PL186176B1 - Sposób wytwarzania zawierającego oksazolinowy łańcuch boczny taksanu, zwierający łańcuch boczny taksan, oksazolinowy związek, sposób wytwarzania związku oksazolinowego, sposób wytwarzania zawierającego łańcuch boczny taksanu, pochodna taksanu, prekursor paklitakselu, sposób wytwarzania bakatyny, sposób wytwarzania paklitakselu i pochodna bakatyny - Google Patents

Sposób wytwarzania zawierającego oksazolinowy łańcuch boczny taksanu, zwierający łańcuch boczny taksan, oksazolinowy związek, sposób wytwarzania związku oksazolinowego, sposób wytwarzania zawierającego łańcuch boczny taksanu, pochodna taksanu, prekursor paklitakselu, sposób wytwarzania bakatyny, sposób wytwarzania paklitakselu i pochodna bakatyny

Info

Publication number
PL186176B1
PL186176B1 PL93304337A PL30433793A PL186176B1 PL 186176 B1 PL186176 B1 PL 186176B1 PL 93304337 A PL93304337 A PL 93304337A PL 30433793 A PL30433793 A PL 30433793A PL 186176 B1 PL186176 B1 PL 186176B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
salt
compound
phenyl
oxazoline
Prior art date
Application number
PL93304337A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael A. Poss
David J. Kucera
Jerome L. Moniot
John K. Thottathil
Ivan D. Trifunovich
Shu-Hui Chen
Jianmei Wei
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL186176B1 publication Critical patent/PL186176B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1 . Sposób wytwarzania zawierajacego oksazolinowy lancuch boczny taksanu o wzorze -(III) lub je - go soli w którym R 1 oznacza fenyl; R3 i R4 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, fenyl lub furyl; T oznacza ugrupowanie taksanu przylaczone bezposrednio poprzez C-13 tego ugrupowania; znam ienny tym, ze oksazoline o wzorze (II) lub jej sól w którym R1 , R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, kontaktuje sie z taksanem zawierajacym grupe hydrok- sylowa przylaczona bezposrednio do jego C-13 lub jego sola, w obecnosci srodka sprzegajacego, z wytworzeniem zawierajacego lancuch boczny taksanu o wzorze (III) lub jego soli. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zawierającego oksazolinowy łańcuch boczny taksanu, zawierający łańcuch boczny taksan, oksazolinowy związek, sposób wytwarzania związku oksazolinowego, sposób wytwarzania zawierającego łańcuch boczny taksanu, pochodna taksanu, prekursor paklitakselu, sposób wytwarzania bakatyny, sposób wytwarzania paklitakselu i pochodna bakatyny. Tak więc, niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania taksanów zawierających łańcuch boczny i związków pośrednich do ich wytwarzania oraz nowych związków wytworzonych tymi sposobami. Taksany to związki diterpenowe, znajdujące zastosowanie w farmakologii. Przykładowo taksol, taksan o wzorze:
186 176 w którym Ph oznacza fenyl, Ac oznacza acetyl, a Bz oznacza benzoli, okazał się skutecznym lekiem przeciwnowotworowym. Występujące w przyrodzie taksany, takie jak taksol, można znaleźć w materiałach roślinnych i z nich zostały one wyodrębnione. Takie taksany mogą być jednak obecne w materiałach roślinnych w stosunkowo małych ilościach, toteż np. w przypadku taksolu może być konieczne wycięcie dużej liczby wolno rosnących drzew cisu, będących źródłem tego związku. Stale poszukuje się zatem sposobów syntezy, w tym także półsyntezy, dla wytworzenia taksanów, takich jak taksol i jego analogi, a także sposobów wytwarzania związków pośrednich stosowanych do wytwarzania wspomnianych związków.
Sposób wytwarzania zawierającego oksazolinowy łańcuch boczny taksanu o wzorze (III) lub jego soli
w którym R1 oznacza fenyl;
R’ i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, fenyl lub furyl;
T oznacza ugrupowanie taksanu przyłączone bezpośrednio poprzez C-13 tego ugrupowania; polega według wynalazku na tym, że oksazolinę o wzorze (II) lub jej sól
w którym R1, R’ i R4 mają wyżej podane znaczenie, kontaktuje się z taksanem zawierającym grupę hydroksylową przyłączoną bezpośrednio do jego C-13 lub jego solą, w obecności środka sprzęgającego, z wytworzeniem zawierającego łańcuch boczny taksanu o wzorze (III) lub jego soli.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, stosuje się taksan zawierający grupę hydroksylową przyłączoną bezpośrednio do jego C-13 o wzorze (IX) lub jego sól
186 176 w którym
R8 oznacza grupę o wzorze C1.4-alkilo-C(O)O-;
R9oznacza hydroksyl, trietylosililoksyl, trimetylosililoksyl lub dimetylosililoksyl;
R1 oznacza C 1.4-alkil, C2-4-alkenyl, C3_6-cykloalkil lub fenyl;
R'1 oznacza fenyl, lub jego sól.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako środek sprzęgający stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej dicykloheksylokarbodiimid, 1,3-diizopropylokarbodiimid, chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu, chlorowodorek bis(2-okso-3oksazolidynylo)fosfonowy, karbonylodiimidazol, chlorek piwaloilu i chlorek 2,4,6-trichlorobenzoilu, wraz ze związkiem wybranym z grupy obejmującej 1-hydroksybenzotriazol, N-hydroksysukcynimid, trietyloaminę, pirydynę lub pirydynę podstawioną w pozycji 4 grupą o wzorze -N(CM-alkil)2.
W sposobie tym, korzystnie, jako oksazolinę o wzorze (II) stosuje się kwas (4S-trans4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolokarboksyiowy lub kwas (4S-cis)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolokarboksylowy albo ich mieszaninę, a jako taksan stosuje się 7-trietylosililobakatynę III lub 7-trimetylosililobakatynę III.
Przedmiotem wynalazku jest także zawierający oksazolinowy łańcuch boczny taksan o wzorze (III) lub jego sól
w którym,
R1 oznacza fenyl;
R’ i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, fenyl lub furyl;
T oznacza ugrupowanie taksanu przyłączone bezpośrednio poprzez C-13 tego ugrupowania. Korzystny jest związek o wzorze (III), w którym T oznacza ugrupowanie o wzorze
w którym
R8 oznacza grupę o wzorze CM-alkilo-C(O)O-;
R9oznacza hydroksyl, trietylosililoksyl, trimetylosililoksyl lub dimetylosililoksyl;
R1 oznacza CM-alkil, C^-alkoksyl lub fenyl;
R oznacza fenyl.
Szczególnie korzystnym jest związek o wzorze (III), będący 7-trietylosililo-13-[[(4Strans)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolilo]-karbonylo]bakatyną III lub 7-trimetylosililo-13[[(4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolilo]karbonylo]bakatynąIII.
186 176
Przedmiotem wynalazku jest także oksazolinowy związek o wzorze (I) lub jego- sól
w którym
R1 oznacza fenyl;
R2 oznacza C, ^-alkoksyl;
R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, fenyl lub furyl.
Korzystny jest związek o wzorze (I), będący estrem etylowym kwasu (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolokarboksylowego, estrem metylowym kwasu (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolokarboksylowego, estrem etylowym kwasu (4S-cis)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolokarboksylowego lub esterem metylowym kwasu (4S-cis)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolokarboksylowego.
Sposób wytwarzania związku oksazolinowego o wzorze (I) lub jego soli
w którym R1 oznacza fenyl;
R2 oznacza C,_4-alkoksyl;
R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, fenyl lub furyl, według wynalazku polega na tyin, że związek o wzorze (V) lub jego sól
(V) w którym R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, kontaktuje się z kwasem zdolnym do spowodowania odwodnienia związku o wzorze (V) lub jego sołi z wytworzeniem związku o wzorze (I) lub jego soli.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, stosuje się kwas wybrany z grupy obejmującej kwasy sulfonowe, kwasy karboksylowe i kwasy mineralne.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako związek o wzorze (V) stosuje się związek o wzorze (Va) lub jego sól
186 176
(Va) dla wytworzenia związku o wzorze (Ia) lub jego soli jako wspomnianego związku o wzorze (I) lub jego soli
(la) lub jako związek o wzorze (V) stosuje się związek o wzorze (Vc) lub jego sól
(Vc) dla wytworzenia związku o wzorze (Ic) lub jego soli dla wytworzenia wspomnianego związku o wzorze (I) lub jego soli
(Ic)
W sposobie według wynalazku, korzystnie, stosuje się związek o wzorze (V), w którym R1 oznacza fenyl, R2 oznacza metoksyl lub etoksyl, R’ oznacza fenyl, a R4 oznacza atom wodoru.
Sposób wywarzania związku oksazolinowego o wzorze (I) lub jego soli
(D
C(O)-R2
186 176 w którym R1 oznacza fenyl;
R2 oznacza C, ^-alkoksyl;
R'3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, fenyl lub furyl, polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze (V) lub jego sól
w którym R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, w obecności zasady, kontaktuje się ze środkiem aktywującym zdolnym do zaktywowania grupy hydroksylowej w związku o wzorze (o/) lub j egb soli, co p ozwala na zajść ie podstawienia \vc^vnątr/,cząstecz.kovccgo i powstanie związku o wzorze (I) lub jego soli.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, stosuje się środek aktywujący wybrany z grupy obejmującej halogenki alkilosulfonylu, halogenki arylosulfozylu, tlenochlorek fosforu, pentachlorek fosforu i chlorek tionylu, a zasada jest wybrana z grupy obejmującej pirydynę, Metyloaminę, diizapropyloetyloaminę, lutydynę, 1,8-diazzbicyklo[5.4.0]-uzdez-7-sz, heksametylodisilazyd litowy i węglany metali alkalicznych.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako związek o wzorcs (V) stosuje się związek o wzorze (Vc) lub jego sól
(Vc) dla wytworzszia związku o wzorze (Ia) lub jego soli jako związku o wcorcs (I) lub jego soli;
lub jako związek o wzorze (V) stosuje się związek o wzorze (Va) lub jego sól
(Va) dla wytworzszia związku o wzorcs (Ic) lub jego soli jako wspomnianego związku o wzorze (It lub^ego soii
186 176
W sposobie tym, korzystnie stosuje się związek o wzorze (V), w którym R1 oznacza fenyl, R2 oznacza metoksyl lub etoksyl, R3 oznacza fenyl, a R, oznacza atom wodoru.
Inny sposób wytwarzania związku oksazolinowego o wzorze (I) lub jego soli
R1'
w którym R1 oznacza fenyl;
R2 oznacza CM-alkoksyl;
R3 i R, niezależnie oznaczają atom wodoru, fenyl lub furyl, polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze (VII) lub jego sól
w którym R2, R3 i IR' mają wyżej podane znaczenie, kontaktuje się ze związkiem o wzorze (VIII) lub jego solą
HN
OE (VIII) w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a E oznacza CM-alkil.
W sposobie tym, korzystnie, ponadto stosuje się zasadę typu aminy.
W sposobie tym, korzystnie, jako związek o wzorze (VII) stosuje się związek o wzorze (VIIa) lub jego sól
R2 (VHa)
186 176 dla wytworzenia związku o wzorze (Ia) lub jego soli jako związku o wzorze (I) lub jego soli
lub jako związek o wzorze (VII) stosuje się związek o wzorze (VIIc) lub jego sól
(VHc) dla wytworzenia związku o wzorze (Ic) lub jego soli jako związku o wzorze (I) lub jego soli
W powyższym sposobie, korzystnie, stosuje się związek o wzorze (VIII), w którym Ri oznacza fenyl, R2 oznacza metoksyl lub etoksyl, R3 oznacza fenyl, a R4 oznacza atom wodoru.
Sposób wytwarzania związku oksazolizowogo o wzorze (II) lub jego soli
R?
R4.
R3
(U)
C(O)-OH w którym Ri oznacza fenyl;
R’ i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, fenyl lub furyl, polega według wynalazku na tym, że grupę -C(O)-R2 oksazoliny o wzorze (I) lub jej soli
186 176
R1
R\
R3 <I>
C(O)-R2 w którym
R1, R’ i R4 mają wyżej podane znaczenie, aR2 oznacza C^-alkoksyl, przeprowadza się w grupę karboksylową.
W sposobie tym, korzystnie, przemianę przeprowadza się drogą hydrolizy.
W powyższym sposobie, korzystnie, stosuje się oksazolinę o wzorze (I), w którym podstawniki w pozycjach 4 i 5 znajdują się w położeniu cis, a co najmniej część produktu hydrolizy o wzorze (II) otrzymanego tym sposobem ma grupę hydroksylową w pozycji 5 odwróconą tak, że wyżej wymienione podstawniki znajdują się w położeniu trans.
W powyższym sposobie, korzystnie, stosuje się oksazolinę o wzorze (I), w którym R2 oznacza metoksyl lub etoksyl, R’ oznacza fenyl, a R4 oznacza atom wodoru.
Przedmiotem wynalazku jest także związek oksazolinowy o wzorze (II) lub jego sól
w którym
R1 oznacza fenyl;
R’ i R4 niezależnie oznaczają atom wodom, fenyl lub furyl.
Korzystny jest związek o wzorze (II), w którym R1 oznacza fenyl, R’ oznacza fenyl lub furyl, a R4 oznacza atom wodoru.
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze (II), będący kwasem (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolokarboksylowym lub kwasem (4S-cis)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5oksa-zolokarboksylowym.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania zawierającego łańcuch boczny taksanu o wzorze (X) lub jego soli
(X) w którym
R' oznacza fenyl;
R’ i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, fenyl lub furyl;
186 176 a T oznacza ugrupowanie taksanu przyłączone bezpośrednio przez C-'3 do tego ugrupowania, polega na tym, że zawierający oksazolinowy łańcuch boczny taksan o wzorze (III) lub jego sól
R1
R4.
R3
<m)
C(O>O-T w którym
R', R’, R4 i T mają wyżej podane znaczenie, kontaktuje się z wodnym roztworem kwasu zdolnego do otwarcia pierścienia oksazolinowego w związku o wzorze (III) lub jego soli, z wytworzeniem zawierającego łańcuch boczny taksanu o wzorze (X) lub jego soli, przy czym w wyniku kontaktu z tym otwierającym pierścień kwasem powstaje sól grupy aminowej związku o wzorze (X).
W sposobie tym, korzystnie, stosuje się wodny roztwór kwasu solnego.
W sposobie tym, korzystnie, stosuje się zawierający oksazolinowy łańcuch boczny taksan o wzorze (III) lub jego sól, w którym T oznacza ugrupowanie o wzorze
w którym
R8 oznacza grupę o wzorze CM-alkilo-C(O)O-;
R9oznacza hydroksyl, trietylosililoksyl, trimetylosililoksyl lub dimetylosililoksyl;
R' oznacza CM-alkil, C-.,-alkenyl, C’.6-cykloalkil lub fenyl;
R1' oznacza fenyl.
W sposobie tym, korzystnie, stosuje się zawierający oksazolinowy łańcuch boczny taksan o wzorze (III) lub jego sól, w którym ugrupowanie T zawiera co najmniej jedną grupę hydroksylową, która jest odbezpieczona.
W sposobie tym, korzystnie, otwarcie pierścienia i odbezpieczanie zabezpieczonej grupy hydroksylowej przy C-7 taksanu prowadzi się równocześnie, z użyciem wodnego roztworu kwasu.
Sposób wytwarzania zawierającego łańcuch boczny taksanu o wzorze (IV) lub jego soli
RbCIOj-NH O
R3
-T (IV)
186 176 w którym
R1 oznacza fenyl lub C^-alkoksyl; :
R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, fenyl lub furyl;
a T oznacza ugrupowanie taksanu przyłączone bezpośrednio poprzez C-13 tego ugrupowania, według wynalazku polega na tym, że zawierający łańcuch boczny taksan o wzorze (X) lub jego sól
w którym R1, R3, R4 i T mają wyżej podane znaczenie, kontaktuje się z zasadą dla wytworzenia zawierającego łańcuch boczny taksanu o wzorze (IV) lub jego soli.
W sposobie tym, korzystnie, jako zasadę stosuje się wodorowęglan metalu alkalicznego. W sposobie tym, korzystnie, stosuje się zawierający łańcuch boczny taksan o wzorze (X) lub jego sól wytworzoną sposobem obejmującym etap kontaktowania zawierającego oksazolinowy łańcuch boczny taksanu o wzorze (III) lub jego soli
Rl <np
C(O)-O-T w którym R1, R3, R4 i T mają wyżej podane znaczenie, z wodnym roztworem kwasu zdolnego do otwarcia pierścienia grupy oksazolinowej tego taksanu o wzorze (III) lub jego soli, z wytworzeniem wspomnianego związku o wzorze (X) lub jego soli.
W sposobie tym, korzystnie, stosuje się oksazolinowy łańcuch boczny taksanu o wzorze (III) lub jego sól wytworzoną sposobem obejmującym etap kontaktowania oksazoliny o wzorze (II) lub jej soli
w którym R1, R3, R4 i T mają wyżej podane znaczenie, ztaksanem zawierającym grupę hydroksylową związaną bezpośrednio z jego C-13 lub jego solą, w obecności środka sprzęgającego, z wytworzeniem zawierającego łańcuch boczny taksami o wzorze (III) lub jego soli.
W sposobie tym, stosuje się oksazolinowy związek o wzorze (II) lub jego sól wytworzoną sposobem obejmującym etap przeprowadzania grupy -C(O)-R2 oksazoliny o wzorze (I) lub jej soli w grupę karboksylową·
186 176
w którym R1, R3 i R, mają wyżej podane znaczenie, a R2 oznacza CM-alkoksyl.
W sposobie tym, korzystnie, stosuje się oksazolinowy związek o wzorze (I) lub jego sól wy tworzoną sposobem obejmującym etap kontaktowania związku o wzorze (V) lub jego soli
w którym R1 R2, R3 i R, mają wyżej podane znaczenie, w obecności zasady, ze środkiem aktywującym zdolnym do zaktywowania grupy hydroksylowej w związku o wzorze (V) lub jego soli, co pozwala na zajście podstawienia wewnątrzcząsteczkowego i powstanie związku o wzorze (I) lub jego soli.
W sposobie tym, korzystnie, stosuje się oksazolinowy związek o wzorze (I) lub jego sól wytworzoną sposobem obejmującym etap kontaktowania związku o wzorze (V) lub jego soli
(V) w którym R1 R2, R3 i R, mają wyżej podane znaczenie, z kwasem zdolnym do spowodowania odwodnienia związku o wzorze (V) lub jego soli, z wytworzeniem związku o wzorze (I) lub jego soli.
W powyższym sposobie, korzystnie, stosuje się oksazolinowy związek o wzorze (I) lub jego sól, w którym R1 oznacza R1', a R1' oznacza fenyl lub C^-alkoksyl, wytworzoną sposobem obejmującym etap kontaktowania związku o wzorze (VII) lub jego soli
w którym R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze (VIII) lub jego solą
186 176 (VIII)
HN OE
V w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a E oznacza CM-alkil.
W sposobie tym, korzystnie stosuje się zawierający łańcuch boczny taksan o wzorze (X) wytworzony sposobem obejmującym etapy:
(a) wytwarzania związku oksazolinowego o wzorze (I) lub jego soli
w którym
R1, R’ i R4 mają wyżej podane znaczenie, a R2 oznacza C,.4-alkoksyl;
(b) przeprowadzania oksazoliny o wzorze (I) lub jej soli w oksazolinę o wzorze (II) lub jej sól
w którym
R1, R’ i R4 mają wyżej podane znaczenie;
(c) sprzęgania oksazoliny o wzorze (II) lub jej soli z taksanem zawierającym grupę hydroksylową związaną bezpośrednio z C-13 lub jego solą, w obecności środka sprzęgającego, z wytworzeniem taksanu zawierającego boczny łańcuch oksazolinowy o wzorze (III), lub jego sól
R1
w którym R1, R’, R4 i T mają wyżej podane znaczenie; i (d) kontaktowania zawierającego boczny łańcuch oksazolinowy taksanu o wzorze (III) lub jego soli z wodnym roztworem kwasu zdolnego do otwarcia pierścienia oksazolinowego
186 176 w związku o wzorze (III) lub jego soli, z wytworzeniem zawierającego łańcuch boczny taksanu o wzorze (X) lub jego soli.
Przedmiotem wynalazku jest także pochodna taksanu o wzorze (X) lub jej sól
O kwas · NH2 ii
O-T (X)
R O-C-R1
O w którym
Ri oznacza fenyl lub C^-alkil;
R’ i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, fenyl lub furyl;
a T oznacza ugrupowanie taksanu przyłączonego bezpośrednio poprzez C-13 tego ugrupowania.
Korzystny jest związek o wzorze (X), w którym R1 oznacza fenyl lub Cu-alkoksyl, R’ oznacza fenyl lub furyl, R* oznacza atom wodoru, a T oznacza ugrupowanie o wzorze
w którym
R8 oznacza grupę o wzorze CM-alkilo-C(O)O-;
R9oznacza hydroksyl, trietylosililoksyl, trimotylosililoksyl, dimotylosililoksyl;
R'1 oznacza C^-alkil, C2_4-alkezyl, C^^-cykloalkil lub fenyl;
R11 oznacza fenyl.
Korzystny jest związek o wzorze (X), w którym R1 oznacza fenyl lub t-butoksyl, R’ oznacza fenyl lub furyl, R8 oznacza acetoksyl, R9 oznacza hydroksyl lub triotylosililoksyl, a Rn oznacza fenyl.
Korzystny jest związek o wzorze (X), w którym RO oznacza C’.6-cykloalkil.
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze (X), w którym Ro oznacza cyklopropyl lub cyklobutyl.
Przedmiotem wynalazku jest także pochodna taksanu o wzorze (IV)
w którym
R1 oznacza fenyl lub C^-alkoksyl;
R’ i R* niezależnie oznaczają atom wodoru, fenyl lub furyl;
186 176 a T oznacza ugrupowanie o wzorze
w którym
R8 oznacza grupę o wzorze CM-alkiloC(O)O-;
R9 oznacza hydroksyl, trietylosililoksyl, trimstylosililoksyl, dimetylosililoksyl;
R10 oznacza C,.4-aikil, ^-,-ζ^ζυΙ, Cj^-cykloalkil lub fenyl;
R oznacza fenyl; przy czym R|C ma inne znaczenie niż metyl.
Korzystny jest związek o wcorce (IV), w którym R, oznacza fenyl lub t-butoksyl, R3 oznacza fenyl, 2- lub 3-furyl, R8 oznacza acetoksyl, R9 oznacza hydroksyl lub trietylosililoksyl, Ri oznacza cykloalkil wybrany z grupy obejmującej cyklopropyl, cyklobutyl i cyklopmtyl, a R11 oznacza fenyl.
Szczególnie korzystny jest związek o wcorce (IV), w którym Ri oznacza cyklopropyl lub cyklobutyl.
Przedmiotem wynalazku jest także pochodna taksanu o wzorze
w którym Rijest wybrany z grupy obejmującej cyklopropyl, cyklobutyl lub cyklapeztyi. Korzystna jest pochodna taksanu o powyższym wzorze, w którym Ri oznacza cyklopropyl.
Przedmiotem wynalazku jest także pochodna taksanu o wzorcs
w którym Rijest wybrany z grupy obejmującej cyklopropyl, cyklobutyl lub cyklopsztyl. Korzystna jest pochodna taksanu o powyższym wcoree, w którym Ri oznacza cyklopropyl. Przedmiotem wynalazku jest także prekursor pakiitzksslu o wzorze
186 176
Przedmiotem wynalazku jest także prekursor paklitakselu o wzorze
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania bakatyny o wzorze (XIV)
w którym
R20 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową lub atom wodoru, a R oznacza grupę o wzorze -C(O)RO, w którym R'° oznacza atom wodoru, C1.4-alkil, C2-,-alkenyl, Cj-jcykloalkil, fenyl, -OR1, a RO oznacza C1_4-alkil, który według wynalazku polega na tym, że (A) bakatynę III poddaje się reakcji z odpowiednim środkiem, użytym w nadmiarze, do zabezpieczania grup hydroksylowych przy C-7 i C-13, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od -30°C do temperatury pokojowej;
(B) produkt z (A) poddaje się reakcji z trimetylosilanem lub dimetylosilanem w obecności zasady typu III-rzędowej aminy w temperaturze od -30°C do temperatury pokojowej;
(C) produkt z (B) redukuje się drogą reakcji z Red-Al. lub glinowodorkiem litowym w temperaturzez od -30°C do. 0°C;
(D) produkt (C) poddaje się reakcji z chlorkiem acylu, bezwodnikiem kwasowym lub mieszanym bezwodnikiem, w obecności anionu metalu alkalicznego zasady typu II-rzędowej aminy w temperaturze od -30°C do temperatury pokojowej;
(E) odbezpiecza się produkt(D) drogą reakcji z fluorkiem pirydyniowym w acetonitrylu, a następnie z fluorkiem-tetrabutyloamoniowym lub fluorkiem cezowym w THF i, w razie potrzeby, przy C-7 znajduje się grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową;
(F) produkt (E) poddaje się reakcji z odpowiednim środkiem dla zabezpieczenia grupy hydroksylowej przy C-7.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania paklitakselu o wzorze (IV)
186 176
(IV) w którym
R1 oznacza fenyl lub C^-alkoksyl;
R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, fenyl lub furyl; a T oznacza ugrupowanie o wzorze
w którym
R8 oznacza grupę o wzorze CM-alkIlo-C(O)O-;
R9oznacza hydroksyl, trietylosililoksyl, trimetylosililoksyi lub dimetylosililoksyl;
R1 oznacza Cm-alkil, C2_4-alkenyi, C^-cykloalkil lub fenyl;
R'1 oznacza fenyl, przy czym R'0 ma inne znaczenie niż metyl, albo jego soli lub hydratów, znamienny tym, że
w którym R20 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a R oznacza grupę o wzorze -C(0)R'°, w którym
R'° ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z β-laktamem dla uzyskania podstawienia łańcuchem bocznym;
(B) następnie produkt z (A) odbezpiecza się w pozycjach C2' i C-7 cząsteczki. Przedmiotem wynalazku jest także pochodna bakatyny o wzorze (XII)
XII
186 176 w którym
X jest wybrany z grupy obejmującej trimetylosilan i dimetylosilan, a R' oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl.
Przedmiotem wynalazku jest także pochodna bakatyny o wzorze (XIII)
w którym
X jest wybrany z grupy obejmującej trimetylosilan i dimetylosilan, R' oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl, a R oznacza grupę o wzorze -C(O)R', w którym R' oznacza Cualkil, C-,.-alkenyl, C3.6-cykloalkil, fenyl lub -O-CM-alkil.
Przedmiotem wynalazku jest także pochodna bakatyny o wzorze (XIV)
w którym
R-θ oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą hydroksyl, a R oznacza grupę o wzorze -C(O)R' , w którym R' oznacza C^-alkil, C-^-alkenyl, C^-cykloalkil, fenyl lub O-C'4-alkil.
