JPH07504444A - 新規な側鎖をもつタキサン類およびその中間体類 - Google Patents

新規な側鎖をもつタキサン類およびその中間体類

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な側鎖をもつタキサン類およびその中間体類／９９５．　４４ｆｆ号（その 全体を本発明の参考とする）の一部継続出願である。
技術分野 本発明は側鎖をもつタキサン（ｔａｘａｎｅｓ）およびその中間体の製造方法並 び（二これら方法により調製される新規な化合物に関する。
技術的背景 タキサンは製薬の分野ての官用性が見出されているジテルペン化合物である。
例えば、１種のタキサンであり、以下に示す構造：（ここで、ｐｈはフェニル基 であり、Ａｃはアセチル基であり、Ｂｚはベン゛Ｉイル基である）を有するタキ ソールが、有効な抗癌剤であることが知られてｔ）る。天然産のタキサン、例え ばタキソールは植物材料中に見出すことができ、力）つそこから単離されている 。しかしながら、このようなタキサン類は植物材料中（こ比較的少量で存在し、 従って例えばタキソールの場合には、該化合物の源を構成する成長の遅いイチイ 属の樹木を大量に必要とする可能性がある。従って、当技術で１よタキサン、例 えばタキソールおよびその類似体の調製のための、半合成法を含む合成法、並び にこれら化合物の調製において使用される中間体の調製法の探索を続けてきた。
発明の概要 本発明は、新規な（ＩＩＩｉＪｌをもつタキサン類を調製するための新規カリ総 合的方法を提供し、該方法は以下の諸工程（ａ）〜（ｅ）を含む。即ち、（ａ） 以下の式■のオキサゾリン化合物またはその塩を調製する工程：ココテ、Ｒ１ハ Ｒ’、　Ｒ’−〇−、Ｒ”−５−または（Ｒ’ＸＲ＠）Ｎ−テあり、Ｒ’ｌ！Ｒ ’−０−、Ｒ”−Ｓ−または（Ｒ’ＸＲ“）Ｎ−であり、Ｒ’およびＲＳはそれ ぞれ独立にＲ６、Ｒ’−０−Ｃ（０）−または（Ｒ’）（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（０）− を表し、Ｒ１およびＲ６はそれぞれ！曳立に水素原子、アルキル基、アルケニル 基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基または ヘテロシクロ基を表し、かつＲ７はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、 シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはへテロシクロ基を表 す。
（ｂ）上記式■のオキサゾリンまたはその塩を、以下の式＋１のオキサゾリンま たはその塩に転化する工程： ここで、Ｒ１，Ｒ３およびＲ４は上記定義通りである。
（Ｃ）上記式１１のオキサゾリンまたはその塩と、Ｃ−１３に直接結合したヒド ロキシル基をもつタキサンまたはその塩とをカップリングして、以下の式Ｉ１１ のすキサプリン側鎖をもつタキサンまたはその塩を形成する工程ここでＲ’、　 Ｒ”およびＲ４は上記定義通りであり、Ｔはタキサン部分であり、好ましくは該 部分のＣ−１３を介して直接結合した式［Ｘの化合物である。
（ｄ）式［１［のオキサゾリン側鎖をもつタキサンまたはその塩を、数式ＩＩＩ の化合物またはその塩のオキサゾリン環を開裂できる水性酸と接触させて、以下 の式Ｘで示される、側鎖をもつタキサンまたはその塩を形成する工程：ここでＲ １、Ｒ１、Ｒ４およびＴは上記定義通りであり、数式Ｘのアミノ基における該酸 塩は該環−開裂酸と接触させることにより形成される。および（ｅ）数式Ｘの側 鎖をもつタキサンまたはその塩と、塩基とを接触させて、以下の式ＩＶの側鎖を もつタキサンまたはその塩を形成する工程：Ｒ’−Ｃ（０１−ＮＨＯ ここで、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ４およびＴは上記定義通りである。
更に、本発明は新規な方法である、上記工程（ａ）〜（ｅ）の各々を含む個々の 方法並びに上記式Ｉ、［Ｌ　ＩＩＩ　、ＩＶ、　ＩＸおよびＸの新規化合物およ び以下に記載するその塩および水和物をも提供する。また、本発明はこれら化合 物の新規プロドラッグをも包含する。
発明の詳細な説明 以下、本発明を更に説明する。
本明細書で単独でまたは他の基の一部として使用する用語「アルキル」または［ アルク（ａｌｋ）Ｊとは、場合により置換された、直鎖および分岐鎖の、好まし くは直鎖部分に！−１０個の炭素原子をもつ飽和炭化水素基、最も好ましくは低 級アルキル基を表す。未置換のかかる基の例はメチル、エチル、プロピル、イソ プロピル、ローブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘ キシル、ヘプチル、４．４−ジメチルペンチル、オクチル、２．２．４−　トリ メチルペンチル、ノニル、デンル、ウンデシル、ドデシル等を含む。置換基の例 は１種以上の以下の基、即ちハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、ア ルキニル、アリール（例えば、ベンジル基を形成するための）、シクロアルキル 、シクロアルケニル、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ、カルボキシル（ −ＣＯＯＨ）　、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アル キルカルボニル、カルバモイル（ＮＨ。
−Ｃｏ−）　、置換カルバモイル（（Ｒ’ＸＲ’）Ｎ−ＣＯ−Ｘここで、Ｒ１た はＲＳは上記定義通りであるが、ＲＳおよびＲＳの少なくとも一方は水素原子で ないことを条件とする）、アミノ（−ＮＨｔ）、ヘテロシクロ、モノまたはジ− アルキルアミノまたはチオール（−ＳＨ）を含む。
本明細書で使用する用語「低級アルク（ｌｏｗｅｒ　ａｌｋ）Ｊまたは［低級ア ルキル」とは、アルキルにつき上記した如き、直鎖部分に１〜４個の炭素原子を 含む、場合により置換された基を意味する。
用語「アルコキシ」または「アルキルチオ」とは、それぞれ酸素結合（−０−） または硫黄結合（−Ｓ−）を介して結合した上記の如きアルキル基を意味する。
ここで使用する用１ｂ［アルキルオキシカルボニル」とはカルボニル基を介して 結合したアルコキシ基を意味する。ここで使用する用語「アルキルカルボニル」 とはカルボニル基を介して結合したアルキル基を意味する。ここで使用する用！ ！［アルキルカルボニルオキシ」とはカルボニル基を介して結合し、更に酸素結 合を介して結合したアルキル基である。用語「モノアルキルアミノ」または「ジ アルキルアミノ」とはそれぞれｌまたは２個の上記の如きアルキル基により置換 されｔこアミノ基を意味する。
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する用語［アルケニル」 とは、鎖中に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、場合により置換され た直鎖および分岐鎖炭化水素基を表し、好ましくは直鎖部分に２〜１０個の炭素 原子をもつものである。未置換のかかる基の例はエチニル、プロペニル、イソブ テニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニ ル、デセニル等を含む。その置換基の例は一種以上の以下の基、即ち）１０、ア ルコキシ、アルキルチす、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、 シクロアルケニル、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、カルボキシル（−ＣＤＤ Ｈ）　、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカル ボニル、カルレノ（モイル（Ｎｌ（、−Ｃｏ−）　、置換カルバモイル（（Ｒ’ ＸＲ’）Ｎ−ＣＯ−Ｘここで、ＲＳまたはＲ“は上記定義通りであるが、Ｒ１お よびＲ“の少なくとも一方は水素原子ではないことを条件とする）、アミバー聞 、）、ヘテロシクロ、モノまたはジ−アルキルアミノまたはチオール（−ＳＨ） を含む。
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する用語「アルキニル」 とは、鎖中に少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む、場合により置換され た直鎖および分岐鎖炭化水素基を表し、好ましくは直鎖部分に２〜１０個の炭素 原子をもつものである。未置換のかかる基の例はエチニル、プロピニル、ブチニ ル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプテニル、オクテニル、ノニニル、デシニル等 を包含する。その置換基の例は１種以上の以下の基、即ち７１０、アルコキシ、 アルキルチオ、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアル ケニル、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、カルボキシル（−ＣＯＯ）ｌ）　、 アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、 カルノくモイル（ＮＨ！−Ｃｏ−）　、置換カルバモイル（（Ｒ’ＸＲ’）Ｎ− Ｃｏ−）（ここで、ＲＳおよびＰは上記定義通りであるが、Ｒ６およびＲＳの少 なくとも一方は水素原子ではないことを条件とする）、アミノ（−ＮＨｌ）、ヘ テロシクロ、モノまたはジ−アルキルアミノまたはチオール（−ＳＨ）を含む。
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する用語「シクロアルキ ル」とは、場合により置換された飽和環状炭化水素リング系であって、好ましく は１〜３個のリングをもち、リング当たり３〜７個の炭素原子をもつものを意味 する。未置換のかかる基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル 、シクロヘキシル、シクロへブチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロド デシルおよびアダマンチルを包含する。その置換基の例は１種以上の上記の如き アルキル基、または１種以上のアルキル基の置換基として上記した基を包含する 。
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する用語［シクロアルケ ニルＪとは、シクロアルキルに関連して上記したような、場合により置換された 基であって、更に部分的に不飽和のリングを形成する少なくとも１個の炭素−炭 素二重結合をも含むものを意味する。
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する用語［アル（ａｒ） Ｊまたは［アリール」とは場合により置換された単環式芳香族基を意味し、好ま しくは１または２個のリングおよび６〜１２個のリング炭素原子を含む。未置換 のかかる基の例はフェニル、ビフェニルおよびナフチルを包含する。その置換基 の例は１個以上の、好ましくは３個以下のニトロ基、上記の如きアルキル基、ま たはアルキル基の置換基として上記した基を包含する。
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する用語「ヘテロシクロ 」または「ヘテロサイクリック」とは、少なくとも１個のリングに少なくとも１ 個のへテロ原子をもつ、場合により置換された完全に飽和のまたは不飽和の芳香 族または非芳香族環式基、好ましくは各リングに５〜６個の原子を含むモノサイ クリックまたはビサイクリック基を意味する。このヘテロシクロ基は、例えば１ 〜２個の酸素原子、１〜２個の硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を該 リング中に含むことができる。各ヘテロシクロ基は該リング系の任意の炭素また はへテロ原子を介して結合できる。ヘテロシクロ基の例は以下のもの、即ちチェ ニル、フリル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニ ル、アゼピニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、 ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサジアゾ リルおよびベンゾフラザニルを包含する。その置換基の例は１１１以上の上記ア ルキル基またはアルキル基の置換基として上記した１種以上の基を含む。また、 より小さなヘテロシクロ基、例えばエポキシド類およびアジリジン類をも包含す る。
本明細書において単独でまたは池の基の一部として使用する用！！［ハロゲンｊ 、「ハロｊまたは「ハル（ｈａｔ）Ｊとは、塩素、臭素、フッ素および沃素原子 を意味する。
ここで使用する用語「タキサン部分」とは以下のようなコア構造を含む部分を意 味する。
このコア構造は置換されていてもよく、かつそのリング系においてエチレン性の 不飽和を含むことができる。
ここで使用する用語［タキサンＪとは上記のようなタキサン部分を含む化合物を 意味する。
ここで使用する用語［ヒドロキシ（またはヒドロキシル）保護基」とは、遊離の ヒドロキシル基を保護することのできる任意の基を意味し、この基はこれを使用 する反応に引き続き該分子の残りの部分を破壊することなしに除去できるもので ある。かかる基およびその合成はＴ、　Ｗ、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、有機合 成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ ｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ジョンウィリー＆サンズ、＋９９１またはフィーザ ー＆フィーザー（Ｆｉｅｓｅｒ　＆　Ｆｉｅｓｅｒ）に見出すことができる。
ヒドロキシル保護基の例はメトキシメチル、ｌ−エトキシエチル、ｌ−メトキシ −ｌ−メチルエチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチルシリルエトキシ ）メチル、テトラヒドロピラニル、２．２．２−　トリクロロエトキシカルボニ ル、ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル、トリアルキルシリル、トリクロロメトキ シカルボニル、および２．２．２−　トリクロロエトキソメチルを含む。
用語「塩」とは、無機および／または有機酸および塩基により形成される酸性お よび／または塩基性塩を包含する。酸性塩の例は無機酸、例え１よ１（ＣＩ　Ｓ ）１．ＳＯ。
またはＨＮＯ，、またはカルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸、または酢酸によ り形成される塩を包含する。塩基性塩の例はアミン、例えばトリエチルアミン、 ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン、またはアミノ酸例えばアルギニン またはグアニジンにより形成される塩を包含する。ヒドロキシル基の塩、例えば 金属（例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属）アルコキシドもここでいう「 塩」であるものとする。金属アルコキシド塩は、例えばヒドロキシル基を金属化 剤と接触させることにより生成し得る。
本発明の方法で使用されるもしくは該方法により調製される化合物は、特に述べ ない限りその塩および水和物をも包含する。
式Ｉのオキサゾリン化合物およびその塩の調製本発明は、式Ｉのオキサゾリン化 合物およびその塩の新規な調製法、特に以下に説明する脱水、置換並びに交換方 法を提供する。
本発明は、また式１の新規なオキサゾリン化合物およびその塩（全てのその立体 異性体、他の立体異性体を実質的に含まないもの、あるいは他の選択された立体 異性体との混合物または他の全ての立体異性体との混合物を包含する）を提供す るものであるが、Ｒ１がフェニルであり、かつＲ３、Ｒ４の何れかが水素原子で ある場合には、（ｉ）　Ｒ”、Ｒ′の他方がペンタデシル、ベンジルまたはメト キシカルボニルである場合に、Ｒ″はメトキシではなく、（ｉ　ｉ）Ｒ”、Ｒ４ の他方がエトキシカルボニルである場合には、Ｒ２はエトキシではなく；Ｒ１が メチルであり、かつＲ″、Ｒ４の一方が水素原子である場合、Ｒ３、Ｒ４の他方 が２−メチルプロピルである場合には、Ｒ１は８−フェニルメンチルオキシ（８ −ｐｈｅｎｙｌｍｅｎｔｈｙｌｏｘｙ）ではなく；かツＲ１がアセチルメチルで あり、かつＲ３およびＲ′が水素原子である場合、Ｒ″はエトキシまたは■。
ではないことを条件とする。以下に記載する式１ａのオキサゾリン類およびその 塩、特に「好ましい化合物」と題する以下の章に記載する置換基を育する式１ａ の化合物が好ましい。
脱水法 式１ａのオキサゾリン化合物またはその塩は、脱水法により調製でき、該方法は 以下の弐Ｖの化合物またはその塩。
（ここで、Ｒ１、Ｒ１，Ｒ２およびＲ４は上記定義通りである）と、数式Ｖの化 合物またはその塩を脱水して、上記式１の化合物またはその塩を形成することの できる酸とを接触させる工程を含む。
式Ｖの出発化合物およびその塩は、１９９２年１１月１２日付けでパーチル（Ｐ ａｔｅｌ）等により出願された米国特許出願第０７／９７５．４５３号、オジマ （Ｏｊｉｍａ）等、　Ｊ、　Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ、、　＋９９１．５６．　ｐｐ、　１６８１−１６８３：ジョージ（Ｇ ｅｏｒｇ）等、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、。
１９９＋、　３２．　ｐｐ、　３１５１−３＋５４：デニス（ＤｅｎｉＳ）等、 　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　１９８．６．５＋、　ｐ吹B ４６−５０；　コリー（Ｃｏｒｅｙ）等バｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、 　＋９９１．３２．　ｐｐ、　２８５７−２８６０；デるような手順によって調 製できる。これら文献全てを本発明の参考とする。
脱水を行い得る任意の酸を、本発明の該脱水法において使用できる。核酸の例は スルホン酸、例えばピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ ン酸、カンファースルホン酸およびメタンスルホン酸、カルボン酸、例えばトリ フルオロ酢酸または酢酸、もしくは無機酸、例えＩｆｌＣｌ　、）１．ＳＯ，ま たは）ＩＮＯＩを包含する。酸二式Ｖの化合物のモル比は好ましくは約１：１０ ０〜約ｌ：ｌである。
この反応は、好ましくは約Ｏ″Ｃ〜約２００℃の温度、および約１気圧〜約５気 圧の圧力下で実施する。この反応は、好ましくは不活性ガス、例えばアルゴン雰 囲気下で実施する。
好ましくは溶媒を使用し、該溶媒は不活性、存置溶媒、例えばトルエン、テトラ ヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼンまたはキシレンである。使用する溶媒 の量は、溶媒と上記式Ｖの化合物との総重量を基準として、出発化合物としての 式Ｖの化合物の濃度を約２．５重量％とする量であることが好ましい。
上記式■の化合物の該オキサゾリンリングは本明細書では以下のように番号付け する・ ４−位および５−位の炭素原子に関連して、上記式Ｉのオキサゾリン化合物は以 下の如き４種の立体異性体１ａ、　Ｉｂ、　Ｉｃおよび［ｄとして存在し得る。
上記式Ｖの化合物は、また該対応する位置における炭素原子に関する４種の立体 異性体としても存在し得る。これらの立体異性体は以下のような化合物Ｖａ、　 Ｖｂ、ＶｃおよびＶｄである。
式１の化合物の望ましい立体異性体は、例えば数式Ｖの出発化合物の適当な立体 異性体を使用した、上記脱水法により調製できる。従って、化合物Ｖａの使用は 化合物］ａを与え、化合物ｖｂの使用は化合物］ｄを与え、化合物Ｖｃの使用は 化合物ＩＣを与え、かつ化合物Ｖｄの使用は化合物］ｂを与える。この脱水法に おいては、該出発化合物Ｖの単一の重体異性体を使用することか好ましいが、立 体異性体混合物も使用できる。化合物］ａの調製、特に以下の「好ましい化合物 」と題する章に記載する置換基を存する化合物の調製のための化合物Ｖａの使用 が特に好ましい。
置換法 式Ｉのオキサゾリン化合物またはその塩は置換法によっても調製でき、該置換法 は塩基の存在下で、式Ｖの化合物またはその塩と、数式Ｖの化合物またはその塩 のヒドロキシル基を活性化することのできる活性化剤とを接触させて、分子内置 換並びに式■の化合物またはその塩の生成を可能とする工程を含むが、Ｒ１がフ ェニルであり、かつＲ３、Ｒ４の一方が水素原子である場合、（ｉ）　Ｒ’、Ｒ ４の他方がエトキソカルボニルである場合には、Ｒ１はエトキシではなく、また （ｉ　ｉ）Ｒ’、Ｒ′の他方かベンジルである場合には、Ｒ２はメトキシではな いことを条件とする。
数式Ｖの化合物のヒドロキシル基を活性化でき、かつ分子内置換を可能とする任 意の化合物を、本発明の該置換法における該活性化剤として使用できる。活性化 剤の例はスルホニルハライド、例えばアルキルスルホニルハライド（メチルスル ホニルクロリド等）、またはアリールスルホニルハライド（ベンゼンスルホニル クロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリド等）、オキシ塩化燐（ＰＯＣｌ 、）、五塩化燐（ＰＣＩｓ）、または塩化チオニル（ＳＯＣｌｔ）を包含する。
活性化剤二式Ｖの化合物のモル比は、好ましくは約１・１〜約２：１の範囲であ る。
弐Ｖの化合物またはその塩のヒドロキシル基の活性化は以下の式Ｖｌの新規な中 間体化合物またはその塩を生成する： ここで、Ｒ’、　Ｒ”、Ｒ３およびＲ４は上記定義通りであり、Ｌは脱離基例え ばアルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ）、アリール スルホニルハライド（例えば、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−）ルエンス ルホニルオキシ）、クロロ、またはホスホラスオキシ基（ＰＯｌ−またはＰＯ− ）である。本発明は上記式■！の新規化合物およびその塩を提供し、これらは全 てのその立体異性体（実質的に池の立体異性体を含まないもの、あるいは他の選 択された立体異性体との混合物または全ての他の立体異性体との混合物を包含す る）を含む。但し、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２がメトキシであり、かつＲ３ま たはＲ４が水素原子である場合には、Ｌはクロロではないことを条件とする。
使用可能な塩基は有機塩基、例えばアミン類（ピリジン、トリエチルアミン、ジ イソプロピルエチルアミン、ルチジンまたは１．８−ジアザビシクロ［５，４， ０１ウンデセ−７−エン）、またはリチウムへキサメチルジシラジド、または無 機塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）を包含する。塩基 二式Ｖの化合物のモル比は約２＝１よりも大きいことが好ましい。
この反応は約−２０°Ｃ〜約１００″Ｃの範囲、好ましくは０°Ｃの温度にて、 約１気圧の圧力下で実施することが好ましい。この反応は不活性ガス、例えばア ルゴン雰囲気下で実施することが好ましい。
溶媒を使用することが好ましく、該溶媒は不活性存置溶媒、例えばクロロホルム 、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたは最も好 ましくはこの方法の溶媒および塩基両者として機能し得る塩基性有機溶媒、例え ばピリジン、トリエチルアミンまたはルチジンである。使用する溶媒の量は、該 溶媒と式Ｖの化合物との総重量を基準として、数式Ｖの出発化合物の約１０重量 ％とする量であることが好ましい。
式■の化合物の所定の立体異性体は、例えばこの置換法によれば、数式Ｖの出発 化合物の適当な立体異性体を使用することにより調製できる。かくして、化合物 Ｖａの使用は化合物［Ｃを与え、化合物ｖｂの使用は化合物１ｂを与え、化合物 Ｖｃの使用は化合物【ａを与え、かつ化合物Ｖｄの使用は化合物【ｄを与えるで あろう。この置換法においては、該出発化合物Ｖの単一の立体異性体を使用する ことが好ましいが、立体異性体混合物を使用することも可能である。化合物１ａ を形成するため、特に「好ましい化合物」と題する以下の章に示した置換基をも つ化合物を調製するためには、化合物Ｖｃの使用が特に好ましい。
区！生 式Ｉで示されるオキサゾリン化合物類（ここてＲ’は以下に規定するようなＲＩ ′である）またはその塩は、また交換法によっても調製でき、該方法は以下の式 ％式％ （ここで、Ｒ″、Ｒ３およびＲ４は上記定義通りである）またはその塩と、以下 の式Ｖｌｌ＋の化合物またはその塩とを接触させる工程を含み：（ここで、Ｒ１ ’　およびＥはそれぞれ独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル キル、シクロアルケニル、アリールまたはへテロシクロ基である）、但しＥかエ チルであり、Ｒ３またはＲ４の何れかが水素原子であり、かっ（ｉ）　Ｒ”　が フェニルである場合には、Ｒ３、Ｒ４の他方がメトキシカルボニルである場合に 、Ｒ″はメトキシではなく、またＲ３、Ｒ４の他方がエトキソ力ルポニルである 場合に、Ｒ１はエトキシではなく、更に（ｉ　ｉ）Ｒ”　がメチルである場合に は、Ｒ２、Ｒ４の他方が２＝メチルプロピルである場合に、Ｒｔは８−フェニル メンチルオキシではないことを条件とする。
出発化合物Ｖｌ＋およびＶＩＩ［両者をそれぞれ聞、および開基における酸塩と して同時に使用する場合、それぞれ遊離の開、および開基を形成するためにアミ ン塩基、例えばアンモニアまたはｌｒ機アミン塩基を使用して、該反応を効率的 に進行させることができる。遊離のＮＯ３および開基を形成し得る任意のアミン 塩基をここで使用できる。３級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプ ロピルエチルアミン、ルチジン、ピリジンまたは１．８−ジアザビシクロ［５， ４，０１ウンデセ−７−エンが好ましい。アミン塩基二式Ｖ１１の化合物のモル 比は約ｌ：１〜約１０：１の範囲とすることが好ましい。
式Ｖ［１の出発化合物およびその塩はパーチル（Ｐａｔｅｌ）等により１９９２ 年１１月１２日付けで出願された米国特許出願第０７／９７５．４５３号、コマ −コン（ＣｏｒＭｋｅｒｃｏｎ）等。
ての文献を本発明の参考とする。式Ｖｌｌｒの出発化合物およびその塩はキンパ ル（Ｋｉｍｂａｌｌ）等、　Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、　Ｃｏ１１．、１９４３． 　Ｖｏｌ、　ＩＩ、　ｐ、　２８４に記載されている方法に従って調製できる。
式Ｖ［１１の化合物の酸性塩、例えばカルボン酸、スルホン酸または鉱酸により 形成される塩を出発物質として使用することが好ましい。というのは、このよう な化合物は比較的安定でしかも容易に取り扱えるからである。
上記塩は上記の如き塩基と接触させた際に中和される可能性がある。式Ｖｌ［Ｉ の化合物：式Ｖ１１の化合物のモル比は約ｌ：１〜約２＝１の範囲であることが 好ましい。
この反応は、好ましくは約θ℃〜約１００℃の範囲の温度にて、約１気圧の圧力 下で実施する。この反応は、好ましくは不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒 素雰囲気下で実施する。
溶媒を使用することが好ましく、該溶媒は不活性有機溶媒、例えばトルエン、テ トラヒドロフラン、ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタン、またはクロロホ ルムである。使用する溶媒の量は、好ましくは該溶媒と式Ｖｌ＋の化合物の総重 量を基準として、式Ｖｌ＋の出発化合物の濃度を約６重量％とするような量であ る。
式Ｖｌｌの化合物は、式Ｖの化合物と同様に、対応する位置の炭素原子に関連す る４種の立体異性体として存在し得る。これらの立体異性体は以下の化合物ＶＩ 　Ｉａ。
Ｖ［Ｉｂ、　ＶｌｌｃおよびＶｌ　［ｄである。
式■の化合物の所定の立体異性体は、例えば竣成Ｖｌｌの出発化合物の適当な立 体異性体を使用したこの交換法によって調製できる。かくして、化合物Ｖ［［ａ の使用は化合物１ａを与え、化合物Ｖｌｌｂの使用は化合物１ｄを与え、化合物 Ｖ［Ｉｃの使用は化合物１ｃを与え、かつ化合物ＶＩ　Ｉｄの使用は化合物１ｂ を与えるであろう。この交換法においては、該出発化合物ＶＩＦの単一の立体異 性体を使用することが好ましいか、立体異性体混合物を使用することも可能であ る。化合物！ａの調製、特に以下に「好ましい化合物」と題する章で示す置換基 を有する化合物］ａを調製するためには、化合物Ｖｌ　ｌａの使用か特に好まし い。
式１１のオキサゾリン化合物およびその塩の調製式ＩＩのオキサプリン化合物お よびその塩は、式Ｉのオキサゾリン化合物およびその塩から、その基−Ｃ（０） −Ｒ”を基−Ｃ（０）−０８に転化することにより調製できる。
上記転化を可能とする任意の試薬が使用できる。例えば、Ｒ１がアルコキシ基、 例えばメトキシまたはエトキシ基である場合、式Ｉの化合物またはその塩を脱ア ルキル化して、適当な核試薬、例えばメタンチオールのアルカリまたはアルカリ 土類金属を使用することにより、式【【の化合物を生成することができる。ある いは、水素化を利用して、例えばベンジルオキシカルボニル基等の基を、水素お よびパラジウム等の水素化触媒等の水素添加試薬を使用することによりカルボキ シル基に転化することができる。
