JPH10513462A - トロンビンインヒビター - Google Patents

トロンビンインヒビター

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JPH10513462A JP8523967A JP52396796A JPH10513462A JP H10513462 A JPH10513462 A JP H10513462A JP 8523967 A JP8523967 A JP 8523967A JP 52396796 A JP52396796 A JP 52396796A JP H10513462 A JPH10513462 A JP H10513462A
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プファイファー トーマス
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Abstract

(57)【要約】 式Ｉ： ［式中、Ｒ1、Ａ、Ｂ及びＤは詳細な説明中に記載されたものを表す］のトロンビンインヒビター及び該化合物を製造するための中間生成物が記載されている。化合物Ｉは疾病の治療に好適である。

Description

【発明の詳細な説明】 トロンビンインヒビター 本発明はＮ−末端スルホニル基もしくはアミノスルホニル基を有するペプチド のｐ−アミジノ−ベンジルアミド、その製造及びトロンビンインヒビターとして のその使用に関する。 ＥＰ６０１４５９、ＥＰ６７２６５８、ＷＯ９４／２９３３６及びＷＯ９５／ ２３６０９はペプチドトロンビンインヒビターを記載する。 本願発明は式Ｉ： ［式中、置換基は次のものを表す： Ｒ1： はＯＨ、Ｃ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−フルオロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8 −シクロアルキル、アリール−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、ヘテロアリー ル、Ｒ2ＯＯＣ−（ＣＨ2）n又はＲ3Ｒ2Ｎを表し、ここでＲ2及びＲ3は同一又は 異なっていてよく、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ10 −アルキル基を表すか、又はＲ2及びＲ3は一緒になって、アリール基又はヘテ ロアリール基が縮合しているか又はヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくは置換Ｎ） を有していてもよいＣ2〜Ｃ7−アルキレン鎖を表し、 かつnは数値１、２、３又は４を表し、 Ａ： は式ＩＩ： （式中、 Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、アリール又は アリール−Ｃ1〜Ｃ3−アルキルを表し、 Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ7− シクロアルキル−ＣＨ2−を表し、ここで環中のＣＨ2基はＯ、Ｓ、ＮＲ6により 置換していてもよい、ビシクロアルキル−（ＣＨ2）0-1、アダマンチル−（ＣＨ2 ）0-1、（ＣＨ3）3Ｓｉ−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、アリール又はアリール−Ｃ1〜 Ｃ3−アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ3−アルキルを表 し、Ｒ4＝Ｈの場合、水素原子がＳＲ6、ＯＲ6、ＣＯ−ＯＲ6（Ｒ6＝水素、Ｃ1〜 Ｃ8−アルキル又はアリール−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）又はＣＯＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、Ｒ8 は同一又は異なっていてよく、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロア ルキルを表すか、一緒になってＣ3〜Ｃ6−アルキレン鎖を表す）により置換して いるＣ1〜Ｃ8−アルキル基を表すか、又は Ｒ4及びＲ5は一緒になって縮合アリール基を含有していてよいＣ2〜Ｃ6−アル キレン鎖を表す） のα−アミノ酸残基を表し、 Ｂ： は式ＩＩＩ （式中、ｍは数値２、３又は４を表し、かつ環の水素はヒドロキシ基又はＣ1 〜Ｃ3−アルキル基により置換していてもよく、ｍ＝３又は４の場合、環中のＣ Ｈ2基は酸素、硫黄、ＮＨ又はＮ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルにより置換していてもよ くかつ／又は２つの隣位水素原子が二重結合により又は縮合芳香族又は炭素原子 数４〜６のメチレン鎖により置換していてもよい） の環状α−アミノ酸残基を表し、 Ｄ： は式ＩＶ、Ｖ又はＶＩ： （式中、 Ｒ9 はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｒ15Ｏ、Ｒ15ＯＯＣ、Ｒ15ＯＣＨ2、Ｒ15Ｎ Ｈ、Ｒ15ＣＯＮＨ、Ｒ15 ＮＨ−ＣＯ、又はＲ15ＯＯＣＣＨ2Ｏを表し、ここでＲ15はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−ア ルキル、ベンジル又はフェニルを表し、 Ｒ10、Ｒ11 はＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＲ15Ｏを表し、この際Ｒ9及びＲ1 0 もしくはＲ11は一緒になって縮合したフェニレン環又は炭素原子数３〜５から なり、この内の炭素原子１又は２つが酸素原子により置換していてもよいアルキ レン鎖を形成していてもよく、 Ｒ12 はＨ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、 Ｒ13 はＣ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｒ15ＣＯ、Ｃ Ｆ3ＣＯ、Ｃ2Ｆ5ＣＯ、Ｒ15ＯＣＨ2、Ｒ15ＯＯＣ、Ｒ15ＯＣＨ2ＣＯ、Ｒ15ＯＯ ＣＣＯ又はＲ15ＮＨＣＯＣＯを表し、 Ｒ14 はＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｒ15Ｏ、Ｒ15Ｏ ＯＣ、Ｒ15ＯＣＨ2、Ｒ15ＮＨ、Ｒ15ＣＯＮＨ、Ｒ15ＮＨ−ＣＯ又はＲ15ＯＯＣ ＣＨ2Ｏを表し、かつ Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ はＣＨ又はＮを表すが、この際Ｗ、Ｘ、Ｙ又はＺの少なくと も１つの基はＮであり、かつＶＩ中の環は次の基：Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＯＨ、 Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、 Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ6（n＝１〜４）の１つ又は２つにより置換されていてよい ） の構造フラグメントを表す］のトロンビンインヒビター並びにその立体異性体及 び生理学的に認容性の酸との塩に関し、ここでアミジン基はモノ−又はジ−保護 された形で存在してよい。 概念“アリール”とは全て、環システム中に炭素原子６〜１０個を有するモノ 又はビシクロ芳香族基、例えばフェニル又はナフチルを表し、かつ同一又は異な っていてよい置換基３個までを有していてよい。 概念“ヘテロアリール”とは全て、Ｎ、Ｏ又はＳの様なヘテロ原子１又は２個 を含有していてよい五又は六員の芳香環を表し、この環にアリール環、例えばフ ェニル環が縮合していてよい。 概念“シクロアルキル”とは炭素原子３〜７個を有する飽和環式炭化水素基、 例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを表し、この際この環 はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルにより置換されて いてよい。 次の化合物群Ｉａ〜Ｉｇが有利である： この式中、置換基Ｒ及びフラグメントＡ及びＢは次の意味を有する： Ｒ1： ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ＣＦ3ＣＨ2、フェニル、ナフチル、フェニ ル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（特にベンジル及びフェネチル）、ナフチル−Ｃ1〜Ｃ4 −アルキル、ピリジル、イソキノリル、ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ4−モノ−もしくはジア ルキルアミノ、ピペリジニル。 Ａ： グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニル−もし くはシクロヘキシルグリシン、フェニル−もしくはシクロヘキシルアラニン、テ トラヒドロピラニルグリシン、テトラヒドロピラニルバリン、α−メチル−シク ロヘキシルアラニン、ジフェニル−もしくはジシクロヘキシルアラニン、この際 基中に存在するフェニル環は同一又は異なるＣ1〜Ｃ4−アルキル−、Ｏ−Ｃ1〜 Ｃ4−アルキル−、ＯＨ−、Ｆ−、Ｃｌ−又はＣＯＯＲ6−基３ 個までで置換されていてよい、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、 グルタミン、この際Ｎ−原子は所望の場合アルキル基１又は２個有していてよい か、又はＣ4〜Ｃ8−環の１部である、セリン、ホモセリン、トレオニン、この際 カルボキシル基もしくはヒドロキシル基はＣ1〜Ｃ8−アルキル基によりエステル 化又はエーテル化されていてよい。