Niniejszy wynalazek jest bliżej opisany, następująco.
Określenia „alkil” i „alk” stosowane tu oddzielnie lub w odniesieniu do części innej grupy, oznaczają prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone grupy węglowodorowe, o '-4 atomach węgla w łańcuchu normalnym. Przykładowymi niepodstawionymi grupami tego typu są metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl i izobutyl.
Stosowane tu określenie „alkoksyl” oznacza wyżej opisane grupy alkilowe przyłączone poprzez odpowiednio wiązanie tlenowe (-O-). Stosowane tu określenie „alkoksykarbonyl” oznacza grupę alkoksylową przyłączoną poprzez grupę karbonylową. Stosowane tu określenie „alkilokarbonyl” oznacza grupę alkilową przyłączoną poprzez grupę karbonylową. Stosowane tu określenie „alkilokarbonyloksyl” oznacza grupę alkilową przyłączoną poprzez grupę karbonylową, która z kolei jest przyłączona poprzez wiązanie tlenowe.
Określenie „alkenyl” stosowane tu oddzielnie lub w odniesieniu do części innej grupy, oznacza prostołańcuchowe lub rozgałęzione grupy węglowodorowe zawierające w łańcuchu co najmniej jedno podwójne wiązanie węgiel-węgiel, zawierające 2-4 atomów węgla w łańcuchu normalnym. Przykładami niepodstawionych grup tego typu są etenyl, propenyl, izobutenyl i butenyl.
Stosowane tu określenie „cykloalkil”, oddzielnie lub w odniesieniu do części innej grupy, oznacza nasycony cykliczny węglowodorowy układ pierścieniowy, zawierający 3-6 atomów węgla w pierścieniu. Do przykładowych niepodstawionych grup tego typu należą cyklopropyl, cyklobutyl i cyklopentyl.
Określenia „atom chlorowca”, „chlorowiec” lub „chlorowco” stosowane tu oddzielnie lub w odniesieniu do części innej grupy, oznaczają atom chloru, bromu, fluoru lub jodu..
186 176
Określenie „ugrupowanie taksanu” oznacza tu ugrupowania zawierające strukturę rdzeniową:
która to struktura rdzeniowa może być podstawiona i która może zawierać etylenowe nienasycenie w swym układzie pierścieniowym.
Stosowane tu określenie „taksan” oznacza związki zawierające wyżej opisane ugrupowanie taksanu.
Stosowane tu określenia „grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową (lub hydroksyl)” oznacza dowolną grupę zdolną do zabezpieczenia wolnej grupy hydroksylowej, którą po reakcji, dla potrzeb której się ją stosuje można usunąć bez zniszczenia reszty cząsteczki. Takie grupy i sposoby ich syntezy można znaleźć w „Protective Groups in Organie Synthesis”. T.W. Greene, John Wiley and Sons, 1991 lub w podręczniku Fieserów. Do przykładowych grup zabezpieczających hydroksyl należą metoksymetyl, 1-etoksyetyl, 1-metoksy-1-metyloetyl, benzyloksymetyl, (P-trimetylosililoetoksyjmetyl, tetrahydropiranyl, 2,2,2,-trichloroetoksykarbonyl, t-butylo(difenylo)silil, trialkilosilil, trichlorometoksykarbonyl i 2,2,2-trichloroetoksymetyl.
Określenie „sól” obejmuje kwasowe i/lub zasadowe sole utworzone przez nieorganiczne i/lub organiczne kwasy I zasady. Przykładowymi solami kwasowymi są sole utworzone z kwasami mineralnymi, takimi jak HCl, H2SO4 lub HNO’, względnie z kwasami karboksylowymi, takimi jak kwas trifluorooctowy lub kwas octowy. Przykładami zasadowych soli są sole powstałe z aminami, takimi jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina lub pirydyna, względnie z aminokwasami, takimi jak arginina lub guanidyna. Sole grup hydroksylowych, takie jak alkoholany metali (np. metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych) są tu również uważane za „sole”. Alkoholany metali można wytworzyć np. kontaktując grupę hydroksylową ze środkiem metalującym.
O ile nie wskazano inaczej, wzmianki o związku stosowanym w sposobach według wynalazku lub wytworzonym sposobami według wynalazku obejmują także jego sole.
Niniejszy wynalazek dostarcza nowych sposobów wytwarzania związków oksazolinowych o wzorze I i ich soli, a w szczególności odwadniania, podstawienia i wymiany opisanych poniżej.
Niniejszy wynalazek dostarcza także nowych związków oksazolinowych o wzorze I i ich soli, w tym wszelkich ich stereoizomerów, zasadniczo wolnych od innych stereoizomerów lub w postaci mieszanin z innym wybranym stereoizomerem lub wszystkimi innymi stereoizomerami.
Korzystne są niżej opisane oksazoliny o wzorze Ia i ich sole, a zwłaszcza związki o wzorze IA zawierające niżej wymienione podstawniki w części dotyczącej korzystnych związków.
Związki oksazolinowe o wzorze I lub ich sole można wytworzyć sposobem polegającym na odwodnieniu, obejmującym etap kontaktowania związku o wzorze V lub jego soli:
OH (V)
186 176 w którym R1 R2, R’ i R4 mają wyżej podane znaczenie, z kwasem zdolnym do spowodowania odwodnienia związku o wzorze V lub jego soli z wytworzeniem związku o wzorze I lub jego soli.
Związki wyjściowe o wzorze V i ich sole można wytworzyć takimi sposobami jak opisane w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr seryjny 07/975453 złożonym 12 listopada 1992 r. (Patel i in.); Ojima i in., J. Org. Chem., 56, 1681 - 1683 (1991); Georg i in., Tetrahedron Lett., 32, 3151 - 3154 (1991); Denis i in., J. Org. Chem., 51, 46 - 50 (1986); Corey i in., Tetrahedron Lett., 32, 2875 - 2860 (1991); Deng i in., J. Org, Chem., 57, 4320 - 4323 (1992); Ojima i. in., Tetrahedron, 48, 6985 - 7012 (1992); Commercon i in. Tett. Lett., 33, 5185 - 5188 (1992); Denis i in., J. Org.. Chem., 56 (24), 6939 - 6942 (1001) (np. prowadząc następnie estryfikację i działając kwasem) i Denis i in., J Org. Chem., 55, 1957 1959 (1990), przy czym wszystkie te pozycje przytoczono tu jako odnośniki literaturowe.
W sposobie polegającym na odwadnianiu według niniejszego wynalazku można stosować dowolny kwas zdolny do spowodowania odwodnienia. Przykładowymi kwasami są kwasy sulfonowe, takie jak sól pirydyniowa kwasu p-toluenosulfonowego, kwas p-toluenosulfonowy, kwas kamforosulfonowy i kwas metanosulfonowy, kwasy karboksylowe, takie jak kwas trifluorooctowy lub kwas octowy, względnie kwasy mineralne, takie jak HCl, H2SO4 lub HNO’. Stosunek molowy kwas:związek o wzorze V wynosi korzystnie od około 1:100 do około 1:1.
Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 200°C, pod ciśnieniem 01 · 102 - 5,05 · 102kP.
Reakcję korzystnie prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak argon.
Korzystnie stosuje się rozpuszczalniki będące obojętnymi rozpuszczalnikami organicznymi, takie jak toluen, tetrahydrofuran, acetonitryl, benzen lub ksylen. Korzystnie stosuje się taką ilość rozpuszczalnika, by stężenie wyjściowego związku o wzorze V wynosiło około 2,5 % wagowych w przeliczeniu na łączną wagę rozpuszczalnika i związku o wzorze V.
Stosuje się tu następującą numerację w pierścieniu oksazolinowym związków o wzorze I:
Dzięki atomom węgla w pozycjach 4 i 5 związki oksazolinowe o wzorze I mogą istnieć w postaci czterech następujących stereoizomerów Ia, Ib, Ic i Id:
R1
Ν' θ (la)
C(O)-R2
RJ
R
/ O (
< C(O)-R (Ib)
186 176
Związki o wzorze V mogą także istnieć w postaci czterech stereoizomerów ze względu na atomy węgla w odpowiednich pozycjach. Tymi stereoizomerami są następujące związki Va, Vb, Vc i Vd:
(Va)
(Vb)
(Vc)
(Vd)
186 176
Żądany stereoizomer związku o wzorze I można wytworzyć np. sposobem polegającym na odwodnieniu dzięki zastosowaniu odpowiedniego stereoizomeru związku wyjściowego o wzorze V. Tak wiec dzięki zastosowaniu związku o wzorze Va otrzyma się związek Ia, dzięki zastosowaniu związku o wzorze Vb otrzyma się związek Ib, dzięki zastosowaniu związku o wzorze Vc otrzyma się związek Ic, a dzięki zastosowaniu związku o wzorze Vd otrzyma się związek Id. W sposobie polegającym na odwodnieniu korzystnie stosuje się pojedynczy stereoizomer związku wyjściowego o wzorze V, jakkolwiek można też stosować mieszaniny stereoizomerów. Szczególnie korzystne jest stosowanie związku Va do wytwarzania związku Ia, zwłaszcza do wytwarzania związku Ia zawierającego podstawniki podane w części dotyczącej korzystnych związków.
Związki oksazolinowe o wzorze I i ich sole można także otrzymać sposobem polegającym na podstawieniu, obejmującym etap kontaktowania związku o wzorze V lub jego soli, w obecności zasady, ze środkiem aktywującym zdolnym do zaktywowania grupy hydroksylowej w związku o wzorze V lub jego soli, co pozwala na zajście podstawienia wewnątrzcząsteczkowego i powstanie związku o wzorze I lub jego soli.
Jako środek aktywujący w sposobie polegającym na podstawieniu według niniejszego wynalazku można stosować dowolny związek zdolny do zaktywowania grupy hydroksylowej w związku o wzorze V i spowodowanie zajścia podstawienia wewnątrzcząsteczkowego. Do przykładowych środków aktywujących należą halogenki sulfonylu, takie jak halogenki alkilosulfonylu (np. chlorek metylosulfonylu) lub halogenki arylosulfonylu (np. chlorek benzenosulfonylu lub chlorek p-toluenosulfonylu), tlenochlorek fosforu (POCL3), pentachlorek fosforu (PCl5) lub chlorek tionylu (SOCl3). Stosunek molowy środka aktywującego do związku o wzorze V korzystnie wynosi od około 1:1 do około 2:1.
W wyniku zaktywowania grupy hydroksylowej w związku o wzorze V lub jego soli można wytworzyć nowy związek pośredni o wzorze VI lub jego sól:
w którym R1 R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę odszczepiającą się, taka jak alkilosulfonyloksyl (np. metylosulfonyloksyl), arylosulfonyloksyl (np. benzenosulfonyloksyl lub p-toluenosulfonyloksyl), atom chloru lub grupa oksy zawierająca fosfor (PO2- lub PO-). Niniejszy wynalazek dostarcza wyżej wspomnianych nowych związków o wzorze VI i ich soli, w tym wszelkich ich stereoizomerów, albo zasadniczo wolnych od innych stereoizomerów, względnie w mieszaninie z wybranym stereoizomerem lub wszystkimi innymi stereoizomerami.
Do nadających się do użycia zasad należą zasady organiczne, takie jak aminy (np. pirydyna, trietyloamina, diizopropyloetyloamina, lutydyna lub l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en) lub heksametylodisilazyd litowy względnie zasady nieorganiczne, takie jak węglany metali alkalicznych (np. węglan potasowy). Stosunek molowy zasada:związek o wzorze V wynosi korzystnie powyżej około 2:1.
Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od około -20°C do około 100°C, a zwłaszcza w 0°C, pod ciśnieniem 1,01 · 102 kPa. Reakcje korzystnie prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak argon.
Korzystnie stosuje się rozpuszczalniki będące obojętnymi rozpuszczalnikami organicznymi, takie jak chloroform, chlorek metylenu, toluen, tetrahydrofuran, acetonitryl lub, najkorzystniej, zasadowe rozpuszczalniki organiczne zdolne do działania zarówno jako rozpuszczalnik, jak i jako zasada stosowana w omawianym sposobie, takie jak pirydyna, trietyloamina lub lutydyna. Korzystnie stosuje się taką ilość rozpuszczalnika, by stężenie wyjściowego
186 176 związku o wzorze V wynosiło około i0% wagowych w przelizcsziu na łączną wagę rozpuszczalnika i związku o wcorcs V.
Żądany stereoicomer związku o wzorcs I można wytworzyć np. sposobem polegającym na podstawieniu dzięki zastosowaniu odpowiedniego stereoicomeru związku wyjściowego o wzorze V. Tak więc dzięki zastosowaniu związku o wcorcs Va otrzyma się związek Ic, dzięki zastosowaniu związku o wcarce Vb otrzyma się związek Ib, dzięki zastosowaniu związku o wzorze Vc otrzyma się związek la, a dzięki zastosowaniu związku o wzorze Vd otrzyma się związek Id. W sposobie polegającym na podstawieniu korzystnie stosuje się pojedynczy stereaizomer związku wyjściowego o wcarze V, jakkolwiek można też stosować mieszaniny stsreoizomsrów. Szczególnie korzystne jest stosowanie związku Vc do wytwarczzia związku Ia, zwłaszcza do wytwarzania związku Ia cawierajązsgo podstawniki podane w części dotyczącej korzystnych związków.
Związki aksazolinows o wcorce I, w którym Ri oznacza niżej zdefiniowany Ri lub ich sole można także wytworzyć sposobem polegającym na wymizzie, obejmującym etap kontaktowania związku o następującym wcorce VII lub jego soli:
w którym R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o następującym wzorze VIII lub jego solą:
HN
(vm) gdzie Ri oznacza fenyl i E oznacza Ci^alkil.
Gdy oba związki wyjściowe VII i VIII stosuje się jednocześnie w postaci soli z kwasami przy grupach NH2 i HN, można użyć zasady typu aminy, takiej jak amoniak lub zasada typu aminy arganizcnej dla utworcszia wolnej grupy odpowiednio NH2 i/lub NH, co pocwala na efektywny przebieg reakcji. Można tu zastosować dowolną zasadę aminową zdolną do utworzenia wolnej grupy NH2 i/lub HN. Korzystne są III-rzędowe aminy, takie jak Metyloamina, diicopropyloetyloamizα, lutydyna, pirydyna lub 1,8-diacabizyklo[5.4.0]uzdsc-7-sn. Stosunek molowy zasada: związek o wzorze VII wynosi korzystnie od około i:i do około i0:i.
Związki wyjściowe o wcorzs VII i ich sole można wytworzyć takimi sposobami jak opisane w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych. Ameryki nr seryjny 07/975453 złożonym i2 listopada i992 r. (Patel i in.); Commercon i in. Tetrahedron Lett., 33, 5i85 5i88 (i992); Corey i in., Tetrahedron Lett., 32, 2875 - 2860 (i99i) i Ojima i in., Tetrahedron, 48, 6985 - 70i2 (i992), przy czym wszystkie te pozycje przytoczono tu jako odnośniki literaturowe. Wyjściowe związki o wzorze VlIl i ich sole można wytworzyć sposobami takimi jak te opisane w Kimball i in., Org,, Synth. Coli, Vol. II, str. 284 (i943). Jako związki wyjściowe korzystnie stosuje się kwasowe sole związków o wzorcs VIII, np. sole utworzone z kwasami karboksylowymi, sulfonowymi lub mineralnymi, gdyż takie związki są stosunkowo trwałe i łatwo się jest nimi posługiwać. Wyżej wspomniane sole można zobojętniać kontaktując je z zasadą stosowaną w wyżej omówiony sposób. Stosunek molowy związku o wzorze VIIi do związku o wzorze VII korzystnie wynosi od około i:i do około 2:i.
Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około i00°C, pod ciśnieniem i,0i · KEkPa.
Reakcję korzystnie prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak argon lub azot.
186 176
Korzystnie stosuje się rozpuszczalniki będące obojętnymi rozpuszczalnikami organicznymi, takie jak toluen, tetrahydrofuran, dichlorometan, 0,2-dichloroetaz lub chloroform. Korzystnie stosuje się taką ilość rozpuszczalnika, by stężenie wyjściowego związku o wzorze Vll wynosiło około 6% wagowych w przeliczeniu na łączną wagę rozpuszczalnika związku o wzorze VII.
Związki o wzorze VII, podobnie jak związki o wzorze V, mogą istnieć w postaci czterech stereoizomerów ze względu na atomy węgla w odpowiednich pozycjach. Tymi stereoizomerami są następujące związki VIIa, VIIb, VIIc i VIId:
(VHa)
(VI Ib)
(VHc)
(VUd)
Żądany sterooizomer związku o wzorze I można wytworzyć np. sposobem polegającym na wymianie dzięki zastosowaniu odpowiedniego stereoizomeru związku wyjściowego o wzorze VII. Tak więc dzięki zastosowaniu związku o wzorze VIIa otrzyma się związek Ia, dzięki zastosowaniu związku o wzorze VIIb otrzyma się związek Id, dzięki zastosowaniu związku o wzorze VIIc otrzyma się związek Ic, a dzięki zastosowaniu związku o wzorze Vd otrzyma się związek Ib. W sposobie polegającym na odwodnieniu korzystnie stosuje się pojedynczy stereoizomer związku wyjściowego o wzorze VII, jakkolwiek można też stosować mieszaniny storeoizomorów. Szczególnie korzystne jest stosowanie związku VIIa do wytwarzania związku Ia, zwłaszcza do wytwarzania związku Ia zawierającego podstawniki podane w części dotyczącej korzystnych związków.
186 176
Związki oksazolinowe o wzorze II i ich sole można wytworzyć ze związków oksazolinowych o wzorze I i ich soli drogą przemiany grupy -C(O)-R2 w grupę -C(O)-0H.
Można stosować dowolny środek zdolny do spowodowania tej przemiany. Przykładowo gdy R2 oznacza alkoksyl, taki jak metoksyl lub etoksyl, związek o wzorze I lub jego sól można dealkilować z wytworzeniem związku o wzorze II z użyciem odpowiedniego środka nukleofilowego, takiego jak sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych i metanotiolu. Alternatywnie można zastosować uwodornienie, np. w celu przeprowadzenia takich grup jak benzyloksykarbonyl w karbonyl, z użyciem środka uwodorniającego, np. wodoru, i katalizatora uwodorniania, takiego jak pallad.
Korzystnie przemianę grupy -C(O)-R2 w karboksyl prowadzi się drogą hydrolizy. Jako środek hydrolizujący można tu zastosować dowolny środek zdolny do spowodowania hydrolizy. Do przykładowych środków hydrolizujących należą wodne roztwory zasad, takich jak wodorotlenki (np. wodorotlenki metali, takie jak wodorotlenek barowy, lub, korzystnie, wodorotlenki metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodowy lub potasowy). Stosunek molowy zasada:związek o wzorze I korzystnie wynosi od około 1:1 do około 3:1. Stosunek molowy woda:związek o wzorze I korzystnie wynosi od około 1:1 do około 100:1.
Reakcje korzystnie prowadzi się w temperaturze od około -20°C do około 100°C, pod ciśnieniem 1,01-10 2 kPa.
Rozpuszczalniki można dobrać spośród cieczy nieorganicznych i organicznych, takich jak woda, alkohole, toluen, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitryl lub dimetyloformamid, względnie ich mieszaniny. Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje się mieszaninę wody i cieczy organicznej, takiej jak tetrahydrofuran. Korzystnie stosuje się taką ilość rozpuszczalnika, by stężenie wyjściowego związku o wzorze I wynosiło około 7% wagowych w przeliczeniu na łączną wagę rozpuszczalnika i związku o wzorze I.
Niniejszy wynalazek dostarcza także nowych związków o wzorze II i ich soli, w tym wszelkich ich stereoizomerów, zasadniczo wolnych od innych stereoizomerów lub w postaci mieszanin z innym wybranym stereoizomerem lub wszystkimi innymi stereoizomerami. Tak jak oksazoliny o wzorze I, oksazoliny o wzorze II mogą istnieć w postaci czterech stereoizomerów ze względu na atomy węgla w pozycjach 4 i 5. Tymi stereoizomerami są następujące związki IIa, IIb, IIc i IId:
R1 n-K^o ση>) RS—/
X c(O)-OH
186 176
(Dc)
Oksazoliny o wzorze II i ich sole są korzystne, a zwłaszcza związki o wzorze IIa zawierające podstawniki podane w części dotyczącej korzystnych związków.
W sposobie według niniejszego wynalazku stereokonfigurację wyjściowego związku o wzorze I lub jego soli można zachować i/lub odwrócić. Tak wiec przykładowo w wyniku hydrolizy związku o wzorze I zawierającego podstawniki w pozycjach 4 i 5 w położeniu cis względem siebie można otrzymać związek o wzorze II o odpowiadającej konfiguracji cis, związek o wzorze II okonfiguracj i trans , wkutym podstawnik karboksylowy wpozycji 5 został odwrócony w stosunku do związku wyjściowego, względnie mieszaninę wyżej wspomnianych związków cis i trans. W wyniku użycia w procesie hydrolizy zasad, które deprotonnjąatom węgla poprzez który związana jest grupa -C(O)-R2, a następnie ponownie protonują ten atom po przeciwnej stronie płaszczyzny pierścienia, następuje inwersja stereckonfiguaacji. Do przykładowych takich zasad należą te opisane powyżej oraz węglany metali alkalicznych, takie jak węglan potasowy, zasady typu amin, względnie alkoholany metali, takich jak metale ziem alkalicznych lub metale ziem alkalicznych, przy czym te ostatnie można wytwarzać przed ich dodaniem lub in situ (np. przez dodanie środka metalującego, takiego jak n-butylolit, wraz z alkanolem, takim jak etanol).
Gdy w wyżej opisanym sposobie według niniejszego wynalazku następuje inwersja stereokonniguaaaCi, związek o wzorze I o odwróconej stereokonfiguraaCi względem związku wyjściowego o wzorze I może powstać jako związek pośredni (np. przez epimenyzację). Tak więc np. gdy wyjściowy związek o wzorze I ma podstawniki w pozycjach 4 i 5 w położeniu cis względem siebie, w reakcji hydrolizy jako związek pośredni może powstać związek trans o wzorze I, w którym podstawnik -C(O)-Rł jest odwrócony w stosunku do związku wyjściowego.
Taksan z łańcuchem bocznym o wzorze III lub jego sól można wytworzyć sposobem obejmującym etap kontaktowania oksazolinowego związku o wzorze II lub jego soli z taksanem zawierającym grupę hydroksylową związaną bezpośrednio z jego C-13 lub jego solą, w obecności środka sprzęgającego. Korzystnie w sposobie według wynalazku stosuje się oksaz^iny o wzorze IIa lub ich sole, a zwłaszcza związki o wzorze IIa zawierające podstawniki podane w części dotyczącej korzystnych związków.
Taksany są związkami zawierającymi strukturę rdzeniową:
186 176 która to struktura rdzeniowa może być podstawiona i może zawierać etylenowe nienasycenie w swym układzie pierścieniowym, jak to opisano powyżej. W sposobie według wynalazku można stosować dowolny taksan zawierający grupę hydroksylową związaną bezpośrednio z jego CU3 lub jego sól (np. sól typu alkoholami metalu przy CU3). Wyjściowym związkiem taksanowym stosowanym w sposobie według niniejszego wynalazku może być taki związek jak związki opisane w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr 40097', przytoczonej tu jako odnośnik literaturowy, względnie związek zawierający ugrupowanie taksanu opisany i otrzymany sposobami opisanymi lub analogicznymi do opisanych w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr seryjny 07/90726' złożonym '-lipca '992 r. (Chen i in.) lub w zgłoszeniu patentowym Stanów. Zjednoczonych Ameryki nr seryjny 07/98''5' złożonym 24 listopada '992 r. (Ueda i in.), przy czym oba te zgłoszenia przytacza się tu jako odnośniki literaturowe. Przykłady takich taksanów obejmują związki o następującym wzorze IX:
w którym R8 oznacza grupę o wzorze CM-alkilo-C(O)O-;
R9 oznacza hydroksyl, trietylosililoksyl, trimetylosililoksyl lub dimetylosililoksyl;
R' oznacza C'4-alkil, C^-alkenyl, C’.6-cykloalkil lub fenyl;
R1' oznacza fenyl,
W sposobie według niniejszego wynalazku w sprzęganiu można stosować wszelkie stereokonfiguracje nie wyszczególnionych centrów chiralnych związku o wzorze IX. Korzystne jest stosowanie pojedynczego stereoizomeru, jednak można także stosować mieszaniny. Jako związki wyjściowe o wzorze IX korzystnie stosuje się 7-trialkilosililowe bakatyny III, a najkorzystniej 7-trimetylosililobakatynę III lub 7-trietylosililobakalynę III.
Inną grupę związków będących korzystnymi związkami wyjściowymi o wzorze IX są związki, w których R8 oznacza 9 0C(0)CH3; R9 oznacza hydroksyl lub grupę zabezpieczającą hydroksyl, np. O-trimetylosilil lub O-trietylosilil; R' ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem metylu, a R oznacza fenyl. Te ostatnie związki są uważane za nowe, podobnie jak podane poniżej sposoby ich wytwarzania. Szczególnie korzystnymi powyższymi związkami są te, w których R' oznacza cykloalkil.
Powyższe związki wytwarza się według następującego ogólnego schematu
186 176
r!4 oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl gdzie R^4 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza trimetylosilan lub dimetylosilan
Ψ
Etap H
gdzie T&fiO oznacza atom wodoru, względnie R44 i R mają wyżej podane znaczenie gdzie R oznacza C(O)R10, a R44 i X mają wyżej podane znaczenie
Etap F
Bakatyna III
RM oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl gdzie R1 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza trimetylosilan lub dimetylosilan
Etap H
Etap I gdzie R2n oznacza atom wodoru, względnie RM i R mają wyżej podane znaczenie gdzie R oznacza C(O)R10, a Ru i X mają wyżej podane znaczenie Etap F.
Bakatynę III zabezpiecza się przy C-7 i C-13 drogą reakcji z odpowiednim środkiem, takim jak chlorowcotrialkilosilan, np. chlorowcotrimetylosilan lub chlorowcotrietylosilan, chloromrówczan 2,2,2-trichloroetylu lub karbobenzyloksyl. Można stosować dowolny obojętny rozpuszczalnik organiczny rozpuszczający bakatynę III, taki jak THF, DMF, MeCl’ i dioksan. Reakcję prowadzi się w obecności zasady typu III-rzędowej aminy, takiej jak pirydyna lub imidazol. Temperatura reakcji może się zmieniać od -30°C do temperatury pokojowej, przy czym podstawienie przy C-7 korzystnie realizuje się w temperaturze od -30°C do 0°C. a podstawienie przy C-13 w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej. Stężenie re46
186 176 agenta wprowadzającego grupę zabezpieczającą odpowiada korzystnie molowemu nadmiarowi (1-10) aby uzyskać podstawienie zarówno przy C-7, jak i przy C-13.
