JPH07509702A - ペレット薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ペレット薬剤組成物 本発明は、徐放性薬剤組成物、特に、低水溶性の活性成分を含む徐放性薬剤組成 物およびその製造法に関する。本発明は、特に、非ステロイド抗炎症性成分を含 む活性成分に適当であるが、本発明はそれに制限されない。

先行技術で知られているように、多数の疾患の治療において、徐放性の形の活性 薬剤成分を治療的にも予防的にも提供することが望ましい。望ましくは、徐放性 は、概して一定の速度の放出を長期間にわたって提供する。先行技術において多 数の徐放性製剤が知られているが、低水溶性の活性成分、特に、非ステロイド抗 炎症剤（ＮＳＡＩＤ）に対する徐放性持続期間の延長は制限されていた。Ｎ５Ａ ＩＤは、例えば、急性および慢性の痛み、特に、関節炎などの変性疾患に関係し た痛みの治療において広範囲に用いられる薬剤である。先行技術において、特に 、水への溶解度が極めて小さいＮ５ＡＩＤは、低い生物学的利用率の影響を受け やすい製品を生じる傾向があることが分かっている。更に、先行技術で開示され た製剤からの活性成分の放出はある時間遅らせることができるが、いったん放出 が開始されると、その放出速度は極めて速く、しかも、それによって血漿濃度が 高濃度まで急速に増加されることによって望ましくない副作用を生じることがあ る「用量ダンピング」として知られる現象と同様であるということが分かってい る。活性成分の血漿濃度のこのような変動は、更に、毒性の可能性を増加させる ことがある。

制御剤形は先行技術において知られているが、概して、これらの製剤は、いった ん製剤が冑環境を通過すると、そのコーティングが速やかに且つ完全に溶解し始 めて用量ダンピング現象を引き起こすという欠点を有する腸溶コーティングを用 いている。徐放性コーティングを用いる製剤は、先行技術でも提案された。しか しながら、これらは、胃環境においてしばしば部分溶解を引き起こすという欠点 を有し、それによって、胃粘膜と接触するようになったＮ５ＡＩＤなどの活性成 分から腸が刺激されることがある。他の若干の活性成分は胃環境において分解さ れ、したがって、低ｐＨ胃環境に対する暴露を避けるのが望ましい。既知の製剤 のもう一つの欠点は、それらが、本発明において開示されたものと比較して比較 的厚いコートを必要とすることであり、それは製造費を増加させ、製造を困難に する。先行技術において開示された製剤の多くは、この徐放性を達成するために コーティングおよび非コーテイングペレットの配合を必要とする。本発明により 、予め被覆されたペレットの配合はほとんど必要とされないが、本発明の技術を 用いながら、それらをうまく用いることができる。

したがって、本発明の目的は、先行技術に関する一つまたはそれ以上の問題を克 服する、または少な（とも軽減することである。

したがって、本発明の第一の態様において、ペレット徐放性薬剤組成物であって 、 低水溶性の少なくとも１種類の活性成分を含むコア要素；並びに酸性ｐＨでは実 質的に不溶性であるが、より弱い酸性から塩基性ｐＨでは少なくとも部分的に可 溶性である少なくとも１種類の腸溶性ポリマー；および胃腸管内のｐＨとは無関 係に不溶性である少なくとも１種類のポリマーを含む、コア要素のためのコアコ ーティングを含み：該コアコーティングは、活性成分を制御様式で長期間にわた って腸管内に放出するが、胃の酸性環境においてはほとんど放出が起こらないし 、しかも活性成分の血中濃度が治療的範囲内に長期間にわたって維持されるよう にある上記ペレット徐放性薬剤組成物を提供することである。

本明細書中で用いられる「酸性ｐＨＪとは、０．５〜４．５の範囲、更に好まし くは１，０〜２．０の範囲のｐＨを意味する。

本明細書中で用いられる「塩基性ｐＨより僅かに酸性」とは、５．０〜９．０の 範囲、更に好ましくは６，０〜７．５の範囲のｐＨを意味する。

本明細書中で用いられる「徐放性」とは、薬剤の血漿濃度が治療的範囲内にある ２４時間以内と同等のまたは更に十分な時間を達成するのに必要とされる投与回 数を減少させるような速度での活性成分の放出を意味する。

本明細書中で用いられる「生物学的利用率」とは、血漿濃度対時間曲線上面積（ ＡＵＧ）によって測定される、薬剤製品から活性薬剤成分を吸収する程度を意味 する。

本明細書中で用いられる「低水溶性の活性成分」とは、１．０００〜１０．００ ０中約１　（ｍＬでの容量）の水溶性を有する活性成分を意味する。

低水溶性の適当な活性成分としては、例えば、キサンチンオキシダーゼ阻害薬、 抗関節炎薬、抗凝血薬、金化合物、ドパミン作用薬、利尿薬、抗癌薬、骨格筋弛 緩薬、抗マラリア薬、ホルモン、抗精神病薬、抗ヒスタミン薬、免疫抑制薬、抗 らい薬、カルボネートデヒドラターゼ阻害薬、抗生物質、抗真菌薬、コルチコス テロイド、ＭＡＯ−１、血管拡張薬、甲状原票、交感神経遮断薬、Ｈ２−拮抗薬 、刺激薬、抗凝血薬、鎮痙藁、抗結核薬、低血糖症薬、グルココルチコイドまた は抗うつ薬がある。

低水溶性の活性成分は、Ｎ５ＡＩＤまたはその酸若しくは塩であってよい。本発 明によるペレット徐放性薬剤組成物中のＮ５ＡＩＤ成分は、低水溶性の形の次の 化合物である： ジクロフエナク（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ｘトドラフ（Ｅｔｏｄｏｌａｃ）、 フェノプロフェン（Ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）　、フルオルビブロフエン（Ｆｌｕ ｏｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン（Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、イブプロキ サン（Ｉｂｕｐｒｏｘａｎ）　、インドメタシン（Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ） 、ケトプロフェン（Ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ケトロラク（Ｋｅｔｏｒｏｌａｃ ）、ナブメトン（Ｎａｂｕｍｅ　ｔｏｎｅ）、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｘｅｎ ）、フェニルブタシン（Ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｚｏｎｅ）、ピロキシカム（Ｐｉ ｒｏｘｉｃａｍ）、プリプロフェン（Ｐｒｉｐｒｏｆｅｎ）、トルメチン（Ｔｏ 　Ｉｍｅ　ｔ　ｉ　ｎ）、アスピリン（Ａｓｐｉｒｉｎ）、スリンダク（Ｓｕ　 Ｉ　１ｎｄａｃ）、ジフルニサル（Ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）、インドプロフェン （Ｉｎｄｏｐｒｏｆｅｎ）　、メフＩナム酸（Ｍｅｆａｎａｍｉｃ　Ａｃ１ｄ） 、フェンクロック酸（Ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ　Ａｃ１ｄ）、アルクロフェナク（Ａ ｌｃｌｏｆｅｎａｃ）、ブクロキシ酸（Ｂｕｃｌｏｘｉｃ　Ａｃ１ｄ）、メクロ フェナム酸（Ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍｉｃ　Ａｃ１ｄ）、フルフェナム酸（Ｆｌｕ ｆｅｎａｍｉｃ　Ａｃ’ｉｄ）、シンコツエン（Ｃｉｎｃｈｏｐｈｅｎ）ノンメ タノン（Ｃｉｎｍｅｔａｃｉｎ）　、イブフエナク（Ｉｂｕ　ｆ　ｅｎａｃ）、 フロブフエン（Ｆｕｒｏｂｕｆｅｎ）　、プロドル酸（ＰｒｏｄｏｌｉｃＡｃｉ ｄ）、オキソブロキンン（Ｏｘｏｐｒｏｘｉｎ）　、クロニキシン（Ｃ１ｏｎｉ ｘｉｎ）、フルプロフェン（Ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、フルチアジン（Ｆｌｕｔｉ ａｚｉｎ）から選択することができる。本発明は、特に、低水溶性のＮ５ＡＩＤ に適用しうる。ジクロフエナク、ケトロラクおよびインドメタシンが好ましい。