アミノ酸ＡはＤ−配置で存在するのが有利で ある。 Ｂ： フラグメントＢは特にＬ−配置で存在する。 Ｒ9： はＣｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｒ15Ｏ、Ｒ15ＯＯＣ、Ｒ15ＯＣＨ2、Ｒ15ＮＨ、 Ｒ15ＣＯＮＨ又はＲ15ＯＯＣＣＨ2Ｏを表し、この際Ｒ15はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アル キル、ベンジル又はフェニルを表し、 Ｒ10： はＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＲ15Ｏを表す。 特に有利であるのは置換基Ｒ及びフラグメントＡ及びＢが次の意味を有する： Ｒ1： ＨＯ、ＣＨ3、ＣＨ3−ＣＨ2、ＣＨ3−（ＣＨ2）3、ＣＦ3−ＣＨ2、フェ ニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、（ＣＨ3）2Ｎ、ＣＨ3−ＮＨ、ＮＨ2及 びピペリジニル、 Ａ： シクロヘキシルグリシン又はシクロヘキシルアラニン、テトラヒドロピラ ン−４−イル−グリシン、テトラヒドロピラン−４−イル−バリン、ジシクロヘ キシル−もしくはジフェニルアラニン又はフェニルアラニン、この際フェニル環 は同一又は異なるＣＨ3Ｏ、ＣＨ3、ＨＯ、Ｆ又はＣｌ−基３個までで置換されて いてよい、セリン、又はｔ−ブチルセリン。このアミノ酸は有利にＤ−配置で存 在する。 Ｂ： このフラグメントＢは有利にＬ−配置で存在する。 Ｒ9： Ｃｌ、ＣＨ3Ｏ又はＨＯ、 Ｒ10： Ｈ、ＣＨ3又はＣＨ3Ｏ。 この式中、置換基Ｒ1、フラグメントＡ及びＢ及びＸは次の意味を有する： Ｒ1： ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ＣＦ3ＣＨ2、フェニル、ナフチル、フェニ ル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（特にベンジル及びフェネチル）、ナフチル−Ｃ1〜Ｃ4 −アルキル、ピリジル、イソキノリル、ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ4−モノ−もしくはジア ルキルアミノ、ピペリジニル。 Ａ： グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニル−もし くはシクロヘキシルグリシン、フェニル−もしくはシクロヘキシルアラニン、テ トラヒドロピラニルグリシン、テトラヒドロピラニルバリン、ジフェニル−もし くはジシクロヘキシルアラニン、この際基中に存在するフェニル環は同一又は異 なるＣ1〜Ｃ4−アルキル−、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−、ＯＨ−、Ｆ−、Ｃｌ− 又はＣＯ ＯＲ6−基３個までで置換されていてよい、アスパラギン酸、グルタミン酸、ア スパラギン、グルタミン、この際Ｎ−原子は所望の場合アルキル基１又は２個有 していてよいか、又はＣ4〜Ｃ8−環の１部であってよい、セリン、ホモセリン、 トレオニン、この際カルボキシル基もしくはヒドロキシル基はＣ1〜Ｃ8−アルキ ル基によりエステル化又はエーテル化されていてよい。アミノ酸ＡはＤ−配置で 存在するのが有利である。 Ｂ： フラグメントＢは有利にＬ−配置で存在する。 Ｘ： ＣＨ又はＮ。 特に有利であるのは置換基Ｒ1及びフラグメントＡ及びＢ及びＸが次の意味を 有する： Ｒ1： ＨＯ、ＣＨ3、ＣＨ3−ＣＨ2、ＣＨ3−（ＣＨ2）3、ＣＦ3−ＣＨ2、フェ ニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、（ＣＨ3）2Ｎ、ＣＨ3−ＮＨ、ＮＨ2及 びピペリジニル、 Ａ： シクロヘキシルグリシン又はシクロヘキシルアラニン、テトラヒドロピラ ン−４−イル−グリシン、テトラヒドロピラン−４−イル−バリン、ジシクロヘ キシル−もしくはジフェニルアラニン又はフェニルアラニン、この際フェニル環 は同一又は異なるＣＨ3Ｏ、ＣＨ3、ＨＯ、Ｆ又はＣｌ−基３個までで置換されて いてよい、セリン、又はｔ−ブチルセリン。このアミノ酸は有利にＤ−配置で存 在する。 Ｂ： このフラグメントＢは有利にＬ−配置で存在する。 Ｘ： ＣＨ又はＮ、 又は 化合物Ｉｃ、Ｉｄ及びＩｅ中で置換基Ｒ1、フラグメントＡ及びＢ及びｘが次の 意味を有する： Ｒ1： ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ＣＦ3ＣＨ2、フェニル、ナフチル、フェニ ル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（特にベンジル及びフェネチル）、ナフチル−Ｃ1〜Ｃ4 −アルキル、ピリジル、イソキノリル、ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ4−モノ−もしくはジア ルキルアミノ、ピペリジニル。 Ａ： シクロヘキシルグリシン又はシクロヘキシルアラニン、テトラヒドロピラ ニルグリシン、テトラヒ ドロピラニルバリン、ジフェニル−もしくはジシクロヘキシルアラニン、群ＣＨ3 Ｏ、ＣＨ3、ＯＨ、Ｆ又はＣｌから選択された２又は３個の同一又は異なる基で 置換されたフェニルアラニン又はセリン又はｔ−ブチルセリン。アミノ酸ＡはＤ −配置で存在するのが有利である。 Ｂ： フラグメントＢは有利にＬ−配置で存在する。 Ｘ： ＣＨ又はＮ。 この式中、置換基Ｒ及びフラグメントＡ及びＢ及びＸは次の意味を有する： Ｒ1： ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ＣＦ3ＣＨ2、フェニル、ナフチル、フェニ ル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（特にベンジル及びフェネチル）、ナフチル−Ｃ1〜Ｃ4 −アルキル、ピリジル、イソキノリル、ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ4−モノ−もしくはジア ルキルアミノ、ピ ペリジニル。 Ａ： グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニル−もし くはシクロヘキシルグリシン、フェニル−もしくはシクロヘキシルアラニン、テ トラヒドロピラン−４−イル−グリシン、テトラヒドロピラン−４−イル−バリ ン、α−メチル−シクロヘキシルアラニン、ジフェニル−もしくはジシクロヘキ シルアラニン、この際基中に存在するフェニル環は同一又は異なるＣ1〜Ｃ4−ア ルキル−、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−、ＯＨ−、Ｆ−、Ｃｌ−又はＣＯＯＲ6− 基３個までで置換されていてよい、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギ ン、グルタミン、この際Ｎ−原子は所望の場合アルキル基１又は２個有していて よいか、又はＣ4〜Ｃ8−環の１部である、セリン、ホモセリン、トレオニン、こ の際カルボキシル基もしくはヒドロキシル基はＣ1〜Ｃ8−アルキル基によりエス テル化又はエーテル化されていてよい。このアミノ酸はＤ−配置で存在するのが 有利である。 Ｂ： フラグメントＢは特にＬ−配置で存在する。 Ｒ′： ＣＨ3又はＣＨ3Ｏ、 Ｘ： ＣＨ又はＮ。 次の物質を特に挙げることができる： 次の物質を有利に挙げることができる： 短縮の表： ４−ａｍｂ（Ｒ13）は次の構造を意味する： 更に、本発明の課題は式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸである、 ［式中、Ｒ1、Ａ、Ｂ及びＤは前記のものを表し、かつこの際式ＶＩＩＩ中及び 式Ｉ中においてアミジン官能基はモノ−又はジ−保護された形であってよい］。 この中間生成物は新規であり、化合物Ｉの製造のために使用することができ、か つセリンプロテアーゼインヒビターの合成のための重要な構成成分である。 式ＸＩの構造フラグメント： は新規であり、セリンプロテアーゼ−インヒビターの、特にトロンビン−インヒ ビターの構成成分として重要である。 式Ｉの化合物はその形で、又は生理学的に認容性の酸とのその塩の形で存在す ることができる。そのよう な酸の例は：塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸 、ギ酸、マレイン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、ヒドロキシコハク酸 、硫酸、グルタル酸、アスパラギン酸、焦性ブドウ酸、安息香酸、グルクロン酸 、蓚酸、アスコルビン酸及びアセチルグリシンである。 化合物Ｉ中のアミジン官能基はアミノ保護基によりモノ−又はジ−保護されて いてよい。保護基としては特にＣｂｚ−及びＢｏｃ基が好適である。同じことは 化合物VIII中のアミジン官能基に関しても該当する。 