JPH07505860A - インターロイキン−８の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 インターロイキン−８の使用 発明の背景 発明の分野 本発明は、特に哺乳類の出産を補助するための分娩の誘発における又は外科的又 は診断的処置に関連した（子宮）頚部の成熟のための処置に関する。

関連技術の記述 分娩（子宮からの胎児の排出）には、子宮の平滑筋である子宮筋層の収縮及び、 胎児を排出させるのに充分伸び膨張するような頚部の結合組織の柔軟化の両方が 必要とされる。この柔軟化は「成熟」として知られている。

頚部成熟の現行の好ましい方法は、プロスタグランジンＥｘを使用することによ るものである。これは、膣内ゲル又は膣錠として又は頚部内に入れるゲルとして 使用される。プロスタグランジンＥ。

の使用についての１つの懸念事は、頚部が成熟する前、従って適合した又は安全 な出産が可能となる前の過度に強い子宮筋層の収縮を導く子宮の過剰刺激の可能 性があるという点である。理想的な調製物は、子宮筋層の収縮をひき起こすこと なく頚部を柔軟にしその影響を消失させるようにするものである。こうして、最 小限の抵抗で赤ん坊を分娩するためのその後の収縮（必要とあらば少量のプロス タグランジンで誘発しうる）が可能となる。動物実験から、ＲＵ４８６といった 抗黄体ホルモンがこれらの必要条件を満たすという優れた証拠が存在するが、こ の薬剤のもつ問題点は、胎児にとって有害でありうるような付随した抗グルココ ルチコイド活性をもつという点にある。

発明の要約 驚くべきことに、今や、プロスタグランジン及び抗黄体ホルモン作用における最 終的な共通の経路がインターロイキン−８の放出であることが発見された。この ため、分娩を誘発し頚部を成熟させるのにこの化合物を使用することができると いうことになる。その使用は、プロスタグランジンの使用に付随する子宮筋層の 収縮性の無いものとなり、胎児を傷つけることも無いであろう。出産中、頚部は 通常、外部からの援助無く成熟する。しかしながら、本発明の化合物は、正常な 成熟中及び成熟が不充分であるあらゆる出産状況の間、助けを与えることになる 。さらに、本発明の化合物は、出産のこのプロセスを女性にとって容易なものと するべく正常な成熟を支援することになる。

インターロイキン−８の使用の利点は、出産、流産、外科及び診断上の処置の間 の苦痛を軽減又は回避することにある。

天然のインターロイキン−８のアミノ酸配列は、種によって異なる。タンパク質 はきわめて異なることから１つの種からのインターロイキン−８はもう１つの種 において機能しない可能性がある。各々のケースにおいて、試験により１つの種 のタンパク質がもう１つの種の個体と適合性をもつか否かが示されることになる 。従って本発明のタンパク質の有効量は、タンパク質の供給源が、治療を受ける ことになる個体と種特異性に関して異なるものであるか否かによって左右される 。

本発明は、雌の哺乳類において頚部の成熟を誘発するための薬剤の製造のための （ａａ）インターロイキン−８又は（ｂｂ）その機能的誘導体の使用を提供して いる。雌の哺乳類というのは、人間であっても動物であってもよいが好ましくは 人間である。さらに、本発明は、頚部成熟の誘発を必要としている女性又は雌の 動物においてそれを誘発するための方法において、この成熟のために安全かつ有 効な量の（ａａ）インターロイキン−８又は（ｂｂ）その機能的誘導体をこの動 物に投与することを含む方法をも内含している。

本発明は、出産又は流産と関連した本発明の化合物の使用を提供する。この妊娠 状態において、頚部は予め処置されている。妊娠中のホルモンは頚部を変化させ 、このとき頚部はその他の刺激策に対して効果的に応答する傾向をもつ。さらに 、本発明は、外科的処置及び診断的処置記関連した本発明の化合物の使用を提供 する。従って本発明の化合物は以下の適応症のために使用することができる：（ Ａ）満期での分娩誘発（通常の出産時期、オキシトシン又は類似の作用物質での 順次的処置と組合わせることができる）。

