JPH07505126A - 放出持続性ジルチアゼム製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 放出持続性ジルチアゼム製剤 ジルチアゼムーンス＝（＋）−３−（アセチルオキシ）’−５−［２−（ジメチ ルアミノ）−エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１ ，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン　ヒドロクロライドは、ベンゾチア ジン誘導体である。

それはカルシウムイオン流入の阻害剤であり、すなわちスローチャンネル阻害剤 またはカルシウムの拮抗物質である。それは、４５０．９８の分子量を有し、白 からオフホワイトの色をした結晶質の粉状であって、水、メタノール、およびク ロロホルムに溶ける。

ンルチアゼム塩酸塩（Ｄｉｌｔｉａｚｅｍ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）は、 慢性の心臓疾患の症状、中でも特に狭心症および心筋虚血を和らげることに有用 であることが明らかにされている。その一方で、副作用の低発生率を示している 。

慣例的には、経口で投与される。

ジルチアゼム（Ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）は、大量に肝臓によって代謝され、腎臓に よって排出され、胆汁に含まれるものである。その抗狭心症作用の正確なメカニ ズムは模索され続けているが、ジルチアゼムは次に示す方法で作用すると考えら れてｔ）る、ジルチアゼムは運動に対する耐性を増加させることが示されたが、 おそらくは、それが有する、心筋の酸Ｊｌ！要求を減少させる効力のためである 。このことは、極限に近い、もしくは極限の運動負荷を加えたときの心拍数や全 身的な血圧の減少によって示された。

動物をモデルにした場合には、ジルチアゼムは、興奮しやすい組織における遅い 内部への（脱分極する）流入の邪魔となる。さまざまな心筋の組織において、活 動電位の形状を変えずに、興奮と収縮を切り離してしまう。

ジルチアゼムは、筋変力作用陰性の効果を、はとんど、あるいは全く引き起こさ ない程度の某装置で、環状血管の平滑筋を緩和させ、太い環状動脈と細い環状動 脈の両方を拡大する。環状の血涜流（噴口上部や心内膜下の）の結果的な増加が 、虚血性のモデルとそうではないモデルとに見られ、これに依存して全身的血圧 の減少および末梢での抵抗の減少が伴って起こる。

他のカルシウム拮抗剤のように、ジルチアゼムは、単離された組織において洞房 や別室の伝達を減少させ、単離された標品において筋変力作用陰性の効果を持つ 、完全な動物では、ＡＨ同周期延長が、多く服用した場合に説察された。

ヒトの場合には、ジルチアゼムが、自発的に起きる、またはエルゴノビンが引き 起こす環状動脈の狭窄を防ぐ、それは、末梢の血管の抵抗を減少させ、血圧をわ ずかに低下させる；虚血性の心臓疾患を有する患者での運動耐久性の研究では、 与えられた負荷がどのようなものであれ、心臓のレベルにおける二つの積（心拍 数Ｘ血圧）を減らす。

ジルチアゼムは、錠剤の製剤から対照標準カプセルの８０％近くにまで吸収され 、広いファースト−バス効果（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ　ｅｆｆｅｃｔ）に従属し 、（静脈内への投与と比べて）約４０％の絶対的な生理学的効果を与える。

さまざまな種類の放出持続性ジルチアゼム製剤が、文献（０ジルチアゼム塩酸塩 の心血管の疾患での効果”、　ＭｃＡｕｌｅｙと５ｃｈｒｏｅｄｅｒ、　Ｐｈａ ｒｍｃｏｔｈｅｒａｐｙ、　Ｖｏｌ、　２゜Ｎｏ、３．　ｐ、　＋２１．　Ｍａ ｙ／Ｊｕｎｅ　１９１１２）や、次に示す米国特許に記載されている。米国特許 第５，００２，７７６号、米国特許第４，９６０，５９６号、米国特許第４．９ １７，８９９号、米国特許第４，８９４，２４０号、米国特許第４，８９１、２ ３０号及び米国特許第４，７２１，６１９号である。しかしながら、これらの特 許の中の一つ、すなわち米国特許第４，９６０，５９６号を除いたすべては、刺 激する効果を持つとされる有機酸の使用に関わるものである。