好ましくは、基−Ｃ（０）−Ｒ”のカルボキシル基への転化は加水分解により実 施することも可能である。加水分解を起こし得る任意の化合物をここで使用する 加水分解試薬として使用できる。加水分解試薬の例は水性塩基、例えば水酸化物 （例えば、水酸ｆしくリウム等の金属水酸化物、または好ましくは水酸化リチウ ム、ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属水酸化物）を包含する。塩基二 式Ｉの化合物のモル比は好ましくは約１：ｌ〜約＋００：１の範囲である。
この反応は、好ましくは約−２０℃〜約１００℃の温度にて、約ｌ気圧の圧力下 で実施する。式Ｉの化合物またはその塩（ここで、Ｒｔは−Ｎ（Ｒ’ＸＲ’）で ある）の水酸化物による鹸化は、好ましくは上記温度範囲よりも高い温度、ある いは使用する液状媒体の還流温度近傍もしくは還流温度にて実施する。この反応 は、好ましくは窒素、アルゴンまたは空気の雰囲気下で実施する。
溶媒は無機または有機液体、例えば水、アルコール類、トルエン、テトラヒドロ フラン、ジオキサン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド、もしくはそ の混合物から選ぶことができる。水と有機液体、例えばテトラヒドロフランとの 混合物が好ましい溶媒として使用される。好ましくは、使用する溶媒の量は、該 溶媒と式Ｉの化合物との総重量基準で、竣成■の出発化合物の濃度を約７重量％ とするものである。
本発明は、また式ＩＩの新規な化合物およびその塩（その立体異性体の全て、他 の立体異性体を実質的に含まないものあるいは他の選択された立体異性体とのま たは他の全ての立体異性体との混合物を包含する）を提供することを目的とする が、Ｒ１がフェニル基であり、かつＲ″またはＲ４の何れかが水素原子である場 合、Ｒ８またはＲ４の他方はＣ０ＯＨではないことを条件とする。式Ｉのオキサ プリン類と同様に、式１１のオキサプリン類は４−および５−位の炭素原子に関 する４種の立体異性体として存在し得る。これらの立体異性体は以下の化合物＋ ｌａ　、　Ｉｌｂ　、　Ｉｎｃおよび式１１ａのオキサゾリン類およびその塩、 特に「好ましい化合物」と題する以下の章に記載のｒＩＬ換基を有する式Ｊｌａ の化合物が好ましい。
式Ｉの出発化合物およびその塩の立体構造は、本方法では保存されおよび／また は反転される。従って、例えばその４−位と５−位において相互にシス位置にあ るような置換基を存する式Ｉの化合物は加水分解されて、対応するシス配座をも つ式Ｉ＋の化合物、５−位のカルボキシル置換基がその出発化合物に対して反転 された対応するトランス配座の式１■の化合物、あるいは上記シスおよびトラン ス化合物の混合物を与える可能性がある。加水分解に使用した場合に、基−Ｃ（ ０）−Ｒ’が結合している炭素原子から脱プロトンし、かつ後に該リング系の反 対側の面から再度上記炭素原子をプロトン化する塩基類は該化合物の立体構造の 反転をもたらす。
このような塩基の例は、上記の塩基類またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カ リウム、アミン塩基、または金属例えばアルカリまたはアルカリ土類金属、アル コキシド（これは添加前に形成するか、あるいはその場で（例えば、エタノール 等のアルカノールと共にｎ−ブチルリチウム等の金属化剤を添加することにより ）生成し得る）等を包含する。
この方法中に、上記の如く立体構造が反転する場合、式Ｉの出発化合物に対して 反転された立体構造をもっ式■の化合物は、中間体として形成（即ち、エピマー 化）することができる。従って、例えば式Ｉの出発化合物が４−位および５−位 に相互にシス関係にある置換基を存する場合、該シ位における置換基−Ｃ（の− Ｒ″が出発化合物に対して反転された式ｉの対応するトランス配座の化合物が、 該加水分解反応中の中間体として形成される可能性がある。上記の反転法も本発 明の範囲内に入るものである。
式ＩＩ＋のオキサゾリン側鎖をもつタキサン類およびその塩を調製するためのカ ップリング 式ＩＩＩの側鎖をもつタキサンまたはその塩は、式【ｌのオキサゾリン化合物ま たはその塩と、Ｃ−１３に直接結合したヒドロキシル基をもつタキサンまたはそ の塩とを、カップリング試薬の存在下で接触させる工程を含む方法により調製で きる。
この方法においては、式１［ａのオキサプリン類またはその塩、特に「好ましい 化合物」と題する以下の章に示された置換基をもつ式１１ａの化合物を使用する ことが好ましい。
タキサン類は以下のコア構造を含む化合物である。
このコア構造は置換されていてもよく、また上記の如くそのリング系にエチレン 性の不飽和を含んでいてもよい。Ｃ−１３に直接結合したヒドロキシル基をもつ タキサンまたはその塩（例えば、Ｃ−１３ヒドロキシル基における金属アルコキ ッド塩）をこの方法で使用することかできる。本発明の方法で使用するタキサン 出発物質は欧州特許公開１４００．９７１号（これを本発明の参考文献とする） に記載されているような化合物であり得、あるいはチェノ（Ｃｈｅｎ）等の、１ ９９２年７月１日付けの米国特許出願第０７／９０７．２６１号またはウェブ（ Ｕｅｄａ）等の、１９９２年１１月２４日付けの米国特許出願第０７／９８１． １５１号（これらを本発明の参考文献とする）に記載された、あるいはこれらに 記載の手順に従って調製される、タキサン部分を含む化合物であり得る。このよ うなタキサン類の例は以下の式ＩＸで示される化合物またはその塩ここで、Ｒ’ は水素原子、ヒドロキシル基、Ｒ′４−０−１Ｒ”−Ｃ（０）−０−またはＲ” −０−Ｃ（ｏ＞−ｏ−ｃアリ、Ｒ’ハ水Ｘｉ［子、ヒドロキシル基、フルオロ、 Ｒ１４−０−１Ｒ”−Ｃ（０）−０−またはＲ”−０−Ｃ（０）−０−であり、 ｌ？＋６およびＲ１＋はそれぞれ独立に水素原子、アルキル、アルケニル、アル キニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｒ”−０−、アリールまたはへテ ロシクロ基であり、Ｒ１４はヒドロキシル保護基であり、ＲＩＳは水素原子、ア ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリー ルまたはへテロシクロ基であり、ＲＩＳはアルキル基である。
式］Ｘの化合物の特定されないキラル中心の全ての立体構造を、本発明のこのカ ップリング法で使用することか意図されている。単一の立体異性体の使用か好ま しいか、その混合物も使用できる。７−ドリアルキルノリルバツカチン（ｂａｃ ｃａｊｉｎ）１＋１化合物は式ＩＸの出発物質として好ましく使用される一群の 化合物であり、最も好ましいものは７−ドリメチルンリルバツカチンＩＩＩ　ま たは７−ドリエチルシリルバノカチン＋１１である。
式ｔＸの出発物質として好ましく使用されるもう一つの群の化合物はＲ６かＱＣ （０）ＣＨ，てあり、Ｒ’かヒトロキンルまたはヒドロキシル保護基、例えば０ −トリメチルノリルまたは０−トリエチルシリルであり、Ｒ１６がメチル以外の 上記の基であり、Ｒ１かアリール、例えばベンジル基であるような化合物である 。後者の化合物は、以下に示すようなその調製法と共に新規であると考えられる 。上記化合物の中で特に好ましいものはＲ１°ソクロアルキルまたは０Ｒ１１で あるようなものである。
上記化合物は以下の一般的反応式に従って調製される。
Ｒ１４は上記の通りである。
ここで、ＲＩＳは上記の通りであり、Ｘはトリエチルシリルまたはジメチルシラ ンである。
ココテ、ＲＩｉＣ（０）Ｒ”　テアリ、Ｒ′４ココテＲ１６ハ水素原子マタｌ； ｔＲ”およびＸは上記の通りである。　であり、またＲは上記の通り。
工程Ｆ バッカチンＩＩＩは、適当な試薬、例えばトリメチルまたはトリエチル等のハロ トリアルキルシラン、２．２．２−トリクロロエチルクロロホルメートまたはカ ルボベンジルオキシ等との反応により、Ｃ−７およびＣ−１３位において保護さ れている。バソカチン［Ｉ［を溶解できる任意の不活性有機溶媒、例え１ｆｆＨ Ｆ　ＳＤＭＦ　、　１Ｊｅｃｌｔおよびジオキサン等を使用することができる。
この反応は３級アミン塩基、例えばピリジンまたはイミダゾールの存在下で実施 できる。反応温度は一３０°Ｃ〜室温の範囲内で変えることかでき、Ｃ−７ｆｉ 換は好ましくは一３０°Ｃ〜０°Ｃにて生じ、またＣ−１３置換は０°Ｃ〜室温 にて起こる。該保護基反応試薬濃度は、Ｃ−７およびＣ−１３位両者における置 換を生ずるためには、好ましくはモル過剰（１〜１０）である。
工程Ｇ その後、例えばＤ＆ｌＦ　、　ＴＩ（Ｆ、ジオキサンまたは種々のエーテル類中 で、中間体ＸＩと、トリエチルアミンまたは好ましくはジメチルシラン、例えば クロロトリメチルシランまたは好ましくはクロロジメチルシランとを反応させる ことにより、そのＣ−１のヒドロキシル基を保護する。上記工程Ｆと同様に、こ の反応は３級アミン塩基、例えばイミダゾールまたはピリジンの存在下で実施す ることが好ましい。反応温度は一３０°Ｃ〜室温の範囲内であり得、好ましくは 約０℃である。
（Ａ）その後、中間体Ｘｌｌと、適当な還元剤、例えばレッド（Ｒｅｄ）−ＡＩ または水素化リチウムアルミニウムと反応させることによりそのＣ−４位を還元 してヒドロキシル基とする。該還元剤は通常モル過剰（ｌ−５当量）で存在する 。この反応で使用する溶媒はＴＩ（Ｆ、ジオキサンまたは種々の適当なエーテル 類であり得、また反応温度は一３０°Ｃ〜０℃であり得、好ましくは約θ℃であ る。
（Ｂ）　Ｃ−４がヒドロキシル基である上記（Ａ）の中間体Ｘｌｌ＋は、第二ア ミン塩基のアルカリ金属アニオン（Ｌｉ　、　ＮａまたはＫ）の存在下での、適 当なアシルクロリド、酸無水物または混合無水物、例えばアソルオキシクロリド 、ベンゾイルクロリド、シクロアルキルカルボニルクロリド、アルキルクロロホ ルメートとの反応により適当なＣ−４［換基に転化される。この反応で用いる溶 媒はＴＨＦ、ジオキサン等を含む。反応温度範囲は一３０°Ｃ〜０゛Ｃであり得 、好ましくは約０°Ｃである。
工程Ｉ （Ａ）その後、該工程Ｈ（Ｂ）の中間体Ｘ１ｌｌは、アセトニトリル中でのフッ 化ピリジニウム（ピリジン中の水性フッ化水素）との反応およびフッ素化テトラ ブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液またはフッ素化セシウムのＴＨＦ溶液との反応 により、脱保護される。次いで、該混合物をアルコールで希釈し、温和なｗ機ま たは無機酸で洗浄し、単離する。
（Ｂ）その後、上記工程Ｆにおける如く、上記のＣ−７ＩＩ換に適した反応パラ メータに従って、該Ｃ−７ヒドロキシル保護基をＸｌｖに導入する。
引き続き、本明細書に記載する新規な方法または米国特許第５．２２７．４００ 号、５゜１７５、３１５号および５．２２９．５２６号（これらを本発明の参考 文献とする）に記載されたホルトン（Ｈｏｌｊｏｎ）の方法に従って適当な側鎖 をＣ−１３位に導入し得る。
従って、本発明の新規な最終生成物は以下の式（ＩＶ）で示される化合物または その塩もしくは水和物である： Ｒ’−Ｃ（０）−ＮＨＯ れ独立にＲ′、Ｒ’−０−Ｃ（０）−または（Ｒ’ＸＲ’）Ｎ−Ｃ（０）−を表 し、Ｒ１およびＲ’はそれぞれ独立に水素原子、アルキル、アルケニル、アルキ ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロシクロ基を表 し、かつＲ７はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロア ルケニル、アリールまたはへテロシクロ基を表し、Ｔは以下の式（ＩＸ）’　で 示される基を表すここで、Ｒ’は水素原子、ヒドロキシル基、Ｒ”−０−１Ｒ１ ″−Ｃ−（０）−０−またはＲ１″−０−Ｃ−（０）−０−を表し、Ｒ′は水素 原子、ヒドロキシル基、フッ素原子、Ｒ”−０−１Ｒ”−Ｃ−（０）−０−マタ ハＲ”−０−Ｃ−（０）−０４表し、Ｒ１６およびＲ”　ｆｉ（−Ｍ’ｔ’Ｌ独 立に水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロア ルケニル、１ｌｉｌｌＱ−、アリールまたはへテロシクロ基を表し、Ｒ１４はヒ ドロキシル保護基であり、ＲＩ３は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニ ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはへテロシクロ基を表し 、Ｒ１＠はアルキル基を表すが、Ｒ＋。
がメチル基でないことを条件とする。
好ましい化合物 上記式ＩＶて示される本発明の新規化合物の内で特に好ましいものは、Ｒ１０が シクロアルギル基またはＯＲ”であるような化合物である。上記式ＩＶで示され る本発明の新規化合物の内で最も好ましいものは、Ｒ１１１がシクロアルキル基 であり、Ｒ１がアリール基、好ましくはフェニル基またはアルコキシ基、好まし くはｔ−プチルオキシ基であり、Ｒ′かアリール基、好ましくはフェニル基、ヘ テロシクロ基、好ましくは２−または３−フラニルまたはチェニル基、イソブテ ニル、２−プロペニル、ヒドロキシル基またはアルキルカルボニルオキシ基、例 えばアセチルオキシ基であり、Ｒ１がヒドロキシル基であり、かつＲ１１がアリ ール基、好ましくはフェニル基であるような化合物である。
上記式■１のオキサゾリンまたはその塩のカルボキシル基を介して、出発化合物 としてのタキサンのＣ−１３ヒドロキシル基をエステル化することが可能な任意 の化合物またはその塩を、本発明の方法におけるカップリング剤として使用でき る。
カップリング剤の例は、上記式ＩＩのすキサプリンと接触した場合に、活性化さ れたオキサゾリンエステル（例えば、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）または無水物（例えば、ピバロイルクロリドま たはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド等の酸 クロリド）を形成する化合物、特に例えばカルボジイミド（例えばジシクロへキ シルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１．３−ジイソプロピルカルボジイミドＣＤＩ Ｃ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩 酸塩）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィニッククロリド 、カルボニルジイミダゾールＣＣＤＩ）　、ピバロイルクロリドまたは２．４． ６−　トリクロロベンゾイルクロリド等の化合物を含むカップリング剤を包含す る。ここで、上記化合物は、化合物例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（）１０−Ｓｕ）またはアミン 例えばトリエチルアミン、ピリジンまたは４−位において−ＮＣＲ”ＸＲ”）で 置換されたピリジン等の化合物と共に使用することが好ましい（ここでＲ１およ ＵＲ＋７はそれぞれ独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル 、シクロアルケニルまたはへテロシクロ基（例えば、４−ジメチルアミノピリジ ン（ＤＭＡＰ）等の化合物を生成する場合）であるか、あるいはＲ１″とＲ′７ とはこれらが結合している窒素原子と共に一緒にヘテロシクロ基を形成する（４ −モルホリノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンを生成する場合）を表す） 。モル比、カップリング剤：出発タキサンは約１：ｌ〜約２．１であることが好 ましい。モル比、上記式１１のオキサゾリン：出発タキサンは約ｌ＝１〜約２： ｌであることが好ましい。
この反応は、約り℃〜約１４０℃の範囲の温度および約１気圧の圧力の下で実施 することが好ましい。この反応は不活性ガス、例えばアルゴンの雰囲気下で実施 することが好ましい。
溶媒を使用することが好ましく、該溶媒は不活性有機液体、例えばトルエン、ア セトニトリル、１．２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、 ピリジン、塩化メチレンまたはジメチルホルムアミドである。使用する溶媒の量 は溶媒とタキサン化合物との総重量を基準として該出発タキサンの濃度を約加重 量％とするような値とすることが好ましい。
該出発タキサンの４−位および５−位における置換基の立体構造は、該カップリ ングされた式■の生成物において維持および／または反転されてもよ（、例えば ｍ−位の置換基が該出発物質に対して反転される、シスからトランスへのエピマ ー化をも本発明では意図している。
本発明は、また上記式＋１１の新規なオキサゾリン側鎖をもつタキサンおよびそ の塩をも提供し、これらはその全ての立体異性体、即ち実質的に他の異性体を含 まないもの、あるいは他の選択されたもしくは他の全ての立体異性体との混合物 を包含する。
上記式Ｘで示される側鎖をもつタキサンまたはその塩は、上記式■のオキサゾリ ン側鎖をもつタキサンまたはその塩から、上記式＋１１のタキサンまたはその塩 と、該タキサン化合物のタキサン部分のＣ−１３を介して結合した該オキサゾリ ン基のリングを開環し得る水性酸とを接触させて、上記式Ｘの化合物またはその 塩を形成する工程を含む方法により調製できる。
上記の開環を行うことのできる任意の水性酸を本発明の方法で使用できる。開環 用酸の例はカルボン酸、例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸、または好ましくは 無機酸、例えば塩酸、フッ化水素酸または硫酸の水性溶液を挙げることができる 。モル比、即ち開環用の酸、上記式＋１１の化合物のモル比は、好ましくは約１ ：１〜約１０：Ｉの範囲である。水：上記式＋１１の化合物のモル比は、好まし くは約ｌ：ｌ〜約１００・ｌの範囲である。
この開環反応は、好ましくは約−２０°Ｃ〜約４０°Ｃの範囲の温度にて、かつ 約１気圧の圧力の下で実施する。この反応は窒素、アルゴンまたは空気雰囲気の 下で実施することか好ましい。
好ましくは溶媒を使用し、該溶媒は不活性有機液体単独または水との混合物、例 えばテトラヒドロフラン、アルコール類（好ましくは、メタノール等の低級アル カノール類）、ジオキサン、トルエン、アセトニトリルまたはその混合物と水と の混合物である。使用する溶媒の量は、溶媒と上記式Ｉ１１の出発化合物との総 重量を基準として、該化合物の濃度を約５重量％とするような量であることが好 ましい。
本発明の好ましい態様は、更に該タキサン部分の１以上の基を、好ましくは遊離 ヒドロキシル基まで脱保護して、上記式Ｘのタキサン類を調製する工程をも含む 。脱保護は、例えば上記の開環性前に、あるいはこれに引き続きもしくはこれと 同時に、脱保護剤を使用して実施できる。脱保護を可能とする任意の化合物を該 脱保護剤として使用できる。例えば、塩酸または水性プロトン性酸等の酸、もし くはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド等のテトラアルキルアンモニ ウムフルオライドを、シリル保護基の除去に利用でき、またベンジル保護基は水 素化により除去でき、トリクロロエトキシカルボニル基は亜鉛と接触させること により除去でき、更にアセタールまたはケタール保護基はプロトン性酸またはル イス酸の使用によって除去できる。
本発明の好ましい態様は、開環と該タキサンリング構造上の１以上のヒドロキシ ル基、好ましくはＣ−７におけるヒドロキシル基の脱保護とを同時に実施するこ とを含む。特に好ましい態様は、これら再反応を実施し得る酸（例えば、塩酸等 の無機酸）を使用して同時に開環および脱保護を実施する工程を含む。このよう にして、例えば開環に関連して上記した反応条件下での酸の使用は、トリアルキ ルシリル基（例えば、トリメチルシリルまたはトリエチルシリル基）等のＣ−７ における酸により開裂可能なヒドロキシル保護基の開環および脱保護両者を同時 に実施することを可能とする。
本発明は、また開環および場合によっては脱保護中に形成される上記式Ｘの新規 な中間体またはその塩をも提供し、これらは実質的に他の異性体を含まないもの 、または他の選択されたもしくは他の全ての異性体との混合物としての該中間体 またはその塩のあらゆる異性体を包含する。
上記式ＩＶのタキサンおよびその塩を生成するための塩基との接触反応上記式Ｘ の化合物またはその塩の塩基による処理は、上記式ＩＶの化合物またはその塩を 与える。該アセチル基−Ｃ（０）−Ｒ’を該アミノ基−乱に移動させて上記式！ ■の化合物またはその塩を形成することのできる任意の塩基を本発明の方法で使 用できる。該塩基の例は、アルカリ金属重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムまた は重炭酸カリウムを包含する。塩基二式Ｘの化合物のモル比は約ｌｌ〜約５：１ の範囲であることが好ましい。
この反応は約−２０°Ｃ〜約８０℃の範囲内の温度にて、カリ１気圧の圧力下で 実施することが好ましい。この反応はアルゴン、窒素または空気雰囲気の下で実 施することが好ましい。
溶媒を使用することか好ましく、該溶媒は不活性育種溶媒単独、もしくは水との 混合物、例えばテトラヒドロフラン、アルコール類（好ましくは、メタノール等 の低級アルカノール類）、トルエン、アセトニトリル、ジオキサンまたはその混 合物と水との混合物である。使用する溶媒の量は、溶媒と上記式Ｘの化合物との 総重量を基準として、該化合物の濃度を約１〜約５重量％とするような量である ことが好ましい。
保護基の脱保護は塩基の使用に引き続きもしくはこれと同時に実施できるが、塩 基との接触前の、特に上記の如く開環と同時の脱保護の利用が好ましい。
盆ダ 本発明の方法による生成物は、例えば抽出、蒸留、結晶（Ｌおよびカラムクロマ トグラフィー等の方法により単離並びに精製することができる。
側鎖をもつタキサン生成物 本発明の方法により調製された上記式［Ｖのａ鎖をもつタキサン類およびその塩 は、それ自体薬理的に活性であるか、あるいは薬理的に活性な生成物に転化でき る。薬理的に活性なタキサン、例えばタキソールは抗腫瘍剤として使用して、乳 癌、卵巣癌、結腸癌または肺癌、メラノーマもしくはロイケミア等の癌に罹患し た患者を治療できる。このような側鎖をもつタキサン類の実用性は、例えば欧州 特許公開第４００．９７１号、米国特許第４．８７６、３９９号、同第４．８５ ７．６５３号、同第４、８１４．４７０号、同第４．９２４．０１２号、同１４ ．９２４．０１１号、チェノ（Ｃｈｅｎ）等の１９９２年７月１日付けの米国特 許出願第０７／９０７．２６１号およびウェブ（Ｕｅｄａ）等の１９９２年１１ 月２４日付けの米国特許出願第０７／９８１．１５１号に記載されている。これ らの特許を本発明の参考文献とする。
以下に示す構造をもつタキソテール（ｔａｘｏｊｅｒｅ）または特に上記の構造 をもつタキソールを、最終的に上記式ＩＶの側鎖をもつタキサン類として調製す ることが好反応試薬または生成物の溶媒和物、例えば水和物を、本発明の方法の 何れにおいても適当なものとして使用並びに調製できる。
同様に、上記式］Ｖの化合物の水溶性のプロドラッグ形状のものも本発明の範囲 内にあるものと考えられる。かかる上記式１■の化合物のプロドラッグ形状のも のは、該側鎖のＣ−７またはＣ−１０および／または２−位に、以下の式で示さ れるホスホノオキシ基：　−０ＣＨ−（ＱＣ）ｌｘ）　−０Ｐ（ＯＸＯＨ）ｔを 導入することにより製造される。ここで、ｍは０または１〜６（Ｉおよび６を含 む）の範囲内の整数である。
該新規なプロドラッグは以下の式で示されるものおよびそのホスホノオキシ基を もつ塩基の塩である： Ｒ’−Ｃ（０）−ＮＨＯ ココテ、Ｒ’ハＲ’、　Ｒ’−０−、Ｒ”−Ｓ−マタｌ！（Ｒ’ＸＲ’）Ｎ−テ アリ、Ｒ１およびＲ’＋；！（−Ｍｆｉ独立１：ｌ−Ｒ’、　Ｒ’−０−Ｃ（０ ）−１ハ（Ｒ’ＸＲ＠）Ｎ−Ｃ（０）−−Ｃ’あり、Ｒ８おヨヒＲ′ハソレソレ 独立に水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ アルケニル、アリールまたはへテロシクロ基を表し、またＲ７はアルキル、アル ケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはへテ ロシクロ基を表し、Ｔは以下の式（ＩＸ）”で示される基を表し。
〔ココテ、Ｒ’ｆｔ水素［子、ヒドロキシル基、Ｒｌ　４−Ｑ−１Ｒ”−Ｃ（０ ）−０−、Ｒ”−０−Ｃ（０）−〇−または一０ＣＨ２（ＯＣＨｔ）　、　０Ｐ （ＯＸＯＨ）を基を表し、Ｒ１・およびＲ１はそれぞれ独立に水素原子、アルキ ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル基、Ｒ”−０ −、アリールまたはへテロシクロ基を表し、ＲＨＩは水素原子、−０Ｃ）１．− （ＯＣＲ２）　、　０Ｐ（ＯＸＯＨ）を基、−ＱＣ（０）Ｒ”　または−ＱＣ（ ０）ＯＲ”基を表しくここで、Ｒ１＋は場合により１〜６個のハロゲン原子で置 換されたＣ＋−Ｃｍアルキル基、Ｃ−Ｃ＊ノクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ，アルケ ニル基または以下の式で示される基：ここで、Ｄは単結合またはＣ，−Ｃ，アル キル基であり、Ｒ’、ＲゝおよびＲ”はそれぞれ独立に水素原子、アミノ基、Ｃ ，−Ｃ，モノまたはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ，−Ｃ，アルキル 基またはＣ，−Ｃ，アルコキシ基を表す）、Ｒ”はヒドロキシル保護基であり、 Ｒ′′はアルキル基であり、ＲＡＧは水素原子、ヒドロキシル基、フッ素原子、 −ＱＣ）ｌ　、−（ＯＣＲ，）　、　０Ｐ（ＯＸＯＨ）、基または一〇Ｃ（０） ＯＲ”基（ここでＲ２′は上記定義通りである）を表し、Ｒ１１は水素原子、ア ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリー ルまたはへテロシクロ基を表し、ｍはＯまたは１〜６（１および６を含む）の整 数を表し、但しＲ１、Ｒ＊＠オヨヒＲ３＠ノ少ナクトも一ツバーＯＣＨｔ−（Ｏ ＣＨＪ　−０Ｐ（ＯＸＯＨ）を基であり、かつＲ”はメチル基ではないことを条 件とする）。
好ましい式ＩＶ”　で示される化合物は、ＲＩ＠がシクロアルキル基または閾も しくはＯＥｔであり、Ｒ１がアリール基、好ましくはフェニル基またはアルコキ シ基、好ましくは【−ブチルオキシ基であり、Ｒ１がアリール基、好ましくはフ ェニル基またはへテロシクロ基、好ましくはフリルもしくはチェニル基、または アルケニル基、好ましくはプロペニル基またはイソブテニル基であり、Ｒ４が水 素であり　Ｒ１がヒドロキシルまたはアルコキシカルボニルオキシ基、好ましく はアセチルオキシ基であり、Ｒ１１がアリール基、好ましくはフェニル基であり 、Ｒ”が−０ＣＲ，−（ＯＣ）ｌり　ｓ　ＯＰ（の（０）１）！基または−ＱＣ （０）ＯＲ含ｌ基（ここでＲ鵞１はエチルまたｌ；！Ｎ−プロピル基である）で あり、Ｒ１が一〇ＣＨｔ−（ｏｃｔｔｔ）、　０Ｐ（ＯＸＯ）Ｉ）を基であり、 かつｍが０または！である化合物を包含する。
通常、該ホスホノキシ基は、１９９３年８月１７日付けで出願された米国特許出 願第０８／１０８．０１５号に記載の方法に従った上記式【Ｖの最終生成物の合 成に従って導入される。
上記の新規なプロドラッグを生成する場合、種々の新規な中間体を、一般的に米 国特許出願第０８／１０８．０１５号に記載された反応条件に従って形成する。
上記式＋Ｖの化合物を望ましからぬヒドロキシル基が保護された出発物質として 使用する。
反応性ヒドロキシル基が２°、７または１０位、あるいは複数の位置に存在する 適当に保護された式ＩＶの化合物を、先ず対応するメチルチオメチルエーテル［ −ＱＣ）Ｉｔ（ＯＣＨｔ）−５ＣＨｓｌに結合する。その後、ｍの値に応じて、 上記米国特許出願に記載されているような種々の工程によって、該エーテルを保 護されたホスホノオキシメチルエーテルと結合することができる。該ホスホノ保 護基および該ヒドロキシ保護基は、その後公知の技術に従って除去できる。
次いで、該遊離の酸を金属塩基またはアミンと接触させる工程を含む公知の方法 により該遊離の酸を所定の塩基との塩に転化できる。適当な金属塩基はナトリウ ム、カリウム、リチウム、カルシウム、バリウム、マグネシウム、亜鉛およびア ルミニウムの水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩を包含し、また適当なアミンはト リエチルアミン、アンモニア、リジン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、エ タノールアミン、プロ力イン、ベンザチン、ノベンジルアミン、トロメタミン（ ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ：　ＴＲｌ５）、クロｏプロ力イン、フリン、ジェタ ノールアミン、トリエタノールアミン等を包含する。これらの塩基塩は凍結乾燥 または結晶化を伴うクロマトグラフィー技術により更に精製し得る。
これらのプロトラッグは、上記特許出願（０８／１０８．０１５）の教示に従っ て経口または腸管外経路で投与できる。式ＩＶおよびＩＶ’　の化合物は、ヒト 結腸癌細胞系）ＩＣＴ−１１６および０ＣＴ−１１６／■１４６並びに１ｌ１１ ０９肺癌に対してインビトロ活性を示す、新規な抗腫瘍剤である。
以下、本発明を実施例に基いて更に説明するか、これら実施例は例示の目的での み与えられ、本発明の請求の範囲を何等限定するものではない。
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ヘンシイルー３−フェニルイソセリンエチルエステル（０ ，１０４ｇｏｏ、　３３２蕎１）をオーブン乾燥したｌｏｍｌのフラスコに添加 し、アルゴンでパージし、トルエン（５，０ｍ１）に懸濁した。ピラノニウムｐ −トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ：　４２ｍｇ、　０．１６７蘭）を添加した。