低水溶性の活性成分は、任意の他の適当な成分、例えば、低水溶性の形のアロブ リナル（Ａｌ　１ｏｐｕｒ　ｉｎａ　ｌ）　、アミオダｏン（Ａｍｉｏｄａｒｏ ｎｅ）、塩酸塩（Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アニンンジオン（Ａｎｉｓｉ ｎｄｉｏｎｅ）、アウラノフィン（Ａｕｒａｎｏｆ　ｉｎ）　、ペンシカイン（ Ｂｅｎｚｏｃａｉｎｅ）、ブロモクリプチン（Ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、 メシレート（Ｍｅ　ｓｙ　ｌ　ａ　ｔ　ｅ）、ブメタニド（Ｂｕｍｅｔａｎｉｄ ｅ）　、ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）、クロラムブシル（Ｃｈｌｏｒａｍ ｂｕｃｉｌ）、りｏｏキン（Ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、クロルフェネシンカル ボメート（ＣｈｌｏｒｐｈｅｎｅｓｉｎＣａｒｂｏｍａｔｅ）、クロプロチキセ ン（Ｃｈｌｏｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）、フマル酸りレマスチン（Ｃｌｅｍａｓｔ ｉｎｅ　Ｆｕｍａｒａｔｅ）、デヒドロコール酸（Ｄｅｈｙｄｒｏｃｈｏｌｉｃ 　Ａｃ１ｄ）、ジクロルツェナミド（Ｄｉｃｈｌｏｒｐｈｅｎａｍｉｄｅ）　、 ドキンサイクリンー水和物（Ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ　Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ ）、エリスＯ”？インン（Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ｘトポシト（Ｅｔｏｐ ｏｓ　１ｄｅ）　、グリセオフルビン（Ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）、ハロペリ ドール（Ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ヒドロコルチゾン（Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉ ｓｏｎｅ）、レボサイロキシンナトリウム（Ｌｅｖｏｔｈｙｒｏｘｉｎｅ　Ｓｏ ｄｉｕｍ）、リオサイロニンナトリウム（Ｌｉｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅ　Ｓｏｄｉ ｕｍ）、ｏバスタフィン（Ｌｏｖａｓｔａｆｉｎ）、メツエートイン（Ｍｅｐｈ ｅｎｙｔｏｉｎ）　、メタゾルアミド（Ｍｅｔｈａｚｏｌａｍｉｄｅ）、メトク ロチアノド（Ｍｅｔｈｃｌｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、メチロシンＱ＋４６ｔｙｒｏ ｓｉｎｅ）、ニトロファラントイン（Ｎｉｔｒｏｆａｒａｎｔｏｉｎ）、ノルフ ロキサシン（Ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、ｘストロビペート（Ｏｅｓｔｒｏｐｉ ｐａｔｅ）、フ７モタジン（Ｆａｍｏｔａｄｉｎｅ）　、ベモリン（Ｐｅｍｏｌ 　１ｎｅ）　、ツェナセミド（Ｐｈｅｎａｃｅｍｉｄｅ）　、ピモジド（Ｐｉｍ ｏｚｉｄｅ）、キネサゾン（Ｑｕｉｎｅｔｈａｚｏｎｅ）、リフアンビン（Ｒｉ ｆａｍｐｉｎ）、スルフイソキサゾール（Ｓｕｌｆ　１ｓｏｘａｚｏｌｅ）、ク エン酸タモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ　Ｃ１ｔｒａｔｅ）、テトラサイク リン（Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、トラザミド（Ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、ト リアムシノロン（Ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、トリクロルメチアシド（Ｔｒ ｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉａｓｉｄｅ）、トリメトプリム（Ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒ ｉｍ）、ｖレイン酸トリミブラミン（Ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ　Ｍａｌｅａｔ ｅ）、ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ　Ｍｕｓｔａｒｄ）およびそれらの酸 または塩であってよい。

活性成分がジクロフエナクの酸の形であった場合、これはより一般的なジクロツ ェナフナトリウムよりも可溶性が小さく、この結果、両方の製品がｐ）（１３， ８で同等にインビトロ放出した場合、より可溶性のジクロロツェナフナトリウム で製造された製品よりも十分な生物学的利用率を有する製品が得られたことが分 かった。本発明の組成物は、より可溶性の形の同等のインビトロ放出よりも、可 溶性が小さい形について高い生物学的利用率をもたらした。これは、現在の教示 および先行技術によって予想されたであろうことと相反する結果である。現在の 教示によれば、可溶性が小さい形は、より可溶性の形よりも低い生物学的利用率 をもたらすはずであった。このことは、本発明の組成物が低水溶性の活性成分に 特に適しているという驚くべき発見を例証している。

したがって、本発明の好ましい態様において、ペレット徐放性薬剤組成物であっ て、 コア要素が、 該コア要素の全重量に基く約１１〜９５重量％の低水溶性の活性成分、約０．１ 〜５５重量％の結合剤： 約５〜９９重量％のコア種子 を含む上記コア要素−並びに 該コア要素のためのコアコーティングが、充填剤を除くコアコーティングの全重 量に基く約３０〜９７重量％の腸溶性ポリマー： 約３〜５０重量％の不溶性ポリマー；および０〜約５０重量％の可塑剤 を含む上記コアコーティングを含み、 該腸溶性ポリマーは、該腸溶性ポリマーおよび不溶性ポリマーの全重量の少なく とも約７０重量％を含み； 該コアコーティングは、活性成分を制御様式で長期間にわたって腸管内に放出す るが、胃の酸性環境においてはほとんど放出が起こらないし、しかも活性成分の 血中濃度が治療的範囲内で長期間にわたって保持されるようにある上記ペレット 徐放性薬剤組成物を提供する。

