JPH07503711A - タキキニン拮抗作用を有するペプチド類 - Google Patents
タキキニン拮抗作用を有するペプチド類Info
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- JPH07503711A JPH07503711A JP5512326A JP51232693A JPH07503711A JP H07503711 A JPH07503711 A JP H07503711A JP 5512326 A JP5512326 A JP 5512326A JP 51232693 A JP51232693 A JP 51232693A JP H07503711 A JPH07503711 A JP H07503711A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
タキキニン拮抗作用を有するペプチド類技術分野
本発明は、新規ペプチド化合物およびその医薬として許容しうる塩に関するもの
である。
より詳しくは、本発明は、タキキニン拮抗作用、とくにサブスタンスＰ拮抗作用
、ニューロキニンＡ拮抗作用、二二−ロキニンＢ拮抗作用などの薬理活性を有す
る新規ペプチドおよびその医薬として許容しうる塩、それらの製造法、それらを
含有する医薬組成物およびそれらの医薬としての用途に関する。
発明の開示
従って、本発明の一目的は、タキキニン拮抗作用、とくにサブスタンスＰ拮抗作
用、ニューロキニンＡ拮抗作用、二二−ロキニンＢ拮抗作用などの薬理活性を有
する新規ペプチド化合物およびその医薬として許容しうる塩を提供することであ
る。
本発明の他の一目的は、該ペプチド化合物およびその塩の製造法を提供すること
である。
本発明の別の一目的は、該ペプチド化合物およびその医薬として許容しうる塩を
活性成分として含有する医薬組成物を提供することである。
本発明のさらに一つの目的は、ヒトまたは動物におけるクキキニン介在性疾患、
たとえば、喘息、気管支炎、鼻炎、咳、熔出などの呼吸器疾患、結膜炎、春季カ
タルなどの眼疾患、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、他の湿疹様皮
膚炎などの皮膚疾患、慢性関節リウマチ、変形性関節炎などの炎症性疾患、痛み
、疼痛（たとえば偏頭痛、頭痛、歯痛、癌性疼痛、背痛なと）などの治療または
予防に有用なタキキニン拮抗剤、とくにサブスタンスＰ拮抗剤、ニューロキニン
Ａ拮抗剤または二二−ロキニンＢ拮抗剤としての、該ペプチド化合物またはその
医薬として許容しうる塩の用途を提供することである。
本発明の目的化合物は、次の一般式（Ｉ）によって表わすことができる：式中、
Ｒ’はアリール、ピリジル、ピロリルまたは式［式中、実線と点線との部分は単
結合または二重結合を表わし、ＸはＣＨまたはＮであり、Ｚは一〇−１−Ｓ−ま
たは−ＮＨ−である］の基であり、それらの各々は適当な置換基を有していても
よく、Ｒ′は、適当な置換基を有していてもよいアル低級アルキルであり、Ｒ１
は、適当な置換基を有していてもよい低級アルキルであり、Ｒ４は、適当な置換
基を有していてもよいアル低級アルキルであり、Ｒ６は水素または低級アルキル
であり、Ａは結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、Ｙは０また
はＮ−Ｒ’ （Ｒ’は水素または低級アルキルである）であり、ｍは０または１
であり、
ｎはＯ〜２の整数である。
化合物（１）の好ましい立体配置は、次式によって表わすことができる。
本発明によれば、新規ペプチド化合物（Ｉ）は、以下に反応式で示す諸方法によ
って製造できる。
方法よ
性誘導体もしくはそれらの塩
（Ｉ−ａ）
またはその塩
またはその塩
方人見
方法Ｌ
（Ｉ−ａ）
またはその塩
またはその塩
またはそのアミン基における反応
性誘導体もしくはそれらの塩
（Ｉ−ｋ）
またはその塩
上記反応式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎ
は各々上に定義した通りであり、
Ｒｌ、はシアノ低級アルキルであり、
Ｒ′、はアミジノ低級アルキルであり、Ｒ６ｃは保護されたアミン低級アルギル
であり、Ｒ１，はアミノ低級アルキルであり、
Ｒ１，はグアニジノ低級アルキルまたは［２−低級アルキルー３−シアノイソチ
オウレイド］低級アルキルであり、
Ｒ″、は［２−低級アルキルー３−シアノイソチオウレイド］低級アルキルであ
り、
Ｒｉ、は［３−低級アルキルー２−シアノグアニジノ］低級アルキルであり、Ｒ
８はアミジノまたは（低級アルキルチオ）（シアノイミノ）メチルであり、Ｌは
脱離基である。
出発化合物（１１）および（ＩＩ＋）については、それらのうちに新規なものも
あが、それらは、後述の調製例および実施例に記載の操作法により、または常法
、−より、調製できる。
本明細書を通じて、アミノ酸、ペプチド、保護基、縮合剤などを、この技術分野
で常用されているＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ （生化学命名委員会）の略号によって表
わす。
また、とくに断らない限り、アミノ酸およびそれらの残基をそのような略号によ
って表わしたときには、それらはＬ−配置の化合物および残基であるものとする
。
出発化合物および目的化合物の医薬として許容しうる好適な塩は、慣用の無毒性
塩であって、それらとしては、有機酸塩（たとえば酢酸塩、トリフルオロ酢酸酸
塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、
沃化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩など）などの酸付加塩、アミノ酸（たと
えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩、アルカリ金属塩
（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカ
ルシウム塩、マグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩
（たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、とリジン塩、ピコリン塩
、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’ −ジベンジルエチレンジアミン塩など
）などが挙げられる。
本明細書の上記および後記の説明において、本発明がその範囲内に包含する種々
の定義の好適な例および個々の具体例を、以下に詳細に説明する。
「低級」なる語は、とくに断わらない限り、炭素原子数が１〜６、好ましくは１
〜４であることを意味するものとする。
好適な「アリール」としては、フェニル、トリル、キシリル、メシチル、クメニ
ル、ナフチルなどが挙げられ、好ましいのは０６〜Ｃ１，アリールであり、とく
に好ましいのはフェニルである。
式
で表わされる好適な基としては、インドリル（たとえばインドール−１−イル、
インドール−２−イル、インドール−３−イルなと）、ベンゾフリル（たとえば
ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イルなと）、ベンゾチェニル（た
とえばペンブチエン−２−イル、ペンブチエン−３−イルなと）、インダゾール
（たとえばＩＨ−インダゾール−１−イル、ＩＨ−インダゾール−３−イルなと
）、インドリニル（たとえばインドリン−２−イル、インドリン−３−イルなと
）などが挙げられ、好ましいのはインドリルである。
上記アリール基および上式で表わされる基は、低級アルキル（たとえばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルな
ど）、アミノ低級アルキル（たとえばアミノメチル、アミノエチル、アミノプロ
ピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシルなど）；保護されたアミ
ン低級アルキル、すなわち、アミノ基が、アシル、たとえば低級アルコキシカル
ボニル（たとえば第三級ブトキシカルボニルなど）などの慣用のアミノ保護基に
よって保護されている上記アミン低級アルキル；シアノ低級アルキル（たとえば
シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル、シアノブチル、シアノペンチル
、シアノヘキシルなど）；アミジノ低級アルキル（たとえばアミジノメチル、ア
ミジノエチル、アミジノプロピル、アミジノブチル、アミジノペンチル、アミジ
ノヘキシルなど）；グアニジノ低級アルキル（たとえばグアニジノメチル、グア
ニジノエチル、グアニジノプロピル、グアニジノブチル、グアニジノペンチル、
グアニジノヘキシルなど）； 〔２−低級アルキルー３−シアノイソチオウレイ
ド］低級アルキル［たとえば２−（３−シアノ−２−メチルイソチオウレイド）
エチルなどコ ； ［３−低級アルキルー２−シアノグアニジノウレイドコ低級
アルキル［たとえば２−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）エチルなど］；
モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル［たとえば２−（メチルアミノ）
エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノコニチル、２−
または３−（ジメチルアミノ）プロピル、２−または３−または４−（ジメチル
アミノ）ブチルなと］などの適当な置換基を１個以上、好ましくは１〜３個、有
していてもよい。
好適な「低級アルキレン」は炭素原子数２〜６のものであり、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、メチルトリメチレン、ヘキサ
メチレンなどが挙げられ、その中で好ましいのは、メチレン、エチレン、トリメ
チレンである。
好適な「低級アルケニレン」は炭素原子数２〜６のものであり、ビニレン、プロ
ペニレンなどが挙げられ、好ましいのはビニレンである。
好適な「適当な置換基を有していてもよい低級アルキル」としては、上に例示の
低級アルキル、カルボキシ低級アルキル（たとえばカルボキシメチルなど）、エ
ステル化されたカルボキシ低級アルキル、たとえば低級アルコキシカルボニル低
級アルキル（たとえばメトキシカルボニルメチルなど）などの保護されたカルボ
キシ低級アルキル、カルバモイル低級アルキル（たとえばカルバモイルメチル、
カルバモイルエチルなど）、低級アルキルアミノ低級アルキル（たとえばジメチ
ルアミノメチル、ジメチルアミノエチルなど）、ヒドロキシ低級アルキル（たと
えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルなど）、アシルオキシ低級アルキル（
たとえばアセチルオキシエチルなど）などの保護されたヒドロキシ低級アルキル
、ハロ低級アルキル（たとえばトリフルオロメチルなど）などの、この技術分野
で使用される慣用の基が挙げられる。
好適な「適当な置換基を有していてもよいアル低級アルキル」としては、アミノ
酸・ペプチド化学の分野で用いられる慣用の基、たとえばアル低級アルキル（た
とえばトリチル、ベンズヒドリル、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ト
リルメチル、キシリルメチル、メシチルメチルなど）、置換アル低級アルキル（
たとえば０−フルオロベンジル、ｍ−フルオロベンジル、０−トリルメチルな「
シアノ低級アルキル」、 「アミジノ低級アルキル」、 「保護されたアミン低
級アルキル」、 「アミノ低級アルキル」、 「グアニジノ低級アルキル」、「
［２−低級アルキルー３−シアノイソチオウレイド］低級アルキル」および「［
３−低級アルキルー２−シアノグアニジノ］低級アルキル」としては、上に示し
たものと同じものが挙げられる。
好適な［（低級アルキルチオ）（シアノイミノ）メチル」としては、 （メチル
チオ）（シアノイミノ）メチル、 （エチルチオ）（シアノイミノ）メチルなど
が挙げられる。
好適な「脱離基」としては、低級アルキルチオ（たとえばメチルチオ、エチルチ
