酸は、ポリ（ラクチド）及びポリ（グ リコリド）としても表わされる。生物分解性ポリマー又は生物分解性ポリマーの 混合物の溶解は、本発明による溶剤中で行われ、この場合ポリマー溶液（第一溶 液）を生じる。この溶剤としてＣ＋−Ｃｓ−アルコール及びＣ，−Ｃ，−モノカ ルボン酸から成る簡単なエステルのグループ並びにこの簡単なエステルとＣ＋− Ｃ−アルコールとの混合物が挙げられる。この生物分解性溶剤としてたとえばギ 酸エチルエステル、−プロピルエステル、−ブチルエステル、酢酸エチルエステ ル、−プロピルエステル、−イソプロピルエステル、プロピオン酸エチルエステ ル、酪酸エチルエステル及び吉草酸エチルエステル、並びにこのエステルとエタ ノール、プロパツール、イソプロパツール等との混合物が挙げられる。この溶剤 又は溶剤混合物は、たとえばグリコール酸、乳酸、β−ヒドロキシ酪酸、δ−バ レロラクトンから成る及びε−カプロラクタムから成る生物分解性ポリエステル 化合物に関して斃くべき高い溶解能を存する。これらは、これらのヒドロキシカ ルボン酸のホモ−及びコポリマーを種々のモル割合、たとえば約５０　：　５０ ．６５　：　３５．７５　：　２５又は８５１５て及び広い分子量範囲（２００ ０−１５００００）で溶解することができる。その際ポリマーを単独て又は混合 物として溶解することができ、そして本発明による溶剤を単独で又は種々のエス テルから成る又はエステルとアルコールから成る溶剤混合物として使用すること かできる。

２、有効物質の導入 カプセル化すべき有効物質の生物分解性ポリマーへの導入は、その溶解度により 工程３．５及び６に相当する３つの方法に従って行われる。有効物質として、生 体中で生物学的作用を発揮する次の物質が定義づけられる。この際これらはたと えば薬理学的、免疫学的又は酵素性作用であってよい。カプセル化すべき有効物 質は一般に固形（粉末）で存在するが、液状形でも存在することもでき、液体と して加工処理することもできる。

３、溶解（ＩＩ） エステルから、又はＣ，−Ｃ，−アルコールとその任意のエステル−アルコール 混合物から成る、本発明による生物分解性溶剤中に溶解する有効物質を、上記溶 剤中に直接溶解する。この際有機有効物質溶液（第二溶液）が生じる。この有効 物質溶解は、好ましい処理工程である。というのは上記溶液を最小の費用で製造 することができ、熱力学的に安定である。

４、混合 次いてポリマー溶液（第一溶液）と有機有効物質溶液（第二溶液）を−緒に加え 、混合する。それによって基体“溶液”が得られる。ここで記載される溶剤は、 多数の低分子有効物質、たとえばある種の薬物及びペプチドに対する高い溶解能 の点て優れている。この溶剤のこの有利な性質は、有効物質及び生物分解性ポリ マーを同時に溶解することも可能にし、その際同一溶剤又は生物分解性溶剤の混 合物を使用する。この処理は工程８に続く。

５、懸濁化 水中でも、本発明による溶剤中でも十分に溶解しない有効物質を、生物分解性ポ リマーを生物分解性溶剤中に含有するポリマー溶液中に、機械的に又は超音波に よって懸濁し、それによって基体“懸濁液”が得られる。高い混入効率を達成す るために有効物質を微小形で予め存在させるのが好ましい。その場合有効物質に とって一般にわずか１０μｍの粒子がめられる。処理は工程８に続く。

６、溶解（Ｉ［） 本発明による溶剤中に溶解することができない、良好に水に溶解する有効物質、 たとえば特定の薬物、ペプチド、プロティン、酵素又はワクチンを水性媒体の可 能な限り少量中で溶解するのが有利である。この際水性有効物質溶液が生じる。