本発明のペレット組成物は、いったんペレットが胃環境を通過すると、低水溶性 の活性成分を長期間にわたって徐々に放出する比較的薄いコーティングペレット を含むことができる。該組成物は、インビボでの制御放出性を示し且つ高い血漿 濃度を免れる。組成物は、制御放出ペレットの形である場合、先行技術で開示さ れたような適当な生物学的利用率および薬動学的パラメーターを達成ために速放 性および徐放性形を製造し且つ配合する必要性を軽減する。ペレット組成物は、 効力、コート重量、種子寸法および／またはコート中に用いられる正確なポリマ ー配合物を変更することにより、試みられる放出特性の変更を容易にさせる。

組成物は、更に、投薬回数を減少させ、それによって患者の負担を改善する。更 に、組成物の剤形は、患者にとって許容しうる寸法、美的魅力および風味のよい 性状を有する。

低水溶性の活性成分は、コア中に任意の適当な有効量で存在しうる。低水溶性の 活性成分は、コア要素の全重量に基く約０．１〜９５重量％、好ましくは約２． ５〜５５重量％の量で存在する。活性成分が溶解性に依存するｐＨを有する場合 または他の状態が望まれる場合、望ましいｐＨを維持するために、コア中に酸を 含むことができる。酸は、有機酸または無機酸であってよい。有機酸としては、 アスコルビン酸、クエン酸、アジピン酸、フマル酸、酒石酸、コノ１り酸、リン ゴ酸、アルギン酸、安息香酸、ソルビン酸がある。無機酸としては、塩酸、塩化 アンモニウム、（−および二塩基）リン酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、重 硫酸アンモニウム、（−および二塩基）リン酸カリウムまたはナトリウム等があ る。

結合剤は、コア要素の全重量に基く約０．１〜５５重量％、好ましくは０．１〜 ２０重量％の量で存在する。結合剤は任意の適当な種類のものであってよい。

適当な結合剤は、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ヒドロキシプロピルセル ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ エチルセルロース、糖およびそれらの混合物から選択しつる。結合剤は、顆粒溶 液の形で提供しうる。水性または有機溶媒を含むことができる。メタノール、エ タノールまたはそれらの混合物を溶媒として用いることができる。

コア種子は、任意の適当な種類のものであってよい。糖球を用いることができる 。コア種子の寸法および量は、実質的に、含まれる活性成分の量に応じて変化し うる。したがって、コア種子は、コア要素の全重量に基く約５．０〜９９重量％ 、好ましくは４０〜９０重量％でありうる。コア種子は、直径が約５００〜２０ ００μｍの最終コア要素を提供するような直径を有することができる。

適当なコア充填剤は、不溶性材料、例えば、二酸化ケイ素、タルク、二酸化チタ ン、アルミナ、デンプン、カオリン、ボラクリリンカリウム、粉末セルロース、 微結晶性セルロース等またはそれらの混合物から選択しうる。可溶性充填剤は、 マンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウ ム、ソルビトールおよびそれらの混合物から選択しつる。

更に好ましい態様において、本発明のこの態様によるコア要素は、他の担体また は賦形剤、安定剤、グリダント（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、リン酸二水素カリウムな どの溶解促進剤および着色剤を更に含むことができる。

コア充填剤は、コア要素の全重量に基くＯ〜約７５重量％、好ましくは５．０〜 ６０重旦％の量で存在しうる。

コアを含む各種成分の（コアの全重量に基く）量・活性成分　０．１〜９５、　 好ましくは２．５〜５５結合剤　０．１〜４５、　好ましくは０．１〜２０コア 種子　５〜９９、　好ましくは　４０〜９０コア種子の寸法は、含まれる活性の 量およびコア要素の望ましい最終寸法に応じて約０．１〜１．７ｍｍでありうる 。

コアの各種成分の量は以下の通りでありうる。

活性成分　１０〜７０％ コア種子　２５〜８０％ 充填剤　５．０〜６０％ 結合剤　０．１〜５５％ 溶媒＊　７０〜９９％ ゝ最終製剤中には存在しない。

本発明のこの態様による薬剤組成物は、コアコーティングを更に含む。コアコー ティングは、胃の酸性環境において溶解を実質的に排除するが、腸の環境（こお いては制御様式で長期間にわたって放出させるように十分に溶解することが理解 充填剤を除くコアコーティングの全重量に基く約３０〜９７重量％の腸溶性ポリ マー；および 約３〜５０重量％の不溶性ポリマーを含む。

腸溶性ポリマーは、酸性ｐＨでは実質的に不溶性であるが、小腸にお０て遭遇さ れる塩基性ｐＨより僅かに酸性では溶解しうる。

不溶性ポリマー成分は、ｐＨとは無関係に不溶性である。

腸溶性ポリマー成分は、以下のポリマー、すなわち、酪酸フタル酸セルロース、 フタル酸水素セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸 ビニル、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリ１ハント酸セルロース、フタル酸ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース 、コハク酸ジオキシプロピルメチルセルロース、アクリルメタクリル酸コポ１ツ マ−（ニードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔｓ）（登録商標））、シェラツク、す ンダラク（Ｓａｎｄａｒａｃ）（登録商標）、コバルコロホリウム、酢酸フタル 酸セルロースおよびそれらの混合物のいずれか１種類またはそれ以上でありうる 好ましくは、腸溶性ポリマーは、ｐＨ５，０〜９．０、更に好ましくは約６゜０ 〜７．５のｐＨで溶解しうる。

不溶性ポリマーは、以下のポリマー、すなわち、エチルセルロース、酢酸セルロ ースおよびそれらのエステル、アクリルメタクリル酸コポリマー（ニードラジッ トＮＥ３０Ｄ）、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース並びにそれらの混合 物のいずれか１種類またはそれ以上でありうる。好ましくは、不溶性ポリマーは エチルセルロースである。

腸溶性ポリマーおよび不溶性ポリマーの重量に基く少なくとも約７０重量％の腸 溶性ポリマーを含むコアコーティングは、特に好ましい。

コアコーティングは、 少なくとも１種類の可塑剤；および場合により少なくとも１種類の充填剤 を更に含むことができる。

少なくとも１種類の可塑剤は、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン 酸トリエチルアセチル、トリアセチン、クエン酸トリブチル、ポリエチレングリ コール、グリセロールおよびそれらの混合物から選択しうる。用いられる可塑剤 は、コーティング製剤中で用いられたポリマーによって大きく支配されることが あるということは理解される。