Etap G
Pośredni związek XI zabezpiecza się następnie przy hydroksylu w C-1 drogą reakcji z trimetylosilanem lub, korzystnie, z dimetylosilazem, np. zhlorotrimetylosilazem lub, korzystnie, zhlorodimotylosilazom, w np. DMF, THF, dioksanie lub różnych eterach. Tak jak w etapie F, reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady typu III-rzędowej aminy, takiej jak imidazol lub pirydyna. Temperatura reakcji może się zmieniać od -30°C do temperatury pokojowej, przy czym korzystnie stosuje się 0°C.
Etap H (A) Pośredni związek XII redukuje się następnie do hydroksylu przy C-'4 drogą reakcji z odpowiednim środkiem redukującym, takim jak Red-A1 lub glizowodorek litowy. Na ogół środek redukujący jest obecny w molowym nadmiarze (1-5 równoważników). Rozpuszczalnikiem w reakcji mogą być THF, dioksan lub różne odpowiednie etery, a temperatura reakcji może wynosić od -30°C do 0°C, przy czym korzystnie wynosi ona około 0°C.
(B) Pośredni związek XIII z (A), w którym przy C-4 znajduje się hydroksyl, przeprowadza się w związek zawierający odpowiedni podstawnik przy C-4 drogą reakcji z odpowiednim chlorkiem acylu, bezwodnikiem kwasowym lub mieszanym bezwodnikiem, np. chlorkiem akryloilu, chlorkiem benzoilu, chlorkiem zykloalkilokarbonylu, zhloromrówc)anem alkilu, w obecności anionu metalu alkalicznego (Li, Na lub K) zasady typu II-rzędowej aminy. Do rozpuszczalników reakcji należą THF, dioksan, itd. Temperatura może wynosić od -30°C do temperatury pokojowej, a korzystnie wynosi ona około 0°C.
Etap I (A) Związek pośredni XIII z etapu H (B) odbezpiecza się następnie drogą reakcji z fluorkiem pirydyniowym (wodny roztwór fluorowodoru w pirydynie) w acetonitrylu, a potem prowadzi się reakcję z fluorkiem tetrabutylozmoniowym w THF lub fluorkiem cezowym w THF. Następnie mieszaninę rozcieńcza się alkoholem, przemywa słabym kwasem organicznym lub nieorganicznym i wyodrębnia się produkt.
(B) Następnie do XIV można wprowadzić grupę zabezpieczającą hydroksyl przy C-7 jak w etapie F, stosując parametry reakcji sprzyjające podstawieniu przy C-7, jak powyżej.
Następnie w pozycję C-13 można wprowadzić odpowiedni łańcuch boczny postępując zgodnie z nowym ujawnionym tu sposobem lub, alternatywnie, stosując procedurę Holtona ujawnioną w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5227400, 5175315 i 5229526, przytaczanych tu jako odnośniki literaturowe.
Tak więc nowymi, końcowymi produktami według niniejszego wynalazku są związki o wzorze
w którym
R1 oznacza fenyl lub C1.6-alkoksyl;
R’ i R* niezależnie oznaczają atom wodoru, fenyl lub furyl; T zaś oznacza ugrupowanie o wzorze
186 176
(IX)' gdzie R8 oznacza grupę o wzorze CM-alkiloC(O)O-;
R9 oznacza hydroksyl, trietylosililoksyl, trimetylosililoksyl lub dimetylosililoksyl;
R' oznacza C'--alkil, C2-4-alkenyl, C3_6-cykloalkil lub fenyl;
R oznacza fenyl, przy czym R 1 “ma inne znaczenie niż metyl, lub ich sole albo hydraty.
Wśród nowych związków o wzorze IV szczególnie korzystne są te związki, w których R' oznacza C^^-cykloalkil. Najkorzystniejsze wśród nowych związków o wzorze IV szczególnie korzystne są te związki, w których R' oznacza C’.6-cykloalkil, R' oznacza fenyl, lub C'.6-alkoksyl, korzystnie t-butoksyl; R 3 oznacza fenyl, 2- lub 3-furanyl; R4oznacza atom wodoru; R8 korzystnie oznacza CM-alkilokarbonyloksyl, np. acetoksyl; R9 oznacza hydroksyl, a R oznacza fenyl.
W sposobie według niniejszego wynalazku jako środek sprzęgający można zastosować dowolny związek zdolny do spowodowania estryfikacji grupy hydroksylowej przy C-'3 lub jej soli w wyjściowym taksanie grupą karboksylową oksazoliny o wzorze II lub jej soli. Przykładowymi środkami sprzęgającymi są związki tworzące zaktywowany ester oksazoliny (np. '-hydroksybenzotriazol lub N-hydroksysukcynimid) albo bezwodnik (np. chlorek kwasowy, taki jak chlorek piwaloilu lub chlorek bis(2-okso-3-oksazolidynylo)fosfonowy) po zetknięciu się 2 oksazohnąo wzorze II, a zwłaszcza środki sprzęgające stanowiące takie związki jak karbodiimid (np. dicykloheksylokarbodiimid (DCC), ',3-^i^Iii:zopropylokarbodiimid (DIC) lub chlorowodorek '-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu), bis(chlorek 2-okso-3-oksazolidynylo)fosfmowy), karbonylodiimidazol (CDI), chlorek piwaloilu lub chlorek 2,4,6trichlorobenzoilu, przy czym wyżej wspomniane związki stosuje się korzystnie wraz z takim związkiem jak '-hydroksybenzotriazol (HOBt) lub N-hydroksysukcynimid (HO-Su), lub amina, taka jak trietyloamina, pirydyna lub pirydyna podstawiona w pozycji 4 grupą N(R)(R) gdzie R' i R' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkenyl i heterocyklil (co daje taki związek jak 4-dimetyloaminopirydyna (DMAP)), względnie R' i R' razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą heterocyklil (co daje taki związek jak 4-morfolinopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna). Stosunek molowy środek sprzęgający: wyjściowy taksan wynosi korzystnie od około do około 2:'. Stosunek molowy oksazoliny o wzorze II do wyjściowego taksanu wynosi korzystnie od około 'J do około 2:'.
Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od 2 około 0°C do około '40°C, pod ciśnieniem 'Ol- K)2kPa.
Reakcję korzystnie prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak argon.
Korzystnie stosuje się rozpuszczalniki będące obojętnymi cieczami organicznymi, takimi jak toluen, acetonitryl, ',2-dichloroetan, chloroform, tetrahydrofuran, pirydyna, chlorek metylenu lub dimetyloformamid. Korzystnie stosuje się taką ilość rozpuszczalnika, by stężenie wyjściowego taksanu wynosiło około 20% wagowych w przeliczeniu na łączną wagę rozpuszczalnika i związku taksanowego.
Stereokonfigurację podstawników w pozycjach 4 i 5 wyjściowej oksazoliny można zatrzymać i/lub odwrócić, np. możliwa jest epimeryzacja z cis do trans, gdy podstawnik w pozycji 5 ulega inwersji w stosunku do materiały wyjściowego.
186 176
Niniejszy wynalazek dostarcza także nowych zawierających oksazolinowy łańcuch boczny taksanów o wzorze III i ich soli, w tym wszelkich ich stereoizomerów, zasadniczo wolnych od innych stereoizomerów lub w postaci mieszanin z innym wybranym stereoizomerem lub wszystkimi innymi stereoizomerami.
Zawierający boczny łańcuch taksan o wzorze X lub jego sól można wytworzyć z zawierającego oksazolinowy łańcuch boczny taksanu o wzorze III lub jego soli sposobem obejmującym etap kontaktowania taksanu o wzorze III lub jego soli z wodnym roztworem kwasu zdolnego do otwarcia pierściania grupy oksazolinowej związanej poprzez C-13 ugrupowania taksanowego tego związku taksanowego z wytworzeniem wspomnianego związku o wzorze X lub jego soli.
W sposobie według niniejszego wynalazku można zastosować wodny roztwór dowolnego kwasu zdolnego do wywołania wyżej wspomnianego otwarcia pierścienia.
Przykładami otwierających pierścienie kwasów są kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy lub kwas trifluorooctowy, lub, korzystnie, kwasy mineralne, takie jak kwas solny, kwas fłuoroowodorowy lub kwas siarkowy, w wodzie. Stosunek molowy otwierającego pierścień kwasu do związku o wzorze III wynosi korzystnie od około 1:1 do około 10:1. Stosunek molowy wody do związku o wzorze III wynosi korzystnie od około 1:1 do około 100:1.
Reakcje otwierania pierścienia korzystnie prowadzi się w temperaturze od około -20°C do około 40°C, pod ciśnieniem 1,01 · 102 kPa. Reakcję korzystnie prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak azot, argon lub powietrze.
Korzystnie stosuje się rozpuszczalniki będące obojętnymi cieczami organicznymi, same lub w mieszaninie z wodą, takie jak tetrahydrofuran, alkohole (korzystnie niższe alkanole, takie jak metanol), dioksan, toluen, acetonitryl lub ich mieszaniny. Korzystnie stosuje się taką ilość rozpuszczalnika, by stężenie wyjściowego związku o wzorze III wynosiło około 5% wagowych w przeliczeniu na łączną wagę rozpuszczalnika i związku o wzorze III.
Korzystną postać niniejszego wynalazku stanowi ponadto etap odbezpieczania jednej lub większej liczby grup, zwłaszcza w celu uzyskania wolnych grup hydroksylowych w ugrupowaniu taksanu dla otrzymania związków o wzorze X. Odszczepianie grup zabezpieczających można prowadzić np. przed, po lub równocześnie z wyżej wspomnianym otwieraniem pierścienia, stosując środek odbezpieczający. Jako środek odbezpieczający można stosować dowolny związek zdolny do usuwania grup zabezpieczających. Przykładowo do usuwania sililiowych grup zabezpieczających można stosować kwasy, takie jak kwas fluorowodorowy lub wodne roztwory kwasów protonowych lub fluorki tetraalkiloamoniowe, takie jak fluorek tetra-n-butyloamoniowy, zabezpieczające grupy benzylowe można usuwać drogą uwodornienia, zabezpieczające grupy trichloroetoksykarbonylowe można usuwać przez kontakt, z cynkiem, a zabezpieczające grupy acetalowe lub ketalowe można usuwać z użyciem kwasów protonowych lub kwasów Lewisa.
Korzystna postać niniejszego wynalazku obejmuje równoczesne otwieranie pierścienia i odbezpieczanie jednej lub większej llczby grup hydroksylowych w pierścieniowym układzie taksanu, zwłaszcza przy C-7. Szczególnie korzystna postać obejmuje równoczesne otwieranie pierścienia i odbezpieczanie z użyciem kwasu (np. kwasu mineralnego, takiego jak kwas solny) zdolnego do spowodowania obu reakcji. Tak więc przykładowo zastosowanie kwasu w warunkach opisanych powyżej w odniesieniu do otwierania pierścienia może umożliwić jedoczesne otwarcie pierścienia i usunięcie odszczepialnych kwasem grup zabezpieczających grupę hydroksylową przy C-7, takich jak trialkilosilil(np. trimetylosilil lub trietylosilil).
Niniejszy wynalazek dostarcza także nowych związków pośrednich o wzorze X i ich soli powstających podczas otwierania pierścienia i, ewentualnie, odszczepiania, w tym wszelkich ich stereoizomerów, zasadniczo wolnych od innych stereoizomerów lub w postaci mieszanin z innym wybranym stereoizomerem lub wszystkimi innymi stereoizomerami.
W wyniku działania zasadą na związek o wzorze X lub jego sól otrzymuje się związek o wzorze IV lub jego sól. W sposobie według niniejszego wynalazku można stosować dowolną zasadę umożliwiającą migrację grupy acylowej-C(O)-R1 do grupy aminowej -NH z wytworzeniem związku o wzorze IV lub jego soli. Do przykładowych zasad należą wodo186 176 rowęglany metali alkalicznych, takie jak wodorowęglan sodowy lub wodorowęglan potasowy. Stosunek molowy zasada:związek o wzorze X korzystnie wynosi od około 1:1 do około 5:1.
Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od około -20°C do około 80°C, pod ciśnieniem 1.01 · 102 kPa. Reakcją korzystnie prowadzi się w atmosferze argonu, azotu lub powietrza.
Korzystnie stosuje się rozpuszczalniki będące obojętnymi cieczami organicznymi, same lub w mieszaninie z wodą, takie jak tetrahydrofuran, alkohole (korzystnie niższe alkanole, takie jak metanol), toluen, acetonitryl, dioksan lub ich mieszaniny. Korzystnie stosuje się taką ilość rozpuszczalnika, by stężenie związku o wzorze X wynosiło około 1-5% wagowych w przeliczeniu na łączną wagę rozpuszczalnika i związku o wzorze X.
Usuwanie grup zabezpieczających można prowadzić jednocześnie ze stosowaniem zasady lub po użycie zasady, jakkolwiek korzystnie odbezpieczanie prowadzi się przed kontaktowaniem z zasadą, zwłaszcza równocześnie z otwieraniem pierścienia, jak to opisano powyżej.
Produkty otrzymane sposobami według niniejszego wynalazku można wydzielać i oczyszczać np. takimi metodami jak ekstrakcja, destylacja, krystalizacja i chromatografia kolumnowa.
Zawierające łańcuch boczny taksany o wzorze IV i ich sole wytworzone sposobami według niniejszego wynalazku są jako takie farmakologicznie czynne, względnie stanowią związki, które można przeprowadzić w produkty farmakologicznie czynne. Farmakologicznie czynne taksany, takie jak taksol, można stosować jako środki przeciwnowotworowe w celu leczenia pacjentów cierpiących na raka, takiego jak rak sutka, rak jajnika, rak okrężnicy lub rak płuc, czerniak lub białaczka. Użyteczność takich zawierających łańcuch boczny taksanów zostało opisane np. w opublikowanym europejskim zgłoszeniu patentowym nr 400971, opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4876399, opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4857653, opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4814470, opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4924012, opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4924011, zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr seryjny 07/907261 złożonym 1 lipca 1992 r. (Chen i in.) i zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr seryjny 07/981151 złożonym 24 listopada 1992 r. (Ueada i in.) przytoczonych tu jako odnośniki literaturowe.
Korzystnie jako ostateteczne zawierające łańcuch boczny taksany o wzorze IV wytwarza się taxotere o niżej przedstawionej budowie, a zwłaszcza taksol o budowie przedstawionej uprzednio:
Solwaty, takie jak hydraty, reagentów i produktów można stosować lub wytwarzać, zgodnie z potrzebami, dowolnym sposobem według niniejszego wynalazku.
Korzystnymi farmakologicznie związkami są rozpuszczalne w wodzie prolekowe postacie związków o wzorze IV. Takie prolekowe postacie związków o wzorze IV wytwarza się przez wprowadzenie w pozycje C-7 lub C-10 i/lub w pozycje 2' łańcucha bocznego grupy fosfonyloksylowej o ogólnym wzorze
-OCH2(OCH2)roOP(O) (OH), w którym m oznacza 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 6 włącznie,
186 176
Nowe proleki mają wzór
(rvy w którym R1, R'1 i R4 mają wyżej podane znaczenie; T zaś oznacza
gdzie
R8 oznacza grupę o wzorze C, 4-alkjlo-C(G))- lub -OCH2(OCH2)mOF(O)(OH)2;
R'0 i R - mają wyżej podane znaczenie;
R2o oznacza -OCH2 (OCH2)mOF(O)(OH)2, -OC(O)R'2 lub -OC(O)0R2' , gdzie R2' oznacza C^-alkil ewentualnie podstawiony jednym do sześcioma atomami chlorowca, C3-C6-cykloalkil, C2-C6-alkenyl lub rodnik o wzorze
gdzie D oznacza wiązanie lub C^-alkil, a Ra, Rb i Rc niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę aminową, grupę mono- lub di(Cl-C6-alkilo)aminową, atom chlorowca, C^-alkil lub C1-C6-alkoksyl;
R30 oznacza hydroksyl, -OCH2(OCH2)mOF(O)(OH)2 lub -OC(O)OR21, gdzie R21 ma wyżej podane znaczenie;
m oznacza 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 6 włącznie, przy czym co najmniej jeden z R8, R20 i R30 oznacza -OCH2(OCH2)mOF(O)(OH)2, a R'o ma inne znaczenie niż metyl, oraz ich sole grupy ncsfonoksyloweC z zasadami.
Do korzystnych związków o wzorze IV' należą te, w których R oznacza C3_6-cykloalkjI lub OMe lub OEt; R1 oznacza fenyl lub C^-alkoksyl, korzystnie t-butoksyl, R3 oznacza fenyl lub furyl, R4 oznacza atom wodoru, R8 oznacza C^-alkilokarbonyloksyl, korzystnie acetoksyl, R'1 oznacza fenyl, R20 oznacza -OCH2(OCH2)mOF(O)(OH)2 lub -GC(G)GR2 gdzie R21 oznacza etyl lub N-propyl, R30 oznacza -OCH2(OCH2)mOF(O)(OH)2, a m oznacza 0 lub 1.
Grupę fosfonoksylową wprowadza się zazwyczaj po syntezie końcowych produktów o wzorze IV, stosując procedury podane w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr seryjny 08/108015 złożonym 17 czerwca 1993 r., przytoczonym tu jako odnośnik literaturowy.
186 176
W procesie wytwarzania powyższych nowych proleków otrzymuje się różne nowe związki pośrednie w warunkach reakcji opisanych w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr seryjny 08/108015. Związki o wzorze IV stosuje się jako materiały wyjściowe po zablokowaniu niepożądanych grup hydroksylowych. Odpowiednio zabezpieczony związek o wzorze IV, w którym reaktywne grupy hydroksylowe są obecne w pozycji 2' lub 7 lub 10 lub w większej liczbie pozycji, przyłącza się najpierw do odpowiedniego eteru metylotiometylowego [-OCH2(OCH2)mSCH’].
Następnie, w zależności od wartości m, eter można przy łączyć do zabezpieczonego eteru fosfonooksymetylowego w różnych etapach podanych w powyższym zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki. Fosfonową(-e) grupę(-y) zabezpieczającą(-e) można następnie usunąć znanymi sposobami.
Wolny kwas można następnie przeprowadzić w żądaną sól z zasadą zastosowawszy znane sposoby polegające na kontaktowaniu wolnego kwasu z zasadą metalu lub z aminą. Do odpowiednich zasad metali należą wodorotlenki, węglany i wodorowęglany sodu, potasu, litu, wapnia, baru, magnezu, cynku i glinu, a do odpowiednich amin należą trietyloamina, lizyna, arginina, N-metyloglukamina, etanoloamina, prokaina, benzatyna, dinenzyloamina, trometamina (TRIS), chloroprokaina, cholina, dietanoloamina, trietanoloamina, itp. Sole zasad można dalej oczyszczać drogą chromatografii, po której prowadzi się liofilizację lub krystalizację.
Proleki można podawać doustnie lub pozajelitowe według zaleceń podanych w powyższym zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki (08/108015). Związki o wzorze IV i IV' są nosymi środkami pamciwnowoteowrowymi wykawijącymi cy mitro vytotoksyczność wobec linii komórek ludzkiego raka okrężnicy HCT-116 i HCT-116/VM46 i raka płuc M109.
Niniejszy wynalazek został bliżej opisany w następujących przykładach, które pełnią jedynie rolę ilustracji i w żadnym stopniu nie mają stanowić ograniczenia zakresu wynikającego z zastrzeżeń patentowych.
Przykład 1
Wytwarzanie estru etylowego kwasu (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolokarboksylowego
W wysuszonej w piecu, przepłukanej argonem 10 ml kolbie umieszczono ester etylowy (2R, 3S)-N-benzoilo-3-fenyloizoseryny (0,104 g, 0,332 mmola) i przeprowadzono go w stan suspensji w toluenie (5,0 ml). Dodano soli pirydyniowej kwasu p-toluenosulfonowego (PPTS) (42 mg, 0,167 mmola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę mieszaninę ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po ogrzaniu otrzymano jednorodny roztwór. Po około 1 godzinie ogrzewania mieszanina reakcyjna zmętniała. Po 16,5 godziny ogrzewania TLC wykazała, że reakcja zaszła do końca (1:1 octan etylowy (EtOAc) :heksan, PMA (kwas fosfonomolibdenowy)/etanol, nadfiolet (UV)).
Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 10 ml chloroformu, przemyto 5 ml nasyconego roztworu NaHCO’, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 97,8 mg żółtawego oleju (wydajność = 100%). Ή NMR wykazało że otrzymano ty tu52
186 176 łowy produkt trans-oksazolizowy cawisrający jedynie niewielką ilość zanieczyszczeń (<<5%), przy czym żadne z nich nie odpowiadały cis-oksacolizie.
Przykład 2
Wytwarzanie estru etylowego kwasu (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolokarboksylowego
W wysuszonej w płomieniu, przepłukanej argonem 5 ml kolbie umieszczono ester etylowy (2S,3sI-N-benzoilo-3-fszylaizoseryzy (0,i00 g, 0,3i9 mmola) rozpuszczony w pirydynie (38 mg, 0,335 mmola) i ochłodzony do 0°C. Wki-oplono chlorek metylosulfonylu (38 mg, 0,335 mmola) i żółtawy roztwór mieszano w 0°C przez i,75 godziny, a następnie ogrzano go do temperatury pokojowej. Chromatografia cienkowarstwowa (TLC) po i,5 godziny w temperaturze pokojowej wykazała, że reakcja zaszła do końca (i:i octan etylu:heksan, PMA/etanol, UV).
Niejednorodną mieszaninę rozcieńczono 5 ml octanu etylu i przemyto nasyconym (w i/3) wodnym roztworem CuSO4 (i0 ml). Fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie 5 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto 5 ml nasyconego roztworu NaCl, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,i2 g żółtawego oleju.
Tytułowy produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (kolumna: 20 mm d x 50 mm i) z użyciem octanu etylu:hsksαnu (i:i), w wyniku ccsgo otrzymano 92,6 mg żółtawego oleju (wydajność 98,3%). Ή NMR i widmo masowe wykazały, że otrzymano tytułowy produkt trans-oksazolinowy. Sklęzalność właściwa: (c = 0.i, CHCl3), [a]D = i5,6°, [α]„8 = i6,3°, [α]546 = i8,7°, [α]436 = 33,i°.
Wyjściowy związek, ester etylowy (2S,3SI-N-benzoilo-3-fsnyloizoselyny, wytworzono w oddzielnym doświadczeniu w sposób następujący:
Do 500 ml kolby czwierającsS ester etylowy kwasu 4S-cis-4,5-dihydro-2,4-difsnylo-5oksazolokalboksylowsgo (0,79 g, 2,67 mmola) w metanolu (MeOH) (57 ml) dodano w trakcie mieszania w 0°C, w ciągu i0 minut, iN HCl (57 ml). Podczas dodawania HCl wytrącił się osad, który rozpuścił się podczas dodawania tetrahydrofuranu (THF). Następnie dodano THF (57 ml) do uzyskania przejrzystego roztworu i powstałą mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godziny i i 5 minut. Odczyn roztworu doprowadzono do pH 9,0 z użyciem nasyconego roztworu NaHCO, (i20 ml), a następnie mieszaninę mieszano w tempsratulcs pokojowej przez i8 godzin. (Postęp reakcji śledzono metodą TLC (żel krzemionkowy) zużyciem 4:6 EtOAc:heksanu jako sIusiUu, Rf = 0,7i dla materiału wyjściowego, Rf = 0,42 dla produktu, wizualizacja UV).
Mieszaninę reakcyjną rozcieńzcoza EtOAc (200 ml) i oddzielono fazę wodną, którą wyekstrahowano EtOAc (i00 ml x i). Połączone roztwory w EtOAc przemyto solanką (i50 ml x i), wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano surowy ester etylowy (2S,3S)-N-bszzoilo-3-fenyloicoseryzy w postaci substancji stałej (0,8i0 g). Rozpuszczono go w gorącym MeOH (i5 ml) i odstawiono w tempslzturzs pokojowej na 30 minut, a następnie w 4°C na i godzinę. Substancję stałą odsączono, przemyto zimnym MeOH (2 ml) i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano jako pierwszy rzut ester etylowy (2S.3S)-N-bezzoilo-3-fezyloizoseryny. Drugi rzut (0,24 g) otrzymano jak powyżej i ogółem
186 176 otrzymano (0,67 g) (80%) estru etylowego (2S,3S)-N-besz)oilo-3-fenyloizoseryny, (biała substancja stała: t.t. = 160 - 161°C, [a]D = -40,3°(c 1, CHC13).
Analiza elementarna C^H^NO* · 0,03 H2O
Obliczono Stwierdzono
C 68,86 68,99
H 6,12 6,07
N 4,46 4,^0
H2O 0,20 0,20
Przykład 3
Wytwarzanie estrów etylowych kwasów (4S-trans)- i (4S-cis)-4,5-dihydro-2,4-difenylo5-oksazolokarboksylawego
W wysuszonej w piecu, przepłukanej argonem 10 ml kolbie umieszczono ester etylowy (2S,3S)-(2S,3S)-N-bonzoilo-3-fonyloizoser·yzy (66,8 mg, 0,213 mmola) w toluenie (4,0 ml). Dodano soli pirydyziowoj kwasu p-toluezosulfbnawego (49 mg, 0,195 mmola). Kolba była wyposażona w łapacz kropel Deana-Starka (wypełniony sitami molekularnymi 4 angstremy). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin (większość substancji stałej rozpuściła się po ogrzaniu). Po 5 godzinach TLC wykazała, że reakcja zaszła prawie do końca (1:1 EtOAc^eksany, PMA/EtOH, UV).
Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Po 22 godzinach ogrzewania mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej. Z roztworu wypadła pewna ilość oleistej substancji. Ten olej zestalił się po dalszym ochłodzeniu. Ta substancja stała nieznacznie rozpuściła się po dodaniu około 5 ml EtOAc. Dodano około 3 ml CHC13 w celu rozpuszczenia całej ilości stałego materiału. TLC nie wykazała obecności wyjściowego materiału.
Następnie roztwór przemyto 5 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO’, wysuszono nad Na^2SO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 64,3 mg częściowo wykrystalizowanego żółtego oleju. Widma 'H i l3C NMR wykazały, że stosunek tytułowego produktu cis-okszzolizowego do tytułowego produktu trazs-okszzolinowogo i zanieczyszczeń wyniósł około 5:ilość śladowa: 1. Obecność tytułowego produktu trans-oksazolizowogo przypisano śladowej ilości estru etylowego (2R,3S)-N-bozzoilo-3-fenyloizoseryny w wyjściowym materiale. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (1:1 E^Ac/heksan, 2:1 EtOAc/heksan, Rf = 0,57 (1:1 EtOArnheksany)), w wyniku czego otrzymano 49,3 mg oleistej żółtawej substancji stałej, wydajność = 78,4%. Widmo 'H NMR wykazało, że stosunek tytułowych produktów cis i trans oksazolizowyzh wyniósł 10:1 (cis:trans).