オなど）、置換または無置換ピロール−１−イル（たとえばピロール−１−イル
、２，４−ジメチルビロール−１−イルなと）などが挙げられる。
記号Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ＠、Ａ、Ｙ、ｍおよびｎの好ましい具体化例は
、次の通りである。
Ｒ１がアリール、好ましくはＣ０〜Ｃ８゜アリール（たとえばフェニルなど）、
ピリジル、ピロリルまたは式
［ここに、Ｚは−Ｎ（Ｒ“）−または−〇−であり、Ｒ″は水素、低級アルキル
（たとえばメチルなど）、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルしたとえば２−（
ジメチルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピルなど］、アミノ低級
アルキル（たとえば２−アミノエチルなど）、保護されたアミン低級アルキル、
好ましくは低級アルコキシカルボニルアミノ低級アルキル［たとえば２−（第三
級ブトキシカルボニルアミノ）エチルなどコなどのアシルアミノ低級アルキル、
シアノ低級アルキル（たとえば２−シアノエチルなど）、アミジノ低級アルキル
（たとえば２−アミジノエチルなど）、グアニジノ低級アルキル（たとえば２−
グアニジノエチルなど）、 ［２−低級アルキルー３−シアノイソチオウレイド
］低級アルキル［たとえば２−（３−シアノ−２−メチルイソチオウレイド）エ
チルなど］または丁３−低級アルキルー２−シアノグアニジノ］低級アルキル［
たとえば２−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）エチルなど］である］の基
であり、
Ｒ′がアル低級アルキル、好ましくはフェニル低級アルキル（たとえばベンジル
など）、モノまたはジ低級アルキルフェニル低級アルキル（たとえば３−トリメ
チル、３，４−キシリルメチルなど）、ナフチル低級アルキル（たとえば１−ナ
フチルメチル、２−ナフチルメチルなど）などのＣ１〜Ｃ１ｌアル低級アルキル
であり、
Ｒ′が低級アルキル（たとえばメチルなど）であり。
Ｒ４がフェニル低級アルキル（たとえばベンジルなど）などのアル低級アルキル
であり、
Ｒ’が水素または低級アルキル（たとえばメチルなど）であり、Ａが結合または
低級アルケニレン（たとえばビニレンなど）であり、ＹがＯまたはＮ−Ｒ’ ［
Ｒ’は水素または低級アルギル（たとえばメチルなど）である］
であり、
ｍが０または１であり、
ｎが整数１であるもの。
目的化合物（Ｉ）の製造法を以下に詳細に説明する。
方法ｌ
化合物（Ｉ−ａ）またはその塩は、化合物（１１）またはそのアミノ基における
反応性誘導体もしくはそれらの塩を化合物（ＩＩ＋）またはそのカルボキシ基に
おける反応性誘導体もしくはそれらの塩と反応させることにより製造できる。
化合物（ＴＩ）のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（ＩＩ
）とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセト
アミド、ビス（トリメチルシリル）尿素などのシリル化合物との反応により生成
されるシリル誘導体；化合物（１１）と三塩化燐またはホスゲンとの反応により
生成される誘導体などが挙げられる。
化合物（ＴＩ）およびその反応性誘導体の好適な塩としては、化合物（Ｉ）につ
いて例示したものを挙げることができる。
化合物（ＩＩ＋）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロ
ゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどの、ペプチド化学において
使用される慣用のものが挙げられる。それら反応性誘導体の好適な例としては一
１酸塩化物；酸アジド；置換燐酸［たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジ
フェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など］、ジアルキル亜燐酸、亜
硫酸、硫酸、スルホン酸［たとえばメタンスルホン酸なと］、脂肪族カルボン酸
［たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ビバル酸、ペンタン酸、イソ
ベンクン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など］、芳香族カルボン酸［たと
んば安、セ、香酸なとコなどの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾー
ハ、４−＠換イミダゾール、ジメチルピラゾールとの活性アミド；活性エステル
［たとえばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメ
チル［（ＣＩ（、）、Ｎ”＝Ｑ（−］エステル、ビニルエステル、プロパルギル
エステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−ジニトロフェニルエステル、
トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニル
エステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロ
フェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエス
テル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリ
ルチオエステルなど］、Ｎ−ヒドロキシ化合物［たとえばＮ、Ｎ−ジメチルヒド
ロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−ＩＨ−ベンゾト
リアゾールなど］などが挙げられる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物
（ＩＩ！ ）の種類に応じて、それらのうちから適宜選択できる。
化合物（ＩＩ＋）およびその反応性誘導体の好適な塩としては、アルカリ金属塩
［たとえばナトリウム塩、カリウム塩など］、アルカリ土類金属塩［たとえばカ
ルシウム塩、マグネシウム塩など］、アンモニウム塩、有機塩基塩［たとえばト
リエルアミン塩、Ｎ、Ｎ’ −ジベンジルエチレンジアミン塩など］などの塩基
塩ならびに化合物（１）について例示したごとき酸付加塩が挙げられる。
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ジクロロメタン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは反応に悪影響を及ぼさ
ないその他任意の溶媒中で実施する。これら慣用の溶媒は、水との混合物として
用いてもよい。
この反応において、化合物（ＩＩ＋）を遊離酸またはその塩の形で用いるときに
は、カルボジイミド化合物（たとえばＮ、 Ｎ’ −ジシクロへキシルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎｏ−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロへキシル−Ｎ’−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、
Ｎ。
Ｎｏ−ジエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ
−エチル−Ｎ’ −（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなど）；Ｎ
。
Ｎｏ −カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−
Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エ
トキシアセチレン；ｌ−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜燐酸トリアルキル
；ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）−
三塩化燐；ジフェニルホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化オキサリル；ハロ
蟻酸低級アルキル［たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸インプロピルなど〕
；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンゾイソオキサゾ
リウム塩；水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）インオキサシリウム
分子内塩；ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウム１ｌ−（１）−クロロベンゼンスルホニルオキシ）
−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾールｉＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩
化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐などとの反
応によって調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬などの慣用の縮合剤の存在下
で反応を実施するのが好ましい。
反応を、アルカリ金属重炭酸塩、トリ低級アルキルアミン（たとえばトリエチル
アミンなど）、ピリジン、Ｎ、 Ｎ−ジ低級アルキル−１，３−プロパンジアミ
ン（たとえばＮ、Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンなど）、Ｎ−低級ア
ルキルモルホリン（たとえばＮ−メチルモルホリンなど）、Ｎ、Ｎ−ジ低級アル
キルベンジルアミンなどの無機塩基または有機塩基の存在下で実施することもで
きる。
反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下で反応を実施す
る。
方逗又
化合物（Ｉ−ｃ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩をシアノ低級
アルケン付加反応に付すことにより製造できる。
好適な「シアノ低級アルケン」としては、アクリロニトリルなどが挙げられる。
本反応は、通常、インドール環の１位からプロトンを離脱させうる塩基、たとえ
ばトリトンＢなどの存在下で実施する。
本反応は、通常、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどの溶媒または反応に悪影響を
及ぼさない他の任意の溶媒中で実施する。
反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下、外界温度で、または加温下に、反
応を実施する。
方法正
化合物（Ｉ−ｄ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｃ）またはその塩をアンモニア
またはその塩と反応させることにより製造できる。
アンモニアの好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示した酸付加塩が挙げ
られる。
この反応は、シアノ基をアミジノ基に転化させうる常法によって実施できる。
この反応において、第一工程として、酸（たとえば塩化水素など）の存在下に化
合物（１−ｃ）をアルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）によって
イミドエーテル化合物に転化し、つぎに、その中間体イミドエーテル化合物を目
的化合物（Ｉ−ｄ）に転化させることが好ましい。
この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばメ久ノール、エタノールまたは反応に