（Ｂ）異常妊娠に関連した分娩の誘発（例、胎児先天異常）；好ましい第２トリ メスター流産）、 （Ｃ）子宮内胎児死亡に関連した分娩の誘発（Ｄ）流産の誘発（好ましい第２１ リメスター流産）（Ｅ）早産の誘発 （Ｆ）外科的又は診断的処置を補助するための妊娠していない女性又は妊娠女性 の頚部成熟の誘発、及び （Ｇ）生体外受精による処置を受けるべき女性のための頚部成熟の誘発。

原則として、この化合物は、人間の女性にも人間以外の雌にも使用可能である。

この処置のための好ましいグループは人間である。

細書０２１４９２４　Ｂｌ内にも記述されている。

の機能的誘導体の使用において、（ａａ）インターロイキン−８又は（ｂｂ）そ の機能的誘導体がプロスタグランジンＥ２と共に同時投与される使用を含んでい る。付加的には本発明は、頚部成熟の誘発を必要としている人間の女性又は動物 の雌においてかがる誘発を行なう方法において、人間又は動物にとって安全がっ 有効な量の（ａａ）インターロイキン−８又は（ｂｂ）その機能的誘導体を前記 人間又は動物に投与することを含む方法であって、（ａａ）インターロイキン− ８又は（ｂｂ）その機能的誘導体がプロスタグランジンＥ！と同時投与される方 法をも内含している。この同時投与は、出産又は流産と関連して用いられる。

さらに本発明は、雌の哺乳類において頚部成熟を誘発するための薬剤の製造のた めの（ａａ）インターロイキン−８又は（ｂｂ）その機能的誘導体の使用におい て、（ａａ　）インターロイキン−８又は（ｂｂ）その機能的誘導体が子宮収縮 効果をもつ化合物と共に同時投与される使用を内含している。付加的に、本発明 は、頚部成熟の誘発を必要とする人間の女性又は動物の雌においてこの誘発を行 なう方法において、人間又は動物のために安全でしかも有効な成熟用の量の（ａ ａ）インターロイキン−８又は（ｂｂ）その機能的誘導体を投与することを含む 方法であって、（ａａ）インターロイキン−８又は（ｂｂ）その機能的誘導体が 子宮収縮効果をもつ化合物と共に同時投与される方法を含む、この同時投与は、 出産又は流産に関連して使用される。

子宮収縮効果をもつ化合物は、両者とも引用により本明細書に組み入れる欧州特 許ＥＰ０２１４９２４号（１９８６年７月２５日提出）及びＥＰ０１８４４７１ 号（１９８５年２月２２日提出）の中で記述されている。

好ましい子宮収縮効果をもつ化合物は、オキシトシンである。用量及び応用形態 は同様に、１９９２年８月２６日に付与された欧州特許明している。

さらに、本発明は、出産又は流産に関連した雌の哺乳類における頚部成熟のため の薬剤の製造のための（ｉ）プロスタグランジンＥ２及び（ｔｉ）（ａａ）イン ターロイキン−８又は（ｂｂ）その機能的誘導体の組合せを提供する。

もう１つの実施態様において、本発明は、雌の哺乳類の出産又は流産と関連した 同時の、別々の又は順次的な使用のための組合わされた調製物として、（ｉ）プ ロスタグランジンＥ２及び（ｉｉ）（ａａ）インターロイキン−８又は（ｂｂ） その機能的誘導体を含む製品を内含している。

さらに、本発明は、雌の哺乳類の出産又は流産と関連した同時の、別々の又は順 次的な使用のための組合わされた調製物として、（ｉ）子宮収縮効果をもつ化合 物及び（ｉｉ）（ａａ）インターロイキン−８又は（ｂｂ）その機能的誘導体を 含む製品、を内含している。