室温にて約１時間攪拌した後、この混合物を還流加熱した。加熱中に、透明な均 質溶液か得られた。約１時間の加熱後に、この反応混合物は濁りを生じた。１６ ．５時間加熱後のＴＬＣは、この反応か完了したことを示した（１１酵酸エチル （ＥｊＯＡｃ）　：ヘキサン、ＰＭＡＣリンモリブデン酸）／エタノール、紫外 光（Ｕ、　Ｖ、　））。
この反応混合物をｌ０ｍ１のクロロホルムで希釈し、５ｍｌの飽和水ｔｍａｌ（ ＣＯ＋で洗浄し、Ｎａ＋ＳＯ＜上で乾燥し、濾過し、カリ濃縮して９７．８ｍｇ の黄色の油状物を得た（収率１００％）。’１（ＮＮＲの測定結果は、標記のト ランス−オキサゾリン生成物が極めて低い純度（〈＜５％）て得られ、その何れ も対応するシス−オキサゾリンではないことを示した。
（２Ｓ、　３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンエチルエステル（ ０，１００ｇ、　０．３１９菖１）を火炎乾燥しくｆｌａｍｅ−ｄｒｉｅｄ）　 、アルゴンでパージした５ｍｌのフラスコに添加し、ピリジン（１，０ｍｌ）中 に溶解し、０°Ｃに冷却した。塩化メチルスルホニル（３８■、　０．３３５　 ｄｌ）を滴下し、生成する黄色の溶液を０°Ｃにて１・３／４時間攪拌し、次い で室温まで加温した。室温で１−１／２時間後に測定した薄層クロマトグラフィ ー（ＴＬＣ）はこの反応が完了したことを示した（１：ｌ酢酸エチル：ヘキサン 、ＰＬｔＡ／エタノール、　Ｕ、Ｖ、）　。
この不均一混合物を５ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１／３飽和水性Ｃｕ５Ｏａ（ １０ｍｌ）で洗浄した。その水性画分を２×５ｍｌの酢酸エチルで抽出した。併 合した有機画分を５ｍｌの飽和ＮａＣｌ水性溶液で洗浄し、ＮａｔＳＯ４上で乾 燥し、濾過し、かつ濃縮して０．１２ｇの黄色油状物を得た。
障記の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム：　２０ｎｗｎ　ｄＸ５ （ｈａ　ｌ）により、１：１酢酸エチル：ヘキサンを使用して精製して、９２． ６ｍｇの黄色油状物を得た（収率：　９８．３％）、　’ＨＮＭＲおよびマスス ペクトルの測定結果は、標記のトランス−オキサゾリン生成物が生成したことを 示した。比旋光度（ｃ　＝０．１．　Ｃ）ＩＣＩ＊）は以下の通りであった：　 ［α］　、　＝　＋１５．６°、［α］ｓｔｓ　＝＋１６．３°、【αｌ５ａｓ 　”　＋１８．７°、［（Ｚ］ｎｓａ　”土羽、１ｅ′。
上記出発化合物（２Ｓ、　３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンエ チルエステルは以下のような別個の実験で調製した。
（４Ｓ−シス）−４，５−ジヒドロ−２，４−ジフェニル−５−オキサゾールカ ルボン酸エチルエステル（０，７９ｇ、　２．ＥＩｒｒＭ’）のメタノール（Ｍ ｅＯＨＸ５７＋ａｌ）溶液を含ｔＪ５００ｍｌのフラスコ中に、０℃にてＩＮ　 ＨＣＩ（５７ｍＭ）を添加し、１０分間攪拌した。ＨＣＩの添加中に沈殿が形成 されたが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の添加中に溶解した。次に、この透明 な溶液にＴＨＦ（５７ｍＭ）を添加し、生成した混合物を０℃にて２時間と１５ 分間攪拌した。この溶液のｐＨを飽和ＮａＨＣ０１（１２０ｍＭ）で９．０に調 節し、次いで該混合物を室温にて１８時間攪拌した。（この反応は溶出液４：６ 　ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用したＴＬＣ（シリカゲル）によって監視し、該出 発物質に関するＲｆは０．７１であり、また生成物に関するＲｆは０．４２であ り、石可視化した）。
この反応液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＭ）で希釈し、その水性層を分離し、ＥｔＯ Ａｃ（１００ｍｌ刈）で抽出した。併合したＥｔＯＡｃ溶液を、次に塩水（１５ ０ａ＋ｌ　Ｘ　ｌ）で洗浄し、ＮａｔＳＯｔ上で乾燥し、濾過し、かつ濃縮して 粗製（２Ｓ、　３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンエチルエステ ルを固体（０，８１０ｇ）として得た。これを熱メタノール（１５ｍＭ）に溶解 し、室温にて３０分、次いで４°Ｃにて１時間放置した。該固体を濾過し、冷Ｍ ｅＯＨ（２ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、第一の収穫物として０．４３ｇの（ ２Ｓ、　３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンエチルエステルを得 た。また、第二の収穫物（０，２４ｇ）二ニルイソセリンエチルエステルを得た 。（白色固体：　１＋１ｐ＝　１６０−１６１″Ｃ：［αＩＤ＝−４０，３°（ ｃ　＝　１．　ＣＨＣＩ−）。
元素分析（Ｃ１１ＨＩＩＮＯ４・０．０３　Ｈ＊０として）計算値　実測値　計 算値　実測値 Ｃ６８，８６６８，９９Ｎ　４．４６　４．６０Ｈ６，１２６，０７１（、ＯＯ ，２００，２０実施例３：（４Ｓ−トランス）−および（４Ｓ−シス）−４，５ −ジヒドロ−２，４−、、、’フェニルー５（２Ｓ、　３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル −３−フェニルイソセリンエチルエステル（６６，８ｍｇ、　０．２１３１）を オーブン乾燥した１０ｍ１のフラスコに添加し、アルゴンでパージし、トルエン （４，０ｍ１）中に懸濁した。ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（４９ｍｇ 、　０．＋９５ｎｔｌ）を添加した。このフラスコはディーンシュターク（Ｄｅ ａｎ−Ｓｔａｒｋ）　トラップ（４人の分子篩で満たされている）を備えていた 。この反応系を還流加熱した（加熱すると殆どの固体は溶解した）。５時間の時 点でのＴＬＣは該反応がほぼ完了したことを示した（１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサ ン、　Ｐ１１ｔＡ／ＥｔＯＨ，Ｕ、Ｖ、）。
この還流を一夜継続した。ｎ時間の加熱後、この反応系を室温まで冷却した。
幾らかの油状物質か溶液から析出した。この油状物は更に室温まで冷却すると固 化した。この固体は約５ｍｌのＥｔＯＡｃを添加しても殆ど溶解しなかった。約 ３ｍｌのＣＨＣｌ、を添加して、全ての固体を溶解した。ＴＬＣの測定結果は出 発物質が存在しないことを示した。
次いで、この溶液を５ｍｌの飽和水憧ａＨＣＯ２溶液で洗浄し、Ｎａ２５Ｏｔ上 で乾燥し、濾過し、濃縮して６４．３ｍｇの部分的に結晶化した黄色油状物を得 た。′Ｈおよび”ＣＮ＆電の測定結果は、標記シス−オキサゾリン生成物：標記 トランス−オキサゾリン生成物：不純物の比が約５．痕跡・１であることを示し た。該標記トランスーオキサノリン生成物は、該出発物質中に存在する痕跡量の （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンエチルエステルによ るものであった。この生成物を１・１ＥｊＯＡｃ／ヘキサン、２．１εｊＯＡｃ ／ヘキサンを使用したシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．５７（ １：ｌ　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン））にかけて、４９．３ｍｇの黄色油状固体を収 率７８．４％で得た。’ＨＮ＆ＩＲの測定結果は、該標記のシスおよびトランス 生成物の比が約１ｏｌｌ　（シス　トランス）であることを示した。
（ａ）ベンゼンカルボキシイミド酸エチルエステル・塩酸塩ベンゾニトリル（３ ０，３ｇ、　２９４蘭）およびエタノール（１４，２ｇ、　３０８菖１）を火炎 乾燥し、アルゴンがスパーンした１００　＋１１１のフラスコに添加し、０°Ｃ に冷却した。この攪拌した溶液にＨＣＩを２０分間吹き込んだところ、この時点 までに該風袋は１７．５ｇのＨＣＩか添加されたことを示した。ＨＣＩの添加を 停止し、生成する透明な溶液を０°Ｃにて攪拌した。約１時間後に、沈殿が生成 し始めた。
０°Ｃにて約２・１７２時間攪拌後、該不均一混合物を４°Ｃの低温室に移した 。４℃にて３・１／２日放置後、生成した固体を破砕し、４”Ｃの冷ジエチルエ ーテル１５０　ｍｌと共に圧潰した。該ｌ昆合物を４°Ｃにて６時間静置した。
該混合物を真空濾過し、手早＜　２　Ｘ１００　ｍｌの冷ジエチルエーテルで洗 浄し、高真空下で乾燥（０，５ｍｍＨｇで１７時間）し、５１．６ｇの標記化合 物を白色の自由流動性粉末として得た（９４．５℃。
（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンメチルエステルの塩酸塩（５，７６ｇ 、　２４．９篩１）を１゜２−ジクロロタン（７５ｍＭ）中に溶解した。トリエ チルアミン（２，７７ｇ、　２７．３篩１）を添加し、得られた混合物を１５分 間攪拌した後、上記工程（ａ）で調製したベンズイミデート（４，６２ｇ、　２ ４．９ｍ１Ｊ）を一度に添加した。この混合物を１０分間攪拌し、次いで加熱還 流した。この還流の４・１／２時間後に測定したＴＬＣの結果はこの反応が完了 したことを示した（１：Ｉ酢酸エチル／ヘキサン、１％／エタノール、Ｕ、Ｖ、 ）。
この反応混合物を１５０ｍ１のジクロロメタンおよび１５０ｍ１のｔｏ％ＫｔＣ Ｏｓで希釈し、振盪した。これらの相を分離し、その水性画分をＣＨｚＣｌｔ　 ３　Ｘ５０ｍ１で抽出した。併合した有機画分を５０ｍ１０）Ｄ、和ＮａＣｌで 洗浄し、ＮａｔＳＯａ上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油を得、これを１ ，２の酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルカラム（乾燥体積：約７５０ ｍ１；充填カラム１００　ｗ＋　ｄｘｌｌｏ　ｒｔｒｎ　ｌ）上で精製し、標記 化合物（６，０５ｇ）を極僅かに着色した油として得た。これは室温で放置する と固化した。収率は８６．４％であった。
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンエチルエステル（２ ，００ｇ、　６．３８ｍＭ）をピリジン（２０ｍＭ）中に溶解した溶液を含む１ ００　ｍｌのフラスコに、Ｏ″Ｃにて、メタンスルホニルクロリド（０，５２ｍ ｌ、　６．７０　ｒｒＡｌ）を２分間に渡り滴下した。この溶液を０〜４°Ｃに て９０分間、次いで６５〜７０°Ｃにて１８時間攪拌した。（この反応はｌ：２ ＥｔＯＡｃ：　トルエンを溶離液として使用するＴＬＣにより監視し、出発物質 に関するＲｆは０．４２であり、メシレートに関するＲｆは０．４８であり、ま た標記のソスーオキサジノン生成物に関するＲｆは０．７８であり、Ｕ、　Ｖ、 可視化された）。　。
コノ反応系を室温まで冷却し、ＥｔＯＡＣ（８０ｍｌ）およびＩ／３飽和Ｃｕ５ Ｏ４溶液（８０ｉｎｌ）（この１／３飽和Ｃｕ５Ｏ＝溶液は飽和Ｃｕ５Ｏａ溶液 をその元の１１度の１／３に希釈することによりｌｌ製した）で希釈した。この 水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ　Ｘ　１）で抽出した。次いで、併合し たＥｔＯＡｃ溶液を塩水（８０ｍｌｘｌ）で洗浄し、ＮａｚＳＯａ上で乾燥し、 濾過し、濃縮しかつヘプタン（２０ｍｌ　Ｘ２）と共に共沸させて、粗製の標記 シスオキサゾリン生成物を固体として得た（１．８８ｇ）。これを熱ＥｔＯＡｃ （８ｍｌ）に溶解し、次ｔ）でヘキサン（４ｍｌ）を添加した。この結晶化混合 物を室温にて２０分間、次し１で４℃にて３０分間放置した。この固体を濾過し 、ｌＯ％冷ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で洗浄し、次いで風乾して、融点１３５° および［α］。＝−９，２５（ｃ　＝　１．０：　Ｃ）ｌｃｌ＊）をもつ標記の シス−オキサゾリン生成物１．３４ｇ（７１，３％）を得た。
（４Ｓ−）ランス）−４，５−ジヒドロ−２，４−ジフェニル−５−オキサゾー ルカルホン酸エチノはステル（９２ｍｇ、　０．３１１ｍ）を１ドラムバイアル ビンに移し、テトラヒドロフラン（’ＦＩＥＦ：　０．８ｍ１）に溶解した。し ｉｏＨ（水性溶液、ＩＮ、　０．３４３ｄｌ）を滴下し、生成する２相混合物を 室温にて激しく攪拌した。５分以内に均一な溶液が得られた。４５分後のＴＬＣ １ｌｌｌ定結果（ｌ；１酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン、　ｐｌＩＷエタ ノール（ＥｔＯ）１）。
Ｕ、　Ｖ、　＞は、出発物質が存在しないことを示した。
この溶液を０６に冷却し、更に２．ＯｍｌのＴＨＦで希釈した。この反応を０． ３４ｍ１のＩＮ）ＩｃＩ（１，ｌ　ｅｑ、　）で停止させた。室温まで加温し、 該溶液を５ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５ｍｌのＨｔＯで希釈し、次いで振盪した。
生成する泪を分離した。その水性画分を３ｘ５ｍｌＥｔＯＡｃで抽出した。（こ の抽出後、該水性画分のｐｔ＋は約６であった）。併合した有機画分をＮａ２Ｓ Ｏ２上で乾燥し、濾過し、濃縮して、７２．１■の白色固体を得た。収率は８７ ％であった。′Ｈおよび１３ｃｍ並びにマススペクトルは標記化合物が融点２０ １−２０３°Ｃ，［ａｌ　ｏ　”　＋２５．６°、［ａ］ｓｔ＠＝＋２６．９° 、［６］ｓａｔ　−＋３０．７°、［ａ１４ｓｓ　＝　＋５３．８°（Ｃ−１， ０；　ＣＨＣｌ、：ＣＨ，０Ｈ（１：１））をもツコとを示した。
（４Ｓ−トランス）−４，５−ジヒドロ−２，４−ジフェニル−５−オキサゾー ルカルボン酸メチルエステル（０，５０９ｇ、　１．８１ｎＭ）をｌ０ｍ１フラ スコに添加し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ：　４．７ｍ１）に溶解した。水酸 化リチウム（水中ＩＮ：　２．Ｏｍｌ、　１．９Ｍ）を滴下した。
この２相混合物を激しく攪拌した。水酸化リチウムの添加の完了後２分以内に、 透明な溶液が得られた。１５分後のＴＬＣ測定結果はこの反応が完了したことを 示した（１：Ｉ酢酸エチル／ヘキサン、　ＰＭＡ／エタノール）。
更に、この反応混合物をｌｏｍｌのＴＩＰで希釈し、生成する濁った溶液を０° Ｃに冷却した。この反応を２．ＯｍｌのＩＮ水制Ｃ１溶液の滴下により停止させ た。更に、この溶液を２０ｍ１の酢酸エチルと１５ｍ１の水とで希釈し、次いで 振盪した。生成する相を分離し、その水性画分を３ＸＩＯｍｌ酢酸エチル（抽出 後の該水性相のｐＨは約６であった）で抽出した。併合したこれら存機画分をＮ ａｔＳＯａ上モ乾燥し、濾過し、濃縮した。辱られた濃縮物はベンゼンとメタノ ールとの混合物に可溶性であり、メタノール、ＣＨＣｌ５　、酢酸エチルまたは その混合物にはあまり溶解しなかった。この濃縮物を高真空下で一夜乾燥して、 標記生成物０．４４８ｇを白色固体として得た。
収率は９３％であった。１１．Ｐ、　＝２０１−２０３°Ｃ１［ａコＤ　＝　＋ ２５．６°、［ａ］＋＋＋　：＋２６．９６、［ａｌｔ＋＋　：＋３０．７°、 ［ａ］＋＋ｓ　：＋５３．８°（ｃ　：１．０；　ＣＨＣｌ、：ＣＨ＋０Ｈ（１ ：１））。
エタノール（０，ｌａ＋ｌ）をテトラヒドロフラン（１，０ｍ１）と混合し、こ の混合物を一７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）（２，１ Ｋ　Ｏ，Ｑ５０＋ｎｌ）を滴下し、生成する混合物を０℃まで加温した。以下の 構造：を有する固体（４３−シス）−４，５−ジヒドロ−２，４−ジフェニル− ５−オキサゾールカルボン酸エチルエステル（２０ｍｇ、　０．０６７８ｍＭ） を添加し、かつこの反応系を１時間攪拌した（少量の水が存在する）。ＴＬＣに より、出発物質であるシス−オキサゾリンエチルエステルと対応するトランス− オキサゾリンエチルエステル（５−位で反転）との混合物が観測された（極僅か な加水分解がこの点で観測された）。この反応混合物を更に１時間攪拌し、次い で水浴内で一夜（０’Ｃ〜室温）放置した。１８時間後に、ＴＬＣは殆どの標記 トランス配位の酸生成物と、痕跡量のシスエステル出発物質とが存在することを 示した（溶媒系：２・１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ　（痕跡のシスエステル）およ び７：ｌ：１：ｌのＥｔＯＡｃ　：アセトン：　８２０：　＆ＩｅＯＨ（標記生 成物））。
この反応を燐酸バッファー（ｐＨ４，３）により停止させ、酢酸エチル（５Ｘ１ ０　ｍｌ）で抽出した。該有機相を乾燥し、溶媒を除去して、約１７■（９３％ ′）の標記化合物を得た（ＮＭＲ測定結果はこれが標記のトランス配位の酸生成 物であることを示した）。
Ｍ、Ｐ、　＝　＋３５°Ｃ１［ａｌ　Ｄ　＝−９２，５°（Ｃ＝　１．０．　Ｃ ＨＣｌ＋）。
（４Ｓ−シス）−４，５−ジヒドロ−２，４−ジフェニル−５−オキサゾールカ ルボン酸エチルエステル（２０２ｍｇ、　０．６８９０ｍＭ）をテトラヒドロフ ラン（１，５ｍ１）中に溶解し、水酸化リチウム（ＩＮ水性溶液、　０．７１８ ｍ１）を滴下した。不均質溶液が得られた。この反応混合物を室温にて一夜攪拌 したところ、この時点において該溶液は透明化した。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝ｌ：１）は少量の出発物質の存在を示した。Ｔ ＬＣ（酢酸エチル　メタノール：水：アセトン＝７：１：Ｉ：１）は標記のシス およびトランスオキサゾリン生成物の存在を示した。
ＩＮ　ＨＣＩ（０，７１８ｍｌ）を添加し、次いで飽和ＮａＣ１（約１０ｍ１） および酢酸エチル（約１０ｍ１）を添加した。水性相を酢酸エチルで５回（約１ ０ｍ１）で洗浄し、ｐＨ約５．５をもつ該水性相をＰＩ（３，４の酸性とし、約 １０ｍ１ＥｔＯＡｃで抽出した。併合した有機相をＭｇ５Ｏｔ上で乾燥し、濾過 した。減圧下で酢酸エチルを蒸発させて、１８３■（１００％）の標記シスおよ びトランス生成物の混合物を得た（’Ｈ■測定によれば、シス：トランス比は３ ．ｌ）。
１０−デアセチルバソ力チンＩＩＩ（２７，４ｇ、　５０．３繭、１．５筏のＨ ，Ｏｌｌ、αのＣＨｆｆＯＨｌｏ、０９％の酢酸エチルおよび０．０３％のへキ サンを含有）および４−ツメチルアミノピリジン（２，６２ｇ、　２１．４ｄ１ ．カールフィッンヤ−（”Ｋ、　Ｆ、　”）法により測定した８、０の量０．０ ９重量℃を、火炎乾燥しアルゴンがスパーンしたＩＪの３つロフラスコ（機械的 攪拌機およびディジタル温度計を備える）に添加し、乾燥したジメチルホルムア ミド（１２２ｍ１．　“Ｋ、　Ｆ、　”法により測定した１（，０の量＜　０． ０１ｍ１％）中に溶解した。
塩化メチレン（２５６１１１１，“Ｋ、　Ｆ、“法により測定したＨ２Ｏの量＜ ０．０１重量℃を添加（この塩化メチレン添加の際に、該反応溶液の温度を２３ °Ｃから５℃に上げた）し、得られた均質な溶液を一５０°Ｃに冷却した。
トリエチルアミン（１６ｍ１．１２０雇１．″に、　Ｆ、“法により測定した！ （，０の量０．０８を量℃を３分間かけて滴下し、得られた溶液を一５０°Ｃに て５分間攪拌した後、純粋なトリエチルシリルクロリド（１８，６ｍ１．　ｌｌ １ｍＭ）を滴下した。このトリエチルシリルクロリドの滴下は１０分間に渡り実 施し、その間反応系の温度を−（資）℃以上に上げなかった。このトリエチルシ リルクロリドの添加中、該反応系は強く濁った。
生成した混合物を約−５０°Ｃにて１時間攪拌し、次いで一４８°Ｃの冷凍庫に てη時間数１（攪拌せず）した。（別の実験は、この反応系の一４８°Ｃでの８ 時間の攪拌が約漠の転化率をもたらすことを示した）。次に、この混合物を該冷 凍庫から取り出し、約−１０°Ｃまで加温した。この混合物のＴＬＣ（溶媒：酢 酸エチル、染色：燐モリブデン酸／エタノール）分析は、出発物質のないことを 明らかにし、かつ生成物に関連する単一のスポットのみを示した（Ｒｆ　＝０． ６０）。この冷混合物をＥＩＯＡＣ（ＩＬ）と併合し、Ｈ２Ｏ（８９輪ｌ）で洗 浄した。
得られた水性相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２５億１）で抽出した。併合した有機相 を５．１の水ｔｌａ）１＊Ｐ（Ｌ溶液（２Ｘ２５０ｍｌ、５．７％の水ｔｌａＨ ＊ＰＯａ溶液の測定されたｐＨ＝４．３０±ｏ、　ｏｓ、併合したＮａＨ，ＰＯ ４洗液の測定されたｐ）Ｉ＝５．７５±０．０５）、半飽和水性隘Ｃ１溶液（２ ５０ｍｌ）、飽和水性隨Ｃ１溶液（２５０ｏ＋１）で洗浄し、＊、ＳＯ，上で乾 燥し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。（本実施例の該ロータリー エバポレータによる濃縮全ては水浴温度３５℃にて実施した）。
得られた半乾燥固体を高真空下（約１ｓｔ１ｇにて加分間）に暴露することによ り更に乾燥し、４１．５ｇの白色固体を得た。この粗生成物を、次にＣＨｔＣＩ 　＊　（４００ｍｌ）中に溶解（３５°Ｃの水浴中での加熱を行って該固体を溶 解させた）し、該得られた溶液の体積をロータリーエバポレータで約１５０ｍ１ にまで減じた。結晶化力卿座に開始された。該混合物を室温にて１時間放置した 。ヘキサン（１００ｍｌ）を添加し、該混合物を穏やかに攪拌した。この混合物 を４°Ｃの低温室にて１６．５時間放置した。
得られた固体を濾過し、吸引フィルタ上で１：９０１＊ＣＩｇ／ヘキサン（３Ｘ ２５０１１１）で洗浄し、高真空下（約０．２７（ｇ　ｌ：て４２時間）で乾燥 して、２６．１ｇ（７９％）（７）標記生成物を白色粉末として得た。この際の 母液をロータリーエバポレータで濃縮し、得られた残渣をＣＨ，Ｃ１，から結晶 化して、標記生成物４．５ｇ（１４Ｘ）を白色結晶として得た。
再結晶は該生成物の第一の収穫物と同様にして実施した。即ち、該固体をＣＨｔ ＣＩｔ（１００ｍｌ）中に加熱することなく溶解し、得られる溶液の体積をロー タリーエバポレータで約７ｍｌまで減じた。結晶化は５分以内に開始した。この 混合物を室温にて１時間、次いで４°Ｃの低温室内で４２時間放置した。この結 晶を濾過し、吸引フィルタ」こて１９のＣＨ２Ｃｌ、／ヘキサン（３ｘ５０　ｍ ｌ）で洗浄し、高真空下（約０．２ｎｖｎ）Ｉｇで１８時間）で乾燥した。この 収穫物の’Ｈｌａ、ＩＲ測測定結果は該生成物の第一の収穫物の’ＨＩＡＩＲと 同一であった。これら２つの収穫物の総数率は９３％（補正せず）であっＩこ。
元素分析（％ＸＣ２＋ＨｓｏＯ＋ｏＳｉ　として）計算値　実測値 Ｃ６３，８０６３，４３ Ｈ７，６５７，６６ ＫＦ（Ｈ２Ｏ）　０．００　０．００ ｍ、　ｐ、　：　２３９−２４２°Ｃ（分解）［ａｌ”　ｏ　＝−５３，６°（ ｃ　＝１．０．　ＣＨＣｌ３）ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝　０．６０　（シリカゲル、 ＥＩＯＡＣ）　（燐モリブデン酸／エタノールで可視化した。） （ｉｉ）［２ａＲ−（２ａα、４β、　４ａβ、６β、９ａ、ＩＩβ、１２α、 　１２ａａ、　１２ｂα）］−６，＋２ｂ−ビス（アセチルオキシ）−１２−（ ベンジルオキシ）−２ａ、　３．４．４ａ、　５．６．９．１０．１　＋、　１ ２゜＋２ａ、　＋２ｂ−ドデカヒドロ−９，１１−ノヒドロキシ−４ａ、８．１ ３、＋３−テトラメチル−４−［（トリエチルシリル）オキシ］−７．１１−メ タノ−ＩＨ−シクロデカ［３，４］ベンズ−［１，２−ｂｌオキセト５−オン（ ７−ドリエチルシリルバツカチン１１１）上記工程（ｉ）の標記生成物（２１， ４ｇ、　３２．４　ｄ）を、火炎乾燥しかつアルゴンでパージした＋１の３つロ フラスコ（機械的攪拌機とディジタル温度計とを備えている）に添加し、ＴＨＦ （ナトリウム／ベンゾフェノンから新たに蒸留したちの３５０ｍ１）中に溶解し た。得られたこの溶液を一７０°Ｃに冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（ｎ− ＢｕＬｉ　）　（２，５６１Ｊヘキサン溶液１４．６１１１１．３７．３ｄ、Ｏ ”ＣにてＴ中で３回ジフェニル酢酸で滴定）をｎ分間に渡り滴下した。この反応 系の温度は該添加中−６８，”Ｃ以上に上げなかった。ｎ−ＢｕＬｉを添加する と固体が生成し、かつ−７０°Ｃでは溶解しなかった。この混合物を一７０°Ｃ で２０分間攪拌し、次いで一４８℃まで加温した。−４８°Ｃまで加温すると、 透明で均質な溶液が得られた。
−４８°Ｃにて１７２時間攪拌した後、無水酢酸（４，６１１１１，４Ｍ、使用 前にアルゴン雰囲気下で蒸留（＋３７−１３８°Ｃ，１気圧）した）を７分間に 渡り滴下した。この反応系の温度はこの滴下中−４５°Ｃ以上には上昇しなかっ た。得られた溶液を一４８°Ｃにて２０分間、次いで０°Ｃにて１時間攪拌した 。この溶液を酢酸エチル（３５０１１１１）で希釈し、飽和水性Ｎ）１４ＣＩ溶 液（２５０ｍｌ）で洗浄し、生成する相を分離した。その水性相を酢酸エチル（ ２００ｍｌ）で抽出した。併合した有機相を飽和水ＭａＣ１で洗浄し、ＮａｘＳ Ｏａ上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。（本実施例にお ける該ロータリーエバポレータによる濃縮は全て、水浴温度３５℃にて実施）。
該半固体の高真空（約１．５βｗｎＨｇで１／２時間）への暴露により、２４． ７ｇの白色固体を得た。
この粗生成物をＣＨｚＣＩｔ（３００ｍｌ）に溶解し、得られた溶液の体積をロ ータリーエバポレータで〜７０ｍ１まで減じた。結晶化は１分以内に開始した。
この混合物を室温にて４５分間、次いで４℃の低温室で１８時間放置した。この 結晶を濾別し、吸引フィルタ上で１：９　ＣＨ＊ＣＩ＋／ヘキサン（３刈ｏｏｍ ｌ）で洗浄し、高真空下（−０，２ＩＩＩＴＩＩ（ｇで１９時間）乾燥して、２ ０．９　ｇ　（９２，（１）の標記生成物を微細な白色針状結晶として得た。得 られた母液を、ロータリーエバポレータで濃縮し、残渣をＣＨ，Ｃ１１／ヘキサ ンから晶出させて、０．８２　ｇ　（３，６％）の標記生成物を小さな白色結晶 として得た。
該母液の結晶化は以下のようにして実施した。即ち、該残渣をＣＨｔＣＩｔ（ｆ ｏｗｌ）に溶解し、得られた溶液の体積をロータリーエバポレータで一５ａｌｌ に減じた。室温にて１／２時間放置した後、結晶は形成されなかった。ヘキサン （５ｍｌ）を１ｍｌづつ添加し、該溶液を攪拌した。この時点で少量の結晶が存 在した。この混合物を室温にて１／２時間（多量の結晶が形成された）、次いで ４℃の低温室で１８時間放置した。この結晶を濾別し、吸引フィルタ上で１＋９ 　ＣＨｘＣ１＊／ヘキサンで洗浄し、高真空下（−（１，＋５ｍｍｔ（ｇで２１ 時間）乾燥した。これら２つの収穫物の全体としての収率は９５．６％であった 。ｍ、　ｐ、　＝２１８−２１９”Ｃ（分解）、　〔α〕１゜＝−７８，４°（ ｃ　１．０．　ＣＨＣｌ□）：　ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．３７　（シリカゲル、１ ：９アセトン：　ＣＨｔＣｌｔ；燐モリブデン酸／エタノールで可視化）。
該工程（ａ）で調製した７−ドリエチルシリルバツカチン［１１（０，２０９ｇ 、　０．２９８ｄ）、実施例６の標記生成物としてＩｌ製したオキサゾリン（８ ０，２ｍｇ、　０．３００　ｍＭ）、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ ）　（８４ｍｇ、　０．４０７ｒｒＭ）および４−ジメチルアミノピリジン（Ｄ 鵬Ｐ）（２５ｍｇ、　０．２０５−）を、１ドラムバイアルビン（オーブン乾燥 した）に添加し、アルゴンでパージし、トルエン（１，０ｍｌ）に懸濁させた。
室温にて１時間攪拌した後に、該固体の幾分かは溶解されており、この混合物は 黄色を呈していた。
この不均質混合物を８５°に加熱した。２・Ｉ／２時間におけるＴＬＣは出発物 質の存在を示した（１：１酢酸エチル、ヘキサン、　Ｐ＆ｌＡ／エタノール、Ｕ 、Ｖ、）。８５°での加熱を継続した。５時間におけるＴＬＣは本質的に同一で あるように思われた。この反応液を室温にて一夜攪拌した。室温にて１４時間後 、ＴＬＣは同一のままであった。この不均質混合物を１．ｏｍｌの酢酸エチルで 希釈しく幾分かの沈殿が観測された）、次いでこの混合物をセライトバンドを介 して濾過した。該セライトを３Ｘ１ｍｌの酢酸エチルですすぎ、かつ該濾液を濃 縮して、０．３４９ｇの黄色固体を得た。’ＨＮＭＲは該ａ記生成物および７− ドリエチルソリルバソカチンｔｌ＋か約８．１の比率で存在し、幾分かの１．３ −ジノクロへキンルウレア（ＣＣＵ）および痕跡量の出発物質とじてのオキサプ リンまたは不純物の何れかも観測されることを示した。
この混合物を、ｌ：２酢酸エチル／ヘキサン〜ｌ：Ｉ酢酸エチル／ヘキサンを使 用したシリカゲル（カラムコ２０ｍ径×９−さ）上で部分的に分離した。クロマ トグラフィー中、ＴＬＣ分析はカップリングした標記生成物の値よりも僅かに低 いＲｆをもつ小さなスポットを示した。この不純物と該結合生成物の混合画分を 併合した。第一のスポット　カップリング生成物（０，２６７ｇの灰白色の固体 、収率・９４％）（’ＨＷは約１８：ｌの所望の結合生成物と上記不純物との混 合物であることを示す）：第一スポットおよび上記混合画分：　Ｉｌ、５ｇのオ イル（’（（ＮＭＲは約２：ｌの比の所望のカップリング生成物と異なる不純物 である）。Ｍ、　Ｐ、　＝１３９−１４２°Ｃ，［ａｌ　。
”−４９，５’　、（（Ｚ）　Ｉｌｌ”−５２，６°、（ａ）　ｓａｇ”−６３ ，５°、（（Ｚ）　ａｓｓ＝−１５７，０’　（ｃ冨１．０．　ＣＨＣｌ５）。