化合物Ｉはα−アミノ酸Ｈ−Ａ−ＯＨから、もしくはＮ−保護した環式アミノ 酸Ｂ−ＯＨから出発し、反応工程概略式：ＩもしくはＩＩに示すように製造する ことができる。 式Ｉ： 式II： 前記反応工程概略式において、Ｒ16＝Ｈ又はＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｒ17＝Ｃ1 〜Ｃ4−アルキル、有利にメチル又はｔ−ブチル、Ｒ18＝ＣＮ又は 及びＰは保護基、有利にｔ−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)又はベンジルオキシカ ルボニル（Ｃｂｚ）を表す。 選択的に、保護アミノ酸Ｐ−Ａ−ＯＨ及びＨ−Ｂ−ＯＲ17を結合させジペプチ ドＰ−Ａ−Ｂ−ＯＲ17とし、引き続きＰの脱離後、Ｒ1ＳＯ2Ｃｌと、もしくはＲ17 の脱離後、式ＶＩＩもしくはＶＩＩＩの化合物と反 応させるが、この際反応順序は任意である。 Ｒ1−ＳＯ2-Ａ−ＯＨを直接 Ｈ−Ｂ−ＮＨ−Ｄ−Ｒ18 と結合させ、最終生成物Ｉもしくは中間生成物ＶＩＩもしくはＩＸにすることも できる。 前記一連の反応において、アミジン含有中間生成物を保護した形で使用する場 合、この保護基を最終工程で脱離する。 Ｒ18がアミドである場合、 Ｐ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｄ−ＣＯＮＨ2 もしくは Ｒ1−ＳＯ2−Ａ−Ｂ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｄ−ＣＯＮＨ2 に結合した後で、ニトリルに、かつ更にこれからアミジンに変換させることがで きる。 必要な結合反応はペプチド化学の標準条件に従って実施する（M．Bodansky，A ．Bodansky ”The Practice of Peptide Synthesis”，Springer Verlag，1084 参照）。 Ｂｏｃ−保護基をＨＣｌ／ジオキサン又はＣＦ3ＣＯＯＨ／塩化メチレンで、 Ｃｂｚ−保護基を水素添加分解で、又はＨＦで脱離する。エステル官能基の加水 分解はＮａＯＨ又はＬｉＯＨで、アルコール溶剤、例えばメタノール又はエタノ ール中で実施する。ｔ−ブチルエステルは酸、例えばＣＦ3ＣＯＯＨで加水分解 する。 有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピル エチルアミンの存在下での塩化スルホニルＲ1−ＳＯ2Ｃｌとの反応は有機溶剤、 例えばＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ又はＤＭＦ中で実施する。遊離カルボン酸官能基の場 合、アルカリ金属水酸化物水溶液又はアルカリ金属炭酸塩水溶液の存在下に反応 させる。 ニトリル前工程物からアミジンの製造は古典的なピンナー−合成法（R.Roger 及びD.G.Neilson，Chem.Rev.1961,61,179）により、又は有利に中間体としてイ ミノ−チオエステル塩を介して経過する改良ピンナー合成法(H．Vieweg等，Phar mazie 1984,39,226)により実施する。シアノ基へのヒドロキシルアミンの付加に より獲得可能なＮ−ヒドロキシアミジンをラネーＮｉもしくはＰｄ／Ｃを用いて アルコール溶剤中で接触的水素添加することにより同様にアミジンに導く（B.J. Broughton等，J.Med.Chem.1975,18,1117）。 新規化合物はトロンビン由来の血栓塞栓形成症状、例えば深部の静脈血栓症、 肺塞栓症、心筋梗塞又は脳梗塞及び不安定なアンギナの治療及び予防に、更に伝 染性血管内凝固（ＤＩＣ）の治療にも使用することができる。更に、この新規化 合物は、再潅流時間の短縮及び再閉塞の延長のために、血栓溶解剤、例えばスト レプトキナーゼ、ウロキナーゼ、ｔ−ＰＡ、ＡＰＳＡＣ及び他のプラスミノーゲ ン活性化剤との組合せ治療 にも好適である。 その他の適用領域は経皮経腔冠動脈血管形成術後の、トロンビン由来の早期再 閉塞及び後期再狭窄の阻止、トロンビン誘発の平滑筋増殖の阻止、ＣＮＳ中での 活性トロンビンの累積（例えば、アルツハイマー症）の阻止、制癌、及び腫瘍細 胞の癒着及び転移に導く機構の阻止である。この化合物の特別な利点はこれが経 口投与後にも有効であることにある。 本発明による化合物は常法で経口又は非経口（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内 、直腸内）投与することができる。投与は蒸気又はスプレーで鼻腔−咽頭腔を介 して行うこともできる。 投与量は患者の年齢、状態及び体重に、並びに投与形に依存する。一般に、一 人当たり日有効用量は経口投与において約１０〜２０００ｍｇの間であり、非経 口投与においては約１〜２００ｍｇである。この投与量を１日に２〜４回でのそ れぞれ部分投与量で又はデポー型で１日に１回投与することもできる。 新規化合物は常用の調剤適用形で固体又は液体で、例えば、錠剤、フィルムコ ーチング錠剤、カプセル、粉末、顆粒、糖衣丸、坐剤、溶液、軟膏、クリーム又 はスプレーとして、使用することができる。これは常法で製造することができる 。この目的のためにこの作用物質を常用の調剤用助剤、例えば錠剤結合剤、充填 剤、保存剤、錠剤用崩壊剤、流動調節剤、可塑化剤、 湿潤剤、分散化剤、乳化剤、溶剤、遅延化剤、抗酸化剤及び／又は噴射剤ととも に加工することができる（H.Sucker 等:Pharmazeutische Technologie,Thieme-V erlag,Stuttgart,1978参照）。このようにして得られた投与剤形は通常作用物質 を０.１〜９９重量％の量で含有する。 実施例 １ Ｎ−メチルスルホニル−（Ｄ）−フェニルアラニル−プロリン−（２−メトキ シ−４−アミジノ）−ベンジルアミド−アセテート （ａ） ３−ニトロ−４−メチル−ベンゾニトリル 発煙硝酸１１に−１０℃で９０分かけて４−メチルベンゾニトリル３９９ｇ（ ２.５６モル）を加えた。添加１時間後に、この混合物を氷水２.５ｌ中に注ぎ、 この際固体が沈殿し、これを吸引濾過器を介して分離し、かつ水でｐＨ中性まで 洗浄した。収量は３６３ｇ（８８％）であった。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；ｐｐ ｍでのδ値）：８.３（ｄ、１Ｈ）；７.８（ｄｄ、１Ｈ）；７.５（ｄｄ、１Ｈ ）；２.７（ｓ、３Ｈ）。 （ｂ） ３−アミノ−４−メチル−ベンゾニトリル ３−ニトロ−４−メチル−ベンゾニトリル１２０ｇをＥｔＯＨ１.２ｌ中に懸 濁させ、かつＰｄ／Ｃ（１０％）７ｇの存在下に水素５０ｌで室温で水素添加し た。触媒の分離後、この溶剤を留去した。純粋な生成物９５ｇが得られた（９７ ％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ ＳＯ−ｄ6；ｐｐｍでのδ値）：７.１（ｄｄ、１Ｈ）；６.９０（ｄ、１Ｈ）； ６.８５（ｄｄ、１Ｈ）；５.３５（ｓ、２Ｈ、ＮＨ2）；２.１５（ｓ、３Ｈ）。 （ｃ） ３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾニトリル ６Ｎ ＨＣｌ １.８１中の３−アミノ−４−メチル−ベンゾニトリル８５ｇ（ ０.７２モル）に０〜５℃で０.５時間かけて水２１７ｍｌ中のＮａＮＯ2４９.２ ｇ（０.７２モル）の溶液を滴加した。引き続き、更に０〜５℃で３０分、かつ 更に沸点で１時間撹拌した。この溶液を冷却した後、この生成物を酢酸エステル と合し、これから氷冷５Ｎ ＮａＯＨでフェノレートの形で抽出した。次いで、 この水相を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、かつこの生成物を酢酸エステルで 抽出した。４１ｇ（４３％）が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；ｐｐｍ でのδ値）：１０.３（ｓ、ＯＨ）；７.２５（ｄｄ、１Ｈ）；７.１５（ｄ、１ Ｈ）；７.１（ｄｄ、１Ｈ）；２.２０（ｓ、３Ｈ）。 （ｄ） ３−メトキシ−４−メチル−ベンゾニトリル ＤＭＦ３０ｍｌ中に溶かした３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾニトリル１ ５ｇ（０.１１モル）をＮａＨ０.１１モル及びＤＭＦ３０ｍｌからなる懸濁液に 滴加し、Ｈ2−発生が観察されなくなるまで撹拌した。次いで、ヨウ化メチル１ ０.６ｍｌ（０.１７モル ）を滴加し、室温で１時間撹拌した。この溶液を氷水上に注ぎ、かつこの生成物 をエーテル／酢酸エステル７：１で抽出した。溶剤を留去した後、生成物がゆっ くりと結晶化し始めた。生成物１４.８ｇ（８９％）が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ3；ｐｐｍでのδ値）：７.２（ｍ、２Ｈ）；７.０２（ｓ、１Ｈ）；３. ８５（ｓ、３Ｈ）；２.２５（ｓ、３Ｈ）。 （ｅ） ４−ブロムメチル−３−メトキシ−ベンゾニトリル ３−メトキシ−４−メチル−ベンゾニトリル１４.７ｇ（０.１モル）を１,２ −ジクロロエタン２１０ｍｌ中に溶かし、触媒量のアゾビスイソブチロニトリル の存在下にＮＢＳ１９.１ｇ（０.１１モル）で少量づつ１時間かけて、８２℃で 臭素化し、かつ添加終了後更に８２℃で３０分撹拌した。ｎ−ヘプタンの添加後 、沈殿したスクシンイミドを分離除去し、かつ溶剤を留去した。収量は１８.５ ｇ（８２％）であった。