JPH11335294A

JPH11335294A - インタ―ロイキン―８の使用

Info

Publication number: JPH11335294A
Application number: JP11097491A
Authority: JP
Inventors: R W Kelly; ケリー，アール．ダブリュ．; Kristof Chwalisz; シュバリツ，クルジツトフ; Radostaw Bukowski; ブコウスキ，ラドスタウ; Peter Scholz; ショルツ，ペーター
Original assignee: Medical Research Council
Current assignee: Medical Research Council
Priority date: 1991-11-21
Filing date: 1999-04-05
Publication date: 1999-12-07
Also published as: RU2134588C1; WO1993009796A1; CA2117285A1; KR100252604B1; DE69224424T2; EP0543476A1; RU94030723A; ES2113919T3; DE69224424D1; EP0543476B1; ATE163132T1; AU2944692A; AU671426B2; NO315259B1; NO941898L; US5624670A; DK0543476T3; NO941898D0; JPH07505860A; JP2980984B2

Abstract

(57)【要約】【課題】出産及び流産に関連する新規な薬剤の提供。【解決手段】雌の哺乳類の出産又は流産に関連した同
時の、別々の又は順次的な使用のための組合わされた調
製物としての、（ａ）プロスタグランジンＥ₂及び
（ｂ）インターロイキン−８又はその機能的誘導体を含
む薬剤；並びに雌の哺乳類の出産又は流産と関連した同
時の、別々の又は順次的な使用のための組合わされた調
製物としての、（ａ）子宮収縮効果のある化合物及び
（ｂ）インターロイキン−８又はその機能的誘導体を含
む薬剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、特に哺乳類の出産
を補助するための分娩の誘発における又は外科的又は診
断的処置に関連した（子宮）頸部の成熟のための処置に
関する。

【０００２】

【従来の技術】分娩（子宮からの胎児の排出）には、子
宮の平滑筋である子宮筋層の収縮及び、胎児を排出させ
るのに充分伸び膨張するような頸部の結合組織の柔軟化
の両方が必要とされる。この柔軟化は「成熟」として知
られている。頸部成熟の現行の好ましい方法は、プロス
タグランジンＥ₂を使用することによるものである。こ
れは、膣内ゲル又は膣錠として又は頸部内に入れるゲル
として使用される。プロスタグランジンＥ₂の使用につ
いての１つの懸念事は、頸部が成熟する前、従って適合
した又は安全な出産が可能となる前の過度に強い子宮筋
層の収縮を導く子宮の過剰刺激の可能性があるという点
である。

【０００３】理想的な調製物は、子宮筋層の収縮をひき
起こすことなく頸部を柔軟にしその影響を消失させるよ
うにするものである。こうして、最小限の抵抗で赤ん坊
を分娩するためのその後の収縮（必要とあらば少量のプ
ロスタグランジンで誘発しうる）が可能となる。動物実
験から、RU486 といった抗黄体ホルモンがこれらの必要
条件を満たすという優れた証拠が存在するが、この薬剤
のもつ問題点は、胎児にとって有害でありうるような付
随した抗グルココルチコイド活性をもつという点にあ
る。

【０００４】

【発明の要約】驚くべきことに、今や、プロスタグラン
ジン及び抗黄体ホルモン作用における最終的な共通の経
路がインターロイキン−８の放出であることが発見され
た。このため、分娩を誘発し頸部を成熟させるのにこの
化合物を使用することができるということになる。その
使用は、プロスタグランジンの使用に付随する子宮筋層
の収縮性の無いものとなり、胎児を傷つけることも無い
であろう。出産中、頸部は通常、外部からの援助無く成
熟する。しかしながら、本発明の化合物は、正常な成熟
中及び成熟が不充分であるあらゆる出産状況の間、助け
を与えることになる。さらに、本発明の化合物は、出産
のこのプロセスを女性にとって容易なものとするべく正
常な成熟を支援することになる。

【０００５】インターロイキン−８の使用の利点は、出
産、流産、外科及び診断上の処置の間の苦痛を軽減又は
回避することにある。天然のインターロイキン−８のア
ミノ酸配列は、種によって異なる。タンパク質はきわめ
て異なることから１つの種からのインターロイキン−８
はもう１つの種において機能しない可能性がある。各々
のケースにおいて、試験により１つの種のタンパク質が
もう１つの種の個体と適合性をもつか否かが示されるこ
とになる。従って本発明のタンパク質の有効量は、タン
パク質の供給源が、治療を受けることになる個体と種特
異性に関して異なるものであるか否かによって左右され
る。

