JPH07503959A - レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物 - Google Patents

レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエチニル化合物 発明の背景 １、発明の分野 本発明は、レチノイン酸様の生物学的活性を有する新規化合物に関する。とりわ け、本発明は、フェニル置換エチニル部分と、ヘテロアリール部分とを有する化 合物に関する。本発明は、該化合物を含有する薬剤組成物、並びに該化合物およ び組成物の使用方法にも関する。
２、関連技術 米国特許第４３２６０５５号には、置換フェニル環と、置換インダンまたはテト ラヒドロナフタレン基とを有するエテン誘導体が開示されている。その化合物は 、腫瘍抑制剤であり、皮膚疾患およびリューマチ疾患の処置に有用であると記載 されている。
米国特許第４７２３０２８号には、レチノイン酸様活性を有する１、２−ジフェ ニルエデン（スチルベン）誘導体が開示されている。
米国特許第４７４０５１９号には、レチノイン酸様活性を有するある種の芳香族 性複素環誘導体が開示されている。
公開された欧州特許出願第０１３０７９５号には、置換フェニル基と、置換クロ マン、チオクロマンまたはキノリン基とでエデン部分が置換されているエデン誘 導体が開示されている。この化合物は、哺乳動物の軟骨の退化を抑制するのに有 用である。
欧州特許出願第１７６０３４Ａ号（１９８６年４月２日公開）には、エチニル安 息香酸基を有するテトラヒドロナフタレン化合物が開示されている。米国特許第 ４７３９０９８号には、レチノイン酸の酸含有部分中の３つのオレフィン単位を エチニルフェニル基で置換した化合物が開示されている。そのような化合物は、 レチノイン酸様の生物学的活性を有する。
本願と同じ発明者が本願と同じ譲受人に譲渡した出願に基づく米国特許第４８１ ０８０４号（１９８９年３月７日発行）には、ジ置換アセチレン化合物であって 、アセチレン（エチン）基の一方の置換基は置換フェニル基であり、第２の置換 基は置換または不置換６−クロマニル、６−チオクロマニルまたは６−チトラヒ ドロキシリニル基である化合物が開示されている。米国特許第４８１０８０４号 に開示および特許請求された化合物は、レチノイン酸様生物学的活性を有する。
本願の発明者によろい（つかの同時係属出願および最近発行された特許（本願の 譲受人に譲渡されている）は、レチノイン酸様活性を有する他の化合物に関する 。
本出願人による公開された欧州特許出願（公開第０２８４２８８号、公開日１９ ８８年９月２８日）には、レチノイン酸様活性を有する化合物であって、置換へ テロアリール基によっても置換された４、４−ジ置換クロマン−６−イル、４゜ ４−ジ置換チオクロマン−６−イルアセチレンである化合物が記載されている。
当分野においてレチノイン酸様活性は通例、有用な生物学的活性と関連があると 認識されている。特に、レチノイン酸様活性を有する化合物は、細胞増殖および 分化の調整剤として、並びに特に、皮膚病（例えばアクネ、ダリエー病、乾板、 魚鱗癖、湿疹およびアトピー性皮膚炎）の処置剤、悪性過剰増殖性疾患（例えば 上皮癌、乳癌、前立腺癌、頭部および頚部癌、および骨髄性白血病）の治療およ び予防剤、アテローム性動脈硬化症および再発狭窄症（新内膜過剰増殖による） の治療および予防剤、他の非悪性過剰増殖性疾患（例えば子宮内膜過形成、良性 前立腺肥大、増殖性碍子体網膜症および形成異常）の治療および予防剤、自己免 疫疾患および免疫性疾患（例えば紅斑性狼癒）の処置剤、慢性炎症性疾患（例え ば肺線維症）の処置剤、脂質代謝および輸送に関与する疾患（例えば脂血症）の 治療および予防剤、創傷治癒の促進剤、ドライアイ症候群の処置剤、および日光 による皮膚損傷の治癒および予防剤として有用である。
発明の概要 本発明は、式１： ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素、炭素数１〜６の低級アル キル、ハロゲンまたは炭素数１〜６の低級アルコキシであり；ＲｓおよびＲ５′ はそれぞれ水素、炭素数１〜６の低級アルキルまたはハロゲンであり： Ｙは酸素またはイオウであり； Ｚは炭素数１〜１ｏのｎ−アルキル、炭素数３〜１ｏのシクロもしくは分枝鎖ア ルキル、炭素数２〜１ｏの直鎖アルケニル、または炭素数３〜１ｏのシ知もしく は分枝鎖アルケニルであり： Ｘはチェニル、ピリジル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、 チアゾリルおよびオキサフリルから成る群から選択するヘテロアリール基であり 。
Ａは（ＣＨ２）ｎ（ｎは０〜５）、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数 ３〜６のシ知アルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭 素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニルであり；Ｂは水素、Ｃ００Ｈも しくは薬学的に許容し得るその塩、Ｃ０ＯＲ＋＋、ＣＯＮ　Ｒ＊ＲＩＯ，ＣＨ２ ０Ｈ，ＣＨ２０ＲＩＩ、ＣＨ２０ＣＯＲＩ＋、ＣＨＯＳＣＨ（ＯＲＩＪｚ、ＣＨ ＯＲ，３０、−ＣＯＲ，、ＣＲ７（ＯＲ＋２）２、またはｃＲｔＯＲ＋５Ｏ（Ｒ ｖは炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり、Ｒ８は 炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１ｏのシ知アルキル、フェニルまたは低 級アルキルフェニルであり、Ｒ３およびＲ１゜はそれぞれ水素、炭素数１〜１ｏ のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフ ェニルであり、Ｒ１１は炭素数１〜１０のアルキル、フェニルまたは低級アルキ ルフェニルであり、ＲＨは低級アルキルであり、Ｒ５３は炭素数２〜５の２価ア ルキルである）である。］で示される化合物に関する。
更に、本発明は、式Ｉの化合物の用途であって、細胞増殖および分化の調整剤と して、並びに特に、皮膚病（例えばアクネ、ダリエー病、乾板、魚鱗癖、湿疹お よびアトピー性皮膚炎）の処置剤、悪性過剰増殖性疾患（例えば上皮癌、乳癌、 前立腺癌、頭部および頚部癌、および骨髄性白血病）の治療および予防剤、アテ ローム性動脈硬化症および再発狭窄症（新内膜過剰増殖による）の治療および予 防剤、他の非悪性過剰増殖性疾患（例えば子宮内膜過形成、良性前立腺肥大、増 殖性碍子体網膜症および形成異常）の治療および予防剤、自己免疫疾患および免 疫性疾患（例えば紅斑性狼癒）の処置剤、慢性炎症性疾患（例えば肺線維症）の 処置剤、脂質代謝および輸送に関与する疾患（例えば脂血症）の治療および予防 剤、創傷治癒の促進剤、ドライアイ症候群の処置剤、および日光による皮膚損傷 の治癒および予防剤としての用途にも関する。
本発明は、式１の化合物を薬学的に許容し得る賦形剤と共に含んで成る薬剤製剤 にも関する。
本発明は更に、式１の化合物の製法であって、式２の化合物と式３の化合物との 反応を含んで成る方法に関する： ［式中、Ｒ１−Ｒ５、Ｒ５′、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは式１のものと同意義であり 、Ｂ′（、ｔ、式１のＢ　”Ｃあるか、または有機化学考の技術範囲内の当分野 でよく知られた化学反応によ、い二容易にＢに変換し得る■３の口Ｓ」躯体であ る。］。式２と式３の化合物間の反応は、ヴイッティッし反応のホルナーーエモ ンス（Ｈ，ｏｒｎｅｒ−Ｅ關ｏｉ＋３）変法の条件下に行う。本発明は、式１の 化合物の合成のための、ホルナーーエモンス、ヴイッティッヒまたは改良ヴイッ ティッヒ型条件下に行う上記式および同様の式の化合物間の反応にも関する。更 に本発明は、更に異なる式１の化合物を得るための、式１、の化合物（またはそ の前駆物質）に対して行う反応であって、Ａが（ＣＨｚ）ｎであり、ｎが０〜４ である式１の化合物を同族体化することによって式１の酸を得；または 式１の酸を塩に変換し；または 酸付加塩を形成し；または 式１の酸をエステルに変換し、または 式１の酸をアミドに変換し：または 式１の酸をアルコールまたはアルデヒドに還元し：または式１のアルコールをエ ーテルまたはエステルに変換し；または式１のアルコールをアルデヒドに酸化し ；または式１のアルデヒドをアセタールに変換し；または式１のケトンをケター ルに変換する ことを含んで成る反応に関する。
アルキルとは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキルおよびシクロアルキルとして知ら れる全ての基を包含する。アルケニルとは、１個またはそれ以上の不飽和部分を 有する直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニルおよびシクロアルケニル基を包含する 。低級アルキルは、上記の広範なアルキル基のうち、炭素数１〜６のものを意味 する（分枝鎖およびシクロアルキル基の場合は、炭素数は３〜６である）。同様 に、低級アルケニルは、直鎖アルケニルの場合は炭素数２〜６、分枝鎖およびシ クロアルケニル基の場合は、炭素数３〜６のものと定義する。
本発明において「エステル」とは、有機化学における古典的な、ｌステルの定義 に含まれるすべての化合物を包含する。Ｂ（式１の）が−ＣＯＯＨの場合、エス テルとは、この基をアルコール、好ましくは炭素数１〜６の脂肪族アルコールで 処理して得られる生成物を包含する。Ｂが−ＣＨ２０Ｈである化合物からエステ ルを誘導する場合は、エステルとは、式ニーＣＨｚＯＯＣＲ＋＋（Ｒｈは、置換 または不置換脂肪族、芳香族または脂肪族−芳香族基であり、好ましくは脂肪族 部分の炭素数１〜６である）で示される化合物を包含する。
好ましいエステルは、炭素数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族アルコールもし くは酸、または炭素数５〜１０の環式もしくは飽和脂肪族一環式アルコールおよ び酸から誘導する。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル酸またはアル コールから誘導したものである。フェニルまたは低級アルキルフェニルエステル も好ましい。
アミドとは、有機化学における古典的なアミドの意義を有する。アミドには、不 置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ−およびジ置換アミドが含まれる。
好ましいアミドは、炭素数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族基または炭素数５ 〜１０の環式もしくは飽和脂肪族−環式基から誘導するモノ−およびジー置換ア ミドである。特に好ましいアミドは、低級アルキルアミンから誘導するアミドで ある。フェニルまたは低級アルキルフェニルアミンから誘導するモノ−およびジ ー置換アミドも好ましい。不置換アミドも好ましい。