実施例１１ニア−トリエチルシリル１３−［［４Ｓ−トランス）−４，５−ジヒ ドロ−２，４−ジフェニル−５−オキサシリル］−カルボニルｌ−バッカチン［ １１の製造（４Ｓ−トランス）−４，５−ジヒドロ−２，４−ジフェニル−５− オキサゾールカルボン酸（９６，０ｍｇ、　０．３５９　ｄ）、７−ドリエチル シリルバツカチンＩ［Ｉ（０，２５２ｇ、　０．３５ｋＭＪ）および４−ジメチ ルアミノピリジン（ＤＭＡＰＸ３０ｍｇ、　０．２４Ｆｄ）を火炎乾燥したｌド ラムバイアルビンに添加し、アルゴンでパージし、トルエン（１，２ｍ１）中に 懸濁した。ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣＸ６３ｍｇ、　０．５０３ｄ Ｍ）を即座に添加し、この僅かに黄色掛かった不均質混合物を室温にて攪拌した 。時間の経過に伴って、極めて濁った黄色の溶液か得られた。この時点で、該バ イアルを封止し、８０”Ｃの油浴に浸漬した。約８０°Ｃにて３時間後、暗橙色 の溶液が得られた。この反応混合物を直接濃縮した。’ＨＮＭＲは約６：１の比 の所望のカップリング生成物および７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩの存 在を示した。この生成物を１：３　ＥｔＯＡｓ／ヘキサンを使用したシリカゲル クロマトグラフィーにより部分的に精製して、０．３００ｇの灰白色の固体を得 た。孔Ｃは単離された生成物および副生成物としてのジイソプロピルウレアの存 在を示した。
’Ｉ（ＮＩＪＲは約２５：ｌなる比の該所望の生成物と不純物、および副生成物 としてのジイソプロピルウレアのみの存在を示した。該所望の結合生成物対該副 生成物としてのジイソプロピルウレアの比は約１２：Ｉであった。
これら結果から、該所望のカップリング生成物の収率は約８５％であることが分 かった。Ｍ、Ｐ、＝１３９−１４２’Ｃ，［ａｌ　Ｄ　＝−４９，５°、　（α ）　ｓ、５＝−５２，６°、（１２）　ｓ＋＊＝−６３，５°、　〔α）　ａｓ ｓ＝−１５７，０°（ｃ＝１．ｏ、　ＣＨＣｌ５）。
実施例１２ニア−１−リエチルシリル＋３−［［４Ｓ−トランス）−４，５−ジ ヒドロ−乙４−ジフェニルー５−オキサジノル］−カルボニル１−バッカチンＩ Ｉ＋の製造７−ドリエチルシリルバツカチン１１１（本例においてはｒＡＪと略 称する）と（４Ｓ−トランス）−４，５−ジヒドロ−２，４−ジフ二二ルー５− オキサゾールカルボン酸（本例においては「Ｂ）と略称する）とを以下の表１に 示した条件下で接触させて、標記化合物を調製した。Ｍ、　Ｐ、　＝１３９−＋ ４２°Ｃ３［ａｌ　Ｄ　＝−４９，５°、（（Ｚ）　ｔｖｓ＝−５２，６°。
〔α〕川用−６３．５°、〔α）　ａｓｓ＝−１５７，０’　（Ｃ”１．０．　 ＣＨＣｌ５）。
虹 実施例　Ｂ　試薬　溶媒　濃度　時間　温度Ｎｏ、　（ｅｑ、）”　（ｅｑ、） ”　Ｂ（Ｍ）　（ｈｒ、）　（”Ｃ）＋２＆　＋、２　ＤＣＣ（１，４）　Ｐｈ ＣＨｚ　Ｏ，２９１２３ＤＭＡＰ）０．７）　２．５　８５ ＋２ｂ　１．ＯＤＣＣ（１，４）　ＰｈＣＨ＄　０．３０　５．５　８５ＤＭＡ Ｐ）０．７） ＋２Ｃ１，０Ｒ＊ＰＯＣＩ（１，０４）　１．２−ＤＣＥ　Ｏ，２８６２３Ｄ臥 Ｐ（１，０１）　１５　５５ ＮＥｔｓ（１，０４） １２ｄ　１．ＯＲ２ＰＯＣ１（１，０１）　１．２−ＤＣＥ　Ｏ，２３５２３Ｎ Ｅｔｓ（２，０）　１６　６５ １２ｅ　１．ＯＣＤＩ（１，２）　ＴＩＰ　Ｏ，３９２１７０ＤＭＡＰ（１，０ １２ｆ　１．　ＯＡｒＣ０Ｃ１（１，５）　ＣＨｔｅｌ　１　０．２３　２３　 ２３ＤＭＡＰ（２，０） ＮＥｔ、（１，５） １２ｇ　１．０　ＡｒＣ０Ｃ１（１，５）　ＰｈＣＨｚ　０．２９　５．５　２ ３ＤＭＡＰ（２，０ ＮＥｔ寥（１，５） ＋２ｈ　１．ＯＡｒＣ０ＣＩ（１，０５）　Ｃ）１．Ｃ１，０，３０３，５−７ ８ＤＭＡＰ（２，０）　１９　−６Ｏ ＮＥｔｓ（１，０）　Ｉ　Ｏ １２ｉ　１．０　ｔ−ＢｕＣＯＣｌ（１，１）　１．２−ＤＣＥ　Ｏ，２８４， ５２３ＤＭＡＰＣ２，０） ＮＥｔｌ（１，２）　１５　６０ １２ｊ　２．１　ｔ−ＢｕＣＯＣＩ（２，１）　１．２−ＤＣＥ　０．２３　２ １　２３ＤＭＡＰ（４，２） ＮＥｔｌ（２，３） １２ｋ　１．Ｏｔ−ＢｕＣＯＣＩ（１，０ＣＨ，Ｃ１，０，２４１９２３ＤＩＪ ＡＰ（０，０７） ＮＥｂ（２，０） １２１　１．０　ｔ−ＢｕＣＯＣＩ（１，０）　ピリジン　０．２３　４．５　 ２３ＤＭＡＰ（０，０５）　１６　５５ 本：ｅｑ、ニアードリエチルシリルバツカチンＩｌｌを基準とする当量（７−ト リエチルシリルバソ力チンＩＩ＋の量は上記実施例に対して以下の通りである・ １２ａ＝０．０６１ｇ：１２ｂ＝０．５３３ｇ＋　１２ｃ＝０．２００ｇ：　１ ２ｄ＝Ｏ，１６１ｇ：　１２ｅ＝０．０５７ｇ；　１２ｆ＝０．２００ｇ：　１ ２ｒ潤A２０３ｇ： １２ｈ＝０．２０８ｇ；　１２ｉ＝０．１９６ｇ；　１２ｉ＋ＩＯ，１６５ｇ＋ 　１２に＝０．１６５ｇ＋　１２１＝０．１６４ｇ）。
＝ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィニッククロリドＤＣＣ ＝シンクロへキシルカルボジイミドＤ＆ｊＡＰ＝　４−ジメチルアミノピリジン ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド＾ｒｃＯｃｌ＝　２．４．６−　トリク ロロベンゾイルクロリド＝ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール　ＮＥｈ＝　トリ エチルアミンｊ−ＢｕＣＯＣトビバロイルクロリド　ＴＨＦ＝テトラヒドロフラ ン１、２−ＤＣε＝１．２−ジクロロエタン　ＰｈＣＨＩ−トルエン実施例＋２ ８ 溶媒を添加する前に、全ての試薬を一緒に混合した。１０８％（頒酬）の標記生 成物をクロマトグラフィーにより単離した（約１０％の不純物を含む）。出発化 合物ＡはＮｋｌＲでは検出不能であった。（化合物Ｂの濃度は本例では０．２％ ｌであった。［１ＣＣ（２，０当量）　、ｏｂｌｘＰ（３，ｏ当量）、クロロホ ルム中ノＤｍＰ−）ＩＣＩ（２，０当量）および１．０当員の化合物Ｂを使用し た別の実験は、モル濃度０．０ＭのＢが該反応を２７時間以内にＮＭＲにより該 標記生成物の生成を観測し得るのに十分に迅速には進行させないことを立証した ）。
Ａとの比約９：ｌで得られ（ＮＭＲｆｉｌ定による）、標記生成物８７％（０， ６３ｇ）をクロマトグラフィーにより単離した。
実施例＋２ｃ 溶媒を添加する前に、全ての試薬を一緒に混合した。標記化合物が出発化合物Ａ との比約ｌ：１で得られた（ＮＭＲＩＩ定による）。１時間後、更なる反応の進 行は見られなかった。
実施例＋２６ 出発化合物Ａを添加する前に、１時間に渡り活性化オキサゾリンＢを（出発化合 物ＢにＲ，ＰＯＣｌを添加することにより）形成した。標記化合物が出発化合物 へとの比約１＝６で得られた（ＮＩＪＲ測定による）。５時間後に殆ど反応が進 行しないことが観測された。
実施例＋２ｅ ＣＤＩおよび出発化合物Ｂを１時間接触させ、次いで出発化合物へを添加した。
反応開始の４時間後にＤＭＡＰを添加した。標記化合物対出発化合物Ｂ対不純物 の比率が約１：Ｉ：１の生成物が得られた（ＮＭＲ測定による）。該ＤＭＡＰの 添加前には反応が起こらず、かつ過度の加熱が幾分かの分解を生ずることを観測 した。
実施例１２ｆ ＡｒＣＯＣｌを最後に添加した。約ｌ：ｌの比率で標記化合物と出発化合物Ａが 得られた（ＮＭＲｆｆｉｌ定による）。１．５時間後、更なる反応の進行は観測 されなかった。
実施例１２ｇ ＡｒＣＯＣｌをｆｉｇに添加した。約１：ｌの比率で標記化合物と出発化合物Ａ が得られたωＭＲ１１１定による）。１時間後、更なる反応の進行は［側されな かった。
実施例＋２ｈ ＡｒＣＯＣｌを最後に添加した。約ＩＩＩの比率で標記化合物と出発化合物Ａか 得られた（吊止測定による）。３．５時間後、更なる反応の進行は観測されなか った。
実施例１２ｉ 予め（ｔ−ＢｕＣＯＣＩを出発化合物Ｂに添加することにより）混合無水物を１ 時間に渡り生成し、次いで出発化合物へを添加した。標記化合物対出発化合物Ａ の比率的１２の生成物が得られた（ＮＭＲ測定による）。２時間後には、更なる 反応の進行は観測されなかった。
実施例！２３ 予め（ｔ−ＢｕＣＯＣＩを出発化合物Ｂに添加することにより）混合無水物を１ 時間に渡り生成し、次いで出発化合物Ａを添加した。標記化合物対出発化合物へ の比率的３．１の生成物が得られたω歇測定による）。１時間後には、更なる反 応の進行は１！１ＬＩｌ嗜されなかっｌこ。
実施例１２に 予め（ｊ−ＢｕＣＯＣＩを出発化合物Ｂに添加することにより）混合無水物を１ 時間に渡り生成し、次いで出発化合物Ａを添加した。ＤＭＡＰを、該出発化合物 への添加の１時間後に添加した。標記化合物対出発化合物への比率的１．４の生 成物か得られた（ＮＭＲ測定による）。ＤＭＡＰの存在なしには反応はｗ！Ｌ１ １１１されなかった。更なる反応の進行はＤＭＡＰ添加の２時間後には観測され なかった。
実施例１２１ 予め（ｔ−ＢｕＣＯＣＩを出発化合物Ｂに添加することにより）混合無水物を１ 時間に渡り生成し、次いで出発化合物へを添加した。ＤＭＡＰを、１６時間後に ５５℃にて添加した。標記化合物対出発化合物への比率的１＝６の生成物が得ら れた（ＮＭＲ測定による）。ＤＭＡＰの添加前には、反応は殆どもしくは全く観 測されなかった。
（４Ｓ−トランス）−４，５−ジヒドロ−２，４−ジフェニル−５−オキサゾー ルカルボン酸（６５，０ｍｇ、　０．２４Ｍ）、７−ドリエチルシリルバツカチ ンｌ１ｌ（０，１４２ｇ、　０．２０３ｍ１Ｊ）、ＤＣＣ（７５ｍｇ、　２５６ ｍＭ）およびピロリジノピリジン（３８ｍｇ、　２５６　ｒｍを火炎乾燥したｌ ドラムのバイアルビンに添加し、アルゴンでパージし、トルエン（１，０ｍｌ） に部分的に溶解した。得られた黄色の不均質混合物を室温にて撹拌した。３時間 後のＴＬＣは標記化合物の存在を示した（＋　＋ＩＥｔＯＡｃ：ヘキサン、ＰＭ Ａ／ＥｔＯＨ，Ｕ、Ｖ、Ｘ室温にて攪拌した７およびｎ時間後のＴＬＣは更なる 変化が全くないことを示した）。
この反応混合物を酢酸エチル（１ｍｌ）で希釈し、セライト製パッドを介して濾 過し、濃縮して、０．２７５ｇの油状黄色固体を得た。’ＨＮＭＲは所望のカッ プリングされた標記生成物および７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩが約８ ：Ｉの比率で存在することを示した。該カップリング試薬の副生成物であるＮ− アセチルウレアも７−ドリエチルシリルバツカチンＩｌ＋と同程度の量で存在し た。
この固体を、ｌ：２のεｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲル上でのクロマ トグラフ処理にかけ、０．１７６ｇの灰白色の固体を得た。収率約９１％。’Ｈ Ｎ＆ｌＲは約１１：Ｉの比率の該所望のカップリング生成物とＮ−アシルウレア のみの存在を示した。
（４Ｓ−トランス）−４，５−ジヒドロ−２，４−ジフェニル−５−オキサゾー ルカルボン酸（６６，７ｍｇ、　０．２５０ｍ１Ｊ）、７−ドリエチルシリルバ ツカチンＩＩ＋（０，１４６ｇ、　０．２０８１１１Ｍ）、ＤＣＣ（７９ｍｇ、 　０．３８伽剣）および４−モルホリノピリジン（４１■、　ｏ、ｚ５ｏｍ）を 火炎乾燥したｌドラムのバイアルビンに添加し、アルゴンでパージし、トルエン （１ｍｌ）に部分的に溶解した。得られた黄色の不均質混合物を室温にて攪拌し た。３時間後のＴＬＣは標記化合物の存在を示した（１　：１ＥｔＯＡｃヘキサ ン、ｐｍｉ：ｔｏｏ、　Ｌｌ、Ｖ、Ｘ室温にて攬拌した７および２３時間後のＴ ＬＣは更なる変化が全くないことを示した）。
この反応混合物を酢酸エチル（１ｍｌ）で希釈し、セライト製パッドを介して濾 過し、濃縮して、０．２８０ｇの黄色固体を得た。’Ｈ［は所望のカップリング された標記生成物は存在するが、７−ドリエチルシリルバツカチン［１１は存在 しない（ＴＬＣでは痕跡量が観測された）ことを示した。該カップリング試薬由 来の副生成物であるＮ−アセチルウレアか該標記生成物に対して約１・９の比率 で存在した。
この固体を、ｌ：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲル上でのクロマ トグラフ処理にかけ、０．１９６ｇの白色の固体を得た。’ＨＮＭＲは約１５： ｌの比率の該所望のカップリング生成物とＮ−アシルウレアのみの存在を示した 。収率９ｏ％以Ｊ１．　Ｍ、　Ｐ、　１＝１３９−＋４２°Ｃ１（１２）　ｂ　 ”−４９，５°、　（α）ｉｏ”−５２，６°、　（（Ｚ）　Ｉ４１＝−６３， ５°、　〔α〕＝ｓｓ＝−１５７．０°（ｃ；１．０．　Ｃ）ｌｃｌ＊）。
実施例１５ニア−トリエチルシリル１３−［［（４３−トランス）−４，５−ジ ヒドロ−２，４−ジフェニル−５−才キサゾリル１−カルボニル１−ハツカチン ｌｌ＋および７−ドリエチルシリル＋３−［［（４３−シス）−ｊｓ−ジヒドロ −２，４−ジフェニル−５−オキサシリル］−カルボニル］−バッヵチン■の調 製トルエン（０，９ｍ１）中で、シス、トランス比３．ｌをもつ実施例９のシス およびトランスオキサゾリン標記生成物（１００ｍｇ）、７〜トリエチルシリル バツ力チン［１１（２１９ｍｇ、　０．３１２１−）、ＤＣＣ（９７ｍｇ）およ びＤ＆［ＡＰ（２３ｍｇ）の混合物を調製した。１時間８０”Ｃに加熱した後、 かなりの量の７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩが未反応のままであ、った 。更にＤ＆ｌＡＰ（９７ｍｇ）およびＤＣＣ（２３ｍｇ）を添加し、得られた混 合物を８０’Ｃにて一夜加熱した。少量の出発物質がＴＬＣ（ヘキサン：ＥｊＯ Ａｃ＝２：Ｉ）により観測された。
この得られた反応混合物を塩化メチレン（２（ｋｏｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナ トリウム（ｌｏｍｌ、水性溶液）を添加し、その水性相を塩化メチレン（２刈０ ｍ１）で抽出し、併合した有機相を無料ｇＳＯｓ上で乾燥した。真空下で乾燥し た後、この生成物をＨＰＬＣ（４：１のヘキサン、酢酸エチル）上で精製して、 ジシクロへキシルウレア（ＤＣＵ）を含有する標記生成物の混合物を得た。この 生成物は、酢酸エチルに再溶解し、濾過することにより幾分かのＣＣＵを除去し た後には！１２６０■を有していた。もう一つのＨＰＬＣ晴製は、１１７　ｍｇ の純粋なトランス型の標記生成物（４０→および４５ｍｇの混合物（トランス型 の標記生成物：シス型の標記生成物の比的２：ｌ　（１５℃）を与えた。該混合 物を分取ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル−１＝１）により精製して、１１ｍｇの 該シス型の標記生成物を得た。
実施例１６：タキソールの調製 上記実施例１０で得た標記カップリング生成物（０，１０２ｇ、　０．１０７− を秤量して、１０ｍ１のフラスコに入れ、テトラヒドロフラン（１，２ｉｆ）中 に溶解した。次いで、メタノール（１，２ｍｌ）を添加し、この均質溶液を０° Ｃに冷却した。ＨＣＩ（ＩＮ水性溶液、０．５９ｍ１．０．５９ｍ１Ｊ）を滴下 し、得られる透明な均質溶液を０″Ｃにて攪拌した。０″Ｃにて３時間後のＴＬ Ｃ（１：Ｉ酢酸エチル：ヘキサン、Ｐ＆ｔＡ／エタノール、Ｕ、　Ｖ、　’）は 出発物質が残存することを示した。この透明な均質溶液を４°Ｃの低温室に移し た。４℃にて１８時間後のＴＬＣ分析は、この反応が本質的に完全であることを 示した（１：１酢酸エチル：ヘキサン、Ｐ＆［Ａ／エタノール、Ｕ、　Ｖ、　） 。以下の化合物が得られた：該透明な均質溶液を室温まで加温した。３．５ｍｌ の飽和ＮａＨＣＯ＊を添加（発泡が観測された）して、不均質混合物を生成した 。５ｍｌのテトラヒドロフランおよび２ｍｌの水の添加は溶解度の大幅な増大を 示さなかった。この不均質混合物を室温にて激しく攪拌した。室温にて１時間攪 拌した後、不均質混合物は依然として存在した。この混合物を更に７ｍｌの水お よび４ｍｌのテトラヒドロフランで希釈した。
得られた透明な均質溶液を室温にて攪拌した。
ＮａＨＣＯ＋を添加した２・Ｉ／２時間後におけるＴＬＣはタキソールのみの存 在を示した（２・ｌ酢酸エチル／ヘキサン、Ｐ）ＪＡ／エタノール、Ｕ、　Ｖ、 　＞。この反応混合物を２５ｍ１の酢酸エチルと２５ｍ１の水とで希釈し、振盪 した。これらの相を分離し、その水性画分を３Ｘ２５＋ｎｌの酢酸エチルで抽出 した。併合した有機画分をＮａｗｓＣＩｔ上で乾燥し、濾過し、濃縮して、１０ ４　ｍｇの僅かに灰白色のガラス状固体を得た。’ＨＮ＆ｌＲはこの固体がタキ ソールであることを示した。得られた固体を、２：１酢酸エチル／ヘキサン〜４ １酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲル（カラム：　２０ｍｍ径×７ｏｌ ＴＩＴｌ長さ）上でのクロマトグラフィーにより精製して、７９．０ｍｇの白色 固体として標記生成物を得た。収率＝８６．４Ｌ バンカチンＩＩＩ（３，ｌ０２ｇ、　５．２９０ｍ１＋ｌ）を無水ＤＭＦ（２１ ｍｌ）に溶解した。この溶液に、０°Ｃにてイミダゾール（１，８０ｇ、　２６ ．Ｅｄ）　、次いでＴＥＳＣＩ（４，４５ｍｌ、　２６．５ｍＭ）を添加した。
この反応系を室温にて一夜攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍｌ）で希釈し、水（４ ｘ２０　ｍｌ）および塩水で洗浄した。該有機相を乾燥し、真空上で濃縮し、得 られた残渣をクロマトグラフ処理（２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）して所望 の生成物４．　ＯＯｇ（８９゜１％）を得た。
７、１３−ＴＥＳバッカチン（２，８７７ｇ、　３．５３４　ｍ１Ｊ）を無水Ｄ ＭＦ（１７，７ｍ１）に溶解した。この溶液に、０°Ｃにてイミダゾール（７２ ０，９ｎ＋８．１０．６Ｏｎ＋ｆＪ）を添加し、次いでジメチルクロロンラン（ ９１，１８ｍ１．１０．６０ｍ１Ｊ）を添加した。この反応系を該温度にて４５ 分間攪拌し、次いてＥｔＯＡＣ（３００ｍｌ）で希釈し、水（４ｘ２０　ｍｌ） で洗浄した。得られた有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロ マトグラフ処理（１０亦酸エチルのヘキサン溶液）して、２．６３２ｇ（８５， ４％）の所望の生成物を得た。
実施例１８のシリル化されたハツカチン誘導体（８１５■、　０．９３５ｄ）を ＴＨＦ（１５，６１１１１，）中に溶解した。この溶液に、Ｏ′Ｃにてレッド− Ａｌ（Ｒｅｄ−ＡＩ）（０，９１０ｍ１．６０ｗｔＬ　４．６７５ｍ１１＋）を 添加した。４０分後に、この反応を飽和酒石酸ナトリウム溶液（７ｍｌ）で停止 させた。５分後に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ　）で希釈した。
得られた有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥した。次いで、該有機相を真空下 で濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフ処理（ｔｏ−２０％酢酸エチルのヘキ サン溶液）して、５９０ｍｇ（７６、０％）の所望の０４−ヒドロキシルバラ力 チン類似体を得た。
実施例１９の該Ｃ４一ヒドロキシルバツ力チン誘導体（１９６ｍｇ、　０．２３ ｒｄ）を無水ＴＨＦ（４，７ｍ１）中に溶解した。この溶液をＯｏＣにて、ＬＭ Ｓ（０，２８３ｍ１．　ＬＭ、　０．２８３ｄ）で処理し、該温度にて３０分後 に、シクロプロパンカルボニルクロリド（０，０３２ｍ１゜０、３５４ｍ）を添 加した。この反応系を０°Ｃにて１時間攪拌し、次いで飽和Ｎ）１．ＣＩ（３ｍ ｌ）でこの反応を停止した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（ｌｏｏｍｌ）で抽出 し、水および塩水で洗浄した。得られた＊ｔａ相を乾燥し、真空下で？ａｖｉｉ シた。得られた残渣をクロマトグラフ処理（１０ｆｆ￥敲エチルのヘキサン溶液 ）して、１３７ｍｇ（６５℃の所望の生成物を得た。
実施例２１：　Ｃ４−シクロプロパンエステルバソカチンの調製実施例２０の７ ．１３−ＴＥＳ−１−ＤＭＳ−４−シクロブロバンバッ力チン（６７３ｍｇ、　 ０．７４９ｍ）を無水アセトニトリル（６ｒＡＩ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）中に 溶解した。この溶液に、０°Ｃにてピリジン（２，２５ｍ１）、次いで４８％　 ＨＦ（６，７４ｍ１　）を添加した。０°Ｃにて３０分後に、ＴＢＡＦ（２，２ ５ｍ１．　ＩＲｊ、　２．２５蘭）を添加した。追加量のＴＢＡＦを、出発物質 が消費されるまで（これはＴＬＣにより判断される）添加した。この反応混合物 をシロップ状になるまで濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３５０ｍｌ）で希釈し、Ｉ Ｎ　ＨＣＬ　ＮａＦＩＣＯｚ飽和溶液および塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。
得られた残渣をクロマトグラフ処理（６０亦酸エチルのヘキサン溶液）して、３ ６６ｍｇ（８０％）の所望の生成物を得た。
実施例２２：　７−ＴＢＳ−４−シクロプロパンバソカチンの調製実施例２３の 生成物（２２，０ｍｇ、　０．０２０ｍ１）のアセトニトリル溶液（０，５ｍ１ ）を０°Ｃに実施例２１の４−シクロブロバンバッ力チン（４６，６ｍｇ、　０ ．０７６ｔｍ）を無水ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。この溶液に、０℃にてイミ ダゾール（２０，７ｍ１．０．３０５ｏ４）を、次いでＹＥＳＣＩ（０，０５１ 加１．０．３０５蘭）を添加した。この溶液をＯｏＣにて３０分間攪拌し、Ｅｔ ＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。この反応混合物を水および塩水で洗浄し、乾燥 し、次いで真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理（３０−５０ ％酢酸エチルのヘキサン溶液）して、３６　ｍｇ（６５，１％）の所望の生成物 を得た。
実施例２３，２°、７−ピスＴＥＳ−４−シクロブロバンパクリタクセル（Ｐａ ｃｌｉｔａｘｅｌ）の調製実施例乙の化合物（３０，０ｍｇ、　０．０４１３ｍ Ｍ）のＴＨＰ（１ｍｌ）溶液を一４０°Ｃに冷却し、し瓜ノＳ（０，０６謳１． ０．０６ｈ大）で処理した。５分後に、β−ラクタム”　（２３，師ｇ、０．０ ６鍼）のＴＨＦ溶液（０，５ｍ１）を添加した。この反応液を０°Ｃにて１時間 攪拌し、次いで飽和ＮＩＬＣＩ（１ｍｌ）で該反応を停止させた。この反応混合 物をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で抽出し、水および塩水で洗浄した。得られた有機 相を乾燥し、真空下で濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフ処理（２０−３０ −６０ｇ乍酸エチルのヘキサン溶液）して、２４．５ｍｇ（５３，６％）の所望 の生成物を、５．１ｍｇ（Ｉｎ＞の出発物質と共に得た。
＊・このβ−ラクタムの製造法は米国特許第５．１７５．３１５号に見られる。
実施例２６・４−シクロブチルバソ力チンの調製てピリジン（０，０６０ｍ１） で処理し、次いで４８％ＨＦ溶液（０，１８０ｍ１）で処理した。この実施例２ ８：２°、　７−ＴＥＳ−４−シクロプチルパクリタクセルの調製実施例２７の ７−ＴＥＳ−４−シクロプチルバッ力チン（４１ｍｇ、　ｏ、ｏｓｓ　−）をＴ ＨＦ（１ｍｌ）に溶解した。この溶液を一４０℃に冷却し、ＬＨＬＤ）Ｓ（０， ０８誦１．　ＩＭ、　０．０８３　ｍ）で処理し、次いで実施例膿のβ−ラクタ ム（３１，７ｍｇ、　０．０８３ｍ１ｊ）のＴＨＦ溶液（０，５ｍｌ）で処理し た。この反応系を０°Ｃにて１時間放置し、次いで該反応をＮＨ，ＣＩ（２ｍｌ ）を添加して停止させた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、 次いで水および塩水で洗浄した。次に、得られた有機相を乾燥し、真空下で濃縮 し、得られた残渣をクロマトグラフ処理（２０−３０％酢酸エチルのヘキサン溶 液）して、５６ｍｇ（９０，２％）の所望の生成物を得た。
実施例２８の２’　、　７−ＴＢＳ−４−シクロブチルタキソール（４７ｍｇ、 　０．０４２ｍ１りをアセトニトリル（ｌ　ｍｌ）に溶解し、この溶液に、０° Ｃにてピリジン（０，１２５ｍｌ）、次いで４８％ＨＦ（０，３７５ｍ１　）を 添加した。この反応系を５°Ｃにて一夜放置した。次いで、該反応液をＥｔＯＡ ｃ（５０ｍｌ）で希釈し、ＩＮ　１（ＣＩおよｎａＨｃｏ、の飽和溶液および塩 水で洗浄した。得られたを機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた残渣 をクロマトグラフ処理（６０％酢酸エチルのヘキサン溶液）して、３１．８ｍｇ （８４，９％）の所望の生成物を得た。
’ＨＩａＩＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）：δ８．１５−８．１２（ｍ、　 ２ｔ（）、　７．７３−７．２６（ｍ　１３Ｈ）、　６．９U （ｄ、　Ｊ’９．０Ｈｚ、　ＩＨ）、　６．２６（ｓ、　ＩＨ）、　６．１７（ ＩＬＩＨ）、　５．８０（ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ、　ＬＨ）B Ｈｚ、　２Ｈ）、　３．７８（ｄ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　ＩＨ）、　３．５７（ ｄ、　Ｊ＝５．２Ｈｚ、　ＩＨ）、　３．４２（ａＬＩＨ）B ２．６１−１．１４（ＩＬ２ＳＨ，２，２３，１，７６、１，６８，１，２３， １，１４に（それぞれ３Ｈの）シングレットを含む）。
Ｃｓ。ＨｉＪＯ＋４（ＩＪＨ”　）として計算したＨＲＭＳ：　８９４．３７０ １、実測値：　８９４．３６６９実施例１９の化合物（１４７ｍｇ、　０．１７ ７ｍ＆ｌ）のＴＨＦ溶液（３，５ｍｌ）を、０°ＣにてＬＨＭＤＳ（０，２３０ ｍ１．　ＩＭ、　０．２３０−）で処理した。３０分後、シクロペンチルカルボ ニルクロリド（３２，３ａＩｇ、　０．２６ｆｍＪ）を添加した。この反応系を 上記温度にて１時間攪拌し、該反応をＮＨ，ＣＩ飽和溶液によって停止させた。
この反応混合物を抽出し、洗浄し、乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた残 渣をクロマトグラフ処理（１０％ｆｆｋ酸エチルのヘキサン溶液）して、９０ｍ ｇ（５５％′）の所望の生成物を得た。
実施例３０の生成物（７５ｍｇ、　０．０８１ｎｉｌ）のアセトニトリル溶液（ １，６ｍ１）を０°Ｃにてビリノン（０，２４ｍ１）で処理し、次いで４８％Ｈ Ｆ（０，７２ｍ１）で処理した。この反応系を０°Ｃにて１時間攪拌し、次いで ＴＢＡＦ（０，４０５ｍ１．　ＩＬ　Ｏ，４０Ｓ附）を添加した。別に５当量の 試薬を１時間後に添加した。この反応混合物をＥｊＯＡＣ（１００ｍｌ）で希釈 し、ｌＮＨＣｌ、　ＮａＨＣＯ＊飽和溶液および塩水で洗浄した。得られた有機 相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理（５０％ｅ 酸エチルのヘキサン溶液）して、４４ｍｇ（８５％）の所望の生成物を得た。
４−ソクロペンチルバッカチン（３５ｍｇ、　０．０５５ｍ１Ｊ）を無水ＤλＩ Ｆ（１ｍｌ）に溶解した。この溶液に、０°Ｃにて、イミダゾール（１４，９ｍ ｇ、　０．２１９ｍＭ）を、次いでＴＥＳＣｌ　（３６，８μ１．０．２１９ｎ ｔｌ）を添加した。この反応混合物を０°Ｃにて３０分間攪拌し、ＥｊＯＡｃ（ ５０ｍｌ）で希釈した。得られた有機相を洗浄し、乾燥し、かつ真空下で濃縮し た。得られた残渣をクロマトグラフ処理（４０％酢酸エチルのヘキサン溶液）し て、３１ｍｇ（７５％）の所望の生成物を得た。
実施例３２の生成物（２４，５ｍｇ、　０．０３２４蘭）のＴＨＦ溶液（０，６ ｍｌ）を−４０℃にてＬＸＤＳ（０，０４９ｍ１．１ｍ　０．０４９１Ｔ！ｌ） で、次いで実施例２３のβ−ラクタム（１８，６ｍｇ、　０．０４９ｏｔｌ）の ＴＨＦ溶液（０，３ｍ１）で処理した。この反応系を０°Ｃにて１時間攪拌し、 次いで洗浄し、乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ 処理（２０−３０−５０亦酸エチルのヘキサン溶液）して、１５．５ｍｇ（４２ ％）の所望の生成物を７．８ｍｇ（３１，８％）の未反応の出発物質と共に得た 。
実施例３３の生成物（１３ｍｇ、　０．０１１５ｍＭ）のアセトニトリル溶液（ ０，３ｍｌ）を、０°Ｃにてピリジン（０，０３５ｍｌ）で、次いで４８％ＨＦ （０，１０３ｍｌ）で処理した。この反応系を５°Ｃにて一夜放置した。次いで 、この反応混合物をＥｊＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、ｌＮＨＣｌ溶液、ＮａＨ ＣＯｓ溶液および塩水で洗浄した。得られた有機相を乾燥し、真空下で濃縮した 。かくして生成した残渣をクロマトグラフ処理（５０ｍｆｉエチルのヘキサン溶 液）して、７．３ｍｇ（７０，’：５）の所望の生成物を得た。
’Ｈｍ’Ｒ（３００１ＪＨｚ、　ＣＤＣｌ５）：δ８．１７−８．１４（ａ　２ Ｈ）、　７．７４−７．２６（ａ　１３Ｈ）、　６．９０（ｄ、　Ｊ’８．９Ｈ ｚ、　１８）、　６．２７（ｓ、　ＩＨ）、　６．２０（ａ　ＩＨ）、　５．７ ５（ｄ、　Ｊ＝８．９Ｈｚ、　１８）B ５．６９（ｄ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．７９（ｆｆＬ２Ｈ）、　４ ．４４（ｍ、　ＩＨ）、　４．２４（ＡＢＱ、　に８．４Ｈｚ：　２Ｈ）、　３ ．８１（ｄ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　ＩＨ）、　３．４６（ｄ、　Ｊ’４．７Ｈ２ ，ＩＨ）、　３．０６（ｍ、　ＩＨ）B ２．５６−１．１５（ｍ、　２７Ｈ，２，２４，１，８２，１，６８，１，３３ ，１，１５に（それぞれ３Ｈの）シングレットを含む）。
Ｃｉ＋ＨｓｔＮＯｎＮａＱＩＩＮａ”　）として計算したＨＲＩＪＳ：　９３０ ．３６７７、実測値：　９３０．３７１４ｌｊＭ３５：　フリル側鎖をもつ２′ 、７−シリル化−４−ソクロプロパンタキサンの調製実施側設の生成物（７５， ８ｍｇ、　０．１０４ｍＭ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を−４０’Ｃｉ：てＬ）Ｉ ＭＤｓ（０，１３６ａ１１．１１．０．１Ｍ）およびβ−ラクタム”　（５７， ３ｍｇ、　０．１５６ａｍ）で処理した。