Przykład 4
Wytwarzanie estru metylowego kwasu (4S-trzzs)-4,5-dihydro-2,4-difozylo-5-oksazolokarboksylowego (a) Chlorowodorek estru metylowego kwasu bszzenokarboksyimidowego
186 176
W wysuszonej w płomieniu, przepłukanej argonem 100 ml kolbie umieszczono w 0°C benzonitryl (30,3 g, 294 mmoli) i etanol (14,2 g, 308 mmoli). W trakcie mieszania roztworu przepuszczano pęcherzykami w ciągu 20 minut HCl i po zważeniu kolby stwierdzono, że dodano 17,5 g HCl. Dodawanie HCl przerwano i przejrzysty roztwór mieszano w 0°C. Po upływie około 1 godziny zaczął się wytrącać osad.
Po mieszaniu przez 2,5 godziny niejednorodną mieszaninę odstawiono do chłodnego pomieszczenia w 4°C. Po 3,5 dnia w 4°C stałą masę pokruszono i roztarto w 150 ml zimnego (4°C) eteru dietylowego. Mieszaninę odstawiono na 6 godzin w 4°C. Mieszaninę przesączono pod próżnią, szybko dwukrotnie przemyto 100 ml zimnego eteru dietylowego i wysuszono pod wysoką próżnią (0,66 hPa przez 17 godzin), w wyniku czego otrzymano 51,6 g tytułowego produktu w postaci białego sypkiego proszku.
(b) Ester metylowy kwasu (4S-trans)-4.5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolokarboksylowego
Chlorowodorek estru metylowego (2R,35)-3-fenyloizoseryny (5,76 g, 24,9 mmola) rozpuszczono w 0,2-dichloroetanie (75 ml). Dodano trietyloaminy (2,77 g, 27,3 mmola) i powstałą mieszaninę mieszano przez 15 minut przed dodaniem w jednej porcji wytworzonego w powyższym etapie (a) benzoimidanu (4,62 g, 24,9 mmola). Mieszaninę mieszano przez 10 minut, a następnie ogrzano ją do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. TLC po 4,5 godziny ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin wykazała, że reakcja zaszła do końca (1:1 octan etylu/heksan, PMA/etanol, UV).
Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 150 ml dichlorometanu i 150 ml 10%> K2CO3 i pod-dano wytrząsaniu. Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano trzykrotnie 50 ml CH2Cl2. Połączone fazy organiczne przemyto 50 ml nasyconego roztworu NaCl, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano żółty olej, który oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (objętość suchej substancji około 750 ml, kolumna z wypełnieniem: 100 mm d x 110 mm l) z użyciem octanu etylu/heksanu (1:2), w wyniku czego otrzymano 6,05 g tytułowego produktu w postaci bardzo słabo zabarwionego oleju, który zestalił się po odstawieniu w temperaturze pokojowej. Wydajność = 86,4%.
Przykład 5
Wytwarzanie estru etylowego kwasu (4S-cis)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolokarboksylowego
186 176
Do 100 ml kolby zawierającej roztwór estru etylowego (2R,3S)-N-benzoilo-3fenyloizoseryny (2,0 g, 6,38 mmola) w pirydynie (20 ml) wkroplono w 0°C, w ciągu 2 minut, chlorek metanosulfonylu (0,52 ml, 6,70 mmola). Roztwór mieszano w 0 - 4°C przez 90 minut, a następnie w 65 - 70°C przez 18 godzin. (Postęp reakcji śledzono metodą TLC z użyciem 1:2 EtOAc:toluenu jako eluentu, Rf dla wyjściowego materiału = 0,42, Rf dla mezylanu = 0,48 i Rf dla tytułowego produktu cis-oksazolinowego = 0,78, wizualizacja UV).
Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono ją EtOAc (80 ml) i nasyconym (w 1/3) wodnym roztworem CuSO, (80 ml) (nasycony (w 1/3) wodny roztwór CuSO, wytworzono przez rozcieńczenie nasyconego roztworu CuSO, do 1/3 jego początkowego stężenia). Fazę wodną oddzielono i wyekstrahowano EtOAc (40 ml x 1). Następnie połączone roztwory w EtOAc przemyto solanką (80 ml x 1), wysuszono nad Na2SO,, przesączono, zatężono i poddano destylacji aeotropowej z heptanem (20 ml x 2), w wyniku czego otrzymano surowy tytułowy produkt cis-oksazalinowy w postaci substancji stałej (1,88 g). Tę substancję rozpuszczono w gorącym EtOAc (8 ml), a następnie dodano heksanu (4 ml). Krystalizującą mieszaninę odstawiono na 20 minut w temperaturze pokojowej, a następnie na 30 minut w 4°C. Substancję stałą odsączono, przemyto zimnym 10%o EtOAc w heksanie i wysuszono na powietrzu, w wyniku czego otrzymano 1,34 g (71,3%) tytułowego produktu cis-oksazolinowego o t.t. 135°C. [ot]D = -9,25 (c = 1,0, CHClj).
Przykład 6
Wytwarzanie kwasu (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolokarboksylowego
Ester etylowy kwasu (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolokarboksylowego (92 mg, 0,11 mmola) umieszczono w 1 -drachmowej fiolce j rozpuszczono go w tdrabydrofuranie (THF) (0,8 ml). Wkroplono LiOH (1N wodny roztwór, 0,343 mmola) i powstałą dwufazową mieszaninę mieszano energicznie w temperaturze pokojowej. Otrzymano jednorodny roztwór w ciągu 5 minut. Po 45 minutach TLC nie wykazała obecności wyjściowego materiału (1:1 octan etylu (EtOAc) /heksan, PMA/etanol (EtOH), UV).
186 176
Roztwór ochłodzono do 0°C, a następnie rozcieńczono go 2,0 ml THF. Reakcję przerwano przez dodanie 0,34 ml 'N HCl (',' równoważnika). Po ogrzaniu do temperatury pokojowej roztwór rozcieńczono 5 ml EtOAc i 5 ml H2O i poddano go wytrząsaniu. Warstwy rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano 3 x 5 ml EtOAc (po ekstrakcji wartość pH fazy wodnej wynosiła około 6). Połączone fazy organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 72,' mg w postaci białej substancji stałej. Wydajność = 87%. Widma 'H i 'C NMR i widmo masowe wykazały obecność tytułowego produktu o t.t. 20' - 203°C, [a]D = +25,6°, [α]578 = +26,9°, [α]546 = +30,7°, [α^ = +53,8 (c = ',0 CHCl3:CH3OH (':')).
Przykład 7
Wytwarzanie kwasu (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolokarboksylowego
Ester metylowy kwasu (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolokarboksylowego (0,509 g, ',8' mmola) umieszczono w '0 ml kolbie i rozpuszczono w tetrahydrofuranie (THF) (4,7 ml). Wkroplono wodorotlenek litowy ('N wH,0, 2,0 ml, ',99 mmola). Dwufazową mieszaninę mieszano intensywnie. W ciągu 2 minut po zakończeniu dodawania wodorotlenku litowego otrzymano przejrzysty roztwór. Po '5 minutach TLC wykazała, że reakcja zaszła do końca O:' octan etylu:heksan, PMA/etanol).
Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono '0 ml THF i powstały mętny roztwór ochłodzono do 0°C. Reakcję przerwano przez dodanie 2,0 ml 'N wodnego roztworu HCl. Następnie roztwór rozcieńczono 20 ml octanu etylu i '5 ml wody i poddano go wytrząsaniu. Warstwy rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano 3 x 5 ml EtOAc (po ekstrakcji wartość pH fazy wodnej wynosiła około 6). Połączone fazy organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Otrzymany koncentrat byl rozpuszczalny w mieszaninie benzenu i metanolu, a słabiej rozpuszczalny w metanolu, CHC13, octanie etylu lub w ich mieszaninie. Ten koncentrat wysuszono pod wysoką próżnią w ciągu nocy, w wyniku czego otrzymano 0,448 g tytułowego produktu w postaci białej substancji stałej. (Wydajność = 93%), t.t. 20' - 203°C, [a]D = +25,6°, [α]57 = +26,9°, [α]546 = +30,7°, [α]«6 = +53,8 (c = ',0 CHC13:CH3OH (Ί:')).
Przykład 8
Wytwarzanie kwasu (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolokarboksylowego
Etanol (0,' ml) zmieszano z tetrahydrofuranem (',0 ml) i mieszaninę ochłodzono do -78°C. Do mieszaniny wkroplono n-butylolit (n-Buli) (2,'2M, 0,050 ml) i mieszaninę ogrzano do 0°C. Dodano stałego esteru etylowego kwasu (4S-cis)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolokarboksylowego (20 mg, 0,0678 mmola) o strukturze:
186 176 i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę (w obecności malej ilości wody). Mieszaninę estru etylowego cis-oksazoliny jako wyjściowego materiału i odpowiadającego estru etylowego trans-oksazoliny (inwersja w pozycji 5). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, a następnie pozostawiono ją na łaźni lodowej na noc (0°C do temperatury pokojowej). Po 18 godzinach TLC wykazała głównie obecność tytułowego produktu kwasu trans i śladowe ilości wyjściowego materiału, estru cis (układy rozpuszczalników heksan:EtOAc 2:1 (ślady estru cis) i EtOAc:aceton:H2O:MeOH 7:1:1:1 (tytułowy produkt)).
Reakcję przerwano przez dodanie buforu fosforanowego (pH = 4,3) i wyekstrahowanie octanem etylu (5 x 10 ml). Fazę organiczną wysuszono i usunięto rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymano około 17 mg (93%) tytułowego produktu (NMR wykazała obecność tytułowego produktu, kwasu trans) o t.t. - 135°C, [a]D = -92,5°, (c = 1,0, CHC13).
Przykład 9
Wytwarzanie kwasów (4S-trans) i (4S-cis)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolokarboksylowych
Ester etylowy kwasu (4S-cis)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolokarboksylowego (202 mg, 6890 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofhranie (1,5 ml) i wkroplono wodorotlenek litowy (IN roztwór wodny, 0,718 ml). Zaobserwowano powstanie niejednorodnego roztworu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, w wyniku czego roztwór stał się przejrzysty. (TLC (octan etylu:heksan, 1:1) wykazała niewielka ilość materiału wyjściowego. TLC (octan etylu:metanol:woda:aceton 7:1:1:1) wykazała obecność cis- i transoksazolinowych produktów tytułowych.
Dodano IN HCl (0,718 ml), a następnie nasyconego roztworu NaCl (około 10 ml) i octanu etylu (około 10 ml). Fazę wodną przemy to pięciokrotnie octanem etylu (około 10 ml) i fazę wodną o pH około 5,5 zakwaszono jeszcze do pH 3,4 i wyekstrahowano około 10 ml EtOAc. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Octan etylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 183 mg (100%) mieszaniny produktów tytułowych cis i trans (cis:trans 3:1 według 'H NMR).
186 176
Przykład 10
Wytwarzanie 7-trietylosililo-13-[[(4S-trans)-(4S-cis)-4,5-dihydro-2,4-dinenylo-5-oksazohlo]karbonylo]bakatyny III (a) 7-Trietylosihlobakatyna III (i) Ester 2b-acetoksy-2a,3,4,4a,5,6,9,00,0 0,12,2a,12b-dodekahzdao-6,9,0 1-trihydro-ksy4a,8,13,13-tetrametylo-5-okso-4-[(trietylosilil)oksy]-7,11-metano-1H-cyklodeka[3,4]benz[1,2b]okseS-12-ylowz kwasu [2aR-(2aa,4β,4ηβ,6β,9α,11β,12α,12aa,12bp] benzoesowego
W wysuszonej płomieniem, przepłukanej argonem jedno-litrowej trójszyjnej kolbie (wyposażonej w mieszadło mechaniczne i termometr cyfrowy) umieszczono 1 -deacetylobakatynę III (27,4 g, 50,3 mmola, zawierającąH2O: 1,57%. CH3OH: 1,6%, octan etylu: 0,09% i heksan: 0,03%) i 4-dimetyloaminopirydynę (2,62 g, 21,4 mmola, procentowa wagowa zawartość wody według Karla Fischera („K.F.”) = 0,09) i rozpuszczono je w bezwodnym dimetyloformamidzie (122 ml, procentowa wagowa zawartość wody (K.F.) = < 0,01. Dodano chlorku metylenu (256 ml, procentowa wagowa zawartość wody (K.F.) = < 0,01, temperatura reakcji wzrosła podczas dodawania chlorku metylenu z 23°C do 25°C), a powstały jednorodny roztwór ochłodzono do -50°C.
W ciągu 3 minut wkroplono trietyloaminę (16 ml, 120 mmola, procentowa wagowa zawartość wody (K.F.) = 0,08) i powstały roztwór mieszano w -50°C przez 5 minut, a następnie wkroplono czystego chlorku trietylosililu (18,6 ml, 111 mmoli). Chlorek trimetylosiblu dodawano przez 10 minut i w tym okresie czasu temperatura mieszaniny reakcyjnej nie wzrosła powyżej -50°C. Mieszanina reakcyjna stała się podczas dodawania chlorku trimetylosililu bardzo mętna.
Otrzymaną mieszaninę mieszano w około -50°C przez 1 godzinę, a następnie odstawiono ją (bez mieszania) w zamrażarce w temperaturze -48°C na 22 godziny. (Oddzielne doświadczenie wykazało, że mieszanie mieszaniny reakcyjnej w -48°C przez 8 godzin spowodowało zajście przemiany wokoło 60%). Następnie mieszaninę wyjęto z zamrażarki i ogrzano do około -10°C. Analiza TLC mieszaniny (rozpuszczalnik: octan etylu, barwienie: kwasem fosfomolibdenowym/etanolem) wykazała brak wyjściowego materiału i pojedynczą plamkę produktu (Rf- 60). Zimną mieszaninę połączono z EtOAc (1 litr) i przemyto H,O (890 ml).
Powstałą fazę wodną oddzielono i wyekstrahowano EtOAc (250 ml). Połączone fazy organiczne przemyto 5,7% wodnym roztworem NaH2FO4 (2 x 250 ml, zmierzona wartość pH 5,7% wodnego roztworu NaH2FO4 = 4,30 ± 0,05, zmierzona wartość pH połączonych roztworów NaH2FO4 z przemywania = 5,75 ± 0,05), półnasyconym wodnym roztworem NaCl (250 ml) i nasyconym wodnym roztworem NaCl (250 ml), wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono w wyparce obrotowej. (Wszystkie operacje zatężania w wyparce obrotowej w tym przykładzie prowadzono przy temperaturze łaźni wodnej 35°C).
Fowstałą półstałą substancję wysuszono dodatkowo pod wysoką próżnią (~1 mm Hg przez 20 minut) i otrzymano 41,5 g białej substancji stałej. Surowy produkt rozpuszczono następnie w CH2Cl2 (400 ml) (w celu rozpuszczenia tej substancji stałej zastosowano ogrzewanie na łaźni wodnej o temperaturze 35°C) i objętość powstałego roztworu zmniejszono do ~150 ml w wyparce obrotowej. Natychmiast rozpoczęła się krystalizacja i mieszaninę odstawiono w temperaturze pokojowej na 1 godzinę. Dodano heksanów (100 ml) i mieszaninę poddano łagodnemu mieszaniu przez kręcenie zawierającym ją naczyniem. Mieszaninę odsta186 176 wiono w chłodni, w 4°C, na 16,5 godziny. Substancję stałą odsączono, przemyto ją CH2CV heksanami (1:9, 3 x 250 ml) na lejku połączonym z pompką wodną i wysuszono pod wysoką próżnią (~0,2 mm Hg w ciągu 42 godzin), w wyniku czego otrzymano 26,1 g (79%) związku tytułowego w postaci białego proszku. Roztwór macierzysty zatężono w wyparce obrotowej i pozostałość poddano krystalizacji zCH2Cl2, w wyniku czego otrzymano 4,5 g (14%) produktu tytułowego w postaci białych kryształów. Rekrystalizację przeprowadzono tak samo jak w przypadku pierwszego rzutu produktu: substancję stałą rozpuszczono w CH2CŁ (100 ml) bez ogrzewania i objętość powstałego roztworu zmniejszono do ~7 ml w wyparce obrotowej. Krystalizacja rozpoczęła się po 5 minutach. Mieszaninę odstawiono w temperaturze pokojowej na 1 godzinę, a potem w chłodni, w4°C, na 42 godziny. Kryształy odsączono, przemyto CHUb/heksanami (1:9, 3 x 50 ml) na lejku połączonym z pompką wodną i wysuszono pod wysoką próżnią (około 0,27 hPa przez 18 godzin). Widmo 'H nMr tego produktu było identyczne z widmem 'H NMR pierwszego rzutu produktu. Łączna wydajność z dwu rzutów wynosiła 93% (nie skorygowana).
Analiza elementarna C35H50OnSi
Obliczono Stwierdzono
C 63,80 63,43
H 7,6,6 7,<^<6
KF (H,O) 0,00 0,00
t.t.: 239 - 242°C (rozkład) [α]22i) = -53,6° (c 1,0, CHC13)
TLC: Rf = 0,60 (żel krzemionkowy, EtOAc). Wizualizacja kwasem fosfomolibdenowym/etanolem.
(ii) [2aR-(2aa,43,4ap,6p,9a, 11 β, 12ct 122aa, 12ββ]-6,2 bb-BisOicetoksy)-2 2-(benzoiloksyj2a, 3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,122-dode02bydro-9,11-dihydroksy-4a,8,13,13-tetrametylo-4-[(trimctslokilil)oksy]-7,11-metano-1H-cyklodeka[3,4]-bcnz[1,2-b]o0ket-5-on ©-trietylosililobakatyna III)
W wysuszonej płomieniem, przepłukanej argonem jednolitrowej trójszyjnej kolbie (wyposażonej w mieszadło mechaniczne i termometr cyfrowy) umieszczono tytułowy produkt z etapu (i) powyżej (21,4 g, 32,4 mmola) i rozpuszczono go w THF (350 ml, świeżo przedestylowany znad sodu/2eezofenonu). Powstały roztwór ochłodzono do -70°C. W ciągu 23 minut wkroplono roztwór n-butylolitu (n-BuLi) 14,6 ml 2,56M roztworu w heksanach, 37,3 mmola, potrójnie zmiarecnkowaeego kwasem difenylooctowym w THF w 0°C). Podczas dodawania temperatura reakcji nie przewyższyła -68°C. Po dodaniu n-BuLi powstały substancje stałe, które nie zdawały się rozpuszczać w -70°C. Powstałą mieszaninę mieszano w -70°C przez 20 minut, a następnie ogrzano ją do -48°C. Po ogrzaniu do -48°C otrzymano przejrzysty jednorodny roztwór·.
Po półgodzinnym mieszaniu w -48°C wkroplono w ciągu 7 minut bezwodnik octowy (4,6 ml, 69 mmoli, przedestylowany w atmosferze argonu (137 - 138°C, 1,01 · 102 kPa) przed użyciem). Podczas dodawania temperatura mieszaniny reakcyjnej nie wzrosła powyżej -,5°C. Powstały roztwór mieszano w -48°C przez 20 minut, a następnie w 0°C przez 1 godzinę. Roztwór rozcieńczono octanem etylu (350 ml), przemyto go nasyconym wodnym roztworem NH4Cl (250 ml) i rozdzielono warstwy. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (200 ml).
186 176
Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono w wyparce obrotowej. (Wszystkie operacje zatężania w wyparce obrotowej w tym przykładzie prowadzono przy temperaturze łaźni wodnej 35°C). Substancję półstałą poddano działaniu wysokiej próżni (~ 2 hPa w ciągu 0,5 godziny) i otrzymano 24,7 g białej substancji stałej.
Ten surowy produkt rozpuszczono w CH2Cl2 (300 ml) i objętość powstałego roztworu zmniejszono do ~70 ml w wyparce obrotowej. Krystalizacja rozpoczęła się w ciągu 1 minuty. Mieszaninę odstawiono w temperaturze pokojowej na 45 minut, a następnie w chłodni, w4°C, na 18 godzin. Kryształy odsączono, przemyto CHjCh/heksanami (1:9, 3 x 100 ml) na lejku połączonym z pompką wodną i wysuszono pod wysoką próżnią (~ 0,27 hPa w ciągu 19 godzin), w wyniku czego otrzymano 20,9 (92,0%) tytułowego produktu w postaci cienkich białych igieł. Roztwór macierzysty zatężono w wyparce obrotowej, a pozostałość poddano krystalizacji z CHjC^/heksanów, w wyniku czego otrzymano 0,82 g (3,6%) tytułowego produktu w postaci małych białych kryształów.
Krystalizację roztworu macierzystego przeprowadzono następująco: Pozostałość rozpuszczono wCH2Cl2 (10 ml) i objętość powstałego roztworu zmniejszono do ~5 ml w wyparce obrotowej. Po odstawieniu na pól godziny w temperaturze pokojowej nie powstały kryształy. W 1 ml porcjach dodano heksanów (5 ml) i roztwór poddano mieszaniu przez kręcenie zawierającym go naczyniem. W tym czasie pojawiło się niewiele kryształów. Mieszaninę odstawiono w temperaturze pokojowej na pół godziny (powstało więcej kryształów), a następnie w chłodni, w4°C, na 18 godzin. Kryształy odsączono, przemyto CH2Cb/heksanami (1:9)) na lejku połączonym z pompką wodną i wysuszono pod wysoką próżnią (~ 0,2 hPa wciągu 21 godzin). Łączna wydajność z dwóch rzutów wynosiła 95,6 5. T.t. = 218 219°C (rozkład);
[α ]22p = -78,4° (c 1,0, CHC13); TLC: Rf = 0,37 (żel krzemionkowy, aceton:CH2Cl2 1:9, wizualizacja kwasem fosfomolibdenowym/etanolem.
(B) 7-Trietylosililo-03-[[((4S-trans)-4,5-dlhydro-2,4-dlfenylo-5-oksazolilo]karbonylo]bakatyna III
7-Tietylobakatynę III wytworzoną w etapie (a) powyżej (0,209 g, 0,298 mmola), oksazolinę wytworzoną jako produkt tytułowy w przykładzie 6 (80,2 mg, 0,300 mmola), dicykloheksylokarbodiimid (DCC) (84 mg, 0,407 mmola) i 4-dimetyloaminopirydynę (DMAP) (25 mg, 0,205 mmola) umieszczono w jednodramowej fiolce (wysuszonej w piecu), przepłukano argonem i przeprowadzono w stan suspensji w toluenie (1,0 ml). Całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, w wyniku czego część substancji stałej uległa rozpuszczeniu i mieszanina przybrała żółtawą barwę, niejednorodną mieszaninę ogrzano do 85°C. TLC po 2,5 godziny wykazała obecność materiału wyjściowego (octan etylu:heksan 1:1, PMA/etanol, UV). Ogrzewanie w 85°C kontynuowano. Chromatogram cienkowarstwowy po upływie 5 godzin wyglądał zasadniczo tak samo. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Po 14 godzinach w temperaturze pokojowej TLC nie wykazała zmian. Niejednorodną mieszaninę rozcieńczono 1,0 ml octanu etylu (zaobserwowano wytrącenie się pewnej ilości osadu) i mieszaninę przesączono przez warstwę celitu. Celit przemyto
186 176 trzykrotnie 1 ml octanu etylu i przesącz zatężono, w wyniku czego otrzymano, 349 g żółtawej substancji stałej. Widmo 'H NMR wykazało obecność tytułowego produktu i 7-trietylosililobakatyny III w stosunku około 8:1, nieco 1,3-dicykloheksylomocznika (DCU) i ślad albo wyjściowej oksazoliny, albo zanieczyszczenia.
Mieszaninę częściowo rozdzielono na żelu krzemionkowym (kolumna: średnica 20 mm, długość 90 mm) zużyciem octanu etylu/heksanu (od 1:2 do 1:1). Podczas chromatografii analiza TLC wykazała niewielką plamkę o Rf nieco niższej wartości niż dla sprzężonego produktu tytułowego. Mieszane frakcje z tym zanieczyszczeniem i frakcję ze sprzężonym produktem połączono. Pierwsza plamka: sprzężony produkt tytułowy (0,267 g szarawej substancji stałej, wydajność = 94%). (Widmo Ή NMR wykazało, że stosunek żądanego sprzężonego produktu do wyżej wspomnianego zanieczyszczenia wynosił około 18:1); pierwsza plamka i wyżej wspomniane mieszane frakcje: 11,5 mg oleju (widmo 'H NMR wykazało, że stosunek żądanego sprzężonego produktu do różnych zanieczyszczeń wynosił około 2:1). T.t. = 139 142°C, [a]D = -49,5°C, [a]578 - -52,6°, [a]546 - -63,5°, [cc]436 = -157,0° (c = 1,0, CHC13).
Przykład 11
Wytwarzanie 7-trietylosililo-13-[[((4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolilo] karbonylojbakatyny III
Kwas (4S-trans)-(4S-cis)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolokarboksylowy (96,0 mg, 0,359 mmola), 7-trietylosililobakatynę III (0,252 g, 0,359 mmola) i 4-dimetyloaminopirydynę (DMAP) (30 mg, 0,246 mmola) umieszczono w jednodramowej fiolce wysuszonej płomieniem, przepłukano argonem i przeprowadzono w stan suspensji w toluenie (1,2 ml). Natychmiast dodano diizopropylokarbodiimidu (DIC) (63 mg, 0,503 mmola) i nieco żółtawą niejednorodną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. W miarę upływu czasu powstał bardzo mętny żółty roztwór. Wówczas fiolkę szczelnie zamknięto i zanurzono w łaźni olejowej o temperaturze 80°C. Po 3 godzinach w około 80°C otrzymano ciemniejszy pomarańczowy roztwór. Mieszaninę reakcyjną jako całość zatężono. Widmo 'H NMR wykazało obecność tytułowego produktu i 7-trietylosililobakatyny III w stosunku około 6:1. Produkt częściowo oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, zużyciem EtOAc/heksanu (1:3), w wyniku czego otrzymano 0,300 g szarawej substancji stałej. TLC wykazała obecność wyodrębnionego produktu i diizopropylomocznika stanowiącego produkt uboczny.
Widmo ‘H NMR wykazało obecność jedynie żądanego produktu i zanieczyszczenia w stosunku około 25:1 oraz diizopropylomocznika stanowiącego produkt uboczny. Stosunek żądanego produktu sprzężonego do diizopropylomocznika stanowiącego produkt uboczny wynosił około 12:1.
Na podstawie tych wyników stwierdzono, że wydajność żądanego produktu sprzężonego wynosiła około 85%. T.t = 139 - 142°C, [a]D = -49,5°C, [a]578 = -52,6°, [a]546 = -63,5°, [a]436 =-157,0° (c=l,0, CHC13).