水性媒体は水と共に添加物、たとえば緩衝塩、界面活性剤、安定剤及び保存剤を 含有することができる。

７、分散化 次いで工程６の後に得られる水性有効物質溶液を、生物分解性ポリマーを本発明 による溶剤中に含有するポリマー溶液中に微分散し、それによって基体“Ｗｌｏ −分散液“が得られる。その場合水性有効物質溶液を５０％容量割合までかつ僅 かなエネルギー消費下でポリマー溶液中に弱い分散で混入させることができる。

分散化は簡単な振とうによって、より良くは機械的な分散装置又は超音波によっ て行うことができる。好ましい分散法は１０−３００秒又は必要な場合より長い 間、５Ｏ−４００Ｗの超音波処理することである。ポリマー溶液中に水性有効物 質溶液を有するこの分散液は、驚くへきことに界面活性剤又は擬乳化剤を添加す ることなく数時間にわたって安定を保ち（コアレッセンスがない）、そして噴霧 乾燥の間連続的に分散しない。このことが特に有利である。本発明による溶剤は 、水性有効物質溶液を用いてＷｌｏ−分散液を生じ、この液を微細性及び安定性 の点て常法で使用される溶剤、たとえばメチレンクロライドを用いて得ることが できない。処理は工程８に続く。

８、噴霧乾燥 工程４．５及び６の後に得られる基体“溶液”、“懸濁液“及び“Ｗｌｏ−分散 液”を噴霧乾燥して加工処理し、マイクロカプセルとなす。これはたとえばミニ スプレードライヤー１９０（ブユーチ（Ｂｕｅｃｈｉ））によって行われる。噴 霧乾燥によって製造されたマイクロカプセルは、一般に１−５０μｍ、しかも最 大１００μｍの直径を有し、注射針を容易に通ることができる。マイクロカプセ ルの装填量（有効物質含有ｉ）は、０−５０％、好ましくは０−２０％である。

この方法で製造されたマイクロカプセルを、−最終使用に合せて一更に加工処理 するのが好ましい。この際たとえば洗滌工程、種々の粒子の大きさに分画、高減 圧下に最終乾燥、γ−光線による滅菌又は任意の他の処理を行うことができる。

工程１−８に記載された方法は、多くの有効物質に対する本発明による溶剤の高 い溶解能によって及び水性有効物質溶液の容易な分散性によって高い混入効率及 びポリマー中への有効物質の均一な分布を、種々の溶解性を有する有効物質に対 して可能にする。マイクロカプセルから、有効物質が使用されるポリマー、装填 量及び場合により添加物（遊離調節剤）に関係なく１日ないし１年間にわたって 遊離される。

常法で使用されるハロゲン化及び非ハロゲン化有機溶剤と対照的に、本発明によ る生物分解性溶剤はポリ（ｄ、１−乳酸）又はポリ（乳酸−コーグリコール酸） を用いてマイクロカプセルを噴霧乾燥によって製造することができる。得られた 生成物は、規則正しい球状の粒子形態学及び平滑な、孔のない表面を示す。粒子 付着、−アグロメレーション又は−変形はほとんど観察されない。

本発明による溶剤は、更にこれが毒物学上危険がないという優れた利点を有する 。マイクロカプセルの基体となるポリマーと同様に、本発明による溶剤は生体中 で分解してより小さい、毒性のない、かつ部分的に生理学的成分となる。実質上 加水分解によって生じるこの分解は、しかしながら酵素によって、たとえばエス テラーゼ又はデヒドロゲナーゼによっても行うことができる。本発明による溶剤 と対照的に、常法で使用される他の溶剤は、生体中で毒性代謝物に変わる。癌発 生の可能性に起因する疑い及び種々の毒性作用の他にメチレンクロライドからは 生体中にたとえば呼吸毒；−酸化炭素を生じる。