この反応系を０°Ｃにて１時間攪拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１ｍｌ）で 該反応を停止させた。この反応混合物をＥｔＯＡＣで抽出し、洗浄し、乾燥し、 カリ真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理（２α酢酸エチルの ヘキサン溶液）し、１１３　ｔｕｇ（１００％）の所望の生成物を得た。
＊： Ａ＝ベンゾイルオキシカルボニル Ｂ＝２−フリル；　Ｃ＝シリル保護基 上記のβ−ラクタムの調製法は米国特許第５．２２７．４００号に記載されてい る。
実施例３５の生成物のアセトニトリル溶液（２ｍｌ）を０℃にてピリジン（０， ２７ｍ１）で次いで４８％）ＩＦ（０，８１ｍ１）で処理した。この反応系を５ °Ｃにて３持間維持し、ＥＩＯＡｃ（７５ｍｌ）で希釈し、ＩＮ　）ＩｃＩ、Ｎ ａＨＣＯ，飽和溶液および塩水で洗浄し、乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得ら れた残障をクロマトグラフ処理（５０−６０％酢酸エチルのヘキサン溶液）して 、６８■（８８，２％）の所望の生成物を得た。
’ＨＮ１１［Ｒ（３００Ｗｚ、　ＣＤＣｌ５）：６８．０９−８．０６（ｍ、　 ２）１）、　７．６２−７．３７（ｍ、　３Ｈ）、　７．２U （ｓ、　ＩＨ）、　６．３７−６．３０（ｕ　３Ｈ）、　６．１９（ａ　１）Ｉ ）、　５．６５（ｄ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　Ｉｔ（）。
５．３７（ｄ、　Ｊ＝９．９Ｈｚ、　１）Ｉ）、　５．２３（ｄ、　Ｊ’９．９ ）１ｚ、　ＩＨ）、　４．８２（ｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ、　hＨ）。
４．７６（ｄ、　Ｊ＝４．Ｉ）Ｉｚ、　ＩＨ）、　４．４２（ｌＬｌ）Ｉ）、　 ４．１８（ＡＢｑ、　Ｊ４．４Ｈｚ、　２Ｈ）、　３．８５（ｄ、　Ｊ＝６．９ Ｈｚ、　１）Ｉ）、　３．３７（ｄ、　Ｊ＝５．４Ｈｚ、　ＩＨ）、　２．５５ −１．０１（ａ　３３Ｈ，２，２３゜１．９０．１．６６、１．２６．１．１４ に（それぞれ３Ｈの）および１．３３に（９Ｈの）ソングレットを含む）。
Ｃ４５Ｈｓ−ＮＯ＋ｓ（聞”　）として計算したＨＲＭＳ：　８６６．３５９９ 、実測値：　８６６．３５６９実施例乙の生成物のＴＨＦ溶液（０，８ｍ１）を −４０°ＣにてＬＭＳ（０，０５０ｍ１．　ＩＬ　０．０５０蕎１）で処理した 。２分後に、実施例３５のβ−ラクタム（１８，２ｍｇ、　０．０５０ｍ）を添 加した。この反応混合物を０℃にて１時間攪拌し、次いでＮＨ，ＣＩｌ飽和溶液 該反応を停止させた。この反応混合物を抽出し、洗浄し、乾燥し、かつ真空下で 濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理（２０亦酸エチルのヘキサン溶液 ）して、３３．０■（８９，４℃の所望の生成物を得た。
実施例３８．フリル側鎖をもつ４−ンクロブチルエステルタキサンの調製実施例 ３７の生成物（３０，０ｍｇ、　０．０２７蘭）のアセトニトリル溶液（１ｍｌ ）を０°Ｃにてピリジン（０，０８１ｍ１）で、次いで４８％　ＨＦ（０，２４ ３１１１１）で処理した。この反応混合物を５°Ｃにて一夜維持し、ＥＩＯＡｃ （５０ｍｌ）で希釈し、ＩＮ　ＨＣｌ、　Ｎａ１ｌＣＯ，飽和溶液および塩水で 洗浄した。次いで、得られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた 残渣をクロマトグラフ処理（６０亦酸エチルのヘキサン溶液）して、Ｚ２ｍｇ（ ９２，４％）の所望の生成物を得た。
’ＨＮａＪＲ（３００ｈＭｚ、　ＣＤＣ１，）：６８．１３−８．１０（ｍ、　 ２）１）、　７．６２−７．４５（ｍ、　３１（）、　６．S２− ６．３８（ｍ、　２Ｈ）、　６．３０（ｓ、　ＩＨ）、　６．１９（ｌＬＩＨ） 、　５．６５（ｄ、　Ｊ＝７．１）Ｉｚ、　ＩＨ）、　５．R４ （ｄ、　Ｊ＝９．６１（ｚ、　ＩＨ）、　５．１８（ｄ、　Ｊ’９．８）１ｚ、 　ＩＨ）、　４．９０（ｄ、　、Ｉ’７．７）１ｚ、　ＩＩi）。
４．７３（ｄｄ、　Ｊ＝２．０Ｈｚ、　Ｊ’−５，７Ｈｚ、　１）Ｉ）、　４． ４５（ｍ、　ＩＨ）、　４．２５（ＡＢｑ、　、Ｉ’８．４gｚ。
２）１）、　３．８０（ｄ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　ＩＨ）、　３．５０（ｍ、　 ＩＨ）、　３．２７（ｄ、　、Ｉ’５．８Ｈｚ、　＋８）。
２．６１−１．１５（ｍ、　３４）１．２．２４．１．８６．１．６８．１．２ ６．１．１５に（それぞれ３Ｈの）および１．３３に（９Ｈの）シングレットを 含む）。
実施例３９：　７．１３−ＴＢＳ−１−ＤＭＳ−４−プチレートバッ力チンの調 製実施例１９の０４−ヒドロキシバソ力チン誘導体（１８１ｍｇ、　０．２１８ ｍ１Ｊ）を無水Ｔ）ＩＦ（４，４ｍ１）ｌ：溶解した。コノ溶液をＯ″Ｃ＋：テ Ｌ）ａｌＤｓ（０，２６２＋＋＋１．　ＩＮ、　０．２６２ｍ）　テＡＮし、こ の温度にて３０分後、塩化ブチリル（０，０３４ｍ１．０．３３＋ｔｌ）を添加 した。この反応混合物を０°Ｃにて１時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ，ＣＩ（３ｍ ｌ）で該反応を停止させた。
この反応混合物をＥｔＯＡＣ（ｌｏｏｍｌ）で抽出し、水および塩水で洗浄した 。得られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグ ラフ処理（１０％酢酸エチルのヘキサン溶液）して、１３８ｍｇ（７０，３％） の所望の生成物を得た。
実施例４０：　Ｃ４−ブチリルエステルバッカチンの調製実施例３９の７．１３ −ＴＥＳ−１−ＤＭＳ−４−プチレートバッカチン（５２７■、　０．５８６ｍ Ｍ）を無水アセトニトリル（１９，５ｍ１）に溶解した。この溶液に、０℃にて 、ピリジン（１，９５ｍ１）を、次いで４８％ＨＦ溶液（５，８６ｍ１）を添加 した。０°Ｃにて３０分間放置後、該反応混合物を５°Ｃにて一夜放置した。次 いでＥｔＯＡｃ（４００ｍＭ）で希釈し、ＩＮ　ＨＣＩ、ＮａＨＣＯｚ飽和溶液 および塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理（ ６０％ａｔ酸エチルのヘキサン溶液）して、２８６ｍｇ（８０℃の所望の生成物 を得た。
実施例４１＋　７−ＴＥＳ−４−プチレートバッカチンのｍ製実施例４０の壮ブ チレートバッ力チン（２８６ｍｇ、　０．４６師めを無水ＤＭＦ（２，誦ｌ）中 に溶解した。コノ溶液に、０°Ｃにて、イミダゾール（１２７ｍｇ、　１．８１ １ｍ）を、次いでＴＥＳＣＩ（０，３１論１．１．８橢Ｎ）を添加した。この反 応系を０°Ｃにて３０分間攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（１００＋ｎｌ）で希釈した 。この反応混合物を水および塩水で洗浄し、乾燥し、次いで真空下で濃縮した。
得られた残渣をクロマトグラフ処理（３０−５０％酢酸エチルのヘキサン溶液） して、２８３．３ｍｇ（８３，５℃の所望の生成物を得た。
実施例４１）生成物（３００，６＋ｎｇ、　０．４＋３ｉ！ｌ）のＴＨＦ（８， ３ｍ１）溶液を一４０°Ｃに冷却し、ＬＨＮＩＤＳ（０，６１９ｍ１．０．６１ ９＋ｒ４１）で処理した。５分後に、実施例２３のβ−ラクタム（２３６ｍｇ、 　０．６１９ｍＪ）のＴＨＦ（４，１ｍ１）溶液を添加した。この溶液を０℃に て１時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ，ＣＩ（３ｍｌ）で該反応を停止させた。この 反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出し、水および塩水で洗浄した。得 られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフ処 理（２０−３０−６０％ｆｆｊ酸エチルのヘキサン溶液）して、３７７ｍｇ（８ ２，３％）の所望の生成物を得た。
実施例４２の生成物（３６６ｍｇ、　０．３３４＋ｎＭ）のアセトニトリル溶液 （１５，３ｍ１）を、０°Ｃにて、ピリジン（０，９２６ｍ１）で、次いで４８ ％）ＩＰ溶液（２，７８ｍ１）で処理した。この反応混合物を５°Ｃにて一夜放 置し、次いてＥｔＯＡＣ（２００ｍｌ）で希釈し、水および塩水で洗浄した。得 られた有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理 （６０亦酸エチルのへキサン溶液）して、２７４ｍｇ（９４，５℃の所望の生成 物を得た。
’ＨＮＭＲ（３００Ｘｚ、　ＣＤＣｌ５）δ８．１２−８．０９（ｍ、　２Ｈ） 、　７．７１−７．３２（ａ　１３８）。
７．００（ｄ、　Ｊ４．９Ｈｚ、　ＩＨ）、　６．２５（ｓ、　＋８）、　６． １６（ａ　ＩＨ）、　５．７３（ｄ、　Ｊ＝８．８８Ｚ。
ＩＨ）、　５．６４（ｄ、　、Ｉ’７．０）ｌｚ、　１１（）、　４．８５（ｄ 、にＪ−９，４Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．７６（ａＬｌ）１）B ４．３８（ａ　ＩＨ）、　４．２０（ＡＢＱ、　、Ｉ’８．４Ｈｘ、　２）１） 、　３．７？（ｄ、　Ｊ：６．９Ｈｚ、　ＬＨ）、　３．７O （ｄ、　Ｊ−４，３Ｈｚ、　ＩＨ）、　２．６６−０．８５（ＩＩＬ２６８．２ ．２０．１．７６、１．６５．１．２１．１．１１に（それぞれ３Ｈの）シング レット、０．８８（３Ｈ）にトリブレットを含む）。
実施例１９の生成物（２０５ｍｇ、　０．２４７ｍＭ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ） を、０℃にてＬＨＵＤＳ（Ｑ、２９ｆｌｓ１．　ＩＩＪ、　Ｃ１，２９６ｄ）で 処理した。０℃にて３０分後に、エチルクロロホルメート（０，０３５４ｍ１． ０．３７０ｍＭ）を添加した。この反応系を０°Ｃにて１時間攪拌し、該反応を ＮＨ，ＣＩ飽和溶液（３ｍｌ）の添加により停止させた。この反応混合物をＥｔ ＯＡＣ（１００ｍｌ）で抽出し、水および塩水で洗浄した。得られた有機相を乾 燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理（１０％ｉ乍酸エ チルのヘキサン溶液）して、１５５ｍｇ（６９，Ｋ）の所望の生成物を得た。
実施例４４の生成物（１５２ｍｇ、　０．＋６９ｎＡｌ）のアセトニトリル溶液 （５，６ｍ１）に、０°Ｃにて、無水ピリジン＜０．５６ｍ１）を添カル、次い で４８％ｌ（Ｆ溶液（１，６９ｍ１）を添加した。０°Ｃにて３０後に、この反 応混合物を５°Ｃにて一夜放置した。次いで、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１５ ０ｍｌ）で希釈し、ＩＮ　）ＩｃＩおよびＮａＨＣＯ＋飽和溶液で洗浄した。次 に、得られた有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラ フ処理（６９％酢酸エチルのヘキサン溶液）して、９９ｍｇ（９５，４％）の所 望の生成物を得た。
実施例４５の４−エチルカーボネートバツカチン（９５ｍｇ、　０．１５４越（ ）を無水閲Ｆ（０，７７１ｍ１）に溶解した。この溶液に、０℃にてイミダゾー ル（４２ｍｇ、　０．６１７ｄ）およびＴＥＳＣＩ（１０４μ１．０．６１７＋ ｔｌ）を添加した。この反応混合物をＥｊＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水お よび塩水で洗浄した。得られた有機相を乾燥し、カリ真空下で濃縮した。得られ た残渣をクロマトグラフ処理（４０％酢酸エチルのヘキサン溶液）して、９５ｍ ｇ（８４，４％）の所望の生成物を得た。
実施例４６の７−ＴＢＳ−４−エチルカーボネートバッカチン（９３，４ｍｇ、 　０．１２８７）をＴＩＰ（２，６ｍ１）に溶解した。この溶液を一４０°Ｃに 冷却し、Ｌ則ＤＳ（０，＋９２ｍ１．　ＩＭ、　０．１９加太）で、次いで実施 例２３のβ−ラクタム（７３，Ｉｍｇ、　０１９２ｘＩＪ）のＷ溶液（１，３ｍ １）で処理した。この反応系を０℃にて１時間維持し、該反応をＮＨ＜ＣＩ（３ ｍｌ）により停止させた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出し 、水および塩水で洗浄した。次いで、得られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃 縮し、得られた残渣をクロマトグラフ処理（２０−３０％酢酸エチルのヘキサン 溶液）して、Ｌ　１ｋ（８３，０％）の所望の生成物を得た。
実施例４７の２’　、　７−ＴＢＳ−４−エチルカーボネートタキソール（１１ ４ｍｇ、　ｏ、ｔｏお０をアセトニトリル（５，１ｍ１）に溶解し、この溶液に 、０℃にてピリジン（０，２８５ｍｌ）を、次いて４８％）ＩＦ（０，８５５ｍ １）を添加した。この反応系を５°Ｃにて一夜放置した。次いで、この反応１昆 合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ＩＮ　ＨＣＩ、　ＮａＨＣＯｓ飽和 溶液および塩水で洗浄した。得られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。
得られた残渣をクロマトグラフ処理（６０％ｆｆｔ醜エチルのヘキサン溶液）し て、π■（８２，８→の所望の生成物を得た。
’Ｈ凧ＩＲ（３００ん叱、　ＣＤＣｌ５）：δ８．０９−８．０６（ｍ、　２８ ）、　７．７５−７．２４（ａ　１３Ｈ）。
７．１４（ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ、　ＩＨ）、　６．２４（ｓ、　ＩＨ）、　６ ．１０（ａ　ＩＨ）、　５．７９（ｄ、　Ｊ＝７．Ｈ（ｚ。
ＩＨ）、　５．６６（ｄ、　Ｊ＝６．９Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．９５（ｄ、　、 Ｉ’８．２Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．７５（ＩＩＬＩＨ）。
４．４１−４．１６（ＩＩＬ５８）、　３．８９（ｄ、　ト４．３Ｈｚ、　ＩＨ ）、　３．８１（ｄ、　Ｊ＝６．９Ｈｚ、　ＩＨ）。
２．５６−１．１１（ａ　２３Ｈ，２，２１，１，７５，１，６５，１，１８， １，１１に（それぞれ３Ｈの）シングレット、１．２２（３Ｈ）にトリブレット を含む）。
実施例４９：　フリル側鎖をもつ２゛、７−シリル化−Ｃ−４−ブチレートタキ サンの調製実施例４１の７−シリル４−プチレートバッ力チン（２６６ｍｇ、　 ０．３６５嘘）の１Ｆ溶液（７，３ｍ１）を、−４０°Ｃにて、ＬｍＳ（０，５ ４８ｍ１．　ＬＭ、　０．５４８ｍ）　テ処理した。２分後に、実施例３５のβ −ラクタム（２０１■、０．５４加侃）の鉗Ｆ溶液（３，６１０１）を添加した 。この反応混合物をＯ′Ｃにて１時間攪拌し、ＮＨ，ＣＩ飽和溶液で該反応を停 止させた。この反応混合物を抽出し、洗浄し、乾燥し、かつ真空下で濃縮した。
得られた残渣をクロマトグラフ処理（２０耶酸エチルのヘキサン溶液）して、３ ９９．０ｍｇＣ９’ＪＸ＞の所望の生成物を得た。
実施例５０・フリル側鎖をもつＣ−４ブチレートタキサンの調製実施例４９の生 成物（３９９，０ｍｇ、　０．３６４ｍ１Ｊ）のアセトニトリル溶液（１８，２ ｍ１）を、０℃にてピリジン（１，０１ｍ１）で、次いで４８％１（Ｆ（３，０ ３ｍ１）で処理した。この反応系を５°Ｃにて一夜放置し、ＥｔＯＡＣ（２００ ｍｌ）で希釈し、ＩＮ　ＨＣＩ、　ＮａＨＣＯｘ飽和溶液および塩水で洗浄した 。次いで、得られた有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマ トグラフ処理（６０市酸エチルのヘキサン溶液）して、３０５ｍｇ（９６，５肋 の所望の生成物を得た。
’ＨＮＩＪＲ（３００！１［ｌ（ｚ、　ＣＤＣｌ５）：δ８．０５−８．０２（ ａ　２Ｈ）、　７．５６−７．３５（ｍ、　４）１）、　６D３３− ６．２６（ｍ、　３Ｈ）、　６．１５（ａ　Ｉ）ｌ）、　５．５９（ｄ、　Ｊ＝ ７．０）１ｚ、　ＩＨ）、　５．４０（ｄ、　Ｊ’９．７Ｈ噤B ＩＨ）、　５．２６（ｄ、　Ｊ＝９．７Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．８５（ｄ、　Ｊ ＝９．５Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．６６（ｍ、＋Ｉ（）。
４．３９（ｍ、　ＩＨ）、　４．１７（ＡＢｑ、　Ｊ＝８．４Ｈｚ、　２１（） 、　３．７６（ｄ、　Ｊ＝６．９Ｈｚ、　Ｉ）ｌ）、　３．U４ （ｄ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ、　１Ｎ）、　２．６５−０．９１（ａ　３５）１．２ ．＋８．１．８２．１．５２．１．２１．１．０９（それぞれ３Ｈ）　Ｉ：、お よび１．２８（９Ｈ）　ｌ：　シングレットを、ｏ、　９４（３）１）１．：　 ト＋）ブレットを含む）。
実施例Ｉ９の化合物（１１８ｍｇ、　Ｏ，１５０ｍ１Ｊ）をＴＨＦ（３ｍｌ）ニ 溶解した。コノ溶液に、ｏ’ｃにてＬ朋ＤＳ（０，１８０ｏ＋１．　ＩＭ、　０ ．１８０酬）を添加した。３０分後に、メチルクロロホルメート（０，１７４ｍ １．　Ｏ，Ｚ１％ｍｌ）を添加した。更に３０分後、この反応を１ＣＩにより停 止させた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。得られた有 機相を水（１０ｍｌ×２）および塩水（ＩＯｍｌ）で洗浄した。次いで、得られ た有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理 （５〜１ｏχのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、１０４ｍｇ（８２，１Ｄの所望の 生成物を得た。
実施例５１）化合物（８９，０ｍｇ、　Ｏ，ｌ０５ｍ１Ｊ）をＣＨ，ＣＮ（３， ５ｍ１）　Ｉ：溶解した。コノ溶液に０°Ｃにてピリジン（０，３０ｍ１）を、 次いで４８％ＨＦ（１，０５ｍ１）を添加した。この反応系をＯ″Ｃにて６時間 攪拌し、次にＥｊＯＡｃ（］０００ｍ１て希釈した。この反応混合物をＩＮ　Ｈ ＣＩ（ｌｏｍｌ）およびＮａＨＣＯ，飽和溶液（ｌｏｍｌ　ｘ３）で洗浄した。
得られた有機相を乾燥し、真空下て濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処 理（５０％ＥｊＯＡｃ／ヘキサン）して、７０ｍｇ（１００％）の所望の生成物 を得た。
実施例５２の化合物（ｌ１５．５ｍｇ、　Ｏ，１９２ｍＭ）をＤＭＦ（０，９６ ０ｍ１）に溶解した。この溶液に０°Ｃにてイミダゾール（５２，２ｍｇ、　０ ．７６７蘭）を、次いでＴＥＳＣＩ（０，１２８ｍ１．０．７６７國）を添加し た。３０分後に、該反応混合物をＥｔＯＡＣ（ｌｏＯｍｌ）で抽出した。得られ た有機相を水（ｌｏｍｌ　ｘ２）および塩水（１０Ｇ＋１）で洗浄した。次いで 、この有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理 （４０％εｔＯＡｃ／ヘキサン）して、１３３ｍｇ（９６，８χ）の所望の生成 物を得た。
実施例５３の７−ジリルー４−メチルカーポネートバッヵチン（２２７，８ｍｇ 、　０．３１８ｍ１Ｊ）のＴＨＦ溶液（６，４ｍ１）を−４０℃ニテＬＨｋｌＤ Ｓ（０，３５０ｍ１．　ＬＭ、　０．３５０ｍＭ）　Ｔ：処理した。２分後、実 施例３５のβ−ラクタム（１４０ｍｇ、　０．３８″２ｄｌ）のＴＨＦ溶液（３ ，６＋０１）を添加した。
この反応混合物を０°Ｃにて１時間攪拌し、該反応をＮ）１．ｃｌ飽和溶液の添 加により停止させた。この反応混合物を抽出し、洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮 した。得られた残渣をクロマトグラフ処理（２０％ｆｆｔ酸エチルのヘキサン溶 液）して、３３２．０ｍｇ（９６，３％）の所望の生成物を得た。
実施例５４ノ化合物（３３２，０ｍｇ、　０．３０７ｒｒＭ）ノアセトニトリル 溶液（１５，３ｍ１）をＯ”Ｃ１：：でピリジン（１，７ｍ１）で、次に４８％ ＨＦ（５，１ｍｌ）で処理した。この反応系を５℃にて一夜放置し、ＥｔＯＡｃ （２００ｍｌ）で希釈し、ＩＮ　ＨＣＩ、　ＮａＨＣＯ，飽和溶液および塩水ｒ ａ浄した。次いで、得られた有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣 をクロマトグラフ処！Ｊ！（６０ηｈａエチルのヘキサン溶液）して、２６０ｍ ｇ（９９，Ｅの所望の生成物を得た。
’ＨＮｋｌＲ（３００ＸＺ、　ＣＤＣ１１）：δ８．０５−８．０２（ａ　２） １）、　７．５３−７．３７（ａ　４Ｈ）、　６．２９−６．１５（ｍ、　４Ｈ ）、　５．６２（ｄ、　Ｊ＝６．９Ｈｚ、　１Ｂ）、　５．４０（ｄ、　Ｊ÷９ ．６Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．３０（ｄB Ｊ＝９．６）１ｚ、　ＩＨ）、　４．９１（ｄ、　Ｊ＝９．３Ｈｚ、　ＩＨ）、 　４．６８（ｍ、　ＩＨ）、　４．３４（ｃ　ＩＨ）。
４．１６（ＡＢｑ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　２Ｈ）、　３．８８（ｓ、　３Ｈ）、 　３．８０（ｄ、　Ｊ＝８．９８Ｚ、　ＩＨ）、　３．６９（ｄ、　ト５．５Ｈ ｚ、　ＩＨ）、　２．６３−１．０８（ａ　２８Ｈ，２，１８，１，８５，１， ６０，１，２０，１，０８に（それぞれ３Ｈの）および１．２６に（９Ｈの）シ ングレットを含む）。
実施例５３の化合物（１１３，３ｍｇ、　０．１５８ｄ）をＴＨＦ（３，１６ｍ ｌ）に溶解した。この溶液に一４０°ＣにてＬ囮ＤＳ（０，２３７ｍ１．　ＩＭ 、　０．２３７ｍＭ）を、次いで実施例２３のβ−ラクタム（９０，４３ｍｇ、 　０．２３７ｆｒ！ｌ）を添加した。上記と同様の手順に従って、１５９■（９ １，鶴）の所望の生成物を得た。
Ｏｃ）′Ｉ３ 実施例５６ノ化合物（１４９ｍｇ、　Ｏ，１３６ｏ腐）をＣＨ＊ＣＮ（６，８ｍ １）に溶解した。この溶液に０°Ｃにて、ピリジン（０，３７７ｍｌ）を、次い で４８％ＨＦ（１，１３２ｍｌ）を添加した。上記と同様の手順に従って、１０ ３．４ｍｇ（８７，６％）の所望の生成物を得た。
実施例ｎの生成物（７２ｍｇ、　０．０９９繭）と実施例６の生成物（２９，４ ｍｇ、　Ｏ，ｌｌ０ｍ１Ｊ）とをトルｚン（２ｍｌ）ｌ：分散した懸濁液に、室 温＋：ｒＤＭＡＰ（１３，４ｍｇ、　０．１１０１１！Ｉ）を添加した。１０分 後に、ＤＣＣ（２２，６ｍｇ、　０．１１０−を添加した。この反応混合物を室 温にて２時間攪拌した。次いで、この反応混合物をセライトを介して濾過し、Ｅ ｔＯＡｃですすいだ。得られた有機相を真空下で濃縮した。得られた残渣をクロ マトグラフ処理（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、所望の生成物（９９ｍｇ ）を収率１００％で得た。
’Ｈ［（ＣＤＣ１，）：　δ８．２７−８．２４（ｍ、　２Ｈ）、　８．０３− ７．２６（ｃ　１３Ｈ）、　６．４２（ｓ、’ＬＨ）。
６．０８（ｍ、　ＩＨ）、　５．６７（ｄ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　ＩＨ）、　５ ．６０（ｄ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．９２（ｄB Ｊ＝６．１Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．８７（ｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ、　ＩＨ）、　 ４．５０（ｄｄ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　Ｊ”１０．３Ｈｚ。
１）１）、　４．１６（ＡＢｑ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ、　２）１）、　３．８５（ ｄ、　Ｊ＝６．９Ｈｚ、　１）ｌ）、　２．５６−０．５２iＩＬ ３９Ｈ，２，１５，２，０２，１，６８，１，２０，１，１８に（それぞれ３Ｈ の）シングレットおよび０．９２に（９Ｈの）トリブレットを含む）。
ＨＲＩＪＳ：Ｃ□Ｈ，、Ｎ０４ＳｉＣＩａ（’″）として計算＋　９７６．４３ ０３；実測値：　９７６．４２７１実施例５８の生成物（８３，４ｍｇ、　０． ０８４７）を’ｒ）ＩＦ（０，８ｍｌ　）およびメタノール（０，８ｍ１）に溶 解した溶液に、０°ＣにてＩＮ　ＨＣｌ、（０，４２ｍ１）を添加した。この反 応系を４℃にて１４時間放置した。この反応混合物を室温まで加温し、ＮａＨＣ Ｏｓ飽和溶液（２，１ｍｌ）を添加した。この反応系を室温にて３時間攪拌し、 ８．０中に流し込み、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（４Ｘ２０　ｍｌ）で抽出した 。併合した有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグ ラフ処理（６０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）して、所望の生成物（４５ｍｇ）を収 率６０％で得た。
オーブン乾燥し、アルゴンでパージした２５ｍ１のフラスコ中で、８１！Ｓ−５ −１８９８９２−０１（４８５，３，０己（）（注１）を無水メタノール（５， ０ｍ１）に溶解した。このフラスコにトリメチルシリルクロリド（３２６ｍｇ、 　３．０ｎｔｌ）を注射器を介してＯ′Ｃにて滴下した。この反応混合物をＯ″ Ｃにて５分間攪拌し、次いで氷−水浴から取り出した。この反応混合物を、更に 室温にて１４時間攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、高真空下で乾燥 し、上記化合物１（６９１ｍｇ、　１００％）を白色の泡状物として得た。
１、Ｃｈｅｍ　Ａｂｓ、　：　３４４０８−０６４−３３２５ｍｌフラスコ中で 、上記化合物１（６９１ｍｇ、　３．０ｍ）を飽和ＮａＨＣ（Ｉｓ溶液（ＩＯｍ ｌ）に溶解した。この溶液にベンゾイルクロロホルメート（５１２＋ｎｇ、　３ ．０ｍＭ）を室温にて添加した。この反応混合物を室温にて１４時間攪拌し、そ の間白色沈殿が形成された。
この白色沈殿を濾別し、水（２ｘ５ｍｌ）およびヘキサン（２％５ｍｌ）で洗浄 した。得られた固体を高真空下で乾燥して、灰白色の固体として上記化合物２（ ７４５ｍｇ、　８６％’）を得た。
ディーシーシュターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）　トラップを備えた、オーブン 乾燥し、アルゴンでパージした２５ｍ１のフラスコ中で、上記化合物２（７４５ ｍｇ、　２．５Ｅｋｔｌ）をトルエン（１２１１１１）およびＤ！ＪＰ（２，５ ＋ｎり中に溶解した。この溶液に、ＰＰＴＳ（５０２ｍｇ、　２．伽侃）を添加 した。この反応混合物を２８時間に渡り攪拌しつつ加熱還流した。この混合物を 酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、ＨｔＯ（２０ｍｌ）で洗浄した。得られた水 性相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。併合した有機画分をＭｇ５Ｏａ上で 乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、暗色の油状物として粗生成物３（６３０ｍ ｇ、　７７％）を得た。この粗生成物３をカラムクロマトグラフィー処理（シリ カゲル、２ＸＩ２ｃｍ：溶離液として１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用）して 、濃厚な無色油状物として上記化合物３　（５４０ｍｇ。
６６％）を得た。
５ｍｌのフラスコ中で、上記化合物３　（５４０ｍｇ、　２．１ｍ１Ｊ）をＴＨ Ｆ（６ｍｌ）およＹ、０（３ｍｌ）中に溶解した。この溶液に固体ＬｉＯＨ（８ ２ｍｇ、　２．０−を室温にて一度に添加した。
得られた混合物を室温にて０．５時間攪拌した。この反応を、室温にてＨＣＩ（ １，ＯＮ溶液２．４ｍ１）を滴下することにより停止させた。次いで、この混合 物をＨｔＯ（ＩＯｍｌ）中に注ぎ、ＣＨｔＣｌｚ（４ＸＩ５　ｍｌ）で抽出し、 Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製化合物４（４２０ｍｇ 、　８２％）を黄色油状物として得たが、これは更に精製することなく次工程で 直接使用した。
オーブン乾燥し、アルゴンでパーツした５ｍｌのフラスコ中で、化合物４　（１ ４０ｍｇ。
０．５４ｍＭ）、國Ｓ−１８４２６０−０１（３４鋪８．０．４９５　ｄｌ）お よ酬、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６に、　０．５４ａＡＩ）を、室温にてト ルエン（ＩＯｍｌ）中に懸濁させた。この懸濁液を２０分間撹拌した後、１．３ −シンクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣＸＩＩＩｍｇ、　０．５４−を一度 に添加し、この混合物を室温にて２時間攪拌した。次いでＮ、Ｎ−ジメチルアミ ノピリジン（６６ｍｇ、　Ｑ、５４ｍＭ）および１．３−ジシクロへキシルカル ボジイミド（ＤＣＣ）　（Ｉ　ｌ　ｌ■、　０．５４＋ｍ）を該反応混合物に添 加した。この反応混合物を１４時間攪拌した。この混合物を飽和ＮＨ，ＣＩ溶液 （２０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（１００ｎ１１）で抽出した。この装置抽出 物をセライトを通して濾過し、次いで該セライトパッドを酢酸エチル（４Ｘ５０ 　ｍｌ）ですすいだ。併合した有機相を１ｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下 で濃縮して、化合物５の粗生成物（５８２ｍｇ、　１２５℃を得た。この粗生成 物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２ＸＩ２Ｃｍ：溶離液として５亦 酸エチル／ヘキサンを使用）で精製して、無色オイルとして化合物５（４１３ａ ＋ｇ、　８■を得た。