同様に、両方の化合物は異なる経路で（例えばゲル及び注射）、異なる時点で（ 例えばまずインターロイキン−８を、それから６〜４８時間後にオキシトシン） 投与することができ、２つの化合物は１つの単位を形成し、同じ適応症に属して いる。これらをキットとして用いることもできる。１つの化合物の効果は、もう １つの化合物の効果によって支援される。

従って本発明は頚部成熟を誘発するためのインターロイキン−８又はその機能的 誘導体の使用及び、頚部成熟を誘発するのに有効な量のインターロイキン−８又 はその機能的誘導体を妊娠中の哺乳類る頚部に投与することを含む哺乳類の出産 又は胎児除去を補助する方法を提供する。

本発明は又、インターロイキン−８又はその機能的誘導体及びゲル形成又はクリ ーム形成用賦形剤を含むゲル又はクリームをも内含もう１つの態様では、本発明 は、（１）インターロイキン−８又はその機能的誘導体、（２）子宮筋屡の収縮 を誘発する物質及び（３）薬学的に受容可能な担体又は希釈剤を含む、頚部への 適用のための組成物を含んでいる。

好ましい実施態様の説明 インターロイキン−８は、好中球活性化ペプチド−１としても知られており、以 前は、好中球活性化因子（Ａ、−＾ＬＺ　ｅｔ　ａｌ−＋　ＢｉｏｃｈｅｍＢｉ ｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍｕｎ　１４９＋７５５−７６１（１９８７））　 、単球由来の好中球活性化ペプチド（Ｊ、Ｍ、５ｃｈｒｏｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ、 、Ｊ、ｆｎｕｎｏｌ　１３９，３４７４−３４８３（１９８７））又は単球由来 の好中球走化性因子（Ｔ、Ｙｏｓｈｉｗｕｒａ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、ｌ５ｎｕｎ ｏ１１３９、７８８−７９３（１９８７）及びＰｒｏｃ、Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　 Ｓｃｉ　ＬＩＳＡ　８４，９２３３−９２３７（１９Ｂ？））として知られてい た。インターロイキン−８は、上述のように、Ｍ、Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ　ｅｔ 　ａｌ、、Ｊ、Ｃｌ１ｎ　Ｉｎｖｅｓｔ　８４．１０４５−１０４９（１９８９ ）により、又はタンパク質キナーゼＣ又はフォルボール−ミリスチル−アセテー ト（ＰＭＡ）により刺激された絨毛膜−脱落膜細胞を培養することによって、得 ることができる。より便利には、これは、組換え型ＤＮＡ合成（Ｊ、Ｌｉｎｄｌ ｅｙ　ｅｔ　ａｌ、、Ｐｒｏｃ　ＮａｔＡｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ８５＋９１９ ９−９２０３（１９８Ｂ）参照）又はペプチド合成（１，Ｃ１ａｒｋ−Ｌｅｗｉ ｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ−ｔｒｙ　３０，３１２Ｂ−３１３５ （１９９１））によって得ることができる。

ヒトインターロイキン〜８は、Ｎ末端において異なるさまざまな形態で存在する 。成熟したタンパク質は一般に、セリン残基で始まる７２個のアミノ酸の長さを もつものとみなされている。これは、本発明中で使用するためのインターロイキ ン−８の現在好まれている形態である。