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；ｐｐｍでのδ値）：７. ６０（ｄｄ、１Ｈ）；７.５０（ｄ、１Ｈ）；７.４０（ｄｄ、１Ｈ）；４.６８ （ｓ、２Ｈ）；３.９６ （ｓ、３Ｈ）。 （ｆ） ４−フタルイミドメチル−３−メトキシ−ベンゾニトリル ＤＭＦ１２５ｍｌ中に溶かした４−ブロムメチル−３−メトキシ−ベンゾニト リル２４.４ｇ（１０８モ ル）及びカリウムフタルイミド２０.０ｇを室温で２４時間及びその後５０℃で １時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、この際生成物が固体物質として沈殿し た。２１.５ｇが得られた（６８％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；ｐｐｍで のδ値）：７.９（ｍ、４Ｈ）；７.５（ｄ、１Ｈ）；７.３５〜７.２５（ｍ、２ Ｈ）；７.７８（ｓ、２Ｈ）；３.９２（ｓ、３Ｈ）。 （ｇ） ４−アミノメチル−３−メトキシ−ベンゾニトリル ＴＨＦ２９０ｍｌ中に溶かした４−フタルイミドメチル−３−メトキシ−ベン ゾニトリル２１.２ｇ（７３ミリモル）にヒドラジンヒドレート１０.６ｍｌを添 加し、かつ室温で２０時間撹拌した。次いで、２Ｎ ＨＣｌ１８０ｍｌを滴加し 、かつ１.５時間後に溶剤を完全に留去した。残分を、ＭＴＢＥ中に取り込み、 １Ｎ ＨＣｌで抽出し、２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９〜１０に調節し、塩化メチレンで 抽出した。生成物８ｇ（６８％）が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；ｐ ｐｍでのδ値）：７.５５（ｄｄ、１Ｈ）；７.４０（ｄｄ、１Ｈ）；７.３７（ ｄ、１Ｈ）；３.８５（ｓ、３Ｈ）；３.７０（ｓ、２Ｈ）；２.５〜１.６（ＮＨ2 ）。 （ｈ） Ｂｏｃ−プロリン−（４−シアノ−２−メトキシ）−ベンジルアミド ＴＨＦ８０ｍｌ中に溶かしたＢｏｃ−プロリン１６ .０ｇ（５０ミリモル）を塩化メチレン中のヒドロキシスクシンイミド５.７ｇ及 びＤＣＣ１０.２ｇとともに０℃で３０分撹拌した。引き続きＴＨＦ５０ｍｌ中 に溶かした４−アミノメチル−３−メトキシ−ベンゾールニトリル８.０ｇ（５ ０ミリモル）を０℃で滴加し、かつ室温で２０時間撹拌した。固体を濾別し、こ の濾液に同容量の酢酸エステルを加え、かつ冷ＮａＨＳＯ4５％溶液並びに飽和 ＮａＣｌ溶液で洗浄した。生成物１１.５ｇ（６５％）が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6；ｐｐｍでのδ値）：８.３８（ｍ、ＮＨ）；７.５０〜７.３５ （ｍ、３Ｈ）；４.４０〜４.０５（ｍ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ2−Ａｒ／Ｎ−ＣＨ−Ｃ Ｏ）；３.８７（ｓ、ＯＣＨ3）；３.５０〜３.２５（ｍ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ2）； ２.２５〜２.００（ｍ、１Ｈ）；１.９０〜０.６５（ｍ、３Ｈ）；１.４０及び １.３０（２ｓ、９Ｈ）。 （ｉ） プロリン−（２−メトキシ−４−シアノ）−ベンジルアミド Ｂｏｃ−プロリン−（２−メトキシ−４−シアノ）−ベンジルアミド１１.４ ｇ（３１.７ミリモル）を塩化メチレン１３０ｍｌ中に溶かし、かつ０〜５℃で ＨＣｌで飽和させた。２時間後Ｂｏｃ−基は完全に脱離した。この溶剤を真空中 で除去し、かつ生成物を更に精製することなく後続の反応に使用した。1Ｈ−Ｎ ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；ｐｐｍでのδ値）：１０.２５（ ｓ、１Ｈ）；８.６０（ｓ、１Ｈ）；７.５０（ｄ、１Ｈ）；７.４２（ｄｄ、１ Ｈ）；７.３９（ｄ、１Ｈ）；４.４０〜４.２０（ｍ、３Ｈ）；３.８８（ｓ、３ Ｈ）；３.２０（ｍ、２Ｈ）；２.３５（ｍ、１Ｈ）；２.００〜１.８０（ｍ、３ Ｈ）。 （ｊ） Ｂｏｃ−（Ｄ）−（４−メトキシ）−フェニルアラニル−プロリン−（ ２−メトキシ−４−シアノ）−ベンジルアミド Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−（４−ＯＭｅ）−ＯＨ１.５５ｇ（５.２５ミリモル ）；ジイソプロピルエチルアミン３.９ｍｌ及びプロリン−（２−メトキシ−４ −シアノ）−ベンジルアミド−ヒドロクロリド１.５５ｇ（５.２５ミリモル）に 塩化メチレン３５ｍｌ中のプロパン−ホスホン酸無水物（酢酸エステル中５０％ 品）４.４ｍｌ（５.９ミリモル）を−５℃で混合し、０℃で１時間撹拌した。こ の反応混合物を順次１Ｎ ＮａＯＨ、１Ｎ ＨＣｌ及び飽和食塩水で洗浄し、かつ Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶剤を留去した後、固体物質２.４ｇが残留した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；ｐｐｍでのδ値）：８.２７及び７.８７（ｔ、２ Ｈ）；７.４２（１Ｈ）；７.３５（ｍ、３Ｈ）；７.１５（ｄ、２Ｈ）；６.８５ （ｄ、２Ｈ）；７.００＋６.７０（２ｄ、１Ｈ）；４.４０〜４.１０（ｍ、４Ｈ ）；３.８５（ｓ、３Ｈ）；３.７０（ｓ、３Ｈ）；３.０５〜２.５５（ｍ、４Ｈ ）；１.９５〜１.５５ （ｍ、４Ｈ）；１.２（ｓ、９Ｈ）。 （ｋ） （Ｄ）−（４−メトキシ）−フェニルアラニル−プロリン−（２−メト キシ−４−アミジノ）−ベンジルアミド−ジヒドロクロリド ニトリルを公知法により（ＤＥ ４１２１９４７）チオアミドの工程を介して アミジンに変換した。ニトリルから出発し、チオアミド２.２ｇが得られた。1Ｈ −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；ｐｐｍでのδ値）：９.８５（ｓ、１Ｈ）；９.４５ （ｓ、１Ｈ）；８.６５／７.８５（２ｔ、１Ｈ）；７.５５〜６.６５（ｍ、７Ｈ 、Ａｒ−Ｈ）；４.４０〜４.１０（ｍ、４Ｈ）；３.８６／３.８５（２ｓ、３Ｈ ）；３.７１／３.７０（２ｓ、３Ｈ）；３.０５〜２.６０（ｍ、４Ｈ）；２.１ ０〜１.５５（ｍ、４Ｈ）；１.３５〜１.１０（ｓ、９Ｈ）。 チオアミド２.２ｇから出発しヨウ化メチル及びアンモニア・メタノール溶液 と反応させ、シリカゲルを介してのカラムクロマトグラフィー精製の後（溶離剤 ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）、ヨウ化水素酸塩としてアミジン１.７ｇが得られ た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；ｐｐｍでのδ値）：９.２８（ｓ、２Ｈ）； ８.８７（ｓ、２Ｈ）；８.７５／７.９５（ｓｔ、１Ｈ）；７.４０〜６.６５（ ｍ、７Ｈ、Ａｒ−Ｈ）；４.４５〜４.１０（ｍ、４Ｈ）；３.９０（ｓ、３Ｈ） ；３.７０（ｓ、３Ｈ）；３.７〜３.４／３.０〜２. ６（ｍ、４Ｈ）；１.９５〜１.５５（ｍ、４Ｈ）；１.３０／１.２２（２ｓ、９ Ｈ）。 アミジン・ヒドロヨージドをイオン交換体ＩＲＡ４２０を介してアミジン・ヒ ドロクロリドに変換し、次いで塩化メチレン５０ｍｌ中に溶かし、かつ０〜５℃ でＨＣｌで飽和した。１時間撹拌した後、この溶剤を留去した。ジヒドロクロリ ドとしてアミジン１.０ｇが得られた。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ+）＝４５３。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；ｐｐｍでのδ値）：９.５０（ｓ（幅広）、２ Ｈ）；９.２５（ｓ（幅広）、２Ｈ）；８.８５〜８.６５（幅広シグナル、３Ｈ ）；７.４０（ｓ、１Ｈ）；７.３５（ｄ、１Ｈ）；７.３０（ｄ、１Ｈ）；７.１ ５（ｄ、２Ｈ）、６.９０（ｄ、２Ｈ）、４.３５〜４.１０（ｍ、４Ｈ）；３.８ ５（ｓ、３Ｈ）；３.７５（ｓ、３Ｈ）；３.７５〜３.５５（ｍ、２Ｈ）；３.２ ０〜２.８０（ｍ、２Ｈ）；１.９０〜１.４０（ｍ、４Ｈ）。 （ｌ） Ｎ−メチルスルホニル−（Ｄ）−（４−メトキシ）−フェニルアラニル −プロリン−（２−メトキシ−４−アミジノ）ベンジルアミド−アセテート ピリジン２０ｍｌ中の前記アミジノ−ヒドロクロリド０.９ｇ（２ミリモル） の溶液に０℃でメタンスルホン酸クロリド０.２３ｇ（２ミリモル）を加え、か つ室温で一夜撹拌した。溶剤を留去した後、残分をカラムクロマトグラフィーに より精製した（溶離剤：Ｃ Ｈ2Ｃｌ2／メタノール／５０％酢酸、４５／５／１.５）。単一なフラクション の溶離液を蒸留し、最終段階でトルエンを添加し、かつ残分を凍結乾燥した。ア セテート０.５ｇが白色の非晶質粉末として得られた。ＦＡＢ−ＭＳ：５３１（ Ｍ+）。 実施例２ Ｎ−メチルスルホニル−（Ｄ）−フェニルアラニル−プロリン−（α−メチル −４−アミジノ）−ベンジルアミド （ａ） Ｎ−（ｐ−シアノベンジル）−ベンゾフェノンイミン アセトニトリル４５０ｍｌ中の９７％ベンゾフェノンイミン１５０ｇ（０.８ モル）及びｐ−シアノ−ベンジルブロミド１４４.８ｇ（０.７４モル）の溶液に 無水Ｋ2ＣＯ3２７０ｇ（２.０モル）を加え、室温で６時間撹拌した。無機塩を 吸引濾過した後、溶剤を十分に留去し、残分に水３００ｍｌを混合し、かつ複数 回酢酸エステルで抽出した。