悪影響を及ぼさない他の任意の溶媒中で実施する。
反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下、外界温度で、または加温下に、反
応を実施する。
方法土
化合物（１−ｆ）またはその塩は、化合物（１−ｅ）またはその塩をアミノ保護
基脱離反応に付すことにより製造できる。
本脱離反応には、ペプチド化学においてアミノ保護基脱離反応に用いられる全て
の慣用的方法、たとえば加水分解、還元などを適用できる。アミノ保護基がアシ
ル基であるときには、それは、加水分解によって除去できる。加水分解は、塩基
または酸の存在下に実施するのが好ましい。
好適な塩基としては、たとえば、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属水酸化物（たとえば水酸化マグ
ネシウム、水酸化カルシウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸マグネシウ
ム、炭酸カルシウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（たとえば重炭酸ナトリウム
、重炭酸カリウムなど）、アルカリ金属酢酸塩（たとえば酢酸ナトリウム、酢酸
カリウムなど）、アルカリ土類金属燐酸塩（たとえば燐酸マグネシウム、燐酸カ
ルシウムなど）、アルカリ金属燐酸水素塩（たとえば燐酸水素二ナトリウム、燐
酸水素二カリウムなど）などの無機塩基ならびにトリアルキルアミン（たとえば
トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン
、Ｎ−メチルモルホリン、１．５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エ
ン、１．４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、１．５−ジアザビシクロ
［５，４，０］ウンデセン−５などの有機塩基が挙げられる。塩基を用いる加水
分解は、多くの場合、水または親水性有機溶媒またはそれらからなる混合溶媒中
で実施する。
好適な酸としては、有機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸など）および無
機酸（たとえば塩化水素、塩酸、臭化水素酸、硫酸など）が挙げられる。
本加水分解は、通常、有機溶媒（たとえば酢酸エチルなど）、水またはこれらか
らなる混合溶媒中で実施する。
反応温度はとくに限定されず、アミノ保護基の種類および脱離法に応じて適宜選
択すればよい。
還元による脱離は、アル低級アルキル（たとえばベンジルなど）などの保護基の
脱離に好ましく適用できる。
この脱離反応に適用できる還元法としては、たとえば、金属（たとえば亜鉛、亜
鉛アマルガムなど）またはクロム塩化合物（たとえば塩化第一クロム、酢酸第一
クロムなど）と有機酸または無機酸（たとえば酢酸、プロピオン酸、塩酸など）
との組合せを用いる還元および慣用の金属触媒の存在下での常法による接触還元
などが挙げられる。
方法Σ
化合物（Ｉ−ｇ）またはその塩は化合物（Ｉ−ｆ）またはその塩を化合物ＣＮ）
と反応させることにより製造できる。
反応は、方法１のところで例示したような塩基の存在下に実施できる。
この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、メタノール、
エタノールまたは反応に悪影響を及ぼさない他の任意の溶媒中で実施する。
反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下に反応を実施す
る。
方法亙
化合物（Ｉ−４）またはその塩は、化合物（１−ｈ）またはその塩を低級アルキ
ルアミンと反応させることにより製造できる。
この反応に使用する好適な「低級アルキルアミン」としては、メチルアミン、エ
チルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルア
ミン、ヘキシルアミンなどのＣ７〜Ｃ，アルキルアミンこの反応は、通常、慣用
の溶媒、たとえばＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノールま
たは反応に悪影響を及ぼさない他の任意の溶媒中で実施する。
反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下に反応を実施す
る。
方μｄ−
化合物（Ｉ−ｊ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ａ）またはその塩を化合物（Ｖ
）またはその塩と反応させることにより製造できる。
反応は、燐化合物（たとえば五塩化燐など）およびＮ， Ｎ−ジメチルアニリン
の存在下で実施できる。
この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばエタノール、ジメチルホルムアミド、
ジクロロメタンまたは反応に悪影響を及ぼさない他の任意の溶媒中で実施する。
反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷組下ないし加温下に反応を実施す
る。
方抹且
化合物（Ｉ−ｋ）またはその塩は、化合物（Ｉ＋）またはそのアミン基における
反応性誘導体もしくはそれらの塩をマンニッヒ反応に付すことにより製造できる
。
反応は、常法により、すなわち、化合物（ＴＩ）またはそのアミン基における反
応性誘導体もしくはそれらの塩をホルマリンおよび式Ｒ’−Ｈ （好ましくはイ
ンドール） （式中、Ｒ’は上に定義した通りである）またはその塩と、酸また
は塩基の存在下に反応させることにより、実施できる。
上記の諸方法によって得られた化合物は、粉末（ｔ．再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー、再沈殿などの常法により単離、精製でき、目的化合物を遊離形で単離
できる場合には、それを常法によりその塩に転化させることができる。
化合物（Ｉ）および他の化合物は、不斉炭稟原子による１個以上の立体異性体を
包含しうるが、かかる異性体およびそれらの混合物は全てこの発明の範囲内に含
まれるものである。
目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容しうる塩は、タキキニン拮抗作用、
とくにサブスタンスＰ拮抗作用、ニューロキニンＡ拮抗作用、二二ーロキニンＢ
拮抗作用などの薬理活性を有し、それゆえ、クキキニン介在性疾患、とくにサブ
スタンスＰ介在性疾患、たとえば喘息、気管支炎、鼻炎、咳、熔出などの呼吸器
疾患、結膜炎、春季カタルなどの眼疾患、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じ
んま疹、他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患、慢性関節リウマチ、変形性関節炎な
どの炎症性疾患、痛み、疼痛（たとえば偏頭痛、頭痛、歯痛、癌性疼痛、背痛な
と）などの治療または予防に有用である。
さらに、本発明の目的化合物（Ｉ）は、緑内障、ぶどう膜炎などの眼疾麿、潰瘍
、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、食物性アレルギーなどの胃腸疾患、腎炎など
の炎症性疾患、高血圧、狭心症、心不全、血栓症などの循環器疾患、てんかん、
痙性麻痺、頻尿、痴呆、アルツハイマー病、精神分裂病、ハンチントン舞踏病、
カルチノイド症候群などの治療または予防に有用であり、また免疫抑制剤として
有用であると、期待される。
治療の目的には、本発明の化合物（Ｉ）およびその医薬として許容しうる塩は、
経口投与、非経口投与、局所適用または外用に適した固体または液体の有機また
は無機賦形剤のごとき製薬上許容；−うる担体と混合した該化合物の１種を活性
成分として含有する医薬製剤の形で使用できる。その医薬製剤は、カプセル剤、
錠剤、糖衣錠、散剤、粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤
、点眼剤，液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤などの固体、半固体または液体であ
ってよい。これらの製剤には、所望により、補助物質、佐剤、安定剤、湿潤剤ま
たは乳化剤、緩衝剤、その他の常用添加剤を配合してもよい。
化合物（Ｉ）の用量は、患者の年令および状態に応じて異なるが、化合物（Ｉ）
として約０． １ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ
． ５００ｍｇおよび１０００ｍｇを平均１回量とすれば、喘息などのクキキニ
ン介在性疾患の治療に有効でありうる。一般に、１日当りＯ． １ｍｇ／個体〜
約１０００ｍｇ／個体の間の量を投与できる。
目的化合物（Ｉ）の有用性を例証するために、化合物（Ｉ）を代表する化合物の
薬理試験データを以下に示す。
（１） ’ＨーサブスタンスＰ受容体結合（ａ）粗肺膜標本
雄性バートリー系モルモットを断頭層殺する。気管支および肺を摘出し、緩衝液
（０． ２５Ｍスクロース、５０ｍＭ ）リス−〇ＣＩ ｐＨ７．５、０． １
ｍＭ ＥＤＴＡ）中でポリトロン（キネマチイカ）を用いてホモジナイズする。
ホモジネートを遠心分離（１００ＯＸｇ、１０分間）して、組織塊を除去し、上
澄みを遠心分離（１４０００Ｘ ｇ、２０分間）して、ベレットを得る。ベレッ
トを緩衝液（５ＩｎＭトリスー１（ＣＬ ｐＨ７．５）に再懸濁し、テフロンホ
モジナイザーを用いてホモジナイズし、遠心分離（１４０００Ｘ ｇ， ２０分
間）して、ベレットを得る。これを粗膜画分と呼ぶ。得られたベレットは、使用
時まで一７０℃で保存する。
（ｂ）標本膜への１Ｈ−サブスタンスＰの結合凍結粗膜画分を解凍し、培地１
（５０ｍＭ）リス−）ＩＣ１． ｐｌ（７．５、５ ｍＭ ＭｎＣｌ ｇ、０．
０２％ＢＳＡ、２μｇ／ｍｌキモスタチン、４μｇ／ｍｌリューベプチン、伯μ
ｇ／ｍ１）くシトラジン）に再懸濁する。培地１中で、′ＨーサブスタンスＰ（
１ＨＭ）を、膜標本１００μｍと共に、最終体積を５００μｍとして、４℃にお
いて３０分間インキュベートする。インキュベーション時間が終ると、反応混合
物をワットマンＧＦ／Ｂガラスフィルター（使用３時間前に０．１％ポリエチレ
ンイミンで前処理）を通して手早く吸引ｒ遇する。ｒ液をつぎに緩衝液（５０ｍ
Ｍ トリス−ＨＣＬ ｐＨ７．５） ５＋ｎｌで４回洗う。パラカードシンチレ
ーションカウンター（パッカートドライカーブ４５３０）を用い、アクアゾール
−２ （５ｍｌ）中で放射能を計測する。
試験結果
ＩＣ＋＊＝１．３７ｎＭ
（２）モルモットのサブスタンスＰ誘発気管支浮腫に対する経口投与の影響バー
トリー系雄性モルモット（３００−４００ ｇ ）に、〜くりン（２００１Ｕ／
ｋｇ）とサブスタンスＰ（１０ナノモル／ｋｇ）とを含有するエバンスブルー溶
液（２０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内注射する。この注射の３０分前に、試験化合物（
１０ｍｇ／ｋｇ）をジメチルスルホキシドに溶かして経口投与する。１０分後に
、動物を放血層殺し、肺に食塩父ｍｌを潅流する。気管および気管支枠を摘出し
、ＩＮＫ０１１溶液０．５ｍｌに、３７℃で６時間溶解させる。アセトン−燐酸
塩溶液（０． ６ ＮａＨｔＰＯ４’アセトン＝５．１３）４、５ｍｌで抽出後
、組織のエバンスブルー含量を、６２０ｎｍで、比色定量する。
試験結果
阻害率（％） ＝９５．７
以下の実施例は、本発明の詳細な説明するために挙げるものである。
これらの実施例において、ＩＵＰＡｃ−１０８が採用している略号に加えて、下
記の略号を採用する。
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｚｌ：ベンジル
Ｅ［：エチル
ＨＯＢＴ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールＭｅ ：メチル
２Ｎａｌ：（２−ナフチル）アラニン
ＷＳＣＤ：１−エチル−３−（３° −ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド
調製例Ｉ
Ｂｏ ｃ−Ｄ−Ｍｅ ｔ −ＯＨ（５，３４ｇ） 、ＨＣｌ −Ｈ−２Ｎａ ！
−Ｎ （Ｍｅ） Ｂｚ ＋ （ｓ、３ｚｇ）およびＨＯＢＴ （３，１６ｇ）
をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解させた溶液に、水冷下に、ＷＳＣＤ （
４，２７ｍ１）を加える。溶液を同温度で２．５時間、さらに室温で２時間撹拌
する。濃縮後、残留物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を、炭酸水素ナトリウム
水溶液、水、０．５Ｎ塩酸および飽和塩ナトリウム水溶液で順次洗い、つぎに、
硫酸マグネシウムで乾燥する。得られた溶液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エ
チル−ジイソプロピルエーテルから結晶化して、Ｂｏ ｃ −Ｄ−Ｍｅ ｔ−２
Ｎａ Ｉ −Ｎ （Ｍｅ） Ｂｚ ｌ （９，０６ｇ）を得る。
ｍｒ） ： １２６．０−１２７．０℃ＩＲ（メジ３−ル） ＋ ３３３０．
１７１０． １６３５． １５１５ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）
： １．３４７ （９Ｈ，ｓ）；１．４５−１．７０ （２１℃ｍ）；１．８５
９．１．９０２ （３Ｈ。
ｓ）； ２．１０−２．３５ （２Ｈ，ｍ）； ２．８０３．２．９１２ （３
Ｈ，ｓ）、 ２．９０−３．２５ （２Ｈ，ｍ）ｉ３．９０−４．１５ （１）
１．ｍ）； ４．３７９ （Ｊ＝１５．１１Ｈｚ）、 ４．５１５ （Ｊ＝１８
．４０Ｈｚ）、 ４．６００（Ｊ＝１５．３８Ｈｚ）、 ４．７２６０＝１６．
６２）１ｚ） （２Ｈ，ｄ）； ４．９５−５．２５ （ＩＨ，ｍ）； ６．８
３０（Ｊ＝１４．６２ｔｌｚ）、 ６．８８７ （Ｊ＝８．２０Ｈｚ） （ＩＨ
，ｄ）；６．９５−７．９０ （１２）１．ｍ）； ８．３８３（Ｊ’８．３１
１（ｚ）、 ８．４９６ （Ｊ＝８．５０Ｈｚ） （１Ｎ、ｄ）ｌ！ｌ製ｆｆ１
２
調製例１と同様にして、対応する出発化合物をＢ ｏ ｃ −Ｄ−Ｍｅ ｔ −
ＯＨまたはＢ ｏ ｃ −Ｍｅ ｔ−ＯＨと反応させることにより、次の化合物
を得る。
ｍｐ ： １２１．０℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １．３６５ （９Ｈ，ｓ）； １．５０−
１．７８ （２Ｈ，ｍ）； １．９８９ （３Ｈ，ｓ）；２．１５−２．３５
（２Ｈ，ｍ）； ２．７９２および２．８９６ （３ｔＬｓ）； ２．７５−３
．１ （２Ｈ，ｍ）ｉ３．９５−４．１ （ＩＨ，ｍ）； ４．４−４．７ （
２１，ｍ）； ４．８５−５．１ （ＩＨ，ｍ）ｉ ６．＆３および６．８９
（１）１．ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ）ｉ ７．０−７．２ （１０Ｈ，ｍ）ｉ ８
．３２ および８．４２ （ＩＨ，ｄ。
Ｊ’８．６１．８．３３Ｈｚ）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １．３Ｂ （９ｔ（、ｓ）；１．６−１．
８ （２１（、ｍ）； ２．３−２．４ （２Ｈ，ｍ）； Q．７３
および２．８０ （３ｔ１．ｓ）；２．８−３．１ （２Ｈ，ｍ）； ３．８−
４．１ （川、ｍ）； ４．３−４．５ （２Ｉ（。
ｍ）；４．９−５．１ （ＩＨ，ｍ）； ６．９−７．３５ （１１Ｈ，ｍ）；
８．１−８．２５ （ＩＨ，＋ｎ）ＩＲ（ヌノｌ−ル） ： ３３５０． １
６８２． １６５９． １６４１． １５１９ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
、、δ） ： １．３５９ （９Ｈ，ｓ）、 １．４５−１．８０ （２１℃ｍ
）； １．９６．１．９８ （３Ｈ，刀j；
２．００−２．３５ （２Ｈ，ｍ）； ２．１４．２．１７ （６Ｈ，ｓ）ｉ
２．８０−３．（Ｘ） （２Ｈ，ｍ）；２．８０．２．９０（３ｔ（、ｓ）；
３．９０−４．１０ （ＩＩＩ、ｍ）； ４．３０−５．０５ （３１（、ｍ）
；６．６５−７．４０ （９Ｈ，ｍ）；８．２７０＝８．３２１（ｚ）、 ８．
３８ （Ｊ＝８．３６Ｈｚ） （ＩＨ，ｄ）調製例３
調製例１で調製した生成物（４，０ｇ）の酢酸エチル（４５ｍｌ ）溶液に、室
温で、沃化メチル（２０ｍｌ）を加える。混合物を同温度で１５時間撹拌する。
溶液から沈殿した固体を焼結ガラスＦＡ器に集め、酢酸エチルで洗って、次の化
合物（３，７０ｇ）を無定形固体として得る。
ＩＲ（ＣＩＩＣＬ） ’ ３４４０．３３００．３０００．２９４０．１７１０
．１６４２．１４９２．１４５４ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ：
１．３５８ （９Ｈ，ｓ）、 １．５０−１．８５ （２１−１，ｍ）、 ２
．７２９．２，７６３゜２．８００．２．９２２ （９Ｈ，ｓ）ｉ ３．００−
３．２０ （４ｔ（、ｍ）、 ４．００−４．１５ （ＩＨ，ｍ）；４．３０−
４．V０
（２１℃ｍ）、 ５．００−５．２５ （］Ｈ，ｍ）、 ７．００９ （ｌＨ，
ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ）；７．０５−７．９５ （１２Ｎ。
ｍ）； ８．５０−８．７０ （川、＋ｎ）：Ｉ！４製例４
調製例３と同様にして、対応する出発化合物を沃化メチルと反応させることによ
り、次の化合物を得る。
ＩＲ（ｚ）ｉ−ル） ： ３２００． １７１４． １６７５． １６３０ ｃ
ｍすＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、δ） ： １．３７５ （９１−１，ｓ）；１．
６０−１．８５ （２ｔ（、ｍ）門２．１５−２．３５ （２ＨCｍ）；
２．７５−２．９５ （２ｔ（、ｍ）； ２．７９５．２．８９５ （３）ｉ、
ｓ）；２．８６６ （６８，ｓ）；３．９５−４．１５（ＬＨ，ｍ）；４．３５
−４．７ （２Ｈ，ｍ）；４．９−５．１ （ＩＨ，ｍ）； ７．０７．７．１
１ （ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝７．２７Ｈｚ、 Ｊ＝７．２７Ｈｚ）；７．２０−７．３８ （ＩＯＨ，ｍ
）；８．９９．８．５８ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．６６Ｈｚ。
Ｊ＝８．６６Ｈｚ）
ｍｐ ： ９８−９９℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １．３３ （９Ｈ，ｓ）； １．９−２．
０５ （２１℃ｍ）； ２．７６ （２Ｈ，ｄ、Ｊ−１２Ｈ噤j；
２．８３ （６Ｈ，ｓ）；３．２−３．３ （２ｔＬｍ）；３．３−４．２ （
１）１．ｍ）ｉ ４．４−４．６ （２Ｈ，ｍ）；４．９−５．０ （１■、ｍ
）ｉ ７．０−７．４ （１０）１．ｍ）、 ８．３５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８１
（ｚ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １．３８ （９Ｈ，ｓ）； １．５
５−２．３５ （２Ｈ，ｍ）； ２．１２．２．１７．２．１８（６Ｈ，ｓ）；
２．６０−３．３０ （１３Ｈ，ｍ）； ３．９０−４．２０ （ＩＨ，ｍ）
； ４．３０−４．７５ （２Ｈ，＋ｎ）暮４．７５−５．１０ （ＩＨ，ｍ）
； ６．７０−７．４０ （９）１．＋ｎ）；８．２０−８．６０ （ＩＨ，ｍ
）調製例５
調製例３で得た生成物（１，５ｇ）のテトラヒドロフラン（３伽１）溶液に、水
冷下、窒素雰囲気下に、６０％水素化ナトリウム（１７３，５■）を加える。混
合物を同温度で４５分間撹拌する。これに酢酸（０，３９ｍ１ ）を加える。混
合物を切分間撹拌後、これに、同温度で、水（２５ｍｌ ＞を加える。濃縮後、
残留物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、
０．５Ｎ塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をジエチルエーテル−ジイソプロピル
エーテルから結晶化して、次の化合物（０，７８ｇ）を得る。
ｍｐ ： １４０．５ １４３．５℃
ＩＲＣｌノｖ−４） ： ３３０３． １７２２． １６８０． １６５０ ｃ
ｒｎ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １．３６２．１．３７８ （９Ｈ
，ｓ）； １．６５−１．９５．２．１５−２．３０ （２Ｈ，ｍ）G
２．７３２．２．７９２ （３Ｈ，ｓ）；３．１５−３．６０ （４Ｈ，ｍ）ｉ
３．９０−４．１０ （１）１．ｍ）；４．１０−４．４０．４．６０−４．
８０ （２Ｈ，ｍ）； ５．２０３．５．３６２ （ＩＨ，ｄｄＪ＝８．０８）
１ｚ。
調製例５と同様にして、対応する出発化合物を水素化ナトリウムと反応させるこ
とにより、次の化合物を得る。
ＩＲ（Ｃｔ（ＣＩ＋） ’ ３３４０．２９９０．２９５０．１６９５．１６４
５．１４９５ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １．３７１ （９
Ｈ，ｓ）、 １．６５−１．８０．２．１５−２．３５ （２１（、ｍ）；２．
６５−２．９５ （２）１．ｍ）ｉ ２．７７２ （３）１．ｓ）； ３．１５
−３．３０．３．４０−３．５５ （２Ｈ，ｍ）ｉ４、００−４．２０ （ＩＨ
，ｍ）；４．２５−４．４０．４．５５−４．７５ （２１（、ｍ）； ５．０
０−５．２５ （ＩＨ，ｍ）；６．８０−６．９０ （ＬＨ，Ｉ＋＋）； ６．
９０−７．４０ （１０Ｈ，ｍ）ＩＲ（ｚ）３−ル） ： ３４４０． １７２
０． １６９０． １６５５ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＊、δ） ： １
．７−１．９ （ＩＨ，ｍ）； ２．１５−２．３ （ＩＨ，ｍ）； ２．７７
、２．８７（３８，ｓ）；２．８−３．０ （ｉｌｌ、ｍ）； ３．１−３．４
（２）１．ｍ）ｉ ３．８−４．０ （ＩＨ，ｍ）ｉ ４．９２（ｓ）、 ４
．２３．４．８３ （ＡＢｑ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ） （２）１）ｉ ５．１−５
．３ （ＩＨ，ｍ）；６．３−７．４（１０Ｈ，ｍ）
ｍ＋） ： １１７−１１９℃
ＩＲ（Ｊ）ｔ−ル） ： ３２６０． １７００． １６６５． １６１０ ｃ
ｍすＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １．３８ （９１４，ｓ）；１．２０
−１．９０ （２）１．ｍ）； ２．１３．２．１９ （６１−P，５）ｉ
２．７３．２．７９ （３Ｈ，ｓ）； ２．６０−３．５５ （４Ｈ，ｍ）；
３．８０−４．８０ （３Ｈ，ｏり； ４．９５−５．２５（ＩＩ−１，ｍ）；
６．６０−７．３５ （９Ｈ，ｍ）調製例７
調製例５で調製した生成物（４，２７ｇ）のジクロロメタン（２侃１）溶液に、
水冷下に、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（４０ｍｌ）を加える。溶液を同温度で
１ｏ分間撹拌し、さらに室温で５０分間撹拌する。濃縮後、残留物にエーテルを
加え、生じた沈殿をＰ取し、乾燥して、次の化合物（３，６７ｇ ）を無定形固
体として得る。
ＩＲ（ＣＨＣｌ、） ： ３４３０．２９３０．１６９０．１６４０ ｃｍ−’
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １．８０−２．１５．２．３０−２．５５
（２Ｈ，ｍ）ｉ ２．７４７．２．８０３ （３Ｈ，Ｓ）G
２．９５−３．８５ （４Ｈ，ｍ）； ３．９５−４．７５ （３Ｈ，ｍ）；５
．２５０．５．４１０ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ’６．２０ｔ（ｚB
８．８２Ｈｚ）ｉ ６．７５−８．００ （１２Ｈ，ｍ）；８．６２１ （３１
１，ｓ）週賢邑旦
調製例７と同様にして、対応する出発化合物を塩化水素のジオキサン溶液と反応
させることにより、次の化合物を得る。