【０００６】本発明は、雌の哺乳類において頸部の成熟
を誘発するための薬剤の製造のための（aa）インターロ
イキン−８又は（bb）その機能的誘導体の使用を提供し
ている。雌の哺乳類というのは、人間であっても動物で
あってもよいが好ましくは人間である。さらに、本発明
は、頸部成熟の誘発を必要としている女性又は雌の動物
においてそれを誘発するための方法において、この成熟
のために安全かつ有効な量の（aa）インターロイキン−
８又は（bb）その機能的誘導体をこの動物に投与するこ
とを含む方法をも内含している。

【０００７】本発明は、出産又は流産と関連した本発明
の化合物の使用を提供する。この妊娠状態において、頸
部は予め処置されている。妊娠中のホルモンは頸部を変
化させ、このとき頸部はその他の刺激薬に対して効果的
に応答する傾向をもつ。さらに、本発明は、外科的処置
及び診断的処置に関連した本発明の化合物の使用を提供
する。

【０００８】従って本発明の化合物は以下の適応症のた
めに使用することができる：（Ａ）満期での分娩誘発（通常の出産時期、オキシトシ
ン又は類似の作用物質での順次的処置と組合わせること
ができる）。（Ｂ）異常妊娠に関連した分娩の誘発（例、胎児先天異
常）；好ましい第２トリメスター流産）、（Ｃ）子宮内胎児死亡に関連した分娩の誘発（Ｄ）流産の誘発（好ましい第２トリメスター流産）（Ｅ）早産の誘発（Ｆ）外科的又は診断的処置を補助するための妊娠して
いない女性又は妊娠女性の頸部成熟の誘発、及び（Ｇ）生体外受精による処置を受けるべき女性のための
頸部成熟の誘発。原則として、この化合物は、人間の女性にも人間以外の
雌にも使用可能である。この処置のための好ましいグル
ープは人間である。

【０００９】さらに、本発明は、雌の哺乳類における頸
部成熟を誘発するための薬剤の製造のための（aa）イン
ターロイキン−８又は（bb）その機能的誘導体の使用に
おいて、（aa）インターロイキン−８又は（bb）その機
能的誘導体がプロスタグランジンＥ₂と共に同時投与さ
れる使用を含んでいる。付加的には本発明は、頸部成熟
の誘発を必要としている人間の女性又は動物の雌におい
てかかる誘発を行なう方法において、人間又は動物にと
って安全かつ有効な量の（aa）インターロイキン−８又
は（bb）その機能的誘導体を前記人間又は動物に投与す
ることを含む方法であって、（aa）インターロイキン−
８又は（bb）その機能的誘導体がプロスタグランジンＥ
₂と同時投与される方法をも内含している。この同時投
与は、出産又は流産と関連して用いられる。

【００１０】さらに本発明は、雌の哺乳類において頸部
成熟を誘発するための薬剤の製造のための（aa）インタ
ーロイキン−８又は（bb）その機能的誘導体の使用にお
いて、（aa）インターロイキン−８又は（bb）その機能
的誘導体が子宮収縮効果をもつ化合物と共に同時投与さ
れる使用を内含している。付加的に、本発明は、頸部成
熟の誘発を必要とする人間の女性又は動物の雌において
この誘発を行なう方法において、人間又は動物のために
安全でしかも有効な成熟用の量の（aa）インターロイキ
ン−８又は（bb）その機能的誘導体を投与することを含
む方法であって、（aa）インターロイキン−８又は（b
b）その機能的誘導体が子宮収縮効果をもつ化合物と共
に同時投与される方法を含む。この同時投与は、出産又
は流産に関連して使用される。

【００１１】子宮収縮効果をもつ化合物は、両者とも引
用により本明細書に組み入れる欧州特許 EP0214924号
（1986年７月25日提出）及びEP0184471 号（1985年２月
22日提出）の中で記述されている。好ましい子宮収縮効
果をもつ化合物は、オキシトシンである。用量及び応用
形態は同様に、1992年８月26日に付与された欧州特許明
細書0214924 B1内にも記述されている。さらに、本発明
は、出産又は流産に関連した雌の哺乳類における頸部成
熟のための薬剤の製造のための（ｉ）プロスタグランジ
ンＥ₂及び（ii)(aa）インターロイキン−８又は（bb)
その機能的誘導体の組合せを提供する。