アセタールおよびケタールは、基−ＣＫを有し、Ｋは（０Ｒ）ＪＲは低級アルキ ル）であるか、またはＫは−ＯＲ１０（Ｒ＋は炭素数２〜５の直鎖または分枝状 低級アルキル）である。
薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基（例えば酸またはアミン基）を 有する本発明のいずれの化合物に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る塩は 、親化合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対して有害または不都 合な作用を及ぼさない塩である。
このような塩は、有機または無機の酸または塩基から誘導し得る。このような塩 は、−価または多価イオンから生成し得る。酸基に対して特に好ましいものは、 ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのような無機イオンであ る。有機アミン塩は、例えばモノ−、ジーおよびトリーアルキルアミンまたはエ タノールアミンのようなアミンから得られ、特にアンモニウム塩である。カフェ イン、トロメタミンなどの分子から塩を生成することもできる。酸付加塩を形成 し得るほど充分に塩基性の窒素が存在する場合は、いずれの無機もしくは有機酸 またはアルキル化剤（例えばヨウ化メチル）と酸付加塩を形成してもよい。塩酸 、硫酸またはリン酸のような無機酸との塩が好ましい。多くの単純な有機酸、例 えば−塩基性、二塩基性または三塩基性酸のいずれかを使用することもできる。
本発明の化合物は二重結合を少なくとも１個有するので、トランスおよびシス（ ＥおよびＺ）異性体が存在し得る。更に、本発明の化合物のいくつかは１個また はそれ以上のキラル中心を有し得、それ故、エナンチオマーおよびジアステレオ マーの形態で存在し得る。そのような個々の異性体、並びにシスおよびトランス 異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、およびエナンチオマー（光学異性 体）のラセミ混合物のいずれも、本発明の範囲に包含される。
本発明の好ましい化合物において、式１のＲ０〜Ｒ４は好ましくは水素または低 級アルキルである。Ｒ１−Ｒ４がいずれも水素である化合物、およびそれら４個 のうち３個の基が水素で、残る１個の基が低級アルキルである化合物が特に好ま しい。それらのうちで、低級アルキルがメチルである化合物が一層好ましい。
式１で示される化合物のＲ３およびＲ６゛はそれぞれ水素またはメチルであるこ とが好ましい。
Ｙは、本発明によると酸素またはイオウである。
本発明の化合物は、式１のＺが分枝鎖アルキル、または二重結合を１個有する分 枝鎖アルケニルであることが好ましい。Ｚが３−メチル−２−ブテニルである化 合物が特に好ましい。
本発明の化合物のフェニル部分に対する置換位置に関しては、Ｚ−Ｙおよびエチ ニル基がフェニル環の１および４位または１および３位に存在しくバラまたはメ タ置換）、Ｒ１−Ｒ４が水素である化合物が好ましい。Ｚ−Ｙおよびエチニル基 が１および４位または１および３位（パラまたはメタ）に存在し、Ｒ１−Ｒ８が 水素であり、Ｒ４が６位（エチニル基に対してオルト）に存在するメチルである 化合物も好ましい。
式１中のＸは、芳香族性複素環基であって、その芳香核は、分子のフェニルエチ ニル部分およびＡ−Ｂ部分によって置換されている。Ｘがチオフェン、ピリジン およびフランである本発明の化合物が好ましい。
ヘテロアリール基Ｘ上の側鎖（１！換基Ａ）は（ＣＨ２）ｎである化合物が好ま しく、ｎが０であるものがより好ましい。
本発明の化合物において、Ｂは−ＣＯＯＨ，またはそのアルカリ金属塩もしくは 有機アミン塩であることが好ましい。ＢがＣ００Ｒａ　（エステル、Ｒ３は低級 アルキル）、Ｃ０ＮＲ，Ｒ，。（アミド）、−ＣＨ２０Ｈ（アルコール）、ＣＨ ２０ＣＯＲＩ＋、ＣＨｚＯＲｕ（ＲＨは低級アルキル：低級アルキルエステルお よび低級アルカノールとのエーテル）、または−ＣＨｏもしくはＣＨ（ＯＲ＋□ ）３、ＣＨＯＲ＋ｓＯ（アセタール誘導体）（Ｒ１□およびＲＩ３は式１のもの と同意義）である化合物も好ましい。
本発明の最も好ましい化合物は式４で示される：化合物１：Ｚ本は（ＣＨ３）２ Ｃ＝ＣＨＣＨＩ　ＨＺ本−Ｓは３位に存在；Ｒ５はＨ；　Ｒ８＊はエチル； 化合物２：７本は（ＣＨ３）ＩＣ＝ＣＨＣＨＩ　；　７本−８は３位に存在；Ｒ ５はＨ、Ｒ，本はＨ； 化合物３：７本は（ＣＨ３）２ｃ＝ｃ）（ＣＨＩ　：　７本−８は４位に存在； Ｒ６はＣＨ，、Ｒ，本はエチル： 化合物４　：　Ｚ＊ｌよ（ＣＨｓ’ｈＣ＝ＣＨ−ＣＨｔ　；　２本−８は４位に 存在；Ｒ３はＣＨｓ；Ｒｅ本は■１； 化合物５：２本は（ＣＨｓ）ｚｃ＝ｃＨＣＨｘ　；　２本−８は３位に存在；Ｒ ｓはＣＨ３；　Ｒａ＊はエチル。
本発明の化合物は、症状、器官特異的処置の必要性、投与量などを考慮して、全 身的に、または局所的に投与し得る。
皮膚病の治療においては、通例、薬剤を局所的に投与することが好ましいが、重 篤な嚢胞性アクネの治療のような場合には、経口投与を行ってもよい。局所投与 用の通常の列形、例えば溶液、懸濁液、ゲル、軟膏などのいずれを使用してもよ い。このような局所投与用製剤の調製は、薬剤の分野における文献、例えば、レ ミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　 Ｐｈａｒｍａ−ｃｅｕｔｉｃａｌ、５ｃｉｅｎｃｅ）、第１７版、マツグ・パブ リッシング社（Ｍａｃｋ　Ｐ　ｕｂｌｉｓｈ−ｉｎｇ　Ｃｏ■ｐａｎｙ　；イー ストン、ペンシルベニア）に詳細に説明されている。本発明の化合物を局所投与 するには、粉末またはスプレー（とりわけエアロゾル形のもの）として投与する こともできる。
本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、散剤、丸薬、錠剤など、またはシロ ップ剤もしくはエリクシル剤の形態に調製して、経口投与することができる。
静脈内または腹腔内投与を行うには、化合物を、注射によって投与し得る溶液ま たは懸濁液に調製し得る。層剤の形、または皮下徐放性製剤もしくは筋肉内注射 剤の形に調製することが有用である場合もある。
皮膚乾燥の処置や遮光のような副次的な目的で、または他の手段により皮膚病の 治療、感染防止、刺激や炎症の緩和などを行うために、前記のような局所投与用 製剤に他の薬物を加えることができる。
本発明の化合物１種またはそれ以上の処置有効量を投与することによって、レチ ノイン酸様化合物によって処置できることがわかっている皮膚病または他の症状 を処置することができる。処置濃度は、特定の症状を軽減するが、または病状の 進行を遅延させる濃度である。場合によっては、本発明の薬剤は、特定の症状の 発現を防止するために予防的に使用し得る可能性もある。処ｌｉ！濃度は症状に ょって様々であり、処置しようとする症状の重さ、および治療に対する患者の感 受性によっても異なり得る。従って、通常の試験によって、場合に応じて処置濃 度を決定することが最もよい。例えばアクネまたは同様の皮膚病の処置において は通例、０．００１〜５重量％、好ましくは約０．０１〜１％の濃度の製剤が処 置に有効であると考えられる。全身的に投与する場合は、領０１〜１００、好ま しくは約０．１〜１０５ｇ／ｋｇ体重／日の量が、多くの場合有効であり得る。
本発明の化合物のレチノイン酸様活性は、オルニチンデカルボキシラーゼにレチ ノイン酸を作用させて行う従来のレチノイン酸活性測定法によって確認した。
レチノイン酸と細胞増殖抑制との相関に関する研究は、ヴエルマ（Ｖｅｒｍａ） およびボウトウエル（Ｂｏｕｔｖｅｌｌ）［カンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ 　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、１９７７、範、２１９６〜２２０１］によって最初に行 なわれた。該文献には、ポリアミン生合成に先立ってオルニチンデカルボキシラ ーゼ（ＯＤＣ）活性が高まると記載されている。別に、ポリアミン合成の増加が 、細胞増殖に関連し得ることがわかっている。すなわち、ＯＤＣ活性を抑制すれ ば、細胞の過剰増殖を調節することができる。ＯＤＣ活性上昇の原因はすべては わかっていないが、１２−０−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート （Ｔ　Ｐ　Ａ）がＯＤＣ活性を誘導することがわかっている。レチノイン酸は、 ＴＰＡによるＯＤＣ活性誘導を阻害する。実質的にカンサー・リサーチ（３５， １６６２〜１６７０．１９７５）に記載の方法に従ったアッセイにより、本発明 の化合物も、ＴＰＡによるＯＤＣの誘導を阻害することがわかった。
レチノイン酸様活性の例として、実質的にヴエルマおよびボウトウエル（前掲書 ）の方法に従うアッセイによると、本発明の好ましい化合物例（化合物１．２お よび３）は、下記濃度（ＩＣｉｏ）でＴＰＡ誘導ＯＤＣ活性を８０％阻害した： 化合物　Ｉ　Ｃｇｏ（ｎｍｏＡ） 本発明の化合物は、種々の化学合成経路によって合成し得る。本発明を説明する ために、式１の化合物が得られることがわかっている一連の工程の概要を説明す る。当業者は、本明細書中に記載の条件は、式１で示されるいずれの化合物に対 しても一般化し得る特定の態様であることを容易に認識するであろう。更に、当 業者は、本明細書に記載の合成工種は、本発明の範囲から外れることなく変更お よび／または調整し得ることを容易に認識するであろう。
本発明の化合物は通例、前記のように、式２および式３の化合物間のヴイッティ ッヒ反応または同様の反応（ヴイッティッヒの変法）によって合成することがで きる。この反応においては、反応式１に示すように、式２で示される適当な置換 フェニルアルデヒドまたはケトンと、適当な複素環化合物から誘導した式３で示 されるンアルキル（好ましくはジエチル）ホスホネートとが反応して、本発明の 化合物の置換フェニル部分と置換複素環部分との間のエデン結合を形成する。通 例、ホルナーーーエモンス反応（ヴイッティッヒの変法）を、ジメチルスルホキ シドのような極性溶媒中で、強塩基、例えば水素化ナトリウム（ＮａＨ）または ジメシルナトリウム（ＮａＣＨｚＳＯＣＨｓ）の存在下に行う。式２および式３ の試薬のカップリングにより、式１または式５の化合物が生成する。
式２　式３ 式５ 反応式１ 式５の化合物は、Ｂ゛が当分野でよく知られた反応によって容易にＢに変換し得 る基であるという点でのみ、式１の化合物と異なっている。式１の化合物も、当 分野で知られた反応によって、式１で示される更に別の化合物に変換し得る。