可塑剤は、適当であることが分かった充填剤を添加する前のコアコーティングの 全重量に基く０〜５０重量％、好ましくは２．５〜３０重量％の量で存在しつる 。

充填剤は、コア要素の製造について前記に挙げられた不溶性充填剤から選択しつ る。

充填剤は、適当であることが分かったコアコーティングの全重量に基くｏ〜約７ ５重量％、好ましくは５〜６０重量％の量で存在しつる。

コアコーティングは、水溶性成分を含むことができる。水溶性成分は、胃におい てはほとんど放出が起こらないが、腸においてはコアが湿潤して溶解のための遅 滞時間を減少させるような量で存在することが好ましい。概して、活性成分が不 溶性であるほど、存在しうる水溶性成分の量は多くなる。

コアコーティング組成物は、溶液、分散液または懸濁液の形で提供しつる。

溶媒または分散媒は、コアコーティング組成物の全重量に基く約２５〜９７重量 ％の量で存在しつる。ポリマー配合物のための溶媒は、水性または有機溶媒であ りうる。ポリマー配合物のための溶媒／分散媒は、水、メタノール、エタノール および塩化メチレン等またはそれらの混合物がら選択しつる。

コアコーティングの各種成分の快填剤および可塑剤の重量を除くコアコーティン グの全重量に基く重量％で与えられる）量は、以下の通りでありうる。

概算　適当　更に適当 不溶性ポリマー成分　３〜５０　５〜４０　１０〜３５８充填剤　０〜７５　０ 〜６０　０〜４０腸溶性成分　３０〜９７　４０〜９０　５０〜８５水溶性成分 　０〜６０　０〜４０　０〜２５８可塑剤　０〜５０　２．５〜３゜ 具体的な成分比は、活性成分の可溶性に依る。

本発明のもう一つの態様において、ペレット徐放性薬剤組成物を製造する方法で あって、 コア要素が、 該コア要素の全重量に基く約０，１〜９５重量％の低水溶性の活性成分、約０． 　１〜５５重量％の結合剤； 約５〜９９重量％のコア種子 を含む上記コア要素：並びに 上記コア要素のためのコアコーチインフカ、充填剤を除くコアコーティングの全 重量に基く約３０〜９７重量％の腸溶性ポリマー； 約３〜５０重量％の不溶性ポリマー を含む上記コアコーティングを提供し、該腸溶性ポリマーは、該腸溶性ポリマー および不溶性ポリマーの全重量の少なくとも約７０重量％を含み；該コア要素を 流動床に導入し：そして 該コアコーティング組成物を該コア要素上に噴霧することを含む上記方法を提供 する。

好ましい態様において、上記方法は、 低水溶性の活性成分： 結合剤、および コア種子を提供し；そして 該コア種子を該活性成分および結合剤で被覆してコア要素を生成する予備工程を 更に含むことができる。

好ましい様式において、結合剤は、顆粒溶液で提供することができる。この様式 において、コーティング工程は、球体成形工程として行なうことができる。球体 成形工程は、コア種子と活性成分とを接触させ、同時に顆粒溶液をそこに加える ことを含む。球体成形工程は、球体成形機中で行なうことができる。

本発明の更に別の態様において、上記方法は、低水溶性の活性成分； 結合剤、および 有効量の溶媒または顆粒液を提供し。

上記成分を混合し、そして 該成分に押出を施した後、マルメライゼーション（ｍａｒｕｍｅｒｉｓａｔｉｏ ｎ）を行なってコア要素を生成する予備工程を更に含むことができる。

溶媒は、水性若しくは有機溶媒またはそれらの混合物であってよい。溶媒は、成 分を押出すのを可能にするを動量で存在しつる。

次に、生成されたコア要素に乾燥工程を施す。乾燥工程は、流動床または乾燥型 中で行なうことができる。

別の様式において、結合剤および活性成分を溶液またはスラリーで提供される。

この様式において、コア種子は溶液またはスラリーで噴霧される。噴霧工程は、 任意の適当なコーティング装置中で行なうことができる。コーティング装置は、 流動床、好ましくは回転流動床機であってよい。

コア要素の噴霧コーティングは、下部、上部または接線方向に位置した噴霧ノズ ルを用いて試みることができる。下部噴霧ノズルは、流動床の底部付近に上向き に存在しうるが、上部噴霧ノズルは、床の内容物より上に下向きに位置する。

噴霧ノズルは、流動床の中央部に存在しうるし且つ回転コア要素に対して接線方 向に噴霧するような方向に位置しつる。

噴霧乾燥された種子コア要素または押出された／マルメライズされたコア要素が 好ましい。

完成品は、寸法が約０．　５〜２．０ｍｍ、更に好ましくは約０．７〜１．４ｍ ｍでありうる。

完成品は、マルチペレット、硬質ゼラチンカプセル、スブリンクルサシェまたは タブレットの形であってよい。

本発明のこの態様による治療法は、特に、急性および慢性の症状、例えば、関節 炎等のような変性疾患に関係した痛みなどの治療に適用しうる。

したがって、本発明のもう一つの態様において、このような治療を必要としてい る患者の症状の治療的または予防的処置法であって、ジクロフエナク、ケトロロ クおよびインドメタシンから選択される低水溶性の活性成分を含む、前記に記載 のペレット徐放性薬剤組成物の有効量を患者に対して投与することを含む上記方 法を提供する。

好ましくは、薬剤徐放性組成物を単位剤形で提供し、そして約８〜２４時間間隔 て投与する。

ペレット徐放性薬剤組成物は、先行技術で用いられたよりも長い間隔で投与する ことができる。マルチペレットに封入された形は、例えば、活性成分の性状に応 じた徐放性の形で８〜２４時間毎に投与することができる。

活性成分は、均一放出性を有する徐放性ペレットの形で提供されるので、活性成 分の血漿濃度は２４時間にわたフてほとんど変動が見られないし、そしてこれは 、非コーテイング形または非コーテイングおよび腸溶コーティング形の混合物を 含む形の活性成分に相対して少ない投与回数によってもたらされるということが 理解される。これは、毒性問題をあまり引き起こさないし、しかも一層有効な治 療活性をもたらすと予想される。

更に、本発明による薬剤ペレット組成物は、用量ダンピング現象の形跡を示さな い。薬剤ペレット組成物から生じた活性成分の相対生物学的利用率は、食物と一 緒に投与された場合の生物学的利用率に問題があることが知られているエリスロ マイシンなどの薬剤を含むとしても、食物によって損なわれない。

ここで、本発明を以下の実施例に関して更に十分に記載する。しかしながら、以 下の説明は単に例証するものであるということは理解されるべきであり、いかな る場合にも上記に明記された発明の普遍性に対する制限ととられるべきではない 。