この有機相を水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥 し、かつ蒸発乾固した。エーテルで浸漬すると白色結晶１８０ｇ、融点１０１〜 １０２℃が得られた。 （ｂ） １−（４−シアノフェニル）エチルアミン ジイソプロピルアミン８.１５ｇ（０.０８モル）及びヘキサン中のブチルリチ ウムの１５％溶液４８.３ｍｌ（０.０８モル）から製造したリチウムジイソプ ロピルアミドの無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の溶液に、−７０℃でＮ− （ｐ−シアノベンジル）−ベンゾフェノンイミン２０.７ｇ（０.０７モル）を滴 加し、１５分間後撹拌した。その後ヨウ化メチル９.９４ｇ（０.０７モル）を滴 加し、かつ反応混合物の温度を室温に上昇させた。水１００ｍｌを添加した後エ ーテルで複数回抽出し、このエーテル相を５％クエン酸溶液、５％ＮａＨＣＯ3 −溶液及び水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、かつエーテルを留去した。残分 をテトラヒドロフラン１５０ｍｌ中に溶かし、１Ｎ ＨＣｌ １００ｍｌを加え、 かつ室温で一夜撹拌した。この反応混合物から真空でテトラヒドロフランを留去 し、残留酸相をベンゾフェノンを除去するためにエーテルで複数回抽出し、引き 続き酸相をＫ2ＣＯ3−水溶液で氷冷下にアルカリ性とし、この油状塩基を塩化メ チレンで抽出した。この抽出物をＫ2ＣＯ3上で乾燥させた。塩化メチレンを留去 した後、黄色油状物質９.７ｇ（９５％）が残留し、これを更に精製することな く次の反応に使用した。 （ｃ） Ｂｏｃ−（Ｄ）−フェニルアラニル−プロリン−（α−メチル−４−シ アノ）−ベンジルアミド 塩化メチレン１５０ｍｌ中の１−（４−シアノフェニル）−エチルアミン３. ６５ｇ（２５ミリモル）及びＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ ９.１ｇ（２５ ミリモル）の溶液に−５℃でジイソプロピルアミン１ ６.２ｇ及びプロパン−ホスホン酸無水物（酢酸エステル中５０％溶液）２２ｍ ｌ（３０ミリモル）を滴加した。２時間後撹拌し、この際温度を−５℃から２０ ℃に上昇させた。有機相を水、５％炭酸水素ナトリウム溶液及び５％クエン酸溶 液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、かつ蒸発乾固した。僅かに帯黄色の結晶 性残分が得られ、これを更に精製することなく次の反応に使用した。 （ｄ） （Ｄ）−フェニルアラニル−プロリン−（α−メチル−４−アミジノ） −ベンジルアミド−ジヒドロクロリド 前記化合物４.１ｇ及びトリエチルアミン４ｍｌをピリジン４０ｍｌ中に溶か し、０℃でＨ2Ｓで飽和し、かつ室温で一夜放置した。ＴＬＣ−検査（ＣＨ2Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ、９／１）によれば、チオアミドへの反応は完結した。単離のため に、ピリジンを真空中で十分に留去し、残分を酢酸エステル２５０ｍｌ中に取り 込み、かつ食塩溶液、５％のクエン酸溶液及びＮａＨＣＯ3−溶液で洗浄した。 乾燥させ、溶剤を留去した後、純粋な結晶チオアミド４.１ｇが得られた。この チオアミドをアセトン１５０ｍｌ中に溶かしヨウ化メチル７ｍｌを添加後室温で ６時間放置した。溶剤を留去した後、非晶質残分を乾燥エーテルと共に撹拌抽出 し、引き続き乾燥させた。このＳ−メチル−チオイミド酸メチルエステル−ヒド ロクロリドをエタノー ル５０ｍｌ中に溶かし、１０％酢酸アンモニウム１５ｍｌを混合し、かつ６０℃ に３時間加温した。単離のためには、この溶剤を留去し、残分をＣＨ2Ｃｌ2１０ ０ｍｌ中に溶かし、不溶の成分を濾別し、引き続きＣＨ2Ｃｌ2を留去した。酢酸 エステル−ジエチルエーテル混合物での浸漬により、この中に溶ける不純物を分 離した。残留したヨージド−アセテート−混合塩をアセトン／水（３／２）中に 溶かし、ＩＲＡ−アセテート−イオン交換体により純粋なアセテートとし、かつ 引き続き凍結乾燥した。融点１１０〜１１５℃の白色粉末が単離された。 前記化合物をＣＨ2Ｃｌ2７０ｍｌ中に溶かし、かつＨＣｌ−飽和酢酸エステル ８０ｍｌを混合した。短時間後、沈殿物が析出し、これはエーテルの添加により 完結した。この沈殿を吸引濾過し、エーテルでＨＣｌ不含になるまで洗浄し、か つ真空中で乾燥させた。白色結晶、融点１９０−１９５℃が得られた。ＦＡＢ− ＭＳ：４０７（Ｍ+）。 （ｅ） Ｎ−メチルスルホニル−（Ｄ）−フェニルアラニル−プロリン−（α− メチル−４−アミジノ）−ベンジルアミド−アセテート １ｅと同様にして表題化合物が白色非晶質粉末として得られた。ＦＡＢ−ＭＳ ：４８５（Ｍ+）。 実施例３ Ｎ−メチルスルホニル−（Ｄ）−シクロヘキシルア ラニル−プロリン−（２−メトキシ−４−アミジノ）−ベンジルアミド Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−ＯＨ １.７０ｇ（６.２６ミリモル）をプロリン− （２−メトキシ−４−シアノ）−ベンジルアミド−ヒドロクロリド１.８５ｇ（ ６.２６ミリモル）（実施例１ｉ）と共に実施例１ｊと同様にして縮合し、Ｂｏ ｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−（２−ＭｅＯ−４−ＣＮ）−ベンジルアミド２. ７ｇとし、引き続きＢｏｃ−保護基をＤＣＭ中でＨＣｌ−ガスで脱離した。 Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−（２−ＭｅＯ−４−ＣＮ）−ベンジルアミド− ヒドロクロリド２.０ｇ（４.４５ミリモル）をＤＣＭ４０ｍｌ及びジイソプロピ ルエチルアミン８.９ミリモル中で０℃でメチルスルホニルクロリド０.７ｍｌと 反応させ、相応するスルホンアミド２.０ｇとした。 このニトリルを公知法により（ＤＥ４１２１９４７）チオアミドの工程を介し てアミジンに変換した。アミジン−ヒドロクロリドをアミジン−ヒドロアセテー トに交換することにより（実施例４ｂを参照）、Ｍｅ−ＳＯ2−（Ｄ）−Ｃｈａ −Ｐｒｏ−（２−メトキシ−４−アミジノ）−ベンジルアミド０.８ｇが得られ 、これを実施例１１と同様にして、カラムクロマトグラフィーにより精製した。 ＦＡＢ−ＭＳ： Ｍ＋Ｈ）+＝４９６。 実施例４ Ｎ−メチルスルホニル−（Ｄ,Ｌ）−ジフェニルアラニル−プロリン−（２− メトキシ−４−アミジノ）−ベンジルアミド （ａ） Ｂｏｃ−（Ｄ,Ｌ）−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−（２−ＭｅＯ−４−ＣＮ）−ベ ンジルアミド Ｂｏｃ−（Ｄ,Ｌ）−Ｄｐａ−ＯＨ６.０ｇ（１７.６ミリモル）及びＨ−Ｐｒ ｏ−（２−ＭｅＯ−４−ＣＮ）−ベンジルアミドヒドロクロリド５.２ｇ（１７. ６ミリモル）を実施例１ｊと同様にして反応させ、かつ引き続きシリカゲルを介 してカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／４.５％Ｍｅ ＯＨ）。生成物５.６ｇが得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；ｐｐｍでのδ値）：８.４５及び７.９５（１Ｈ、 ＮＨ、（２つのジアステレオマーもしくは回転異性体））；７.５〜６.９（１４ Ｈ）；５.３５〜４.９５（ｍ、１Ｈ）；４.５〜４.１（３Ｈ）；４.０〜３.０（ ３Ｈ）；３.９０及び３.８５（ｓ、３Ｈ（２つのジアステレオマー））；２.１ 〜１.１（１３Ｈ）。 （ｂ） Ｍｅ−ＳＯ2−（Ｄ,Ｌ）−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−（２−ＭｅＯ−４−アミジ ノ）−ベンジルアミド Ｂｏｃ−保護化合物（実施例４ａ）３.５５ｇ（６.０ミリモル）をＤＣＭ３０ ｍｌ中でＨＣｌガスで切断し、Ｈ−（Ｄ,Ｌ）−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−（２−ＭｅＯ −４−ＣＮ）−ベンジルアミドヒドロクロリド３.１ｇとし、このヒドロクロリ ドの１.５ｇ（２.９ミリモル）をＤＣＭ３０ｍｌ及びジイソプロピルエチレンア ミン１.１ｍｌ中で０℃でメチルスルホニルクロリド０.２４ｍｌと共に２時間撹 拌した。この有機相を０.５Ｎ ＨＣｌ、水及び飽和ＮａＣｌ−溶液で洗浄し、次 いで乾燥させ、かつ生成物をシリカゲルを介してカラムクロマトグラフィーによ り（溶離剤：ＤＣＭ／５％ＭｅＯＨ）精製した。Ｍｅ−ＳＯ2−（Ｄ,Ｌ）−Ｄｐ ａ−Ｐｒｏ−（２−ＭｅＯ−４−ＣＮ）−ベンジルアミド１.１５ｇが得られた 。このニトリル１.１５ｇ（２.１ミリモル）を公知法（ＤＥ４１２１９４７）に よりチオアミドの工程を介してアミジンに変換した。チオアミド１.３ｇ及びア ミジンヒドロクロリド０.９５ｇが得られ、このアミジンヒドロクロリドをイオ ン交換体（ＩＲＡ４２０）を介してアミジンヒドロアセテートに変換した。Ｍｅ −ＳＯ2−（Ｄ,Ｌ）−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−（２−ＭｅＯ−４−アミジノ）−ベンジ ルアミド−ヒドロアセテート（ＨＰＬＣ−純度９５％）０.７７ｇが得られた； ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝５７８。 