【００１２】もう１つの実施態様において、本発明は、
雌の哺乳類の出産又は流産と関連した同時の、別々の又
は順次的な使用のための組合わされた調製物として、
（ｉ）プロスタグランジンＥ₂及び（ii)(aa）インター
ロイキン−８又は（bb) その機能的誘導体を含む製品を
内含している。さらに、本発明は、雌の哺乳類の出産又
は流産と関連した同時の、別々の又は順次的な使用のた
めの組合わされた調製物として、（ｉ）子宮収縮効果を
もつ化合物及び（ii)(aa）インターロイキン−８又は
（bb) その機能的誘導体を含む製品、を内含している。

【００１３】同様に、両方の化合物は異なる経路で（例
えばゲル及び注射）、異なる時点で（例えばまずインタ
ーロイキン−８を、それから６〜48時間後にオキシトシ
ン）投与することができ、２つの化合物は１つの単位を
形成し、同じ適応症に属している。これらをキットとし
て用いることもできる。１つの化合物の効果は、もう１
つの化合物の効果によって支援される。従って本発明は
頸部成熟を誘発するためのインターロイキン−８又はそ
の機能的誘導体の使用及び、頸部成熟を誘発するのに有
効な量のインターロイキン−８又はその機能的誘導体を
妊娠中の哺乳類る頸部に投与することを含む哺乳類の出
産又は胎児除去を補助する方法を提供する。

【００１４】本発明は又、インターロイキン−８又はそ
の機能的誘導体及びゲル形成又はクリーム形成用賦形剤
を含むゲル又はクリームをも内含している。もう１つの
態様では、本発明は、（１）インターロイキン−８又は
その機能的誘導体、（２）子宮筋層の収縮を誘発する物
質及び（３）薬学的に受容可能な担体又は希釈剤を含
む、頸部への適用のための組成物を含んでいる。

【００１５】

【好ましい実施態様の説明】インターロイキン−８は、
好中球活性化ペプチド−１としても知られており、以前
は、好中球活性化因子(A.WALZ et al., Biochem Biophy
s,Res Commun 149,755-761(1987)) 、単球由来の好中球
活性化ペプチド(J.M.Schroder et al.,J.Immunol 139,3
474-3483(1987)) 又は単球由来の好中球走化性因子(T.Y
oshimura etal.,J.Immunol 139, 788-793(1987)及びPro
c.Natl Acad Sci USA 84,9233-9237(1987)) として知ら
れていた。

【００１６】インターロイキン−８は、上述のように、
M.Baggiolini et al.,J.Clin Invest 84,1045-1049(198
9)により、又はタンパク質キナーゼＣ又はフオルボール
−ミリスチル−アセテート(PMA) により刺激された絨毛
膜−脱落膜細胞を培養することによって、得ることがで
きる。より便利には、これは、組換え型 DNA合成(J.Lin
dley et al.,Proc Nat Acad Sci USA85,9199-9203 (198
8)参照) 又はペプチド合成(I.Clark-Lewis et al., Bio
chemistry 30,3128-3135(1991)) によって得ることがで
きる。

【００１７】ヒトインターロイキン−８は、Ｎ末端にお
いて異なるさまざまな形態で存在する。成熟したタンパ
ク質は一般に、セリン残基で始まる72個のアミノ酸の長
さをもつものとみなされている。これは、本発明中で使
用するためのインターロイキン−８の現在好まれている
形態である。「機能的誘導体」という語は、インターロ
イキン−８の「フラグメント」、「変異体」、「類似
体」、「化学的誘導体」又は「重合体形態」を含むもの
とされている。インターロイキン−８の「フラグメン
ト」はポリペプチドのサブセットのことである。「変異
体」というのは、完全な１分子又はそのフラグメントの
いずれかに実質的に類似した天然に発生する分子のこと
である。