Przykład 12
Wytwarzanie 7-triety łosi lilo-13-[[((4S-trans)-4,5-dihydro-2,5-difeny lo-5-oksazolilo]karbonylojbakatyny III
186 176
7-Trietylosililobakatynę III (oznaczoną w niniejszym przykładzie skrótem „A”) i kwas (4S-trans)-(4S-cis)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolokarboksylowy (oznaczony w niniejszym przykładzie skrótem „B”) połączono w warunkach przedstawionych w następującej tabeli ', w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. T.t. = '39 - '42°C, [a]D = -49,5°C, [a]578 = -52,6°, [α]546 = -63,5°, [α]^ = -'57,0° (c = ',0, CHCl3).
Tabela '
Przykład nr B (równ.)* Reagenty (równ.)* Rozpuszczalnik Stężenie B (M) Czas (godziny) Temperatura (°C)
'2a ',2 DCC 0,4) PhCH’ 0,29 23
DMAP (0,7) 2,5 85
'2b 1,0 DCC (',4) DMAP (0,7) PhCH’ 0,30 5,5 85
!2c 1,0 R2POCl (',04) ',2-DCE 0,28 6 23
DMAP (',0') NEt-0,04) '5 55
'2d 1,0 R2POCl (',0') ',2-DCE 0,23 5 23
NEt’ (2,0) '6 65
44 75
CDI (',2)
'2e 1,0 DMAP (',0) THF 0,39 21 70
'2f ',0 ArCOCl 0,5) DMAP (2,0) NEt’0,5) CH,Cl2 0,23 23 23
'2g 1,0 ArCOCl (',5) DMAP (2,0) NEt’0,5) PhCH’ 0,29 5,5 23
'2h 1,0 ArCOCl 0,05) CH2Cl2 0,30 3,5 -78
DMAP (2,0) '9 -6
NEt’0,0) 0
20 23
'2i 1,0 t-BuCOCl (',') ',2-DCE 0,28 4,5 23
DMAP (2,0) NEt’(',2) '5 60
'2j 1,0 t-BuCOCl (2,') DMAP (4,2) NEt’ (2,3) '2-DCE 0,23 21 23
'2k 1,0 t-BuCOCl 0,0) DMAP (0,07) NEt3 (2,0) CH2Cl2 0,24 '9 23
121 1,0 t-BuCOCl 0,0) pirydyna 0,23 4,5 23
DMAP (0,05) '6 55
23 23
* równ = równoważniki, w przeliczeniu na 7-trimetylosililbakatynę III (w powyższych przykładach ilości 7-trimetylosililbakatyny III były następujące k2a = 0,06' g; '2b = 0,533 g: '2c = 0,200 g: k2d = 0,161 g, '2e = 0,057 g, '2f = 0,200 g; R2g = 0,203 g; '2h=,208 g: '2i = 0,'96 g; '2j = 0,'65 g: '2k = 0,'65 g; '2' = 0,'64 g)
Klucz do tabeli '
R2POCl =
DCC
DMAP
DIC
ArCOCl = chlorek bis(2-oksoa3soksazolidyny’o)fosfinowy = dicykloheksylokarbodimud = 4-dimotylazminapirydynz = ϋΐζορίΌρν^ϋΓίκ^ϋη+Ι = chlorek 2,4.6-trichlorobenzollu
CDI t-BuCOCI
1,2-DCE
NEt3
THF
PhCH3 = karbonylodiimidazol = chlorek piwaloilu = 1,2-dichloroetan = trietyloamina = tetrahydrofuran = toluen
Przykład 12a
Wszystkie reagenty zmieszano przed dodaniem rozpuszczalnika. Drogą chromatografii wyodrębniono 108% (90 mg) produktu tytułowego (zawierającego około 10% zanieczyszczenia). Wyjściowy związek A był niewidoczny w NMR. (Stężenie B w tym przykładzie wynosiło 0,29m. Osobne doświadczenie, w którym zastosowano DCC (2,0 równoważniki), DMAP (3,0 równoważniki), DMAP-HCl (2,0 równoważniki) wCHCl, i 1,0 równoważnik B, wykazało, że molowe stężenie B wynoszące 0,07M uniemożliwiło dostatecznie szybki przebieg reakcji na to, by w widmie NMR po 27 godzinach można było zaobserwować powstanie tytułowego produktu).
Przykład 12b
Wszystkie reagenty zmieszano przed dodaniem rozpuszczalnika. Produkt tytułowy otrzymano w stosunku około 9:1 do wyjściowego związku A (według NMR). Drogą chromatografii wyodrębniono 87% (0,63 g) tytułowego produktu.
Przykład 12c
Wszystkie reagenty zmieszano przed dodaniem rozpuszczalnika. Produkt tytułowy otrzymano w stosunku około 1:1 do wyjściowego związku A (według NMR). Po upływie 1 godziny nie zaobserwowano dalszego postępu reakcji.
Przykład 12d
Pozwolono, by zaktywowana oksazoliza B tworzyła się przez 1 godzinę (R2POCl dodano do wyjściowego związku B) przed dodaniem wyjściowego związku A. Produkt tytułowy otrzymano w stosunku około 1:6 do wyjściowego związku A (według NMR). Po upływie około 5 godzin zaobserwowano słaby postęp reakcji.
Przykład 12e
CDI i wyjściowy związek B kontaktowano przez 1 godzinę przed dodaniem wyjściowego związku A. DMAP dodano po t = 4 godziny. Produkt tytułowy otrzymano w stosunku około 1:1:1 do wyjściowego związku A i powstałego zanieczyszczenia (według NMR). Stwierdzono że żadna reakcja nie zaszła przed dodaniem DMAP i że nadmierne ogrzewanie spowodowało pewien stopień rozkładu.
Przykład 12f
ArCOCl dodano na końcu. Produkt tytułowy otrzymano w stosunku około 1:1 do wyjściowego związku A (według NMR). Po upływie około 1,5 godziny nie zaobserwowano dalszego postępu reakcji.
Przykład 12g
ArCOCl dodano na końcu. Produkt tytułowy otrzymano w stosunku około 1:1 do wyjściowego związku A (według NMR). Po upływie około 1 godzinie nie zaobserwowano dalszego postępu reakcji.
186 176
Przykład i2h
ArCOCl dodano na końcu. Produkt tytułowy otrzymano w stosunku około i:i do wyjściowego związku A (według NMR). Po upływie około 3,5 godziny nie zaobserwowano dalszego postępu reakcji.
Przykład i2i
W ciągu i godziny wytwarzano mieszany bezwodnik (przez dodanie t-BuCOCl do wyjściowego związku B) przed dodaniem wyjściowego związku A. Produkt tytułowy otrzymano w stosunku około i :2 do wyjściowego związku A (według NMR). Po upływie 2 godzin nie zaobserwowano dalszego postępu reakcji.
Przykład i2j
W ciągu i godziny wytwarzano mieszany bezwodnik (przez dodanie t-BuCOCl do wyjściowego związku B) przed dodaniem wyjściowego związku A. Produkt tytułowy otrzymano w stosunku około 3:i do wyjściowego związku A (według NMR). Po upływie i godziny nie zaobserwowano dalszego postępu reakcji.
Przykład i2k
W ciągu i godziny wytwalezno mieszany bezwodnik (pizsz. dodanie t-BuCOCl do wyjściowego związku B) przed dodaniem wyjściowego związku A. DMAP dodano po i godzinie od dodania wyjściowego związku A. Produkt tytułowy otrzymano w stosunku około i:4 do wyjściowego związku A (według NMR). Nie zaobserwowano żadnej reakcji pod nieobecność DMAP; po upływie 2 godzin od dodania DMAP nie zaobserwowano dalszego postępu reakcji.
Przykład i2i
W ciągu i godziny wytwzrezzo mieszany bezwodnik (prcec dodanie t-BuCOCl do wyjściowego związku B) przed dodaniem wyjściowego związku A. DMAP dodano po i6 godzinach w55°C. Produkt tytułowy otrzymano w stosunku około i:6 do wyjściowego związku A (według NMR). Zaobserwowano brak reakcji lub bardzo słabą reakcję pod nieobecność DMAP.
Przykład i3
Wytwareanis 7-tristylosililo-13-[[(4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksαzolilo]kalbozylo]bαkatyny III
Kwas (4S-trazs)-(4S-cis)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksacolokalboksylowy (65,0 mg, 0,243 mmola), 7-trietylosililobakatynę III (0,i42 g, 0,203 mmola) i pilolidynopirydyzę (38 mg, 0,203 mmola) umieszczono w jednodramowej fiolce wysuszonej płomieniem, przepłukano argonem i częściowo rozpuszczono w toluenie (i,0 ml). Powstałą żółtawą niejednorodną mieszaninę mieszano w tsmpslatulce pokojowej. Po 3 godzinach TLC wykazała obecność tytułowego produktu (F-tOAc/heksany i:i, PMA/EtOH, UV). (TLC po 7 i 23 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej nie wykazała dalszych zmian).
Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (i ml), przesączono ją przez warstwę celitu i zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,275 g oleistej żółtawej substancji stałej. Widmo 'H NMR wykazało obecność żądanego sprzężonego produktu tytułowego i 7-trietylosililobakatyny III w stosunku około 8:i. Obecny był także N-acylomocczik, uboczny produkt środka sprzęgającego, w przybliżeniu w ilości równej ilości 7-tristylosililobαkatyzy III.
Substancję stałą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym zużyciem EtOAc/heksanu (i:2) i otrzymano 0,i76 g scarawsS substancji stałej. Wydajność ~9i%. Widmo iH NMR wykazało obecność wyłącznie żądanego sprzężonego produktu i N-azylomozznika w stosunku ~ii:i.
Przykład i4
Wytwarzanie 7-trietylosililo-13-[[(4S-trazs)-4,5-dihydro-2,4-difezylo-5-oksαzolilo]karbonylo]bαkatyzy III
Kwas (4S-tlans)-(4S-cis)-4,5-dihydro-2,4-difsnylo-5-oksazolokalboksylowy (66,7 mg, 0,250 mmola), 7-trietylosililobakatynę III (0,i46 g, 0,208 mmola), DCC (79 mg, 383 mmola) i 4-morfblizopirydyzę (4i mg, 0,250 mmola) umieszczono w jednodramowsj fiolce wysuszonej płomieniem, przepłukano argonem i częściowo rozpuszczono w toluenie (i,0 ml). Powstałą żółtą niejednorodną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Po 3 godzinach TLC wykazała obecność tytułowego produktu (EtOAc/heksany i:i, PMA/EtOH, UV). (TLC po 7 i 23 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej nie wykazała dalszych zmian).
186 176
Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (1 ml), przesączono ją przez warstwę celitu i zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,280 g oleistej żółtawej substancji stałej. Widmo ‘H NMR wykazało obecność żądanego sprzężonego produktu tytułowego i brak 7-trietylosililobakatyny III (jakkolwiek TLC wykazała jej ślad). N-Acylomocznik, uboczny produkt środka sprzęgającego, był obecny w stosunku ~1:09 do produktu tytułowego.
Substancje stałą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym zużyciem EtOAc/heksanu (1:2) i otrzymano 0,19 g białej substancji stałej. Widmo 'II NMR wykazało obecność wyłącznie żądanego sprzężonego produktu i N-acylomocznika w stosunku ~15:1. Wydajność ponad 90%. T.t. = 139 - 142°C, [a]D = -49,5°C, [a]578 = -52,6°, [α]^ = -63,5°, [α^ = -157,0° (c = 1,0, CHClj).
Przykład 15
Wytwarzanie 7-trietylosililo-13-[|(4S-trans)-4,5-dili_vdri^)-'Z.,^-^(^lifenylo-5-oksazolilojkarbonylo]bakatyny III i 7-trietylosililo-13-[[(4S-cIs)-4,5-di^ydro-2,'4-^ifenylo-5-oksazolilo]karbonylo]bakatyny III
Sporządzono mieszaninę tytułowych produktów cis- i trans-oksazolinowych z przykładu 9 w stosunku cis:trans 3:1 (100 mg), 7-trietylosililobakatynę III (219 m, 0,3121 mmola), DCC (97 mg) i DMAP (23 mg) w toluenie (0,9 ml). Po 1 godzinie ogrzewania w 80°C duża ilość 7-trietylosililobakatyny III pozostała w stanie nieprzereagowanym. Dodano jeszcze jedną porcję DMAP (97 mg) i DCC (23 mg) i mieszaninę ogrzewano w 80°C przez noc. TLC wykazała niewielką ilość wyjściowego materiału (heksan/EtOAc 2:1).
Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu (2x10 ml) i połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym MgSO4. Po zatężeniu pod próżnią produkt oczyszczono drogą HPLC (heksan:octan etylu 4:1) i otrzymano mieszaninę tytułowych produktów zawierającą dicykloheksylomocznik (DCU). Produkt ważył 260 mg po przeprowadzeniu go w stan suspensji w octanie etylu i odsączeniu nieco dCu. Po następnej operacji oczyszczania metodą HPLC otrzymano 117 mg czystego tytułowego produktu trans (40%) i 45 mg mieszaniny (~2:1 tytułowy produkt trans:tytułowy produkt cis (15%)). Mieszaninę oczyszczono drogą preparatywnej TLC (heksany:octan etylu, 1:1) i otrzymano 11 mg tytułowego produktu cis.
Przykład 16
Wytwarzanie taksolu
Sprzężony produkt tytułowy otrzymany w przykładzie 10 powyżej (0,102 g, 0,107 mmola) odważono do 10 ml kolby i rozpuszczono w tetrahydrofuranie (1,2 ml). Następnie dodano metanolu (1,2 ml) i jednorodny roztwór ochłodzono do 0°C. Wkroplono HCl (roztwór wodny, 1N, 0,59 ml, 0,59 mmola) i przejrzysty jednorodny roztwór mieszano w 0°C. Po 3 godzinach w 0°C TLC (octan etylu:heksan, 1:1, PMA/etanol, UV) wykazała, że powstał materiał wyjściowy, a wówczas przejrzysty jednorodny roztwór przeniesiono do chłodni (4°C). Po 18 godzinach w 4°C analiza TLC wykazała że reakcja zaszła zasadniczo do końca (1:1, octan etylu:heksan, PMA/etanol, UV). Otrzymano następujący związek:
186 176
Frzejrzysty jednorodny roztwór ogrzano do temperatury pokojowej. Dodano 3,5 ml nasyconego roztworu NaHCO3 (zaobserwowano wydzielanie się pęcherzyków) i otrzymano niejednorodną mieszaninę. Dodanie 5 ml tetrahydrofuranu i 2 ml wody nie zwiększyło rozpuszczalności w znaczącym stopniu. Niejednorodną mieszaninę mieszano intensywnie w temperaturze pokojowej. Fo mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę mieszanina pozostała niejednorodna. Mieszaninę dodatkowo rozcieńczono 7 ml wody i 4 ml tetrahydrofuranu. Fowstały przejrzysty jednorodny roztwór mieszano w temperaturze pokojowej.
Fo 2,5 godzinie, po dodaniu NaHCO3, TLC wykazała obecność wyłącznie taksolu (2:1, octan etylmbeksan, FMA/etanol, UV). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 25 ml octanu etylu i 25 ml wody i poddano ją wytrząsaniu. Rozdzielono warstwy i fazę wodną wyekstrahowano trzykrotnie 25 ml octanu etylu. Fołączone fazy organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 104 mg lekko szarawej szklistej substancji stałej. Widmo 'H NMR wykazało obecność taksolu. Otrzymaną substancję stalą oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (kolumna: średnica 20 mm x długość 70 mm) z użyciem octanu etylu/heksanu (od 2:1 do 4:1), w wyniku czego otrzymano 79,0 mg tytułowego produktu w postaci białej substancji stałej. Wydajność = 86,4%.
Frzykład 17
Wytwarzanie 7,13-bis(TES)bakatyny
Bakatynę III (3,102 g, 5,290 mmola) rozpuszczono w bezwodnym DMF (21 ml). Do tego roztworu dodano w 0°C imidazolu (1,80 g, 26,5 mmola), a następnie TESCl (4,45 ml, 26,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono ją EtOAc (350 ml) i przemyto wodą (4 x 20 ml) i solanką. Fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii (20% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 4,00 g (89,1%) żądanego produktu.
Frzy kład 18
Wytwarzanie 1 -DMS-7,13-bis(TES)bakatyny
7,13-Bis(TES)bakatynę (2,877 g, 3,534 mmola) rozpuszczono w bezwodnym DMF (17,7 ml). Do tego roztworu dodano w 0°C imidazolu (720,9 mg, 10,60 mmola), a następnie
186 176 dimetylochlorosilan (91,18 ml, 10,60 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 45 minut, a następnie rozcieńczono EtOAc (300 ml) i przemyto wodą (4 x 20 ml). Fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (10% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 2,632 g (85,4%) żądanego produktu.
Przykład 19
Wytwarzanie 4-hydroksy-7,13-bis(TES)-1 -DMS-bckoityny
Pochodną sililową bakatyny z przykładu 18 (815 mg, 0,935 mmola) rozpuszczono w THF (15,6 mmola). Do tego roztworu dodano w0°C Red-Al (0,910 ml, 60% wagowych, 4,675 mmola). Po 40 minutach reakcje przerwano przez dodanie roztworu winianu sodowego (7 ml). Fazę organiczną przemyto wodą, solanką i wysuszono. Następnie fazę organiczną zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii (10% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 590 mg (76%) żądanego analogu C4-hydroksylowego bakatyny.
Przykład 20
Wytwarzanie C4-estru cyklopropylowego 6,13-bis(TES)-1-DMS-bakatyny
Pochodną C4-hydroksylową bakatyny z przykładu 19 (196 mg, 0,236 mmola) rozpuszczono w bezwodnym THF (4,7 ml). Ten roztwór w 0°C poddano działaniu LHMDS (0,283 ml, 1M, 0,283 mmola), a po 30 minutach w tej samej temperaturze dodano chlorku cyklopropanokarbonylu (0,032 ml, 0,354 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a następnie reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu NH4Cl (3 ml). Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc (100 ml) i przemyto wodą i solanką. Fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Powstałą pozostałość poddano chromatografii (10% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 137 mg (65%) żądanego produktu.
Przykład 21
Wytwarzanie C4-estru cyklopropanowego bakatyny
o
186 176
7,13-TES-1-DMS-4-cyklopropano-baPatynę z przykładu 20 (673 mg, 0,749 mmola) rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu (6 ml) i ThF (2 ml). Do tego roztworu dodano w 0°C pirydyny (2,25 ml), a następnie 48% roztworu HF (6,74 ml). Po 30 minutach dodano w 0°C TBAF (2,25 ml, 1M, 2,25 mmola). Dodawano jeszcze TBAF aż do zużycia materiału wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną zatężono do postaci syropu, a następnie rozcieńczono go EtOAc (350 ml), przemyto 1N HCl, nasyconym roztworem NaHCO’ i solanką, a potem zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (60% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 366 mg (80%) żądanego produktu.
Przykład 22
Wytwarzanie 7-TES-4-cyklopropano-bakatyny
4-Cyklopropano-bakatynę z przykładu 21 (46,8 mg, 0,076 mmola) rozpuszczono w bezwodnym dMf (1 ml). Do tego roztworu dodano w 0°C imidazolu (20,7 mg, 0,305 mmola), a następnie TESCl (0,0512 ml, 0,305 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, a potem rozcieńczono ją EtOAc (50 ml). Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą solanką i wysuszono, a następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (30-50% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 36 mg (65,1%) żądanego produktu.
Przykład 23
Wytwarzanie 2',7-bis(TES)-4-cyklopropano-paklitakselu
Roztwór związku z przykładu 22 (30,0 mg, 0,0413 mmola) w THF (1 ml) ochłodzono do -40°C i poddano działaniu LHMDS (0,062 ml, 0,062 mmola). Po 5 minutach dodano roztworu (0,5 ml) THF i β-laktamu* (23,6 mg, 0,062 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a następnie reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu NH4Cl (1 ml). Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc (40 ml) i przemyto wodą i solanką. Fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii (20-30-60% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 24,5 mg (53,6) żądanego produktu razem z 5,1 mg (17%) materiału wyjściowego.
*Metody wytwarzania tego β-laktamu podano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5175315.
186 176
Przykład 24
Wytwarzanie 4-(ester cyklopropanowy)paklitakselu
Roztwór produktu z przykładu 23 (22,0 mg, 0,020 mmola) w acetonitrylu (0,020 mmola) poddano w 0°C działaniu pirydyny (0,060 ml), a następnie 48% roztworu HF (0,180 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w 5°C przez noc, a następnie rozcieńczono ją EtOAc (30 ml), a potem przemyto wodą i solanką. Fazę organiczna wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (60% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 10,0 mg (57,2%) żądanego produktu.
'H NMR (300 MHz, CDC’): δ 8,10-8,06 (m, 2H), 7,76-7,26 (m, 13H), 7,04 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,14 (m, 1H), 5,82 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,85 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,19 (AB q, J = 8,4 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,60 - 1,13 (m, 24H, w tym singlety przy 2,23, 1,77, 1,66, 1,:23,1,14, każdy 3H).
HRMS obliczono dla C49H54NO,1 (MH+): 880,3544, stwierdzono: 880,3523.
Przykład 25
Wytwarzanie 7,13-TES-1-DMS-4-(ester cyklobutylowy)-baPatyny
Roztwór produktu z przykładu 19 (113,6 mg, 0,137 mmola) w THF (2,6 ml) poddano w 0°C działaniu LHMDS (0,178 ml, iM, 0,178 mmola). Po ’0 minutach dodano w 0°C chlorku cyklobutylokarbonylu (24,4 mg, 0,206 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę i reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu NH4Cl (2 ml). Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc (75 ml), przemyto wodą i solanką. Fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (10% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 80 mg (64,1 %) żądanego produktu.
Przykład 26
Wytwarzanie 4-cyklobutylobakatyny
HO
186 176
Do roztworu związku z przykładu 25 w acetonitrylu (3 ml) dodano w 0°C bezwodnej pirydyny (0,61 mmola), a następnie 48% roztworu HF (1,83 ml). Fo 1 godzinie dodano w 0°C TBaF (0,61 ml, IM, 0,61 mmola). Dodawano jeszcze TBAF aż do zużycia materiału wyjściowego. Następnie częściowo usunięto rozpuszczalnik, a pozostałość rozcieńczono EtOAc (150 ml) i przemyto 1N HCl i nasyconym roztworem NaHCO-,. Fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Fozostałość poddano chromatografii (60% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 95,6 mg (75%) żądanego produktu.
Frzykład 27
Wytwarzanie 7-TES-4-(ester czklobutylowz)bakatyny
4-Czklobutylobakatynę z przykładu 26 (85 mg, 0,136 mmola) rozpuszczono w bezwodnym DMF (1,4 ml). Do tego roztworu dodano w 0°C imidazolu (36,9 mg, 0,543 mmola) i TESCl (91,2 μΐ, 0,543 mmola). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (75 ml) i przemyto wodą i solanką. Fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Fczcstałość poddano chromatografii (40% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 74 mg (73,6%) żądanego produktu.
Frzykład 28
Wytwarzanie 2',7-TES-4-ayklobuSyłopaklitakselu
7-TES-4-cyklobutylcbakαtynę z przykładu 27 (41 mg, 0,055 mmola) rozpuszczono w THF (1 ml). Ten roztwór ochłodzono do -40°C i poddano działaniu LHMDS (0,083 ml, 1M, 0,083 mmola), a następnie roztworu β-laktamu z przykładu 23 (31,7 mg, 0,083 mmola) w THF (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w 0°C przez 1 godzinę i reakcję przerwano przez dodanie NH4Cl (2 ml). Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc (50 ml) i przemyto wodą i solanką. Następnie fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii (20-30% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 56 mg (90,2%) żądanego produktu.
Frzykład 29
Wytwarzanie 4-czklobutylopaklitakselu
186 176
2',7-TES-4-cyklo2utylotakkol z przykładu 28 (47 mg, 0,042 mmola) rozpuszczono w acetonitrylu (1 ml) i do tego roztworu dodano w 0°C pirydyny (0,125 ml), a następnie 48% HF (0,375 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w 5°C przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (50 ml) i przemyto 1N HCl, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (60% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 31,8 mg (84,9%) żądanego produktu.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,15-8,12 (m, 2H), 7,73-7,26 (m, 13H), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,17 (m, 1H), 5,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,83 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,26 (AB q, J = 8,4 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,61-1,14 (m, 25H, wtym singlety przy 2,23, 1,76, 1,68, 1,23, 1,14, każdy 3H).
HRMS obliczono dla C50H56NO,1 (MH+ 894,3701, stwierdzono: 894,3669.
Przykład 30
Wytwarzanie 6,03-TES-1-DMS-4-(ester cyklopcetylowy)2akatyny
Roztwór związku z przykładu 19 (147 mg, 0,177 mmola) w THF (3,5 ml) poddano w 0°C działaniu LHMDS (0,230 ml, 1M, 0,266 mmola). Po 30 minutach dodano chlorku cyklopentylokarbonylu (32,3 μ1, 0,266 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę, a następnie reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu NH,Cl. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano, przemyto i wysuszono, a potem zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (10% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 90 mg (55%) żądanego produktu.
Przykład 31
Wytwarzanie 4-cyklopeetylo2akatyey
Roztwór produktu z przykładu 30 (75 mg, 0,081 mmola) w acetonitrylu (1,6 ml) poddano w 0°C działaniu pirydyny (0,24 ml), a następnie 48% HF (0,72 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a następnie dodano TBAF (0,405 ml, 1M, 0,405 mmola). Po 1 godzinie dodano jeszcze 5 równoważników reagenta. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (100 ml), przemyto 1N HCl, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Fazę orga72
186 176 niczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (50% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 44 mg (85%) żądanego produ
Przykład 32
Wytwarzanie 7-TES-4-(ester cyklopeztylowy)bakatyny
4-Cyklopontylabzkatynę (35 mg, 0,055 mmola) rozpuszczono w bezwodnym DMF (1 ml). Do tego roztworu dodano w 0°C imidazol (14,9 mg, 0,219 mmola), a następnie TESCl (36,8 μΐ, 0,219 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 minut, a następnie rozcieńczono EtOAc (50 ml). Fazę organiczną przemyto, wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (40% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 31 mg (75%) żądanego produktu.
Przykład 33
Wytwarzanie 2',7-TES-4-(ostor zyklopeztylowy)bzkatyzy
Roztwór produktu z przykładu 32 (24,5 mg, 0,0324 mmola) w THF (0,6 ml) poddano w -40°C działaniu LHMDS (0,049 ml, IM, 0,049 mmola), a następnie roztworu β-laktamu z przykładu 23 (18,6 mg, 0,049 mmola) w THF (0,3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a następnie reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu NH4Cl. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc (35 ml), przemyto, wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (20-30-50% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 15,5 mg (42%) żądanego produktu razem z 7,8 mg (31,8%) zioprzerezgowanego materiału wyjściowego.