実施例５ Ｎ−メチルスルホニル−（Ｄ）−フェニルアラニル−プロリン−（６−アミジ ノ）−３−ピコリル−アミド−アセテート （ａ） ２−シアノ−５−（アジドメチル）ピリジン 塩化メチレン２００ｍｌ中の２−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン （ＷＯ８３／０１４４６）８.８ｇ（０.０７モル）及びトリエチルアミン６.９ ｇの溶液に室温で塩化メチレン２０ｍｌ中に溶かしたトリフルオロ酢酸無水物１ ４.５ｇ（０.０７モル）を滴加し、かつ引き続き２時間後撹拌した。塩化メチレ ンの留去後、残分をトルエン５０ｍｌ及びジメチルスルホキシド５０ｍｌの混合 物中にとかし、ナトリウムアジド１１.２ｇ（０.１７モル）及びテトラブチルア ンモニウムブロミド０.７ｇを加え、かつ室温で一夜後撹拌した。 反応混合物を水３００ｍｌ中に注ぎ、かつ複数回エーテルで抽出した。Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥し、かつエーテルを留去した後、帯黄色結晶６.８ｇが残留し、更に 精製することなしに後続の反応に使用した。 （ｂ） ２−シアノ−５−（アミノメチル）ピリジン （ａ）により得られた化合物をテトラヒドロフラン４５ｍｌ及び水１.２ｍｌ 中に溶かし、撹拌下に少量宛トリフェニルホスフィン１１.２ｇを混合した。こ の反応混合物を一夜室温で放置した。溶剤の留去後、残分をエーテル１００ｍｌ 中に取り込み、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを吸引濾過し、かつこ の濾液をエーテル性塩酸でｐＨ２に調節した。沈殿したヒドロクロリドを吸引濾 過し、エーテルで洗浄し、 かつ順次トルエン及び熱イソプロパノールで浸漬した。ヒドロクロリド４.７ｇ （４０％）が単離された、融点：２５３〜２５６℃（分解）。 （ｃ） Ｂｏｃ−（Ｄ）−フェニルアラニル−プロリン−（６−シアノ）-３− ピコリルアミド ＣＨ2Ｃｌ2７０ｍｌ中の２−シアノ−５−（アミノメチル）ピリジン２.１１ ｇ（１２.５ミリモル）及びＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ４.５ｇ（１２. ５ミリモル）の溶液に−５℃でジイソプロピルエチルアミン８.１２ｇ及び引き 続きプロパン−ホスホン酸無水物（酢酸エステル中５０％溶液）１１ｍｌ（１５ ミリモル）を滴加した。次いで、２時間後撹拌し、この際−５℃の温度を２０℃ に上昇させた。この有機相を、水、５％炭酸水素ナトリウム溶液及び５％クエン 酸溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、かつ蒸発乾固した。僅かに、帯黄色の 結晶性残分、融点１６７〜１７０℃が得られ、これを更に精製することなく後続 反応に使用した。 （ｄ） Ｎ−メチルスルホニル−（Ｄ）−フェニルアラニル−プロリン−（６− アミジノ）−３−ピコリルアミド−アセテート 前記化合物をイソプロパノール１００ｍｌ中に溶かし、イソプロパノール２０ ｍｌ中のＨＣｌ２.３ｇの溶液と混合し、５０℃に５時間加温し、この際脱保護 化合物のヒドロクロリドが析出した。これを吸引濾過 し、冷イソプロパノールでＨＣｌ不含になるまで洗浄した。前記ヒドロクロリド ２.５ｇ（６.５ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2５０ｍｌ中に懸濁させた。トリエチルア ミン１.３５ｇ（１３.５ミリモル）の添加後、溶液が生じ、この溶液中にＣＨ2 Ｃｌ2１０ｍｌ中に溶かしたメタンスルホン酸クロリド０.７ｇ（６.１ミリモル ）を０〜５℃で滴加した。この反応混合物を室温で５時間後撹拌し、かつ引き続 き水、５％クエン酸溶液及び５％ＮａＨＣＯ3−溶液で振出した。Ｎａ2ＳＯ4上 で乾燥し、かつ溶剤を留去した後、粘度の高い油状残分を酢酸エステル／エーテ ル混合物（１：１）から結晶化した。前記化合物４.１ｇ及びトリエチルアミン ４ｍｌをピリジン４０ｍｌ中に溶かし、０℃でＨ2Ｓで飽和し、室温で一夜放置 した。ＴＬＣ−検査（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９／１）によれば、チオアミドへ の変換は完結した。単離のために、ピリジンを真空中で十分に留去し、残分を酢 酸エステル２５０ｍｌ中に取り込み、かつ食塩水、５％のクエン酸溶液及びＮａ ＨＣＯ3溶液で洗浄した。乾燥させ、かつ溶剤を留去した後、純粋な結晶チオア ミド４.１ｇが得られた。このチオアミドをアセトン１５０ｍｌ中に溶かし、か つ室温で、ヨウ化メチル７ｍｌを添加した後、６時間放置した。溶剤を留去した 後、非晶質残分が得られ、これを乾燥エーテルで撹拌抽出し、かつ引き続き乾燥 した。このＳ−メチル−チオイミド酸メチルエステル−ヒドロヨージドをエタノ ール５０ｍｌ中に溶かし、１０％酢酸アンモニウム溶液１５ｍｌを添加し、かつ ６０℃に３時間加温した。単離のためにこの溶剤を留去し、残分をＣＨ2Ｃｌ2１ ００ｍｌ中に溶かし、不溶性成分を濾別し、かつ引き続きＣＨ2Ｃｌ2を留去した 。酢酸エステル−ジエチルエーテル混合物で浸漬することにより、この中に溶け る不純物を分離した。残留したヨージド−アセテート−混合塩をアセトン／水（ ３／２）中に溶かし、かつＩＲＡ−アセテート−イオン交換体により、純粋なア セテートとし、引き続き凍結乾燥した。白色非晶質粉末、融点１２８〜１３７℃ 、ＦＡＢ−ＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ+）、が単離された。 実施例６ Ｎ−メチルスルホニル−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−プロリン−（６− アミジノ）−３−ピコリルアミド−アセテート （ａ） Ｂｏｃ−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシン−プロリン Ｂｏｃ−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシン２９ｇ（０.１１３モル）及びプロ リンメチルエステル−ヒドロクロリド１８.７ｇ（０.１１３モル）をＣＨ2Ｃｌ2 ３００ｍｌ中に懸濁させ、かつジイソプロピルエチルアミン５８.３ｇ（０.４５ モル）の滴加により溶液 にした。−１５℃に冷却後、プロパンホスホン酸無水物（酢酸エステル中の５０ ％溶液）１１３ｍｌ（０.１４７モル）を滴加し、１時間後撹拌した。 水２００ｍｌの添加後、有機相を分離し、水性のＫ2ＣＯ3−溶液、０.５Ｎ塩 酸及び５％炭酸水素塩溶液で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶剤を留去し 、油状残分（４１ｇ）をエタノール４００ｍｌ中に溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ１２ ０ｍｌを混合し、室温で２時間撹拌した。 アルコールを留去した後、水相を水で希釈し、メチル−ｔ−ブチルエーテルで 複数回抽出した。この水相をＫＨＳＯ4−溶液で酸性とし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽 出した。乾燥させ、かつ塩化メチレンを留去した後、油状残分をジイソプロピル エーテル／ｎ−ヘキサン（１／３）から結晶化させた。白色結晶、融点１４５〜 １４８℃、２８ｇが単離された。 （ｂ） Ｂｏｃ−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−プロリン−（６−シアノ） −３−ピコリルアミド Ｂｏｃ−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−プロリン２６.６ｇ（０.０７５モ ル）及び６−シアノ−３−ピコリルアミン−ヒドロクロリド１２.７ｇ（０.０７ ５モル）をＣＨ2Ｃｌ2３００ｍｌ中に懸濁させ、かつジイソプロピル−エチルア ミン４７ｇ（０.３６４モル）を混合した。引き続き、−１０℃でプロパンホス ホン酸無水物（酢酸エステル中の５０％溶液）６６ ｍｌを滴加し、０℃で１時間後撹拌し、水２００ｍｌを混合し、かつＣＨ2Ｃｌ2 −相を分離した。この有機相を０.１Ｎ水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄した 後、乾燥し、溶剤を留去した。残分を酢酸エステル１００ｍｌ中に取り込み、こ の際迅速に結晶化が始まり、この結晶化をｎ−ヘキサン１５０ｍｌの添加により 完結させた。吸引濾過及び乾燥の後、白色結晶、融点１５０〜１５１℃、３１. ４ｇ（理論値の８９％）が単離された。 （ｃ） Ｎ−メチルスルホニル−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−プロリン− （６−アミジノ）−３−ピコリルアミド−アセテート 実施例５ｄと同様にして、前記Ｂｏｃ−化合物から保護基を脱離し、メタンス ルホン酸クロリドと反応させ、かつシアノ基をアミジンに変換した。このアセテ ートを白色結晶、融点２５０〜２５６℃（分解）、ＦＡＢ−ＭＳ：４６５（Ｍ＋ Ｈ+）の形で単離した。 実施例７ Ｎ−メチルスルホニル−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−プロリン−（５− アミジノ）−２−ピコリルアミド−アセテート （ａ） ５−カルボキサミド−２−ピコリルアミン メタノール８０ｍｌ及び濃アンモニア２０ｍｌ中の２−シアノ−５−カルボキ サミド−ピリジン３.