式３の化合物のＡ−Ｂおよび／またはＡ−Ｂ’は、有機合成化学分野でよく知ら れた、文献に記載の方法によって形成し得る。例えば、カルボン酸は通例、塩化 水素または塩化チオニルのような酸触媒の存在下に、適当なアルコール溶液中で 酸を還流することによってエステル化する。また、ジシクロへキシルカルボジイ ミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に、カルボン酸を適当なアルコール と縮合させてもよい。ユ、ステルは、常套の方法で回収および精製する。アセタ ールおよびケタールは、マーチ（Ｍａｒｃｈ）、「アドバンスト・オーガニック ・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ 、第２版、マツグロー−ヒル・ブック社（ＭｅＧｒａｖ−ＮＮｉｌｌ　Ｂｏｏｋ 　Ｃｏｍｐａｎｙ）、８１０頁に記載の方法により容易に得られる。アルコール 、アルデヒドおよびケトンは、例えばマツコーミー（ＭｃＯＩＩｉｅ）、プレナ ン・パブリジング・プレス（Ｐ　ｌｅｎｕｍ　Ｐ　ｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｐ　ｒ ｅｓｓ）、１９７３およびプロチクティング・グループス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎ ｇ　Ｇｒｏｕｐｓ）、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）編、ジョン・ワイリー・アンド ・サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ）、１９８１に記載されている ような既知の方法で、それぞれエーテルおよびエステル、アセタールまたはケタ ールを形成することによって保護し得る。
反応式１に示すヴイソティッヒ（または同様の）カップリング反応の前にｎの値 を高めるためには（そのような化合物が市販されていない場合）、Ｂが−ＣＯＯ Ｈである複素環誘導体を、アルントーアイシュテルト反応条件下に連続的に処理 することによるか、または他の同族体化方法により同族体化する。ＢがＣ０ＯＨ ではない複素環誘導体を適当な手段により同族体化してもよい。次いで、同族体 化した酸を、前記のような方法でエステル化し得る。
Ｂが酸基または他の基である式１の化合物を、前記のようなアルシト−アイシュ テルト法または他の方法による同族体化に付すことによっても、Ａが（ＣＨｚ） ｎで口が１〜５の化合物を得ることができる。
Ａが二重結合を１個またはそれ以上有するアルケニル基である式１の化合物は、 例えば、式３の中間体に必要な数の二重結合を組み込むことによって合成し得る 。
Ａが不飽和炭素鎖である式３の化合物は通例、有機化学分野においてよく知られ た合成経路によって、例えばヴイッティッヒ反応などの反応によって、またはα −ハローへテロアリールアルキルカルボン酸、エステルもしくはカルボキシアル デヒドからハロゲンを脱離して二重結合を導入することによって得ることができ る。Ａが三重（アセチレン）結合を有する式１の化合物は、対応する中間体（式 ３）を用いて合成し得る。そのような中間体は、当分野でよ（知られた反応、例 えば対応する複素環−メチルケトンと強塩基（例えばリチウムジイソプロピルア ミド）との反応によって得ることができる。
式１で示される酸および塩は、対応するエステルから容易に得られる。アルカリ 金属塩基で塩基性ケン化することにより、酸が得られる。例えば、好ましくは不 活性ガス雰囲気中、室温で、約３モル過剰の塩基（例えば水酸化カリウム）と共 に、式１のエステルをアルカノールのような極性溶媒に溶解する。この溶液を１ ５〜２０時間撹拌し、冷却し、酸性化し、常套の方法で加水分解物を回収する。
アミドは、対応するエステルまたはカルボン酸から、当業者既知の適当ないずれ のアミド化方法で生成してもよい。このような化合物を調製する一方法において は、酸を酸クロリドに変換し、次いで水酸化アンモニウムまたは適当なアミンで 処理する。例えば、酸を塩基のアルコール溶液、例えばＫＯＨ（約１０モル％過 剰）エタノール溶液で、室温で約３０分間処理する。溶媒を除去し、残渣をジエ チルエーテルのような有機溶媒に溶解し、ジアルキルホルムアミドで処理し、次 いで１０倍過剰の塩化オキサリルで処理する。これらは、すべて約−１０〜＋１ ０℃の中程度の低温で行う。得られた溶液を低温で１〜４時間、好ましくは２時 間撹拌する。溶媒除去によって得られた残渣を不活性溶媒（例えばベンゼン）に 溶解し、約０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウムで処理する。この混合物を低温 で１〜４時間撹拌する。生成物を従来の方法で回収する。
アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたは他の手段によって酸クロリドに 変換し［ジエイ・マーチ、「アドバンスト・オーガニック・ケミストリーＪ１第 ２版、マツグロー−ヒル・ブック社コ、次いで酸クロリドを水素化ホウ素ナトリ ウムで還元する［マーチ、前掲書、１１２４頁］ことによって得られる。また、 低温において、エステルを水素化リチウムアルミニウムで還元してもよい。これ らのアルコールを、ウィリアムソン反応条件下に適当なハロゲン化アルキルでア ルキル化することによって、対応するエーテルが得られる［マーチ、前掲書、３ ５７頁］。これらのアルコールを、酸触媒またはジシクロへキシルカルボジイミ ドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に適当な酸と反応させることによって 、エステルに変換し得る。
アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩化メチレン中のピリジニウムジクロメ ート［コレイ、イー・ジエイ（Ｃｏｒｅｙ、Ｅ、Ｊ、）、シュミット、ジー（Ｓ 　ｃｈｍｉｄｔ。
Ｇ、）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、）、３９９．１９７９ ］または塩化メチレン中のジメチルスルホキシド／塩化オキサリル［オムラ、ケ イ（Ｏｍｕｒａ。
Ｋ、）、ズワーン、ディ（Ｓｔｅｒｎ、Ｄ、）、テトラヘトｏ　ン（Ｔｅｔｒａ ｈｅｄｒｏｎ）、１９７８．３４．１６５１］を用いて、対応する１級アルコー ルから調製することができる。
ケトンは、適当なアルデヒドを、アルキルグリニヤール試薬または同様の試薬で 処理し、次いで酸化することによって調製し得る。
アセタールまたはケタールは、マーチ、前掲書、８１０頁に記載の方法により、 対応するアルデヒドまたはケトンから得られる。
Ｂが水素である化合物は、ハロゲンがＩであることが好ましい対応するハロゲン 化複素環化合物から導かれる。
式２の中間体化合物は、反応式２に示す反応工程に従って合成する。
式６　式７　式８ 式９ 式１０ 反応式２ この反応式によると、出発物質は、所望の置換基Ｒ１〜Ｒ４を有する式６で示さ れるハロゲン化フェノールまたはチオフェノールである。式６はブロモフェノー ルまたはチオフェノールを示すが、臭素の代わりに他のハロゲンを用いてもよい 。
市販されているか、または当分野でよく知られた反応に従って合成し得る式６で ）：Ｎされる出発物質の例は、４−ブロモチオフェノール、２−メチル−４−ブ ロモチオフェノール、４−ブロモフェノール、２−メチル−４−ブロモフェノー ル、３−ブロモチオフェノールおよび３−ブロモフェノールである。
弐〇の化合物を、式Ｚ（、（式７；式中、Ｚは式１のものと同意義であり、Ｌは 脱離基、例えばハロゲン、メシル、トシルなどである。）で示される化合物と、 塩基性条件下に反応させる。通例、式６および式７の化合物間の反応は、アルキ ル化条件下に行う。この反応によって得られるエーテルまたはチオエーテル（式 ８）を、次いで、グリニヤール試薬または同様の試薬（式９）に変換する。とり わけ、式９は、式８のブロモフェニルアルキルエーテルまたはブロモフェニルア ルキルチオエーテルから誘導したグリニヤール試薬であって、このようなグリニ ヤール試薬を形成するための当分野で知られた条件下に得たものを示す。また、 式９は、ｎ−ブチルリチウムによる処理のような金属ハロゲン交換反応の条件下 に、式８のブロモフェニルアルキルエーテルまたはブロモフェニルアルキルチオ エーテルから誘導したリチウム試薬をも示す。次いで、式９のグリニヤールまた はリチウム試薬を、ジメチルホルムアミドと反応させて買換ベンズアルデヒド（ 式２、Ｒ６はＨ）を得るか、またはＲ５−Ｃｏ−源を有する試薬（例えば式１０ のアシルチオピリジン）と反応さぜる。他のＲ，−Ｃｏ源（Ｒｓはメチル）は、 Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシアセトアミドである。
式３の中間体化合物は、反応式３に示す反応工程に従って合成する。
式１１　式１２ 式３ 反応式３ 反応式３によると、出発物質は式１１の複素環化合物である。この化合物は、置 換基Ａ−Ｂ（ＡおよびＢは、式１のものと同意義）または置換基Ａ−Ｂ’（Ｂ’ は式３のものと同意義）を有する。式１１の化合物は、本発明の化合物（式１） のエテン部分と結合する複素環上の位置に、メチル基をも有する。式１１で示さ れる出発物質は、市販されているか、または当分野で既知の合成方法に従って合 成し得る。反応式３のための適当な出発物質として、例えば、市販の５−メチル −２−チオフェンカルボン酸［アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｅｈ）］、］２−メチ ルニコチン酸アルドリッチ）、６−メチルニコチン酸（アルドリッチ）、５−メ チル−フラン−２−カルボン酸および５−メチル−フラン−３−カルボン酸を使 用し得る。このような出発物質を、適当な既知の方法（例えば、ジシクロへキシ ルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下のエチルアルコールとの反応）によつてエ ステル化し、得られたエステルまたは他の中間体（式１１）を、Ｎ−ブロモスク シンイミドおよびベンゾイルパーオキシドと反応させて、式１２のブロモ化合物 を得る。次いで、式１２の化合物を亜リン酸トリアルキル（好ましくは亜すン酸 トリエ、チル）と反応させて、式３のホスホネートを得る。
式１の化合物の別の合成経路は、反応式４に示ず式１３のホスホニウム塩と式１ ４の複素環アルデヒドまたはケトンとの反応である。式１の化合物の更に別の合 成経路は、反応式５に示す式１５のアルデヒドまたはケトンと式］６のホスホニ ウム塩との反応である。それらの式および反応式において、Ｒ，−Ｒ，、Ｒ５゛ 、Ｚ−Ｙ、Ｘ、ＡおよびＢｏは前記と同意義である。
本発明の化合物を合成するための他の経路および方法は、本発明の開示から当業 者には自明であろう。