ジクロフェナク　２７７．０ｇ 糖球　５００．０ｇ コロイド状二酸化ケイ素　２．８ｇ ポリビニルピロリドン　２９．０ｇ エチルセルロース　１６．３ｇ フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース　４２．４ｇフタル酸ジエチル　 ６．６ｇ 水＊　１４７．０ｇ ２、製剤２ ジクロフエナク　２８０．０ｇ コア種子　５００．０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース　５．０ｇコロイド状二酸化ケイ素　２．８ｇ エチルセルロース　１８．４ｇ フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース　６４．　４ｇフタル酸ジエチル 　９．２ｇ インドメタシン（酸）　３．１１７ｋｇ糖球　５．８８ｋｇ ポリビニルピロリドン　０．６ｋｇ カオリン　Ｑ、３１１ｋｇ エチルセルロース　０．３３１ｋｇ フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１．７２１ｋｇフタル酸ジエチ ル　０．１４８ｋｇ メタノール＊１７　ｋｇ 塩化メチレン＊１７　ｋｇ ４、製剤４ エリスロマイシン（遊離塩基）　６６０．０ｇポリビニルピロリドン　３４．０ ｇ リン酸二水素カリウム　３６．０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース　１５．５ｇ微結晶性セルロース　５６．０ｇ フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース　６３．０エチルセルロース　１ ７．０ ７タル酸ジエチル　２０．０ メタノール”　１５００．０ 塩化メチレン＊　１５００．０ ケトロラク　２８６　ｇ 糖球　６９９　ｇ ヒドロキシプロピルセルロース　１５　ｇエチルセルロース　２３．８ｇ フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１３４．２ｇフタル酸ジエチル 　１７．６ｇ エタノール　２８１６　ｇ 水　７０４　ｇ ６、製剤６ ケトロラクトリメタミン　２８６　ｇ フマル酸　２８６　ｇ 糖球　４００　ｇ ヒドロキシプロピルセルロース　２８．　６ｇエチルセルロース　２３．６ｇ フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１３４．２ｇフタル酸ジエチル 　１７．６ｇ ペレット５１．６ｇを試験用に用いた。これらのペレットは、ジクロフエナク　 １４．２１ｇ ヒドロキシプロピルセルロース　０．８５ｇコア種子　３０．５ｇ を含有した。

エチルセルロース　０．８２ｇ フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース　３．３７ｇフタル酸ジエチル　 ０．４７ｇ 糖球を球体成形装置中に入れた。次に、糖球を、活性成分および不活性賦形剤の 乾燥混合物で被覆し、同時に、結合剤成分の溶液を加えた。

次に、そのように成形された湿潤コアを流動床中で１時間乾燥させた。

コア製造（コア組成物４） 成分を湿式火剤成形し、そして押出／マルメルゼーション工程を施した。

ベレット製造 （ａ）次に、乾燥球体コア１．２．３．５．６および７を、流動床コーティング 装置中に入れた。次に、コアコーティング組成物１．２．３．５．６および７を 、コア１．２．３．５．６および７上に噴霧して、製剤１．２．３．５．６およ び７をそれぞれ成形した。工程の最後に、ベレットを流動床乾燥させた。

（ｂ）コアコーティング組成物４を、流動床中において乾燥押出コア７５０ｇに 適用した。

溶解試験は、ベレット組成物１．２．３．４および７について試験法ＵＳＰＸＸ Ｉ　Ｉ　１９９０　（試験７１１）を用いて行なった。試料を、予め脱気され且 つ３７℃まで平衡させた水性媒質中に入れた。媒質は、酵素不含の米国薬局方ｐ Ｈ１，２媒質およびｐＨ６，８リン酸緩衝液である。既知量の試料を、適当な検 定法に向けられ且つ施される浴から指定された時間間隔で回収する。時間の関数 としての活性のｍｇを、溶解プロフィールとしてプロットする。製剤７の溶解プ ロフィールを図１として示す。

試験を、ｐＨ１，２で、続いて６．８で行なった。

表１ 酸性ｐＨ１，２に対して２時間暴露後のｐＨ６，８での製剤１の溶解データ（ｎ ＝３） ３０　１１．７１３　０．０７　９．６　０．０６６０　２０．８　０．０７　 １７．０　０．０７１２０　３７．８　０．００　３１．０　０．０２１８０　 ５３．０　０．１３　４３．４　０．０８２４０　６６．７　０．０７　５４． ６　０．０７３００　７７．２　１．０５　Ｇ３．３　０．８６３６０　Ｂ６． ８　０．４５　７１．０　０．３６酸性ｐＨ１，２に対して２時間暴露後のｐＨ ６，８での製剤２の溶解データ（ｎ＝３） ３０　９．０　０．００　Ｂ、８　０．０６６０　１６．９　０．１６　１６． ５　０．２７１２０　３１．０　０．２１　３０．２　０．２１１８０　４３、 Ｂ　Ｏ，２１４２，７０，５０３６０７７，５０，４７７５，，６・０．９８４ ２０　Ｂ７．１　０．５６　８５．０　１．０９酸性ｐＨ１，２に対して２時間 暴露後のｐＨ６，８での製剤３の溶解データ（ｎ＝３） ６０　１４．３　０．９４　１７．４　１．３１２０　２５．１　０．９６　３ ０．６　０．９２４０　４２．７　２．１６　５２．１　２．０３６０　５６． ７　２．４８　Ｂ９．１　２．１４８０　６６．４　１．９１３　Ｂ１．０　１ ．４ｐＨ６，８での製剤４の溶解データ（ｎ＝３）６０　２９．９　１．０９ １２０　５６．０　１．６７ １８０　７５．７　２．０７ ２４０　Ｂ７．９　１．９０ 酸性ｐＨ１，２に対して２時間暴露後のｐＨ６，８での製剤４の溶解データ（ｎ ＝３） ６０　２Ｂ、４　０．８９ ２４０　Ｂ６．１　０．８３ ３００　、　９５．５　１．４５ 製剤１．３．４および７のインビボ実験２種類の徐放性Ｎ５ＡＩＤ組成物および 、Ｎ５ＡＩＤではない本発明による低水溶性の活性成分含有組成物１種類を、健 康な志願者（絶食）で試験した。これらの試験結果は、本出願人の製品が、３種 類の製剤からのこれらの化合物の制御供給および徐放性に関して市販の製品より 優れていることを示唆している。研究は、更に、これらの製剤からの薬剤の吸収 に対して食物が持っている作用を理解するために開始された。

本発明による徐放性経口組成物を、製剤１、製剤２、製剤３、製剤４および製剤 ７と称する。

１、　Ａ部　製剤１ 絶食条件下の単一投与３方交叉実験を、９人の健康な志願者で行なった。１週目 までの別々の３種類の場合に、被験者に、溶液（７）照投薬）としてかまたはカ プセル中に含まれたベレット（製剤１と称する）およびジクロフエナクと同様の 溶解性を有するナトリウム塩を基剤とする第二試験製剤としての２種類の徐放性 製剤の一方の１００ｍｇ経ロジクロフエナク用量を与えた。