５ｇ（２４ミリモル）の溶液にラネ−Ｎｉ３ｇを加え、か つ室温で水素添加した。７時間後に水素取り込みが完結した。触媒を吸引濾別し 、濾液を濃縮し、かつ残分を２Ｎ塩酸２０ｍｌ及びメタノール２０ｍｌ中に溶か した。酢酸エステル１５０ｍｌを添加することにより、ヒドロクロリドが析出し 、これを吸引濾過し、乾燥させた（３.７ｇ）。この遊離塩基は１９８〜２０２ ℃で溶融した。 （ｂ） ５−シアノ−２−ピコリルアミン ５−カルボキサミド−２−ピコリルアミン４１ｇ（０.２２モル）をメタノー ル１５０ｍｌ及び塩化メチレン３００ｍｌ中に懸濁させ、１０℃に冷却し、かつ トリエチルアミン１５０ｍｌを添加することにより溶液にした。引き続き（Ｂｏ ｃ）2Ｏ４７.６ｇ（０.２２モル）の溶液を滴加し、かつ室温で４時間後撹拌し た。 溶剤を留去した後、残分に飽和Ｋ2ＣＯ3−溶液を混合し、塩化メチレンで５回抽 出した。この合した抽出液を乾燥させ、かつこの溶剤を、最終段階でトルエンの 添加下に留去した。 残分５.４ｇをジオキサン４０ｍｌ及び塩化メチレン１５ｍｌ中に懸濁させ、ピ リジン４.３ｇを混合し、かつ引き続き０℃でトリフルオロ酢酸無水物５.２ｇを 滴加し、この際透明な溶液が生じた。水１００ｍｌを添加した後、酢酸エステル で抽出し、この有機相を希釈したクエン酸、ＮａＨＣＯ3−溶液及び水で洗浄 した。乾燥させ、かつ溶剤を留去した後、黄色油状物質（約５ｇ）が残留し、こ れをイソプロパノール１５ｍｌ及び酢酸エステル３０ｍｌ中に溶かし、かつエー テル性塩酸溶液３５ｍｌを混合した。一夜放置した後、沈殿したヒドロクロリド を吸引濾過し、乾燥させた。白色結晶、融点２３０〜２３４℃、４ｇを単離した 。 （ｃ） Ｂｏｃ−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−プロリン−（５−シアノ） −２−ピコリルアミド 実施例６ｂと同様にして、Ｂｏｃ−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシン−プロリ ンを５−シアノ−２−ピコリルアミンと結合した。白色結晶、融点１２８〜１２ ９℃が単離された。 （ｄ） Ｎ−メチルスルホニル−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−プロリン− （５−アミジノ）−２−ピコリルアミド−アセテート 実施例５ｄと同様にして前記Ｂｏｃ−化合物から保護基を脱離し、メタンスル ホン酸クロリドと反応させ、シアノ基をアミジンに変換した。このアセテートは 白色結晶、融点１４９〜１５０℃（分解）、ＦＡＢ−ＭＳ：４６５（Ｍ＋Ｈ+） の形で、単離された。 実施例８ Ｎ−メチルスルホニル−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３,４−デヒドロ プロリン−（６−アミジノ）−３−ピコリルアミド−アセテート （ａ） Ｂｏｃ−３,４−デヒドロプロリン−（６−カルボキサミド）−３−ピ コリルアミド Ｂｏｃ−３,４−デヒドロプロリン５.０ｇ（２３.４ミリモル）を６−カルボ キサミド−３−ピコリルアミン−ジヒドロクロリド５.２５ｇ及びジイソプロピ ルエチルアミン３２.１ｍｌ（１８７ミリモル）とともにＣＨ2Ｃｌ2５０ｍｌ中 に懸濁させ、０〜５℃で撹拌下にプロパンホスホン酸無水物（酢酸エステル中の ５０％溶液）２３.５ｍｌを滴加混合した。引き続き、室温で一夜撹拌した。こ の溶液をＣＨ2Ｃｌ2で１５０ｍｌに希釈し、順次２０％硫酸水素ナトリウム溶液 及び５％クエン酸溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発器で濃 縮した。水相を更に３回ＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出し、有機相を乾燥し、回転蒸発器で 濃縮し、主生成物と共に更に精製することなく後続の反応に使用した。 （ｂ） Ｈ−３,４−デヒドロプロリン−（６−カルボキサミド）−３−ピコリ ルアミド−ヒドロクロリド （ａ）からの粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2１００ｍｌ中に溶かし、エーテル中の５Ｍ ＨＣｌ １０ｍｌの添加後、室温で２時間撹拌した（ＴＬＣ−検査）。回転蒸発 器で真空中で完全に濃縮し、かつ真空中でトルエンと共出蒸留した後、粗生成物 をエタノール２００ｍｌから再結晶させた。この際、５.０３ｇが及び母液の濃 縮により更に生成物０.３ｇが得られた。（理論値 の８０.４％）。元素分析によりこの生成物はモノヒドロクロリドとして存在し た。 （ｃ） Ｂｏｃ−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３,４−デヒドロプロリン −（６−カルボキサミド）−３−ピコリルアミド Ｂｏｃ−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニン５.０６ｇ（１８.６６ミリモル）を Ｈ−３,４−デヒドロプロリン−（６−カルボキサミド）−３−ピコリルアミド −ヒドロクロリド５.２８ｇ（１８.６６ミリモル）及びジイソプロピルエチルア ミン９.５５ｍｌ（５６ミリモル）と共にＣＨ2Ｃｌ2７５ｍｌ中で撹拌し、かつ ０〜５℃でプロパンホスホン酸無水物（酢酸エステル中５０％溶液）１８.６ｍ ｌと滴加混合した。引き続き、一夜室温で撹拌し、この際沈殿が折出した。この 沈殿物を吸引濾過し、５％クエン酸それぞれ２５ｍｌでこの溶液を５回抽出した 後（ＴＬＣは有機相中にもはやジイソプロピルエチルアミンが全く存在しないこ とを示した）、この有機相を複数回飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸 ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。プロパンホスホン酸副生成物 を最少にするために、残分を酢酸エステル中に取り込み、複数回飽和炭酸水素塩 溶液で抽出し、引き続き硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ回転蒸発器で濃縮した 。収量はフォームに硬化した生成物７.０ｇ（理論値の７５％）であった。 （ｄ） Ｂｏｃ−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３,４−デヒドロプロリン −（６−シアノ）−３−ピコリルアミド Ｂｏｃ−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３,４−デヒドロプロリン−（６ −カルボキサミド）−３−ピコリルアミド７.０ｇ（１４ミリモル）をジイソプ ロピレンエチルアミン９.５ｍｌ（５６ミリモル）と共に塩化メチレン１００ｍ ｌ中に溶かし、０〜５℃に冷却し、かつトリフルオロ酢酸無水物３.５ｍｌ（２ ５.２ミリモル）を滴加混合した。室温で２時間撹拌した後、先駆物質は完全に 変換した（ＴＬＣ−検査）。引き続き、この溶液を２５％硫酸ナトリウム溶液で ３回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回及び飽和食塩水で１回抽出し、硫酸ナ トリウム上で乾燥し、かつ回転蒸発器で濃縮した。収量：６.６ｇ（理論値の９ ８％）。 （ｅ） Ｈ−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３,４−デヒドロプロリン−（ ６−シアノ）−３−ピコリルアミドの製造 Ｂｏｃ−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３,４−デヒドロプロリン−（６ −シアノ）−３−ピコリルアミド６.６ｇ（１３.７５ミリモル）をイソプロパノ ール１５ｍｌ中に溶かし、４Ｎ塩酸・イソプロパノール溶液１２.５ｍｌを混合 し、４０℃で２時間撹拌した（ＴＬＣ−検査）。この反応溶液を真空中で濃縮 し、残分を水中に取り込み、この溶液をエーテルで３回抽出し、この水相を２０ ％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ９に調節し、かつＣＨ2Ｃｌ2で複数回抽出した。 有機相を飽和食塩溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ回転蒸発 器で真空中で濃縮し、生成物４.３ｇが得られた（理論値の８２％）。 （ｆ） メチルスルホニル−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３,４−デヒド ロプロリン−（６−シアノ）−３−ピコリルアミドの製造 Ｈ−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３,４−デヒドロプロリン−（６−シ アノ）−３−ピコリルアミドとメタンスルホン酸クロリドから実施例５ｄと同様 にしてこの化合物を製造した。収率：理論値の９５％。 （ｇ） メチルスルホニル−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３,４−デヒド ロプロリン−（６−アミジノ）−３−ピコリルアミドの製造 この化合物は実施例５ｄと同様にして、メチルスルホニル−（Ｄ）−シクロヘ キシルアラニル−３,４−デヒドロプロリン−（６−シアノ）−３−ピコリルア ミドからチオアミド及びＳ−メチル−チオアミド酸メチルエステル−ヒドロヨー ジドを介して製造した。