例１ ここにマイクロカプセルの製造方法を記載する。これはたん白質を含有する。

牛血清アルブミン０．０９ｇ（フル力（Ｆｌｕｋａ）、　ＣＨ−Ｂｕｃｈｓ）を 水２．１６ｇ中に溶解する。水性溶液を酢酸イソプロピルエステル５７．０ｇ中 にポリ（ｄ、１−乳酸）３．０ｇ（シソマーＲ２０２，ベーリンガーインゲルイ ム）を含有する溶液中に、超音波ジェネレーターによって分散する。分散化は、 氷冷却下に超音波プロセッサー（Ｖｉｄｒａ−ｃｅｌｌ、　ＶＣ３７５、５ｏｎ ｉｃｓ　ａｎｄ　ｋｌｅｔｅｒｉａｌｓ、ダンバリー、　ＣＴ）中で２６０Ｗの エネルギーによって２×３０秒間行われる。分散液をレバー（Ｌａｂｏｒ）−噴 霧乾燥器（ミニスプレードライヤー、　Ｂｕｅｃｈｉ　１９０．ブユーチ（Ｂｕ ｅｃｈｉ）研究所、ＣＨ−Ｆｌａｗｉ　ｌ）中で、次の条件下に噴霧する・開始 温度、５５°Ｃ５噴霧流、４０ｏ目盛、アスピレータ−・１５目盛、噴霧速度： 　２．４ｍｌ／分。

マイクロカプセルが白色の流動自由な粉末として生じる。収量：１．８ｇ（理論 値の５８％）、有効物質含有率：２．９％（理論値の１００％）。

例２ ここにマイクロカプセルの製造方法を記載する。これはたん白質を含有する；牛 血清アルブミン０．０９ｇを水２．１６ｇ中に溶解する。水性溶液を酢酸エチル エステル５７．０ｇ中にポリ（ｄ、１−乳酸）３．０ｇ（シソマーＲ２０２，ベ ーリンガーインゲルイム）を含有する溶液中に、超音波ジェネレーター（２６０ Ｗ、３０秒間）によって分散する。

分散化及び噴霧乾燥を例１に於けると同一条件下に行う：収量：１．６ｇ（理論 値の５２％）、有効物質含有率・２．９％（理論値の１００％）。

例３ ここにマイクロカプセルの製造方法を記載する。これはワクチンを含有する。

凍結乾燥された破傷風トキソイドＯ，１００ｇを水２．０ｍｌ中に溶解する。水 性溶液をギ酸エチルエステル１００．０ｇ中にポリ（ｄ、　ｌ−乳酸−コーゲル コール酸）５．０ｇ（レソマＲＧ　５０２．ベーリンガーインゲルイム）を含有 する溶液中に、超音波ジェネレーターによって分散する。分散化は、氷冷却下に ２１０Ｗの超音波エネルギーによって２×３０秒間行われる。分散液をレバー（ Ｌａｂｏｒ）−噴霧乾燥器中で、次の条件下に噴霧する：開始温度：５５°Ｃ１ 噴霧流：５００目盛、アスビレーター：］７．５目盛、噴霧速度：　２．４ｍｌ ／分。

マイクロカプセルが白色の流動自由な粉末として生しる。収量：０．７ｇ（理論 値の４０％）、たん白質含有率：１．８２％、これは理論的に平均化された有効 物質含有率の９３％に相当する。

例４ ここにマイクロカプセルの製造方法を記載する。これは酵素を含有する。セイヨ ウワサビから、？５．８　ｕ　／ｍｇの活性度（フル力（Ｆｌｕｋａ）　、ＣＨ −Ｂｕｃｈｓ）を有するバーオキシターゼ１５ｍｇを水０．６ｍｌ中に溶解する 。水性溶液をギ酸エチルエステル３０、０ｇ中にポリ（ｄ、　ｌ−乳酸）１．５ ｇ（シソマーＲ２０２，ベーリンガーインゲルイム）を含有すに溶液中に３７５ Ｗの超音波エネルギーによって３０秒間分散する。分散液をレバー（Ｌａｂｏｒ ）−噴霧乾燥器て次の条件下に噴霧する。開始温度：４７°Ｃ１噴霧流＝４５０ 目盛、アスピレータ−１１７目盛、噴霧速度：　１．６ｍｌ／分。