「機能的誘導体」という語は、インターロイキン−８の「フラグメント」、「変 異体」、「類似体」、「化学的誘導体」又は「重合体形態」を含むものとされて いる。インターロイキン−８の「フラグメント」はポリペプチドのサブセットの ことである。「変異体」というのは、完全な１分子又はそのフラグメントのいず れかに実質的に類似した天然に発生する分子のことである。−例を挙げると、そ れは、ＰＣ？特許出願公報Ｎｏ、　ＷＯ９１／　０８２３１（Ｂｒｉｎｇｈａｓ 　ａｎｄ　Ｗｏｍａｎ’ｓ１（＋５ｐｉＬａｌ）内にて記述されている７７個の アミノ酸という長さをもつアラニン終端のポリペプチドである。インターロイキ ン−８の「類伯体」は、完全な分子又はそのフラグメントのいずれかに実質的に 類似した非天然分子のことを指す。分子は、両方の分子内のアミノ酸配列が実質 的に同じであり両方の分子が類ｆ以の生物学的活性を有する場合に、もう１つの 分子と「実質的に類似している」と言われる。かくして２つの分子は、類似の活 性を有することを条件として、そのうちの１方が他方の中に見られない付加的な アミノ酸残基を含むか又はアミノ酸残基の配列が同一でない場合でさえ、本書で 用いられる意味で変異体とみなされる。

インターロイキン−８の「化学的誘導体Ｊは、通常その分子の一部分でない付加 的な化学的基を含んでいる。このような化学的基は、分子の可溶性、吸収性、生 物学的半減期などを改善することができる。これらは代替的には分子の毒性を減 少させるか又は７分子のあらゆる望ましくない副作用を削除又は弱化することが できる。このような効果を生しさせる化学基の例は、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈ ａｒｍａｃｅＹｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）の中に開示されており、 当業者にとっては明白となることだろう、インターロイキン−８の重合体形態は 、単量体形態の反復単位を有するものである。このような形態は、溶液の形で存 在するように思われる。

インターロイキン−８又は機能的誘導体は、直接的又は間接的にそれが頚部に達 することになるあらゆる方法で投与することが可能である。従って、これは膣内 で又は頚部に直接例えば標準的にはゲル又はクリームとして適切に適用される。

これは又頚部組織内に、又は鈍端針によって頚管内に注射することもできる。こ れは又、羊膜外すなわち子宮壁と羊膜の間で、カテーテルを用いて適用すること もできる。

好ましい製剤形態はゲル又はクリームであるが、軟化可能なカプセル、リポソー ムとして又は緩効性の製剤形態で、又は水溶液例えば食塩水又はタンパク質含有 溶液として適用することができる。

本発明の化合物は、頚部成熟の誘発において薬学的活性を示し、従って薬学的作 用物質としても役立つ。頚部成熟の測定については例１に記述されている。セリ ンで始まる７２個のアミノ酸から成るインターロイキン−８は（１，Ｃ１ａｒｋ −Ｌｅｗｉｓ　ｅｔ　ａｌ、（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３０３１２ ８−３１３５にて発表）、妊娠した雌モルモットに投与したとき、約０．００１ 〜約０．２　ｍｇの用量で頚部成熟に対する効果を示す。先に言及した（Ａ）〜 （Ｅ）の適応症について、当然のことながら、適切な用量は例えば、利用される 本発明の化合物、宿主、投与様式及び処置対象の状態の性質及び重度に応じて異 なる。しかしながら一般に、動物において満足のいく結果は、頚部あたり約０． ０１〜約２＋＊ｇの用量で、好ましくは約０．０５〜０．４■、最も好ましくは ０．１〜０．２　ｍｇの用量で得られることがわかっている。本発明の化合物は 、頚部の最終的成熟より６時間乃至４８時間前に投与することができる。成熟の 前にオキシトシント化合物での分娩誘発が行なわれる可能性もある。この化合物 は、数時間又は−日の間隔をおいて継続して投与される単数又は複数の用量の形 で投与することができる０本発明の化合物は、従来のあらゆる経路により、特に ゲル、軟こう剤又は局所注射の形で投与できる。