本発明の目的は、とりわけ、先の人工製剤の弱点をもはや表さない製剤に基づく 放出持続性ジルチアゼムを提供することであり、すなわち−日に二度の投与とす るためであり、これらの製剤による刺激の効果を持たず、十分な溶解速度もしく は溶解パターンを持つものである。

それはまた、次に示すものでなければならない。

−安い製造コストで簡単に製造できる。

−一日に二度の投与、もしくは−日に一度の投与に適合している。

−既知のジルチアゼム軽口剤の生理学的効果と同等の、相対的な生理学的効果を もたらすものである。

本発明の、経口投与する放出持続性ジルチアゼム製剤は、糖または糖／澱粉でで きた球体から第一に構成されている微顆粒（諺ｉｃｒｏｇｒａｎｕｌｅ）または ベレットを含んでいる。コアを形成するために球体を囲んでいる可変的な第一お よび第二の層が複数ある。第一の選択的な層は、水溶性であり、製薬上好ましい 重合物で構成され、第二の選択的な層は、ジルチアゼムまたは製薬上好ましい塩 て構成され、そのことからコアを形成している。そのコアでは、二つの膜層が適 用され、第一の、またはコアから最も内部の膜層は、第一の難水溶性の層から成 っており、製薬上許容し得る重合物材料、例えばタルクまたは他の滑剤が４加さ れたエチルセルロースがある。第二の、またはコアから最も外部の膜層は、難水 溶性の製菓上許容し得る重合物材料を覆う、相対的に厚い単一の膜である６例え ば商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ　Ｓ　１００として知られるものがあり、これに可！ｌ ＪＰ＋、例えばジエチルフタレート、タルク又は他の滑剤が加えられたものがあ る。

内側の膜と外側の膜が多数あるため、ジルチアゼムのコアからの放出は、制御さ れた吸収速度で起こり、そのことから経口投与後、８時間、１２時間、または２ ０時間以上の時間で起こる。吸収速度は、ベレットの溶解速度としてインビトロ で測定されたものである。米国薬局方　Ｘ　Ｘ　Ｉ　Ｉ　（Ｉｌｎｉｔｅｄ　５ ｔａｔｅｓ　ＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａＸＸＩＩ）に基づいて、パドル状の！！ ８具を用いて水の媒質で、測定した場合、事実上、次の溶解のパターンに対応し た：全体のジルチアゼムの１５〜４０％が、測定後４時間で放出、全体のジルチ アゼムの４０〜７０％が、測定後８時間で放出；全体のジルチアゼムの５０〜８ ５％が測定後１２時間で放出し、全体のジルチアゼムの７０〜１００％が、測定 後２４時間で放出した。

本発明は、吹に示す詳細な説明を参照し、４付の図面と関連して考えると、より 理解されるであろう。この図面において、単一の図形は、放出持続性ジルチアゼ ム製剤の溶解速度のグラフであり、放出された活性物質のパーセント（％）と時 間　ｔ（時間）との対応が示されたものである。米国薬局方ＸＸＩＩに基づいて 、１１００ｒｐでパドル器具を用いて、９００ｍ１の水の媒質に、！’　２０　 ｍ　ｇのカプセルサンプルを溶かして得られた、個々の価値を示す＋Ｓｘ（異な るタイプ）の平均としてグラフ化したものである。

本発明の放出持続性ジルチアゼム製剤は、微顆粒、または非−バレイル（ｎｏｎ −ｐａｒｅｉ１１種子、または平均ｌＩ径が０．４から０．７ｍｍの範囲にあり 、糖類またはＩＩＩＷＡ／澱粉のような中性佐薬かもなる球体からなる０本発明 に従って製造された微顆粒は、およそ２ｏかも３７重量％の中性の芯を有してい るのが好ましい。

芯に塗布されるのは、ジルチアゼムまたは塩酸塩のような製菓上許容し得るその 塩の複数の交互の暦と、ＰＶＰ　Ｋ　３０という名称で知られているもののよう な、ポリビニルピロリドン（ｐｖｐ）などの水溶性で製菓上許容される高分子材 料とであり、前記ジルチアゼムまたはその塩は、活性物質を粉体状で噴射するこ とによって塗布されている。