上記用量を、１２時間の一晩絶食後に投与した。静脈血試料を、徐放性製剤の投 薬直前から投与後２４時間および対照溶液投与後８時間の間に規定の時間間隔で 採取した。血液試料中のジクロフエナク濃度を、高速液体クロマトグラフィー（ ＨＰ　Ｌ　Ｃ）を用いて定量した。表３．１に、平均曲線下面積（ＡＵＧ）；Ｃ （最大観測血漿濃度）、ｔ　（最大観測血漿濃度に達する時間）；ｍ　ａ　ｘ　 ｍ　ａ　ｘ ｔ１／２（見掛終端半減期）、ｔ≧０．７５Ｃ（血漿濃度がＣの７ｍａｘ　ｍａ ｘ ５％より大かまたは等しくなった時間）および相対生物学的利用率（Ｆ％）を要 約する。

結果は、製剤１が、 （１）製剤についての一層低いＣ； ａＸ （２）製剤についての一層長いｔ　；およびａｘ （３）血漿ジクロフエナク濃度が、製剤の７５％Ｃより大かまたは等しａｘ くなった一層長い時間 によって評価されたように、対照溶液に相対して徐放性であったことを示唆した Ｃ　値は、対照溶液と比較して有意に減少した。溶液についての平均（±ｍａＸ ＳＤ）Ｃ　値は５．８±２．３ｎｇ／ｍＬであったが、製剤１の対応値はＯｍａ ｘ ．５±０．２ｎｇ／ｍＬであった。

変動係数によって実証された製剤１についてのＣ　の変動は、同一被験者ｍａｘ での溶液についての変動よりも有意に小さかった。

製剤についてのｔ　値は、対照溶液で得られたそれと相対して有意に増加ｍａｘ した。溶液についての平均（±ＳＤ）ｔ　値は０．３±０．１時間であったｍａ ｘ が、その同等値は３．９±０．８時間であった。製剤についてのｔ　の変動ｍａ ｘ は、同一被験者で溶液について得られた変動よりも小さかった。

血漿ジクロフエナク濃度が７５％Ｃ　より大かまたは等しくなった時間はｍａｘ 、対照溶液投与と比較して、徐放性製剤１で有意に大であった。平均時間は、対 照溶液での僅か０．２３±０．１時間と比較して、製剤１では１．６±０．５時 間であった。これらのデータを対照溶液についての時間の百分率として表わすと 、製剤１は、血漿ジクロフエナク濃度が７５％Ｃ　より大かまた等しくなつｍａ Ｘ た時間が、溶液と比較して６１３％大である。

製剤１のＡＵＧは、対照溶液について得られたそれよりも僅かに減少した。

製剤についての相対生物学的利用率は、それぞれの被験者について対照溶液で得 られたＡＵＧに相対する適当な製剤のＡＵＧの比率から計算された。相対生物学 的利用率は、製剤１で６６％であった。

ＡＵＧおよび相対生物学的利用率データは、製剤１および溶液からのジクロフエ ナクの吸収量が同様であることを示唆した。しかしながら、Ｃ　％ｍａｘ ｔ　およびｔ≧０．７５Ｃ　データは、製剤１が真の徐放性製剤の典型ｍ　ａ　 ｘ　ｍ　ａ　ｘ 的な遅延および持続吸収を示すことを示唆している。

表３．１ ＳＤ　Ｏ．６５０　０．６１．７ ＣＶ％　２１　３１ Ｃ　（ｎｇ．時／ｍＬ）　５．　７７５　０．　４８４　−９１．　６ｍａｘ ＳＤ　２．３２６　０．１６９ ＣＶ％　４０　３５ ｔ　（時）　０．２７　３．８９　１３４０．７ｍａｘ ＳＤ　Ｏ．１１　０．７８ ＣＶ％　４１　２０ 相対生物学的利用率（Ｆ％）　１００．０　６５．６　−３４．４８Ｄ　Ｎ．Ａ ．　１２．４ ＣＶ％　Ｎ．Ａ．　１９ ｔ≧０．７５Ｃ　（時）　０．２３　１．６４　＋６１３．Ｏｍａｘ ＳＤ　Ｏ．１１　０．４７ な志願者で行なった。１週目までの別々の３種類の場合に、被験者１こ、絶食を 伴ったインドシンＳＲ（対照投薬）としてかまたはカプセノレ中ｉこ含まれたペ レットとしての１種類の徐放性製剤（絶食および摂食の両方の条件下で与えられ た製斉Ｊ１と称する）の７５ｍｇ経口インドメタシン用量を与えた。上記用量を 、一晩絶食後かまたは標準的な高脂肪食を食べて５分間以内に投与した。静脈血 試料を、投薬直前および投薬後３０時間の規定の時間間隔で採取した。血漿試料 中のインドメタシン濃度を、高速液体クロマトグラフイ−（Ｈ　Ｐ　Ｌ　Ｃ）を 用（為で定量した。表３．２に、血漿濃度対時間曲線下平均面積（ＡＵＣ）；Ｃ ｍａｘ（最大観演１１血漿濃［；１　（最大観測血漿濃度に達する時間）；およ び相対生物学的ｍａｘ 利用率（Ｆ％）を要約する。

結果は、食物の存在下および不存在下の両方において製剤３力｛、（１）製剤の Ｃ　： ｍａｘ 示唆する。

ｇ／ｍＬであったが、摂食および絶食条件下での製剤３の対応値（よ、それぞれ １，４９±鉤　５６ｎｇ／ｍＬおよび１．７７±０．　６　６　ｎ　ｇ／ｍＬで あった。

様であった（Ａ部）。

摂食状態で投与された場合の製剤についてのｔｍａｘ値（ま、絶食を伴った投薬 によって得られた値と相対して有意に増加した。対照および絶食を伴った摂食投 ５．８９±１．８１であった。全ての投薬計画についてのｔｍａＸ値の変動｛こ （′１ほとんど差がなかった。

、１０．２０±２．５５ｎｇ，時／ｍＬであった。ＡＵＧの間主観的変動｛±、 変と少なくとも同等であることおよび製剤からのインドメタシン用量の吸収力｛ 、食学的利用率は、摂食条件下で８９．３％および絶食条件下で９４、３％であ ったＡＵＧおよび相対生物学的利用率データは、製剤力１らのインドメタシンの 吸収表３．２ （ｎ　ｇ、時／ｍＬ） ＳＤ　２．５５　２．０２　１．９５ ＣＶ％　２５　２１　２２ Ｃ２，１９１，７７−１９，１８１，４９−３１，７６ａｘ （ｎｇ、時／ｍＬ） ＳＤ　Ｏ，８２０，６６０，５６ ＣＶ％　３７　３７　３８ ｔ　（時’）　２．９８　２．８９　−２．９７　５．８８　９７．７４ａｘ ＳＤ　０．９７　０．９５　１．８１ ＣＶ％　３３　３３　３１ 相対生物学的　１００．０　９４．３　２．９７　８９．３利用率（Ｆ％） ＳＤ　Ｎ、Ａ、　１５．８　１７．４ ３．０部−製剤４ 製剤４についての相対生物学的利用率を、６人の健康な被験者において対照投薬 としてエリク（Ｅｒｙｃ）　（Ｊｉｌ録商標）を用いて摂食および絶食条件下で 決定した。全尿中排出量を、−晩絶食後かまたは標準的な高脂肪食後のエリスロ マイシン５００ｍｇ投与後に高速液体クロマトグラフィーによって測定した。結 果を表３．３に要約する。