Przykład 34
Wytwarzanie 4-(ester zyklopeztylowy)paklitzksolu
186 176
Roztwór produktu z przykładu 33 (13 mg, 0,0115 mmola) w acetonitrylu (0,3 ml) poddano w 0°C działaniu pirydyny (0,035 ml), a następnie 48% HF (0,103 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w 5°C przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (30 ml), przemyto 1N HCl, NaHCO3 i solanką. Fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (50% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 7,3 mg (70,3%) żądanego produktu.
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,17-8,14 (m, 2H), 7,74-7,26 (m, 13H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,79 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,24 (AB q, J = 8,4 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,56-1,15 (m, 27h, wtym singlety przy 2,24, 1,82, 1,68, 1,33, 1,15, każdy 3H).
HRMS obliczono dla C5IH57NO,1 (MNa+): 930,3667, stwierdzono: 930,301.
Przykład 35
Wytwarzanie 2',7-sililowanego-4-cyklopropanotaksanu z furylowym łańcuchem bocznym
Roztwór produktu z przykładu 22 (75,8 mg, 0,104 mmola) w THF (2 ml) poddano w 40°C działaniu LHMDS (0,136 ml, 1M, 0,136 mmola) i β-laktamu* (57,3 mg, 0,156 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a następnie reakcje przerwano przez dodanie nasyconego roztworu NH4Cl (1 ml). Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc, przemyto, wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (20% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 113 mg (100%) żądanego produktu.
.0
B OD
A = benzoiloksykarbonyl B = 2-furyl
D = sililowa grupa zabezpieczająca
Sposoby wytwarzania powyższego β-laktamu ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5227400.
Przykład 36
Wytwarzanie 4-(ester cyklopropylowy)taksanu z furylowym łańcuchem bocznym
HO
186 176
Roztwór produktu z przykładu 35 (2 ml) w acetonitrylu poddano w 0°C działaniu pirydyny (0,27 ml), a następnie 48% HF (0,81 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w 5°C przez 3 godziny, a potem rozcieńczono ją EtOAc (75 ml), przemyto 1N HCl, NaHCO’ i solanką, a następnie wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (50-60% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 88 mg (88,2%) żądanego produktu.
'H NMR (300 MHz, CDC’): δ 8,09-8,06 (m, 2H), 7,62-7,37 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 6,37-6,30 (m, 3H), 6,19 (m, 1H), 5,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 9, 9 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,18 (AB q, J = 8,4 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,55-1,01 (m, 33H, w tym singlety przy 2,23, 1,90, 1,66, 1,26, 1,14 każdy 3H, 1,33, 9H).
HRMS obliczono dla C45H56NO,6 (MH+): 866,3599, stwierdzono: 866,3569.
Przykład 37
Wytwarzanie 2',7-sililowanego-4-(ester cyplobutylowy)taksanu z furylowym łańcuchem bocznym
Roztwór produktu z przykładu 22 w THF (0,8 ml) poddano w -40°C działaniu LHMDS (0,050 ml, 1M, 0,050 mmola). Po 2 minutach dodano β-laktamu z przykładu 35 (18,2 mg, 0,050 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a następnie reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu NH4Cl. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano, przemyto, wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (20% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 33,0 mg (89,4%) żądanego produktu.
Przykład 38
Wytwarzanie 4-(ester cyplobutylowy)taksanu z furylowym łańcuchem bocznym
Roztwór produktu z przykładu 37 (30,0 mg, 0,027 mmola) w acetonitrylu (1 ml) poddano w 0°C działaniu pirydyny (0,081 ml), a następnie 48% HF (0,243 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w 5°C przez noc, a potem rozcieńczono ją EtOAc (50 ml) i przemyto 1N HCl, NaHCO’ i solanką. Następnie fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (60% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 22 mg (92,4%) żądanego produktu.
*H NMR (300 MHz, CDC’): δ 8,13-8,10 (m, 2H), 7,62-7,45 (m, 3H), 6,42-6,38 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,19 (m, 1H), 5,65 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 2,0 Hz, J' = 5,7 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,25 (AB q, J = 8,4 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,27 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 2,61-1.15 (m, 34H, w tym singlety przy 2,24, 1,86, 1,68, 1,26, 1,15 każdy 3h, 1,33, 9H).
186 176
Przykład 39
Wytwarzanie 7,13-TES-1 -DMS-4-(maślan)bakatyny
Pochodną C4-hydroksyIową bakatyny z przykładu 19 (181 mg, 0,218 mmola) rozpuszczono w bezwodnym THF (4,4 ml). Ten roztwór poddano w 0°C działaniu LHMDS (0,262 ml, IM, 0,262 mmola), a po 30 minutach w tej temperaturze dodano chlorek butyrylu (0,034 ml, 0,33 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a następnie reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu NH4C1 (3 ml). Fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii (10% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 138 mg (70,3%) żądanego produktu.
Przykład 40
Wytwarzanie C4-(ester kwasu masłowego)bakatyny
7,13-TES-l-DMS-4-(maślan)bakatynę z przykładu 39 (527 mg, 0,586 mmola) rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu (19,5 ml). Do tego roztworu dodano w0°C pirydyny (1,95 ml), a następnie 48% roztworu HF (5,86 ml). Po 30 minutach w 0°C mieszaninę reakcyjną pozostawiono w 5°C przez noc. Następnie rozcieńczono ją EtOAc (400 ml) i przemyto IN HCl, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, a potem zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (60% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 286 mg (80%) żądanego produktu.
Przykład 41
Wytwarzanie 7-TES-4-(maślan)bakatyny
4-(Maślan)bakatynę z przykładu 40 (286 mg, 0,466 mmola) rozpuszczono w bezwodnym DMF (2,3 ml). Do tego roztworu dodano w 0°C imidazolu (127 mg, 1,86 mmola), a następnie TESC1 (0,313 ml, 1,86 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 minut, a następnie rozcieńczono ją EtOAc (100 ml). Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą
186 176 i solanką, a potem wysuszono ją i zatężono pod próżnią. Fozostałość poddano chromatografii (3050% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 283 mg (83,5%) żądanego produktu.
Frzykład 42
Wytwarzanie 2',7-bis(TES)-C4-(maślan)paklitakselu
Roztwór produktu z przykładu 41 (300,6 mg, 0,413 mmola) w THF (8,3 ml) ochłodzono do -40°C i poddano działaniu LHDMS (0,619 ml, 0,619 mmola). Fo upływie 5 minut dodano β-laktamu z przykładu 23 (236 mg, 0,619 mmola) w THF (4,1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę w 0°C, a potem reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu NH4Cl (3 ml). Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano acetonitrylu (150 ml) i przemyto ją wodą i solanką. Fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią a pozostałość poddano chromatografii (20-30-60% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 377 mg (82,3%) żądanego produktu.
Frzykład 43
Wytwarzanie 4C-(maślan)paklitakselu
w acetonitrylu (15,3 ml) poddano w 0°C działaniu pirydyny (0,926 ml), a następnie 48% roztworu Hf (2,78 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w 5°C przez noc, a następnie rozcieńczono EtOAc (200 ml), przemyto wodą i solanką. Fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Fozostałość poddano chromatografii (60% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 274 mg (94,5%) żądanego produktu.
Ή NMR (300 MHz, CDCF): δ 8,12-8,09 (m, 2H), 7,71-7,32 (m, 13H), 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,16 (m, 1H), 5,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,85 (d, KJ = 9,4 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,20 (AB q, J = 8,4 Hz, 2H), 3,77 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 2,66-0,85 (m, 26H, w tym singlety przy 2,20, 1,76, 1,65, 1,21, 1.11, każdy 3H, triplet przy 0,88, 3H).
Frzykład 44
Wytwarzanie 7,13-TES-1-DMS-4-(węglan etylowy)bakatyny
TESO
186 176
Roztwór produktu z przykładu 19 (205 mg, 0,247 mmola) poddano w0°C działaniu LHMDS (0,296 ml, 1M, 0,296 mmola). Po 30 minutach dodano w 0°C chloromrówczazu etylu (0,0354 mg, 0,370 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę i reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu NH4Cl (3 ml). Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc (100 ml), przemyto wodą i solanką. Fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (10% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 155 mg (69,6%) żądanego produktu.
Przykład 45
Wytwarzanie C4-(węglan otylowy)bakatyny
Do roztworu produktu z przykładu 44 (152 mg, 0,169 mmola) w acotozitrylu (5,6 ml) dodano w 0°C bezwodnej pirydyny (0,56 ml), a następnie 48% HF (1,69 ml). Po 30 minutach w 0°C mieszaninę reakcyjną pozostawiono w 5°C przez noc. Następnie pozostałość rozcieńczono EtOAc (150 ml) i przemyto 1N HCl i nasyconym roztworem NaHCO’. Fazę organiczną zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (60% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 99 mg (95,4%) żądanego produktu.
Przykład 46
Wytwarzanie 7-TES-C4-(węglan etylowy)bakztyzy
4-(Węglaz etylowy)bakatyzę z przykładu 45 (95 mg, 0,145 mmola) rozpuszczono w bezwodnym DMF (0,771 ml). Do tego roztworu dodano w 0°C imidazolu (42 mg, 0,617 mmola) i TESC1 (104 μΐ, 0,617 mmola). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (100 ml), a potem przemyto wodą i solanką. Fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (40% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 95 mg (84,4%) żądanego produktu.
Przykład 47
Wytwarzanie 2',7-TES-C4-(węglaz otylowy)pzklitzkselu
CH3CH2O
186 176
7-TES-4-(węglae etylowy^akatynę z przykładu 46 (93,4 mg, 0,128 mmola) rozpuszczono w THF (2,6 ml). Roztwór ten ochłodzono do -40°C i poddano działaniu LHMDS (0,192 ml, 1M, 0,192 mmola), a następnie roztworu β-laktamu z przykładu 23 (73,1 mg, 0,192 mmola) w THF (1,3 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w 0°C przez 1 godzinę i reakcję przerwano przez dodanie NH4Cl (3 ml). Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc (100 ml) i przemyto wodą i solanką. Następnie fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii (20-30% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 118 mg (83,0%) żądanego produktu.
Przykład 48
Wytwarzanie C4-(węglan etylowy)paklit2kkelu
2',7-TES-4-(węglae etylowy)ta0kol z przykładu 47 (114 mg, 0,103 mmola) rozpuszczono w acetonitrylu (5,1 ml) i do tego roztworu dodano w 0°C pirydyny (0,285 ml), a następnie 48% HF (0,855 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w 5°C przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (100 ml) i przemyto 1N HCl, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (60% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 75 mg (82,8%) żądanego produktu.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,09-8,06 (m, 2H), 7,65-7,24 (m, 13H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,10 (m, 1H), 5,79 (d, J - 7,1 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,41-4,16 (m, 5H), 3,89 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,561,11 (m, 23h, w tym singlety przy 2,21, 1,75,1,65,1,18, 1,11, każdy 3H, triplet przy 1,22, 3h).
Przykład 49
Wytwarzanie 2',6-kililowaeego-C4-(maślae)takkaeu z furylowym łańcuchem bocznym
Roztwór 7-kililo-4-(maślae)bakatyey z przykładu 41 (266 mg, 0,365 mmola) w THF (7,3 ml) poddano w-40°C działaniu LHMDS (0,548 ml, IM, 0,548 mmola). Po 2 minutach dodano roztworu β-laktamu z przykładu 35 (201 mg, 0,548 mmola) w THF (3,6 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę i reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu NH4Cl. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano i przemyto, wysuszono i zatężono pod próżnią.. Pozostałość poddano chromatografii (20% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 399,0 mg (99%) żądanego produktu.
186 176
Przykład 50
Wytwarzanie C4-(maalan)taksanu z furylowym łańcuchem bocznym
Roztwór produktu z przykładu 49 (399,0 mg, 0,364 mmola) w acetonitrylu (18,2 ml) poddano w 0°C działaniu pirydyny (1,01 ml), a następnie 48% HF (3,03 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w 5°C przez noc, a następnie rozcieńczono ją EtOAc (200 ml) i przemyto 1N HCl, nasyconym roztworem NaHCO’ i solanką. Następnie fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (60% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 305 mg (96,5%) żądanego produktu.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,05-8,02 (m, 2H), 7,56-7,35 (m, 4H), 6,33-6,26 (m, 3H), 6,15 (m, 1H), 5,59 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,17 (AB q, J = 8,4 Hz, 2H), 3,76 (d, J = 6,9 Hz, ΙΗ) 3,66 2( = 6,0 Hz, IH), 2,65-0,91 (m, 33H, w tym sinnleey przy 2,18, 1^882 1,62, 1,21, 1,09, każdy 3H, 1,,28, 9H, triplet przy 0,94, 3H).
Przykład 51
Wytwarzanie 7,13-bis(TES)-6DMS-C4-Jwęglan metylu)baPatyny
Związek z przykładu 19 (118 mg, 0,150 mmola) rozpuszczono w THF (3 ml). Do tego roztworu dodano w 0°C LHMDS (0,180 ml, 1M, 0,180 mmola). Po 30 minutach dodano chloromrówczanu metylu (0,174 ml, 0,225 mmola). Po następnych 30 minutach reakcję przerwano przez dodanie NH4Cl. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc (100 ml). Fazę organiczną przemyto wodą (10 ml x 2) i solanką (10 ml). Następnie fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (5-10% EtOAc/heksany), w wyniku czego otrzymano 104 mg (82,1%) żądanego produktu.
Przykład 52
Wytwarzanie C4-(węglan metylu)bakatyny
186 176
Związek z przykładu 51 (89,0 mg, 0,105 mmola) rozpuszczono wCH3CN (3,5 ml). Do tego roztworu dodano wO°C pirydyny (0,30 ml), a następnie 48% HF (1,05 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 6 godzin, a następnie rozcieńczono ją EtOAc (‘00 ml). Mieszaninę reakcyjną przemyto 1N HCl (10 ml) i nasyconym roztworem NaHCO3 (10 ml x 3). Fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (50% EtOAc/heksany), w wyniku czego otrzymano 70 mg (100%) żądanego produktu.
Przykład 53
Wytwarzanie 7-TES-C4-(węglan metylu)bakatyny
Związek z przykładu 52 (115,5 mg, 0,192 mmola) rozpuszczono w DMF (0,960 ml). Do tego roztworu dodano w0°C imidazolu (52,2 mg, 0,767 mmola), a następnie TESCl (0,182 ml, 0,767 mmola). Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (100 ml). Fazę organiczną przemyto wodą (10 ml x 2) i solanką (10 ml). Następnie fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią Pozostałość poddano chromatografii (40% EtOAc/heksany), w wyniku czego otrzymano 133 mg (96,8%) żądanego produktu.
Przykład 54
Wytwarzanie 2',7-sildowanego-C-4-(węglan metylu)taksanu z furylowym łańcuchem bocznym
Roztwór 7-sililo-4-(węglan metylu)bakatyny z przykładu 53 (227,8 mg, 0,318 mmola) w THF (6,4 ml) poddano w -40°C działaniu LHMDS (0,350 ml, 1M, 0,350 mmola). Po 2 minutach dodano roztworu β-laktamu z przykładu 35 (140 mg, 0,382 mmola) w ThF (3,6 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę i reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu NH4Cl. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano, przemyto, wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (20% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 332,0 mg (96,3%) żądanego produktu.
Przykład 55
Wytwarzanie C4-(węglan metylu)taksanu z furylowym łańcuchem bocznym
186 176
Roztwór produktu z przykładu 54 (332,9 mg, 0,307 mmola) poddano wO°C działaniu pirydyny (1,7 ml), a następnie 48% HF (5,1 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w 5°C przez noc, a potem rozcieńczono ją EtOAc (200 ml), przemyto IN HCl, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Następnie fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (60% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 260 mg (99%) żądanego produktu.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,05-8,02 (m, 2H), 7,53-7,37 (m, 4H), 6,29-6,15 (m, 4H), 5,62 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,91 (d, J =
9,3 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,16 (AB q, J = 8,5 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,63-1,08 (m, 28H, wtym singlety przy 2,18, 1,85 1,60, 1,20, 1,08, każdy 3H, 1,26, 9H).
Przykład 56
Wytwarzanie 2',7-sililowanego-C4-(węglan metylu)paklitakselu
Związek z przykładu 53 (113,3 mg, 0,158 mmola) rozpuszczono w THF (3,16 ml). Do tego roztworu w -40°C dodano LHMDS (0,237 ml, IM, 0,237 mmola), a następnie β-laktamu z przykładu 23 (90,43 mg, 0,237 mmola). Zastosowawszy taką samą procedurę jak powyżej otrzymano 159 mg (96,1%) żądanego produktu.
Przykład 57
Wytwarzanie C4-(węglan metylu)paklitakselu
Związek z przykładu 56 (149 mg, 0,136 mmola) rozpuszczono w CH3CN (6,8 ml). Do tego roztworu dodano w0°C pirydyny (0,377 ml), a następnie 48% HF (1,12 ml). Zastosowawszy taką samą procedurę jak powyżej otrzymano 103,4 mg (87,6%) żądanego produktu.
Przykład 58
Wytwarzanie C-4-(ester cykłopropylowy)-7-TES-13-oksazolobakatyny
186 176
Do suspensji produktu z przykładu 22 (72 mg, 0,099 mmola) i produktu z przykładu 6 (29,4 mg, 0,i i0 mmola) w toluenie (2 ml) w temperatulcs pokojowej dodano DMAP (i3,4 mg, 0,ii0). Po i0 minutach dodano DCC (22,6 mg, 0,ii0). Mieszaninę reakcyjną mieszano w tsmpsraturzs pokojowej plcsc 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono prcsc Celit i przemyto EtOAc. Fazę olgazi(zcną catężoza pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (30% EtOAc/heksany), w wyniku czego otrzymano 99 mg żądanego produktu (wydajność i00%).
'HNMR (CDClj): δ 8,27-8,24 (m, 2H), 8,03-7,26 (m, i3H), 6,42 (s, iH), 6,08 (m, iH), 5,67 (d, J = 7,0 Hz, iH), 5,60 (d, J = 6,0 Hz, iH), 4,92 (d, J = 6,i Hz, iH), 4,87 (d, J = 8,3 Hz, iH), 4,50 (dd, J = 6,6 Hz, J' = i0,3 Hz, iH), 4,i6 (AB q, J = 8,3 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 6,9 Hz, iH), 2,56-0,52 (m, 39H, w tym singlety przy 2,i5, 2,02 i ,68, i,20, i,i8, każdy 3H, triplet przy 0,92, 9H).
HRMS obliczono dla C55H66NOnSi (MH+): 976,4303, stwierdzono: 976,4271.
Przykład 59
Wytwarzanie C4-(estsl zyklaplopylowy)paklitzkselu
Do roztworu produktu z przykładu 58 (83,4 mg, 0,084 mmola) w THF (0,8 ml) i metanolu (0,8 ml) dodano w 0°C iN HCl. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w 4°C prcsc i4 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ograno do temperat:ury po^oweś i doodano nasyconego roztworu NaHCO, (2,i ml). Mieszaninę reakcyjną misszazo w temperatulce pokojowej pizsz 3 godziny, a następnie wlano ją do wody, po czym mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc (4 x 20 ml). Połączone fazy olgαziczzr wysuszono i catężozo pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (60% EtOAc/heksany), w wyniku czego otrcymzzo (45 mg) żądanego produktu z wydajnością 60%.
Przykład 60
BMS-189892-01 1
W wysuszonej w piecu, przepłukanej argonem 25 ml kolbie umieszczono BMS-i89820i (485 mg, 2,0 mmola) (Uwaga i) rozpuszczony w bezwodnym metanolu (5,0 ml). Do tej kolby wkroplano strzykawką w 0°C chlorku trimetylosililu (326 mg, 3,0 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C plcrc 5 minut, a następnie usunięto łaźnię lodową. Mieszaninę reakcyjną missczno dalej w temperatulzs pokojowej pizsz i4 godzin. Mieszaninę reakcyjną cαtężona pod próżnią i wysuszono pod wysoką próżnią, w wyniku czego otrzymano ilościowo i (69i mg, i00%) w postaci białej piany.
i. Chem. Abs.: 34408-064-33.
186 176
Przykład 61
OCH3
W 25 ml kolbie powyższy produkt 1 (691 mg, 3,0 mmola) rozpuszczono w nasyconym roztworze NaHCO, (10 ml). Do tego roztworu w temperaturze pokojowej dodano chloromrówczanu benzoilu (512 mg, 3,0 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin i w tym czasie wytracił się biały osad. Ten biały osad odsączono, a potem przemyto wodą (2x5 ml) i heksanem (2x5 ml). Tę substancję stałą wysuszono pod wysoką próżnią, w wyniku czego otrzymano ilościowo 2 (745 mg, 86%) w postaci szarawej substancji stałej.
Frzykład 62
Frodukt 2 (745 mg, 2,58 mmola) rozpuszczono w toluenie (12 ml) i DMF (22,5 ml) w wysuszonej w piecu, przepłukanej argonem 25 ml kolbie wyposażonej w łapacz kropel Deana-Starka. Do tego roztworu dodano FFTS (502 mg, 2,0 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i mieszano przez 28 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (50 ml) i przemyto H2O (20 ml). Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (50 ml). Fołączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt 3 (639 mg, 77%) w postaci ciemnego oleju. Surowy produkt 3 oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie (żel krzemionkowy, 2x12 cm, 10% octan etylu/heksan jako eluent), w wyniku czego otrzymano 3 w postaci gęstego bezbarwnego oleju (540 mg, 66%).
Frzykład 63
Ph
W 25 ml kolbie 3 (540 mg, 2,1 mmola) rozpuszczono w THF (6 ml) i H2O (3 ml). Do tego roztworu w temperaturze pokojowej dodano w jednej porcji stałego LiOH (82 mg, 2,0 mmola). Fowstałą mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny. Reakcję przerwano przez wkroplenie w temperaturze pokojowej HCl (2,4 ml 1N roztworu). Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do H2O (10 ml), wyekstrahowano CH2Cl2 (4 x
186 176 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono i zzatęzono pod próżnią w wyniku czego otrzymano surowy produkt 4 (420 mg, 82%) w postaci żółtego oleju, którego użyto bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Przykład 64
W wysuszonej w piecu, przepłukanej argonem 25 ml kolbie produkt 4 (140 mg, 0,54 mmola), BMS-184260-01 (346 mg, 0,495 mmola) i N,N-dimetyloamizapirydyzę (66 mg, 0,54 mmola) przeprowadzono w temperaturze pokojowej w stan suspensji w toluenie (10 ml). Po mieszaniu tej suspensji przez 20 minut dodano w jednej porcji 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) (111 mg, 0,54 mmola) i tę mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano N,N-dimetyloaminopirydyzy (66 mg, 0,54 mmola) i 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) (111 mg, 0,54 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu NH4Cl (20 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (100 ml). Fazę organiczną przesączono przez Celit, a następnie warstwę Celitu przemyto octanem etylu (4 x 50 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt 5 (582 mg, 125%). Surowy produkt 5 oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie (żel krzemionkowy, 2 x 12 cm, 5% octan etylu/heksan jako eluent), w wyniku czego otrzymano 5 w postaci bezbarwnego oleju (413 mg, 89%).
Przykład 65
W wysuszonej w piecu, przepłukanej argonem 25 ml kolbie produkt 5 (92 mg, 0,094 mmola) rozpuszczono w THF (2,0 ml) i metanolu (2,0 ml). Do tej kolby dodano w 0°C wodnego roztworu HCl (0,5 ml 2,0N roztworu). Następnie roztwór umieszczono na łaźni chłodzącej w 6°C na 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i do kolby dodano nasyconego roztworu NaHCO’ (5,0 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do H2O (10 ml) i wyekstrahowano CH2G2 (4 x 20 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO„
186 176 przesączono i zatężono pod próżmią w wyniku czego otrzymano surowy produkt (70 mg) w postaci białej substancji stałej. Do gorącego roztworu surowego produktu rozpuszczonego wCHjOH (3,0 ml) dodano H2O (około 1,0 ml), aż do momentu zmętnienia roztworu. Ten roztwór chłodzono w lodówce przez noc. Białą substancję stałą odsączono, z użyciem średniego filtra ze szkła spiekanego i wysuszono pod wysoką próżnią, w wyniku czego otrzymano końcowy produkt (51 mg, 64%) w postaci białej substancji stałej.
Przykład 66
Wytwarzanie C4-(ester cyklorzopylowy)-7-TES-bakatyny z C-13-(oksazolilofurylo-
Do suspensji produktu z przykładu 22 (92,3 mg, 0,127 mmola) i produktu z przykładu 63 (36,0 mg, 0,140 mmola) w toluenie (2,5 ml) dodano DMAP (17,1 mg, 0,140 mmola). Po 10 minutach dodano także DCC (28,8 mg, 0,140 mmola). Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej dodano drugą porcję reagentów. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono i przemyto EtOAc. Fazę organiczną zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (30% EtOAc/heksany), w wyniku czego otrzymano (125 mg) żądanego produktu z wydajnością 100%.
Ή NMR (CDC13): δ 8,20-7,80 (m, 7H), 6,38 (m, 3H), 6,08 (m, 1H), 5.67 (m, 2H), 5,20 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,49 (dd, J - 6,6 Hz, J' = 10,2 Hz, 1H), 4,16 (AB q, J = 8,4 Hz, 2H), 3,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,54-0,52 (m, 39H, w tym singlety przy 2,14, 2,0’, 1,67, 1,21, 1,15, każdy 3H, triplet przy 0,91, 9H).
HRMS obliczono dla C^H^NOuSi (MH+): 956,4096, stwierdzono: 966,4134.
Przykład 67
Wytwarzanie C-4-(ester cyklopropylowy)taksanu z furylowym łańcuchem bocznym
Związek z przykładu 66 (69 mg, 0,0715 mmola) rozpuszczono w THF (1,4 ml) i MeOH (1,4 ml). Następnie ten roztwór poddano w0°C działaniu 1N HCl (0,716 ml). Po 17 godzinach w 4°C mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i poddano działaniu nasyconego roztworu NaHCO’ (6,5 ml). Po 6 godzinach w tej temperaturze mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc (4 x 20 ml). Połączoną fazę organiczną zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (60% EtOAc/heksany), w wyniku czego otrzymano żądany produkt (37,4 mg) z wydajnością 60%.
Ή NMR (CDC1’): δ 8,12-8,09 (m, 2H), 7,74-7.26 (m, 7H), 6,85 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,39 (s, 2H), 6,29 (m, 1H), 5,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H),
186 176
4,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,20 (AB q, J = 8,5 Hz, 2H), 3,85 (d, J > 2,54-0,88 (m, 24H, w tym singlety przy 2,23, 1,88, 1,67, 1,24, 1,14, każdy 3H).
HRMS obliczono dla C47H52NO1 (MH+): 870,3337, stwierdzono: 870,3307.