ＩＲＣｘノー−ｈ） ： ３４００． １６９３． １６４０ ｃｍ−’ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １．８−２．０．２．３−２．５５ （２Ｈ，ｍ
）； ２．７−３．０ （２Ｈ，ｍ）； ２．７８０X
（３Ｈ，Ｓ）； ３．２−３．４ （２１１，ｍ）；３．５−３．８ （２Ｈ，
ｍ）； ４．０−４．１ （ＩＨ，ｔｊ＝８Ｈｚ）；４．２−４．８ （２８，
ｍ）； ５．０−５．３ （１）１．＋ｎ）；６．８−７．４ （１０）１．ｍ
）； ８．６４７６ （２Ｈ，ｓj
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １．９−２．２ （ＩＨ，ｍ）；２．３５
−２．５ （ＩＩ（、ｍ）； ２．８８および２．９３（３ｉ１．ｓ）；２．８
−３．２５ （２Ｈ，ｍ）ｉ ３．３５−３．６ （２Ｈ，ｍ）；３．７８ （
ＩＩ（、ｑ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）；６．９−７．４ （ｌｉｔ（、ｍ）；８．７１
（３Ｈ，５）ＩＲ（ＣＨＣＩ＝） ： ３４５０．２９４０．１６９４．１６
４５ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： ２．１４．２．１８．２．
２０ （６Ｈ，ｓ）； １．８０−２．５０ （２）１．ｍ）； ２．７５K
２．８０ （３Ｈ，Ｓ）； ２．５５−３．４５ （２）１．＋ｎ）；３．１０
−３．７０ （２１（、ｍ）； ３．７０−４．１５ （Ｉg，ｍ）；
４、１５−４．７５ （２Ｈ，ｍ）；５．００−５．２５ （ＩＨ，ｍ）； ６
．７５−７．３０ （８Ｈ，ｍ）； ８．５９（３Ｈ，ｂｒｓ）
調製例９
インドール−３−カルボン酸メチル（ｚｓｇ）と塩化２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノ）エチル塩酸塩（２０，５６ｇ ）とのジメチルホルムアミド（５００＋１
１１）溶液に、水冷下に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液）（ｎ、＋ｚｇ
）を、刃分間の間に、３分割して（５ｇ、４ｇおよび２．４２ ｇ ）加える。
反応混合物を１００’Ｃ”Ｍ、５時間撹拌する。冷後、これに水（２００ｍｌ）
を加え、混合物を濃縮する。残留物をＩＮ塩酸でｐＨ１に希釈し、エーテルで洗
う。水層を２４％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７まで中和し、ジクロロメタン
で２回抽出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥する。得られた溶液を濃縮して、１− ［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エ
チルコインドール−３−カルボン酸メチル（３４，２２ｇ ）を油状物として得
る。
ＩＲ（＝−ト）：３１３０．３０６０．２９５０．２Ｂ３０．２７８０．１７１
０−１６９０．１６１８ｃｔａ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌ、δ） ： ２．１
７ （６Ｈ，ｓ）； ２．６２ （２Ｈ，ｔ、Ｍ、２５Ｈｚ）； ３．８１ （
３Ｈ，ｓ）；４．３３ （２Ｈ，Ｌ、ｄ、Ｊ’６．２５Ｈｚ）；７．１５−７．
３０．７．５０−７．６５．７．９５−８．０５ （４Ｈ，ｍ）ｉ８．１５ （
１Ｂ、ｓ）
調製例１０
調製例９と同様にして、インドール−３−カルボン酸メチルを塩化３−（Ｎ。
Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルと反応させることにより、１− ［３−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノ）プロピルコインドール−３−カルボン酸メチルを調製する。
ＩＲ（ニー１）：１７２０−１６９０．１６２０，１５４０．１４７０，１４０
０．１３８５ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １．８−２．０ （
２Ｈ，ｍ）； ２．１−２．２ （８）１．ｍ）； ３．８１ （３）１．ｓ）
；@４．２７
（２１１，ｔ、Ｊ＝６．９ｔｌｚ）；７．１５−７．３ （２ｔＬｍ）；７．５
５−７．６ （１１１，ｍ）；７．９５−８．０ （］１１Dｍｉ
８、１３ （ＩＨ，ｓ）
調製例１Ｉ
Ｆｌ製例９と同様にして、インドール−３−カルボン酸ベンジルをメタンスルホ
ン酸２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）エチルと反応させることにより、
１−［２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）エチルコインドール−３−カル
ボン酸ベンジルを調製する。
ｍｐ ： １０４−１０７℃
ＩＲ（ヌノッール） ： ３３６０． １７１０． １６８５ ｃｍ−’ＮＭＲ
（ＣＤＣＬ＋、δ） ： １．４１ （９Ｈ，ｓ）；３．４９ （２１Ｌｄｔ、
Ｊ＝６．０４．５．９４Ｈｚ）； ４．２０−４．４O
（２Ｈ，ｍ）；５゜３７ （２Ｈ，ｓ）；７．１０−７．５０ （９Ｈ，ｍ）；
８．１５−８．２５ （ＩＨ，ｍ）；７．８２（］、Ｈ，ｓ）
！」例禄
１− ［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルコインドール−３−カルボン酸
メチル（３４，１３ｇ）とＩＮ水酸化ナトリウム（２７７ｍｌ ）とのメタノー
ル（３４０１１１）中温合物を、還流下に４時間加熱する。室温まで冷却後、混
合物をＩＮ塩酸覚５まで酸性化する。この混合物を体積２００＋ｏｌにまで濃縮
し、ＩＮ塩酸で再度間を５に調整する。種晶を加え、混合物を冷却下に放置する
。沈殿をＰ取して、１−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルコインドール
−３−カルボン酸塩酸塩（２０，４６ｇ ）を結晶として得る。
ＩＲ（Ｘｉ７ｇ−ル） ： ２６００． ２５２０． ２４９０． １６９２．
１６１４． １５３８ ｃ＋ａ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： ２．
７９ （６Ｈ，ｓ）ｉ ３．５０ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２２Ｈｚ）； ４．７
４ （２Ｈ，ｔ。
Ｊ＝７．２０１（ｚ）；７．１５−７．４０．７．６５−７．８０．７．９５−
８．１０ （４８，ｍ）； ８．１８ （ＬＨ，ｓ）；１１．１８ （ＩＮ、ｂ
ｒ ｓ）； １２．１２ （１）１．ｂｒ ｓ）調製例１３
調製例１２と同様にして、対応するメチルエステル化合物を加水分解することに
より、１．− （３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルコインドール−３−
カルボン酸を調製する。
ＩＲ（ヌノ＊−４） ： ３４００． １６９０． １５８５． １５７５．
１５３０． １４１０． １３１０． １２２５ ｏｎ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ、、δ） ： １．８−２．０５ （４Ｈ，ｍ）； ２．１−２．３ （６Ｈ
，ｍ）；４．２７ （２１（、ｔ。
Ｊ＝６．８Ｈ２）；５．４５ （ＩＨ，ｂｒ ｓ）； ７．１−７．３ （２Ｈ
，ｍ）；７．５−７．６ （ＩＨ，ｍ）ｉ ７．１５−８．０５ （２Ｈ，ｍ）
調製例１４
１− ［２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）エチルコインドール−３−カ
ルボン酸ベンジル（３，７０ｇ）を、エタノール（７０ｍｌ）、テトラヒドロフ
ラン（２０ｍｌ）および酢酸（５伽ｌ）からなる混合溶媒に溶解させる。１０％
パラジウム炭（０，５０ｇ ）を用い、溶液を大気圧下で５時間水素（ＩＪ埋す
る。触媒を除去し、溶媒を蒸発させたのち、結晶性残留物にエーテルを加える。
この生成物を同じ溶媒。
で洗い、ｒ取し、乾燥して、１− ［２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）
エチルコインドール−３−カルボン酸（２，４３ｇ ）を得る。
ｍｐ ： １７０ １７７℃
ＩＲ（１’）ｙ−ル） ： ３４３０． ２５４５−２５２０． １６＆８．
１６５２． １５４０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １．０４
．１．３１ （９Ｈ，ｓ）；３．１５−３．５０ （２１（、ｍ）； ４．１０
−４．４５（２Ｈ，ｍ）； ６．８０−８．１０ （６ｔ（、ｍ）；１１．８８
（ＩＨ，ｂｒ ｓ）！腎Ａ片
調製例１で得た生成物を沃化メチル（３００ｍｌ ）に溶解させる。溶液を室温
で４時間撹拌する。つぎに、この混合物にエーテル（６００１１）を加え、生じ
た混合物を１５分間撹拌し、室温に３時間４５分放置する。混合物に沃化メチル
（１５０ｍｌ）とエーテル（２４０ｍｌ ）とを加え、混合物をさらに１５時間
室温に放置する。つぎに、ロータリーエバポレーターを用いて混合物を濃縮し、
残留物を、テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）とジメチルホルムアミド（］、０
００ｍ１とからなる混合溶媒に溶解させる。溶液に、水冷下、窒素雰囲気下に、
６０％水素化ナトリウム（８，７３ｇ ）を２０分間かけて分割添加する。反応
混合物をこの温度で１時間撹拌したのち、この混合物に酢酸（１９，６ｍ１）を
加える。混合物を３０分間撹拌後、水冷下に、この中へ水（１００ｍｌ）を加え
る。濃縮後、残留物を酢酸エチルで抽出する。有機層を、水、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水、０．５Ｎ塩酸および飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に濃縮する。結晶性残留物を（イ）％メタノール（２５０ｍｌ）
から再結晶して、次の化合物（５１，３２ｇ）を得る。
ｍｐ ： １５０−１５７℃
ＩＲ（Ｊ）３−ル） ： １６９２． １６４０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ、、δ） ： １．２９．１．３２ （９Ｈ，ｓ）； １．６９．１．７３．
１．８４．１．９８ （３Ｈ，ｓ）；１．５０−２．３０ （２Ｈ，ｍ）； ２
．８３．２．８７ （３Ｈ，ｓ）ｉ ３．０５−３．７０ （４Ｈ，ｍ）； ３
．９５−４．８０（３１Ｌｍ）ｉ ５．２０−５．５０ （ＩＨ，＋ｏ）； ６
．９５−７．９５ （１２）１．ｍ）調製例１６
調製例７と同様にして、調製例１５で調製した生成物を４Ｎ塩化水素酢酸エチル
溶液と反応させることにより、次の化合物を得る。
ＩＲ（ヌノｒル） ： ２６５０． １６７９． １６４３ ｃｍ−’ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： ２．１５．２．２７ （３Ｈ，ｓ）； １．８０−
２．４５ （２Ｈ，ｗ）； ２．７９．２．＆３（３Ｈ，ｓ）； ３．０Ｏ−３
，８０（４Ｈ，ｍ）； ４．０５−４．７５ （３１（、＋＋＋）； ５．２０
−５．５０ （ＩＨ，ｍ）；６．８０−８．００ （１２）１．ｍ）； ９．４
４ （２Ｈ，ｂｒ ｓ）大鼻倒土
１−メチルインドール−３−カルボン酸（１頒■）、調製例７でＷ４製した生成
物（４７０ｍｇ）およびＨＯＢＴ （１５０＋ｎｇ）をジクロロメタン（１伽ｌ
）に懸濁させ、これに、水冷下、ＷＳＣＤ （０，２０ｍ１）を加える。混合物
を同温度で謁分間、室温で１７ｇ間撹拌する。この間に、トリエチルアミンを２
回に分けて（０，０４ｍ１および０．０３ｍ１ ）を混合物に加える。溶液に、
Ｎ、Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを３分割して（０，０２２ｍ１．
０．０３ｍ１および０．０５ｍ１） ３時間で加える。濃縮後、残留物を酢酸エ
チルで抽出する。有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、０．５Ｎ塩酸およ
び飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を減圧下に濃縮し
、残留物にジイソプロピルエーテルを加える。沈殿をＰ取し、同じ溶媒で洗い、
乾燥して、次の化合物（０，３４ｇ ）を無定形固体として得る。
ＩＲ（１ゾ１−ル） ： ３３３０． １６９３． １６４０ ｃｒａ−’ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ：Ｌ８０−２．００．２．２０−２．４０ （２Ｈ
，ｍ）ｉ ２．７５Ｂ、 ２．＆３１ （３Ｌｓ）？２．９０−３．７５ （４
Ｈ，ｌ）ｉ ３．８１９．３．８３１ （３８，ｓ）； ４．１５−４．８０
（３Ｈ，ｍ）ｉ ５．２０−５．T０
（１）１．ｍ）；６．７５−８．１５ （１８Ｈ，ｍ）実施例２
実施例１と同様にして、次の化合物を得る。
ＩＲ（ＣＨＣＩｍ） ’ ３３００．３００３．１６９０．１６５５．１６４０
． ］、５９６．１５６２．１５１０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）
： ２．００−２．５０ （２Ｈ，ＩＩ＋）； ２．７５７．２．８１５ （
３Ｈ，Ｓ）； ２．９０−３D８０
（４Ｈ，ｍ）； ４．１０−４．８０ （３Ｈ，ｍ）； ５．２５１．５．４２
１ （１Ｎ、ｄｄ）； ６．７０−８．００ （１８１（、香j
ＩＲ（ヌノ冒−ル） ： ３２８０． １６４０． １５３８ ｃｍ−’ＮＭＲ
（ＤＭＳｏ−ｄｓ、δ） ： １．７５−２．２５ （２Ｈ，ｍ）； ２．１４
．２．２０ （６Ｈ，ｓ）； ２．２５−２．９０（２Ｈ，ｍ）； ２．７６、
２．８２ （３Ｈ，ｓ）ｉ ３．２０−３．６５ （２Ｈ，ｍ）；３．８２．３
．８３ （３Ｈ，ｓ）；４．２０−４．８０ （３Ｈ，ｍ）； ５．０５−５．
３０ （ＩＨ，ｏ＋）ｉ ６．８０−７．３０．７．４０−７．５５゜７、９０
−８．２０ （１４Ｈ，ｍ）
ＭＡＳＳ （Ｍ”） ： ５３６
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １．８０−２．４５ （２Ｈ，ｍ）； ２
．１８．２．１９ （６Ｈ，ｓ）ｉ ２．５５−２．６５（２Ｈ，ｍ）； ２．
７６−２．８３ （３Ｈ，ｓ）； ２．９０−３．７５ （４Ｈ，ｍ）； ４．
１５−４．８０ （５Ｈ，ｍ）ｉ５．２０−５．５０ （１）１．ｍ）； ６．
７０−８．２０ （１８Ｎ、ｍ）ＭＡＳＳ （Ｍ’） ： ６１５
ＩＲ（１’）ｖ−ｋ） ： ３３３０． １６９５． １６４５． １５３９
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １．１４．１．３３ （９Ｈ，Ｓ
）； １．７０−２．４５ （２ｉ（、ｍ）； ２．７６、２．８１K
２．８３ （３１Ｌ ｓ）； ２．９０−３．８０ （６Ｈ，ｍ）； ４．１０
−４．８０ （５Ｈ，ｍ）；５．１５−５．５０ （１！（Aｍ）；
６．７０−８．２０ （１９Ｈ，ｍ）
ＭＡＳＳ （Ｍ”） ： ６８７
ＩＲ（ＣＨＣＩｓ） ’ ３３３０．１６９５．１６４５．１，５４５．１４７
ｆ）−１４５０，１２８０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １．８
−２．０ （５）１．ｍ）；２．１−２．５ （７）１．ｍ）；２．７６、２、
＆３ （３Ｈ。
ｓ）； ２．８−３．１５ （２Ｌｍ）；３．２５−３．７５ （２ｔ１．ｍ）
； ４．１５−４．８ （５Ｎ、ｍ）；５．２−５．５（１１１，ｍ）’、６．
７５−８．１５ （１８１１ｍ）ＭＡＳＳ （Ｍ”） ＋ ６２９
去輿倒ユ
調製例８−（１）で調製した生成物（０，６３ｇ ） とビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド（ｏ、 ９９ ｇ ）とのジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に
、水冷下に、塩化インドール−３−カルボニル（０，３５ｇ ）を加え、混合物
を同温度で欣間攪拌する。
反応混合物を濃縮し、濃縮物をテトラヒドロフラン（２伽１）に溶解させる。こ
の溶液に、水冷下に、ＩＮ塩酸（２ｍｌ ）を加え、混合物を加分間撹拌する。
反応混合物を濃縮し、濃縮物を酢酸エチルで抽出するう抽出液を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を減圧下に
蒸発させ、残留物（０，８ｇ）をシリカゲル（３０ｇ ＞クロマトグラフィーに
付す。溶出は、クロロホルム、つぎにクロロホルム−メタノール（９９：１〜９
８： ２）で行う。所望化合物含有画分を合せ、減圧下に蒸発させ、残留物（５
６０ｍｇ）を、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合物を用いて粉末化して
、次の化合物（４４０ｍｇ）を得る。
ＩＲ（７７＊−ル） ： ３２５０． １６７４． １６２３． １５Ｂ２．
１５５４． １４９２ ａｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １．８−
２．０．２．２−２．５ （２）１．ｍ）ｉ ２．７５Ｂ、 ２．８０６ （３
）１．ｓ）；２．７−３．０ （２ｔ（、ｍ）； ３．３−３．７ （２Ｈ，ｍ
）； ４．２−４．６ （ＩＨ，ｍ）；４．６−４．８ （２Ｈ，ｍ）；５、１
−５．４ （ＩＨ，ｍ）； ６．８−７．３ （２Ｈ，ｍ） （１０）１．ｍ）
；７．４−７．５ （ＩＨ，ｓ）； ８．０−８．２（２Ｈ，ｍ） （ＩＨ，ｓ
）；１１．５７７６ （ＩＨ，ｓ）大惠倒土
実施例３と同様にして、対応する出発化合物を塩化インドール−３−カルボニル
または塩化シンナモイルと反応させることにより、次の化合物を得る。
ＩＲ（７）１−ル） ： ３２２０． １６８５． １６４０． １６３０．
１５３５ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １．８５−２．１ （
ＩＨ，ｍ）ｉ ２．３−２．４ （ＩＨ，ｍ）ｉ ２．８１．２．９３ （３）
P．ｓ）；
２．９−３．２ （２ｔｌ、ｍ）； ３．４−３．６ （２Ｈ，ｍ）； ４．４
（ＩＨ，ｍ）； ４．４３．４．６３ （ＡＢｑ。
Ｊ＝１４．９Ｈｚ）ｉ ４．３５．４．９３ （Ｊ−１６，９Ｈｚ）； ５．１
９．５．３２ （ＩＨ，ｔ）； ６．９５−７．５（１３Ｈ，ｍ）； ８．０−
８．２ （３Ｎ、ｍ）； １１．５７ （ＩＨ，５）ＩＲ（Ｏ（Ｃ１ｉ） ’
３３００．３１７５．１６９２．１６５５．１５４６ ｃｒｎ−’ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ、、δ） ： １．６０−２．４０ （２Ｈ，ｍ）ｉ ２．８３１．２
．７６７ （３Ｈ，Ｓ）； ２．９５−３．７O
（４Ｈ，ｍ）；４．１５−４．８０ （３Ｈ，ｍ）；５．２６２．５．４１７
（ＬＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、 ８．２Ｈｚ）ｉ６、５０−８．００ （２
０）１． ｍ）ＩＲ（ヌノｙ−４） ： ３２００． １６１５． １５２５
ｃｒｎ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １．７５−２．４５ （２Ｈ，
ｍ）； ２．７６、２．＆３ （３Ｈ，ｓ）；２．９０−３．７５（４Ｈ，ｍ）
ｉ ４．１５−４．８０ （３Ｈ，ｍ）； ５．２０−５．５０ （ＩＨ，ｍ）
； ６．７５−８．２０ （１８Ｈ，ｍ）；１１．５７ （ＩＨ，ｓ）
大鼻例旦
実施例２−（３）で得た生成物（０，３２ｇ ”）の酢酸エチル（１０ｍｌ＞溶
液に、水冷下に、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（０，１９ｍ１ ）を加える。反
応混合物を５分間撹拌する。溶媒を蒸発させたのち、残留物にエーテルを加え、
生じた沈殿をＰ取し、乾燥して、次の化合物（０，３４ｇ ）を無定形固体とし
て得る。
ＩＲ（ヌク１−ル） ： ３３００−３４５０． １６４４． １５４７ ｃｍ
−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １．８０−２．５５ （２Ｈ，ｍ）；
２．７６、２．８３ （９）１．ｓ）； ２．９０−３．８０（６Ｈ，ｍ）ｉ
４．１５−４．８０ （５ｔｌｍ）； ５．２０−５．５０ （ＩＨ，ａ＋）
； ６．７０−８．３０ （１８Ｈ，ｍ）；１０．８５ （ＩＨ，ｂｒ ｓ）
大應遡旦
実施例５と同様にして、次の化合物を得る。
ＩＲ（ＣＨＣｌｍ） ’ １，６９５．１６４５．１５４５．１４６５．１４０
０．１２８０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ＋ １．８５−２．０
５ （ＩＨ，ｍ）； ２．１−２．４５ （３Ｈ，ｍ）；２．６−２．８ （６
Ｈ，香jｉ
２．８３ （３Ｈ，ｓ）； ２．９５−３．２ （４Ｈ，ｍ）；３．３−３．７
５ （２１（、ｍ）ｉ ４．Ｌ５−４．７５ （５１（、ｍjｉ
５．２−５．５ （月１．ｍ）：６．９５−８．２ （１８ｆｔｍ）；１０．６
５ （ＬＨ，ｂｒ ｓ）ｉ害應遡り
実施例４−（３）で得た生成物（１，１９ｇ ） とアクリロニトリル（０，５
８ｇ ）とのジオキサン（２５ＩＩｌｌ ）溶液に、水冷下に、トリトンＢ（４
０％メタノール溶液） （０，１，１ｍ１）を滴下する。溶液を同温度で２０分
間撹拌し、さらに室温で２時間撹拌する。
この混合物にクロロホルムを加えて、沈殿を溶解させる。この溶液に水を加え、
１１機層を分離する。水層をクロロホルムで２回抽出する。有機層を疹せで、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧丁に濃縮する。濃縮物をシリカゲル（４０ｇ）カ
ラムクロマトダラフィーに付し、クロロホルム・−メタノール混合溶媒（０％か
ら５２６までの勾配溶出）で溶出する。溶媒を除去し、なあとの残留物をさらに
中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。酢酸エチル−１−ル
エン混合溶媒（２：ｌおよび４：］）、酢酸エチル単独および酢酸エチル−メタ
ノール（５！ｌ’ｆｉ）混合溶媒で順次溶出する。所望化合物含有画分を濃縮し
て、次の化合物（０，５６ｇ ）を無定形固体として得る。
ＩＲ（ＣＤＣｌ２） ’ ３４４０．３０００．１６９５．１６５０．１５４７
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、 δ） ： １．８０−２．１０． ２．
２５−２．４５ （２１（、ｍ）菩 ２．７６、 ２．８３ （３Ｈ，刀j；
３．００−３．１５ （２Ｌｍ）ｉ ２．９０−３．７５ （４Ｈ，ｍ）ｉ ４
．１５−４．８０ （５Ｈ，ｍ）ｉ ５．２０−５．５０（ＩＨ，ｍ）；６．７
０−８．２５ （１８Ｈ，ｍ）ＦＡＢ−ＭＡＳＳ （Ｍ＋］、）” ： ５９８
．３大惠倒旦
飽和塩化水素エタノール溶液（２５ｍｌ）に、水冷下に、実施例７で得た生成物
（０，４５ｇ ）を加える。溶液を同温度で１．５時間撹拌する。濃縮後、残留
物を無水エタノール（１０ｍｌ）に溶解させる。溶液に、水冷下に、４Ｎアンモ
ニアエタノール溶液（ｓ７ｍｌ）を加える。混合物を室温で２．５時間撹拌する
。濃縮後、残留物にエーテルを加え、生じた沈殿をｆ取し、乾燥して、次の化合
物（０１３０ｇ）を無定形固体として得る。
ＩＲ（７ゾ１−ル） ： ３２６０． １７００−１６６０． １５４５ ｃｒ
ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １．８５−２．０５．２．２５−２
．４５ （２Ｈ，ｍ）； ２．７６、２．８３ （３Ｈ，５）ｉ２．９０−３．
０５ （２Ｈ，ｍ）； ３．０５−３．８０ （４Ｈ，ｍ）； ４．１５−４．
８０ （５Ｈ，ｍ）； ５．２０−５．５０（１）１．ｍ）； ６．７５−８．
３０ （１８１−１，ｍ）ｉ ８．６９．９．２５ （４Ｈ，ｂｒ ｓ）去施伝
且
実施例２−（４）で得た生成物（３，９６ｇ ）の酢酸エチル（４０ｍｌ）溶液
に、氷冷下に、アニソール（４，０ｍｌ ）および４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液
（４０１１１＞を順次加える。溶液を同温度で１５分間、つぎに室温で２時間、
撹拌する。濃縮後、残留物にエーテルを加え、生じた沈殿をｒ取し、乾燥して、