マイクロカプセルが白色の流動自由な粉末どして生じる。収量：　０．９２ｇ（ 理論値の６１％）、酵素活性度０．１７７　／ｍｇマイクロカプセル、これは理 論的に平均化された活性度２３．４％に相当する。

例５ ここにマイクロカプセルの製造方法を記載する。これは薬物を含有する。プロス タグランジンＥ２３０ｍｇ（フル力（Ｆｌｕｋａ）　、ＣＨ−Ｂｕｃｈｓ）及び ポリ（ｄ、　ｌ−乳酸−コーグリコール酸）６．０ｇ（レソマーＲＧ　５０２． ベーリンガーインゲルイム）を夫々６０ｇのギ酸エチルエステル中に溶解する。

−緒にされた溶液を、次の条件下に噴霧する。開始温度・４５°Ｃ１噴霧流：４ ２ｏ目盛、アスピレーター：１５目盛、噴霧速度：２．４ｍｌ／分。

マイクロカプセルカ泊色の流動自由な粉末として生じる。収量：４．２ｇ（理論 値の７０％）、装填度：４．９９μｇ／ｍｇマイクロカプセル（理論値の１００ ％）。

例に こにマイクロカプセルの製造方法を記載する。これはホルモンを含有する。

１７−β−エストラジオール２５ｇを無水エタノール１２５ｍ１及び酢酸エチル エステル３１２、５ｍｌから成る混合物中に溶解する。レソマーＲＧ５０３（ベ ーリンガーインゲルイム）１００ｇをギ酸エチノはステル８１２．５ｍｌ中に溶 解する。２つの溶液を噴霧前に撹拌し、安定な懸濁液の生成下に一緒にする。

懸濁液を、次の条件下でモービルマイナースプレードライヤー（ＮＩＲＯＡＳ社 、コペンハーゲン）中で噴霧する：開始温度＝６７°Ｃ１噴霧速度＋　０．９１ ／ｈ。

マイクロカプセルが白色の流動自由な粉末として生じる。収量：　８０ｇ（理論 値の８０％）、装填間ニア０．２μｇ／ｍｇマイクロカプセル（理論値の８１． ５％）。

例７ ここにマイクロカプセルの製造を記載する。これはホルモンを含有する。１７− β−エストラジオール１０ｇを無水エタノール１００ｍ１及び酢酸エチルエステ ル２５０ｍ１から成る混合物中に溶解する。レソマーＲＧ７５２（ベーリンガー インゲルイム）９０ｇをギ酸エチノはステル６５０ｍ１中に溶解する。２つの溶 液を撹拌下に一緒にし、懸濁液を次の条件下でモービルマイナースプレードライ ヤー（ＮＩＲＯＡＳ社、コペンハーゲン）中で噴霧する：開始温度＝７ｏ″Ｃ１ 噴霧速度：　０．９＋／ｈ。

マイクロカプセルが白色の流動自由な粉末として生じる。収量：　１００ｇ　（ 理論値の８５％）、装填層：　８９．６μｇ／ｍｇマイクロカプセル（理論値の ８９．６％）。

例８ ここにマイクロカプセルの製造方法を記載する。これは合成ワクチンを含有する 。破傷風前のペプチド配列９４７−９６７及びプラスモディウムベルグヘイ（Ｐ ｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｂｅｒｇｈｅｉ）のサーカムブロゾイト（Ｃｉｒｃｕｍｓ ｐｏｒｏｚｏｉ　ｔ）たん白質のくり返し域のＢ−細胞エビトープから成る合成 たん白質０．０２ｇを水１．Ｏｍｌ中に溶解する。