Przykład 68
Wytwarzanie C-4-(ester cyklopropylowy)-2'-(węglan etylu)
6,8 Hz, 1H),
Do roztworu produktu z przykładu 24 (1,333 g, 1,52 mmola) w dichlorometanie dodano w 0°C EtP^N (1,586 ml, 9,10 mmola), a następnie EtOCOCl (0,87 ml, 9,10 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 6 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (200 ml) i przemyto wodą (20 ml x 3) i solanką. Fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (50% EtOAc/heksany), w wyniku czego otrzymano żądany produkt (1,281 g) z wydajnością 88,8% wraz z 86 mg wyjściowego materiału (6,5%).
Ή NMR (CDC13): δ 8,12-8,10 (m, 2H), 7,76-7,26 (m, 13H), 6.90 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,27 (m, 2H), 6,01 (dd, J = 2,1 Hz, J' = 9,3 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,23 (m, 4H), 3,83 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,53-0,87 (m, 27H, w tym singlety przy 2,22, 1,95, 1,87, 1,67,1,26, każdy 3H, tripletprzy 1,32, ’H).
HRMS obliczono dla C^ĄNOn (MH+): 952,3756, stwierdzono: 952,3726.
Przykład 69
Wytwarzanie C-4-cyklopropano-2'-(węglan etylu)-7-podstawionego prekursora
2'-Węglan etylu z przykładu 68 (53 mg, 0,056 mmola) rozpuszczono w DMSO (0,5 ml), a następnie dodano AC2O (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (50 ml), przemyto wodą (5 ml x 3), nasyconym roztworem NaHCO; i solanką. Następnie fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (40% EtOAc/heksany), w wyniku czego otrzymano żądany produkt (56,3 mg) z wydajnością 100%.
Ή NMR (CDCl’): δ 8,10-8,07 (m, 2H), 7,76-7,26 (m, 13H), 6,90 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,23 (m, 1H), 6,03 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,21 (m, 5H), 3,91 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,800,87 (m, 30H, w tym singlety przy 2,17, 2,12, 2,11, 1,75, 1,22, 1,20, każdy 3H, triplet przy 1,32, 3H).
186 176
Przykład 70
Wytwarzanie prekursora C-4-cyklopropano-2'-(węglae etylu^-fosforanowego)
Do roztworu produktu z przykładu 69 (1,30 g, 1,1286 mmola) w dichlorometanie (25,7 ml) dodano sita 4A (1,30 g), a następnie roztworu NIS (434 mg, 1,929 mmola) w THF (25,7 ml) i fosforanu dibeenylu (537 mg, 1,929 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit i przemyto ją EtOAc. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość rozpuszczono w EtOAc (200 ml), przemyto ją 1% NaHCO3 i solanką i wysuszono nad MgSO,. Fazę organiczną zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (50% EtOAc/heksany), w wyniku czego otrzymano 1,268 g produktu z wydajnością 80,1%.
Ή NMR (CDC13): δ 8,10-8,07 (m, 2H), 7,66-6,26 (m, 23H), 6,90 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,23 (m, 1H), 6,02 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,40 (m, 1H), 5,04 (m, 4H), 4,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,20 (m, 5H), 3,89 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,78-0,86 (m, 27H, w tym singlety przy 2,18, 1,99, 1,67, 1,18, 1,05, każdy 3H, triplet przy 1,31, 3H).
Przykład 71
Wytwarzanie C-4-cyklopropaeo-2'-(węglan etylujR-fosibraiiu
Związek z przykładu 70 (1,278 g, 1,03 mmola) rozpuszczono w bezwodnym EtOAc (41,2 ml). Do tego roztworu dodano katalizator Pd/C (438 mg, 10%, 0,412 mmola). Mieszaninę reakcyjną uwodorniano pod ciśnieniem 50 funtów/caP przez 12 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono pod próżnią w wyniku czego otrzymano 1,08 g surowego produktu z wydajnością 100%. Surowy produkt zastosowano w następnym etapie bez dalszego identyfikowania go.
Przykład 72
Wytwarzanie soli trietanoloaminy i C-4-cs'0lopropano-2’-(węglae etylu)-7-fosforanu
186 176
Do roztworu produktu z przykładu 7' (',08 g, ',02 mmola) w EtOAc (6,8 ml) dodano 0,'00M roztworu trietanoloaminy (6,8 ml, 0,'5M) w EtOAc. Powstałą mieszaninę pozostawiono w-20°C na noc. Następnie mieszaninę przesączono, a substancję stałą przemyto zimnym roztworem EtOAc/heksanie i wysuszono pod próżnią w ciągu '2 godzin, w wyniku czego otrzymano żądany prolek (',00 g) z wydajnością 8',2%. Czystość końcowego produktu (określona metodą HPLC) wynosiła > 97%.
Ή NMR (CDjOD): δ 8,'0-8,07 (m, 2H), 7,80-7,26 (m, '4H), 6,38 (s, 'H), 6,07 (m, 'H), 5,89 (d, J = 5,2 Hz, 'H), 5,55 (d, J = 5,2 Hz, 'H), 5,22 (m, 'H), 4,87 (m, 2H), 4,23 (m, 5H), 3,88 (d, J = 7,0 Hz, 'H), 3,80 (m, 6H), 3,30 (m, 'H), 2,97-0,86 (m, 26H, w tym singlety przy 2,'5, ',94, ',69, ',57, ','3, każdy 3H, tripletprzy ',30, 3H).
HRMS obliczono dla C53H6,NO20P (MH+ M = kwas): '062,3525, stwierdzono: '062,3550.
Przykład 73
Wytwarzanie 7-TES-'3-TMS-bakatyny
7-TES-bakatynę z przykładu '0 (',895 g, 2,707 mmola) rozpuszczono w bezwodnym DMF ('0,8 ml). Do tego roztworu dodano w 0°C imidazolu (736,4 mg, '0,83 mmola), a następnie TMSCl (',37 ml, '0,83 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez ',5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (400 ml) i przemyto wodą (20 ml x 3) i solanką ('5 ml). Następnie fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (20% EtOAc/heksany), w wyniku czego otrzymano ',88' g (90%) żądanego produktu.
Przykład 74
Wytwarzanie 7-TES- '3-TMS-' -DMS-bakatyny
7-TES-'3-TMS-bakatynę z przykładu 73 (305 mg, 0,430 mmola) rozpuszczono w bezwodnym DMF (2 ml). Do tego roztworu dodano w 0°C imidazolu (87,6 mg, ',289 mmola), a następnie chlorodimetylosilanu ('22 mg, ',289 mmola). Po ' godzinie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc ('50 ml), przemyto wodą ('0 ml x 3) i solanką ('0 ml). Powstałą fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii ('0% EtOAc/heksany), w wyniku czego otrzymano 305 mg (92,4%) żądanego produktu.
Przykład 75
Wytwarzanie 7-TES-'3-TMS-'-DMS-C4-hydroksybakatyny
186 176
1-DMS-7-TES-13-TMS-bakatynę rozpuszczono w bezwodnym THF (8 ml). Do tego roztworu dodano w 0°C Red-Al (0,314 ml, 60%, 1,61 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 40 minut, a następnie reakcję przerwano przez dodanie w ciągu 2 minut nasyconego roztworu winianu sodowego (1 ml). Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc (150 ml), przemyto wodą (15 ml x 2) i solanką (15 ml). Fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Fozostałość poddano chromatografii (10-20% EtOAc/heksany), w wyniku czego otrzymano 143,8 mg (45,3%) żądanego produktu.
'HNMR (300 MHz, CDC13): δ 8,10-8,06 (m, 2H), 7,55-7,39 (m, 3H), 6,39 (s, 1H), 5,59 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,68 (dd, J1 = 3,9 Hz, J2 = 9,6, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,21 (AB q, J = 7,8 Hz, 2H), 4,03 (dd, J1 = 6,1 Hz, J2 = 11,6, 1H), 3,74 (s, 1H), 3,48 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 2,74-0,48 (m, 34H, w tym singlety przy 2,15, 2,06, 1,54, 1,16, 0,92, każdy 3H), -0,015 i -0,32 (dublety, każdy 3H).
Frzykład 76
Wytwarzanie 7-TES-13-TMS-1-DMS-C4-[0C(0)CH=CH2]bakatyny
Związek z przykładu 75 (99 mg, 0,125 mmola) rozpuszczono w bezwodnym THF (2,5 ml). Do tego roztworu dodano w 0°C LHMDS (0,150 ml, 1M, 0,150 mmola). Fo 30 minutach dodano chlorku akry^lu (0,0153 ml, 0,188 mmola). Fo następnych 30 minutach reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu NH„Cl. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc (100 ml), przemyto wodą (10 ml x 2) i solanką (10 ml). Fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Fozostałość poddano chromatografii (5-10% EtOAc/heksany), w wyniku czego otrzymano 57,5 mg (54,6%) żądanego produktu.
Frzykład 77
Wytwarzanie C4-[OC(O)CH=CH2]bakatyny
Związek z przykładu 76 (105 mg, 0,125 mmola) rozpuszczono w CH3CN (2,5 ml). Do tego roztworu dodano w 0°C pirydyny (0,374 ml), a następnie 48% HF (1,2 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w 4°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (75 ml). Fazę organiczną przemyto 1N HCl (5 ml), nasyconym roztworem NaHCO3 (5 ml x 3) i solanką. Następnie fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Fozostałość poddano chromatografii (60% EtOAc/heksany), w wyniku czego otrzymano 60,6 mg (81,3%) żądanego produktu.
Frzykład 78
Wytwarzanie 7-TES-C4-[GC(G)CH=CH2]bakatzny
186 176
Triol z przykładu 77 (60,0 mg, 0,100 mmola) rozpuszczono w bezwodnym DMF (0,66 ml). Do tego roztworu dodano w 0°C imidazolu (27,2 mg, 0,400 mmola), a następnie TESCl (0,0672 ml, 0,400 mmola). Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (75 ml), przemyto wodą (5 ml x 3) i solanką. Następnie fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (40% EtOAc/heksany), w wyniku czego otrzymano 56,0 mg (78,4%) żądanego produktu.
Przykład 79
Wytwarzanie 2',7-bis(TES)-4-[OC(O)CH=CH,] pakiitakselu
Bakatynę z przykładu 78 (50 mg, 0,0702 mmola) rozpuszczono w THF (1,4 ml). Do tego roztworu w-40°C dodano LHMDS (0,0834 ml, 1M, 0,084’ mmola), a następnie bezwłocznie roztworu β-laktamu z przykładu 23 (40,1 mg, 0,105 mmola) w THF (0,7 ml). Po 2 minutach w40°C, mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę. Następnie reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu NH4Cl. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc i przemyto wodą. Fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (20-30% EtOAc/heksany), w wyniku czego otrzymano 66 mg (86%) żądanego produktu.
Przykład 80
Wytwarzanie C4-[OC(O)CH=CH2]paklitakselu
Związek z przykładu 79 (46 mg, 0,0421 mmola) rozpuszczono w CH,CN (0,85 ml). Do tego roztworu w 0°C do pirydyny (0,125 ml), a następnie 48% HF (0,375 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w 4°C przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (40 ml) i przemyto 1N HCl (3 ml) i nasyconym roztworem NaHCO’ (3 ml x 3). Fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (70% EtOAc/heksany), w wyniku czego otrzymano 28 mg (76,9%) żądanego produktu.
186 176
Przykład 81
Wytwarzanie 7,13-bis(TES)-1 -l)MSW.'4-|CX(J)C(H Elbakatyiiy
Związek z przykładu 19 (279 mg, 0,336 mmola) rozpuszczono w bezwodnym THF (7 ml). Do tego roztworu dodano w 0°C LhMdS (0,403 ml, 1M, 0,403 mmola). Po 30 minutach dodano chlorku benzoilu (0,0585 ml, 0,504 mmola). Po 30 minutach reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu NH4Cl. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc (150 ml). Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, a potem wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (10% EtOAc/heksany), w wyniku czego otrzymano 215,5 mg (68,6%) żądanego produktu.
Przykład 82
Wytwarzanie Cd-benzoilobakatyny
Związek z przykładu 81 (161 mg, 0,172 mmola) rozpuszczono w CH3CN. Do tego roztworu w 0°C do pirydyny (0,57 ml), a następnie 48% HF (1,80 ml). Po 5 godzinach w 4°C dodano drugą porcję reagentów. Mieszaninę reakcyjna pozostawiono w 4°C przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (100 ml) i przemyto 1N HCl (5 ml) i NaHCO’ (5 ml x 3). Fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (30-50% EtOAc/heksany), w wyniku czego otrzymano 48 mg (43,0%) żądanego produktu.
Przykład 83
Wytwarzanie 7-TES-C4-benzoilabakatyny
Triol z przykładu 82 (48,0 mg, 0,074 mmola) rozpuszczono w DMF (0,40 ml). Do tego roztworu dodano w 0°C imidazolu (20,1 mg, 0,296 mmola), a następnie TESCl (0,0496 ml, 0,296 mmola). Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (45 ml), przemyto wodą (1 ml x 3) i solanką. Fazę organiczną wysuszono i zatęzono pod próżnią. Pozostałość
186 176 poddano chromatografii (40% EtOAc/heksany), w wyniku czego otrzymano 48 mg (85,0%) żądanego produktu.
Przykład 84
Wytwarzanie C4-benzoilopaklitakkelu
Związek z przykładu 83 (364,6 mg, 0,478 mmola) rozpuszczono w THF (9,6 ml). Do tego roztworu w-40°C dodano lHmDS · (0,718 ml, 1M, 0,718 mmola), a następnie β-laktamu z przykładu 23 (273,5 mg, 0,718 mmola). Zastosowawszy taką samą procedurę jak wpo-pz/ednim przykładzie otrzymano 415 mg (75,9%) związku. Odbezpieczony analog paklitakselu można następnie wytworzyć przez rozpuszczenie powyższego związku w CH3CN (16,5 ml) i dodanie w 0°C pirydyny (0,36 ml), a potem 48% HF (3,0 ml). Przeprowadziwszy etapy przedstawione w przykładzie 80 otrzymano analog paklitakselu w ilości 315 mg (z wydajnością 94,8%).
Przykład 85
Wytwarzanie 4-cyklobutaeotaksaeu z furylowym łańcuchem bocznym (A)
6-TES-4-cs01bbutylbbak2tynę z przykładu 27 (154 mg, 0,208 mmola) rozpuszczono w bezwodnym toluenie 94 ml). Do tego roztworu dodano w temperaturze pokojowej wolnego kwasu z przykładu 63 (64,2 mg, 0,250 mmola) i DMAP (30,5 mg, 0,250 mmola). Po 10 minutach dodano DCC (54,1 mg, 0,250 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny i w tym czasie dodano drugą porcję DCC/DMAP. Mieszaninę reakcyjną mieszano dalej przez 12 godzin. Następnie mies/nmnę reakcyjną przesączono przez Celit i ..placek'” przemyto EtOAc. Połączone fazy organiczne zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii (3040%o octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 222 mg (100%) żądanego produktu.
(B)
HO
186 176
Roztwór (A) ('82 mg, 0,'86 mmola) w THF (2 ml) i MeOH (2 ml) poddano w 0°C działaniu 'N HCl (',86 ml). Po ' godzinie w 0°C mieszaninę reakcyjną pozostawiono w4°C przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną poddano działaniu nasyconego roztworu NaHCO, (9,6 ml). Po 5 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc 020 ml) i przemyto wodą (4 x '0 ml). Następnie fazę organiczną wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (40-60% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 77 mg (47%) żądanego produktu.
'H NMR (CDCl·,): δ 8,'5-8,'2 (m, 2H), 7,73-7,35 (m, 9H), 6,87 (d, J = 9,2 Hz, 'H), 6.44 (m 1 2H) 1 6,28 (s 1 'Hi) 1 6,20 (m, 'H), 5,89 (di , J = 9,2 Hz, 'Hi) 1 5,66 (di 1 J = 7' Hz, Ή) 1 4,90 (d, J = 8,' Hz, 'H), 4,85 (s, 'H), 4,44 (m, 'H), 4,27 (AB q, J = 8,4 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,61-0,92 (m, 25H, wtym singlety przy 2,^^, Ι',β, 069, 1Ί^^, Ό’, każdy przy 3H).
'CNMR (CDC13): 203,6, '74,4, '72,4, '7',2, '66,9, ^66,8, '50,9, ^42,5, ^42,0, '35,5, '33,3, ^32,9, 434,9, '30,', '30,0, '29,7, ^29,0, ^28,5, '27,0, Π0,8, '08,0, 84,6, 80,8, 78,9, 76,4, 75,4, 75,0, 72,5, 72,0, 7',3, 58,5, 50,', 45,6, 43,', 38,8, 35,6, 26,7, 25,3, 25,', 2',9, 20,7, '8,2, '4,6, 9,5.
HRMS obliczono dla C48H54NO' (MH+): 884,3493, stwierdzono: 884,3472.
Przykład 86
Wytwarzanie paklitakselu
Związek z Przykładu O(b) rozpuszczony w THF umieszczono w 5 ml kolbie. Dodano metanolu i nieco żółtawy jednorodny roztwór ochłodzono do 0°C. Dodano HCl i powstały jednorodny roztwór mieszano w 0°C przez '/2 godziny, a następnie umieszczono go w chłodni w4°C. Po '9,5 godziny po dodaniu HCl, TLC nie wykazała obecności materiału wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną dodano do kolby zawierającej 20 ml półnasyconego roztworu NaCl. Powstałą niejednorodną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Mieszaninę przesączono i substancję stałą przemyto '5 ml H2O i wysuszono powietrzem na lejku ze szkła spiekanego. Następnie białą substancję stałą wymyto ze spieku przez rozpuszczanie w THF do innej kolby, a potem przeprowadzono zatężanie i otrzymano 0,'69 g szklistej substancji stałej. Ten materiał umieszczono w fiolce i rozpuszczono go w ',0 ml THF. Dodano NEt’ (4 równoważniki, 0,63 mmola, 88 ml) i wytrącił się osad. Niejednorodną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. TLC wykazała, że reakcja zaszła zasadniczo do końca po 4,25 godziny po dodaniu NEt’. Mieszaninę rozcieńczono 5 ml EtOAc i 5 ml H,O i poddano wytrząsaniu. Warstwy rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie 5 ml EtOAc. Połączone fazy organiczne przemyto 5 ml HCl (nienasyc.) i 5 ml nasyconego roztworu NaCl, wysuszono nad Na^2SO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,'27 g białej substancji stałej (paklitakselu) z wydajnością 93,9%.
186 176
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (6)

Zastrzeżenia patentowe
1' w którym R1' ma wyżej podane znaczenie, a E oznacza C^-alkil.
19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że ponadto stosuje się zasadę typu aminy.
20. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że jako związek o wzorze (VII) stosuje się związek o wzorze (VIIa) lub jego sól (VHa)
186 176 dla wytworzenia związku o wzorze (la) lub jego soli jako związku o wzorze (I) lub jego soli Rr ©_/ R3Z *^C(O)-R2 (la) lub jako związek o wzorze (VII) stosuje się związek o wzorze (VIIc) lub jego sól (VHc) dla wytworzenia związku o wzorze (Ic) lub jego soli jako związku o wzorze (I) lub jego soli
21. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (VIII), w którym R' oznacza fenyl, R2 oznacza metoksyl lub etoksyl, R3 oznacza fenyl, a R4 oznacza atom wodoru.
22. Sposób wytwarzania związku oksazolinowego o wzorze (II) lub jego soli w którym R1 oznacza fenyl;
R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, fenyl lub furyl, znamienny tym, że grupę -C(O)-R2 oksazoliny o wzorze (I) lub jej soli,
186 176 w którym R1, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, a R2 oznacza C^-alkoksyl, przeprowadza się w grupę karboksylową.
23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że przemianę przeprowadza się drogą hydrolizy.
24. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że stosuje się oksazolinę o wzorze (I), w którym podstawniki w pozycjach 4 i 5 znajdują się w położeniu cis, a co najmniej część produktu hydrolizy o wzorze (II) otrzymanego tym sposobem ma grupę hydroksylową w pozycji 5 odwróconą tak, że wyżej wymienione podstawniki znajdują się w położeniu trans.
25. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że stosuje się oksazolinę o wzorze (I), w którym R2 oznacza metoksyl lub etoksyl, R3 oznacza fenyl, a R4 oznacza atom wodoru.
26. Związek oksazolinowy o wzorze (II) lub jego sól w którym
R1 oznacza fenyl;
R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, fenyl lub furyl.
27. Związek według zastrz. 26, w którym R1 oznacza fenyl, R’ oznacza fenyl lub furyl, a R4 oznacza atom wodoru.
28. Związek według zastrz. 26, będący kwasem (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5oksazolokarboksylowym lub kwasem (4S-cis)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolokarboksylowym.
29. Sposób wytwarzania zawierającego łańcuch boczny taksanu o wzorze (X) lub jego soli
O w którym
R1 oznacza fenyl;
R’ i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, fenyl lub furyl;
186 176 a T oznacza ugrupowanie taksanu przyłączone bezpośrednio przez C-13 do tego ugrupowania, znamienny tym, że zawierający oksazolinowy łańcuch boczny taksan o wzorze (III) lub jego sól w którym
R1, R3, R4 i T mają wyżej podane znaczenie, kontaktuje się z wodnym roztworem kwasu zdolnego do otwarcia pierścienia oksazolinowego w związku o wzorze (III) lub jego soli, z wytworzeniem zawierającego łańcuch boczny taksanu o wzorze (X) łub jego soli, przy czym w wyniku kontaktu z tym otwierającym pierścień kwasem powstaje sól grupy aminowej związku o wzorze (X).
30. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że stosuje się wodny roztwór kwasu solnego.
31. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że stosuje się zawierający oksazolinowy łańcuch boczny taksan o wzorze (III) lub jego sól, w którym T oznacza ugrupowanie o wzorze w którym
R8 oznacza grupę o wzorze CM-alkilo-C(O)O-;
R9 oznacza hydroksyl, trietylosililoksyl, trimetylosililoksyl lub dimetylosililoksyl;
Ri oznacza CM-alkil, C2.6-alkenyl, C3.6-cykloalkil lub fenyl;
R oznacza fenyl.
32. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że stosuje się zawierający oksazolinowy łańcuch boczny taksan o wzorze (III) lub jego sól, w którym ugrupowanie T zawiera co najmniej jedną grupę hydroksylową, która jest odbezpieczona.
33. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że otwarcie pierścienia i odbezpieczanie zabezpieczonej grupy hydroksylowej przy C-7 taksanu prowadzi się równocześnie, z użyciem wodnego roztworu kwasu.
34. Sposób zawierającego łańcuch boczny taksanu o wzorze (IV) lub jego soli
R‘-C(O)-NH o
-T (IV)
186 176
U w którym
R' oznacza fenyl lub ©--alkoksyl;
R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, fenyl lub furyl;
a T oznacza ugrupowanie taksanu przyłączone bezpośrednio poprzez C-13 tego ugrupowania, znamienny tym, że zawierający łańcuch boczny taksan o wzorze (X) lub jego sól w którym R1, R3, R4 i T mają wyżej podane znaczenie, kontaktuje się z zasadą dla wytworzenia zawierającego łańcuch boczny taksanu o wzorze (IV) lub jego soli.
35. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się wodorowęglan metalu alkalicznego.
36. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że stosuje się zawierający łańcuch boczny taksan o wzorze (X) lub jego sól wytworzoną sposobem obejmującym etap kontaktowania zawierającego oksazolinowy łańcuch boczny taksanu o wzorze (III) lub jego soli w którym R1, R’3, R4 i T mają wyżej podane znaczenie, z wodnym roztworem kwasu zdolnego do otwarcia pierścienia grupy oksazolinowej tego taksanu o wzorze (III) lub jego soli, z wytworzeniem wspomnianego związku o wzorze (X) lub jego soli.
37. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że stosuje się oksazolinowy łańcuch boczny taksan o wzorze (III) lub jego sól wytworzoną sposobem obejmującym etap kontaktowania oksazoliny o wzorze (II) lub jej soli w którym R1, R'1, R4 i T mają wyżej podane znaczenie, z taksanem zawierającym grupę hydroksylową związaną bezpośrednio z jego C-13 lub jego solą w obecności środka sprzęgającego, z wytworzeniem zawierającego łańcuch boczny taksanu o wzorze (III) lub jego soli.
186 176
38. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że stosuje się oksazolinowy związek o wzorze (II) lub jego sól wytworzoną sposobem obejmującym etap przeprowadzania grupy -C(O)- R2 oksazoliny o wzorze (I) lub jej soli w grupę karboksylową w którym R', R’ i R4 mają wyżej podane znaczenie, a R2oznacza C^-alkoksyl.
39. Sposób według zastrz. 38, znamienny tym, że stosuje się oksazolinowy związek o wzorze (I) lub jego sól wytworzoną sposobem obejmującym etap kontaktowania związku o wzorze (V) lub jego soli (V) w którym R', R2, R'3, R4 mają wyżej podane znaczenie, w obecności zasady, ze środkiem aktywującym zdolnym do zaktywowania grupy hydroksylowej w związku o wzorze (V) lub jego soli, co pozwala na zajście podstawienia wewnątrzcząsteczkowego i powstanie związku o wzorze (I) lub jego soli.
40. Sposób według zastrz. 39, znamienny tym, że stosuje się oksazolinowy związek o wzorze (I) lub jego sól wytworzoną sposobem obejmującym etap kontaktowania związku o wzorze (V) lub jego soli (V) w którym R', R2, R’ i R4mają wyżej podane znaczenie, z kwasem zdolnym do spowodowania odwodnienia związku o wzorze (V) lub jego soli, z wytworzeniem związku o wzorze (I) lub jego soli.
1. Sposób wytwarzania zawierającego oksazolinowy łańcuch boczny taksanu o wzorze (III) lub jego soli w którym
R1 oznacza fenyl;
R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, fenyl lub furyl;
T oznacza ugrupowanie taksanu przyłączone bezpośrednio poprzez C-13 tego ugrupowania; znamienny tym, że oksazolinę o wzorze (II) lub jej sól w którym R1, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, kontaktuje się z taksanem zawierającym grupę hydroksylową przyłączoną bezpośrednio do jego C-13 lub jego solą w obecności środka sprzęgającego, z wytworzeniem zawierającego łańcuch boczny taksanu o wzorze (III) lub jego soli.
2,4-difemylo-5-oksazoHio]karbonylo]bakatynąnI.
8. Oksazolinowy związek o wzorze (I) lub jego sól
186 176 w którym
R1 oznacza fenyl;
R2 oznacza CK-alkoksyl;
R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, fenyl lub furyl.
9. Związek według zastrz. 8, będący estrem etylowym kwasu (4S-trans)-4,5-dihydro2,4-difenylo-5-oksazolokarboksylowego, estrem metylowym kwasu (4S-trans)-4,5-dihydro2,4-difenylo-5-oksazolokarboksylowego, estrem etylowym kwasu (4S-cis)-4,5-dihydro-2,4difenylo-5-oksazolokarboksylowego lub esterem metylowym kwasu (4S-cis)-4,5-dihydro-2,4difenylo-5-oksazolokarboksylowego.