【００１８】一例を挙げると、それは、PCT 特許出願公
報No. WO91／08231(Bringham and Woman'sHospital) 内
にて記述されている77個のアミノ酸という長さをもつア
ラニン終端のポリペプチドである。インターロイキン−
８の「類似体」は、完全な分子又はそのフラグメントの
いずれかに実質的に類似した非天然分子のことを指す。
分子は、両方の分子内のアミノ酸配列が実質的に同じで
あり両方の分子が類似の生物学的活性を有する場合に、
もう1 つの分子と「実質的に類似している」と言われ
る。かくして２つの分子は、類似の活性を有することを
条件として、そのうちの１方が他方の中に見られない付
加的なアミノ酸残基を含むか又はアミノ酸残基の配列が
同一でない場合でさえ、本書で用いられる意味で変異体
とみなされる。

【００１９】インターロイキン−８の「化学的誘導体」
は、通常その分子の一部分でない付加的な化学的基を含
んでいる。このような化学的基は、分子の可溶性、吸収
性、生物学的半減期などを改善することができる。これ
らは代替的には分子の毒性を減少させるか又は／分子の
あらゆる望ましくない副作用を削除又は弱化することが
できる。このような効果を生じさせる化学基の例は、Re
mington のPharmaceutical Sciences(1980) の中に開示
されており、当業者にとっては明白となることだろう。
インターロイキン−８の重合体形態は、単量体形態の反
復単位を有するものである。このような形態は、溶液の
形で存在するように思われる。

【００２０】インターロイキン−８又は機能的誘導体
は、直接的又は間接的にそれが頸部に達することになる
あらゆる方法で投与することが可能である。従って、こ
れは膣内で又は頸部に直接例えば標準的にはゲル又はク
リームとして適切に適用される。これは又頸部組織内
に、又は鈍端針によって頸管内に注射することもでき
る。これは又、羊膜外すなわち子宮壁と羊膜の間で、カ
テーテルを用いて適用することもできる。好ましい製剤
形態はゲル又はクリームであるが、軟化可能なカプセ
ル、リポソームとして又は緩効性の製剤形態で、又は水
溶液例えば食塩水又はタンパク質含有溶液として適用す
ることができる。

【００２１】本発明の化合物は、頸部成熟の誘発におい
て薬学的活性を示し、従って薬学的作用物質としても役
立つ。頸部成熟の測定については例１に記述されてい
る。セリンで始まる72個のアミノ酸から成るインターロ
イキン−８は（I.Clark-Lewiset al.(1991)Biochemistr
y30 3128-3135にて発表) 、妊娠した雌モルモットに投
与したとき、約0.001 〜約0.2 mgの用量で頸部成熟に対
する効果を示す。先に言及した（Ａ）〜（Ｅ）の適応症
について、当然のことながら、適切な用量は例えば、利
用される本発明の化合物、宿主、投与様式及び処置対象
の状態の性質及び重度に応じて異なる。

【００２２】しかしながら一般に、動物において満足の
いく結果は、頸部あたり約0.01〜約２mgの用量で、好ま
しくは約0.05〜0.4 mg、最も好ましくは0.1 〜0.2 mgの
用量で得られることがわかっている。本発明の化合物
は、頸部の最終的成熟より６時間乃至48時間前に投与す
ることができる。成熟の前にオキシトシット化合物での
分娩誘発が行なわれる可能性もある。この化合物は、数
時間又は一日の間隔をおいて継続して投与される単数又
は複数の用量の形で投与することができる。本発明の化
合物は、従来のあらゆる経路により、特にゲル、軟こう
剤又は局所注射の形で投与できる。

【００２３】セリンで始まる72個のアミノ酸から成るイ
ンターロイキン−８は、妊娠していない雌モルモットに
投与したとき約0.01〜約20mgの用量で頸部成熟に対する
効果を示す。先に言及した（Ｆ）〜（Ｇ）の適応症につ
いては、当然のことながら、適切な用量は例えば利用さ
れる本発明の化合物、宿主、投与様式及び処置対象の状
態の性質及び重度によって左右される。しかしながら一
般に、動物における満足のいく結果は、頸部あたり約0.
1 〜約20mg好ましくは約0.5 〜４mg最も好ましくは１〜
２mgの用量で得られるということが示されている。本発
明の化合物は、頸部の最終的成熟より24〜48時間前に投
与することができる。化合物は数時間又は一日の間隔を
おいて継続して投与される単数又は複数の用量の形で投
与することができる。本発明の化合物は、従来のあらゆ
る経路で、特にゲル、軟こう剤又は局所注射の形で投与
できる。