式１３　式１４ 式１　（Ｂ’＝Ｂ） 反応式４ 式１５　式１６ 式１　（Ｂ’＝Ｂ） 反応式５ アセトン５０ＩＩｌｌ中の４−ブロモチオフェノール１２．８ｇ（６７，７ミリ モル）および水酸化ナトリウム２．７ｇ（６７，７ミリモル）の混合物を、アル ゴン雰囲気中で２．５時間加熱還流した。次いで、還流混合物に、アセトンｌＱ ｏ＋１中の４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン１０．　Ｏｇ（６７，１ミリモ ル）の溶液を滴下し、混合物を更に２４時間加熱還流した。次いで、混合物を室 温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣を水５０＋Ａで処理し、エーテル３Ｘ７ ５ｍｌで抽出した。
エーテル抽出物を合し、５％ＮａＯＨ３Ｘ　３０ｒａｌ、水５０ｍ１および飽和 ＮａＣ１水溶液５ＱｍＡ！で順次洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去 し、残留油状物を味蕾（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留（７０℃、０．１ｕＨｇ）に より精製して、無色透明油状物として標記化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）：δ１．５８（３Ｈ，ｓ）、１．７０（３Ｈ，ｓ）、３． ５０（２Ｈ１ｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８．３Ｈ ｚ）。
２−ブロモ−５−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）トルエン（化合物 アセトン２５ｍ＃中の４−ブロモ−２−メチルチオフェノール［フェアフィール ド・ケミカル社（Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　）コ５．　 Ｏｇ（２４，６ミリモル）および水酸化ナトリウム１．０８ｇ（２７，１ミリモ ル）の混合物を、アルゴン雰囲気中で２．５時間加熱還流した。次いで、還流混 合物に、アセトン５ｔａｌ中の４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン３．１２＋ １（２７，１ミリモル）の溶液を滴下し、混合物を更に２４時間加熱還流した。
次いで、混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣を水２５ｍ／で処理 し、エーテル３Ｘ４０ｍｌで抽出した。
エーテル抽出物を合し、５％ＮａＯＨ３Ｘ１５＋Ａ’、水２５ｍ１および飽和Ｎ ａＣ１水溶液２５ｍ１で順次洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、 残留油状物を味蕾蒸留（１２５℃、１．５ａ＋ＩｏＨｇ）により精製して、無色 透明油状物として標記化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣＡｓ）：δ１．６０（３Ｈ，ｓ）、１．７１（３Ｈ，ｓ）、２． ３５（３Ｈ。
Ｓ）、３．５１（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．２７（ＩＨＳｔ、Ｊ＝７ ．８Ｈｚ）、７゜０２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２．４．８．３Ｈｚ）、７．１８（ ＩＨ，ｄ、　Ｊ−２，４Ｈｚ）、７゜４０（ＩＨＳｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
アセトン２５履ｌ中の３−ブロモチオフェノール５．０ｇ（２４，６ミリモル） および水酸化ナトリウム１．０８ｇ（２７，１ミリモル）の混合物を、アルゴン 雰囲気中で２．５時間加熱還流した。次いで、還流混合物に、アセトン５ｒｍｌ 中の４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン３．１２ｒａｌＣ２７，１ミリモノり の溶液を滴下し、混合物を更に２４時間加熱還流した。次いで、混合物を室温に 冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣を水２５１１１で処理し、エーテル３ｘ４Ｑ ｍ／で抽出した。
エーテル抽出物を合し、５％ＮａＯＨ３Ｘ１５＋／、水２５ｍ／および飽和Ｎａ （Ｊ水溶液２５ｒａｌで順次洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。溶媒を減圧除去し、 残留油状物を原管蒸留（１２５℃、１．５■ｉＨｇ）により精製して、無色透明 油状物として標記化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣＪｓ）：δ１．６２（３Ｈ，ｓ）、１．７３（３Ｈ，ｓ）、３． ５４（２Ｈ。
ｄ、　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ）、５．２８（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７． １２（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　〜７．１．７．１Ｈｚ）、７．２３（ＩＨｌｄｄｄ 、　Ｊ　〜０．７．１．７．７．１Ｈｚ）、７．２９（ＩＨ，ｄｄＳＪ＝０．７ ．１．７．７．１Ｈｚ）、７．４４（ＩＨＳｄｄ、Ｊ＝０．７、乾燥エーテル２ ５＋１中の４−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）ブロモベンゼン（化 合物１０）１．９５１７ｇ（７゜５８８６ミリモル）の溶液に、アルゴン雰囲気 中−７８℃で、ペンタン中の１．７Ｍｔ−ブチルリチウム９．０ｍ／（１５，３ ミリモル）を滴下した。反応混合物を一７８℃で３時間攪拌し、次いで、乾燥エ ーテル６１１１中のジメチルホルムアミド８８５．７ｓｗ（１２，１２ミリモル ）の溶液を滴下した。次いで、冷却浴を取り除き、混合物を室温で２６時間攪拌 し、０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ　７５１１１Ｚ’で処理した。この混合物を 、エーテル３Ｘ７５ｍ／で抽出した。エーテル抽出物を合し、飽和ＮａＨＣＯｓ 溶液および飽和ＮａＣ１溶液で順次洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。次いで、溶媒 を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ：１０％酢酸エチ ル／ヘキサン）に付し、更に原管蒸留（９０℃、領２５ｍｍ）に付して精製して 、無色油状物として標記化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）：δ１．７４（３ＨＳｓ）、１．７６（３Ｈ，ｓ）、３． ６６（２Ｈ。
ｄ、　Ｊ　〜６．９Ｈｚ）、５．３３（ＩＨ，ｔＳＪ　〜６．９Ｈｚ）、７．３ ５（２Ｈ，ｄ、Ｊ　〜８．８Ｈｚ）、７．７６（２ＨＳｄ、　Ｊ　〜８．８Ｈｚ ）、９．９２（ＩＨｌＳ）。
２−メチル−４−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）ベンズアルデヒド （化合物１４） ＴＨＦ８ｍＡ’中の２−ブロモ−５−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル ）トルエン（化合物１１）０．５ｇ（１，８４ミリモル）の−７８℃の溶液に、 アルゴン雰囲気中で、ヘキサン中の２．５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液０．８１ｍ ／（２，０２ミリモル）を滴下した。１５分後、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド ２．２ｍ７（１５，４ミリモル）を滴下し、溶液を氷水洛中で０℃まで昇温させ 、更に１時間攪拌した。
溶液を水５ｒａｌで処理し、エーテル３Ｘ２５ａ＋１で抽出した。
エーテル抽出物を合し、飽和ＮａＣ１水溶液２５−ｌで洗い、Ｍｇ　Ｓ　Ｏａで 乾燥した。
溶媒を減圧除去し、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘ キサン：酢酸エチル＝９５：５）により精製して、無色透明油状物として標記化 合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤ（Ｊ、）：δ１．７３（３Ｈ，ｓ）、１．７５（３Ｈ，ｓ）、２． ６３（３Ｈ。
Ｓ）、３．６３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．３１．（１，Ｈ，ｔ、　Ｊ ＝７．８Ｈｚ）、７゜０９（ＩＨＳｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．１９（ＩＨ，ｄ ｄＳＪ＝１．７．８．２Ｈｚ）、７゜６８（Ｉ　Ｈ，ｄｄＳＪ　〜８．２Ｈｚ） 、１０．１６（Ｉ　ＨＳｓ）。
ＴＨＦ２５ｍｌ中の３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）ブロモベン ゼン（化合物１２）１．５ｇ（５，８３ミリモル）の−７８℃の溶液に、アルゴ ン雰囲気中で、ヘキサン中の２．５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液２．５６ｉｊ！（ ５，８３ミリモル）を滴下した。１５分後、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド７、 ０＋ｌ（８７，８ミリモル）を滴下し、溶液を氷水洛中で０℃まで昇温させ、更 に１時間攪拌した。溶液を水１５１１で処理し、エーテル３ｘ７５ｍＡで抽出し た。
エーテル抽出物を合し、飽和ＮａＣｌ水溶液７５＋ｆで洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥 した。
溶媒を減圧除去し、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯｚ、ヘ キサン：酢酸エチル＝９５：５）により精製して、無色透明油状物として標記化 合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤ（Ｊ’り：δ１．６３（３Ｈ，ｓ）、１．．７３（３Ｈ，ｓ）、３ ．６０（２Ｈ。
ｄ、　Ｊ　＝７．７Ｈｚ）、５．３０（ＩＨＳｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４３ （ＩＨＳｄｄＳＪ＝７．６．７．６Ｈｚ）、７．５６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．０ ．３．３Ｈｚ）、７．６５（ＩＨ。