他の好ましい水溶性高分子は、ポリエチレングリコール、またはポリビニルアル コール、またはＰＶＰと前述の生成品のいずれかとの混合物である。

この多層配置は、従来の被覆用パン（ｐａｎ＋の中で、成分をスプレーして、活 性成分と高分子の複数の連続した層を形成するといった従来の方法を用いて達成 することができる。

ジルチアゼム塩酸塩またはＰＶＰまたは他の高分子とともに、有機酸やタルクの ような他の生成品を全く使用しないのは強調すべきことである。

水または（エチルアルコール、アセトン、イソプロパツール、水またはそれらの 混合物のような）可溶な有機溶媒中でｐｖｐ＠液を調整し、中心の芯をそのＰｖ ｐ溶涜で濡らす。

所定の量のジルチアゼムを、その濡れた芯に噴射し、またはふりかけて、次に短 時間の乾燥工程を施す、所定の投与量に相当する量のジルチアゼムが得られるま で、ＰｖＰとジルチアゼム層の交互の塗布を繰り返す。

その溶液中の高分子材料の一度は、最終的な溶液の粘度によって決定する。不活 性な芯のジルチアゼムに対する比率は、１：１と１＋１０の間である。活性な芯 が、一定数のサイクルを伴う工程を通して得られる。各サイクルは、芯の表面に 付加的な層を導くのではなく、むしろ芯の拡大を導く。

さらに、最終的な霧粒を試験すると、活性な芯内の層を区別することはできない が、膜内には実際の層を明瞭に見ることができる。ある有利な実施態様では、好 ましいサイクル数は７０と１４０の間である。

その後、生成品は熱空気中で空気乾燥するか、乾燥封入を通過させてもよい。

その微顆粒は、ふるいわけし、湿度と粒寸法をチェックする。

本発明の内膜及び外膜の形成には、本発明の分野にある多くの種類の被覆法が用 いられる０本発明によって見られるような異なる被覆法は、米国特許第４，７２ １．６１９号に開示されたような従来技術の生成品と、少なくとも生物学的に同 専の生成品の達成を可能にする。

内膜層は、エチルセルロース、及びタルクのような滑剤からなるのが好ましい、 他の許容し得る滑剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、またはス テアリン酸マグネシウムである。いくつかの場合、内膜層はＥＵＤＲＡＧＩＴＲ Ｓという商標で知られているような高分子であってもよい。

外膜被覆は、水溶性で製薬上許容される高分子材料であり、その材料が適当な溶 媒に溶かして塗布される。さらに、その膜は、フタル酸ジエチルのような可塑剤 、及びタルクや上で述べた他の滑剤のような滑剤のいずれかあるいは両方を含ん でいてもよい。

本発明の有利な実施態様によれば、外膜被覆の水不溶性高分子材料はＥＵＤＲＡ ＧＩＴ　Ｓ　１００である。他の適当な可塑剤は、ポリエチレングリコール、フ タル酸ジブチル、またはｌ・リアセチン（またはグリセリントリアセテート）で ある、外ａ被覆は、単層または５層までまたはそれ以上の層からなっていてもよ ＥＵＤＲＡ、ＧＩＴ　Ｓという商標で市販されている高分子は、ジルチアゼム及 び水に、わずかに浸透できる。

ＥＵＤＲＡＧＩＴというｗ８樟の高分子固体は、アクリル及び／またはメタクリ ル酸エステルに基づく高分子ラッカー物１Ｘ〒ある。これらの製品は、ＥＵＤＲ ＡＧＩＴのパンフレットのファーム・ローム・ファーマ・Ｇ　ｍ　ｂ　Ｈ（Ｆｉ ｒｓ　Ｒｏｈｓ　Ｐｈａｒ■ａ　ＧｍｂＨ）　（１９８５及びそれ以後）に記載 されている。他の好ましい水不溶性高分子は、フタル酸酢酸セルロースからなる グループのもの、ＥＵＲＧＲＡＧＩＴ　Ｌ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ　Ｒ３、及びＡＱ ＵＡＣＯＡＴという商標で市販されているものである。