セリンで始まる７２個のアミノ酸から成るインターロイキン−８は、妊娠してい ない雌モルモットに投与したとき約０．０１〜約２０ｍｇの用量で頚部成熟に対 する効果を示す。先に言及した（Ｆ）〜（Ｇ）の適応症については、当然のこと ながら、適切な用量は例えば利用される本発明の化合物、宿主、投与様式及び処 置対象の状態の性質及び重度によって左右される。しかしながら一般に、動物に おける満足のいく結果は、頚部あたり約０．１〜約２０ｍｇ好ましくは約０．５ 〜４ｍｇ最も好ましくは１〜２ｍｇの用量で得られるということが示されている 。本発明の化合物は、頚部の最終的成熟より２４〜４８時間前に投与することが できる。化合物は数時間又は−日の間隔をおいて継続して投与される単数又は複 数の用量の形で投与することができる。本発明の化合物は、従来のあらゆる経路 で、特にゲル、軟こう剤又は局所注射の形で投与できる。

本発明は、上述の用途に用いられる、少なくとも１つの薬学的担体又は希釈剤と 結びつけて本発明に基づく化合物を含む薬学組成物を提供する。このような組成 物は従来の要領で製造可能である。人間の療法においては、単位用量形態には例 えば、妊娠中の女性に投与される場合、本発明の化合物が約０．１　ｍｇ〜２０ ０　Ｂ含まれている。

妊娠していない女性に投与される場合、単位用量形態には例えば本発明の化合物 が約０．１〜２００　ｍｇ含まれている。

さらに本発明は、雌の哺乳類の出産又は流産に関連した、−（ｉ）プロスタグラ ンジンＥ！及び（ａ）インターロイキン−８又は（ｂ）その機能的誘導体の同時 使用及び−（ｉ）プロスタグランジンＥ２及び（ａ）インターロイキン−８又は （ｂ）その機能的誘導体及び（１１）プロスタグランジンＥ２及び／又は子宮収 縮効果のある化合物の順次的使用、のための組合わせられた調製物として（ｉ） 及び（１１）の化合物をれる製品、 を含む。

好ましくは、同時に与えられる化合物はゲルの形で同時投与される。しかし、別 々の投与も可能である。第１の組合せは、（ｉｉ）の化合物より６〜４８時間前 に与えられる。

プロスタグランジン又は子宮収縮性化合とインターロイキン−８の組合せには、 まず第一にインターロイキン−８の投与が、又その後プロスタグランジン又は子 宮収縮性化合物の投与が含まれている。

第１及び第２の化合物の投与の間の時間は、約６時間乃至約４８時間持続する。

プロスタグランジン又は子宮収縮性化合物の用量は、当該技術分野の現状につい ての箇所で言及されている用量に従う。

適用されるインターロイキン−８の量は、０．０１〜２０ｍｇの範囲内に入りう る。

適用時期は、出産においては子宮筋層の収縮が始まったか又は始まろうとする前 に頚部が成熟しているようにすることが望ましいことから、分娩の経過によって 異なる。投与は、全量一度であってもよいし、或いは分割用量の形又は緩効性の ものであってもよい。

自然分娩であれ外科的扶助を伴う分娩であれ分娩を補助するためのその使用と同 時に、インターロイキン−８又はその機能的誘導体は、望まれない胎児を除去す る上で、つまり例えば同様に自然のものであれ外科的扶助を伴うものであれ流産 処置においても有用である。

本発明は、インターロイキン−８又はその機能的誘導体及びゲル形成又はクリー ム形成用賦形剤をそれぞれ含む組成物自体、特にゲル又はクリームの製剤形態を 内含している。これらは新奇なものであると信しられている。ゲル及びクリーム は、当該技術分野において周知であるように適当な水性又は油性の物質を賦形剤 として含んでいてよい。

同様に新奇なものと考えられているのは、（ｉ）インターロイキン−β又はその 機能的誘導体、（１１）プロスタグランジン及び最も特定的にはＰＧＥｔ、そし て（山）薬学的に受容可能な希釈剤又は担体を含むあらゆる薬学組成物である。