オーブン乾燥し、アルゴンでパージした５ｍｌのフラスコ中で、化合物５　（９ ２ｍｇ。
０．０９４　ｄｌ）をＴＩＩＦ（２，０ｍ１）およびメタノール（２，Ｏｎ＋１ ）中に溶解した。このフラスコにＯ″Ｃにて水ｔｌｃｌ（２，ＯＮ溶液０．５ｍ １）を添加した。次いで、この溶液を６°Ｃの低温浴中に１４時間入れた。この 反応混合物を室温まで加温し、該フラスコに飽和Ｎａ）ＩＣＯ＋（５，０ｍｌ） を添加した。この反応混合物を室温にて３時間攪拌した。この混合物を）ＩｘＯ （ｌｏｍｌ）に注ぎ、Ｃ）ＩｓＣｌｔ（４ｘ２０　ｍｌ）で抽出した。併合した 有機画分をＭｇ５ＣＬ上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物（７− ）を、白色固体として得た。この粗生成物をＣＨ，０）１（３，Ｏｏ＋１）に溶 解した熱溶液に、Ｈ，Ｏ（約１．０＋ｏｌ）を肢体を中程度にフリット化したガ ラスフィルタを使用して濾別し、高真空下で乾燥して、白色固体として最終生成 物（５１ｍｇ、　６４％’ｌを得た。
実施例ｎの生成物（９２，３１１ｔ［１，Ｏ，１２７ｆｔｌ）および実施例６３ ノ生成物（３６，０ｍｇ、　０．１４０蘭）を室温にてトルエン（２，５ｍ１） に分散した懸濁液にＤＭＡＰ（１７，１■、０．１４０國）を添加した。１０分 後に、ＤＣＣ（２８，８■、０．＋４■）をも添加した。室温にて２分後に、第 二の量の試薬を添加した。この反応系を室温にて一夜攪拌した。次いで、この反 応混合物を濾過し、Ｅｒ０Ａｃですすいだ。得られた有機相を真空下で濃縮した 。
得られた残渣をクロマトグラフ処理（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、所 望の生成物（１２５ｍｇ）を収率１００％で得た。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：　δ８．２０−７．８０（ａ　４Ｈ）、　７．６２ −７．３９（ｆｆＬ７）１）、　６．３８（ａ　３８）。
６．０８（ａ　ＩＨ）、　５．６７（ＩＬ２Ｈ）、　５．２０（ｄ、　Ｊ＝５． ９１（ｚ、　ＩＨ）、　５．２０（ｄ、　Ｊ＝５．９Ｈｚ。
ＩＨ）、　４．８８（ｄ、　に９．２Ｈｚ、　ＩＩ）、　４．４９（ｄｄ、　Ｊ ＝６．６）１ｚ、　Ｊ’＝Ｉ０．２Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．P６ （ＡＢｑ、　Ｊ＝８．４Ｈｚ、　２Ｈ）、　３．８６（ｄ、　Ｊ−６，８Ｈｚ、 　１）１）、　２．５４−０．５２（ｒＬ３９Ｈ，２，＋４K ２．０３．１．６７、１．２＋、　１．１５１：　（それぞれ３Ｈ（Ｄ）　’、 ｙングレットおよび０．９１に（９）１の）トリブレットを含む）。
ＨＲｕＳ：　Ｃｓ５）Ｉ＊ｔＮＯ＋＋Ｓｉ（ＭＨ”　）として計算：　９６６． ４０９６；実測値：　９６６．４１３４実施例６７　フリル側鎖をもつＣ−４シ クロプロピルエステルタキサンの調製実施例６６の化合物（６９ｍｇ、　０．０ ７１５ｍＭ）をＴＨＦ（１，４ｍりおよ１ｅＯＨ（１，４ｍｌ）に溶解した。次 いで、この溶液を０°ＣにてＩＮ　ＨＣＩ（０，７１６ｍｌ）で処理した。４° Ｃにて１７時間後、この反応混合物を室温まで加温し、ＮａＨＣＯａ飽和溶液（ ６，５ｍ１）で処理した。室温にて６時間後、該反応混合物をＥｔＯＡｃ　（４ ｘ２０　ｍｌ）で抽出した。併合した有機相を真空下で濃縮した。得られた残渣 をクロマトグラフ処理（６０％ＥｊＯＡｃ／ヘキサン）して、所望の生成物（３ ７，４ｍｇ）を収率６０％で得た。
’Ｈ闘（ＣＤＣＩ　ｓ）　：　６８．１２−８．０９（乳汁）、　７．７４−７ ．２６（亀７８）、　６．８５（ｄ、　Ｊ−９，３Ｈｚ、　］ｔ＋）、　６．３ ９（ｓ、　２Ｈ）、　６．３０（ｓ、　ＩＨ）、　６．２０（ｍ、　ＩＨ）、　 ５．９３（ｄ、　Ｊ＝９D３ Ｈｚ、　１８）、　５．６７（ｄ、　ｈ７．０Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．８８（ｓ 、　ＩＨ）、　４．８２（ｄ、　Ｊ＝７．７Ｈｚ、　ＩＨ）B ４．４２（ａ　ＩＦＩ）、　４．２０（ＡＢｑ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　２Ｈ）、 　３．８５（ｄ、　Ｊ＝６．８Ｈｚ、　ＩＮ）、　２．５４| ０．８８（ａ　２４Ｈ，２，２３，１，８８，１，６７、１，２４，１，１４に （それぞれ３Ｈの）シンクＨＲＭＳ：　ＣｔｔＨｓｔＮ（ＬｓＣ６０（”　）と して計算：　８７０．３３３７；実測値＋　８７０．３３０７実施例６８・Ｃ− ４ノクロブロビルエステル−２゛エチルカーボネートの調製実施例２４の生成物 （１，３３３ｍｇ、　１．５２ｍＭ）のジクロロメタン溶液（２２，８ｍ１）に 、０℃にて、ＥｔＰｒ＋Ｎ（１，５８６ｍ１．９．１Ｏｎｔｌ）を、次いでＥｔ ＯＣＯＣｌ（０，８７ｍ１．９．１０關）を添加した。この反応系をＯ″Ｃにて ６時間攪拌した。次に、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、水 （２０ｍｌ　Ｘ３）および塩水で洗浄した。得られた有機相を乾燥し、真空下で 濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） して、所望の生成物（１，２８１ｇ）を収率８８．８％で、８６ｍｇの出発物質 （６，５％）と共に得た。
’）ｌ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：６８．１２−８．１０（ｍ、　２Ｈ）、　７． ７６−７．２６（ａ　１３Ｈ）、　６．９０（ｄ、　Ｊ＝９．４Ｈｚ、　ＩＨ） 、　６．２７（ａ　２Ｈ）、　６．０１（ｄｄ、　Ｊ＝２．１Ｈｚ、　Ｊ′＝９ ．３Ｈｚ、　ＩＩ（）、　５．６８（пB Ｊ＝７．０Ｈｚ、ｍ　ＩＨ）、　５．５５（ｄ、　Ｊ＝″２．４Ｈｚ、　Ｉ）Ｉ ）、　４．８３（ｄ、　Ｊ＝８．２）１ｚ、　ＩＨ）、　４D４４ （ｍ、　ＩＨ）、　４．２３（ａ　４）１）、　３．８３（ｄ、　Ｊ−７，０Ｈ ｚ、　Ｉ）Ｉ）、　２．５３−０．８７（ｍ、　２７）１゜２．２２．１．９５ ．１．８７．１．６７、１．２６に（それぞれ３Ｈの）シングレットおよび１． ３２に３Ｈのトリブレットを含む）。
ＨＲＩＪＳ：　Ｃｉ＊ＨｓｔＮＯ＋ａ（ＩＪＨ″″）として計算：　９５２．３ ７５６：実測値＋　９５２．３７２６実施例６９：　Ｃ−４シクロプロパン−２ ゛エチルカーボネート−７−［換先駆体の調製実施例６８の２°エチルカーボネ ート（５３ｍｇ、　０．０５６ａＡｌ）をＤＭＳＯ（０，５ｍｌ）に溶解し、次 いでＡ＋：ｚＯ（０，５ｍｌ）を添加した。この反応系を室温にて１４時間攪拌 した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌＸ３）、 ＮａＨＣＯ＋飽和溶液および塩水で洗浄した。次いで、得られた有機相を乾燥し 、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理（４０χεｆＯＡｃ／ ヘキサン）して、５５．３ｍｇの所望の生成物を収率１００％で得た。
’ＨＮ＆ｆＲ（ＣＤＣＩ、）：　δ８．１０−８．０７（ｍ、　２１（）、　７ ．７６−７．２６（ａ　１３８）、　６．９０（ｄ、　Ｊ−９，４Ｈｚ、　１） １）、　６．５６（ｓ、　ＩＨ）、　６．２３（ｍ、　＋８）、　６．０３（ｄ 、　Ｊ−９，５Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．V０ （ｄ、　Ｊ＝６．９）１ｚ、　Ｉ）ｌ）、　５．５８（ｄ、　Ｊ＝２．ｌＨｚ、 　ＩＨ）、　４．８４（ｄ、　ＪＩ＝８．９Ｈｚ、　ＩＨ）B ４．６６（ｓ、　２Ｈ）、　４．２１（ｍ、　５Ｈ）、　３．９１（ｄ、　Ｊ＝ ６．８Ｈｚ、　Ｉｔ（）、　２．８０−０．８７（ｌＩＬ３OＨ。
２．１７．２゜１２．２．１１．１．７５．１．２２．１．’２０に（それぞれ ３Ｈの）シングレットおよび１．３２に３Ｈのトリブレットを含む）。
実施例６９の生成物（１，３０ｇ、　１．２８嬬）のジクロロメタン溶液（２５ ，７＋ｎｌ）に、４Ａシーブ（１，３０ｇ）を、次いでＮＩＳ（４３４ｍｇ、　 １．９２９ｎＡｌ）およびジベンジルホスフェート（５３７■、　１．９２９ｉ Ｎ）のＴＨＦ溶液（２５，７ｍ１）を添加した。この反応混合物を室温にて５時 間攪拌した。次いで、該反応混合物をセライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃによ りすすいだ。該溶媒を除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解 し、１％ＮａＨＣＯ，および塩水で洗浄し、ｌＪｇｓＯａ上で乾燥した。この有 機相を真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理（５０％ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン）して、１．２７８ｇの生成物を８０．１％の収率で得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）：δ８．１０−８．０７（ｆｆＬ２）１）、　７．７６ −７．２６（ｍ、　２３Ｈ）、　６．９０（ｄ、　Ｊ＝９．４）１ｚ、　ＩＨ） 、　６．３５（ｓ、　ｌＨ）、　６．２３（ＩＬＩＨ）、　６．０２（ｄ、　Ｊ ＝９．５Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．６W （ｄ、　Ｊ＝６．８！（ｚ、　１）ｌ）、　５．５６（ｓ、　ＩＨ）、　５．４ ０（ｍ、　ＩＨ）、　５．０４（ｌＩＬ４Ｈ）、　４．７５iｄ。
Ｊ＝９．０Ｈｚ、　Ｉ）ｌ）、　４．２０（ｃ　５Ｈ）、　３．８９（ｄ、　Ｊ ＝６．８Ｈｚ、　ＩＨ）、　２．７８−０．８６（ｍ。
２７Ｈ，２，１８，１，９９，１，６７、１，１８，１，０５１：：　（それぞ れ３Ｈの）シングレットおよび１．３１に３Ｈのトリブレットを含む）。
実施例７１：Ｃ−４シクロプロパン−２゛−エチルカーボネート−７−ホスフェ ートの調製実施例７０の化合物（１，２７８ｇ、　１．０３ｍＭ）を無水ＥｔＯ Ａｃ（４１，２０１１）に溶解した。この溶液に、触媒Ｐｄ／Ｃ（４３８ｍｇ、 　１０１０．４１２　ｍＭ）を添加した。この反応混合物を５０Ｐｓ　ｉにて１ ２時間水素添加した。次いで、この反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、ｌ 、０８ｇの粗生成物を収率１００％で得た。
この粗生成物は更に特徴付けすることなしに次工程で使用した。
実施例７１の生成物（１，０８ｇ、　１．０２ｍ）のＥｔＯＡｃ溶液（６，８ｍ １）に、トリエタノールアミン（６，８ｍ１．０．ｌ５ＲＪ）をＥｔＯＡｃに溶 解した０、１００Ｍ溶液を添加した。得られた混合物を一２０°Ｃにて一夜放置 した。次いでこの混合物を濾過し、得られた固体を冷却したｌＯ％ＥｔＯＡｃ／ ヘキサンで洗浄し、真空下で１２時間乾燥して、所望のプロドラッグ（１，００ ｇ）を収率旺為で得た。この最終生成物の純度を（ＨＰＬＣで測定したところ） 〉９７％であった。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）：６８．１０−８．０７（ｍ、　２Ｈ）、　７．８０ −７．２６（几１４１（）、　６．３８（ｓ、　ＩＨ）。
６．０７（ｍ、　ＩＩ（）、　５．８９（ｄ、　Ｊ＝５．２１（ｚ、　ＩＨ）、 　５．６３（ｄ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．５５iｄ。
Ｊ＝５．２）１ｚ、ＩＨ）、　５．２２（ｍ、ＩＨ）、　４．８７（ｍ、　２） １）、　４．２３（ｍ、　５８）、　３．８８（ｄ、　Ｊ＝７．０１（ｚ、　Ｉ Ｈ）、　３．８０（ｍ、　６Ｈ）、　３．３０（ｍ、　ＩＨ）、　３．１８（ｍ 、　６Ｈ）、　２．９７−０．８６（ａ２６１（、２，１５，１，９４，１，６ ９，１，５７，１，Ｉ３＋：　（それぞれ３Ｈの）シングレットおよび１．３０ に３Ｈのトリブレットを含む）ＨＲＩＪＳ：　Ｃ，、Ｈ□ＮＯｔ。Ｐ（１，［Ｈ ’″１Ｍ・酸）として計算した値　１０６２．３５２５　：実測値＋　１０６２ ．３５５０ 実施例１０の７−ＴＥＳバノカチン（１，８９５ｇ、　２．７０７蘭）を無水閃 Ｆ（１０，８ｍ１）に溶解した。この溶液に、０°Ｃにてイミダゾール（７３６ ，４ｍｇ、　ＩＱ、　８３ｍＭ）を、次いでＴｈ１ＳＣ！（１，３７ｍ１．１０ ．８３ｍＪ）を添加した。この反応系を０°Ｃにて１．５時間攪拌した。次いで 、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ　ｘ３） および塩水（１５ｍｌ）で洗浄した。次いで、得られた＊ａ相を乾燥し、かつ真 空下てａ縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ サン）して、１．８８１ｇ（９０％）の所望の生成物を得た。
実施例７３の７−ＴＥＳ−１３−ＴｈｌＳバッカチン（３０５ｍｇ、　０．４３ ０國）を無水ＤＮＦ（２ｍｌ）に溶解した。この溶液に０°Ｃにて、イミダゾー ル（８７，６ｍｇ、　１．２８９ｍＭ）を、次いでクロロジメチルシラン（１２ ２ｍｇ、　１．２８９７）を添加した。１時間後に、この反応混合物をＥｔＯＡ ｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ　ｘ３）および塩水（１０ｍｌ）で洗 浄した。得られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた残渣をクロ マトグラフ処理（１０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）して、３０５■（９２，４％） の所望の生成物を得た。
実施例７４のｌ−ＤＭＳ−７−ＴＥＳ−１３−Ｔｈｉｓバッカチンを無水ＴＨＦ （８ｍｌ）に溶解した。この溶液にＯ′Ｃにて、レッド−ＡＩ（０，３１４ｍ１ ．６０覧１．６１繭）を添加した。この混合物を０°Ｃにて４０分間攪拌し、次 いで該反応を酒石酸ナトリウムの飽和溶液（１ｍｌ）を２分間に渡り添加するこ とにより停止させた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出し、水 （１５ｍｌ　ｘ２）および塩水（１５ｍｌ）で洗浄した。得られた有機相を乾燥 し、かつ真空下てａ縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理（１０−２０％ εｔＯＡｃ／ヘキサン）して、１４３．８ｍｇ（４５，３％）の所望の生成物を 得た。
ＮＩＩＲ（３００聞ｚ、　ＣＤＣｌ５）：　ｄ　８．１０−８．０６（ｍ、　２ Ｈ）、　７．５５−７．３９（ａ　３８）、　６．３９（ｓB ＩＨ）、　５．５９（ｄ、　Ｊ＝５．５）１ｚ、　ＩＨ）、　４．６８（ｄｄ、 　Ｊ＋ｆｆ１３．９Ｈｘ、　Ｊｔ＝９．６．　ＩＨ）、　４D６１ （ｍ、　ＩＨ）、　４．５３（ｍ、　Ｉ）ｌ）、　４．２１（ＡＢｑ、　Ｊ＝７ ．８Ｈｚ、　２）１）、　４．０３（ｄｄ、　Ｊｌ＝６．Ｉg２゜ Ｊ＊＝＋１．６．　ＩＨ）、　３．７４（ｓ、　ＩＨ）、　３．４８（ｄ、　Ｊ ＝５．７Ｈｚ、　ＩＨ）、　２．７４−０．４８（ｍ。
３４Ｈ，２，１５，２，０６，１，５４，１，１６，０，９２に（それぞれ３Ｈ の）シングレットを含む）、　０．２８（ｓ、　９Ｈ）、　−０，０１５＆　− ０，３２（ダブレット、それぞれ３Ｈ）。
実施Ｍ７６：　７−ＴＥＳ−１３−ＴＭＳ−１−ＤＭＳ−Ｃ−４−［０Ｃ（０） ＣＨ＝Ｃ）１２１バー／　ｈ　チン０’）調９Ｊ実施例７５の化合物（９９＋ｎ ｇ、　０．１２５　＋ｍ）を無水Ｔｌ１Ｆ（２，５＋＋１）に溶解した。この溶 液に０℃にて、Ｌ）ＤＪＤＳ（０，１５ｈ１．１に０．１５０鯛）を添加した。
３０分後に、アクリロイルクロリド（０，０１５３ｍ１．０．１８８　ＷＭ）を 添加した。更に３０分後に、洲、ＣＩ飽和溶液で該反応を停止させた。この反応 混合物をＥｔＯＡＣ（１０ｈｌ）で抽出し、水（１０ｍ１Ｘ２）および塩水（１ ０＋ｏｌ）で洗浄した。得られた有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた 残渣をクロマトグラフ処理（５−１０％ＥｔｏＡｃ／ヘキサン）して、５７．５ 　ｍｇ（５４，６％）の所望の生成物を得た。
実施例７７：　Ｃ−４［０Ｃ（０）Ｃｌ（＝ＣＨ，］バハツチンの調製実施例７ ６の化合物（１０５ｍｇ、　Ｏ，１２５蘭）をＩＪＩ＋ＣＮ（２，５ｍ１）に溶 解した。この溶液に０℃にて、ピリジン（０，３７４ｍｌ）を、次いで４８％　 ＨＦ（１，１２ｍ１）を添加した。この反応系を４℃にて一夜放置した。次いで 、この反応系をＥｔＯＡｃ（７５ｉｆ）で希釈した。得られた有機相をＩＮ　Ｈ Ｃｌ（５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ＋飽和溶液（５ｍｌＸ３）および塩水で洗浄した。
次いで、この有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラ フ処理（６０ＸＥ　ｔＯＡｃ／ヘキサン）して、６０．６　＋ｎｇ（８１，３％ ）の所望の生成物を得た。
実施例７８：　７−ＴＥＳ−Ｃ−４［０Ｃ（０）ＣＨ＝ＣＨＩ］バッカチンの調 製実施例７７のトリオール（６０，０＋＋＋ｇ、　０．１００鯛）を無水ＤＭＦ （０，６６ｍｌ）に溶解した。この溶液にθ℃ニテ、イミダゾール（２７，２ｍ ｇ、　０．４００　ＷＭ）を、次１．１テＴＥＳＣＩ（０，０６７２１１＋。
０、４０Ｍ）を添加した。３０分後に、この反応混合物を［！ｔＯＡｃ（７５ｍ ｌ）で希釈し、水（５ｍｌＸ３）および塩水で洗浄した。次いで、この有機相を 乾燥し、真空下で濃縮した。
得られた残渣をりｏｖトゲラフ処理（４０ＸＥｔＯＡｃ／ヘキサン）シて、５６ ．　ＯＬＩｌｇ（７８，４℃％）の所望の生成物を得た。
実施例７９：２°、７−ピスＴＥＳ−４−［０Ｃ（０）ＣＨ”ＣＨ１］パクリタ クセルの調製実施例７８のハツカチン（５０ｍｇ、　０．０７０２ｍ１Ｊ）をＴ Ｉ（Ｆ（１，４ｍ１）に溶解し、この溶液に一４０℃にて、Ｌｌ（ＭＤＳ（０， ０８４３ｍ１．１！＋Ｌ　０．０８４３　ｍ）を、次いで即座に実施例２３のβ −ラクタム（４０，１ｍｇ、　０．１０５　ｔＭ）のＴＨＥ溶液（０，７ｍ１） を添加した。＝４０℃にて２分後、この反応系を０℃にて１時間攪拌した。次い でこの反応をＮＨ，ＣＩ飽和溶液の添加により停止させた。この反応混合物をＥ ＬＯＡｃで抽出し、水洗した。得られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した 。得られた残渣をクロマトグラフ処理（２０−３０ＸＥｊＯＡＣ／ヘキサン）し て、６６ｎｇ（８６％）の所望の生成物を得た。
実施例８０：　Ｃ−４−［０Ｃ（０）Ｃ１ｌ＝ＣＨＩ］パクリタクセルの調製実 施例７９の化合物（４６＋ｎｇ、０．０４２１ｍ）をＣＨＩＣＮ（０，８５ｍｌ ）に溶解した。この溶液に０℃にて、ピリジン（０，１２５ｍｌ）を、次いで４ ８％ＨＦ（０，３７５ｍｌ）を添加した。この反応系を４℃にて一夜放置した。
次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で希釈し、ＩＮ　ＨＣＩ（３ｍ ｌ）およびＮａＨＣＯｓ飽和溶液（３ｍｌ　Ｘ３）で洗浄した。得られた有機相 を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理（７０ＸＥｊ ＯＡＣ／ヘキサン）シテ、２８＋ｎｇ（７６、Ｈ）　（Ｄ所望の生成物を得た。
実施例８１ニア、１３−ビスＴＥＳ−１−ＤＭＳ−Ｃ−４−［Ｃ（０）ＣＩＨＩ バッカチンの調製実施例１９ノ化合物（２７９＋ｎｇ、　０．３３６ｍＭ）を無 水Ｔｌ４Ｆ（７＋ｎｌ］：溶解した。コノ溶液に０℃にて、Ｌ）ｔＭＤｓ（０， ４０３＋ｎ１．　ＴｈＬ　０．４０３　ｍ）を添加した。３０分後に、塩化ベン ゾイル（０，０５８５ｍｌ、　０．５０４　ｍ１Ｊ）を添加した。３０分後に、 この反応をＮＨ，ＣＩ飽和溶液により停止させた。この反応混合物をＥｊＯＡｃ （１５０ｍｌ）で抽出した。得られた有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥し、 真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理（１０％［！ＬＯＡｃ／ ヘキサン）シテ、２１５．５ｍｇ（６８，６％）ノ所望ノ生成物ヲ得り。
実施例８２：　Ｃ−４ペンゾイルバソカチンの調製実施例８１の化合物（１６１ ｍｇ、　０．１７２ｎｌＪ）をＣＨＩＣＮに溶解した。この溶液に０℃にてピリ ジン（０，５７ｍ１）を、次いで４８％ＨＦ（１，８０＋ｎｌ）を添加した。４ ℃にて５時間後に、更に試薬を添加した。この反応系を４℃にて一夜放置した。
次いで、この反応混合物をＥｔＯＡＣ（１００ｍｌ　）で希釈し、ＩＮ　ＨＣＩ （５ｍｌ）およびＮａＨＣＯ＋飽和溶液（５ｍｌＸ３）で洗浄した。得られた有 機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。かくして得た残渣をクロマトグラフ処理 （３０−５０ＸＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、４Ｂ＋ｎｇ（４３，０％）の所望 の最終生成物を得た。
実施例８２のトリオール（４８，０ｍｇ、　０．０７４　ｌＩＭ）をＤＭＦ（０ ，４０ｍｌ）に溶解した。この溶液に０℃にて、イミダゾール（２０，ｌｏｇ、 　０．２９６　ｍＭ）を、次いでＴＥＳＣＩ（０，０４９６＋ａｌ。
０、２９６ｍ）を添加した。３０分後に、この反応混合物をＥｊＯＡｃ（４５ｍ ｌ）で希釈し、水（１ｍｌＸ３）および塩水で洗浄した。得られた有機相を乾燥 し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理（４０ＸＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）して、４８ｗ（８５，０％）の所望の最終生成物を得た。
実施例８４：　Ｃ−４ベンゾイルバクリタクセルの調製実施Ｎ８３の化合物（３ ６４，６ｍｇ、　０．４７８＋ｎＭ）をＴ）ＩＦ（９，６ｍ１）に溶解した。こ の溶液に一４０℃にて、Ｌ）［ＭＤＳ（０，７１８ｍ１．　ｌ＆Ｌ　０．７１８ 　ｍ）を、次いで実施例２３のβ−ラクタム（２７３，５＋ｎｇ、　０．７１８ ｍ）ヲ添加シタ。上ｇａ実施例、！：　同４１（７）手Ｕニ従、　テ、４１５＋ ＋＋ｇ（７５，９Ｘ）の化合物を得た。その後、該脱保護されたパクリタクセル 類似体が、上記化合物をＣＨ，ＣＮ（１６，５１１）１．：溶解し、０℃にてビ リジ：／（０，３６ｍ１）を、次イテ４ａｘ　ＨＦ（３，。
ｍｌ）を添加することにより得ることができる。実施例８ｏで概説した工程に従 って、このバクリタクセル類似体は３１５ｍｇ（９４，８℃％）の収量で得られ る。
（Ａ） 実施例２７の７−ＴＥＳ−４〜シクロプチルバツ力チン（１５４ｍｇ、　０．２ ０８蘭）を無水トルエン（４ｍｌ）に溶解した。この溶液に室温にて、実施例６ ３の遊離酸（６４，２ｍｇ、　０．２５０　ｍＭ）およびＤＭＡＰ（３０，５＋ ｎｇ、　０．２５０　ｍ）を添加した。１０分後に、ＤＣＣ（５１，４Ｈｇ、　 ０．２５０ｍＭ）を添加した。この反応系を２時間攪拌し、この時点で更にＤＣ Ｃ／ＤＭＡＰを添加した。更に、この反応系を１２時間攪拌した。次いで、この 反応混合物をセライトを介して濾過し、得られたフィルタ「ケーキ」を［！ＬＯ Ａｃですすいだ。併合した有機相を真空下でａｗｌし、得られた残渣をクロマト グラフ処理（３０−４０１酢酸エチルのへキサン溶液）して、２２２ｗ（１００ ％）の所望の生成物を得た。
（Ｂ） 上記化合物（ＡＸ１８２ＩＩ１ｇ、　０．１８６　ｍ）をＴ）ＩＦ（２＋ｏｌ） およＣｆｆ１ｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解した溶液を、０℃にてＩＮ　ＨＣＩ（１， ８６ｍ１）で処理した。０℃にて１時間後、この反応系を４℃にて一夜放置した 。次いで、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ＋溶液（９，６ｍ１）で処理した。
室温にて５時間後に、この反応混合物をＥｔＯＡＣ（１２０ｍｌ）で希釈し、水 （４ｘｌＯ＋＋１）で洗浄した。次いで、得られた有機相をＭｇ５Ｏ＋で乾熾し 、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理（４０−６０％酢酸エ チルのヘキサン溶液）して、７７ｍｇ（４７％）の所望の生成物を得た。　’Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　８．１５−８．１２（Ｉ＋１，２Ｈ）、　７．７３− ７．３５（ａ　９Ｈ）、　６．８７（ｄ、　に９．２Ｈ噤B ＩＨ）、　６．４４（ａ　２１（）、　６．２８（ｓ、　ＩＨ）、　６．２０（ ｍ、　ＬＨ）、　５．８９（ｄ、　Ｊ＝９．２）ＩＺ、　１j１）。
５．６６（ｄ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．９０（ｄ、　Ｊ＝８．１Ｈ ｚ、　ＩＨ）、　４．８５（ｓ、　ＩＨ）、　４．４４（＆ＩＮ）、　４．’２ ７（ＡＢｑ、　Ｊ＝８．４Ｈｚ、　２Ｈ）、　３．８０（ｄ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ 、　ＩＨ）、　３．５６（ｍ、　ＩＨ）B ２．６１−０．９２（ａ　２５８．２．２２．１．８３．１．６９．１．２３． １．１３に（それぞｔＬ３１（の）シングレットを含む）、　＋３ＣＮＭＲ（Ｃ ＤＣＩｓ）：　２０３．６．１７４．４．１７２．４．１７１．２゜１６６．９ ．１６６．８．１５０．９．１４２．５．１４２．０．１３３．５．１３３．３ ．１３２．９．１３１．９゜１３０．１．１３０．８．１２９．７．１２９．０ ．１２８．５．１２７．０．１１０．８．１０８．０．８４．６゜８０．８．７ ８．９．７６．４．７５．４．７５．０．７２．５．７２．０．７１．３．５８ ．５．５０．１．４５．６゜４３．１．３Ｂ、８．３５．６．３５．５．２６． ７．２５．３．２５．１．２１．９．２０．７．１８．２．　＋４．６゜９．５ ゜ ＨＲＭＳ　Ｃｏ）Ｉ−ｔＮＯｕ（ＭＨ’　）として計算した値：　８Ｂ４．３４ ９３．実測値：　８８４．３４７２実施例８６：バクリタクセルの調製 実施例１０（ｂ）の化合物を５ｍｌのフラスコに添加し、ＴＨＦに溶解した。メ タノールを添加し、僅かに黄色の均質な溶液を０℃に冷却した。ＨＣＩを添加し 、得られた均質な溶液を０℃にて１／２時間攪拌し、次いで４℃の低温室に移し た。ＩＩｃ　ｌ添加の１９・Ｉ／２時間後に、ＴＬＣは出発物質が存在しないこ とを示した。この反応溶液を、ＮａＣ［のｌ／Ｚ飽和溶液２０ｉ１を含むフラス コに添加した。得られた不均質混合物を室温にて４５分間攪拌した。この混合物 を濾過し、固体を１５ｍ１のＨ，Ｏで洗浄し、フリット化ロート上で風乾した。
次いで、この白色固体を、もう一つのフラスコ内に該フリット化ロートを介して ＴＨＦ中に溶かし出すことにより洗浄し、濃縮してガラス状の固体０．１６９ｇ を得た。この物質をバイアルビンに移し、１．ＯｍｌのＴＨＦ中に溶解した。Ｎ Ｅ　ｔ　Ｉ（４当量；　０．６３ｄに　８８！ＩＩ）を添加したところ、沈殿が 形成された。この不均質混合物を室温にて攪拌した。このもののＴＬＣ分析は、 該ＮＦ！Ｌｓの添加後４．２５時間で該反応が本質的に完了したことを示した。
該混合物を５ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５ｍｌの１１１０で希釈し、振盪した。生 成した相を分離した。その水性画分を２度、５ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。併 合した有機画分を５１１１のＨＣＪ（Ｉｎ）、ＮａＣｌ飽和水性溶液で洗浄し、 ＮａｔＳ（Ｌ上で乾燥し、濾過し、濃縮して、９３．９％の収率で０．１２７ｇ の白色固体（バクリタクセル）を得た。
フロントページの続き （７２）発明者　トリフノヴイッチ　イワシ　ディーアメリカ合衆国　ニューシ ャーシー州 ０８８５２　モンマス　ジャンクション　バトンウッド　コート　５１０５ （７２）発明者　クーセラ　ディヴイッド　ジェイアメリカ合衆国　ニューシャ ーシー州 ０７０５９　ウォーレン　ドッグウッド　ヒル（７２）発明者　トラタテイル　 ジョン　ケイアメリカ合衆国　ニューシャーシー州 ０８６９１　ロビンスヴイル　エルスワースドライヴ　３１ （７２）発明者　チェノ　シュー　ヒュイアメリカ合衆国　コネチカット州　０ ６５１４ハムデン　グリーンズ　リッジ　ロード（７２）発明者　ウェイ　ジャ ンメイ アメリカ合衆国　コネチカット州　０６１０８イースト　ハートフォード　レイ スプルツク　ドライヴ　４８０