表３．３の結果は、製剤４からのエリスロマイシンの吸収が、食物によってほと んど影響されなかったことを示唆している。エリスロマイシン吸収に対する食物 の影響は十分に実証されている。本発明において開示された剤形によって実証さ れたエリスロマイシン吸収に対する食物の些少な影響は、先行技術で開示された ものよりはるかに小さい。

に回収されたｍｇ　１２．７２　８．１９　７．５５ＳＤ　４．３７　３．１６ 　４．１０ Ｃｖ％　３４　３９　４０ 実験血漿試料（反復試料を含む）のジクロフエナク濃度を、紫外線検出を必要と する感受性および特異的高速液体クロマトグラフ（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）法を用いて分 析した。検定は０．０２５ｍｇ／Ｌの定量限界を有し且つ０．０２５ｍｇ／Ｌ　 〜１．０００ｍｇ／Ｌの範囲にわたって直線状であった。

結果 ４種類の処置を比較することによって得られた結果を表４および５並びに図１に 要約する。表４Ａ、ＢおよびＣは、平均（標準偏差）値、計算された薬動学的パ ラメーターおよび観測値の平均の差百分率、ＡＵＧ、、およびＣｍａｘの年平均 （標準偏差）血漿ジクロフエナク濃度および平均値間の差についての９０％本実 験では、３種類の製剤、すなわち製剤１および製剤７、チバ・ガイギー（Ｃｉｂ ａ　Ｇｅｉｇｙ）によって製造されたボルタロル１録商標）リタード（Ｒｅｔａ ｒｄ）を検査した。ボルタロル（登録商標）リタードに相対する製剤の生物学的 利用率は、血漿濃度対時間曲線上面積（ＡＵＧ）値の比較によって決定された。

これらの値は、ゼロ時間〜最終測定可能濃度の時間まで測定された。無限時間ま での外挿は、明らかな腸肝循環ゆえに排泄速度定数を正確に決定することができ ないので不可能であった。報告に示されたデータから、以下の結論を下すことが できる。

（１）ボルタロル（登録商標）リタードは、高脂肪食後に投与された場合に、被 験者３．４．６．９．１０および１１において納得のいく徐放性プロフィールを 示さなかったが、用量−ダンピングの形跡を示した。製剤７を同一の高脂肪食後 に投与した場合でさえ、どの製剤も用量−ダンピングの形跡を示さなかった。

両方の製剤は、それぞれの被験者について比較的均一であった一層遅い供給速度 を示した。これは、時間ゼロから最大血漿濃度の時間までのＡＵＧおよび時間ゼ ロから最終測定濃度の時間のＡＵＧの比率の値範囲から理解しうる。食物と一緒 の製剤７についての範囲は、食物と一緒のボルタロル（登録商標）リタードにつ いての値０．０９３〜０４２６　（４，６倍）と比較して０．２１４〜０．５７ ８（すなわち、２．７倍）であった。更に、ジクロフエナク濃度は、ボルタロル （登録商標）リタード（摂食）の場合よりも製剤７（摂食）について遅い時間に 測定することができた。

（２）ボルタロル（登録商標）リタードに相対する製剤７の生物学的利用率の平 均量は、両方の製剤を高脂肪食後に投与した場合、８６％（Ｓ０２８％）であり 、その差の９０％信頼区間はゼロを含まなかった（−３４％〜−７％）。しかし ながら、ボルタロル（登録商標）リタードによって用量−ダンピング特性の形跡 を示したプロフィールを有する被験者は、対照製剤についてのそれらのＡＵ、Ｃ 値を過大評価していることがあるということを認識する必要がある。

（３）製剤７について最大観測血漿濃度の範囲は、対照製剤についてよりもはる かに小さい。製剤７（摂食）についての値は０．２１０ｍｇ／Ｌ〜０．５３９ｍ ｇ／Ｌであったが、ボルタロル（登録商標）リタードの最大観測血漿濃度は、０ ．１５７ｍｇ／Ｌ　〜１．６５９ｍｇ／Ｌであった。２種類の製剤についてのこ れらの範囲の差は、ボルタロル（登録商標）リタードと比較して、製剤７につい て大きいインビボ性能再現性を更に示す。

（４）食物は、製剤７からのジクロフェナクの生物学的利用率の程度に影響を与 えなかった。差の９０％信頼区間は一２０％〜＋１２％であった。しかしながら 、食物は、製剤７について最大観測血漿濃度に達する時間中に有意の増加を引き 起こし、平均値は４．０〜８．３時間に増加した。この増加は、しかしながら、 食物と一緒に製斉ｊ７を投与した後の遅滞時間中の増加によって説明することが できた。最大観測血漿濃度は僅かに減少したが、製剤７からの放出速度が、いっ たん遅滞時間に達すると、食物の存在によって任意の有意の程度まで変更されな いということを示唆するその差は統計的に有意ではなかった。

（５）製剤７（絶食）からの吸収の平均相対量は、製剤１（絶食）についてより も僅かに高かったが（１１８％）、その差は統計的に有意ではなかった。９０％ 信頼区間は−４，８％〜＋３１．７％であった。絶食状態で与えられた場合の両 方の製剤についての平均最大観測血漿濃度は、統計的に有意ではなかった。

結論 結論として、両方の製剤を食物の後に投与した場合に、製剤７は、ボルタロル（ 登録商標）リタードよりも十分な徐放性を与えるということをデータが示してい る。製剤７の生物学的利用率の相対量は、生物学的利用率の評価において用いら れたＡＵＣ値の決定法が、生物学的利用率のこの評価を過少評価する傾向がある ので、ボルタロル（登録商標）リタードについてよりも僅かに少なかった。

最後に、本明細書中に概説されたような本発明の精神から逸脱することなく、様 々な他の修正および／または変更を行なうことができるということは理解される べきである。

国際調査報告　＋１“−１１−ＮＯ ＰＣｒ７ＡＵ　９３Ｉ００３７１ Ｆｏｒ＋ｙＰＣＴ、’＋Ｓ＾／：ｔｏＩｅｏｃｍｕ１００１ａｌｎｒ＊ｓｈｓｇ ａ＋＋＋Ｊｕｌｙ１９９２１ａ＄ｕ＋＋国際調査報告　ＰＣｒｌＡＵｊ３／１１ Ｑ３７１Ｆｏｒｍ　Ｐｃ＋ｒ／ＩｓＡ／２１０　Ｉａａ自閣ヌ硼ｏ１　ｓｅａｏ ｍ　ａｈ＋ｍＸＩｕｌｙ　１９９２１　ｍｐｋｍ石−１自□ｍｌ卵−唖−−Ｎ。