【００２４】本発明は、上述の用途に用いられる、少な
くとも１つの薬学的担体又は希釈剤と結びつけて本発明
に基づく化合物を含む薬学組成物を提供する。このよう
な組成物は従来の要領で製造可能である。人間の療法に
おいては、単位用量形態には例えば、妊娠中の女性に投
与される場合、本発明の化合物が約0.1 mg〜200 mg含ま
れている。妊娠していない女性に投与される場合、単位
用量形態には例えば本発明の化合物が約0.1 〜200 mg含
まれている。

【００２５】さらに本発明は、雌の哺乳類の出産又は流
産に関連した、 −（ｉ）プロスタグランジンＥ₂及び（ａ）インターロ
イキン−８又は（ｂ）その機能的誘導体の同時使用及び −（ｉ）プロスタグランジンＥ₂及び（ａ）インターロ
イキン−８又は（ｂ) その機能的誘導体及び（ii）プロ
スタグランジンＥ₂及び／又は子宮収縮効果のある化合
物の順次的使用、のための組合わせられた調製物として
（ｉ）及び（ii）の化合物を含む製品において、（ｉ）
の化合物が（ii）の化合物よりも前に投与される製品、
を含む。

【００２６】好ましくは、同時に与えられる化合物はゲ
ルの形で同時投与される。しかし、別々の投与も可能で
ある。第１の組合せは、（ii）の化合物より６〜48時間
前に与えられる。プロスタグランジン又は子宮収縮性化
合とインターロイキン−８の組合せには、まず第一にイ
ンターロイキン−８の投与が、又その後プロスタグラン
ジン又は子宮収縮性化合物の投与が含まれている。第１
及び第２の化合物の投与の間の時間は、約６時間乃至約
48時間持続する。プロスタグランジン又は子宮収縮性化
合物の用量は、当該技術分野の現状についての箇所で言
及されている用量に従う。

【００２７】適用されるインターロイキン−８の量は、
0.01〜20mgの範囲内に入りうる。適用時期は、出産にお
いては子宮筋層の収縮が始まったか又は始まろうとする
前に頸部が成熟しているようにすることが望ましいこと
から、分娩の経過によって異なる。投与は、全量一度で
あってもよいし、或いは分割用量の形又は緩効性のもの
であってもよい。自然分娩であれ外科的扶助を伴う分娩
であれ分娩を補助するためのその使用と同時に、インタ
ーロイキン−８又はその機能的誘導体は、望まれない胎
児を除去する上で、つまり例えば同様に自然のものであ
れ外科的扶助を伴うものであれ流産処置においても有用
である。

【００２８】本発明は、インターロイキン−８又はその
機能的誘導体及びゲル形成又はクリーム形成用賦形剤を
それぞれ含む組成物自体、特にゲル又はクリームの製剤
形態を内含している。これらは新奇なものであると信じ
られている。ゲル及びクリームは、当該技術分野におい
て周知であるように適当な水性又は油性の物質を賦形剤
として含んでいてよい。

【００２９】同様に新奇なものと考えられているのは、
（ｉ）インターロイキン−β又はその機能的誘導体、
（ii）プロスタグランジン及び最も特定的にはPGE₂、そ
して(iii）薬学的に受容可能な希釈剤又は担体を含むあ
らゆる薬学組成物である。このような化合物は本発明の
一部として、上述の又は以下に記す形態のいずれかの形
で含まれている。PGE₂及びインターロイキン−８は相乗
作用する。従ってこれら２つの化合物の組合せは、効力
の増大及び用量減少という結果をもたらす。

【００３０】より一般的には、インターロイキン−８又
はその機能的誘導体の新奇な使用に関しては、この有効
成分はゲル又はクリーム特に注射可能なゲルとして、又
はカプセル、座薬又は緩効性又は遅効性の製剤形態とし
て処方できる。通常ゲルは、架橋結合ポリエチレングリ
コール、架橋結合でんぷん又はポリビニルピロリドンと
いった親水性重合体となる。カプセルは、体液中でゆっ
くりと溶解するゼラチンや重合体といった体熱により柔
軟化されうる重合体でできていてよい。緩効性組成物と
して数多くのものが良く知られているが、例えばマトリ
クスタイプのもの（例えば米国特許 3851648号を参照）
又は膜器具がある。本発明は、人間そして、頸部成熟が
必要とされるという点で人間のものと類似の根本的分娩
メカニズムをもつその他のあらゆる哺乳動物に適用され
る。