このような化合物は本発明の一部として、上述の又は以下に記す形態のいずれか の形で含まれている。ＰＧＥｚ及びインターロイキン−８は相乗作用する。従っ てこれら２つの化合物の組合せは、効力の増大及び用量減少という結果をもたら す。

より一般的には、インターロイキン−８又はその機能的誘導体の新奇な使用に関 しては、この有効成分はゲル又はクリーム特に注射可能なゲルとして、又はカプ セル、座薬又は緩効性又は遅効性の製剤形態として処方できる。通常ゲルは、架 橋結合ポリエチレングリコール、架橋結合でんぷん又はポリビニルピロリドンと いっり親水性重合体となる。カプセルは、体液中でゆっくりと溶解するゼラチン や重合体といった体熱により柔軟化されうる重合体でできていてよい、１１効性 組成物として数多くのものが良く知られているが、例えばマトリクスタイプのも の（例えば米国特許３８５１６４８号を参照）又は膜器具がある。

本発明は、人間そして、頚部成熟が必要とされるという点で人間のものと類似の 根本的分娩メカニズムをもつその他のあらゆる哺乳動物に適用される。

本発明の結果は、以下のものを示す図面によって裏づけられている： 図１は、妊娠したモルモットにおける頚部成熟に対するインターロイキン−８の 効果を示している。例１及び例２の動物は、交尾後４９日目に２００８ｇ７日の インターロイキン−８で２回及び８０μｇのインターロイキン−８で処置される 。例３の動物は、５９日目と６０日目に１３６μｇのインターロイキン−８で処 置される。止部図版は、伸張性に刻する効果を示す（回帰曲線の勾配）。下部図 版は、伸張性の測定中の初期拡張（ａｍ単位）を示す。データは箱形プロットと して示されている。垂直線は、最低量から最大量までの範囲を表わす。箱の高さ 、水平線及び星印は、それぞれ、四分位数開領域、中央値及び平均値を表わす。

図２は、妊娠していないモルモットにおける頚部成熟に対するインターロイキン −８の効果を示す。上部図版は、伸張性に対する効果を示す（回帰曲線の勾配） 。下部図版は、伸張性測定の間の初期拡張（ＩＩ１１単位）を示す。データは、 図１について記したとおり、箱形プロットで表わされている。

実施例 班土 ２つの　を　いた千−したモルモットにおける工。　に・るインターロイキン− ８の≦ （ａ）　二股夏型 成熟の測定： 交尾後５０日目にモルモットから全頚部を得る。　Ｄ（ＶＮＩＮＧ、Ｓ、Ｊ、及 び５ＨＥＲＷ００Ｄ、Ｏ，Ｄ（１９’８５）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　１１ ６：１２１５−１２２０の発表の中で記されている方法を修正したものにより、 伸張性研究を行なう。

分離した頚部を、子宮頚管各々を通して挿入された２つのフックの間にとりつけ る。１つのフックは固定されており、もう１方のフックは上向きに移動し、その 間ＩＨｚのサンプリング速度で力と変位が測定される。最初、５０ｍＮの力に達 するまで各々の頚部を伸張させる。付随する変位を記録し、これを初期拡張と呼 ぶ。かくして、頚部の当初の内周は初期拡張の２倍である。

その後、０．１ｍ１１だけフックを動かすことにより頚部を伸張させ、次にフッ クを固定し、２分間類部を緩めておく。頚部の破断又は少なくとも降伏点に達す るまで、すなわち負荷対時間の曲線の勾路線頚部の伸張性を測定するため、力対 伸長比の曲線を検討する。この曲線は、各伸張段階における最大の力及び初期拡 張によって除した変位として定義づけされる付随する伸長比を取り上げることに よって、得られる。この曲線の直線部分を通る回帰線の勾配は、頚部伸張性に対 する処置の効果を数量化するために取り上げられる。勾配の減少は、頚部伸張性 の増大（成熟効果）を表わす。