本発明では、内膜要用に、溶媒を用いてエチルセルロース溶液を調整した。これ らの成分は、被覆用パンに投入した滑剤とともに従来のパン被覆をするといった 従来の方法によって塗布してもよい、その溶液は、同時にタルクを噴射しながら 塗布してもよい、乾燥は、熱空気中で行ってもよく、その後すぐに、微顆粒はふ るいにかけられ、湿度と粒寸法がチェックされる。好ましくは、内膜の数は１か ら２０である。

外膜被覆は、ビュルスタ−（ｗｕｒｉｔｅｒ）カラムを備えた、流動するエアー ベッド（ａｉｒ−ｂｓｄ）を用いて、連続プロセスで塗布するのが好ましい、こ の装置では、適当な外膜が、エチルセルロース被覆された芯にスプレーされる。

外膜を形成する溶液は１例えばタルクのような潤滑剤や、フタル酸ジエチルのよ うな可塑剤といった他の添加剤の存在下で、エタノール、アセトン、またはイソ プロパツール、あるいはそれらの混合物等の適当な溶媒に溶解したｌまたはそれ 以上の水不溶性高分子を含んでいてもよい、得られた被覆は、非常に均一で一定 である。この外膜被覆は、ｌから５層あるいはそれ以上からなっていてもよい、 乾燥は熱空気中で行われ、その後で微顆粒は、湿度と粒寸法のチェックに先だっ てふるいにかけられる。その後、生成品はカプセルまたは錠剤とされる。

いずれの膜においても、シェラツクが使用されるときはない、シェラツクは、生 成品のシェルフ・ライフ（ｓｈｅｌｆ　１ｉｆｅ）の短縮を含むいくつかの理由 で満足できるものではない。

この方法で得られた生成品の、水不溶性の内膜及び外膜の特性は、ジルチアゼム 塩酸塩が、米国薬局方ＸＸＩＩによるパドル（ｐａｄｄｌｅｌ装置を用いて測定 された以下の時間間隔に従って水性媒体中に放出されることを可能にしなければ ならな（ａ）全ジルチアゼムの１５から４０％が、測定の４時間後に放出される こと；（ｂ）全ジルチアゼムの４０から７０％が、一定の８時間後に放出される こと；（Ｃ）全ジルチアゼムの５０から８５％が、測定の１２時間後に放出され ること（ｄ）全ジルチアゼムの７０から１００％が、測定の２４時ＷＲ後に放出 されること。

以上から、本発明の好ましい農は、２またはそれ以上の水不溶性高分子の組み合 わせを含み、そのうちの一つは、中性から弱アルカリ性媒体に可溶なものである ことがわかる。これらの高分子の一つであるエチルセルロースは、水不溶性であ り、中性から弱アルカリ性媒体にも不溶である。これらの高分子の他のもの、即 ちＥＵＤＲＡ、ＧＩＴ　Ｓ　１００という商標で市販されているものは、水不溶 性であるが、中性から弱アルカリ性媒体には可溶である。

好ましい実施態様にあっては、およそ１０％のメタクリル酸コポリマー、０゜６ ％のエチルセルロースＮ７．１．２５％の可塑剤、及び６．５％のタルクがある 。これらの割合は、これまで述べたすべての割合と同様に重量パーセントである 。

ＥＵＤＲＡＧＩＴ　Ｓ　１００という商標で市販されているののような、水不溶 性、ｐＨ依存性高分子のジルチアゼムに対する重量比は、０．１５：１から０． ２４：１の範囲内である。