ｄｄ、Ｊ＝１．５．７．６Ｈｚ）、７．８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、９ ．９７（ＩＨ。
５）。
２−ピリジルチオアセテート（化合物１６）アルゴン雰囲気中、０℃で、ジクロ ロメタン（１３０ｍ／）中の２−ピリジンチオール５ｇ（４４，５ミリモル）の 溶液に、トリエチルアミン１２．５ｍｌ　（９０ミリモル）、ジメチルアミノピ リジン２７ａ＋ｇおよびジクロロメタン１３ＩＩｌｌから成る溶液を滴下した。
５分後、塩化アセチル４．１６ｉｊ！（５８，５ミリモル）を滴下し、溶液を０ ℃で３０分間、次いで室温で３時間攪拌した。溶液を１０％ＨＣＩ水溶液１０！ ＋７１’で処理し、相を分離した。
有機相を、水１００ｍ１、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍ１、飽和ＮａＣ１水 溶液１００＋ａｒで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残留油状 物を蒸留（ｂｕｌｂ　ｔｏ　ｂｕｌｂ　ｃＨｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）（ｂｐ＝　 ９０℃、２ｍｍＨｇ）により精製して、黄色透明油状物として標記化合物を得た 。
ＰＭＲ（ＣＤ　Ｃ１’ｓ）　：δ２．５０（３Ｈ，ｓ）、７．３０（ＩＨ，ｄｄ ＳＪ＝４．９．７゜＝４Ｈｚ）、７．６２（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　〜８．３Ｈｚ） 、７．７５（Ｈ（、ｄｄ、Ｊ＝５．９．７゜８Ｈｚ）、８．６２（Ｉ　Ｈ，ｄｄ 、　Ｊ　〜２．４．９Ｈｚ）。
４−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）アセトフェノン（化合物１７） ＴＨＦ２．５＋１１７！中の４−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）ブ ロモベンゼン（化合物１０）１．２９ｇ（５，０ミリモル）の溶液を、アルゴン 雰囲気中でマグネシウム片０．１３４ｇに加えた。溶液を加熱して反応を開始し 、次いでＴＨＦ２゜５＋／！を加え、懸濁液を還流下に１時間攪拌した。得られ た溶液を室温に冷却し、ＴＨＦＳｍｌ中の２−ピリジルチオアセテート（化合物 １６）０．７７ｇ（５，０ミリモル）の水冷溶液にカニユーレから加えた。３０ 分後、溶液を水１．０ｍｌで処理し、減圧下に濃縮した。残渣をエーテル３Ｘ１ ０ｍ＃で抽出した。
エーテル抽出物を合し、飽和ＮａＣｌ水溶液１０ｍ１で洗い、Ｍｇ５Ｏａで乾燥 した。
溶媒を減圧除去し、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ　ｉ　Ｏ！ 、ヘキサン、酢酸エチル＝９５：５）により精製して、白色固体として標記化合 物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）：δ１．７１（３Ｈ，ｓ）、１．７４（３ＨＳｓ）、２． ５７（３Ｈ。
Ｓ）、３．６３（２Ｈ，ｄＳＪ＝７．４Ｈｚ）、５．３１（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７． ４Ｈｚ）、７゜３１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８６（２ＨＳｄＳＪ＝ ８．５Ｈｚ）。
２−メチル−４−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）アセトフェノン（ 化合物１８） ＴＨＦ２．５ｉｊ！中の２−ブロモ−５−（３−メチル−２−チオブテン−１− イル）トルエン（化合物１１）１．３６ｇ（５，０ミリモル）の溶液を、アルゴ ン雰囲気中でマグネシウム片０．１３４ｇに加えた。溶液を加熱して反応を開始 し、次いでＴＨＦ２．５ｍｌを加え、懸濁液を還流下に１時間攪拌した。得られ た溶液を室温に冷却し、ＴＨＦ５ｍｌ中の２−ピリジルチオアセテート（化合物 １６）０．７７ｇ（５，０ミリモル）の水冷溶液にカニユーレから加えた。３０ 分後、溶液を水１．Ｑｍ１で処理し、減圧下に濃縮した。残渣をエーテル３ｘｌ Ｑ＋＋＋７で抽出した。
エーテル抽出物を合し、飽和ＮａＣｌ水溶液１０ｍ１で洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥 した。
溶媒を減圧除去し、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉｎｇ、ヘ キサン：酢酸エチル＝９５：５）により精製して、淡黄色透明油状物として標記 化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤ（Ｊ’、）：δ１．７０（３Ｈ，ｓ）、１．７４（３Ｈ１Ｓ）、２ ．５３（３Ｈ１Ｓ）、２．５６（３Ｈ，ｓ）、３．６１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ）、５゜３１（ＩＨ，ｔ。
Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１１（ＩＨ，ｓ）、７．１３（１Ｈ，ｄ、、Ｊ＝８．０ Ｈｚ）、７．６５（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　〜８．０Ｈｚ）。
３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）アセトフェノン（化合物１９） ＴＨＦ２５ｍ／中の３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）ブロモベン ゼン（化合物１２）１．５ｇ（５，８３ミリモル）の−７８℃の溶液に、アルゴ ン雰囲気中で、ヘキサン中の２．５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液２．５６ｍＡ’（ ５，８３ミリモル）を滴下した。１５分後、Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシアセト アミド０．５７ｇ（５゜５２ミリモル）を滴下し、溶液を氷水浴中で０℃まで昇 温させ、更に１時間攪拌した。溶液を８Ｈ（Ｊ！１５ｍ１で処理し、エーテル３ ＞ｃ７５ｉ１’で抽出した。
エーテル抽出物を合し、飽和ＮａＣ１水溶液７５ｍ１で洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥 した。
溶媒を減圧除去し、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉｎｓ、ヘ キサン：酢酸エチル＝９５＋５）により精製して、淡黄色透明油状物として標記 化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣＩり：６１．６１（３ＨＳｓ）、１．７２（３Ｈ，ｓ）、２゜５ ９（３Ｈ。
Ｓ）、３．５８（２Ｈ１ｄＳＪ＝７．７Ｈｚ）、５．３０（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７． ７Ｈｚ）、７゜３６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．７．７．７Ｈｚ）、７．５０（ＩＨ ，ｄ、　Ｊ　＝７．７Ｈｚ）、７゜７４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．８ ９（ＩＨｌＳ）。
７．４ミリモル）の溶液に、５−メチル−２−チオフェンカルボン酸１０ｇ（７ ０゜３ミリモル）および無水エタノール＞４．８５ｇ（１０５，５ミリモル）を 攪拌しながら加えた。次いで、ジメチルアミノピリジン０．８６ｇを加え、懸濁 液を室温で２０時間攪拌した。生成した白色沈殿を濾去した。濾液を水で洗い、 Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を蒸留（ｂｕｌｂ−ｔｏ −ｂｕｌｂ　ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）（ｂｐ＝　９５℃、３＋ｍＨｇ）によ り精製して、淡黄色透明油状物として標記化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤ（Ｊ’　３）　二　δ１．３６（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）　、 　２．５２（３Ｈ，ｓ）　、４．３２（２Ｈ１ｑ、Ｊ＝７゜ＩＨｚ）、６．７６ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．６１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　３．８１−（ ｚ）。
エチル５−ブロモメチル−２−チオフェンカルボキンレート（化合物２１）Ｎ− ブロモスクシンイミド（２３，５ｇ、１３２ミリモル）、ペンゾイルバーオキシ ド（０，２６ｇ）およびベンゼン９０ｍ１を、アルゴン雰囲気中で還流した。エ チル５−メチル−２−チオフェンカルボキシレート（化合物２０．２２．５ｇ、 １３２ミリモル）を滴下漏斗から滴下し、得られた混合物を６時間還流後、室温 に冷却して１６時間攪拌した。混合物を水５Ｑａｈｉで処理し、エーテル３ｘ７ ５＠／で抽出した。
エーテル抽出物を合し、飽和ＮａＣ１水溶液７５■ｌで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥 した。
溶媒を減圧除去し、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉｎ！、ヘ キサン：酢酸エチル＝９９：１）により精製して、黄色透明油状物として標記化 合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣ／ｓ）：δ１．３７（３Ｈ１ｔ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．３５ （２Ｈ，ｑ。
Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ）、４．６８（３Ｈ，ｓ）、７．０９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　 ＝４．０Ｈｚ）、７．６４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝４．０Ｈｚ）。
エチル５−ブロモメチル−２−チオフェンカルボキシレート（化合物２１）４゜ ９９ｇ（２０，０ミリモル）および亜リン酸トリエチル５．１７ｍ１（３０，０ ミリモル）の混合物をアルゴン雰囲気中で１２０℃に６時間加熱し、過剰の亜リ ン酸トリエチルを留去した。