10. Sposób wytwarzania związku oksazolinowego o wzorze (I) lub jego soli w którym R1 oznacza fenyl;
R2 oznacza CM-alkoksyl;
R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, fenyl lub furyl, znamienny tym, że związek o wzorze (V) lub jego sól (V) w którym R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, kontaktuje się z kwasem zdolnym do spowodowania odwodnienia związku o wzorze (V) lub jego soli z wytworzeniem związku o wzorze (I) lub jego soli.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się kwas wybrany z grupy obejmującej kwasy sulfonowe, kwasy karboksylowe i kwasy mineralne.
12. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako związek o wzorze (V) stosuje się związek o wzorze (Va) lub jego sól
186 176 (Va) dla wytworzenia związku o wzorze (la) lub jego soli jako wspomnianego związku o wzorze (I) lub jego soli
R1 (Ia)
C(O)-R2 lub jako związek o wzorze (V) stosuje się związek o wzorze (Vc) lub jego sól
R2 (Vc) dla wytworzenia związku o wzorze (Ic)lub jego soli dla wytworzenia wspomnianego związku o wzorze (I) lub jego soli (Ic)
13. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (V), w którym R1 oznacza fenyl, R2 oznacza metoksyl lub etoksyl, R3 oznacza fenyl, a R4 oznacza atom wodoru.
14. Sposób wytwarzania związku oksazolinowego o wzorze (I) lub jego soli
R1 (D
C(O)-R2
186 176 w którym R1 oznacza fenyl;
R2 oznacza CM-alkoksyl;
R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, fenyl lub furyl, znamienny tym, że związek o wzorze (V) lub jego sól (V) w którym R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, w obecności zasady, kontaktuje się ze środkiem aktywującym zdolnym do zaktywowania grupy hydroksylowej w związku o wzorze (Ύ) lub j ego soli, co pozwala wa zajść iz podstawienia wewnątrzcząsteczkowego i powstanie związku o wzorze (I) lub jego soli.
15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że stosuje się środek aktywujący wybrany z grupy obejmującej halogenki alkilosulfonylu, halogenki arylosulfonylu, tlenochlorek fosforu, pontachlorok fosforu i chlorek tionylu, a zasada jest wybrana z grupy obejmującej pirydynę, Metyloaminę, diizopropyloetyloamizę, lutydynę, 1,8-diazzbicyklo[5.4.0]-undec-7-oz, heksamotyladisilazyd litowy i węglany metali alkalicznych.
16. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że jako związek o wzorze (V) stosuje się związek o wzorze (Vc) lub jego sól dla wytworzenia związku o wzorze (la) lub jego soli jako związku o wzorze (I) lub jego soli; R1
R‘
Ga) RJ C(O)-R lub jako związek o wzorze (V) stosuje się związek o wzorze (Va) lub jego sól
R2 (Va) dla wytworzenia związku o wzorze (Ic) lub jego soli jako wspomnianego związku o wzorze (I) lub jego soii
186 176
17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (V), w którym R1 oznacza fenyl, R2 oznacza metoksyl lub etoksyl, R3 oznacza fenyl, a R4 oznacza atom wodoru.
18. Sposób wytwarzania związku oksazolinowego o wzorze (I) lub jego soli w którym R1 oznacza fenyl;
R2 oznacza C,^-alkoksyl;
R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, fenyl lub furyl, znamienny tym, że związek o wzorze (VII) lub jego sól w którym R2, R3 i R4 mają wyżej o wzorze (VIII) lub jego solą podane znaczenie, kontaktuje się ze związkiem
HN OE (VIII)
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się taksan zawierający grupę hydroksylową przyłączoną bezpośrednio do jego C-13 o wzorze (IX) lub jego sól
186 176 w którym
R8 oznacza grupę o wzorze CM-alkilo-C(O)O-;
R9 oznacza hydroksyl, trietylosililoksyl, trimetylosililoksyl lub dimetylosililoksyl;
R'° oznacza C,_4-alkilo, C2.4-alkenyl, C3-6-cykloalkil lub fenyl;
R oznacza fenyl; lub jego sól.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako środek sprzęgający stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej dicykloheksylokarbodiimid, 1,3-diizopropylokarbodiimid, chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu, chlorowodorek bis (2-okso-3-oksazolidynylo)fosfonowy, karbonylodiimidazol, chlorek piwaloilu i chlorek 2,4,6trichlorobenzoilu, wraz ze związkiem wybranym z grupy obejmującej 1-hydroksy benzotriazol, N-hydroksysukcynimid, trietyloaminę, pirydynę lub pirydynę podstawioną w pozycji 4 grupą o wzorze -N (CM-alkil)2.
4' Sposób według zastrz. 38, znamienny tym, że stosuje się oksazolinowy związek o wzorze (I) lub jego sól, w którym R' oznacza R', a R'' oznacza fenyl lub C'.6alkoksyl, wytworzoną sposobem obejmującym etap kontaktowania związku o wzorze (VII) lub jego soli
OH
186 176 w którym R2, R’ i R4 mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze (VIII) lub jego solą
HN OE
V (VIII) t
FC w którym R1’ ma wyżej podane znaczenie, a E oznacza CM-alkil.
42. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że stosuje się zawierający łańcuch boczny taksan o wzorze (X) wytworzony sposobem obejmującym etapy:
(a) wytwarzania związku oksazolinowego o wzorze (I) lub jego soli (I) w którym R1, R’ i R4mają wyżej podane znaczenie, a R2 oznacza C,_4-alkoksyl;
(b) przeprowadzania oksazoliny o wzorze (I) lub jej soli w oksazolinę o wzorze (II) lub jej sól w którym
R1, R’i R4mają wyżej podane znaczenie;
(c) sprzęgania oksazoliny o wzorze (II) lub jej soli z taksanem zawierającym grupę hydroksylową związaną bezpośrednio z C-13 lub jego solą, w obecności środka sprzęgającego, z wytworzeniem taksanu zawierającego boczny łańcuch oksazolinowy o wzorze (III) lub jego sól w którym R1, R’, R4 i T mają wyżej podane znaczenie; i (d) kontaktowania zawierającego boczny łańcuch oksazolinowy taksanu o wzorze (III) lub jego soli z wodnym roztworem kwasu zdolnego do otwarcia pierścienia oksazolinowego
186 176 w związku o wzorze (III) lub jego soli, z wytworzeniem zawierającego łańcuch boczny taksanu o wzorze (X) lub jego soli
43. Pochodna taksanu o wzorze (X) lub jej sól w którym
R1 oznacza fenyl lub C^-alkil;
R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, fenyl lub furyl;
a T oznacza ugrupowanie taksanu przyłączonego bezpośrednio poprzez C-13 tego ugrupowania.
44. Związek według zastrz. 43, w którym R1 oznacza fenyl lub C,.6-alkoksyl, R3 oznacza fenyl lub furyl, R4 oznacza atom wodoru, a T oznacza ugrupowanie o wzorze w którym
R8 oznacza grupę o wzorze CM-alkiloC (O)O-;
R9 oznacza hydroksyl, trietylosililoksyl, trimetylosililoksyl, dimetylosillloksyl;
R10oznacza Ć,.4-alkil, C2^-alkenyl, C^-cykloalkil lub fenyl;
R oznacza fenyl.
45. Związek według zastrz. 44, wktórym R1 oznacza fenyl lub t-butoksyl, R3 oznacza fenyl lub furyl, R8 oznacza acetoksyl, R9 oznacza hydroksyl lub trietylosililoksyl, a R11 oznacza fenyl.
46. Związek według zastrz. 45, w którym R10 oznacza C3.6-cykloalkil.
47. Związek według zastrz. 46, w którym R'° oznacza cyklopropyl lub cyklobutyl.
48. Pochodna taksanu o wzorze (IV) w którym
R1 oznacza fenyl lub C,.ń-alkoksyl;
R1 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, fenyl lub furyl; a T oznacza ugrupowanie o wzorze (IV)
186 176 w którym
R8 oznacza grupę o wzorze Cl.i)-aikiloC(O)O-;
R9oznacza hydroksyl, trietylosililoksyl, trimetylosililoksyl, dimetylosililoksyl;
R1 oznacza Cm-alkil, C2-(-aikenyl, C3.6-cykioaikil lub fenyl;
R11 oznacza fenyl; przy czym R'° ma inne znaczenie niż metyl.
49. Związek według zastrz. 48, w którym R1 oznacza fenyl lub t-butoksyl, R3 oznacza fenyl, 2- lub 3-furyl, R8 oznacza acetoksyl, R9 oznacza hydroksyl lub trietylosililoksyl, R10 oznacza cykloalkil wybrany z grupy obejmującej cyklopropyl, cyklobutyl i cyklopentyl, a RH oznacza fenyl.
50. Związek według zastrz. 49, w którym R'1 oznacza cyklopropyl lub cyklobutyl.
51. Pochodna taksanu o wzorze w którym R1'1 jest wybrany z grupy obejmującej cyklopropyl, cyklobutyl lub cyklopentyl.
52. Związek według zastrz. 51, w którym Ro oznacza cyklopropyl.
53. Pochodna taksanu o wzorze w którym R'° jest wybrany z grupy obejmującej cyklopropyl, cyklobutyl lub cyklopentyl.
54. Związek według zastrz. 53, w którym R1 oznacza cyklopropyl.
55. Prekursor paklitakselu o wzorze
186 176
56. Prekursor paklitakselu o wzorze
57. Sposób wytwarzania bakatyny o wzorze (XIV)
XIV w którym
R20 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową lub atom wodoru, a R oznacza grupę o wzorze -C(O)R10, w którym Ri oznacza atom wodoru, CM-alkil, C2-,-alkenyl, C.3.6-cykloalkil, fenyl, -ORi, a Ri oznacza CM-alkil, znamienny tym, że (A) bakatynę III poddaje się reakcji z odpowiednim środkiem, użytym w nadmiarze, do zabezpieczania grup hydroksylowych przy C-7 i C-03, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od -30°C do temperatury pokojowej;
(B) produkt z (A) poddaje się reakcji z trimotylosilanem lub dimotylosilanom w obecności zasady typu III-rzędowej aminy w temperaturze od -30°C do temperatury pokojowej;
(C) produkt z(B) redukuje się drogą reakcji zRed-Al. Lub glinowodorkiem litowym w temperaturze od -30°C do 0°C;
(D) produkt (C) poddaje się reakcji z chlorkiem acylu, bezwodnikiem kwasowym lub mieszanym bezwodnikiem, w obecności anionu metalu alkalicznego zasady typu II-rzędowej aminy w temperaturze od -30°C do temperatury pokojowej;
(E) odbezpiecza się produkt(D) drogą reakcji z fluorkiem pirydyniowym w zzetozitrylu, a następnie z fluorkiem-tetrabutyloamoniowym lub fluorkiem cezowym w THF i, w razie potrzeby, przy C-7 znajduje się grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową;
(F) produkt (E) poddaje się reakcji z odpowiednim środkiem dla zabezpieczenia grupy hydroksylowej przy C-7.
58. Sposób wytwarzania paklitakselu o wzorze (IV)
186 176 (IV) w którym
R1 oznacza fenyl lub C-^-alkoksyl;
R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, fenyl lub furyl; a T oznacza ugrupowanie o wzorze (IX)' w którym
Rs oznacza grupę o wzorze CM-alkilo-C(O)O-;
R9oznacza hydroksyl, trietylosililoksyl, trimetylosililoksyl, dimetylosililoksyl;
R10 oznacza C^-alkil, C2-,-alkenyl, C3_6-cykloalkil lub fenyl;
R11 oznacza fenyl, przy czym ro ma inne znaczenie niż metyl, albo jego soli lub hydratów, znamienny tym, że w którym R20 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a R oznacza grupę o wzorze -C(O)RO, w którym r1 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z (β-laktamem dla uzyskania podstawienia łańcuchem bocznym;
(B) następnie produkt z (A) odbezpiecza się w pozycjach C2' i C-7 cząsteczki.
59. Pochodna bakatyny o wzorze (XII)
XII
186 176 w którym
X jest wybrany z grupy obejmującej trimetylosilan i dimetylosilan, a R' oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl.
60. Pochodna bakatyny o wzorze (XIII) w którym
X jest wybrany z grupy obejmującej trimetylosilan i dimetylosilan, R'4 oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl, a R oznacza grupę o wzorze -C(O)R', w którym R' oznacza CMalkil, C--,-alkenyl, C3_6-cy-kloalkil, fenyl lub -O-CM-alkil.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako oksazolinę o wzorze (II) stosuje się kwas (4S-trans-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolokarboksylowy lub kwas (4S-cis)-4,5dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolokarboksylowy albo ich mieszaninę, a jako taksan stosuje się 7-trietylosiiilobakatynę III lub 7-trimetylosililobakatynę III.
5. Zawierający oksazolinowy łańcuch boczny taksan o wzorze (III) lub jego sól w którym
R1 oznacza fenyl;
R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, fenyl lub furyl;
T oznacza ugrupowanie taksanu przyłączone bezpośrednio poprzez C-13 tego ugrupowania.
6. Związek według zastrz. 5, w którym T oznacza ugrupowanie o wzorze w którym
R8 oznacza grupę o wzorze C4-alkilo-C(O)O-;
R9 oznacza hydroksyl, trietylosililoksyl, trimetylosililoksyl lub dimetylosililoksyl;
R oznacza CM-alkil, C,.6-alkoksyl lub fenyl;
R oznacza fenyl.
7. Związek według zastrz. 5, będący 7-trίetylosiliio-13-[[(4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenylo-5-oksazolilo]karbonylo]bakatyną III lub 7-trimetylosiłilo-13-[[(4S-trans)-4,5-dihydro
6'. Pochodna bakatyny o wzorze (XIV) w którym
R- oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą hydroksyl, a R oznacza grupę o wzorze -C(O)R’0 w którym R' oznacza CM-alkil, C—-alkenyl, C3-,-cy-tclc5^^lkil, fenyl lub -O-CM-alkil.
PL93304337A 1992-12-23 1993-12-15 Sposób wytwarzania zawierającego oksazolinowy łańcuch boczny taksanu, zwierający łańcuch boczny taksan, oksazolinowy związek, sposób wytwarzania związku oksazolinowego, sposób wytwarzania zawierającego łańcuch boczny taksanu, pochodna taksanu, prekursor paklitakselu, sposób wytwarzania bakatyny, sposób wytwarzania paklitakselu i pochodna bakatyny PL186176B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99544392A 1992-12-23 1992-12-23
PCT/US1993/012173 WO1994014787A1 (en) 1992-12-23 1993-12-15 Novel sidechain-bearing taxanes and intermediates thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL186176B1 true PL186176B1 (pl) 2003-11-28

Family

ID=25541806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93304337A PL186176B1 (pl) 1992-12-23 1993-12-15 Sposób wytwarzania zawierającego oksazolinowy łańcuch boczny taksanu, zwierający łańcuch boczny taksan, oksazolinowy związek, sposób wytwarzania związku oksazolinowego, sposób wytwarzania zawierającego łańcuch boczny taksanu, pochodna taksanu, prekursor paklitakselu, sposób wytwarzania bakatyny, sposób wytwarzania paklitakselu i pochodna bakatyny

Country Status (22)

Country Link
EP (2) EP0626953A4 (pl)
JP (2) JP3492690B2 (pl)
KR (3) KR100327625B1 (pl)
CN (4) CN1590386A (pl)
AT (1) ATE309229T1 (pl)
AU (3) AU679206B2 (pl)
CA (1) CA2119261C (pl)
CZ (1) CZ292993B6 (pl)
DE (1) DE69333905T2 (pl)
DK (1) DK1251127T3 (pl)
ES (1) ES2252362T3 (pl)
FI (2) FI115056B (pl)
HK (1) HK1048310B (pl)
HU (3) HU0203995D0 (pl)
IL (13) IL121540A (pl)
NO (7) NO304521B1 (pl)
NZ (1) NZ261070A (pl)
PL (1) PL186176B1 (pl)
RU (1) RU2125042C1 (pl)
TW (1) TW247908B (pl)
WO (1) WO1994014787A1 (pl)
ZA (1) ZA939672B (pl)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5710287A (en) 1991-09-23 1998-01-20 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
US5677470A (en) * 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
CA2162759A1 (en) * 1994-11-17 1996-05-18 Kenji Tsujihara Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US5840929A (en) * 1995-04-14 1998-11-24 Bristol-Myers Squibb Company C4 methoxy ether derivatives of paclitaxel
ATE309235T1 (de) * 1995-09-12 2005-11-15 Zeneus Pharma Ltd Hydrolyse-einleitende hydrophobe taxane derivate
FR2740451B1 (fr) * 1995-10-27 1998-01-16 Seripharm Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes
US5773629A (en) * 1996-06-14 1998-06-30 Industrial Technology Research Institute Synthesis of (4S, 5R) -2, 4-diphenyl-5-carboxy-oxazoline derivative as taxol side-chain precursor
US5635531A (en) * 1996-07-08 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels
US5773464A (en) * 1996-09-30 1998-06-30 Bristol-Myers Squibb Company C-10 epoxy taxanes
US5977386A (en) * 1996-12-24 1999-11-02 Bristol-Myers Squibb Company 6-thio-substituted paclitaxels
US5902822A (en) * 1997-02-28 1999-05-11 Bristol-Myers Squibb Company 7-methylthiooxomethyl and 7-methylthiodioxomethyl paclitaxels
US6017935A (en) * 1997-04-24 2000-01-25 Bristol-Myers Squibb Company 7-sulfur substituted paclitaxels
HUP0101457A3 (en) 1997-12-31 2003-01-28 Bristol Myers Squibb Co Antitumor 2-aroyl-4-acyl paclitaxel analogs and medicaments containing them , their intermediates and method for producing them
US5969165A (en) * 1999-01-07 1999-10-19 508037 (Nb) Inc. Isolation and purification of paclitaxel and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column
EP1391459A1 (en) * 1999-08-11 2004-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of a paclitaxel C-4 methyl carbonate analog and intermediates
KR100634249B1 (ko) * 1999-08-11 2006-10-17 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 파클리탁셀 ｃ-4 메틸 카르보네이트 동족체의 제조 방법
CO5280224A1 (es) 2000-02-02 2003-05-30 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen
US6916942B2 (en) 2000-02-03 2005-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of C-4 carbonate taxanes
US6750246B1 (en) 2000-02-03 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company C-4 carbonate taxanes
AU2001290636A1 (en) * 2000-09-22 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
CZ2003837A3 (cs) * 2000-09-22 2004-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Způsob pro snížení toxicity při kombinovaných chemoterapiích
US7063977B2 (en) 2001-08-21 2006-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Enzymatic resolution of t-butyl taxane derivatives
US7605278B2 (en) 2002-08-04 2009-10-20 Natural Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for converting taxane amides to paclitaxel or other taxanes
US8703982B2 (en) 2003-03-17 2014-04-22 Phyton Holdings Llc Purification of taxanes
JP4499383B2 (ja) * 2003-07-11 2010-07-07 良明 木曽 水溶性プロドラッグ
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
EP1737444A4 (en) 2004-03-05 2008-05-21 Univ Florida State Res Found C7-LACTYLOXA-SUBSTITUTED TAXANE
RS52438B (sr) * 2005-03-31 2013-02-28 Accord Healthcare Inc. Priprema taksana od 9-dihidro-13-acetilbakcatina iii
PL217731B1 (pl) 2006-06-01 2014-08-29 Tomasz Byrski Sposób wykrywania genetycznie uwarunkowanej obniżonej odpowiedzi na chemioterapię cytostatykiem taksanowym, zastosowanie mutacji założycielskiej oraz zestawu do wykrywania takiej odpowiedzi
WO2008122039A2 (en) 2007-04-02 2008-10-09 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Selenocysteine mediated hybrid antibody molecules
CN101835769A (zh) * 2007-08-22 2010-09-15 6570763加拿大有限公司 将9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素ⅲ转化为多烯紫杉醇或太平洋紫杉醇的方法
CN108686203A (zh) 2012-04-04 2018-10-23 哈洛齐梅公司 使用抗透明质酸剂和肿瘤靶向紫杉烷的组合疗法
WO2014089177A2 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines
EP2972394A4 (en) 2013-03-15 2016-11-02 Sloan Kettering Inst Cancer HSP90-DESIGNING AND THERAPY
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
US20190351031A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Halozyme, Inc. Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
WO2022182415A1 (en) 2021-02-24 2022-09-01 Massachusetts Institute Of Technology Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4206221A (en) * 1979-01-03 1980-06-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Cephalomannine and its use in treating leukemic tumors
JPS55145650A (en) * 1979-04-28 1980-11-13 Nippon Kayaku Co Ltd Intermediate and its preparation
US4616005A (en) * 1982-06-23 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
WO1985004876A1 (fr) * 1984-04-24 1985-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de 2-azetidinone et leur procede de preparation
JP2503994B2 (ja) * 1986-09-02 1996-06-05 味の素株式会社 オキサゾリンカルボン酸誘導体及びその製造法
DE3825242A1 (de) * 1987-07-27 1989-02-09 Ciba Geigy Ag Durch schwefelhaltige gruppen substituierte histidinylamino-verbindungen
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
US5059699A (en) * 1990-08-28 1991-10-22 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
JP2847584B2 (ja) * 1991-06-21 1999-01-20 高砂香料工業株式会社 シクロヘキシル酪酸誘導体及びその製造法
ATE258171T1 (de) * 1991-09-23 2004-02-15 Univ Florida State Metallalkoxide
US5272171A (en) 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
KR0146931B1 (ko) * 1992-04-30 1998-08-17 고바야시 유끼오 옥사졸리딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염
MX9308012A (es) * 1992-12-24 1994-08-31 Bristol Myers Squibb Co Eteres fosfonooximetilicos de derivados de taxano, solubles en agua y composiciones farmaceuticas que los incluyen.

Also Published As

Publication number Publication date
DE69333905D1 (de) 2005-12-15
NO973254D0 (no) 1997-07-14
NO973255L (no) 1994-08-16
NO309426B1 (no) 2001-01-29
IL108161A0 (en) 1994-04-12
RU2125042C1 (ru) 1999-01-20
NO973253L (no) 1994-08-16
NO973256D0 (no) 1997-07-14
IL122209A0 (en) 1998-04-05
CA2119261C (en) 2006-01-31
CN1109026C (zh) 2003-05-21
AU3246397A (en) 1997-10-30
IL145280A (en) 2007-05-15
IL108161A (en) 1999-03-12
JP2003113166A (ja) 2003-04-18
KR950700269A (ko) 1995-01-16
HU225294B1 (en) 2006-09-28
IL145280A0 (en) 2002-06-30
CZ292993B6 (cs) 2004-01-14
AU715633B2 (en) 2000-02-10
NO943021L (no) 1994-08-16
EP1251127B1 (en) 2005-11-09
CN1094725A (zh) 1994-11-09
AU3246497A (en) 1997-10-09
KR100327625B1 (ko) 2002-11-07
CN1089761C (zh) 2002-08-28
NO973255D0 (no) 1997-07-14
NO304521B1 (no) 1999-01-04
KR100356448B1 (ko) 2002-10-19
EP0626953A4 (en) 1995-05-03
NO311217B1 (no) 2001-10-29
JPH07504444A (ja) 1995-05-18
IL121539A0 (en) 1998-02-08
FI943852A0 (fi) 1994-08-22
EP0626953A1 (en) 1994-12-07
FI943852L (fi) 1994-08-22
HUT75195A (en) 1997-04-28
IL121539A (en) 2004-07-25
FI20031464A7 (fi) 2003-10-07
IL122208A0 (en) 1998-04-05
KR100378612B1 (ko) 2003-04-03
NO973254L (no) 1994-08-16
ES2252362T3 (es) 2006-05-16
EP1251127A1 (en) 2002-10-23
CN1235973A (zh) 1999-11-24
NO943021D0 (no) 1994-08-16
CZ146594A3 (en) 1995-06-14
HU9401449D0 (en) 1994-09-28
WO1994014787A1 (en) 1994-07-07
CN1230542A (zh) 1999-10-06
DK1251127T3 (da) 2006-03-06
IL121542A (en) 2001-03-19
NO20033865L (no) 1994-08-16
IL121542A0 (en) 1998-02-08
NO982744D0 (no) 1998-06-15
IL121540A (en) 2005-05-17
DE69333905T2 (de) 2006-08-03
HU222175B1 (hu) 2003-04-28
NO316071B1 (no) 2003-12-08
TW247908B (pl) 1995-05-21
JP3492690B2 (ja) 2004-02-03
CA2119261A1 (en) 1994-06-24
NO313802B1 (no) 2002-12-02
ZA939672B (en) 1995-06-23
FI115056B (fi) 2005-02-28
CN1590386A (zh) 2005-03-09
NZ261070A (en) 1997-10-24
HK1048310B (en) 2006-02-17
ATE309229T1 (de) 2005-11-15
IL121540A0 (en) 1998-02-08
HU0203995D0 (en) 2003-04-28
NO20033865D0 (no) 2003-09-01
IL121541A0 (en) 1998-02-08
IL121541A (en) 2000-11-21
NO982744L (no) 1994-08-16
NO973253D0 (no) 1997-07-14
AU679206B2 (en) 1997-06-26
CN1150178C (zh) 2004-05-19
AU6014694A (en) 1994-07-19
NO314355B1 (no) 2003-03-10
HK1048310A1 (en) 2003-03-28
NO973256L (no) 1994-08-16
AU697836B2 (en) 1998-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL186176B1 (pl) Sposób wytwarzania zawierającego oksazolinowy łańcuch boczny taksanu, zwierający łańcuch boczny taksan, oksazolinowy związek, sposób wytwarzania związku oksazolinowego, sposób wytwarzania zawierającego łańcuch boczny taksanu, pochodna taksanu, prekursor paklitakselu, sposób wytwarzania bakatyny, sposób wytwarzania paklitakselu i pochodna bakatyny
US6515151B1 (en) Method for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes and intermediates thereof
RU2122545C1 (ru) 7-дезоксипроизводные таксола, производные баккатина, 10-пентафторфенилбаккатин, 7-[(метилтио)карбонотиоилокси]-13-триэтилсилилоксибаккатин, фармацевтическая композиция
KR100317015B1 (ko) 7-할로탁솔및7베타,8베타-메타노탁솔,그를함유하는약학조성물및항종양제로서의그의용도
EP0703909B1 (en) Delta 6,7 -taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
KR100378972B1 (ko) 델타12,13-이소-탁솔유사체,항종양제용도및그를함유하는약학조성물
EP0767786B1 (en) 7-ether-taxol analogs, antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
PL179636B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne taksanu PL PL PL
US6365750B1 (en) Methods for the preparation of taxanes using oxazolidine intermediates
IL122990A (en) Taxane derivatives and processes for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20071215