エチルセルロースのような、水溶性、ｐＨ非依存性高分子の比率は、重量比で０ ．００９：１から０．０１４・ｌの範囲内である。

滑剤のジルチアゼムに対する比率は、重量比で０．１：１から０．１５：１のＩ ｔ囲内である。

可塑剤のジルチアゼムに対する比率は、重量比で０．０２・ｌから０．０３＋１ の範囲内である。

にｍ ジルチアゼム塩酸塩６．０ｋｇを１．２５ｍｍのスクリーンを通してふるった、 この粉末は澱粉／糖の微顆粒（直径０．４ｍｍ〜０．７ｍｍ）として得られ、そ の３．６ｋｇを２０％ＰＶＰ　Ｋ２Ｏをアルコール中で結合溶液としたものを用 いて被覆皿に収めた。

この微粒子には測定量の結合溶液を以て被覆を行ない、続いて測定量の粉末を振 りかけた。この被覆微顆粒を静置乾燥させ、このような層形成の操作を粉末が全 て利用されるまで反復した。

このようにして被覆したａ顆粒は、およそ２５℃において一晩乾燥させた。

ところでこの微顆粒は、被覆に先立って制御試験を受けたものである。

一旦調整された活性種は第一の腹あるいは内部膜によって包囲されるがこれは、 商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ　ＲＳとしてアセトン／イソプロパツール溶液として市販 されている製品を１０％含有する溶液による１２の層を、被覆皿内にて被覆した ものである。この操作の間、被覆血中にはタルクが振りかけられた。商標ＥＵＤ ＲＡＧＩＴ　ＲＳとして市販されている製品は、アクリル酸エステル及びメタク リル酸エステルからアニオン重合合成されたものであり、低含有率で第四級のア ンモニウム基を含むものである。このアンモニウム基は塩として与えられ、ラッ カーフィルムに透水性を生じさせるものである。すなわち不溶性であるが、透水 性のフィルム被覆を提供する。

こうして得られた微顆粒を、ビュルスターカラムを備えた空気流動床に導入した 。この装置内において、高分子溶液にフタル酸ジエチルとタルクとを混合してな る溶液を微粒子に噴き付け、外部膜あるいは第二の膜を構成したものである。

この高分子溶液は、７．５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ　Ｓのアセトン／イソプロパツー ル溶ｆｉ７０％（Ｉｆ重量比と、７，５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ　Ｌ　のアセトン／ イソプロパツール溶１ｎ３０％（重量比）とよりなるものである。

１産大り皿工工 第二の膜に関して用いた高分子溶液については、７．５％ＥＵＤＲＡＧＩＴＬ　 のアセトン／イソプロパツール溶液２５％（重量比）と、７．５％ＥＵＤＲＡＧ 工Ｔ　Ｓ　のアセトン／イソプロパツール溶液７５％（重量比）とよりなるもの を用いること以外は実施例１を反復した。

設層ス１贋ユニｒ　（Ｉｌｌ紅Ｘ五豊盪）第一の膜に関して用いた高分子溶液を 、向１ｊＥＵＤＲＡＧＩＴ　ＲＳ　として市販されている製品の代りにエチルセ ルロースを用い、また、外部膜を設ける際に用いる高分子溶液は商標ＥＵＤＲＡ ＧＩＴ　Ｓとして市販の製品単独からなるものとする以外は実施例１を反復した 。