国際調査報告　ＰＣＴＩＡＵ９３副７１ｈ需ＰＣＴ／ＩＳＡ／２＋１Ｘｐａｌａ ＋＋＋−艷ｙ　ａ＋ｗ＋ｍＸＩｕ１７１９９２１　”ｌ””フロントページの続 き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、　ＩＴ、ＬＵ、Ｎ丁Ｃ，ＮＬ、ＰＴ、Ｓ Ｅ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ， ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ。

ＣＡ、ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ， ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ， ＲＵ。

ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ （７２）発明者　へイニッケ、グランド・ウニインオーストラリア連邦５１２５ ．サウス・オーストラリア州フェアヴユー・パーク、バラディン・アベニュー　 １４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ペレット徐放性薬剤組成物であって、コア要素が、 該コア要素の全重量に基く約０．１重量％〜９５重量％の低水溶性の活性成分約 ０．１重量％〜５５重量％の結合剤；約５重量％〜９９重量％のコア種子 を含む上記コァ要素；並びに 該コァ要素のためのコアコーティングが、充填剤を除くコアコーティングの全重 量に基く約３０重量％〜９７重量％の腸溶性ポリマー； 約３重量％〜５０重量％の不溶性ポリマー；および０〜約５０重量％の可塑剤 を含む上記コァコーティングを含み； 該腸溶性ポリマーは、該腸溶性ポリマーおよび不溶性ポリマーの全重量の少なく とも約７０重量％を含み； 該コアコーティングは、活性成分を制御様式で長期間にわたって腸管内に放出す るが、胃の酸性環境においてはほとんど放出が起こらないし、しかも活性成分の 血中濃度が治療的範囲内で長期間にわたって保持されるようにある上記ペレット 徐放性薬剤組成物。 ２．活性成分がエリスロマイシンである請求項１に記載のペレット薬剤組成物。 ３．活性成分が、非ステロイド抗炎症性薬剤（ＮＳＡＩＤ）またはその酸若しく は塩である請求項１に記載のペレット薬剤組成物。 ４．活性成分が、低水溶性の形のジクロフェナク、ケトロラクおよびインドメタ シンから選択される請求項３に記載のペレット薬剤組成物。 ５．活性成分がジクロフェナクを含む請求項４に記載の薬剤組成物。 ６．コアコーティングが、 最大７５重量％までの充填剤；および 最大６０重量％までの水溶性成分 を更に含む請求項１に記載の薬剤組成物。 ７．コァ要素が、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ヒドロキシプロピルセル ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ エチルセルロース、糖およびそれらの混合物から選択される約０．１重量％〜４ ５重量％の結合剤を含む請求項１に記載のペレット薬剤組成物。 ８．コァコーティングが、 酪酸フタル酸セルロース、フタル酸水素セルロース、プロピオン酸フタル酸セル ロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット 酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシ プロピルメチルセルロース、コハク酸ジオキシプロピルメチルセルロース、アク リルメタクリル酸コポリマー、シェラック、サンダラク（登録商標）、コパルコ ロホリウム、酢酸フタル酸セルロースおよびそれらの混合物から成る群より選択 される約７０重量％〜８７重量％の腸溶性ポリマー；並びにエチルセルロース、 詐酸セルロースおよびそれらのエステル、アクリルメタクリル酸コポリマー、酢 酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース並びにそれらの混合物から成る群より選 択される約３重量％〜５０重量％の不溶性ポリマーを含む請求項７に記載のペレ ット薬剤組成物。 ９．コアコーティングが、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸ト リエチルアセチル、トリアセチン、クエン酸トリブチル、ポリエチレングリコー ル、グリセロールおよびそれらの混合物から選択される約２．５重量％〜３０重 量％の可塑剤を含む請求項８に記載のペレット薬剤組成物。 １０．ペレット徐放性薬剤組成物の製造法であって、コア要素が、 該コア要素の全重量に基く約０．１重量％〜９５重量％の低水溶性の活性成分約 ０．１重量％〜５５重量％の結合剤；約５重量％〜９９重量％のコア種子 を含む上記コァ要素；並びに 上記コア要素のためのコアコーティングが、充填剤を除くコアコーティングの全 重量に基く約３０重量％〜９７重量％の腸溶性ポリマー； 約３重量％〜５０重量％の不溶性ポリマーを含む上記コアコーティングを提供し 、該腸溶性ポリマーは、該腸溶性ポリマーおよび不溶性ポリマーの全重量の少な くとも約７０重量％を含み；そして該コアコーティング組成物を該コア要素上に 噴霧することを含む上記方法。 １１．低水溶性の活性成分； 結合剤；および コァ種子を提供し；そして 該コア種子を該活性成分および結合剤でコーティングしてコア要素を生成する予 備工程を更に含む請求項１０に記載の方法。 １２．少なくとも１種類の低水溶性の活性成分；有効量の溶媒または顆粒液を提 供し、上記成分を混合し；そして該成分に押出を施した後、マルメライゼーショ ンを行なってコア要素を生成する 予備工程を更に含む請求項１０に記載の方法。 １３．治療を必要としている患者の症状の治療的または予防的処置法であって、 コア要素が、 ジクロフェナク、ケトロラクおよびインドメタシンから選択される、該コア要素 の全重量に基く約０．１重量％〜９５重量％の低水溶性の活性成分、約０．１重 量％〜５５重量％の結合剤；約５重量％〜９９重量％のコア種子 を含む上記コア要素；並びに 該コア要素のためのコアコーティングが、充填剤を除くコアコーティングの全重 量に基く約３０重量％〜９７重量％の腸溶性ポリマー； 約３重量％〜５０重量％の不溶性マトリックスポリマー；および０〜約５０重量 ％の可塑剤 を含む上記コアコーティングを含み、 該腸溶性ポリマーは、該腸溶性ポリマーおよび不溶性マトリックスポリマーの全 重量の少なくとも約７０重量％を含み；該コアコーティングは、活性成分を制御 様式で長期間にわたって腸管内に放出するが、胃の酸性環境においてはほとんど 放出が起こらないし、しかも活性成分の血中濃度が治療的範囲内で長期間にわた って保持されるようにあるペレット徐放性薬剤組成物の有効量を患者に対して投 与することを含む上記方法。 １４．実施例のいずれか一つに関して実質的に本明細書中に記載のペレット徐放 性薬剤組成物。