生成物を減圧蒸留（ｂｐ＝　１７５６．３ｍｍＨｇ）により精製して、淡黄色透 明油状物として標記化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｊ’ｓ）：　６１．３０（６ＨＳｔＳＪ＝７．１Ｈｚ）、１．３ ７（３ＨＳｔ。
Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝２０．９Ｈｚ）、４．０５−４． １５（４Ｈ。
ｍ）、４．３３（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．９９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３ ．６．３．６Ｈｚ）、７．６６（ＩＨＳｄＳＪ＝１．１．３．５Ｈｚ）。
５−（Ｅ　−２−（３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）フェニル） エチニル）−２−チオフェンカルボキシレート（化合物１）鉱油中の６０％Ｎａ Ｈ４００ｍｇを、ヘキサン３×５■ｌで洗った。残留するヘキサンを減圧除去し 、乾燥アルゴンで減圧を解除した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０ｍｌ を加え、得られた懸濁液を６０℃に１時間加熱して、ジメシルナトリウムの１Ｍ 溶液を形成した。ＩＭジメシルナトリウム２．ＯｗＩｔ’を、ジエチル２−カル ボエトキシ−５−チオフェニルメチルホスホネート（化合物２２）０．６７４ｇ （２，２ミリモル）に加え、得られた錆色溶液を、アルゴン雰囲気中、室温で３ ０分間攪拌した。この溶液を３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）ベ ンズアルデヒド（化合物１．５）０．２２０ｇ（１，０ミリモル）およびＤＭＳ Ｏ（３，５、／）に加え、得られた溶液を更に２．５時間攪拌した。混合物を水 １０＋１で処理し、エーテル３Ｘ２５１１で抽出した。
エーテル抽出物を合し、飽和ＮａＣ１水溶液２５ｍ１で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥 した。
溶媒を減圧除去し、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘ キサン酢酸エチル＝９５：５）により精製して、薄黄色固体として標記化合物を 得た。一部をエタノールから再結晶した。
ＰＭＲ（ＣＤＣ／ｓ）：δ１．３８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．６１（ ３Ｈ，ｓ）、１、７３（３）Ｌ　ｓ）、３．５７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝７．７１ （ｚ）、４．３５（２Ｈ，ｑＳＪ　＝７．２Ｈｚ）、５．３１（１１−１、ｔ、 　Ｊ　＝７．７ｌ−Ｉｚ）、６．９８（ＩＨ，ｄＳＪ＝１６．１Ｈｚ）、７．０ ４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、 ７．２６（３ｔ（、ｍ）、７．４２（ＩＨｌＳ）、７．６８（ＩＨＳｄ、Ｊ’＝ ３．９Ｈｚ）。
鉱油中の６０％ＮａＨ４００ｍｇを、ヘキサン３Ｘ５０１７＋で洗った。残留す るヘキサンを減圧除去し、乾燥アルゴンで減圧を解除した。ジメチルスルホキシ ド（ＤＭＳＯ）１０＋ａｉ！を加え、得られた懸濁液を６０℃に１時間加熱して 、ジメシルナトリウムの１Ｍ溶液を形成した。ンメシルナトリウム１．３６／を 、ジエチル２−カルボエトキン−５−チオフェニルメチルホスホネート（化合物 ２２）０．４６ｇ（１，５ミリモル）に加え、得られた錆色溶液を、アルゴン雰 囲気中、室温で３０分間攪拌した。この溶液を４−（３−メチル−２−チオブテ ニル）アセトフェノン（化合物１７）０．１５ｇ（０，６８ミリモル）およびＤ ＭＳＯ（２，４＋＋＋１＞に加え、得られた溶液を更に２．０時間攪拌した。溶 液をＮａ０ＥｔおよびＥｔＯＨの２．０Ｍ溶液０．４１Ｍで処理し、室温で更に ２時間撹拌した。混合物を５％ＮａＨＣＯｓ水溶液４Ｑ＋ｌｌに注ぎ、エーテル ５Ｘ２５Ｉｏｌで抽出した。
エーテル抽出物を合し、飽和ＮａＣ１水溶液２５ｏ＋１で洗い、ＭｇＳＯ４で乾 燥した。
溶媒を減圧除去し、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィ−（ＳｉＯ２、ヘ キサン：酢酸エチル＝９８：２）により精製して、薄黄色固体として標記化合物 を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌｓ）：６１．３６（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．６３（ ３Ｈ，ｓ）、１、７３（３Ｈ，ｓ）、２．４１（３８％ｓ）、３．５７（２ＨＳ ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４゜３６（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、５．３１（Ｌ Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９２（ＩＨＳｓ）、７．０４（ＩＨ，ｄ１Ｊ＝ ４．０）、７．３２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７゜４０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ 　＝８．６Ｈｚ）、７．７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）。
エチル５−（Ｅ−２−（３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）フェニ ル）プロペン−１−イル）−２−チオフェンカルボキシレート（化合物５）鉱油 中の６０％ＮａＨ４００ｍｇを、ヘキサン３×５Ｉｌｌで洗った。残留するヘキ サンを減圧除去し、乾燥アルゴンで減圧を解除した。ジメチルスルホキシド（Ｄ ＭＳＯ）１０ＩＩｌｌを加え、得られた懸濁液を６０℃に１時間加熱して、ジメ シルナトリウムの１Ｍ溶液を形成した。ジメシルナトリウム２０−１を、ジエチ ル２−カルボエトキシ−５−チオフェンメチルホスホネート（化合物２２）０． ６７４ｇ（２，２ミリモル）に加え、得られた錆色溶液を、アルゴン雰囲気中、 室温で３０分間攪拌した。この溶液を３−（３−メチル−２−チオブテン−１− イル）アセトフェノン（化合物１９）０．２２０ｇ（１，０ミリモル）およびＤ ＭＳ　Ｏ（３，５１１１）に加え、得られた溶液を更に２．０時間攪拌した。溶 液をＮａ０ＥｔおよびＥｔＯＨの２゜０Ｍ溶液０．６０１／で処理し、室温で更 に１２時間撹拌した。混合物を１％ＨＣ１水溶液１０−ｌに注ぎ、酢酸エチル５ Ｘ２５ｍ／で抽出した。
酢酸エチル抽出物を合し、飽和ＮａＣｌ水溶液２５−１で洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾 燥した。溶媒を減圧除去し、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ　 ｉ　Ｏｚ、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）により精製して、Ｅ−およびＺ− 異性体を８５＝１５の比の分離不可能な混合物として得た。ＨＰＬＣ（３％酢酸 エチル／ヘキサン）により異性体を分離して、標記化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣ１，）：δ１゜３９（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ）、１ ．６０（３Ｈ１Ｓ）、１．７２（３Ｈ，ｓ）、２．４０３＋４、Ｓ）、３．５７ （２Ｈ，ｄＳＪ＝７．７Ｈｚ）、４゜３５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、５． ３１（ＩＨ，ｔＳＪ　＝７．７Ｈｚ）、６．８９（ＩＨＳｓ）、７．０４（ＩＨ ，ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．２５−７．４３（３Ｈ，ｍ）、７，４３（ＩＨ， ｓ）、７．７３（ＩＨ，ｄＳ　Ｊ＝４．０Ｈｚ）。
エタノール４膳ｌ中のエチル５−（Ｅ−２−（３−（３−メチル−２−チオブテ ン−１−イル）フェニル）エチニル）−２−チオフェンカルボキシレート（化合 物１）１４１ｅｇの溶液に、アルゴン雰囲気中で、２Ｎ水酸化カリウム水溶液ｌ ｌ１ｌを滴下した。溶液を室温で１８時間攪拌し、氷水洛中で冷却し、３Ｎ塩酸 で酸性化した。
生成した沈澱をエーテルで抽出し、相を分離し、エーテル相を飽和塩化ナトリウ ム水溶液で洗い、Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、減圧濃縮したλ得られた固体をエタノー ルから再結晶して、標記化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣ／３）：δ１．６１（３Ｈ，ｓ）、１．７３（３Ｈ，ｓ）、３． ５７（２Ｈ。
ｄＳＪ＝７．７Ｈ２）、５．３１（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．０２（Ｉ Ｈ，ｄＳＪ＝１５．９Ｈｚ）、７．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．１ ７（ＩＨ，ｄＳＪ＝１５゜９Ｈｚ）、７．７８（ＩＨＳｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）。
エタノール３＋１中のエチル５−（Ｅ−２−（４−（３−メチル−２−チオブテ ン−１−イル）フェニル）プロペン−１−イル）−２−チオフェンカルボキシレ ート（化合物３）４０＋ｇの溶液に、アルゴン雰囲気中で、２Ｎ水酸化カリウム 水溶液ｌ＠ｌを滴下した。溶液を室温で１８時間攪拌し、氷水浴中で冷却し、３ Ｎ塩酸で酸性化した。生成した沈澱をエーテルで抽出し、相を分離し、エーテル 相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、減圧濃縮した。得 られた固体をエタノールから再結晶して、標記化合物を得た。