【００３１】本発明の結果は、以下のものを示す図面に
よって裏づけられている：図１は、妊娠したモルモット
における頸部成熟に対するインターロイキン−８の効果
を示している。例１及び例２の動物は、交尾後49日目に
200 μｇ／日のインターロイキン−８で２回及び80μｇ
のインターロイキン−８で処置される。例３の動物は、
59日目と60日目に136 μｇのインターロイキン−８で処
置される。止部図版は、伸張性に対する効果を示す（回
帰曲線の勾配）。下部図版は、伸張性の測定中の初期拡
張（mm単位）を示す。データは箱形プロットとして示さ
れている。垂直線は、最低量から最大量までの範囲を表
わす。箱の高さ、水平線及び星印は、それぞれ、四分位
数間領域、中央値及び平均値を表わす。

【００３２】図２は、妊娠していないモルモットにおけ
る頸部成熟に対するインターロイキン−８の効果を示
す。上部図版は、伸張性に対する効果を示す（回帰曲線
の勾配）。下部図版は、伸張性測定の間の初期拡張（mm
単位）を示す。データは、図１について記したとおり、
箱形プロットで表わされている。

【００３３】

【実施例】例１．２つの用量を用いた妊娠したモルモッ
トにおける頸部成熟に対するインターロイキン−８の影
響（ａ）一般の部成熟の測定：交尾後50日目にモルモットから全頸部を得
る。DOWNING,S.J.及びSHERWOOD.O.D(1985)Endocrinolog
y 116:1215-1220 の発表の中で記されている方法を修正
したものにより、伸張性研究を行なう。

【００３４】分離した頸部を、子宮頸管各々を通して挿
入された２つのフックの間にとりつける。１つのフック
は固定されており、もう１方のフックは上向きに移動
し、その間１Hzのサンプリング速度で力と変位が測定さ
れる。最初、50mNの力に達するまで各々の頸部を伸張さ
せる。付随する変位を記録し、これを初期拡張と呼ぶ。
かくして、頸部の当初の内周は初期拡張の２倍である。
その後、0.1 mmだけフックを動かすことにより頸部を伸
張させ、次にフックを固定し、２分間頸部を緩めてお
く。頸部の破断又は少なくとも降伏点に達するまで、す
なわち負荷対時間の曲線の勾絡線が非曲線となるまで、
これをくり返し行なう（CONRAD.J.T. 及びUELAND.K.(19
79)Am J Obstet Gynecol 133:11-13の発表を参照のこ
と）。

【００３５】（ｂ）分析頸部の伸張性を測定するため、力対伸長比の曲線を検討
する。この曲線は、各伸張段階における最大の力及び初
期拡張によって除した変位として定義づけされる付随す
る伸長比を取り上げることによって、得られる。この曲
線の直線部分を通る回帰線の勾配は、頸部伸張性に対す
る処置の効果を数量化するために取り上げられる。勾配
の減少は、頸部伸張性の増大（成熟効果）を表わす。

【００３６】（ｃ）具体的部分：交尾後48日目と49日目
の妊娠したモルモット（ｎ＝１グループにつき６匹の動
物）を、48日目に頸管内でゲルの形をした200 μｇのイ
ンターロイキン−８で処置し、49日目に頸管内でゲルの
形をした200 μｇのヒトインターロイキン−８で処置す
る。50日目に剖検を行なう。

【００３７】ゲルは、以下の方法で投与される：膣内に
鏡を導入した後、化合物を伴う又は伴わない200 μｌの
セルロースゲルをca 100mmの長さの鈍端針を通して頸管
内に注射する。ゲルの一部は頸管に沿って移動し、子宮
頸部の内部骨のまわりを占有する。ゲルは以下のような
処方をもつ：すなわち、ゲルは、３％（ｗ／ｖ）のヒド
ロキシルエチレンセルロースを伴うPBS(リン酸緩衝液、
L.HUDSON及びF.C.HAY(1980)Practical Immunology,Oxfo
rd,Sec,edition 参照) 中の本発明の化合物を含む。