（ｃ）　臭体煎盟分： 交尾後４８日目と４９日目の妊娠したモルモット（ｎ＝１グＪレープＧこつき６ 匹の動物）を、４８日目に頚管内でゲルの形をした２００　μｇのインターロイ キン−８で処置し、４９日目に頚管内でゲルの形をした２００　μｇのヒトイン ターロイキン−８で処置する。５０日目に剖検を行なう。

ゲルは、以下の方法で投与される：膣内に鏡を導入した後、化合物を伴う又は伴 わない２００　μｌのセルロースゲルをＣａ　１００＋ｅｆｆｉの長さの鈍端針 を通して頚管内に注射する。ゲルの一部は頚管に沿って移動し、子宮頚部の内部 骨のまわりを占存する。ゲルは以下のような処方をもつ：すなわち、ゲルは、３ ％（Ｗ　／　Ｖ　）のヒドロキシルエチレンセルロースを伴うＰＢＳ　（リン酸 緩衝液、Ｌ、ＨＵＤＳＯＮ及びＦ、Ｃ，ＩＩＡＹ（１９８０）ＰｒａｃＬｉｃａ ｌ　１ｍｍｕｎｏ１ｏｇｙ＋０ｘｆｏｒｃｊ、Ｓｅｃ＋ｅｄｉＬｉｏｎ参照）中 の本発明の化合物を含む。

インターロイキン−８は、組換え型ヒトインターロイキン−８であり、セリンで 始まって７２個のアミノ酸を含む配列を有する。

対照グループは、ＰＢＳ中３％（ｗ／ｖ　）のヒドロキシルエチルセルロースを 含むゲルを受ける。

頚部の機械的特性を、等尺性条件下での子宮頚部の拡張及び頚部伸張性の数量化 を可能にする上述の方法によって測定する。

（ｄ）　持果 例１乃至３の結果は、図１に示されている。上部図版は、頚部の伸張性のパラメ ータである回帰線の勾配を示している。下部図版は、頚部のｌｌｌ１１単位の初 期拡張を示している。

結果は、ゲルの形での局所投与の後のインターロイキン−８の用量依存性の成熟 効果を立証している（例１及び２参照）。例３の試験は、インターロイキン−８ が子宮内投与の後の分娩を誘発しないことを立証している。例３は、頚部に対す る劇的な成熟効果を示している。

拠１ １つの　を　いた　−　のモルモットにおける　軌に・るイン　−ロイキンー８ の≦ 動物を例１に記されている通りに処置する。１用量あたり２００μｇのインター ロイキン−８を２用量与える代りに、動物に対し、交尾後４９日目に８０μｇの インターロイキン−８を１用量与える。動物を節約するため、例１の対照グルー プを取り上げる。結果は図１に示され、例１ｄで論述されている。

鼾 六　′６３　でｉ　した　２つのｍ±表方薇していないモル至ユ上尺並ザ支皿皿 威ヱＸ月　るイン　−ロイキン−８の５６例１とは対照的に、動物を２８間（交 尾後５９日目及び６０日目）−日あたす１３６　μｇのヒトインターロイキン− ８で処置する。上述のような２００μｍのＰＢＳ緩衝液中でこの化合物を子宮膣 内に頚部を通して羊膜外で注射する。動物が交尾後６３日目まで分娩しないため 、交尾後６３日目に剖検を行なう。結果は図１に示され、例１ｄにおいて論述さ れている。

桝土 １つの　を　いた　−していないモルモットにおける８点に・　るイン　−ロイ キンー８のづ ａ）　試験条件 妊娠していない動物を、以下の点を除いて例１に従って処理する。

２００　μｌのゲルの中の３４００μｇのヒトインターロイキン−８を４匹の動 物に与える。ゲルは頚管内投与する。対照動物は、ゲルのみで処置する。ゲル通 用後１８日目に剖検及び伸張性測定を実施する。