水性溶液をギ酸エチルエステル４０．　ｏｇ中にポリ（ｄ、１−乳酸−コーグリ コール酸）２゜０ｇ（レソマーＲＧ７５２　、ベーリンガーインゲルイム）を含 有する溶液中に、超音波ジェネレーターによって分散する。分散化は氷冷却下に ２１０Ｗの超音波エネルギーで２×３０秒間行われる。

分散液をレバー（Ｌａｂｏｒ）−噴霧乾燥器中で、次の条件下に噴霧する：開始 温度：５０°Ｃ１噴霧流：４５０目盛、アスビレーター：１４目盛、噴霧速度： 　２．６ｍｌ／分。

マイクロカプセルが白色の流動自由な粉末として生じる。収量：　１．１２ｇ（ 理論値の５６％）、たん白質含有率：　０．６６％、これは理論的に平均化され た有効物質含有値の０．６％に相当する。

本発明の重要点は、生物学的に分解しうる溶剤を提案することであり、この溶剤 を用いて製造されたマイクロカプセルは毒性の残存溶剤を含有しないことにある 。マイクロカプセルは、有効物質及びポリマーから成る溶液、懸濁液又は分散液 を噴霧することによって得られる。内包される有効物質として水溶性及び水不溶 性物質が適する。水溶性物質、たとえばペプチド、たん白質、ワクチンを水性溶 液としてポリマー溶液中に分散するのが好ましい。これを、薬剤、ワクチン製剤 及び酵素製剤の製造に使用する方法に適用することができる。

２、　有効物質の導入 ８、　噴霧乾燥

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．１又はそれ以上の生物分解性ポリマーから出発するマイクロカプセルの製造 にあたり、生物分解性ポリマーを生物分解性溶剤中に溶解し（工程１）、有効物 質をポリマー溶液中に加え（工程２）、この工程に際して有効物質を生物分解性 溶剤中に溶解し（工程３）、これによって得られた有機有効物質溶液とポリマー 溶液を混合するか（工程４）、又はポリマー溶液中に懸濁するか（工程５）、又 は水性媒体中に溶解し（工程６）、それによって得られた水性有効物質溶液をポ リマー溶液中に微分散し（工程７）、引き続き基体“溶液”、“懸濁液”又は“ Ｗ／Ｏ−分散液”を噴霧乾燥する（工程８）ことを特徴とする、上記マイクロカ プセルの製造方法。
2. ２．生物分解性溶剤として、少なくとも１個の簡単なエステルを使用する、請求 の範囲１記載の方法。
3. ３．生物分解性溶剤として少なくとも１個の簡単なエステル及び少なくとも１個 のＣ１−Ｃ５−アルコールを使用する、請求の範囲１記載の方法。
4. ４．Ｃ１−Ｃ５−アルコールから及びＣ１−Ｃ５−モノカルボン酸から成る簡単 なエステルを使用する、請求の範囲１ないし３のいずれかに記載の方法。
5. ５．生物分解性溶剤としてギ酸エチルエステルを使用する、請求の範囲１記載の 方法。
6. ６．生物分解性溶剤として酢酸エチルエステル又は酢酸イソプロピルエステルを 使用する、請求の範囲１記載の方法。
7. ７．生物分解性溶剤中に溶解しない有効物質を、水性媒体中に溶解し（工程６） 、これを超音波によって生物分解性溶剤中に徴分散する（工程７）、請求の範囲 １記載の方法。
8. ８．有効物質として薬物、ペプチド、たん白質、酵素又はワクチンを使用する、 請求の範囲１ないし７のいずれかに記載の方法。
9. ９．有効物質を固形で又は液状形で使用する、請求の範囲１ないし８のいずれか に記載の方法。
10. １０．薬物、ワクチン又は酵素を含有するマイクロカプセルを製造するために、 請求の範囲１ないし９のいずれかに記載の方法を使用する方法。