ＰＭＲ（ＤＩ−アセトン）：δ１．６４（３Ｈ，ｓ）、１．７０（３Ｈ，ｓ）、 ２．４１（３Ｈ，ｓ）、３．６３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．３０（Ｉ ＨＳｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７、１３（ＬＨ，ｓ）、７．２５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝ ３．９Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ，ｄＳＪ　＝８．５Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ，ｄ 、　Ｊ　＝８．５Ｈｚ）、７．７５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝３．９Ｈｚ）。
同様の方法で、下記中間体のヴイッテイツヒ反応（カップリング）により、例え ば下記の本発明化合物をも合成し得る：４−（３−メチル−２−チオブテン−１ −イル）ベンズアルデヒドおよびジエチル（３−カルボエトキシ−２−ピリジル ）メチルホスホネートから、ＥおよびＺエチル２−（４−（３−メチル−２−チ オブテン−１°−イル）フェニル）エチニル）−３−ピリジンカルボキシレート ： ３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）ベンズアルデヒドおよびジエチ ル（３−カルボエトキシ−２−ピリジル）メチルホスホネートから、ＥおよびＺ エチル２−（３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）フェニル）エチニ ル）−３−ピリジンカルボキシレート； ４−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）−２−メチルベンズアルデヒド およびジエチル（３−カルボエトキシ−２−ピリジル）メチルホスホネートから 、ＥおよびＺエチル２−（４−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）−２ −メチルフェニル）エチニル）−３−ピリジンカルボキシレート；３−（３−メ チル−２−チオブテン−１−イル）−２−メチルベンズアルデヒドおよびジエチ ル（３−カルボエトキシ−２−ピリジル）メチルホスホネートから、ＥおよびＺ エチル２−（３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）−２−メチルフェ ニル）エチニル）−３−ピリジンカルボキシレート；４−（３−メチル−２−チ オブテン−１−イル）アセトフェノンおよびジエチル（３−カルボエトキシ−２ −ピリジル）メチルホスホネートから、ＥおよびＺエチル２−（４−（３−メチ ル−２−チオブテン−１−イル）フェニル）プロペン−１−イル）−３−ピリジ ンカルボキシレート：３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）アセトフ ェノンおよびジエチル（３−カルボエトキシ−２−ピリジル）メチルホスホネー トから、ＥおよびＺエチル２−（３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル ）フェニル）プロペン−１−イル）−３−ピリジンカルボキシレート：４−（３ −メチル−２−チオブテン−１−イル）−２−メチルアセトフェノンおよびジエ チル（３−カルボエトキシ−２−ピリジル）メチルホスホネートから、Ｅおよび Ｚエチル２−（４−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）−２−メチルフ ェニル）プロペン−１−イル）−３−ピリジンカルボキシレート；３−（３−メ チル−２−チオブテン−１−イル）−２−メチルアセトフェノンおよびジエチル （３−カルボエトキシ−２−ピリジル）メチルホスホネートから、ＥおよびＺエ チル２−（３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）−２−メチルフェニ ル）プロペン−１−イル）−３−ピリジンカルボキシレート；４−（３−メチル −２−チオブテン−１−イル）ベンズアルデヒドおよびジエチル（５−カルボエ トキシ−２−ピリジル）メチルホスホネートから、ＥおよびＺエチル２−（４− （３−メチル−２−チオブテニル）フェニル）エチニル）−５−ピリジンカルボ キシレート。
３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）ベンズアルデヒドおよびジエチ ル（５−カルボエトキシ−２−ピリジル）メチルホスホネートから、ＥおよびＺ エチル２−（３−（３−メチル−２−チオブテニル）フェニル）エチニル）−５ −ピリ１５ンカルボキシレート； およびジエチル（５−カルボエトキシ−２−ピリジル）メチルホスホネートから 、ＥおよびＺエチル２−（４−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）−２ −メチルフェニル）エチニル）−５−ピリジンカルボキシレート；３−（３−メ チル−２−チオブテン−１−イル）−２−メチルベンズアルデヒドおよびジエチ ル（５−カルボエトキシ−２−ピリジル）メチルホスホネートから、ＥおよびＺ エチル２−（３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）−２−メチルフェ ニル）エチニル）−５−ピリジンカルボキシレート。
４−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）アセトフェノンおよびジエチル （５−カルボエトキシ−２−ピリジル）メチルホスホネートから、ＥおよびＺエ チル２−（４−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）フェニル）プロペン −１−イル）−５−ピリジンカルボキシレート：３−（３−メチル−２−チオブ テン−１−イル）アセトフェノンおよびジエチル（５−カルボエトキシ−２−ピ リジル）メチルホスホネートから、ＥおよびＺエチル２−（３−（３−メチル− ２−チオブテン−１−イル）フェニル）プロペン−１−イル）−５−ピリジンカ ルボキシレート；４−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）−２−メチル アセトフェノンおよびジエチル（５−カルボエトキシ−２−ピリジル）メチルホ スホネートから、ＥおよびＺエチル２−（４−（３−メチル−２−チオブテン− １−イル）−２−メチルフェニル）プロペン−１−イル）−５−ピリジンカルボ キシレート；３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）−２−メチルアセ トフェノンおよびジエチル（５−カルボエトキシ−２−ピリジル）メチルホスホ ネートから、ＥおよびＺエチル２−（３−（３−メチル−２−チオブテン−１− イル）−２−メチルフェニル）プロペン−１−イル）−５−ピリジンカルボキシ レート；４−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）ベンズアルデヒドおよ びジエチル（５−カルボエトキシ−２−フリル）メチルホスホネートから、Ｅお よびＺエチル２−（４−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）フェニル） エチニル）−５−フランカルボキシレート； ３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）ベンズアルデヒドおよびジエチ ル（５−カルボエトキシ−２−フリル）メチルホスホネートから、ＥおよびＺエ チル２−（３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）フェニル）エチニル ）−５−フランカルボキシレート； ４−（３−メチル−２−チオブテン−２−イル）−２−メチルベンズアルデヒド およびジエチル（５−カルボエトキシ−２−フリル）メチルホスホネートから、 ＥおよびＺエチル２−（４−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）−２− メチルフェニル）エチニル）−５−フランカルボキシレート；３−（３−メチル −２−チオブテン−１−イル）−２−メチルベンズアルデヒドおよびジエチル（ ５−カルボエトキシ−２−フリル）メチルホスホネートから、ＥおよびＺエチル ２−（３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）−２−メチルフェニル） エチニル）−５−フランカルボキシレート；４−（３−メチル−２−チオブテン −１−イル）アセトフェノンおよびジエチル（５−カルボエトキシ−２−フリル ）メチルホスホネートから、ＥおよびＺエチル２−（４−（３−メチル−２−チ オブテン−１−イル）フェニＡ）プロペン−１−イル）−５−フランカルボキシ １ノート；３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）アセトフェノンおよ びジエチル（５−カルボエトキシ−２−フリル）メチルホスホネートから、Ｅお よびＺエチル２−（３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）フェニル） プロペン−１−イル）−５−フランカルボキシレート； ４−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）−２−メチルアセトフェノンお よびジエチル（５−カルボエトキシ−２−フリル）メチルホスホネートから、Ｅ およびＺエチル２−（４−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）−２−メ チルフェニル）プロペン−１−イル）−５−フランカルボキシレート；３−（３ −メチル−２−チオブテン−１−イル）−２−メチルアセトフェノンおよび２エ チル（５−カルボエトキン−２−フリル）メチルホスホネートから、ＥおよびＺ エチル２−（３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）−２−メチルフェ ニル）プロペン−１−イル）−５−フランカルボキシ１ノート；４−（３−メチ ル−２−チオブテン−１−イル）ベンズアルデヒドおよびジエチル（４−カルボ エトキシ−２−フリル）メチルホスホネートから、ＥおよびＺエチル２−（４− （３−メチル−２−チオブテン−１−イル）フェニル）エチニル）−４−フラン カルボキンレート： ３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）ベンズアルデヒドおよびジエチ ル（４−カルボエトキシ−２−フリル）メチルホスホネートから、ＥおよびＺエ チル２−（３−（３−メチル−２−チオブテニル）フェニル）エチニル）−４− フランカルボキシレート； ４−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）−２−メチルベンズアルデヒド