【００３８】インターロイキン−８は、組換え型ヒトイ
ンターロイキン−８であり、セリンで始まって72個のア
ミノ酸を含む配列を有する。対照グループは、PBS 中３
％（ｗ／ｖ）のヒドロキシルエチルセルロースを含むゲ
ルを受ける。頸部の機械的特性を、等尺性条件下での子
宮頸部の拡張及び頸部伸張性の数量化を可能にする上述
の方法によって測定する。

【００３９】（ｄ）結果例１乃至３の結果は、図１に示されている。上部図版
は、頸部の伸張性のパラメータである回帰線の勾配を示
している。下部図版は、頸部のmm単位の初期拡張を示し
ている。結果は、ゲルの形での局所投与の後のインター
ロイキン−８の用量依存性の成熟効果を立証している
（例１及び２参照）。例３の試験は、インターロイキン
−８が子宮内投与の後の分娩を誘発しないことを立証し
ている。例３は、頸部に対する劇的な成熟効果を示して
いる。

【００４０】例２．１つの用量を用いた妊娠中のモルモ
ットにおける頸部成熟に対するインターロイキン−８の
影響動物を例１に記されている通りに処置する。１用量あた
り200 μｇのインターロイキン−８を２用量与える代り
に、動物に対し、交尾後49日目に80μｇのインターロイ
キン−８を１用量与える。動物を節約するため、例１の
対照グループを取り上げる。結果は図１に示され、例１
ｄで論述されている。

【００４１】例３．交尾後63日で試験した、２つの用量
を用いた妊娠しているモルモットにおける頸部成熟に対
するインターロイキン−８の影響例１とは対照的に、動物を２日間（交尾後59日目及び60
日目）一日あたり136μｇのヒトインターロイキン−８
で処置する。上述のような200 μｌのPBS 緩衝液中でこ
の化合物を子宮膣内に頸部を通して羊膜外で注射する。
動物が交尾後63日目まで分娩しないため、交尾後63日目
に剖検を行なう。結果は図１に示され、例１ｄにおいて
論述されている。

【００４２】例４．１つの用量を用いた妊娠していない
モルモットにおける頸部成熟に対するインターロイキン
−８の影響ａ）試験条件妊娠していない動物を、以下の点を除いて例１に従って
処理する。200 μｌのゲルの中の3400μｇのヒトインタ
ーロイキン−８を４匹の動物に与える。ゲルは頸管内投
与する。対照動物は、ゲルのみで処置する。ゲル適用後
18日目に剖検及び伸張性測定を実施する。ｂ）結果図２に結果を示す。インターロイキン−８の局所適用に
より頸部の拡張は増大し（下部図版）、伸張性曲線の勾
配はわずかに低下する。

【００４３】例５．架橋結合されたでんぷん0.1 ｇに対
して水溶液の形でインターロイキン−８（0.5 mg）を付
加し、重合体に溶液を吸収させる。調製物を凍結乾燥さ
せ乾燥状態で保存する。医師が使用する前に、重合体に
対し生理食塩水を付与して注射器による適用のために必
要なコンシステンシーのゲルを得る。次に注射器と鈍端
針を用いてゲルを頸部内に導入する。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、例１〜例３の結果を示すグラフであ
る。

【図２】図２は、例４の結果を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ブコウスキ，ラドスタウドイツ連邦共和国，デー−1000 ベルリン 65，ロバーシュタイッヒ７アー，ツェー／オーファムシュバリツ (72)発明者ショルツ，ペータードイツ連邦共和国，デー−1000 ベルリン 45，ツェルプシュターシュトラーセ 37

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】雌の哺乳類の出産又は流産に関連した同
時の、別々の又は順次的な使用のための組合わされた調
製物としての、（ａ）プロスタグランジンＥ ₂及び
（ｂ）インターロイキン−８又はその機能的誘導体を含
む薬剤。
【請求項２】雌の哺乳類の出産又は流産と関連した同
時の、別々の又は順次的な使用のための組合わされた調
製物としての、（ａ）子宮収縮効果のある化合物及び
（ｂ）インターロイキン−８又はその機能的誘導体を含
む薬剤。
【請求項３】（ｂ）を（ａ）の前に投与するための、
請求項１又は２に記載の薬剤。
【請求項４】（ｂ）を（ａ）の６〜48時間前に使用す
るための請求項３に記載の薬剤。