に　して　したデータ 実施例ＩＩＩによる製品を人の臨床試験に用いた。

こうして得られた結果は工業製品に関連したものであり、以下に示すようなもの となっている： ｐＨ＝６．５　（ＵＳＰ　ＸＸＩＩ） 時間　平均（６試験）　標準偏差　ＣＶ（ｈ）　％　％ １　２．１４　０．３９　１８．４２ ２　６．０６　０．５３　８．７９ ３　１１．６５　０．６９　５．８９ ４　１８．１Ｂ　０．７４　４．０６ ５　２５．１５　０．９０　３．５７ ６　３２．２４　０．“９５　２．９４７　３９．３９　０．８０　２．０２ ８　４５．６６　０．９４　２．０６ ｐＨ＝７．４　（ＵＳＰ　ＸＸＩＩ） 時間　平均（６試験）　標準偏差　ＣＶ（ｈ）　％　％ １　３１．００　３．８２　１２．３２２　８７．１３　２．２２　２．５４ ３　９８．４３　１．４０　！、４３ ４　１０１．８８　１．１７　１．１５ｐＨ＝８．５　（ＵＳＰ　ＸＸ０） 時間　平均（６試験）　標準偏差　ＣＶ（ｈ）　％　％ １　９９．６６　２．０６　２．０６ ２　９８．８１　１．１６　１．１７ ３　９４．４５　０．８４　０．８９ 水 時間　平均（６試験）　標準偏差　Ｃｖ（ｈ）　％　％ ４　１６．６８　１．７７　１０．５８８　４３．９６　０．９６　２．１９ １２　６２．４７　０．７８　１．２５２４　８６．４６　１．９５　２．２６ 溶解　験の　果　第一の製　施 水 時間　平均（６試験） （ｈ）　％ ４　３２．８３ ８　６２．６６ １２　７７．８１ ２４　９４．９２ の　二の 水 時間　平均（６試験） ８　６６．８９ １２　８０．１５ ２４　９５．６０ ｔＭＪＥｊ吠ｐｌ配宋　三の　なパッチに水 時間　平均く試験例各６）　標準幅Ｍ　Ｃ■（ｈ）　％　％ ４　２６．０９　１．７６　６．７６ ８　４３．９６　１．２８　２．９１ １２　５７．１６　１゜０８　１．９０２４　７８．４３　０．９９　１．．２ ６友工竺土旦叉ム五 以下に示したのは、６０ｍｇジルチアゼム塩酸塩の放出持続性カプセルの一例で ある。

ジルチアゼム塩酸塩、ＵＳＰ　６０　ｍｇ球状糖、ＮＦ　３３．３ｒｎｇ ポビドン＋　Ｕ　Ｓ　Ｐ　３．９　ｍ　ｇメタクリル酸共重合体、ＮＦ　１１． ９ｍｇエチルセルロース、ＮＦ　０．７ｍｇ フタル酸ジエチル、ＮＦ　１．５ｍｇ タルク、ＵＳＰ　７．５ｍｇ イソプロピルアルコール、ＵＳＰ　残留なしアセトン　残留なし アルコール　残留なし 総計　１１８．８ｍｇ ゼラチンカプセル＃３、ｎ色剤　赤色酸化鉄、二酸化チタン。

以下に示す例は、９０ｍｇジルチアゼム塩酸塩の放出持続性カプセルに関するも のである。

ジルチアゼム塩酸塩、ＵＳＰ　９０　ｍｇ球状糖、ＮＦ　５０　ｍｇ ポビドン、ＵＳＰ　５．９ｍｇ メタクリル酸共重合体、ＮＦ　Ｌ７．８ｍｇエチルセルロース、ＮＦ　１　ｍｇ フタル酸ジエチル、ＮＦ　２．２ｍｇ タルク、ＵＳＰ　１１．２ｍｇ イソプロピルアルコール、　ＩＪＳＰ　ｆｉ留なし総計　１７８．１ｍｇ ゼラチンカプセル＃２、着色剤　赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、二酸化チタン。

以下に示す例は、１２０ｍｇジルチアジルチアゼム塩酸塩続性カプセルに関する ものである。

ジルチアゼム塩酸塩、ＵＳＰ　１２０　ｍｇ球状糖、ＮＦ　６６．６ｍｇ ポビドン、ＵＳＰ　７．８ｍｇ メタクリル酸共重合体、ＮＦ　２３．８ｎｎｇエチルセルロース、ＮＦ　Ｌ、４ ｍｇ フタル酸ジエチル、ＮＦ　３　ｍｇ タルク、ＵＳＰ　１５　ｍｇ イソプロピルアルコール、ＵＳＰ　残留なしアセトン　残留なし アルコール　残留なし 総計　２３７．６ｍｇ ゼラチンカプセル＃１、着色材　赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、二酸化チタン。

上記の三個によれば、カプセル毎におけるジルチアゼム塩酸塩を正確なグラム数 放出するために必要とされる微粒子の量に基づいて、カプセル中の活性成分の総 量が一例ごとに変化することは、技術を有する者にとっては明白である。賦形剤 の量は±２０％にわたって変化するものである。