およびジエチル（４−カルボエトキシ−２−フリル）メチルホスホネートから、 ＥおよびＺエチル２−（４−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）−２− メチルフェニル）エチニル）−４−フランカルボキシレート；３−（３−メチル −２−チオブテン−１−イル）−２−メチルベンズアルデヒドおよびジエチル（ ４−カルボエトキン−２−フリル）メチルホスホネートから、ＥおよびＺエチル ２−（３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）−２−メチルフェニル） エチニル）−４−フランカルボキシレート；４−（３−メチル−２−チオブテン −１−イル）アセトフェノンおよびジエチル（４−カルボエトキシ−２−フリル ）メチルホスホネートから、ＥおよびＺエチル２−（４−（３−メチル−２−チ オブテン−１−イル）フェニル）プロペン−１−イル）−４−フランカルボキシ レート； ３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）アセトフェノンおよびジエチル （４−カルボエトキシ−２−フリル）メチルホスホネートから、ＥおよびＺエチ ル２−（３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）フェニル）プロペン− １−イル）−４−フランカルボキシレート； ４−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）−２−メチルアセトフェノンお よびジエチル（４−カルボエトキシ−２−フリル）メチルホスホネートがら、Ｅ およびＺエチル２−（４−（３−メチル−２−チオブテニル）−２−メチルフェ ニル）プロペン−１−イル）−４−フランカルボキシレート；３−（３−メチル −２−チオブテン−１−イル）−２−メチルアセトフェノンおよびジエチル（４ −カルボエトキシ−２−フリル）メチルホスホネートから、ＥおよびＺエチル２ −（３−（３−メチル−２−チオブテニル）−２−メチルフェニル）プロペン− １−イル）−４−フランカルボキシレート。
上記反応において、ジエチル（３−カルボエトキシ−２−ピリジル）メチルホス ホネートの代わりに、ジエチル（３−カルボエトキシ−６−ピリダジル）メチル ホスホネート、ジエチル（５−カルボエトキシ−６−ピリミジル）メチルホスホ ネート、ジエチル（５−カルボエトキシ−２−ピラジル）メチルホスホネート、 ジエチル（２−カルボエトキシ−４−チアゾリル）メチルホスホネートおよびジ エチル（２−カルボエトキシ−４−オキサシリル）メチルホスホネートを使用す ることによって、対応するピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル およびオキサシリル誘導体を得ることができる。
宝悴調査報告 Ｉ□−Ｎ拳ＰＣＴ／ｕｓ　９３１０１１１９フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号　］Ａ６１Ｋ　３１／４ ４　ＡＤＦ　９４５４−４ＣＣＯ７Ｄ　２３９／２６　８６１５−４Ｃ２３９／ ２８　８６１５−４Ｃ ２６３／３２　９２８３−４Ｃ ２６３／３４　９２８３−４Ｃ ２７７／２２　９０５１−４Ｃ ３０７／６８　８２１７−４Ｃ ３３３／１６　９４５５−４Ｃ ３３３／１８　９４５５−４Ｃ ３３３／２４　９４５５−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　（Ｊｉ、　ＧＡ、、　ＧＮ、　Ｍ Ｌ、　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。
ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ。
ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　Ｍ Ｇ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　ＮＯ，ＮＺ、ＰＬ、Ｒ○、ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ ２■

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素、炭素数１〜６の低級アル キル、ハロゲンまたは炭素数１〜６の低級アルコキシであり；Ｒ５およびＲ５′ はそれぞれ水素または炭素数１〜６の低級アルキルであり；Ｙは酸素またはイオ ウであり； Ｚは炭素数１〜１０のｎ−アルキル、炭素数３〜１０のシクロもしくは分枝鎖ア ルキル、炭素数２〜１０の直鎖アルケニル、または炭素数３〜１０のシクロもし くは分枝鎖アルケニルであり； Ｘはチエニル、ピリジル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、 チアゾリルおよびオキサゾリルから成る群から選択するヘテロアリール基であり ； Ａは（ＣＨ２）ｎ（ｎは０〜５）、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数 ３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、 炭素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニルであり；Ｂは水素、ＣＯＯＨ もしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、Ｃ ＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、またはＣＲ７ＯＲ１３Ｏ（ Ｒ７は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり、Ｒ８ は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまた は低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素、炭素数１〜 １０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキ ルフェニルであり、Ｒ１１は炭素数１〜１０のアルキル、フェニルまたは低級ア ルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、Ｒ１３は炭素数２〜５の ２価アルキルである）である。］で示される化合物。
  2. ２．Ｒ１〜Ｒ４が水素である請求項１記載の化合物。
  3. ３．Ｒ１〜Ｒ４のうちの１個が低級アルキルで、それ以外が水素である請求項１ 記載の化合物。
  4. ４．低級アルキル基がフェニル環の２位に存在する請求項３記載の化合物。
  5. ５．Ｚが分枝鎖アルケニル基である請求項１記載の化合物。
  6. ６．Ｚ−Ｙ−がフェニル基の４位に存在する請求項１記載の化合物。
  7. ７．Ｚ−Ｙ−がフェニル基の３位に存在する請求項１記載の化合物。
  8. ８．ＢがＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ８またはＣＯＮ Ｒ９Ｒ１０である請求項１記載の化合物。
  9. ９．Ａが（ＣＨ２）ｎであり、ｎが０〜３である請求項８記載の化合物。
  10. １０．ＹがＳである請求項１記載の化合物。
  11. １１．ＹがＯである請求項１記載の化合物。
  12. １２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ４は水素または低級アルキルであり；Ｒ５およびＲ５′はそれぞれ水 素または炭素数１〜６の低級アルキルであり；Ｚは炭素数１〜１０のｎ−アルキ ル、炭素数３〜１０のシクロもしくは分枝鎖アルキル、炭素数２〜１０の直鎖ア ルケニル、または炭素数３〜１０のシクロもしくは分枝鎖アルケニルであり； Ｘはチェニル、ピリジルおよびフリルから成る群から選択するヘテロアリール基 であり； ｎは０〜５の整数であり； Ｂは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ （ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、または ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ（Ｒ７は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアル ケニルであり、Ｒ８は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアル キル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞ れ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニ ルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は素数１〜１０のアルキル、フェ ニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、Ｒ１３ は炭素数２〜５の２価アルキルである）である。 で示される化合物。
  13. １３．ｎが０である請求項１２記載の化合物。
  14. １４．Ｚ−Ｓがフェニル環の３位または４位に存在し、Ｒ４がフェニル環の２位 に存在する請求項１３記載の化合物。
  15. １５．Ｘがチェニルである請求項１４記載の化合物。
  16. １６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ４は水素または低級アルキルであり；Ｒ５は水素または低級アルキル であり；Ｒ８は水素または低級アルキルである。］で示される化合物。
  17. １７．Ｒ４が水素である請求項１６記載の化合物。
  18. １８．フェニル環が１，３−置換されている請求項１７記載の化合物。
  19. １９．Ｒ５が水素である請求項１８記載の化合物。
  20. ２０．Ｒ８がエチルである請求項１９記載の化合物。
  21. ２１．Ｒ８が水素である請求項１９記載の化合物。
  22. ２２．Ｒ５がＣＨ３である請求項１８記載の化合物。
  23. ２３．Ｒ８がエチルである請求項２２記載の化合物。
  24. ２４．Ｒ８が水素である請求項２２記載の化合物。
  25. ２５．フェニル環が１，４−置換されている請求項１７記載の化合物。
  26. ２６．Ｒ５がＣＨ３である請求項２５記載の化合物。
  27. ２７．Ｒ８がエチルである請求項２６記載の化合物。
  28. ２８．Ｒ８が水素である請求項２６記載の化合物。
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