次の化合物（３，０４ｇ ）を無定形固体として得る。
ＩＲ（７）、−ｋ） ： ３５（Ｘ）３１００ （ｂｒ）、１６３０． １５３
０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳｏ−ｄｓ、δ） ： １．８０−２．２５ （２）
１．＋＋＋）； ２．７６、２．８１．２．８３ （３Ｈ，ｓ）； ２．X０−
３．８０ （６１１，ｍ）ｉ ４．１０−４．８０ （５）１．ｍ）； ５．２
０−５．５０ （ＩＨ，ａ＋）； ６．７５−８．４０（２１）１． ｍ）
大鼻匿胆
実施例９で得た生成物（０，５０ｇ ）と３，５−ジメチルピラゾール−１−カ
ルボキシアミジン硝酸塩（０，３２ｇ ）とのジメチルホルムアミド（１５ｍｌ
）溶液に、室温で、トリエチルアミン（０，２２ｍ１ ）を加え、溶液を同温
度で７時間撹拌する。溶液に、３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキシア
ミジン硝酸塩（０，３２ｇ ）およびトリエチルアミン（０，４４ｍ１ ）を追
加したのち、混合物を同温度で５日間撹拌する。濃縮後、残留物に水を加え、Ｉ
Ｎ塩酸で閣を４に調整する。水層を酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を減圧下
に濃縮する。残留物をアルミナ（２０ｇ）カラムにより精製する。クロロホルム
−メタノール混合溶媒（１０：１、つぎに１：１）で順次溶出する。蒸発残留物
にエーテルを加え、生じた沈殿をｒ取し、乾燥して、次の化合物（０，３２ｇ
）を無定形固体として得る。
ＩＲ（ヌク１−ル） ： ３３００． ３１５０． １６２０． １５３０ ｃ
ｌｎ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １．８０−２．４５ （２）１．
ｌ１１）； ２．７６、２．＆３ （３１−１，ｓ）；２．９０−３D７５
（６ｔＬｍ）； ４．１５−４．８０ （５Ｈ，ｍ）ｉ ５．２０−５．５０
（ＩＨ，ｍ）； ６．７５−８．２０ （２２）１．ｍ）ＦＡＢ−ＭＡＳＳ （
Ｍ÷１）” ： ６３０．３去Ａ倒旦
実施例９で得た生成物（６２４ｍｇ）のエタノール溶液に、水冷下に、トリエチ
ルアミン（６ｍｌ）を加える。２０分間撹拌後、得られた溶液を、カルボンイミ
ドジチオ酸シアノジメチルエステル［（ＭｅＳ）、Ｃ＝Ｎ−ＣＮ］ （３２４ｍ
ｇ）のエタノール（６ｍｌ）溶液に、室温で、加える。溶液を同温度で１日間撹
拌する。濃縮後、残留物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を、０．５Ｎ塩酸およ
び飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し５、減圧下に濃縮する。残
留物をシリカゲル（２０ｇ ）カラムクロマトグラフィーにより精製する。タロ
ロホルムーメタノール混合溶媒（メタノールＯ％から２％へかけての勾配溶出）
で溶出して、次の化合物（０，５８ｇ）を無定形固体として得る。
ＩＲ（Ｃｔ（ＣＩ＋） ’ ３３００．３０００．２１８０．１６２２．１５３
５ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １．８５−２．４５ （２Ｎ
、ｍ）； ２．３８．２．３９ （３Ｈ，ｓ）； ２．７６、２．８３（３Ｈ，
ｓ）； ２．９０−３．７５ （６Ｈ，＋ｎ）； ４．１５−４．８０ （５Ｈ
，＋ｎ）；５．２０−５．５０ （１）１．ｍ）ｉ６．７５−８．５０ （１９
Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＡＳＳ （Ｍ＋１）” ： ６８６．３実施例１２
実施例１１で得た生成物（０，５５ｇ ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、室温
で、４０％メチルアミンメタノール溶液（１０ｍｌ）を加える。溶液を同温度で
２１時間撹拌する。濃縮後、残留物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲル
（２０ｇ ）カラムクロマトグラフィーにより精製する。クロロホルム−メタノ
ール混合溶媒（メタノールＯ％から１．５％までの勾配溶出）により溶出する。
当該両分から溶媒を除去し、残留物にジイソプロピルエーテルを加える。生じた
沈殿をｒ取し、同じ溶媒で洗い、乾燥して、次の化合物（０，３４ｇ ）を無定
形固体として得る。
ＩＲ（Ｊ）ｉ−４） 二 ３３００． ２１８０． １６Ｂ０． １６４０．
１５８０． １５４０ ｃｍ−’ＮＭＩＩＩ （ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １
．７５−２．４５ （２Ｈ，ｍ）；２．５８．２．６０ （３Ｈ，ｓ）； ２．
７６、２．＆R
（３Ｈ，ｓ）；２．９０−３．７５ （６）１．ｍ）； ４．１０−４．８０
（５Ｈ，ｍ）； ５．２０−５．５０ （ＩＨ，ｍ）；６、７０−８．３５ （
２０）１． ｍ）ＦＡＢ−ＭＡＳＳ （Ｍ＋１）” ： ６６９．２Ｘ應最規
実施例１と同様にして、対応する出発化合物をベンゾフラン−２−カルボン酸と
反応させることにより、次の化合物を得る。
ＩＲ（ヌク１−ル） ： ３２５０． １６４５． １５９５ ｃｍ−’ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １．７５−２．９５ （４Ｈ，ｍ）； ２．１４
．２．２０ （６Ｈ，ｓ）；２．７６、２．８１（３Ｈ，ｓ）； ３．１５−３
゜７０ （２！Ｌｏ＋）；４．１５−４．８０ （３Ｈ，ｍ）；５．００−５．
３０ （ＬＨ，ｍ）；６．７０−７．８５．８．８５−９．１０ （１４Ｈ，ｍ
）大應撚其
実施例１と同様にして、次の化合物を得る。
Ｎ＆ｌＲ（Ｄ＆１ＳＯ−ｄｌ、δ） ： １．６０−１．９５．２．２５−２．
５０ （２１（、ｍ）ｉ ２．７７、２．８３ （３）１．刀j；
２．９０−３．７５ （４Ｈ，ｍ）； ４．１５−４．８０ （３Ｎ、ｍ）ｉ
５．２０−５．５０ （ＩＨ，ｉ）； ６．６５−８．８０（１９Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ヌノ葺−ル） ： ３３００． １６８５． １６４０． １５６２．
１５２５ ｃｒａ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １．７５−２．４５
（２Ｈ，ｍ）；２．７４．２．８１ （３Ｈ，ｓ）； ２．８５−３．７５（
４Ｌｍ）ｉ ４．１０−４．８０ （３８，ｍ）ｉ ５．２０−５．５０ （Ｉ
Ｌａ＋）； ６．０９ （ＩＨ，ｍ）； ６．６５−８．R５
（１５）１．ｍ）；１１．４９ （ＩＨ，５）ＩＲ（ＣＨＣＩ＊） ： ３３２
０．２９４０． １６４５． １５４０．７５５．７００ ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ、、δ）二１．８０−２．４５（２Ｈ，ｍ）ｉ２．１８．２．ｌ９（
１２１−１，ｓ）、２．５５−２．６５（２Ｈ，ｍ）； ２．７６、２．８２
（３Ｈ，ｓ）； ２．６５−２．９０．３．２０−３．４０ （２）１．ｍ）；
３．２０−３．７O
（２Ｈ，ｍ）；４．２０−４．８０ （５）１．ｍ）ｉ ５．０５−５．３５
（ｉｔ（、ｍ）； ６．８０−７．３０．７．５０−７．６O゜
８．００−８．２０ （１４１１，ｍ）ＩＲ（ズノｖ−４） ： １６９０．
１６４０． １５３０． ７４０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ＋
１．６５−２．４０ （５Ｈ，ｍ）ｉ ２．８４．２．８８ （３Ｈ，ｓ）；
３．１０−３．４０゜３．５５−３．７５ （４Ｈ，ｍ）；３．７８．３．８０
（３Ｈ，ｓ）； ４．２５−４．７５．５．００−５．２０ （３Ｈ，［１１
）G
５．３５−５．５５ （ｌｔｌ、ｍ）； ６．９０−７．９０ （１７８，ｍ）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ＋ １．７０−２．２０ （２ｔ１．ｍ）；２
．１２．２．１５ （９Ｈ，ｓ）； ２．５０−２．６５ i２１゜
ｍ）； ２．８４．２．８８ （３Ｈ，ｓ）；３．１０−３．４０ （４Ｈ，ｍ
）； ３．６０−３．７５ （１）１．ｍ）；４．１５−４．３５ （２Ｈ，ｍ
）； ４．３５−４．７０ （２Ｈ，ｍ）； ５．００−５．５５ （１）１，
１１１）纂６．９０−７．X０
実施例５と同様にして、次の化合物を得る。
ＩＲ（１）＊−４） ： ３４３０−３２００． １６４０． １５４７． ８
１０ ｃａ＋−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １．６５−１．９５．２
．２５−２．５０ （２１１，ｍ）；２．７７、２゜８３ （３１（、ｓ）；２
、９０−３．７５ （４Ｈ，ｍ）５４．１５−４．８０ （３＋１． ｍ） ；
５．１５−５．４５ （ＩＨ，ｍ）ｉ ５．００−６．O０
（ＩＨ，ｂｒ ｓ）； ６．７５−９．０５ （１９Ｈ，ｍ）ＩＲ（７ノヨール
） ： ３４００． １６４０． １５４０． ７５０ 印−１ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ、、δ） ： １．８０−２．４０ （２）１．ｍ）；２．１４．２．２
０ （６１（、ｓ）； ２．７６、２．８２（９Ｈ，ｓ）； ２．７０−２．９
５．３．２０−３．６５ （６Ｈ，ｍ）；４．２０−４．８０ （５Ｈ，ｍ）；
５．００−５．３０（１）１．ｎ＋）ｉ ６．８０−７．４０．７．８０−７
．７５．８．１０−８．３０ （１４Ｈ，ｍ）； １０．９２ （１Ｎ、ｂｒ
ｓj
ＩＲ（ヌノ１−ル） ： ３４００． １６９２． １６４３−１６１２． １
５３５． ７４０ ｃｆｆｌ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋Ｄ、０．δ） ：
１．６５−２．４０ （５）１．ｍ）ｉ ２．８０．２．８１ （６Ｈ，ｓ）；
２．＆４−Q．８８
（３Ｈ，ｓ）？ ３．１０−３．８０ （７Ｈ，ｍ）；４．２５−４．７５ （
４（、ｍ）； ５．００−５．５５ （ＩＨ，ｍ）ｉ６．９０−７．９０ （１
７Ｈ，ｍ）
去輿氏胆
実施例１で調製した生成物の塩化メチレン（４０１１１１）溶液に、−凹℃で窒
業雰囲気下に、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン（２４２ｍｇ）の塩化メチレン（１０
ｍｌ ’）溶液を加え、溶液を同温度で１５分間撹拌する。つぎに、この反応混
合物に、−切℃〜−３０℃の間の温度を保ちながら、五塩化燐（４１６ｍｇ）を
加え、溶液を一４０℃で１．時間撹拌する。溶液にアンモニアのエタノール溶液
（ｌｍｌ）を滴下し、溶液を同温度で１時間撹拌する。溶液の温度を室温まで上
昇させ、飽和炭酸カリウム溶液を加え、混合物を塩化メチレンで抽出する。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物をアルミナ（２５ｇ
）カラムクロマトグラフィーにより精製する。タロロホルムーメタノール（１
０：１）混合ｉ溶媒で溶出して、次の化合物（０，３３ｇ ）を無定形固体とし
て得る。
ＩＲ（ＯＩＣＩｍ） ： ３３７０．３０６０．３０２０．２９４０．１６４０
．１６００．１５４３ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １．７５
−２．００．２．２５−２．５０ （２１（、ｍ）； ２．７９．２．８５ （
３Ｈ，５）ｉ２．９０−３．８５ （４Ｈ，Ｏｌ）； ３．７８．３．７９ （
３Ｈ，ｓ）ｉ ４．００−４．８５ （３Ｈ，ｍ）； ５．２０−５．４T
（ＩＨ，ｍ）ｉ ６．０９ （１）１．ｂｒ ｓ）； ６．８０−８．３５ （
１８Ｈ，ａ＋）叉鼻倒■
実施例１６と同様にして、次の化合物を得る。
ＩＲ（ＣＨＣＩｍ） ’ ３４００．２９５０．１６Ｂ０．１６４２．１５４０
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： １．７０−２．２０ （２）１
．ｍ）ｉ ２．６１．２．６５ （３Ｈ，ｓ）？ ２．７０．２．７９（３Ｈ，
ｓ）ｉ ２．９０−３．７０ （４Ｈ，ｍ）； ３．７６ （３）１．ｓ）；