白色非晶質粉末が単離された。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+ ）＝４７７。 実施例９ Ｎ−メチルスルホニル−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−３,４−デヒドロ プロリン−（６−アミジノ）−３−ピコリルアミド−アセテート この化合物の製造は実施例８と同様にして実施した。白色非晶質粉末、ＦＡＢ −ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４６３。 実施例１０ Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−スルホニル−（Ｄ）−シクロヘキシ ルグリコシル−プロリン−（６−アミジノ）−３−ピコリルアミド Ｈ−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−プロリン−（６−シアノ）−３−ピコ リルアミド（実施例６ｂ）から出発し、メトキシカルボニルメチレンスルホン酸 クロリド(Tetrahedron Letters 30,2869(1989)により製造)との反応により、相 応するスルホンアミドを製造した。ニトリル官能基のアミジン基への変換は公知 法によりチオアミドの工程を実施した（ＤＥ４１２１９４７）。 この際得られたＮ−（メトキシカルボニルメチレン）−スルホニル−（Ｄ）− シクロヘキシルグリシル−プロリン−（６−シアノ）−３−ピコリルアミド−生 成物をエステル官能基の加水分解のために、４Ｎ塩酸及びジオキサンからなる混 合物中で８０℃で加熱し（ＴＬＣ−検査）、その後この溶液を濃縮し、かつ残分 をＨＰＬＣを介して、ＲＰ−カラム上で精製し、かつ 水相を凍結乾燥した；非晶質粉末ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）＝５０９。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＳＧ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 トーマス ツィールケ ドイツ連邦共和国 Ｄ−67459 ベール− イッゲルハイム アカツィエンシュトラー セ 12 (72)発明者 ハンス−ヨアヒム ベーム ドイツ連邦共和国 Ｄ−67117 リムブル ガーホフ ハンス−ザクス−シュトラーセ 32 (72)発明者 ハンス ヴォルフガング ヘフケン ドイツ連邦共和国 Ｄ−67069 ルートヴ ィッヒスハーフェン ダムシュテュッカー ヴェーク 101 (72)発明者 シュテファン コーザー ドイツ連邦共和国 Ｄ−67063 ルートヴ ィッヒスハーフェン プリンツレーゲンテ ンシュトラーセ 43 (72)発明者 トーマス プファイファー ドイツ連邦共和国 Ｄ−65459 ベール− イッゲルハイム フォルストシュトラーセ 43アー (72)発明者 ヴィルフリート ホルンベルガー ドイツ連邦共和国 Ｄ−67434 ノイシュ タット ゴルデナー ヴィンケル 14

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、置換基は次のものを表す： Ｒ1： はＯＨ、Ｃ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−フルオロアルキル、Ｃ3〜 Ｃ8−シクロアルキル、アリール−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、ヘテロアリ ール、Ｒ2ＯＯＣ−（ＣＨ2）n又はＲ3Ｒ2Ｎを表し、ここでＲ2及びＲ3は同一又 は異なっていてよく、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜 Ｃ10−アルキル基を表すか、又はＲ2及びＲ3は一緒になって、アリール基又はヘ テロアリール基が縮合しているか又はヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくは置換Ｎ ）を有していてもよいＣ2〜Ｃ7−アルキレン鎖を表し、かつnは数値１、２、３ 又は４を表し、 Ａ： は式ＩＩ： （式中、 Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、アリール又は アリール−Ｃ1〜Ｃ3 −アルキルを表し、 Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ7-シ クロアルキル−ＣＨ2−を表し、ここでＣＨ2基はＯ、Ｓ、ＮＲ6により置換して いてもよい、ビシクロアルキル−（ＣＨ2）0-1、アダマンチル−（ＣＨ2）0-1、 （ＣＨ3）3Ｓｉ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール又はアリール−Ｃ1〜Ｃ3−アル キル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ3−アルキルを表し、Ｒ4＝ Ｈの場合、水素原子がＳＲ6、ＯＲ6、ＣＯ−ＯＲ6（Ｒ6＝水素、Ｃ1〜Ｃ8−アル キル又はアリール−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）又はＣＯＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、Ｒ8は同一又 は異なっていてよく、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルを表 すか、一緒になってＣ3〜Ｃ6−アルキレン鎖を表す）により置換しているＣ1〜 Ｃ8−アルキル基を表すか、又は Ｒ4及びＲ5は一緒になって縮合アリール基を含有していてよいＣ2〜Ｃ6−アル キレン鎖を表す） のα−アミノ酸残基を表し、 Ｂ： は式ＩＩＩ： （式中、ｍは数値２、３又は４を表し、かつ環 の水素はヒドロキシ基又はＣ1〜Ｃ3−アルキル基により置換していてもよく、ｍ ＝３又は４の場合、環中のＣＨ2基は酸素、硫黄、ＮＨ又はＮ−Ｃ1〜Ｃ4−アル キルにより置換していてもよく、かつ／又は２つの隣位水素原子が二重結合によ り又は縮合芳香族又は炭素原子数４〜６のメチレン鎖により置換していてもよい ） の環状α−アミノ酸残基を表し、 Ｄ： は式ＩＶ、Ｖ又はＶＩ： （式中、 Ｒ9 はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｒ15Ｏ、Ｒ15ＯＯＣ、Ｒ15ＯＣＨ2、Ｒ15Ｎ Ｈ−ＣＯ、Ｒ15ＮＨ、Ｒ15ＣＯＮＨ、又はＲ15ＯＯＣＣＨ2Ｏを表し、ここでＲ1 5 はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ベンジル又はフェニルを表し、 Ｒ10、Ｒ11 はＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＲ15Ｏを表し、この際Ｒ9及びＲ1 0 もしくはＲ11は一緒になって縮合したフェニレン環又は炭素原子数３〜５から なり、この内の炭素原子１又は２つが酸素原子により置換していてもよいアルキ レン鎖 を形成していてもよく、 Ｒ12 はＨ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、 Ｒ13 はＣ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｒ15ＣＯ、Ｃ Ｆ3ＣＯ、Ｃ2Ｆ5ＣＯ、Ｒ15ＯＣＨ2、Ｒ15ＯＯＣ、Ｒ15ＯＣＨ2ＣＯ、Ｒ15ＯＯ ＣＣＯ又はＲ15ＮＨＣＯＣＯを表し、 Ｒ14 はＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、Ｒ15Ｏ、Ｒ15Ｏ ＯＣ、Ｒ15ＯＣＨ2、Ｒ15ＣＯ、Ｒ15ＣＯＮＨ、Ｒ15ＮＨ−ＣＯ又はＲ15ＯＯＣ ＣＨ2Ｏを表し、かつ Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ はＣＨ又はＮを表すが、この際Ｗ、Ｘ、Ｙ又はＺの少なくと も１つの基はＮであり、かつＶＩ中の環は次の基：Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＯＨ、 Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、 Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ6（n＝１〜４）の１つ又は２つにより置換されていてよい ） の構造フラグメントを表し、ここでアミジン基はモノ−又はジ−保護された形 で存在してよい］のトロンビンインヒビター及びその立体異性体及び生理学的に 認容性の酸との塩。 ２．式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸ： ［式中、Ｒ1、Ａ、Ｂ及びＤは請求項１に記載のものを表し、かつ式ＶＩＩＩ 中のアミジン官能基はモノ−又はジ−保護された形であってよい］の化合物。 ３．式ＸＩ： ［式中、Ｄは請求項１に記載のものを表す］の構造フラグメントを有する化合 物。 ４．疾病の治療に使用するための、請求項１記載のトロンビンインヒビター。
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