カプセル中の微粒子の皿は、カプセルの充填材よりも、ジルチアゼム塩酸塩の放 出持続性微粒子の一例におけるジルチアゼム塩酸塩含有量によって変化する結果 を用いて決定されるものである。

補正書の翻訳文の提出書（特許法第１８４条の８）１１国際出願番号　ＰＣＴ／ ＦＲ９２１０１０８３２、発明の名称　放出持続性ジルチアゼム製剤３、特許出 願人 住　所　フランス国　２８１７０　シャトウヌフ、エンーテイメレゼノドイ、セ ン　タムール　（番地なし）名　称　ラボラドワール　プログラファルムーｒ＾ 暢 国　籍　フランス国 ４、代理人 住　所　東京都新宿区高田馬場３丁目２３番３号　ＯＲビル６、添付書類の目録 （１）補正書の翻訳文　１通 ゛７．前記以外の代理人 住　所　東京都新宿区高田馬場３丁目２３番３号　ＯＲビル請求の範囲 １、　経口投与のための放出持続性ジルチアゼム製剤において、刺激的作用を有 することのある有機酸の無い微顆粒を備え、該微顆粒は、（ａ）中心の不活性な 球状粒子、 （ｂ）該球状粒子の周囲を複数の交互になった第１と第２の層で囲んてコアが形 成され、該第１の層は、水溶性の、製薬上許容される重合体材料を備え、かつ該 第２の層はジルチアゼムまたは製薬上許容されるそれらの塩類を備え、および、 （Ｃ）該コアに設けられた第１の内部膜層、該第１の内部膜層は、総計１から２ ０に達し、第１の製菓上許容される不溶性の重合体を備え、および該第１の内部 膜層の周囲に相対的に厚くかつ均質な層として形成され、かつ該第１の製菓上許 容される不溶性の重合体と別の第２の製菓上許容される不溶性の重合体材料を備 える単一の外部膜を備えた外部被覆、とを備えた、上記の製剤。

２、　該水溶性の、製菓上許容される重合体材料が、ポリビニルピロリドン、ポ リエチレングリコール、ポリビニルアルコールおよびそれらの混合物より成る群 から選択されることを特徴とする請求の範囲第１項記載の製剤。

３、　該第１の製菓上許容される不溶性の重合体材料がエチルセルロースてあり 、かつ第２の製菓上許容される不溶性の重合体材料が、アクリル及びメタクリル 酸エステルのコポリマー、酢酸セルロースフタレート、および登録商標ＥＵＤＲ Ａ０１Ｔ　Ｌ、ＥＵＤＲＡＧｒＴ　Ｒ３およびＡＱＵＡＣＯＡＴとして流通して いるそれらのものより成る群から選択されるものであることを特徴とする請求の 範囲第１項記載の製剤。

４、　該第１の膜層中と該単−の外部膜中に滑剤を含み、該滑剤はタルク、ステ アリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウムより成る群 から選択されたものであることを特徴とする請求の範囲第１項記載の製剤。

５、　該単−の外部膜中に可塑剤を含むことを特徴とする請求の範囲第１ＪＪＩ 記載の製剤。

６、　該可塑剤が、フタル酸ジエチル、ポリエチレングリコール、フタル駿ジプ チルおよびトリアセチ〉より成る群から選択されたものであることを特徴とする 請求の範囲第５項記載の製剤。

国際調査報告 ＦＲ９２０１０８３ Ｓ＾　６８１９０ 国際調査報告 国際調査報告 ＦＲ９２０１０８３ Ｓ＾　６１１１９０ フロントページの続き （７２）発明者　クゼン、ジェラール フランス国　２８３２０　ガラルドン　エンバース　ドウ　ラ　マネ　４ （７２）発明者　ブルナ、エチェンヌ フランス国　２８０００　シャントレ　レジダン　デ　力ルノ　プラス　ジャン 　ムーレン９