３．８０−４．７５ （３＋ｌ、ｍ）ｉ ５．１５|５．４０
（ＩＨ，ｍ）１６．１１ （ＩＨ，ｂｒ ｓ）； ６．７０−７．９５ （１７
）１．ｍ）寒鼻例坦
調製例７で調製した生成物をクロロホルムと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で
分配し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
残留物を１．４−ジオキサン（２ｍｌ ）−酢酸エチル（２ｍｌ）混合溶液に溶
かす。
溶液に、水冷下、ホルマリン溶液（３７％） （０，０ｈｌ）を加え、溶液をこ
の温度で１．５時間撹拌する。つぎに、この温度で、混合物に１−メチルインド
ール（１５０ｍｇ）の１．４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液を加える。混合物を水
冷下に１５分間、つぎに室温で４時間撹拌する。この間に、ホルマリン溶液（３
７％） （０，０９ｍ１）を追加する。溶液を冷蔵庫内に一夜放置し、さらに室
温て１．５時間撹拌する。混合物に水を加え、混合物の酸性度を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で閣８に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲル
（３０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製する。クロロホルム−メタノー
ル（０％から１％へかけての勾配）混合溶媒で溶出する。生成物（１ｓｏｍｇ）
をテトラヒドロフラン（７，５ｍｌ ）に溶かし、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液
（０，１２ｍ１ ）を水冷下に加える。溶液を室温で４０分間撹拌する。濃縮後
、残留物にジイソプロピルエーテルを加え、生じた沈殿をＰ取し、乾燥して、次
の化合物（０，１４ｇ ）を無定形固体として得る。
ＩＲ（ｊ）ｙ−ル） ’ ３４５０． １６９７． １６４６ ｃｍ−’ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ） ： ２．００−２．５５ （２Ｈ，ｍ）、 ２．７８
２．２．８４４ （３１−１，ｓ）、 ２．８０−３D９０
（６１＋、＋ｎ）、 ３．７９２ （３日、ｓ）、 ４．００−４．８０ （３
Ｈ，ｍ）、 ５．２５−５．５５ （ＩＨ，ｍ）、 ６．７T−
７．９５ （１７Ｈ，ｍ）、 ９．４０−９．７０ （ＩＨ，ｂｒ ｓ）フロン
トベージの続き
（５１） Ｉｎｔ、 Ｃ１，’ 識別記号 庁内整理番号Ｃ０７Ｄ ２０７／３
４ ８２１７−４Ｃ４０１／１２ ２０７ ７６０２−４Ｃ４０３／１２ ２０
７ ７６０２−４Ｃ４０５／１２ ２０７ ７６０２−４ＣＣ０７Ｋ ５１０７
８ ８３１８−４ＨＩ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し うる塩。 式中、Ｒ１はアリール、ピリジル、ピロリルまたは式▲数式、化学式 、表等があります▼ ［ここに、実線と点線との部分は単結合または二重結合を表わし、ＸはＣＨまた はＮであり、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である］の基であり、それらの 各々は適当な置換基を有していてもよく、 Ｒ１は、適当な置換基を有していてもよいアル低級アルキルであり、Ｒ■は、適 当な置換基を有していてもよい低級アルキルであり、Ｒ４は、適当な置換基を有 していてもよいアル低級アルキルであり、Ｒ６は水素または低級アルキルであり 、Ａは結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、ＹはＯまたはＮ− Ｒ７（Ｒ７は水素または低級アルキルである）であり、ｍは０または１であり、 ｎは０〜２の整数である。 ２．Ｒ１がＣ６〜Ｃ１０アリール、ピリジル、ピロリルまたは式▲数式、化学式 、表等があります▼ ［ここに、Ｚは−Ｎ（Ｒ■）−または−Ｏ−であり、Ｒ■は水素、低級アルキル 、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、アミノ低級アルキル、アシルアミノ低級 アルキル、シアノ低級アルキル、アミジノ低級アルキル、グアニジノ低級アルキ ル、［２−低級アルキル−３−シアノイソチオウレイド］低級アルキルまたは［ ３−低級アルキル−２−シアノグアニジノ］低級アルキルである］の基であり、 Ｒ１がＣ６〜Ｃ１０アル低級アルキルであり、Ｒ■が低級アルキルであり、 Ｒ４がＣ６〜Ｃ１０アル低級アルキルであり、Ｒ６が水素または低級アルキルで あり、Ａが結合または低級アルケニレンであり、ＹがＯまたはＮ−Ｒ７（Ｒ７は 水素または低級アルキルである）であり、ｍが０〜１であり、 ｎが整数１である 請求項１の化合物。 ３．Ｒ１がフェニル、ビリジル、ピロリルまたは式▲数式、化学式、表等があり ます▼ ［ここに、Ｚは−Ｎ（Ｒ１）−または−Ｏ−であり、ＲＩは水素、低級アルキル 、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルコキシカ ルボニルアミノ低級アルキル、シアノ低級アルキル、アミジノ低級アルキル、グ アニジノ低級アルキル、［２−低級アルキル−３−シアノイソチオウレイド］低 級アルキルまたは［３−低級アルキル−２−シアノグアニジノ］低級アルキルで ある］の基であり、 Ｒ■がフェニル低級アルキル、モノまたはジ低級アルキルフェニル低級アルキル 、ナフチル低級アルキルであり、 Ｒ４がフェニル低級アルキルである 請求項２化合物。 ４．（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［ここに、Ｒ■、Ｒ■、Ｒ４、Ｒ６ およびｎは各々上に定義した通りである］の化合物またはそのアミノ基における 反応性誘導体もしくはそれらの塩を、式Ｒ１−Ａ−ＣＯＯＨ（ＩＩＩ） ［ここに、Ｒ１およびＡは各々上に定義した通りである］の化合物またはそのカ ルボキシ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩と反応させて、式▲数式、 化学式、表等があります▼（Ｉ−ａ）［ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６ 、Ａおよびｎは各々上に定義した通りである］の化合物またはその塩を生成させ るか、（２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｂ）［ここに、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ ６、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは各々上に定義した通りである］の化合物またはそ の塩をシアノ低級アルケン付加反応に付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｃ）［ここに、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ ６、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは各々上に定義した通りであり、Ｒ６はシアノ低級 アルキルである］の化合物またはその塩を生成させるか、 （３）化合物（Ｉ−ｃ）またはその塩をアンモニアまたはその塩と反応させて、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｄ）［ここに、Ｒ■、Ｒ■、Ｒ４、Ｒ ６、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは各々上に定義した通りであり、Ｒ■はアミジノ低 級アルキルである］の化合物またはその塩を生成させるか、 （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｅ）〔ここに、Ｒ■、Ｒ■、Ｒ４、Ｒ ■、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは各々上に定義した通りであり、Ｒ■は保護された アミノ低級アルキルである］の化合物またはその塩を、Ｒ■におけるアミノ保護 基脱離反応に付して、式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｆ）［ここに 、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは各々上に定義した通りで あり、Ｒ■はアミノ低級アルキルである］の化合物またはその塩を生成させるか 、 （５）化合物（Ｉ−ｆ）またはその塩を、式Ｌ−Ｒ■（ＩＶ） ［ここに、Ｒ■はアミジノまたは低級アルキルチオ（シアノイミノ）メチルであ り、Ｌは脱離基である］の化合物と反応させて、式▲数式、化学式、表等があり ます▼（Ｉ−ｇ）〔ここに、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎ は各々上に定義した通りであり、Ｒ５はグアニジノ低級アルキルまたは［２−低 級アルキル−３−シアノイソチオウレイド］低級アルキルである］の化合物また はその塩を生成させるか、 （６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｈ）［ここに、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ ６、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは各々上に定義した通りであり、Ｒ５は［２−低級 アルキル−３−シアノイソチオウレイド］低級アルキルである］の化合物または その塩を低級アルキルアミンと反応させて、式 ６ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｉ）［ここに、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ ６、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは各々上に定義した通りであり、Ｒ５は［３−低級 アルキル−２−シアノグアニジノ］低級アルキルである］の化合物またはその塩 を生成させるか、（７）化合物（Ｉ−ａ）またはその塩を、式Ｒ７ＮＨ２（Ｖ） ［ここに、Ｒ７は水素または低級アルキルである］の化合物またはその塩と反応 させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｊ）〔ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４、Ｒ６、Ｒ７、Ａおよびｎは各々上に定義した通りである］の化合物またはそ の塩を生成させるか、（８）化合物（ＩＩ）またはそのアミノ基における反応性 誘導体もしくはそれらの塩をマンニッヒ反応に付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｋ）［ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４、Ｒ６およびｎは各々上に定義した通りである］の化合物またはその塩を生成 させることを特徴とする、化合物（Ｉ）またはその塩の製造法。 ５．請求項１の化合物またはその医薬として許容しうる塩を、製薬上許容しうる 実質的に無毒性の担体または賦形剤と共に含有してなる医薬組成物。 ６．請求項１の化合物またはその医薬として許容しうる塩を、ヒトまたは動物に 投与することを特徴とする、タキキニン介在性疾患の治療または予防法。 ７．請求項１の化合物またはその医薬として許容しうる塩の医薬品としての使用 。 ８．請求項１の化合物またはその医薬として許容しうる塩のタキキニン拮抗剤と しての使用。 ９．請求項１の化合物またはその医薬として許容しうる塩を、製薬上許容しうる 実質的に無毒性の担体または賦形剤と混合することを特徴とする医薬組成物の調 製法。
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