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式ＩＩＩ： Ｒ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ１はＲ５、Ｒ７− Ｏ−、Ｒ７−Ｓ−または（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ−を表し、Ｒ２およびＲ４はそれぞ れ独立にＲ５、Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を 表し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、 アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテ ロシクロ基を表し、Ｒ７はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア ルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表し、およ びＴはＣ−１３を通して直接結合したタキサン部分を表す）で示されるオキサゾ リン側鎖をもつタキサンまたはその塩の製造法であって、 以下の式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は 上記定義通りである）で示されるオキサゾリンままたはその塩と、Ｃ−１３位に 直接結合したヒドロキシル基を有するタキサンまたはその塩とを、カップリング 試薬の存在下で接触させて、上記式ＩＩＩの該側鎖をもつタキサンまたはその塩 を生成する工程を含むことを特徴とする上記方法。 ２．Ｃ−１３位置に直接結合したヒドロキシル基を有する該タキサンまたはその 塩が以下の式ＩＸ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）（ここで、Ｒ８は水素原子、ヒドロ キシル基、Ｒ１４−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−またはＲ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ） −Ｏ−であり、Ｒ９は水素原子、ヒドロキシル基、フッ素原子、Ｒ１４−Ｏ−、 Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−またはＲ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｒ１０およ びＲ１１はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基 、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を 表し、Ｒ１４はヒドロキシル保護基であり、およびＲ１５は水素原子、アルキル 基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ア リール基またはヘテロシクロ基を表す）で示される化合物またはその塩である請 求の範囲第１項に記載の方法。 ３．該カップリング剤がジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロ ピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ ジイミド塩酸塩、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホン酸クロ リド、カルボニルジイミダゾール、ピバロイルクロリドおよび２，４，６−トリ クロロベンゾイルクロリドからなる群から選ばれる化合物を、１−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、トリエチルアミン、ピリジ ンおよび４−位において−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）で置換されたピリジン（ここ で、Ｒ１６および１７はそれぞれ独立にアルキル基、アルケニル基、アルキニル 基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはヘテロシクロ基から選ばれる 基であり、あるいはＲ１６とＲ１７とは、これらが結合している窒素原子と共に ヘテロシクロ基を形成する）からなる群から選ばれる化合物と共に含む、請求の 範囲第２項に記載の方法。 ４．Ｒ１がアリールまたはアルコキシ基であり、Ｒ３がアリールまたはヘテロシ クロ基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ３がヒドロキシルまたはアルキルカル ボニルオキシ基てあり、Ｒ３がヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシル基で あり、Ｒ１０がアルキル基であり、かつＲ１１がアリール基である、請求の範囲 第２項に記載の方法。 ５．Ｒ１がフェニルまたはｔ−ブチルオキシ基であり、Ｒ２がフェニル、フリル またはチェニル基であり、Ｒ８がヒドロキシルまたはアセチルオキシ基であり、 Ｒ９がヒドロキシルまたはトリアルキルシリルオキシ基であり、Ｒ１０がメチル 基であり、かつＲ１１がフェニル基である、請求の範囲第４項に記載の方法。 ６．上記式ＩＩのオキサゾリンが（４Ｓ−トランス）−４，５−ジヒドロ−２， ４−ジフェニル−５−オキサゾールカルボン酸または（４Ｓ−シス）−４，５− ジヒドロ−２，４−ジフェニル−５−オキサゾールカルボン酸もしくはその混合 物であり、かつ該タキサンが７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩまたは７− トリメチルシリルバッカチンＩＩＩである、請求の範囲第５項に記載の方法。 ７．以下の式ＩＩＩで示されるオキサゾリン側鎖をもつタキサンまたはその塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）ここで、Ｒ１はＲ５、Ｒ７−Ｏ− 、Ｒ７−Ｓ−または（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ−を表し、Ｒ３およびＲ４はそれれぞれ 独立にＲ５、Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を表 し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、ア ルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロ シクロ基を表し、Ｒ７はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアル キル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表し、および ＴはＣ−１３を通して直接結合したタキサン部分を表す。 ８．上記Ｔが以下の式で表される部分である請求の範囲第７項に記載の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ９は水素原子、ヒドロキシル基、Ｒ１４−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）− Ｏ−またはＲ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｒ９は水素原子、ヒドロキシル 基、フッ素原子、Ｒ１４−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−またはＲ１５−Ｏ−Ｃ （Ｏ）−Ｏ−であり、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に水素原子、アルキル 基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ア リール基またはヘテロシクロ基を表し、Ｒ１４はヒドロキシル保護基であり、か つＲ１５は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ ル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表す。 ９．Ｒ１がアリールまたはアルコキシ基であり、Ｒ２がアリールまたはヘテロシ クロ基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ８がヒドロキシルまたはアルキルカル ボニルオキシ基であり、Ｒ９がヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシル基で あり、Ｒ１０がアルキル基であり、かつＲ１１がアリール基である、請求の範囲 第８項に記載の化合物。 １０．Ｒ１がフェニルまたはｔ−ブチルオキシ基であり、Ｒ２がフェニル、フリ ルまたはチェニル基であり、Ｒ８がヒドロキシルまたはアセチルオキシ基であり 、Ｒ９がヒドロキシルまたはトリアルキルシリルオキシ基であり、Ｒ１０がメチ ル基であり、かつＲ１１がフェニル基である、請求の範囲第９項に記載の化合物 。 １１．７−トリエチルシリル１３−｛［（４Ｓ−トランス）−４，５−ジヒドロ −２，４−ジフェニル−５−オキサゾリル］−カルボニル｝−バッカチンＩＩＩ または７−トリメチルシリル１３−｛［（４Ｓ−トランス）−４，５−ジヒドロ −２，４−ジフェニル−５−オキサゾリル］−カルボニル｝−バッカチンＩＩＩ である、請求の範囲第１０項に記載の化合物。 １２．以下の式Ｉのオキサゾリン化合物またはその塩：▲数式、化学式、表等が あります▼（Ｉ）ここで、Ｒ１はＲ５、Ｒ７−Ｏ−、Ｒ７−Ｓ−または（Ｒ５） （Ｒ６）Ｎ−を表し、Ｒ２はＲ７−Ｏ−、Ｒ７−Ｓ−または（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ −を表し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＲ５、Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または （Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素 原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロア ルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表し、Ｒ７はアルキル基、アル ケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基 またはヘテロシクロ基を表し、但しＲ１がフェニル基であり、かつＲ３またはＲ ４の一方が水素原子である場合であって、（ｉ）Ｒ３またはＲ４の他方がペンタ デシル、ベンジルまたはメトキシカルボニル基である場合には、Ｒ２はメトキシ 基ではなく、あるいは（ｉｉ）Ｒ２またはＲ４の他方がエトキシカルボニルであ る場合には、Ｒ２はエトキシ基ではなく、Ｒ１がメチル基であり、かつＲ２また はＲ４の一方が水素原子である場合であって、Ｒ２またはＲ４の他方が２−メチ ルプロピルである場合には、Ｒ２は８−フェニルメンチルオキシ基ではなく、し かもＲ１がアセチルメチルであり、かつＲ２およびＲ４が水素原子である場合に は、Ｒ２はエトキシまたはＮＨ２ではないことを条件とする。 １３．Ｒ１がアリールまたはアルコキシ基であり、Ｒ２がアルコキシ基であり、 Ｒ２がアリールまたはヘテロシクロ基であり、かつＲ４が水素原子である、請求 の範囲第１２項に記載の化合物。 １４．Ｒ１がフェニルまたはｔ−ブチルオキシ基であり、Ｒ２がメトキシまたは エトキシ基であり、かつＲ３がフェニル、フリルまたはチェニル基である、請求 の範囲第１３項に記載の化合物。 １５．（４Ｓ−トランス）−４．５−ジヒドロ−２，４−ジフェニル−５−オキ サゾールカルボン酸エチルエステル、（４Ｓ−トランス）−４，５−ジヒドロ− ２，４−ジフェニル−５−オキサゾールカルボン酸メチルエステル、（４Ｓ−シ ス）−４，５−ジヒドロ−２，４−ジフェニル−５−オキサゾールカルボン酸エ チルエステルまたは（４Ｓ−シス）−４，５−ジヒドロ−２，４−ジフェニル− ５−オキサゾールカルボン酸メチルエステルである、請求の範囲第１４項に記載 の化合物。 １６．以下の式Ｉのオキサブリン化合物またはその塩：▲数式、化学式、表等が あります▼（Ｉ）（ここで、Ｒ１はＲ５、Ｒ７−Ｏ−、Ｒ７−Ｓ−または（Ｒ５ ）（Ｒ６）Ｎ−を表し、Ｒ２はＲ７−Ｏ−、Ｒ７−Ｓ−または（Ｒ５）（Ｒ６） Ｎ−を表し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＲ５、Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−また は（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水 素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロ アルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表し、Ｒ７はアルキル基、ア ルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール 基またはヘテロシクロ基を表す）の製法において、 以下の式Ｖで示される化合物またはその塩：▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｖ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記定義通りである）と、該式 Ｖの化合物またはその塩の脱水を可能とする酸とを接触させて、該式Ｉの化合物 またはその塩を生成する工程を含むことを特徴とする上記方法。 １７．該酸がスルホン酸類、カルボン酸類および鉱酸類からなる群から選ばれる 請求の範囲第１６項に記載の方法。 １８．以下の式Ｖａの化合物またはその塩：▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｖａ）を上記式Ｖの化合物またはその塩として使用して、上記式Ｉの化合物ま たはその塩としての、以下の式Ｉａの化合物またはその塩を調製し：▲数式、化 学式、表等があります▼（Ｉａ）あるいは以下の式Ｖｃの化合物またはその塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖｃ）を上記式Ｖの化合物またはその塩と して使用して、上記式Ｉの化合物またはその塩としての、以下の式Ｉｃの化合物 またはその塩を調製する：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）ことを特 徴とする、請求の範囲第１６項に記載の方法。 １９．Ｒ１がフェニルまたはｔ−ブチルオキシ基であり、Ｒ２がメトキシまたは エトキシ基であり、Ｒ３がフェニル基であり、かつＲ４が水素原子である、請求 の範囲第１８項に記載の方法。 ２０．以下の式Ｉのオキサゾリン化合物：▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｉ）（ここで、Ｒ１はＲ５、Ｒ７−Ｏ−、Ｒ７−Ｓ−または（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ −を表し、Ｒ２はＲ７−Ｏ−、Ｒ７−Ｓ−または（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ−を表し、 Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＲ５、Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または（Ｒ５）（ Ｒ６）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素原子、アル キル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基 、アリール基またはヘテロシクロ基を表し、Ｒ７はアルキル基、アルケニル基、 アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテ ロシクロ基を表す）の製法において、 塩基の存在下で、以下の式Ｖで示される化合物またはその塩：▲数式、化学式、 表等があります▼（Ｖ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記定義通り である）と、該式Ｖの化合物またはその塩のヒドロキシル基を活性化することの できる活性化剤と接触させて、分子内置換を生じかつ上記式Ｉの化合物またはそ の塩を形成させる工程を含み、但しＲ１がフェニル基であり、かつＲ３またはＲ ４の一方が水素原子である場合であって、（ｉ）Ｒ３またはＲ４の他方がエトキ シカルボニル基である場合には、Ｒ２はエトキシ基ではなく、あるいは（ｉｉ） Ｒ３またはＲ４の他方がベンジル基である場合には、Ｒ３はメトキシ基ではない 、ことを特徴とする上記方法。 ２１．該活性化剤が、アルキルスルホニルハライド、アリールスルホニルハライ ド、燐オキシクロリド、五塩化燐および塩化チオニルからなる群から選ばれ、か つ該塩基がピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ルチジ ン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、リチウムヘキ サメチルジシラジドおよびアルカリ金属炭酸塩からなる群から選ばれる、請求の 範囲第２０項に記載の方法。 ２２．上記式Ｖの化合物またはその塩として、以下の式Ｖｃの化合物またはその 塩：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖｃ）を使用して、上記式Ｉの化合物 またはその塩としての、以下の式Ｉａの化合物：▲数式、化学式、表等がありま す▼（Ｉａ）またはその塩を調製し、あるいは上記式Ｖの化合物またはその塩と して、以下の式Ｖａの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖａ）またはその塩を使用して、上記式Ｉ の化合物またはその塩としての、以下の式Ｉｃの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）またはその塩を調製することを特徴 とする、請求の範囲第２０項に記載の方法。 ２３．Ｒ１がフェニルまたはｔ−ブチルオキシ基であり、Ｒ２がメトキシまたは エトキシ基であり、Ｒ３がフェニル基であり、かつＲ４が水素原子である、請求 の範囲第２２項に記載の方法。 ２４．以下の式ＶＩで表される化合物またはその塩：▲数式、化学式、表等があ ります▼（ＶＩ）ここで、Ｒ１はＲ５、Ｒ７−Ｏ−、Ｒ７−Ｓ−または（Ｒ５） （Ｒ６）Ｎ−を表し、Ｒ２はＲ７−Ｏ−、Ｒ７−Ｓ−または（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ −を表し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＲ５、Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または （Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｒ５および６はそれぞれ独立に水素原 子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアル ケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表し、Ｒ７はアルキル基、アルケ ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基ま たはヘテロシクロ基を表し、Ｌは脱離基を表し、但しＲ１がフェニル基であり、 Ｒ２がメトキシ基であり、かつＲ２およびＲ４の一方が水素原子であり、かつ他 方がベンジル基である場合、Ｌは塩素原子ではないことを条件とする。 ２５．以下の式１のオキサゾリン化合物またはその塩の製法において：▲数式、 化学式、表等があります▼（Ｉ）（ここで、Ｒ１′はアルキル基、アルケニル基 、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘ テロシクロ基を表し、Ｒ２はＲ７−Ｏ−、Ｒ７−Ｓ−または（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ −を表し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＲ５、Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または （Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素 原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロア ルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表し、Ｒ７はアルキル基、アル ケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基 またはヘテロシクロ基を表す）、 以下の式ＶＩＩで示される化合物またはその塩：▲数式、化学式、表等がありま す▼（ＶＩＩ）（ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記定義通りである）と、以 下の式ＶＩＩＩの化合物またはその塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）（ここで、Ｒ１′は上記定義通 りであり、Ｅはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表すが、Ｅがエチル基 であり、Ｒ３およびＲ４の一方が水素原子であり、かつ（ｉ）Ｒ１′がフェニル 基である場合において、Ｒ３およびＲ４の他方がメトキシカルボニル基である場 合には、Ｒ２はメトキシではなく、Ｒ３およびＲ４の他方がエトキシカルボニル 基である場合には、Ｒ２はエトキシ基ではなく、また（ｉｉ）Ｒ１′がメチル基 である場合には、Ｒ３およびＲ４の他方が２−メチルプロピルであれば、Ｒ２は ８−フェニルメンチルオキシ基ではないことを条件とする）とを接触させる工程 を含むことを特徴とする上記方法。 ２６．更に、アミン塩基をも使用する請求の範囲第２５項に記載の方法。 ２７．上記式ＶＩＩの化合物またはその塩として、以下の式ＶＩＩａの化合物ま たはその塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩａ）を使用して、上記式Ｉの化合物 またはその塩としての以下の式Ｉａの化合物またはその塩を調製し： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）あるいは上記式ＶＩＩの化合物また はその塩として、以下の式ＶＩＩｃの化合物またはその塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩｃ）を使用して、上記式Ｉの化合物 またはその塩としての以下の式Ｉｃの化合物またはその塩を調製する： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）工程を含む、請求の範囲第２５項に 記載の方法。 ２８．Ｒ１′がフェニル基であり、Ｒ２がメトキシまたはエトキシ基であり、Ｒ ２がフェニル基であり、かつＲ４が水素原子である請求の範囲第２７項に記載の 方法。 ２９．以下の式ＩＩのオキサゾリン化合物またはその塩の製法であって：▲数式 、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（ここで、Ｒ１はＲ５、Ｒ７−Ｏ−、Ｒ７ −Ｓ−または（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ−を表し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＲ ５、Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｒ５ およびＲ６はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル 基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基 を表し、Ｒ７はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表す）、以下の式Ｉの オキサゾリンまたはその塩：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（ここで 、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記定義通りであり、Ｒ２はＲ７−Ｏ−、Ｒ７−Ｓ− または（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ−を表す）の基：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２をカルボキシル基 に転化する工程を含むことを特徴とする上記方法。 ３０．該転化を加水分解により実施する請求の範囲第２９項に記載の方法。 ３１．上記式Ｉのオキサゾリンにおいて、４−および５−位の置換基がシス位に あり、上記方法により形成される式ＩＩの加水分解生成物少なくとも一部におい て、該５−位のカルボキシル基が、上記置換基をトランス位とするように反転す る、請求の範囲第３０項に記載の方法。 ３２．Ｒ１がフェニルまたはｔ−ブチルオキシ基であり、Ｒ２がメトキシまたは エトキシ基であり、Ｒ２がフェニル基であり、かつＲ４が水素原子である請求の 範囲第２９項に記載の方法。 ３３．以下の式ＩＩのオキサゾリン化合物またはその塩：▲数式、化学式、表等 があります▼（ＩＩ）ここで、Ｒ１はＲ５、Ｒ７−Ｏ−、Ｒ７−Ｓ−または（Ｒ ５）（Ｒ６）Ｎ−を表し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＲ５、Ｒ５−Ｏ−Ｃ （Ｏ）−または（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｒ５およびＲ６はそれ ぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ ル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表し、Ｒ７はア ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル 基、アリール基またはヘテロシクロ基を表すが、Ｒ１がフェニル基であり、かつ Ｒ３およびＲ４の一方が水素原子である場合、Ｒ３およびＲ４の他方はＣＯＯＨ ではないことを条件とする。 ３４．Ｒ１がアリールまたはアルコキシ基であり、Ｒ３がアリールまたはヘテロ シクロ基であり、かつＲ４が水素原子である請求の範囲第３３項に記載の化合物 。 ３５．Ｒ１がフェニルまたはｔ−ブチルオキシ基であり、かつＲ３がフェニル、 フリルまたはチェニル基である請求の範囲第３４項に記載の化合物。 ３６．（４Ｓ−トランス）−４，５−ジヒドロ−２，４−ジフェニル−５−オキ サゾールカルボン酸または（４Ｓ−シス）−４，５−ジヒドロ−２，４ジフェニ ル−５−オキサゾールカルボン酸である請求の範囲第３５項に記載の化合物。 ３７．以下の式Ｘの側鎖をもつタキサンまたはその塩の製法であって：３▲数式 、化学式、表等があります▼（Ｘ）（ここで、Ｒ１はＲ５、Ｒ７−Ｏ−、Ｒ７− Ｓ−または（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ−を表し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＲ５ 、Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｒ５お よびＲ６はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基 、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を 表し、Ｒ７はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シ クロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表し、およびＴはＣ−１ ３を通して直接結合したタキサン部分を表す）、 以下の式ＩＩＩのオキサゾリン側鎖をもつタキサンまたはその塩：▲数式、化学 式、表等があります▼（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記定義通 りである）と、上記式ＩＩＩの化合物またはその塩の該オキサゾリンリングを開 裂できる水性酸とを接触させて、上記式Ｘの側鎖をもつタキサンまたはその塩を 形成する工程を含み、上記式Ｘ中のアミノ基における該酸塩が該開環用の酸と接 触することにより形成されることを特徴とする上記方法。 ３８．該酸が水性カルボン酸または鉱酸である請求の範囲第３７項に記載の方法 。 ３９．上記Ｔが以下の式で示される部分である請求の範囲第３７項に記載の方法 ：▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ８は水素原子、ヒドロキシル基、Ｒ１４−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）− Ｏ−またはＲ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｒ９は水素原子、ヒドロキシル 基、フッ素原子、Ｒ１４−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−またはＲ１５−Ｏ−Ｃ （Ｏ）−Ｏ−であり、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に水素原子、アルキル 基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ア リール基またはヘテロシクロ基を表し、Ｒ１４はヒドロキシル保護基であり、お よびＲ１５は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアル キル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表す。 ４０．Ｒ１がアリールまたはアルコキシ基であり、Ｒ３がアリール基であり、Ｒ ４が水素原子であり、Ｒ５がヒドロキシルまたはアルキルカルボニルオキシ基で あり、Ｒ９がヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシル基であり、Ｒ１０がア ルキル基であり、かつＲ１１がアリール基である、請求の範囲第３９項に記載の 方法。 ４１．Ｒ１がフェニルまたはｔ−ブチルオキシ基であり、Ｒ２がフェニル基であ り、Ｒ８がヒドロキシルまたはアセチルオキシ基であり、Ｒ９がヒドロキシルま たはトリアルキルシリルオキシ基であり、Ｒ１０がメチル基であり、かつＲ１１ がフェニル基である、請求の範囲第４０項に記載の方法。 ４２．更に、Ｔが少なくとも１個のヒドロキシル基を含み、これが脱保護される 、請求の範囲第３９項に記載の方法。 ４３．開環および該タキサンのＣ−７における保護されたヒドロキシル基の脱保 護を上記水性酸を使用して同時に実施する、請求の範囲第４２項に記載の方法。 ４４．以下の式ＩＶの側鎖をもつタキサンまたはその塩の製法であって：▲数式 、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（ここで、Ｒ１はＲ５、Ｒ７−Ｏ−、Ｒ７ −Ｓ−または（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ−を表し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＲ ５、Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｒ５ およびＲ６はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル 基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基 を表し、Ｒ７はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、 シクロァルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表し、およびＴはＣ− １３を通して直接結合したタキサン部分を表す）、 以下の式Ｘの側鎖をもつタキサンまたはその塩：▲数式、化学式、表等がありま す▼（Ｘ）（ここで、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記定義通りである）と、塩基と を接触させて、上記式ＩＶの側鎖をもつタキサンまたはその塩を形成する工程を 含むことを特徴とする上記方法。 ４５．該塩基がアルカリ金属重炭酸塩である、請求の範囲第４４項に記載の方法 。 ４６．タキソールまたはタキソテールを上記式ＩＶの化合物として調製する、請 求の範囲第４４項に記載の方法。 ４７．上記式Ｘの側鎖をもつタキサンまたはその塩を、以下の式ＩＩＩのオキサ ゾリン側鎖をもつタキサンまたはその塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およ びＴは上記定義通りである）と、上記式ＩＩＩのタキサンまたはその塩のオキサ ゾリン基のリングを開裂できる水性酸と接触させて、上記式Ｘの化合物またはそ の塩を形成する工程を含む方法により調製する、請求の範囲第４４項に記載の方 法。 ４８．上記式ＩＩＩのオキサゾリン側鎖をもつタキサンまたはその塩を、以下の 式ＩＩのオキサゾリンまたはその塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（ここで、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は 上記定義通りである）と、Ｃ−１３に直接結合したヒドロキシル基をもつタキサ ンまたはその塩とを、カップリング剤の存在下で接触させることにより、上記式 ＩＩＩの側鎖をもつクキサンまたはその塩を形成する工程を含む方法により調製 する、請求の範囲第４項に記載の方法。 ４９．上記式ＩＩのオキサゾリン化合物またはその塩を、以下の式Ｉのオキサゾ リンまたはその塩の−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２基をカルボキシル基に転化する工程を含む 方法により調製する、請求の範囲第４８項に記載の方法：▲数式、化学式、表等 があります▼（Ｉ）（ここで、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記定義通りであり、Ｒ ２はＲ７−Ｏ−、Ｒ７−Ｓ−または（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ−を表す）。 ５０．上記式Ｉのオキサゾリン化合物またはその塩を、以下の式Ｖの化合物また はその塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ ４は上記定義通りである）と、該式Ｖの化合物またはその塩のヒドロキシル基を 活性化することのできる活性化剤とを、塩基の存在下で接触させて、分子内置換 および上記式Ｉの化合物またはその塩の形成を可能とする工程を含む方法により 調製する、請求の範囲第４９項に記載の方法。 ５１．該式Ｉのオキサゾリン化合物またはその塩を、以下の式Ｖの化合物または その塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ ４は上記定義通りである）と、該式Ｖの化合物またはその塩を脱水できる酸とを 接触させて、該式Ｉの化合物またはその塩を形成する工程を含む方法により調製 する、請求の範囲第４９項に記載の方法。 ５２Ｒ１がＲ１′であり、かつＲ１′がアルキル基、アルケニル基、アルキニル 基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基 である上記式Ｉのオキサゾリン化合物またはその塩を、以下の式ＶＩＩの化合物 またはその塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ は上記定義通りである）と、以下の式ＶＩＩＩの化合物またはその塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）（ここで、Ｒ１′は上記の通り であり、Ｅはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シ クロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基である）とを接触させる工 程を含む方法により調製する、請求の範囲第４９項に記載の方法。 ５３．上記式Ｘの側鎖をもつタキサンまたはその塩を、以下の工程（ａ）以下の 式Ｉのオキサゾリン化合物またはその塩：▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｉ）（ここで、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記定義通りであり、Ｒ２はＲ７−Ｏ− Ｒ７−Ｓ−または（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ−である）を調製し、（ｂ）該式Ｉのオキ サゾリンを、以下の式ＩＩのオキサゾリンまたはその塩：▲数式、化学式、表等 があります▼（ＩＩ）（ここで、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記定義通りである） に転化し、（ｃ）該式ＩＩのオキサゾリンまたはその塩と、Ｃ−１３に直接結合 したヒドロキシル基をもつタキサンとを、カップリング剤の存在下でカップリン グして、以下の式ＩＩＩのオキサゾリン側鎖をもつタキサンまたはその塩を形成 し：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ およびＴは上記定義通りである）、（ｄ）この式ＩＩＩのオキサゾリン側頭をも つタキサンまたはその塩と、該式ＩＩＩの化合物またはその塩の該オキサゾリン リングを開環し得る水性酸とを接触させて、上記式Ｘの側鎖をもつタキサンまた はその塩を形成する、諸工程を含む方法によって調製する、請求の範囲第４４項 に記載の方法。 ５４．以下の式Ｘの化合物またはその塩：▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｘ）ここで、Ｒ１はＲ５、Ｒ７−Ｏ−、Ｒ７−Ｓ−または（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ− を表し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＲ５、Ｒ７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または（ Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素原 子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアル ケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表し、Ｒ７はアルキル基、アルケ ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基ま たはヘテロシクロ基を表し、およびＴはＣ−１３を通して直接結合したタキサン 部分を表す。 ５５．上記式Ｉのオキサゾリンにおいて、４−および５−位の置換基がシス位に あり、かつ５−位の基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２が反転されている、該式Ｉの対応するト ランス化合物が形成される、請求の範囲第３０項に記載の方法。 ５６．Ｒ１がアリールまたはアルコキシ基であり、Ｒ２がアリールまたはヘテロ シクロ基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｔが以下の式で表される部分である請 求の範囲第５４項に記載の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ８は水素原子、ヒドロキシル基、Ｒ１４−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）− Ｏ−またはＲ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｒ９は水素原子、ヒドロキシル 基、フッ素原子、Ｒ１４−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−またはＲ１５−Ｏ−Ｃ （Ｏ）−Ｏ−であり、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に水素原子、アルキル 基、Ｒ１５−Ｏ−、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロア ルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表し、Ｒ１４はヒドロキシル保 護基であり、Ｒ１５は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シ クロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基であり およびＲ１６は低級アルキル基を表す。 ５７．Ｒ１がフェニルまたはｔ−ブチルオキシ基であり、Ｒ２がフェニル、フリ ルまたはチェニル基であり、．Ｒ８がヒドロキシルまたはアセチルオキシ基であ り、Ｒ９がヒドロキシルまたはトリアルキルシリルオキシ基であり、Ｒ１０がシ クロアルキル基または−ＯＲ１５であり、かつＲ１１がフェニル基であり、但し Ｒ１０はメチル基ではない請求の範囲第５６項に記載の化合物。 ５８．Ｒ１０がシクロアルキル基である請求の範囲第５７項に記載の化合物。 ５９．Ｒ１０がシクロプロピルまたはシクロブチル基である請求の範囲第５８項 に記載の化合物。 ６０．以下の式ＩＶの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）ここで、Ｒ１はＲ５、Ｒ７−Ｏ−、 Ｒ７−Ｓ−または（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ−を表し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立 にＲ５、Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を表し、 Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ ニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシク ロ基を表し、Ｒ７はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル 基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表し、かつＴは以 下の式で表される部分である： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ８は水素原子、ヒドロキシル基、Ｒ１４−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）− Ｏ−またはＲ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｒ９は水素原子、ヒドロキシル 基、フッ素原子、Ｒ１４−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−またはＲ１５−Ｏ−Ｃ （Ｏ）−Ｏ−であり、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に水素原子、アルキル 基、Ｒ１５−Ｏ−、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロア ルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表し、Ｒ１４はヒドロキシル保 護基であり、Ｒ１５は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シ クロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基であり およびＲ１６は低級アルキル基を表し、但しＲ１０はメチル基ではないことを条 件とする。 ６１．Ｒ１がアリールまたはアルコキシ基であり、Ｒ３がアリールまたはヘテロ シクロ基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ８がヒドロキシルまたはアルキルカ ルボニルオキシ基であり、Ｒ９がヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシル基 であり、Ｒ１０がシクロアルキル基または−ＯＲ１５であり、かつＲ１１がアリ ール基である、請求の範囲第６０項に記載の化合物。 ６２．Ｒ１がフェニルまたはｔ−ブチルオキシ基であり、Ｒ３がフェニル基、２ −または３−チェニル基、２−または３−フラニル基、イソブテニル基、２−プ ロペニル基または（ＣＨ２）２ＣＨ−であり、Ｒ８がヒドロキシルまたはアセチ ルオキシ基であり、Ｒ９がヒドロキシルまたはトリアルキルシリルオキシ基であ り、Ｒ１０がシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルから選ばれる シクロアルキル基であり、かつＲ１１がフェニル基である、請求の範囲第６１項 に記載の化合物。 ６３．Ｒ１０がシクロプロピルまたはシクロブチル基である、請求の範囲第６２ 項に記載の化合物。 ６４．以下の式で表される化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ１０はシクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチル基からな る群から選ばれる。 ６５．Ｒ１０がシクロプロピル基である請求の範囲第６３項に記載の化合物。 ６６．以下の式で表される化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ１０はシクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチル基からな る群から選ばれる。 ６７．Ｒ１０がシクロプロピル基である請求の範囲第６５項に記載の化合物。 ６８．以下の式ＩＶで表される化合物およびそのホスホノキシ基塩基塩：▲数式 、化学式、表等があります▼（ＩＶ）ここで、Ｒ１はＲ５、Ｒ７−Ｏ−、Ｒ７− Ｓ−または（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ−を表し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＲ５ 、Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｒ５お よびＲ６はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基 、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を 表し、Ｒ７はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シ クロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表し、かつＴは以下の式 ＩＸ′′で表される部分である： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）Ｎここで、Ｒ８は水素原子、ヒドロ キシル基、Ｒ１４−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ −または−ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ１０および Ｒ１１はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、 シクロアルキル基、シクロアルケニル基、Ｒ１６−Ｏ−、アリール基またはヘテ ロシクロ基を表し、Ｒ２０は水素原子、−ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＯＰ（Ｏ）（ ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１（ここで、Ｒ２１は 場合により１〜６個のハロゲン原子をもつＣｌ〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６シ クロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたは以下の式：▲数式、化学式、表等が あります▼ （ここで、Ｄは単結合またはＣｌ〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒａ、ＲｂおよびＲ ｃはそれぞれ独立に水素原子、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６モノまたはジ−アルキルア ミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で ある）で示される基を表し、Ｒ１５は水素原子、アルギル基、アルケニル基、ア ルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロ シクロ基であり、Ｒ２０は水素原子、ヒドロキシル基、フッ素原子、−ＯＣＨ２ （ＯＣＨ２）ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１（ここにＲ２ １は上記定義通りである）であり、Ｒ１４はヒドロキシル保護基であり、Ｒ１５ はアルキル基を表し、ｍは０または１〜６の整数（１および６を含む）であり、 但しＲ６、Ｒ２０およびＲ２０の少なくとも一つは−ＯＣＨ２、（ＯＣＨ２）ｍ ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、かつＲ１０がメチル基ではないことを条件とする 。 ６９．Ｒ１０がシクロアルキル基であり、Ｒ２がアリールまたはアルコキシ基で あり、Ｒ３がアルキル、アリール、アルケニルまたはヘテロシクロ基であり、Ｒ ４が水素原子であり、Ｒ８がヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ基または −ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＯＰ（Ｏ）ＯＣＨ２であり、Ｒ１１がアリール基であ り、Ｒ２０−ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２または−ＯＣ（Ｏ） ＯＲ２１（ここにＲ２１はエチル基である）であり、Ｒ２０が−ＯＣＨ２（ＯＣ Ｈ２）ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、かつｍが０または１である請求の範囲第 ６８項に記載の化合物。 ７０．Ｒ１０がシクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチル基からなる 群から選ばれるシクロアルキル基であり、Ｒ１がフェニルまたはｔ−ブチルオキ シ基であり、Ｒ３がフェニル基、チェニル基、２−または３−フラニル基、イソ ブテニル基、２−プロペニル基または（ＣＨ３）２ＣＨ−であり、Ｒ４が水素原 子であり、かつＲ１１がフェニル基である、請求の範囲第６９項に記載の化合物 。 ７１．上記塩基塩がナトリウム、リジン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、 トリエチルアミンおよびトリエタノールアミン塩からなる群から選ばれる請求の 範囲第７０項に記載の化合物。 ７２．Ｒ２０が−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１（ここにＲ２１はエチル基である）である 、請求の範囲第７０項に記載の化合物。 ７３．以下の式で表される化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ７４．以下の式で表される化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ７５．以下の式ＸＩＶで表される化合物：▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ ＩＶ〔ここに、Ｒ２０はヒドロキシル保護基または水素原子であり、ＲはＣ（Ｏ ）Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シ クロアルキル、シクロアルケニル、−ＯＲ１６、アリールまたはヘテロシクロ基 であり、Ｒ１６はアルキル基である）〕の製法であって、（Ａ）約−３０℃乃至 室温にて、不活性有機溶媒中で、過剰量の適当な試薬とバッカチンＩＩＩとを反 応させて、そのＣ−７およびＣ−１３におけるヒドロキシル基を保護し、 （Ｂ）該工程（Ａ）の生成物と、トリメチルシランまたはジメチルシランとを、 約−３０℃乃至室温にて、３級アミン塩基の存在下で反応させ、（Ｃ）上記工程 （Ｂ）の生成物と、レッド−Ａｌまたは水素化リチウムアルミニウムとを、約− ３０℃〜０℃にて反応させることにより、該生成物を還元し、（Ｄ）上記工程（ Ｃ）の生成物と、アシルクロリド、酸無水物または混合酸無水物とを、約−３０ ℃乃至室温にて、２級アミン塩基のアルカリ金属アニオンの存在下で反応させ、 （Ｅ）該工程（Ｄ）の生成物を、アセトニトリル中でピリジニウムフルオライド と反応させ、次いでＴＨＦ中でテトラブチルアンモニウムフルオライドまたはフ ッ化セシウムと反応させ、必要ならば（Ｃ−７はヒドロキシル保護基である）、 （Ｆ）該工程（Ｅ）の生成物と、Ｃ−７におけるヒドロキシル基を保護するのに 適した試薬と反応させる、 諸工程を含むことを特徴とする上記方法。 ７６．以下の式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔ここに、Ｒ１はＲ５、Ｒ７−Ｏ− 、Ｒ７−Ｓ−または（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ−を表し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独 立にＲ５、Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または（Ｒ５）（Ｒ６）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を表し 、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アル キニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシ クロ基を表し、Ｒ７はアルキル基、ルアケニル基、アルキニル基、シクロアルキ ル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表し、かつＴは 以下の式ＩＸ′で表される部分である： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）（ここで、Ｒ８は水素原子、ヒドロ キシル基、Ｒ１４−Ｏ−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−またはＲ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ） −Ｏ−であり、Ｒ９は水素原子、ヒドロキシル基、フッ素原子、Ｒ１４−Ｏ−、 Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−またはＲ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｒ１０およ びＲ１１はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基 、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、Ｒ１６−Ｏ−、アリール基またはヘ テロシクロ基を表し、Ｒ１４はヒドロキシル保護基であり、Ｒ１５は水素原子、 アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニ ル基、アリール基またはヘテロシクロ基であり、Ｒ１６はアルキル基を表し、但 しＲ１０がメチル基ではないことを条件とする）］で表される化合物またはその 塩もしくは水和物の製法であって、（Ａ）以下の式ＸＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＶ（ここで、Ｒ２０はヒドロキシル保護 基であり、ＲはＣ（Ｏ）Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は上記定義通りである）〕で表 される化合物と、適当なβ−ラクタムと反応させて、側鎖置換を行い、 （Ｂ）その後、該工程（Ａ）の生成物を、該分子のＣ−２′およびＣ−７位にお いて脱保護する、 工程を含むことを特徴とする上記方法。 ７７．以下の式ＸＩＩの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩここで、Ｘはトリメチルシランまたは ジメチルシランから選ばれ、Ｒ１４はヒドロキシル保護基である。 ７８．以下の式ＸＩＩＩの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩＩここで、Ｘはトリメチルシランまた はジメチルシランから選はれ、Ｒ１４はヒドロキシル保護基であり、ＲはＣ（Ｏ ）Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シ クロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロ基または−Ｏ−アル キル基である）である。 ７９．以下の式ＸＩＶの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸｌＶ工程Ｉここで、Ｒ２０は水素原子また はヒドロキシル保護基であり、Ｒは水素原子またはＣ（Ｏ）Ｒ１０（ここで、Ｒ １０は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ アルケニル、アリール、ヘテロシクロ基または−Ｏ−低級アルキル基から選ばれ る）から選ばれる。
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