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．経口投与のための放出持続性ジルチアゼム製剤において、刺激的作用を有す ることのある有機酸の無い微顆粒を備え、該微顆粒は、（ａ）中心の不活性な球 状粒子、 （ｂ）該球状粒子の周囲を複数の交互になった第１と第２の層で囲んでコアが形 成され、該第１の層は、水溶性、製薬上許容される重合体材料を備え、かつ該第 ２の層はジルチアゼムまたは製薬上許容されるそれらの塩類を備え、および、（ ｃ）該コアに設けられた第１の内部膜層、該第１の内部膜層は第１の製薬上許容 される不溶性の重合体を備え、および該第１の内部膜層の周囲に相対的に厚くか つ均質な層として形成さ札、かつ該第１の製薬上許容される不溶性の重合体と異 なる第２の製薬上許容される不溶性の重合体材料を備える単一の外部膜とを備え た外部被覆、とを備え、 該第１の内部膜層の数と該単一の外部膜の厚さは、該微顆粒からのジルチアゼム の放出が経口投与後２４時間の期間を超えてそれの吸収が制御されるような速度 で起こるように選択されており、その速度は米国薬局方ＸＸＩＩに相当する次の 溶解パターン、 （ａ）全ジルチアゼムの１５から４０％が測定の４時間後に放出され、（ｂ）全 ジルチアゼムの４０から７０％が測定の８時間後に放出され、（ｃ）全ジルチア ゼムの５０から８５％が測定の１２時間後に放出され、および（ｄ）全ジルチア ゼムの７０から１００％が測定の２４時間後に放出され、に従ったタイプ２の溶 解装置において測定される時の微顆粒の溶解速度としてインビトロて測定される ものである、上記の製剤。
2. ２．経口投与のための放出持続性ジルチアゼム製剤において、刺激的作用を有す ることのある有機酸の無い微顆粒を備え、該ペレットは、（ａ）中心の不活性な 球体、 （ｂ）該球体の周囲を複数の交互になった第１と第２の層で囲んでコアが形成さ れ、該第１の層は、水溶性、製薬上許容される重合体材料を備え、かつ該第２の 層はジルチアゼムまたは製薬上許容されるそれらの塩類を備え、および、（ｃ） 該コアに設けられた第１の内部膜層、該第１の内部膜層は第１の製薬上許容され る不溶性の重合体を備え、および該第１の内部膜層の周囲に相村的に厚くかつ均 質な層として形成され、かつ該第１の製薬上許容される不溶性の重合体と別の第 ２の製薬上許容される不溶性の重合体材料を備える単一の外部膜とを備えた外部 被覆、とを備え、 該第１の内部膜層の数と該単一の外部膜の厚さは、該微顆粒からのジルチアゼム の放出が経口投与後１２から２４時間の期間を越えてそれの吸収が製御されるよ うな速度で起こる、上記の製剤。
3. ３．該水溶性、製薬上許容される重合体材料が、ポリビニルビロリドン、ポリエ チレングリコール、ポリビニルアルコールおよびそれらの混合物より成る群から 選択されることを特徴とする請求の範囲第１項又は第２項記載の製剤。
4. ４．該第１の製薬上許容される不溶性の重合体材料がエチルセルロースであり、 かつ第２の製薬上許容される不溶性の重合体材料が、アクリル及びメタクリル酸 エステルのコポリマー、酢酸セルロースフタレート、および登録商標ＥＵＤＲＡ ＧＩＴＬ、ＥＵＤＲＡＧＩＴＲＳおよびＡＱＵＡＣＯＡＴとして流通しているそ れらのもの、より成る群から選択されるものであることを特徴とする請求の範囲 第１項又は第２項記載の製剤。
5. ５．該第１の膜層中と該単一の外部膜中に滑剤を含み、該滑剤はタルク、ステア リン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウムより成る群か ら選択されたものであることを特徴とする請求の範囲第１項又は第２項記載の製 剤。
6. ６．該単一の外部膜中に可塑剤を含むことを特徴とする請求の範囲第１項又は第 ２項記載の製剤。
7. ７．該可塑剤か、フタル酸ジエチル、ポリエチレングリコール、フタル酸ジブチ ルおよびトリアセチンより成る群から選択されたものであることを特徴とする請 求の範囲第６項記載の製剤。