ｂ）　結果 図２に結果を示す。インターロイキン−８の局所適用により頚部の拡張は増大し く下部図版）、伸張性曲線の勾配はわずかに低下する。

倒」− 架橋結合されたでんぷん０．１　ｇに対して水溶液の形でインターロイキン−８ （０，５ｍｇ）を付加し、重合体に溶液を吸収させる。調製物を凍結乾燥させ乾 燥状態で保存する。医師が使用する前に、重合体に対し生理食塩水を付与して注 射器による適用のために必要なコンシスチンシーのゲルを得る０次に注射器と鈍 端針を用いてゲルを浄ＩＦ（内容に変更なし） 頚部内に導入する。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成６年５月２３日

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．雌の哺乳類における頸部成熟を誘発するための薬剤の製造のための（ａａ） インターロイキン−８又は（ｂｂ）その機能的誘導体の使用。
2. ２．出産又は流産に関連した請求の範囲第１項に記載の使用。
3. ３．外科的処置及び診断的処置に関連した請求の範囲第１項に記載の使用。
4. ４．人間が化合物を使用する、請求の範囲第１項又は第２項に記載の使用。
5. ５．（ａａ）インターロイキン−８又は（ｂｂ）その機能的誘導体がプロスタグ ランジンＥ２と共に同時投与される、請求の範囲第２項に記載の使用。
6. ６．（ａａ）インターロイキン−８又は（ｂｂ）その機能的誘導体が子宮収縮効 果のある化合物と共に同時投与される、請求の範囲第２項に記載の使用。
7. ７．子宮収縮効果のある化合物がオキシトシンである、請求の範囲第６項に記載 の使用。
8. ８．出産又は流産に関連した雌の哺乳類における頸部成熟のための薬剤の製造の ための（ｉ）プロスタグランジンＥ２及び（ｉｉ）（ａａ）インターロイキン− ８又は（ｂｂ）その機能的誘導体の組合せ。
9. ９．雌の哺乳類の出産又は流産に関連した同時の、別々の又は順次的な使用のた めの組合わされた調製物としての、（ｉ）プロスタグランジンＥ２及び（ｉｌ） （ａａ）インターロイキン−８又は（ｂｂ）その機能的誘導体を含む製品。
10. １０．雌の哺乳類の出産又は流産と関連した同時の、別々の又は順次的な使用の ための組合わされた調製物としての、（ｉ）子宮収縮効果のある化合物及び（ｉ ｉ）（ａａ）インターロイキン−８又は（ｂｂ）その機能的誘導体を含む製品。
11. １１．雌の哺乳動物の出産又は流産に関連した−（ｉ）プロスタグランジンＥ２ 及び（ａ）インターロイキン−８又は（ｂ）その機能的誘導体の同時使用及び− （ｉ）プロスタグランジンＥ２及び（ａ）インターロイキン−８又は（ｂ）その 機能的誘導体及び（ｉｉ）プロスタグランジンＥ２及び／又は子宮収縮効果のあ る化合物の順次的使用、のための組合せられた調製物として、（ｉ）及び（ｉｉ ）の化合物を含む製品において、（ｉ）の化合物が（ｉｉ）の化合物よりも前に 投与される製品。
12. １２．（ａａ）インターロイキン−８又は（ｂｂ）その機能的誘導体及びゲル形 成又はクリーム形成用賦形剤を含むゲル又はクリーム。
13. １３．（１）プロスタグランジン及び（ｉｉ）（ａａ）インターロイキン−８又 は（ｂｂ）その機能的誘導体及び（ｉｉｉ）薬学的に受容可能な担体又は希釈剤 を含む組成物。
14. １４．プロスタグランジンがプロスタグランジンＥ２である請求の範囲第１３項 に記載の組成物。
15. １５．ゲル、クリーム、マイクロカプセル、緩効性又は遅効性の製剤形態又は無 菌の注射用溶液又は懸濁液の形をしている、請求の範囲１３項又は１４項に記載 の組成物。